專利名稱：：治療劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及某些CB,拮抗劑或反激動劑，制備這些化合物的方法，它們在治療肥胖癥、精神障礙(psychiatricdisorders)和神經障礙(neurologicaldisorders)中的用途，有關它們治療用途的方法以及包括這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
：眾所周知，某些CBi拮抗劑或反激動劑(稱為拮抗劑或反激動劑)可用于治療肥胖癥、精神障礙和神經障礙(WO01/70700和EP656354)。然而，對具有其它治療作用、改進的理化性能和/或DMPK性能和/或藥效性能的CB,拮抗劑或反激動劑仍存在需要
發明內容除非另有說明外，本說明書中使用的命名法通常遵循Wowe"c/afweo/CVg""/cC72ew/j^7'5^c/owsJ,&C,D'￡,f7f,PergamonPress,Oxford,1979中規定的實例和規則，在此將示例性的化學結構和命名化學結構的規則引入本申請作為參考。單獨使用或者作為前綴使用時，術語"Cm.n"或"Qn-n基團"是指任何具有m至n個碳原子的基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語"烴"是指僅包括碳原子和氬原子且至多14個碳原子的任何結構。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語"烴基團(hydrocarbonradical)"或"烴基(hydrocarbyl)，，是指從烴去除一個或多個氫所產生的任何結構。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語"烷基"是指包含1至約12個碳原子的飽和單價直鏈或支鏈烴基。烷基的示例性實例包括但不限于C,-6烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、2-曱基-l-丙基、2-曱基-2-丙基、2-曱基-1-丁基、3-曱基-l-丁基、2-曱基-3-丁基、2，2-二曱基-1-丙基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-l-戊基、4-甲基-l-戊基、2-曱基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2,2-二曱基-1-丁基、3，3-二曱基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基，以及更長的烷基，例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的，或者被一個或兩個合適的取代基取代。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語"環烷基"是指包含至少3個、至多約12個碳原子的飽和單價含環的烴基。環烷基的實例包括但不限于Cw環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，以及飽和的環狀辟烯和二環薛烯。環烷基可以是未取代的，或者被一個或兩個合適的取代基取代。優選地，環烷基是單環或雙環。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語"芳基"是指具有一個或多個具芳香性(例如4n+2個離域電子)的多不飽和碳環、且含有5個、至多約14個碳原子的一價烴基。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語"雜環"是指具有一個或多個獨立地選自N、O、P和S中的多價雜原子作為環結構的一部分且(一個或多個)所述環中包括至少3個、至多約20個原子的含環結構或分子。雜環可以是飽和或不飽和的，含有一個或多個雙鍵，且雜環可以含有不止一個環。當雜環含有不止一個環時，環可以是稠合的或未稠合的。稠合環通常是指共享其間兩個原子的至少兩個環。雜環可以具有或不具有芳香性。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語"雜芳族基團(heteroaromatic)，，是指具有一個或多個獨立地選自N、O、P和S中的多價雜原子且(一個或多個)所述環中包括至少3個、至多約20個碳原子的含環結構或分子，其中該含環結構或分子具有芳香性(例如4n+2個離域電子)。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語"雜環基團(heterocyclicgroup)"、"雜環部分(heterocyclicmoiety)"、"雜環(heterocyclic)"或"雜環并(heterocyclo)"是指由雜環通過除去其一個或多個氫衍生得到的基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語"雜環基(heterocyclyl)"是指由雜環通過除去該雜環上的一個氫衍生得到的一價基團。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語"雜芳基(heteroaryl)"是指具有芳香性的雜環基。雜環包括例如單環雜環，例如氮丙啶(aziridine)、環氧乙烷、硫雜環丙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環、環丁砜、2，3-二氬呋喃、2,5-二氬吹喃、四氫吹喃、四氫噻吩、哌啶、1,2，3,6-四氫-p比咬、哌溱、嗎淋、碌b嗎淋、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1,4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環己烷、1，3-二氧雜環己烷、二氧雜環己烷、高哌啶(homopiperidine)、2,3,4，7-四氫-17/-氮雜(2,3，4，7-tetrahydro-1//-azepine)、高旅口秦(homopiperazine)、1,3-二氧雜環庚烷(l，3-dioxepane)、4,7-二氫-1，3-二氧雜萆(4，7-&1^(11"0-1，3-dioxepin)和氧雜環庚烷(hexame勿leneoxide)。此外，雜環包括芳族雜環，例如p比，定、吡喚、嘧啶、噠。秦、噻吩、呋喃、吹咱、吡咯、咪唑、p塞唑、碌.唑、吡唑、異。塞唑、異魂、唑、1，2，3-三唾、四唑、1，2,3-p塞二唑、1,2,3-噁二唑、1,2，4-三唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-。惡二唑、1，3,4-三峻、1,3,4-p塞二唑和1,3,4-。惡二哇。此外，雜環包括多環雜環，例如吲咮、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四氬p奎啉、異*啉、四氪異唾啉、1，4-苯并二噁烷(l，4-benzodioxa)、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿、異色滿、。占噸、吩噻唾、、噻蒽、。引。秦、異巧l咮、p引唾、嘌呤、酞嗪、二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯(perimidine)、菲咯啉、吩漆、吩噻嗪、吩口惡嗪、1，2-苯并異噁峻、苯并p塞吩、苯并。惡哇、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三哇、硫代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、p比p各頭克士p定(pyrolizidine)和p奎i若里西P定(quinolizidine)。除了上述多環雜環以外，雜環還包括這樣的多環雜環，其中兩個或多個環之間的稠合環包括不止一個被兩個環公用的4定和不止兩個被兩個環7^用的原子。這種橋連雜環的實例包括奎寧環(quinuclidine)、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷。單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語"烷氧基"是指通式-O-R的原子團，其中R選自烴基。烷氧基的實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。卣素包括氟、氯、溴和碘。作為基團前綴使用時，"鹵代"是指該基團的一個或多個氫被一個或多個鹵素替代。"RT"或"rt"是指室溫。