3,3-二苯基丙胺的獲得方法

專利名稱：3,3-二苯基丙胺的獲得方法
3， 3-二苯基丙胺的獲得方法發明領域本發明涉及獲得3， 3-二苯基丙胺，它們的對映體或其混合物，或 它們的鹽，包括藥學可接受的鹽的方法。 發明背景3， 3-二苯基丙胺是已知的，它們充當毒蕈堿性受體阻斷劑并可用 于治療尿失禁和其它尿膀胱活動亢進的癥狀。所述化合物包括化合物 N，N-二異丙基-3- (2-羥基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺，其(R)對映 體是托特羅定(tolterodine)，化合物(R ) - ( +) -N， N-二異丙基-3-( 2-羥基-5-甲基苯基 ) -3-苯基丙胺[(R)-托特羅定]的國際非專有 名稱。(S)對映體，(S) - (-)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基 苯基)-3-苯基丙胺或(S)-托特羅定，和其在治療泌尿和胃腸機能紊 亂中的用途在國際專利申請WO 98/03067中進行了描述。托特羅定和 其衍生物中的一些在治療哺乳動物的哮喘中的用途在專利US 6， 538， 035中進行了描述。托特羅定和其它的3,3-二苯基丙胺類似物首先在專利US 5, 382, 600中進行了描述。所述專利描述了大體上基于用二異丙胺置 換甲苯磺酸鹽制備托特羅定和其類似物的若干方法。所述方法具有若 干缺陷。該置換反應進行非常緩慢，因此進行所述反應需要數天時間， 總收率是低的。所使用的 一些反應試劑如甲基碘或氫化鋁鋰是昂貴的 并且它們的使用是有危害的。這都使整個方法昂貴且沒有非常大的生 產價值。獲得托特羅定的替代方法在專利US 5， 922， 914中進行了描述。所 述方法包括在甲苯中用DIBAL (氫化二異丁基鋁)還原3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮而獲得相應的半縮酮6-甲基-4-苯基 -3， 4-二氫-2H-l-苯并吡喃-2-醇，然后將后者還原胺化而產生外消旋托特羅定。這一方法也具有一些缺陷，原因在于使用DIBAL反應試劑， 它是昂貴和危險的，因此該方法不適合于按工業水平實施。國際專利申請WO 03/014060描述了獲得托特羅定的方法，該方法 雖然部分地解決了先前方法的一些缺陷但仍包括成問題的步驟，尤其 是獲得中間體3- (2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇，將它轉換成 曱苯磺酸鹽衍生物，和隨后用二異丙胺置換該甲苯磺酸鹽。這些步驟 仍具有嚴重的問題，例如在甲苯磺酸鹽置換反應中二異丙胺的空間阻 礙，使得親核取代反應困難，為此必需高溫，以及它們包括的長的反 應時間，甚至數天。制備(R)-托特羅定對映體的不同途徑由數種對映選擇性合成形 成，例如專利US 6， 310， 248中描述的或由Andersson等人在J. Org. Chem. 1998， 63， 8067-8070中描述的那些，描述了其中必需不對稱誘 導劑或手性助劑分別參與的方法，它們一般是非常昂貴的反應試劑。西班牙專利申請ES 2, 235, 648中描述了托特羅定合成的替代方 法，該方法允許降低方法成本同時達到良好的產率并使用更少危險反 應試劑。這一文獻描述了借助于合成路線獲得托特羅定，該合成路線 包括在還原劑存在下使3， 3-二苯基丙醛衍生物和二異丙胺進行還原 胺化反應。雖然如此，獲得起始醛要求數個合成步驟，顯著延長了整 體方法。因此，必需解決與屬于現有技術的方法有關的問題并提供獲得托 特羅定和其它3， 3-二苯基丙胺類似物的替代方法，該方法通過使用更 成本劃算的反應試劑和起始材料改進工藝的成本效率，該反應試劑和 起始材料進一步允許減少通向獲得它的合成路線的步驟數目。所迷方 法必須有利地適用于工業水平并且必須以良好的產率和品質提供所需 產物。