在一方面，本發明提供了式I的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中G選自CH和N;r選自0、1和2;R^和W獨立地選自氫、-OH、卣素、CL6烷基、卣代Q,6烷基、d-6烷氧基、卣代d-6烷氧基、-NR4C(=0)-0-R4、-S(=0)2-NR4R^。-0-S(=0)2-R4;其中R纟各自獨立地選自氫、Cw烷基、面代C,-6烷基、(:3.6環烷基和卣代CV6環烷基；m和n獨立地選自1、2、3和4;X選自化學鍵、-C(=0)-、-S(=0)r、《(=0)-^和-(:(=3)-^;L選自化學鍵、-(CH2)p-、-(CH2)P-O-、-C(O)-O-、-(CH2)pS-、-CH2NHC(K))-CH2-;p選自0、1和2;和fe選自d.s烷基、(:3.6環烷基、<:6.1()芳基和(:3.9雜環基，其中所述c卜6烷基、Cw環烷基、C6—H)芳基和C3.9雜環基任選^C一個或多個選自下列的基團取代d,6烷氧基、鹵素、C,-6烷基、鹵代d—6烷基、芳基、鹵代芳基、硝基、氰基、-C(:O)-R5、-C02R5、NHC(O)-R5，其中R5選自氫、C,.6烷基、鹵代Cw烷基、C3-6環垸基、鹵代(33-6環烷基、雜環基、二苯曱基和芳基，其中所述雜環基、二苯曱基和芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代卣素、d.3烷基、苯基和曱氧基；條件是，X和L中的至少一個不是化學鍵。在一個實施方案中，本發明的化合物由式I表示，其中G選自CH和N;r選自0、1和2;R!和R2獨立地選自氫、-OH、卣素、d-3烷基、卣代Cw烷基、Cw烷氧基、鹵代C卜3烷氧基、-NR4C(=0)-0-R4、-8(=0)2-^14114和-0-8(=0)2-114;其中R"各自獨立地選自氫和d.3烷基；m和n獨立地選自1和2;X選自化學鍵、-C(=0)-、-S(=0)2-、-C(-O)-N-和-C(-S)-N-;L選自化學鍵、-(CH2)P-、-C(-O)-O-、-(CH2)p-0-、-(CH2)PS-、-CH2NHC(=0)-CH2-、p選自1和2;W選自C—6烷基、C3-6環烷基、苯基和C3-5雜芳基，其中所述d-6烷基、C3-6環烷基、苯基和C3.5雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代d.3烷氧基、鹵素、Q.3烷基、鹵代C,.3烷基、C6-K)芳基、卣代C6—H)芳基、硝基、氰基、-C(-O)-R5、-C02R5、NHC(=0)-R5,其中115選自氫、Cw烷基、鹵代Cw烷基、C3-6環烷基、卣代C3，6環烷基、雜環基、二笨曱基和苯基，其中所述雜環基、二苯曱基和芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代面素、d.3烷基、苯基和曱氧基；條件是，W不是未取代的苯基；進一步的條件是，X和L中的至少一個不是化學鍵。在另一個實施方案中，本發明的化合物可以由式I表示，其中G選自CH和N;r選自0、1和2;R'和R2獨立地選自氫、-OH、由素、Cw烷基、鹵代Cw烷基、Cw烷氧基和卣代Cw烷氧基；m和n獨立地選自1和2;X選自化學鍵、-C(=0)4。-S(=0)r;L選自化學鍵和-(CH2)p-,p選自1和2;W選自C,-6烷基、C3,6環烷基、苯基和Q.5雜芳基，其中所述CL6烷基、Cw環烷基、苯基和(33.5雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代烷氧基、鹵素、氰基、Cw烷基、鹵代Cw烷基和二苯曱基；條件是，W不是未取代的苯基；進一步的條件是，X和L中的至少一個不是化學鍵。在進一步實施方案中，X是-Q^O)-。在更進一步實施方案中，L選自化學鍵和-CH2-。在更進一步實施方案中，W選自C^6烷基、C3-6環烷基、苯基和C3.s雜芳基，其中所述Cw烷基、C3-6環烷基、苯基和Cw雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、澳、硝基、曱基、三氟曱基、氰基、曱氧基和二苯曱基。在更進一步實施方案中，本發明的化合物可以由式I表示，其中G選自CH和N;r選自0、1和2;W和ie獨立地選自氫、氟、氯、溴、曱基、三氟曱基和曱氧基；m和n獨立地選自1和2;X是-C(-O)-;L選自化學鍵和-CH2-，W選自C,—6烷基、C3，6環烷基、苯基和(^3.5雜芳基，其中所述Q-6烷基、(^.6環烷基、苯基和Q.5雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、溴、硝基、曱基、三氟曱基、氰基、曱氧基和二苯甲基；條件是，RS不是未取代的苯基。在一方面，本發明提供了式IA的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>、」X\l/r3IA其中R^和R2獨立地選自氫、-OH、鹵素、Cw烷基、鹵代C,-6烷基、C,-6烷15氧基、鹵代Q-6烷氧基、-NR4C(=0)-0-R4、畫S(K))2-NR4r4和-0-S(O)2-R4;其中R"各自獨立地選自氫、d-6烷基、卣代Cw烷基、C3-6環烷基和囟代(:3-6環烷基；r選自0、1和2;m和n獨立地選自1、2、3、4和5',X選自化學鍵、-C(=0)-、-S(=0)2-、-C(K))-N-和-C(-S)畫N-;L選自化學鍵、-(CH2)P-、-(CH2)p-0-、-C(-O)-O-、-(CH2)PS-、-CH2NHC(=0)-CHr、p選自0、1和2;r3逸自c，-6烷基、(:3.6環烷基、<:6.1()芳基和(:3.9雜環基，其中所述d.6烷基、C3—6環烷基、<26.1()芳基和(:3.9雜環基任選被一個或多個選自下列的基團取代d一6烷氧基、囟素、Cw烷基、卣代Cw烷基、芳基、囟代芳基、硝基、氰基、-C(=0)-R5、-C02R5、NHC(=0)-R5,其中115選自氫、C^烷基、卣代d，6烷基、C3—6環烷基、囟代C3-6環烷基、雜環基、二苯曱基和芳基，其中所述雜環基、二苯曱基和芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代卣素、Q.3烷基、苯基和曱氧基；條件是，X和L中的至少一個不是化學鍵。在一個實施方案中，本發明的化合物由式IA表示，其中R'和R2獨立地選自氫、-OH、鹵素、Cw烷基、鹵代Cw烷基、Q.3烷氧基、鹵代Cw烷氧基、-NR4C(=0)-0-R4、-8(=0)2-服4114和-0-8(=0)2-114;其中W各自獨立地選自氫和d-3烷基；r選自0、1和2;m和n獨立地選自1、2和3;X選自化學鍵、-C(-O)-、-S(=0)2-、-C(-O)-N-和-C(-S)-N-;L選自化學鍵、-(CH2)P-、-C(=0)-0-、-(CH2)p-0-、-(CH2)PS-、-CH2NHC(=0)-CH2-、p選白1和2;W選自C"6烷基、(:3.6環烷基、苯基和C3.s雜芳基，其中所述CL6烷基、C3—6環烷基、苯基和C3.5雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代CN3烷氧基、鹵素、Cw烷基、鹵代C,.3烷基、C6-,o芳基、卣代Cwo芳基、硝基、氰基、-C(=0)-R5、-C02R5、NHC(=0)-R5，其中尺5選自氫、C^烷基、鹵代Cw烷基、Q-6環烷基、卣代C3-6環烷基、雜環基、二苯甲基和苯基，其中所述雜環基、二苯曱基和芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代卣素、d.3烷基、苯基和曱氧基；條件是，RS不是未取代的苯基；進一步的條件是，X和L中的至少一個不是化學鍵。在另一個實施方案中，本發明的化合物可以由式IA表示，其中R'和R2獨立地選自氫、-OH、鹵素、Cw烷基、卣代Cw烷基、d.3烷氧基和卣代Cw烷氧基；r選自0、1和2;m和n獨立地選自1和2;X選自化學鍵、-c(=o)^。-s(=o)2-;L選自化學鍵和-(CH2)p-,p選自1和2;W選自C"6烷基、Q-6環烷基、苯基和C3.5雜芳基，其中所述CL6烷基、(:3.6環烷基、苯基和C3.5雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代Q_3烷氧基、卣素、硝基、氰基、Cw烷基、卣代C,.3烷基和二苯曱基；條件是，W不是未取代的苯基；進一步的條件是，X和L中的至少一個不是化學鍵。在更進一步實施方案中，X是-C(-O)-。在更進一步實施方案中，L選自化學鍵和-CH2-。在更進一步實施方案中，W選自cl6烷基、Cw環烷基、苯基和Cw雜芳基，其中所述C,-6烷基、C3—6環烷基、苯基和C3-5雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、溴、甲基、三氟曱基、氰基、曱氧基和二苯曱基。在進一步實施方案中，本發明的化合物可以由式IA表示，其中W和I^獨立地選自氫、氟、氯、溴、曱基、三氟曱基和曱氧基；r選自0、1和2;m和n獨立地選自1和2;X是-C(K))-;L選自化學鍵和-CH2-，W選自d，6烷基、Cw環烷基、苯基和C3.5雜芳基，其中所述Cl6坑基、Q-6環烷基、苯基和Cw雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、溴、硝基、曱基、三氟曱基、氰基、曱氧基和二苯甲基；和條件是，W不是未取代的苯基。在進一步實施方案中，本發明提供了式ffi的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R'和RS獨立地選自氫、氟、氯、溴、曱基、三氟曱基和曱氧基；r選自0、1和2;m和n獨立地選自l和2;和A—選自苯基和Cw雜芳基，其中所述笨基和Cw雜芳基被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、溴、硝基、曱基、三氟曱基、氰基、曱氧基和二苯曱基。在更進一步實施方案中，本發明提供了式IC的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R'和I^獨立地選自氫、氟r選自0、1和2;三氟甲基和曱氧基;m和n獨立地選自1和2;和Ar'選自苯基和(:3.5雜芳基，其中所述苯基和Q.s雜芳基被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、溴、硝基、曱基、三氟曱基、氰基、曱氧基和二苯甲基。當可能"可藥用鹽"存在時，"可藥用鹽"包括可藥用的酸加成鹽和可藥用的堿加成鹽。式I、IA、IB或IC化合物的合適可藥用鹽，例如是足夠石成性的式I、IA、IB或IC化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸的酸加成鹽；或例如是足夠酸性的式I、IA、IB或IC化合物的鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或與有機堿(例如曱胺、二曱胺、三曱胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥乙基)胺)的鹽。貫穿本申請說明書和所附權利要求書中，所給定的化學式或命名包括其所有立體和旋光異構體以及它們的外消旋物，以及各種比例的單獨對映異構體的混合物(如果存在這種異構體和對映異構體的話)，以及其可藥用鹽和其溶劑化物例如水合物。可以使用常規方法，如色譜或分步結晶分離異構體。對映異構體可以通過分離外消旋物來分離，例如通過分步結晶、拆分或HPLC。非對映異構體可以通過分離異構體混合物來分離，例如通過分步結晶、HPLC或快速色譜。或者，立體異構體可以在不會產生外消旋化或差向異構化的條件下，利用手性合成由手性起始原料來制備，或用手性試劑進行衍生化來制備。所有立體異構體均包括在本發明的范圍內。所有互變異構體，如果存在的話，均包括在本發明的范圍內。本發明也包括含有一個或多個同位素例如14C、"C或"F的化合物，這些化合物作為同位素標記化合物用于藥理學和代謝性研究的用途。本發明也包括式I、IA、IB或IC化合物的前體藥物，即體內可以轉變為式I、IA、IB或IC化合物的化合物。制備方法如以下所概述的，根據任意的下述方法制備本發明的化合物。然而，本發明不限于這些方法，本發明的化合物也可以按照現有技術中對結構相關的化合物所述的方法來制備。式I的化合物(其中R1、R2、R3、r、n、m、G、X和L如上所定義)可以如下制備使式IIA的化合物與Y-X-L-R、中Y表示離去基團，例如卣素或-OH)反應，反應在-25至15(TC的溫度范圍內、在惰性溶劑例如二氯曱烷的存在下、任選在石咸例如三乙胺或吡。定的存在下和任選在DMAP的存在下進行，式IIA的化合物(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>IIA。式IA的化合物(其中R1、R2、R3、r、n、m、X和L如上所述)可以如下制備:使式II的化合物與Y-X-L-R、其中Y表示離去基團，例如鹵素或-OH)反應，反應在-25至150。C的溫度范圍內、在惰性溶劑例如二氯甲烷的存在下、任選在堿例如三乙胺或吡啶的存在下和任選在DMAP的存在下進行，式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>II。式IB的化合物可以如下制備使式II的化合物與Y-CtO)-AA其中Y表示離去基團，例如鹵素或-OH)反應，反應在-25至15(TC的溫度范圍內、在惰性溶劑例如二氯曱烷的存在下、任選在堿例如三乙胺或吡啶的存在下和任選在DMAP的存在下進行，式IB的化合物中，R'和ie獨立地選自氫、氟、氯、溴、曱基、三氟曱基和曱氧基；r選自0、1和2;m和n獨立地選自1和2;禾口Ar^選自苯基和Cw雜芳基，其中所述苯基和C3.5雜芳基被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、溴、硝基、曱基、三氟曱基、氰基、曱氧基和二苯曱基；式II的化合物，r(4II。式IC的化合物可以如下制備使式II的化合物與Y-C(-0)-Ar乂其中Y表示離去基團，例如卣素或-OH)，反應在-25至150。C的溫度范圍內、在惰性溶劑例如二氯曱烷的存在下、任選在堿例如三乙胺或吡啶的存在下和任選在DMAP的存在下進行，式IC的化合物中，R'和I^獨立地選自氫、氟、氯、溴、曱基、三氟曱基和曱氧基；r選自0、1和2;m和n獨立地選自1和2;和Ai^選自苯基和Cw雜芳基，其中所述苯基和C"雜芳基被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、溴、硝基、曱基、三氟曱基、氰基、甲氧基和二苯曱基；式II的化合物(R1L/(Cd(R\II。通過實施例所示的一般合成路線和其改型來制備，或本領域技術人員已知的類似方法來制備。本領域技術人員能夠理解，在反應順序期間，某些官能團需要保護，接著在合適的步驟進行脫保護，參見"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，3rdEdition(1999)byGreeneandWuts。藥物制劑本發明的化合物通常可以以在可藥用的劑型中包含活性成分或可藥用的加成鹽的藥物制劑形式，經口服、腸胃外、靜脈內、肌內、皮下或其它可注射方法、含服(buccal)、直腸、陰道、透皮和/或經鼻途徑和/或吸入給藥。取決于將被治療的病癥和患者和給藥途徑，可以以不同的量給藥組合物。在人類的治療中，本發明化合物的合適日劑量為約0.001-10毫克/千克體重，優選為0.01-1毫克/千克體重。口服制劑是優選的，特別是片劑或膠嚢劑，它們可以通過本領域技術人員已知的方法配制，提供的活性化合物劑量為0.5毫克至500毫克范圍內，例如1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克和250毫克。根據本發明的進一步方面，還提供了藥物制劑，其包括本發明的任意化合物或其可藥用的衍生物與可藥用的輔料、稀釋劑和/或載體的混合物。藥理特性式I、IA、IB或IC的化合物可用于治療肥胖癥或超重(例如促進體重減輕和保持體重減輕)；用于預防體重增加(例如，藥物引起的體重增加或停止吸煙后引起的體重增加)；用于調節食欲和/或飽滿感、進食障礙(例如暴食、厭食癥、貪食癥和強迫癥)，癮癖(對藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量營養素或非必要的食物的癮癖)；用于治療精神障礙例如精神和/或心境障礙、精神分裂癥、精神分裂癥相關的認知缺陷、分裂情感性障礙、雙相性精神障礙、焦慮、焦慮性抑郁癥、抑郁癥、躁狂癥、強迫癥，沖動控制障礙(例如吉勒德拉圖雷綜合征)，注意力障礙(attentiondisorders)如ADD/ADHD、應激反應(stress),以及神經障礙如癡呆和認知和/或記憶功能紊亂(例如健忘癥、阿耳茨海默病、皮氏癡呆(Pick，sdementia)、老年癡呆、血管性癡呆、輕度認知衰退、年齡相關的認知衰退和輕度老年癡呆)、神經和/或神經變性障礙(例如多發性硬化、雷諾氏綜合征、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿耳茨海默病)、脫髓鞘作用相關的病癥、神經炎性病癥(例如吉-巴綜合征)。本發明化合物也可潛在地用于預防或治療依賴性和上癮病癥和行為(例如酒精和/或藥物濫用、病理性賭博、盜竊痺)，藥物脫癮病癥(例如有或無知覺障礙的戒酒；戒酒儋妄(alcoholwithdrawaldelirium);安非他明脫癮；可卡因脫癮；尼古丁戒斷；阿片脫癮；有或無知覺障礙的鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮藥的脫癥；鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮藥的脫癮譜妄(sedative,hypnoticoranxiolyticwithdrawaldelirium);以及由于其它物質的戒斷癥狀)，戒斷期間的酒精和/或藥物引起的心境障礙、焦慮障礙和/或睡眠障礙，以及酒精和/或藥物復發。