發明概述本發明面對提供獲得3，3-二苯基丙胺，尤其是托特羅定的替代方 法的問題，該方法克服不同的上述合成技術狀況中存在的問題。本發明提供的解決方案基于以下事實發明人已經觀察到借助于Friedel-Crafts型芳族親電取代反應，由通式(II )的亞丙基苯胺(下 面所限定)與通式(III)的二取代的芳族烴(下面所限定)的反應有 可能獲得通式(I)的3，3-二苯基丙胺(下面所限定)，它們的對映 體或其混合物，它們的溶劑合物、水合物或它們的鹽((包括藥學可 接受的鹽和藥學不可接受的鹽)，從而以非常好的產率提供所述化合 物。所述通式(II)的化合物可以由商業和成本劃算的起始化合物獲得。例如由本發明提供的方法具有以下優點與現有技術的方法相比 合成步驟的數目顯著減少，而同時采用非常簡單的步驟獲得了高產率。 同樣地，所述方法沒有毒性并且允許從廉價和無危險的反應試劑開始 以好的產率和藥物品質提供3,3-二苯胺，尤其是，N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺，它們的對映體或其混合物，它 們的溶劑合物、水合物或它們的鹽，尤其是它們的藥學可接受的鹽， 這都有助于降低方法的總體成本，使得所述方法商業上有利并允許它 按工業水平實施。因此，在一個方面中，本發明涉及獲得通式(I)的3，3-二苯基 丙胺的方法，該方法包括使通式(II)的亞丙基苯胺與通式(III)的 二取代的芳族烴起反應，然后，如果需要的話，將所需的(R)或(S) 對映體或對映體的混合物分離，和/或將通式(I)的化合物轉化成它 的鹽。可用于合成通式(I)的化合物的通式(II)的化合物可以容易地 從商業和成本劃算的起始化合物獲得。因此，在另一個方面中，本發 明涉及由通式(II)的化合物獲得通式(I)的3，3-二苯胺的方法， 該通式(II)的化合物借助于包括通式(IV)的化合物(下面限定) 與通式(V)的伯或仲胺(下面限定)之間的借助于親核取代反應的反 應的方法獲得。所述通式(II)的化合物的獲得方法是本發明的附加目的。 在另一個方面中，本發明涉及通式(II)的化合物的酸加成鹽。 發明詳述在一個方面中，本發明涉及通式(I)的3，3-二苯基丙胺，它的 對映體或其混合物，它的溶劑合物、水合物或鹽的獲得方法，下文中 本發明的方法[l]:r2(I)其中Rt是氫、C廣C6烷基、d-C6卣代烷基或通式-(CH2) n-0-R5的烷氧 基烷基，其中n是l-3的整數，R5是C廣C6烷基；R2是d-Ce烷基、d-Ce烷氧基、鹵素、N02、 CN、可以是游離或受 保護的CHO、 CH20H或COOR6，其中116是H或d-Ce烷基；R3和^獨立地選自H和d-Cs烷基或與和它們鍵接的氮一起形成 3-7元環；該方法包括a) 使通式(II)的化合物(ii)其中113和R4具有此前說明的意義，與通式(III)的化合物反應，(iii)其中K和R2具有此前說明的意義；和b)如果需要的話，將所需的(R)或(S)對映體，或對映體的混 合物分離，和/或將通式(I)的化合物轉化成它的鹽。本文所使用的術語"卣代烷基"涉及取代有一個或多個卣素例如 氟、氯、溴或碘的線性或支化烷基。術語"受保護的CHO"涉及被基團官能化或保護的羰基，所述基團 通常用來封端所述羰基的官能團而該化合物的其它官能團起反應。所 述基團可以任選地除去以脫去對羰基的屏蔽。羰基的適合的保護基是 現有技術中已知的并且包括Green，T. W.，" Protective Groups in Organic synthesis " John Wiley & Sons, New York 1999中描述的 那些。羰基的保護基的實施例尤其包括酯例如烷基酯、甲基酯、乙基 酯、叔丁基酯或節基酯，烷氧基例如二甲氧基、二乙氧基或另外d-Cs 二烷氧基、二苯氧基，環狀縮酮例如二氧戊環、1，3-二喁烷或兒茶酚。通式(II)的產物可以通過現有技術中描述的方法獲得或借助于 下面將詳細描述的本發明提供的替代方法獲得。通式(III)的化合物 是已知的并且可商購。