本發明化合物也可潛在地用于預防或治療神經紊亂(neurologicaldysfunctions),例如張力失常、運動障礙、靜坐不能、震顫和痙攣狀態；用于治療脊髓損傷、神經病、偏頭痛、警惕性障礙(vigilancedisorders),睡眠障礙(例如睡眠結構障礙(disturbedsleeparchitecture)、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡B民呼吸暫停綜合征)、疼痛病癥、顱外傷(cranialtrauma)。本發明化合物也可潛在地用于治療免疫性疾病、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、心絞痛、心節律異常(abnormalheartrhythms)和心律失常、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心臟病、高血壓；用于預防和治療左心室月巴厚、心肌梗塞、瞬時缺血性發作(transientischaemicattack)、夕卜周血管病、脈管系統的系統性炎癥、敗血病性《木克(septicchock)、中風、腦卒中(cerebralapoplexy)、腦梗塞、腦缺血(cerebralischaemia)、月鹵血栓形成、腦栓塞、腦出血)；代謝失調(例如以全部不含脂肪物質的百分數形式顯示的代謝活動降低或靜息時能量消耗減少的癥狀、糖尿病、血脂障礙(dyslipidemia)、脂肪肝、痛風、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、血尿酸過多、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損(impairedfastingglucose)、胰島素耐受、胰島素耐受綜合征、代謝性綜合征(metabolicsyndrome)、綜合征X、肥胖通氣低下綜合征(匹克威克綜合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-膽固醇含量、低脂聯素水平(lowadiponectinlevel));生殖性疾病和內分泌疾病(例如治療男性性腺機能減退、治療不孕或作為避孕藥、月經異常/月經病、多嚢印巢病、女性和男性的性功能障礙和生殖功能障礙(勃起功能紊亂)、GH缺失患者(GH-deficientsubjects)、婦女多毛癥、正常變異的身材矮小癥)，以及與呼吸有關的疾病(例如孝喘和慢性阻塞性肺病)和胃腸系統疾病(例如胃腸活動或腸動力(intestinalpropulsion)的功能紊亂、腹瀉、嘔吐、惡心、膽嚢疾病、膽石病(cholelithiasis)、肥胖相關的胃食管返流、潰瘍)。本發明化合物也可潛在地用作治療下列疾病或病癥的藥劑皮膚病，癌(例如結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、膽嚢癌、膽管癌)、顱咽管瘤、普-威綜合征(Pmder-Willisyndrome)、特納綜合征(Tumersyndrome)、弗勒利希綜合征(Frohlich，ssyndrome)、青光眼、感染性疾病、尿路病癥(urinarytractdisorder)和炎性病癥(例如變形性關節炎(arthritisdeformans),炎癥、病毒性腦炎的炎性后遺癥、骨關節炎)和整形外科病癥。該化合物也可用作治療(食道)失弛緩癥的藥劑。在另一個方面，本發明提供了用作藥物的上述所定義的式I、IA、IB或IC化合物。在進一步方面，本發明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制備用于治療或預防肥胖癥或超重(例如促進體重減輕和保持體重減輕)；用于預防體重增加(例如，藥物引起的體重增加或停止吸煙后引起的體重增加)；用于調節食欲和/或飽滿感、進食障礙(例如暴食、厭食癥、貪食癥和強迫癥)，癮癖(對藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量營養素或非必要的食物的癮癖)；用于治療精神障礙例如精神和/或心境障礙、精神分裂癥、精神分裂癥相關的認知缺陷、精神分裂癥相關的認知缺陷、分裂情感性障礙、雙相性精神障礙、焦慮、焦慮性抑郁癥、抑郁癥、躁狂癥、強迫癥，沖動控制障礙(例如吉勒德拉圖雷綜合征)，注意力障礙如ADD/ADHD、應激反應，以及神經障礙如癡呆和認知和/或記憶功能紊亂(例如健忘癥、阿耳茨海默病、皮氏癡呆、老年癡呆、血管性癡呆、輕度認知衰退、年齡相關的認知衰退和輕度老年癡呆)、神經和/或神經變性障礙(例如多發性硬化、雷諾氏綜合征、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿耳茨海默病)、脫髓鞘作用相關的病癥、神經炎性病癥(例如吉-巴綜合征)的藥物中的用途。在進一步方面，本發明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制備用于治療或預防下列病癥的藥物中的用途依賴性和上癮病癥和行為(例如酒精和/或藥物濫用、病理性賭博、盜竊癖)，藥物脫癮病癥(例如有或無知覺障礙的戒酒；戒酒譫妄；安非他明脫癮；可卡因脫癮；尼古丁戒斷；阿片脫癮；有或無知覺障礙的鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮藥的脫癮；鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮藥的脫癮譫妄；以及由于其它物質的戒斷癥狀)，戒斷期間的酒精和/或藥物引起的心境障礙、焦慮障礙和/或睡眠障礙，以及酒精和/或藥物復發。在進一步方面，本發明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制備用于治療或預防神經紊亂例如張力失常、運動障礙、靜坐不能、震顫和痙攣狀態；用于治療脊髓損傷、神經病、偏頭痛、警惕性障礙、睡眠障礙(例如睡眠結構障礙，睡眠呼吸暫停，阻塞性睡眠呼吸暫停，睡眠呼吸暫停綜合征)、疼痛病癥、盧貞外傷的藥物中的用途。在進一步方面，本發明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制備用于治療或預防免疫性疾病、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、動脈》更化、心絞痛、心節律異常和心律失常、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心臟病、高血壓；用于預防和治療左心室肥厚、心肌梗塞、瞬時缺血性發作、外周血管病、脈管系統的系統性炎癥、敗血病性休克、中風、腦卒中、腦梗塞、腦缺血、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血)；代謝失調(例如以全部不含脂肪物質的百分數形式顯示的代謝活動降低或靜息時能量消耗減少的癥狀、糖尿病、血脂障礙、脂肪肝、痛風、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、血尿酸過多、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、胰島素耐受、胰島素耐受綜合征、代謝性綜合征、綜合征X、肥胖通氣低下綜合征(匹克威克綜合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-膽固醇含量、低脂聯素水平)；生殖性疾病和內分泌疾病(例如治療男性性腺機能減退、治療不孕或作為避孕藥、月經異常/月經病、多嚢卵巢病、女性和男性的性功能障礙和生殖功能障礙(勃起功能紊亂)、GH缺失患者、婦女多毛癥、正常變異的身材矮小癥)，以及與呼吸有關的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃腸系統疾病(例如胃腸活動或腸動力的功能紊亂、腹瀉、嘔吐、惡心、膽嚢疾病、膽石病、肥胖相關的胃食管返流、潰瘍)的藥物中的用途。在進一步方面，本發明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制備用于治療或預防下列病癥的藥物中的用途皮膚病，癌(例如結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、膽嚢癌、膽管癌)、顱咽管瘤、普-威綜合征、特納綜合征、弗勒利希綜合征、青光眼、感染性疾病、尿路病癥和炎性病癥(例如變形性關節炎、炎癥、病毒性腦炎的炎性后遺癥、骨關節炎)和整形外科病癥。