通式(n)的亞丙基苯胺與通式(in)的二取代的芳族烴的反應是通式(III)的化合物中存在的芳環的鄰位的Friedel-Crafts型親 電取代反應，并且在反應介質中進行，該反應介質包含充當所述 Friedel-Crafts型芳族親電取代反應的催化劑的酸。幾乎任何類型的 酸可以用來進行這一反應。這一反應通常以高產率進行，通常 85%-90%,因此有助于由本發明提供的通式(I)的化合物的獲得方法 的高的總體產率。在一個特定的實施方案中，所述酸是無機酸。可以使用的無機酸 的說明性非限制性實例包括氫溴酸、高氯酸、硫酸、鹽酸、磷酸等和 它們的混合物。所述無機酸可以呈水懸浮液或溶液形式使用。在另一個特定的實施方案中，所述酸是有機酸，有利地是強有機 酸。可以使用的有機酸的說明性非限制性實例包括磺酸，例如對甲苯 磺酸、甲烷磺酸等，乙酸，三氟乙酸等或它們的混合物。在另一個特定的實施方案中，反應介質包含一種或多種無機酸和一種或多種有機酸。可以使用的所述無機和有機酸的說明性非限制性 實例已經在上面提及。在一個特定的實施方案中，反應介質包含無機 酸和有機酸例如乙酸，該無機酸選自氫溴酸、高氯酸、疏酸、鹽酸、 磷酸和它們的混合物。在另一個特定的實施方案中，所述酸是Lewis酸，例如A1C13、 SnCl4、 ZnCl2、 BFs等，或它們的混合物。芳族親電取代反應可以在不同的條件中進行，這取決于通式(III) 的化合物的反應性。當通式(III)的化合物中的Ri是氫時，芳族親電取代反應可以按數種方式進行，例如-使用1-4當量通式(III)的衍生苯酚[R嚴H]/當量通式(II)的 化合物，在包含無機酸，例如氫溴酸、高氯酸、硫酸、鹽酸、磷酸或 它們的混合物的水溶液，和任選地，有機酸，例如乙酸的反應介質中， 在60"C到回流溫度，優選80X:到回流溫度的溫度下進行；或-使用Lewis酸、在這種情況下，這一芳族親電取代反應優選可以 使用1-4當量通式(III)的衍生苯酚[K - H]/當量通式(II)的化 合物，在除了 Lewis酸之外還包含有機溶劑例如二氯甲烷、1，2-二氯 乙烷、乙酸等的反應介質中，在室溫(通常18X>221C)到回流溫度 的溫度下，優選室溫到60匸的溫度下進行；AlCl3優選可以用作Lewis 酸，但是也可以使用其它Lewis酸，例如SnCl4、 ZnCl2、 BF3等；或-使用l-4當量通式(III)的衍生苯酚[R產H]/當量通式(II)的 化合物，在包含有機酸，例如，三氟乙酸、對甲苯磺酸、曱烷磺酸等 和任選地，高沸點溶劑，例如曱苯、二甲苯等和/或另一種(有機或無 機)酸，例如乙酸的反應介質中，在室溫(通常18-221C)到回流溫 度，優選40C到回流溫度的溫度下進行。當通式(III)的化合物中的Ri不同于氫，即是d-C6烷基或d-C6 卣代烷基，或通式-(CH2) rO-R5的烷氧基烷基時，其中n和Rs是上 面所限定的那些，該芳族親電取代反應可以按不同的方式進行，例如-使用4-16當量通式un)的衍生烷氧基[Ri^H]/當量通式(n)的化合物，在包含無機酸(除氫溴酸外)，例如，通常地，高氯酸、硫酸、鹽酸、磷酸或它們的混合物的水溶液的反應介質中，在80C到 回流溫度的溫度下，優選在回流溫度下進行；或-使用4-16當量通式(III)的衍生烷氧基[R,^H]/當量通式(n) 的化合物，在其中所述通式(II)的化合物還充當溶劑，并包含Lewis 酸，例如AlCh、 SnCl4、 ZnCl2、 BF3等的反應介質中，在20X:-100*C,優選4ox:-6ox:的溫度下進行；或-使用4-12當量通式(III)的衍生烷氧基[R^H]/當量通式(n) 的化合物，和有機酸，例如，對甲苯磺酸、甲烷磺酸等和任選地，另 一種或其它有機酸，例如乙酸等，在801C到回流溫度，優選100匸到 回流溫度的溫度下進行。通式(I)的化合物具有手性碳并且因此它呈其離析的(R)或(S ) 對映體形式或呈所述對映體的混合物形式存在。當在本說明書中使用 時，術語"對映體的混合物"或"對映異構體混合物"既包括外消旋混合 物又包括富含任一種對映體的混合物。通式(I)的化合物的所獲得的 (R)和(S)對映體可以通過用于拆分對映體混合物的常規方法，例 如，借助于分餾、常規層析法等進行分離。在一個特定的實施方案中， 借助于本發明提供的方法獲得的通式(I )的化合物呈對映體的混合物 形式，例如呈外消旋混合物形式獲得。因此，如果需要的話，可以將 所獲得的對映體的混合物拆分成其相應的對映體以獲得所需的對映 體。在一個特定的實施方案中，所述對映體是對映體(R) [( + )-N，N-二異丙基-3- (2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]，或托特羅定，亦 稱(R)-托特羅定，并且是可藥用的。在另一個特定的實施方案中， 所述對映體是對映體(S) [ (-) 4,^二異丙基-3- (2-羥基-5-曱基 苯基)-3-苯基丙胺]，或(S)-托特羅定，它也具有治療應用。對映體的混合物可以通過任何常規方法拆分，例如，通過使用手 性色鐠柱或借助于與適合的(手性)光學活性酸相應的對映體的鹽的 分級結晶拆分。在一個特定的實施方案中，借助于光學拆分通過用L-酒石酸處理對映體的混合物分離通式(I)的化合物的(R)對映體。(R)托特羅定L-酒石酸鹽或與適合的手性酸相應的任何另一種鹽可 以結晶需要的多次直到獲得具有所需純度的通式(I)的化合物的(R) 對映體。同樣地，如果需要的話，可以借助于本領域技術人員已知的 常規方法將所獲得的對映體轉變成鹽，例如其藥學可接受的鹽或藥學 不可接受的鹽。通式(I)的化合物是胺并且當它與適合酸起反應時可以與有機或 無機酸形成加成鹽。所述鹽既包括藥學可接受的鹽又包括不是藥學可 接受的鹽(即藥學不可接受的鹽)，它們有時候可用于通式(I)的所 需化合物或藥物所需的鹽的合成、離析或純化。所述鹽的說明性非限 制性實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽、硝 酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽，但是 它們不限于此。所述鹽可以通過常規方法通過使游離胺與上述酸起反 應獲得。在一個特定的實施方案中，所述鹽是藥學可接受的鹽，例如 氫溴酸鹽或酒石酸鹽。所述鹽可以如下獲得使游離胺與氫溴酸反應 或通過在乙酸存在下用氫溴酸處理進行加成反應，或通過與酒石酸反 應。如果需要的話，可以任選地通過常規方法將所述加成鹽轉變成相 應的游離胺，例如，通過改變包含所述鹽的溶液的pH值直到獲得游離 胺。通式(I)的化合物可以按游離堿或鹽形式獲得。兩種情形下，它 可以按結晶形式獲得，既作為游離化合物又作為溶劑合物(例如水合 物)，這兩種形式都包括在本發明范圍內。溶劑化方法是現有技術中 〃>知的。本發明的方法[l]提供通式(I)的化合物，它們的對映體、水合 物、溶劑合物和鹽。在一個特定的實施方案中，所述方法提供其中R, 是H或甲基，R2是甲基，R3和R4都是異丙基的通式(I)的化合物，優 選其中艮是H, R2是甲基，R3和R4都是異丙基的通式(I)的化合物， 以及它們的對映體或其混合物和它們的鹽(包括藥學可接受的鹽和藥 學不可接受的鹽)。在一個特定的實施方案中，所述方法提供化合物 N，N-二異丙基-3 (2-甲氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺，它的對映體或它的鹽。在一個特定優選的實施方案中，本發明的方法[l]提供化合物(R ) - ( + ) -N， N-二異丙基-3- ( 2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙 胺或其鹽，例如氫溴酸鹽或酒石酸鹽。