在更進一步方面，本發明提供了用于預防或治療肥胖癥或超重(例如促進體重減輕和保持體重減輕)；用于預防體重增加(例如，藥物引起的體重增加或停止吸煙后引起的體重增加)；用于調節食欲和/或飽滿感、進食障礙(例如暴食、厭食癥、貪食癥和強迫癥)，癮癖(對藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量營養素或非必要的食物的癮癖)；用于治療精神障礙例如精神和/或心境障礙、精神分裂癥、精神分裂癥相關的認知缺陷、分裂情感性障礙、雙相性精神障礙、焦慮、焦慮性抑郁癥、抑郁癥、躁狂癥、強迫癥，沖動控制障礙(例如吉勒德拉圖雷綜合征)，注意力障礙如ADD/ADHD、應激反應，以及神經障礙如癡呆和認知和/或記憶功能紊亂(例如健忘癥、阿耳茨海默病、皮氏癡呆、老年癡呆、血管性癡呆、輕度認知衰退、年齡相關的認知衰退和輕度老年癡呆)、神經和/或神經變性障礙(例如多發性硬化、雷諾氏綜合征、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿耳茨海默病)、脫髓鞘作用相關的病癥、神經炎性病癥(例如吉-巴綜合征)的方法，包括給予需要的患者藥理學有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。在更進一步方面，本發明提供了用于預防或治療依賴性和上癮病癥和行為(例如酒精和/或藥物濫用、病理性賭博、盜竊癖)，藥物脫癮病癥(例如有或無知覺障礙的戒酒；戒酒譫妄；安非他明脫癮；可卡因脫癮；尼古丁戒斷；阿片脫癮；有或無知覺障礙的鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮藥的脫癮；鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮藥的脫癮譫妄；以及由于其它物質的戒斷癥狀)，戒斷期間的酒精和/或藥物引起的心境障礙、焦慮障礙和/或睡眠障礙，以及酒精和/或藥物復發的方法，包括給予需要的患者藥理學有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。在更進一步方面，本發明提供了用于預防或治療神經紊亂，例如張力失常、運動障礙、靜坐不能、震顫和痙攣狀態；用于治療脊髓損傷、神經病、偏頭痛、警惕性障礙、睡眠障礙(例如睡眠結構障礙、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸暫停綜合征)、疼痛病癥、顱外傷的方法，包括給予需要的患者藥理學有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。在更進一步方面，本發明提供了用于預防或治療免疫性疾病、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、心絞痛、心節律異常和心律失常、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心臟病、高血壓；用于預防和治療左心室肥厚、心肌梗塞、瞬時缺血性發作、外周血管病、脈管系統的系統性炎癥、敗血病性休克、中風、腦卒中、腦梗塞、腦缺血、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血)；代謝失調(例如以全部不含脂肪物質的百分數形式顯示的代謝活動降低或靜息時能量消耗減少的癥狀、糖尿病、血脂障礙、脂肪肝、痛風、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、血尿酸過多、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、胰島素耐受、胰島素耐受綜合征、代謝性綜合征、綜合征X、肥胖通氣低下綜合征(匹克威克綜合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-膽固醇含量、低脂聯素水平)；生殖性疾病和內分泌疾病(例如治療男性性腺機能減退、治療不孕或作為避孕藥、月經異常/月經病、多囊卵巢病、女性和男性的性功能障礙和生殖功能障礙(勃起功能紊亂)、GH缺失患者、婦女多毛癥、正常變異的身材矮小癥)，以及與呼吸有關的疾病(例如譯喘和慢性阻塞性肺病)和胃腸系統疾病(例如胃腸活動或腸動力的功能紊亂、腹瀉、嘔吐、惡心、膽囊疾病、膽石病、肥胖相關的胃食管返流、潰瘍)的方法，包括給予需要的患者藥理學有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。在更進一步方面，本發明提供了預防或治療皮膚病，癌(例如結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、膽嚢癌、膽管癌)、顱咽管瘤、普-威綜合征、特納綜合征、弗勒利希綜合征、青光眼、感染性疾病、尿路病癥和炎性病癥(例如變形性關節炎、炎癥、病毒性腦炎的炎性后遺癥、骨關節炎)和整形外科病癥的方法，包括給予需要的患者藥理學有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。本發明的化合物特別適于治療肥胖癥或超重(例如促進體重減輕和保持體重減輕)，預防或逆轉體重增加(例如，回彈、藥物引起的體重增加或停止吸煙后引起的體重增加)；用于調節食欲和/或飽滿感、進食障礙(例如暴食、厭食癥、貪食癥和強迫癥)，癮癬(對藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量營養素或非必要的食物的癮癖)。式I、IA、IB或IC的化合物可用于治療肥胖癥；精神病癥(psychiatricdisorders)例如精神障礙(psychoticdisorders),精神分裂癥，雙相性精神障礙，焦慮，焦慮性抑郁癥，抑郁癥，認知障礙，記憶障礙，強迫癥，厭食癥，貪食癥，注意力障礙如ADHD，癲癇和相關病癥，和神經障礙例如癡呆，神經障礙(例如多發性硬化)，雷諾氏綜合征，帕金森病，亨廷頓舞蹈病和阿耳茨海默病。該化合物也可潛在地用于治療免疫性疾病、心血管疾病、生殖性疾病和內分泌疾病、敗血癥性休克和與呼吸和胃腸系統有關的疾病(例如腹瀉)。本發明化合物也可潛在地用作治療下列疾病或病癥的藥劑長期濫用(extendedabuse)、成癮和/或復發適應癥，例如治療藥物(尼古丁、酒津奇、可卡因、阿片制劑等等)依賴性和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片制劑等等)戒斷癥狀。該化合物也可以消除通常伴隨停止吸煙而產生的重量增加。在另一個方面，本發明提供了用作藥物的上述所定義的式I、IA、IB或IC化合物。在進一步方面，本發明提供了式I、IA、IB或IC化合物在制備用于治療或預防下列病癥的藥物中的用途肥胖癥；精神病癥例如精神障礙，精神分裂癥，雙相性精神障礙，焦慮，焦慮性抑郁癥，抑郁癥，i/v知障礙，記憶障礙，強迫癥，厭食癥，貪食癥，注意力障礙如ADHD,癲癇和相關病癥，神經障礙例如癡呆，神經障礙(例如多發性硬化)，帕金森病，亨廷頓舞蹈病和阿耳茨海默病，免疫性疾病、心血管疾病、生殖性疾病和內分泌疾病，敗血癥性休克，與呼吸和胃腸系統有關的疾病(例如腹瀉)，以及長期濫用、成癮和/或復發適應癥，例如治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片制劑等等)依賴性和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片制劑等等)戒斷癥狀。在更進一步方面，本發明提供了治療肥胖癥；精神病癥例如精神障礙，例如精神分裂癥和雙相性精神障礙，焦慮，焦慮性抑郁癥，抑郁癥，認知障礙，記憶障礙，強迫癥，厭食癥，貪食癥，注意力障礙如ADHD,癲癇和相關病癥，神經障礙例如癡呆，神經障礙(例如多發性硬化)，帕金森病，亨廷頓舞蹈病和阿耳茨海默病，免疫性疾病、心血管疾病、生殖性疾病和內分泌疾病，敗血癥性休克，與呼吸和胃腸系統有關的疾病(例如腹瀉)，以及長期濫用、成癮和/或復發適應癥，例如治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片制劑等等)依賴性和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片制劑等等)戒斷癥狀的方法，所述方法包括對需要所述治療的患者給予藥理學有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。本發明的化合物特別適于治療肥胖癥，例如降低食欲和體重，保持重量減少和預防回彈。本發明的化合物也可以用于防止或逆轉藥物引起的體重增加，例如由抗精神障礙(抗精神障礙藥)治療所引起的體重增加。本發明的化合物也可以用于預防或逆轉與停止吸煙有關的體重增加。組合治療本發明的化合物可以與用于治療肥胖癥的其它治療劑組合，例如影響能量消耗、糖酵解、糖異生、糖原分解、脂解、脂肪形成、脂肪吸收(fatabsorption)、脂肪儲存(fatstorage)、脂肪排泄、饑餓和/或飽滿感和/或癮癖(craving)機理、食欲/動機、食物攝入或G-I能動性的其它抗減肥劑。本發明的化合物可以進一步與用于治療下述病癥或障礙的其它治療劑組合，所述病癥或障礙為肥胖癥有關的病癥，例如高血壓、高脂血癥、血脂障礙、糖尿病、睡眠呼吸暫停、哮喘、心臟疾病(heartdisorders)、動脈粥樣硬化、大和微血管疾病(macroandmicrovasculardisease)、肝臟皮月旨腺病(liversteatosis)、癌、關節病癥和膽嚢病癥。例如，本發明化合物可以與能夠降低血壓或降低LDL:HDL比例的其它治療劑、或可導致LDL-膽固醇循環水平降低的藥劑組合使用。在患有糖尿病的患者中，本發明化合物也可以與用于治療微血管病相關的并發癥的治療劑組合。合征和II型糖尿病)的其它療法一起使用，這些包括雙胍藥物、胰島素(合成胰島素類似物)和口服抗高血糖藥(這些分成膳食葡糖調節劑和a-葡糖苷酶抑制劑)。在本發明的另一個方面，式I、IA、IB或IC的化合物或其可藥用鹽可以與PPAR調節劑組合給予。PPAR調節劑包括但不限于PPARoc和/或y激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物，以及所述鹽的溶劑化物或其前體藥物。合適的PPARa和/或Y激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或其前體藥物在本領域是公知的。此外，本發明的組合可以與磺酰脲結合使用。本發明也包括本發明的化合物與膽固醇降低劑(cholesterol-loweringagent)的組合。本申請中提及的膽固醇降低劑包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-曱基戊二酰輔酶A還原酶)的抑制劑。合適地，HMG-CoA還原酶抑制劑是抑制素。在本申請中，術語"膽固醇降低劑"也包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學修飾，例如酯、前體藥物和代謝物，無論是活性的還是非活性的。本發明也包括本發明化合物與回腸膽汁酸運輸系統的抑制劑(IBAT抑制劑)的組合。本發明也包括本發明化合物與膽汁酸結合樹脂的組合。本發明也包括本發明化合物與膽汁酸掩蔽劑例如考來替泊或考來烯胺或考來膠(cholestagel)的組合。根據本發明的進一步方面，提供了組合治療，包括將有效量的式I、IA、IB或IC化合物或其可藥用鹽以及任選的可藥用稀釋劑或載體，與一或多種選自下列的藥劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前體藥物以及任選的可藥用稀釋劑或載體同時、順序或分別給藥至需要所迷治療的溫血動物，例如人CETP(月旦固醇脂轉移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉移蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，包括緩釋和組合產物；植物甾醇化合物；普羅布考；抗凝血劑；co-3脂肪酸；其它抗肥胖癥化合物例如西布曲明、苯丁胺、奧利司他、安非布他酮、麻黃堿、曱狀腺素；抗高血壓化合物，例如血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻滯劑、a腎上腺素能阻滯劑、卩腎上腺素能阻滯劑、a/p混合腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻滯劑、AT-1阻滯劑、促尿食鹽排泄藥、利尿劑或血管擴張劑；黑素集中激素(melaninconcentratinghormone,MCH)調節劑；NPY受體調節劑；苯基二氪p奎峻啉受體調節劑(orexinreceptormodulator);磷酸肌醇-依賴性蛋白激酶(PDK)調節劑；或核受體例如LXR、FXR、RXR、GR、ERRoc、P、PPARa、(3、y和RORa的調節劑；單胺傳輸調節劑，例如選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)、去曱腎上腺素再吸收抑制劑(NARI)、去曱腎上腺素-5-羥色胺再吸收抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環抗抑郁劑(TCA)、去曱腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁劑(NaSSA);抗精神障礙藥，例如奧氮平和氯氮平；5-羥色胺受體調節劑；瘦素/瘦素受體調節劑；生長素釋放肽(ghrelin)/生長素釋放肽受體調節劑；DPP-IV抑制劑。根據本發明的進一步方面，提供了組合治療，包括將有效量的式I、IA、IB或IC化合物或其可藥用鹽以及任選的可藥用稀釋劑或載體，與極低熱量飲食(VLCD)或低熱量飲食(LCD)同時、順序或分別給予。因此，本發明的一個其它特征提供了對需要治療肥胖癥及其相關并發癥的溫血動物例如人類，治療肥胖癥及其相關并發癥的方法，包括將有效量的式I、IA、IB或IC化合物或其可藥用鹽，與組合部分中所描述的其它類型化合物之一的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前體藥物(有效量)同時、順序或分別給予至所述溫血動物。因此，本發明的一個其它特征提供了對需要治療高脂血癥狀的溫血動物例如人類，治療高脂血癥狀的方法,包括將有效量的式I、IA、IB或IC化合物或其可藥用鹽，與組合部分中所描述的其它類型化合物之一的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前體藥物(有效量)同時、順序或分別給予至所述溫血動物。本發明的進一步方面提供了一種藥物組合物，其包括式I、IA、IB或IC化合物或其可藥用鹽，與組合部分中所描述的其它類型化合物之一的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前體藥物，以及結合有可藥用的稀釋劑或載體。本發明的進一步方面提供了試劑盒(kit),其包括式I、IA、IB或IC化合物或其可藥用鹽，與組合部分中所描述的其它類型化合物之一的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前體藥物。本發明的進一步方面提供了一種試劑盒，其包括a)第一單位劑型中的式I、IA、IB或IC的化合物或其可藥用鹽；b)第二單位劑型中與組合部分中所描述的其它類型化合物之一的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前體藥物；和c)包括所述第一和第二種劑型的容器。本發明的進一步方面提供了一種試劑盒，其包括a)第一單位劑型中的式I、IA、IB或IC的化合物或其可藥用鹽以及可藥用的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型中與組合部分中所描述的其它類型化合物之一的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前體藥物；和c)包括所述第一和第二種劑型的容器。本發明的另一個特征提供了式I、IA、IB或IC化合物或其可藥用鹽，與組合部分中所描述的其它類型化合物之一的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前體藥物，在制備用于治療溫血動物例如人類肥胖癥及其相關并發癥的藥物中的用途。本發明的另一個特征提供了式I、IA、IB或IC化合物或其可藥用鹽，與組合部分中所描述的其它類型化合物之一的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前體藥物，在制備用于治療溫血動物例如人類高脂血癥狀(hyperlipidaemicconditions)的藥物中的用途。本發明的進一步方面提供了組合治療，包括將有效量的式I、IA、IB或IC化合物或其可藥用鹽，與組合部分中所描述的其它類型化合物之一的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前體藥物(有效量)，以及任選的可藥用稀釋劑或載體同時、順序或分別給予至需要所述治療的溫血動物，包i舌人。此外，本發明化合物也可以和治療與下列相關的病癥或癥狀的治療劑組合肥胖癥(例如II型糖尿病，代謝性綜合征，血脂障礙，葡萄糖耐量降低，高血壓，冠狀動脈疾病，非酒精性脂肪肝，骨關節炎和某些癌癥)和精神和神經病癥(psychiatricandneurologicalcondition)。應當理解的是，肥胖癥和超重(beingoverweight)是醫學上接受的定義。患者可以通過例如測定體重指數(BMI)來確定，體重指數如下計算重量(千克)除以高度(米)的平方，并將結果與定義進行比較。藥理學活性本發明的化合物對CB1基因的受體產物具有活性。本發明化合物對于中樞大麻素受體的親合性是可從Devane等人(MolecularPharmacology,1988,34，605)描述的方法，或WO01/70700或EP656354所描述的那些方法中論證的。或者可以如下進行測定。從用CBl基因穩定轉染的細胞制備膜，將10ng所制備的膜懸浮在200W緩沖液中，所述緩沖液包含100mMNaCI、5mMMgCl2、lmMEDTA、50mMHEPES(pH值7.4)、lmMDTT、0.1。/。BSA和100pMGDP。向其中加入EC80濃度的激動劑(CP55940)、所要濃度的試驗化合物和O.l^Ci[35S]-GTPyS。反應在3(TC進行45分鐘。然后使用細胞收集器將樣品轉移到GF/B過濾器上，用洗滌緩沖液(50mMTris(pH值7.4)，5mMMgCl2，50mMNaCl)洗滌。然后將過濾器用閃爍體覆蓋，并統計過濾器所保留的["S]-GTPYS的量。在沒有全部配體的情況下(活性最低)或在EC80濃度的CP55940的存在下(活性最大)測定活性。將這些活性分別設置為0%和100%。在各種濃度的新配體條件下，以最大活性的百分數形式計算活性，并制圖。數據采用方程式y:A+((B-A)/l+((C/x)to))進行擬合，并將IC50值確定為在所使用條件下，產生GTPYS結合的最大抑制一半所需的濃度。本發明化合物對于CB1受體具有活性(IC50值〈14效摩爾)。最優選的化合物具有IC50值<200納摩爾。本發明的化合物被認為是選擇性的CB1拮抗劑或反激動劑。效能、選擇性特性和副作用傾向可向限制目前已知的化合物的臨床有效性以及所宣稱的CB1拮抗/反激動劑性能。為此，在胃腸和/或心血管功能的模型中，本發明化合物的臨床前的評價表明，與代表性的參考CB1拮抗劑/反激動劑相比，本發明化合物提供了顯著的優點。本發明的化合物可以比代表性的參考CB1拮抗劑/反激動劑提供效能、選擇性特性、生物利用率、血漿中的半衰期、血腦滲透性、血漿蛋白結合(例如增加藥物的游離部分)或溶解性方面的額外益處。本發明化合物在治療肥胖癥和相關病癥中的效用，可以通過在自助餐廳飲食導致的肥胖小鼠中的體重減少來證實。將C57B1/6J雌性小鼠不限量給予高熱量自助餐廳飲食(軟巧克力/可可型糕點，巧克力，脂肪性乳酪和奶油杏仁糖)和標準實^^室食物8_io周。然后將待測試的化合物系統性給藥(iv,ip，sc或po),每天一次，至少給予5天；以每天為基礎，監測小鼠的體重。同時利用在研究的初始和終止期間的DEXA成像來評價肥胖傾向。也進行采血，以試驗肥胖癥-相關的血漿標示物的變化。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實施例1:l-(10，ll-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烯-5-基)-4-(2-硝基-苯基曱磺酰基)-哌。秦<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>向l-(二苯并環庚基)-哌嗪(0.118克，0.42mmol)的1,2-二氯乙烷(IO毫升)溶液中，加入2-硝基-a-曱苯磺酰氯(2.8毫升，0.15M1，2-二氯乙烷溶液，0.42mmol)、三乙胺(69pL,0.50醒ol)和DMAP(5毫克，0.042mmol)。將混合物在50。C攪拌過夜，然后蒸干(IOO毫克)。將粗品化合物再溶解在DMF(2毫升)中，通過制備型LC/MS純化，得到67毫克(33%)標題化合物的TFA鹽。+ESMS(M+1)478.2。權利要求1.式IA的化合物或其可藥用鹽id="icf0001"file="S2006800374605C00011.gif"wi="53"he="61"top="51"left="85"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1和R2獨立地選自氫、-OH、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、-NR4C(＝O)-O-R4、-S(＝O)2-NR4R4和-O-S(＝O)2-R4；其中R4各自獨立地選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C3-6環烷基和鹵代C3-6環烷基；r選自0、1和2；m和n獨立地選自1、2、3和4；X選自化學鍵、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-N-和-C(＝S)-N-；L選自化學鍵、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-C(＝O)-O-、-(CH2)pS-、-CH2NHC(＝O)-CH2-；p選自0、1和2；R3選自C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基和C3-9雜環基，其中所述C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基和C3-9雜環基任選被一個或多個選自下列的基團取代C1-6烷氧基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、芳基、鹵代芳基、硝基、氰基、-C(＝O)-R5、-CO2R5、NHC(＝O)-R5，其中R5選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C3-6環烷基、鹵代C3-6環烷基、雜環基、二苯甲基和芳基，其中所述雜環基、二苯甲基和芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代鹵素、C1-3烷基、苯基和甲氧基；條件是，X和L中的至少一個不是化學鍵。2.權利要求1所要求的化合物，其中W和R2獨立地選自氬、-OH、鹵素、d-3烷基、卣代Cw烷基、Cw烷氧基、鹵代Cw烷氧基、-NR4C(=0)-0-R4、-8(=0)2-服4114和-0-8(=0)2-114;其中W各自獨立地選自氫和C,-3烷基；m和n獨立地選自1、2和3;X選自化學鍵、-C(=0)-、-S(=0)r、-C(K))-N-和隱C(-S)-N-;L選自化學鍵、-(CH2)P-、-C(O)-O畫、-(CH2)p-0-、-(CH2)PS-、-CH2NHC(=0)-CH2-，p選白1和2;W選自CL6烷基、(^3.6環烷基、苯基和C3-5雜芳基，其中所述C,-6烷基、C^環烷基、苯基和C3.5雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代C,.3烷氧基、鹵素、C,.3烷基、鹵代Cw烷基、Cwo芳基、鹵代Cwo芳基、硝基、氰基、-C(=0)-R5、-C02R5、NHC(=0)-R5,其中115選自氫、Q.3烷基、鹵代d.3烷基、C3—6環烷基、卣代C3-6環烷基、雜環基、二苯曱基和苯基，其中所述雜環基、二苯曱基和芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代鹵素、Cw烷基、苯基和曱氧基；進一步的條件是，R不是未取代的苯基。3.權利要求1所要求的化合物，其中R'和R2獨立地選自氫、-OH、鹵素、Cw烷基、鹵代d-3烷基、Cw烷氧基和卣代Cw烷氧基；m和n獨立地選自1和2;X選自化學鍵、-C(=OH^S(=Q)r;L選自化學鍵和-(CH2)p-,p選白1和2;W選自Cw烷基、C^環烷基、苯基和C3-5雜芳基，其中所述CL6烷基、C^環烷基、苯基和(^3.5雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代Q.3烷氧基、卣素、硝基、氰基、Cw烷基、卣代C卜3烷基和二苯曱基；條件是，RS不是未取代的苯基。4.權利要求1-3中任一項所要求的化合物，其中R'和RS獨立地選自氬、氟、氯、溴、甲基、三氟曱基和曱氧基。5.權利要求1-3中任一項所要求的化合物，其中X是-C^O)-。6.權利要求1-3中任一項所要求的化合物，其中L選自化學鍵和-CH2-。7.權利要求1-3中任一項所要求的化合物，其中RS選自d，6烷基、Q-6環烷基、苯基和C3-5雜芳基，其中所述d.s烷基、Cw環烷基、苯基和Cw雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、溴、硝基、曱基、三氟曱基、氰基、曱氧基和二苯曱基。8.權利要求1所要求的化合物，其中R'和I^獨立地選自氫、氟、氯、溴、曱基、三氟甲基和曱氧基；m和n獨立地選自1和2;X是C(力)-;L選自化學鍵和-CH2-，W選自CL6烷基、C3-6環烷基、苯基和C3.5雜芳基，其中所述CL6烷基、C^環烷基、苯基和C3.s雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯甲基。9.式IB的化合物或其可藥用鹽z、ArIB其中R'和f獨立地選自氫、氟、氯、溴、曱基、三氟曱基和甲氧基；r選自0、1和2;m和n獨立地選自1和2;和A^選自苯基和C3.s雜芳基，其中所述苯基和Cw雜芳基被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、溴、硝基、曱基、三氟曱基、氰基、曱氧基和二苯甲基。10.式IC的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R'和W獨立地選自氫、氟、氯、溴、曱基、三氟甲基和曱氧基；r選自0、1和2;m和n獨立地選自1和2;和Ari選自苯基和Cw雜芳基，其中所述苯基和C3.s雜芳基被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧基和二苯曱基。11.化合物或其可藥用鹽，所述化合物為l-(10，ll-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚烯-5-基)-4-(2-硝基-苯基曱磺酰基)-哌嗪。12.式I的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中G選自CH和N;R^和R2獨立地選自氫、-OH、卣素、Cw烷基、鹵代C,-6烷基、Cw烷氧基、鹵代Q—6烷氧基、-NR4C(=0)-0-R4、-8(=0)2隱服4114和-0-8(=0)2-114;其中W各自獨立地選自氫、C!-6烷基、鹵代Q-6烷基、C^環烷基和鹵代C^環烷基；r選自0、1和2;m和n獨立地選自1、2、3和4;X選自化學鍵、-C(-O)-、-S(=0)r、-C(-O)-N-和-C(-S)-N畫；L選自化學鍵、-(CH2)P-、-(CH2)p-0-、-C(O)-O-、-(CH2)PS-、-CH2NHC(=0)-CH2-、p選自0、1和2;R3選自Q-6烷基、C3-6環烷基、Q.u)芳基和C3-9雜環基，其中所述Cw烷基、C3.6環烷基、C6-1()芳基和c3.9雜環基任選被一個或多個選自下列的基團取代d.s烷氧基、鹵素、Q，6烷基、卣代d—6烷基、芳基、鹵代芳基、硝基、氰基、-C(K))-R5、-C02R5、麗C(-O)畫R5，其中R5選自氫、C"烷基、鹵代C^烷基、<:3.6環烷基、囟代C3-6環烷基、雜環基、二苯甲基和芳基，其中所述雜環基、二苯曱基和芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代鹵素、C,.3烷基、苯基和甲氧基；條件是，X和L中的至少一個不是化學鍵。13.權利要求12所要求的化合物，其中R'和R2獨立地選自氬、-OH、卣素、C,-3烷基、卣代Cw烷基、d-3烷氧基、鹵代C,-3烷氧基、-NR4C(=0)-0-R4、-S(=0)2.NR4R^p-0-S(=0)2-R4;其中W各自獨立地選自氫和C,.3烷基；m和n獨立地選自1和2;X選自化學鍵、-C(-O)-、-S(=0)2-、-C(O)-N-和-C(-S)-N-;L選自化學鍵、-(CH2)P-、-C(=0)-0-、-(CH2)p-0-、-(CH2)PS-、-CH2NHC(=0)-CH2-，p選自1和2;W選自C,，6烷基、C^環烷基、苯基和C3.5雜芳基，其中所述CL6烷基、Cw環烷基、苯基和Cw雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代Cw烷氧基、卣素、d.3烷基、卣代Cw烷基、C6-H)芳基、卣代C6-H)芳基、硝基、氰基、-C(=0)-R5、-C02R5、NHC(=0)-R5，其中115選自氫、Cw烷基、鹵代Cw烷基、<:3.6環烷基、卣代<:3.6環烷基、雜環基、二苯曱基和苯基，其中所述雜環基、二苯曱基和芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代鹵素、d.3烷基、苯基和曱氧基；進一步的條件是，RS不是未取代的苯基。14.權利要求12所要求的化合物，其中R'和I^獨立地選自氫、-OH、鹵素、Cw烷基、卣代d-3烷基、d.3烷氧基和卣代Cw烷氧基；m和n獨立地選自1和2;X選自化學鍵、《(=0)-和-5(=0)2畫；L選自化學鍵和-(CH2)p-,p選白1和2;113選自d,6烷基、C3-6環烷基、苯基和C3.5雜芳基，其中所述C,-6烷基、Cw環烷基、苯基和C3.5雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代C,.3烷氧基、卣素、硝基、氰基、Cw烷基、卣代Q.3烷基和二苯曱基；進一步的條件是，RS不是未取代的苯基。15.權利要求1至14中任一項所要求的化合物，其用作藥物。16.—種藥物制劑，包括權利要求1至14中任一項的化合物和可藥用的輔料、稀釋劑或載體。17.權利要求1至14中任一項的化合物在制備用于治療或預防下列病癥的藥物中的用途肥胖癥；精神病癥例如精神障礙、精神分裂癥和雙相性精神障礙；焦慮、焦慮性抑郁癥、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、強迫癥、厭食癥、貪食癥、注意力障礙、癲癇和相關病癥，以及神經障礙例如癡呆、神經障礙、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿耳茨海默病、免疫性疾病、心血管疾病、生殖性疾病和內分泌疾病、敗血癥性休克、與呼吸和胃腸系統相關的疾病，以及長期濫用、成癮和/或復發適應癥。18.治療下列疾病的方法肥胖癥；精神病癥，精神障礙，精神分裂癥和雙相性精神障礙，焦慮，焦慮性抑郁癥，抑郁癥，認知障礙，記憶障礙，強迫癥，厭食癥，貪食癥，注意力障礙，癲癇和相關病癥，神經障礙，神經障礙，帕金森病，亨廷頓舞蹈病和阿耳茨海默病，免疫性疾病、心血管疾病、生殖性疾病和內分泌疾病，敗血癥性休克，與呼吸和胃腸系統相關的疾病，以及長期濫用、成癮和/或復發適應癥，所述方法包括對需要所述治療的患者給予藥理學有效量的權利要求1至14中任一項的化合物。19.治療精神分裂癥的方法，該方法包括對需要所述治療的患者給予藥理學有效量的權利要求1-14中任一項所要求的化合物。20.治療精神分裂癥相關的認知缺陷的方法，該方法包括對需要所述治療的患者給予藥理學有效量的權利要求1-14中任一項所要求的化合物。21.權利要求1-14中任一項所定義的化合物在治療肥胖癥中的用途。22.權利要求1-14中任一項所要求的化合物在治療精神分裂癥中的用23.權利要求1-14中任一項所要求的化合物在治療精神分裂癥相關的認知缺陷中的用途。24.制備式IA化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>包括使式II的化合物與Y-X-L-R3反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>Y表示離去基團，R'和R2獨立地選自氫、-OH、鹵素、Cw烷基、鹵代Cw烷基、Cw烷氧基、卣代C卜6烷氧基、-NR4C(=0)-0-R4、-3(=0)2->^4114和-0-3(=0)2-114;其中W各自獨立地選自氫、C,-6烷基、鹵代Cw烷基、(:3-6環烷基和鹵代C^環烷基；m和n獨立地選自1、2、3和4;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>X選自化學鍵、-C(=0)-、-S(=0)2-、-C(K))-N-和-C(-S)畫N-;L選自化學鍵、-(CH2)P-、-(CH2)p-0-、-C(O)畫O-、-(CH2)PS-、-CH2NHC(=0)-CH2-、p選自0、1和2;W選自CL6烷基、(^3.6環烷基、(:6.1()芳基和€:3-9雜環基，其中所述d-6烷基、C3-6環烷基、(^6.1()芳基和(:3-9雜環基任選被一個或多個選自下列的基團取代d-6烷氧基、卣素、Cw烷基、卣代C"烷基、芳基、卣代芳基、硝基、氰基、-C(=0)-R5、-C02R5、NHC(=0)-R5，其中115選自氫、C^烷基、囟代C,-6烷基、C3-6環烷基、面代C3-6環烷基、雜環基、二苯曱基和芳基，其中所述雜環基、二笨曱基和芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代卣素、C,.3烷基、苯基和曱氧基。全文摘要本發明涉及式I的化合物，以及制備這些化合物的方法，它們在治療肥胖癥、精神障礙和神經障礙中的用途，有關它們治療用途的方法以及包括這些化合物的藥物組合物。文檔編號C07D295/182GK101282954SQ200680037460公開日2008年10月8日申請日期2006年8月3日優先權日2005年8月8日發明者梅甘·墨菲金,詹姆斯·R·恩普菲爾德,邁克爾·拉普蘭特申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司