在另一個方面，本發明涉及通式(r )的3，3-二苯基丙胺，它的對映體或其混合物，它的溶劑合物、水合物或鹽的獲得方法其中R2是C廣Ce烷基、d-C6烷氧基、離素、N02、 CN、可以是游離或受 保護的CHO、 CH20H或COOR6，其中l是H或C廣"烷基；113和1(4獨立地選自H，C「Cs烷基或與和它們鍵接的氮一起形成3-7元環;該方法包括a)使通式(II)的化合物(ii)其中R3和R4具有此前說明的意義，與通式(in')的化合物反應，其中R、是C廣C6烷基、d-C6囟代烷基或通式-(CH2) n-0-R5的烷氧基烷 基，其中n是l-3的整數，R5是d-C6烷基；和 R2具有此前說明的意義， 以產生通式(I")的化合物(i")其中R、、 R2、 R3和R4具有此前i^明的意義；b) 將R、轉換成氫以獲得通式(r )的化合物；和c) 如果需要的話，將所需的(R)或(S)對映體，或對映體的混 合物分離，和/或將通式(r )的化合物轉化成它的鹽。通式(II)的產物可以通過現有技術中描述的方法獲得或借助于下面將詳細描述的本發明提供的替代方法獲得。通式(nr)的化合 物是已知的并且可商購。通式(n)的亞丙基苯胺與通式(nr)的二取代的芳族烴的反應是通式(Iir )的化合物中存在的芳環的鄰位的Friedel-Crafts 型親電取代反應，并且在反應介質中進行，該反應介質包含充當所述 Friedel-Crafts型芳族親電取代反應的催化劑的酸。然而，與本發明 方法[l]不同，在這一方法中，這一步驟不可以通過使用氫溴酸水溶液 進行，因為它將使分子的醇鹽基團脫烷烴，因此使用其它的酸，例如， 無機酸水溶液例如硫酸、高氯酸等和它們的混合物；有機酸例如對甲 苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸等和它們的混合物，或Lewis酸例如 A1C13、 SnCl4、 ZnCl2、 BF3等。在一個特定的實施方案中，由于上面提及的原因，所述酸是除氫 溴酸之外的無機酸。可以使用的無機酸的說明性非限制性實例通常包 括高氯酸、硫酸水溶液等，和它們的混合物。在另一個特定的實施方案中，所述酸是有機酸，有利地是強有機 酸。可以使用的有機酸的說明性非限制性實例包括磺酸，例如對甲苯 磺酸、甲烷磺酸等，乙酸，三氟乙酸等或它們的混合物。在另一個特定的實施方案中，反應介質包含一種或多種除氫溴酸 之外的無機酸和一種或多種有機酸。可以4吏用的所述無機和有機酸的 說明性非限制性實例已經在上面提及。在一個特定的實施方案中，反 應介質包含無機酸和有機酸例如乙酸，該無機酸選自高氯酸、石危酸和 它們的混合物。在另一個特定的實施方案中，所述酸是Lewis酸，例如A1C13、 SnCl4、 ZnCl2、 BF3等，或它們的混合物。芳族親電取代反應可以在不同的條件中進行，這取決于通式 (III。的化合物的反應性。作為舉例說明，可以進行所述芳族親電 取代反應-使用4-16當量通式(III')的衍生烷氧基/當量通式(II)的化 合物，在包含一般無機酸(除氫溴酸外)，例如，硫酸、高氯酸等的 水溶液的反應介質中，在80X:到回流溫度的溫度下，優選在回流溫度 下進行；或-使用4-i6當量通式(nr )的衍生烷氧基/當量通式(ii)的化合物，該通式(II)的化合物也可以充當溶劑，在包含Lewis酸，例 如A1C13、 SnCl4、 ZnCh、 BF3等的反應介質中，在20"C-100*C，優選 40"C-60t:的溫度下進行；或-使用4-12當量通式(III')的衍生烷氧基/當量通式(II )的化 合物和有機酸，例如，對甲苯磺酸、甲烷磺酸等和任選地，另一種或 其它有機酸，例如乙酸等，在801C到回流溫度，優選100C到回流溫 度的溫度下進行。將R' i [d-C6烷基、d-C6卣代烷基或-(CH2) n-0-R5烷氧基烷基]轉 換成氫的步驟b)可以借助于現有技術中已知的任何方法進行；然而， 在一個特定的實施方案中，所述轉變借助于脫烷基化反應通過用酸， 例如，氫溴酸水溶液，任選地連同有機酸例如乙酸處理該化合物來進行。在一個特定的實施方案中，脫烷基化反應通過用氫溴酸水溶液和 乙酸的混合物處理來進行。通式(r )的化合物具有手性碳并且因此它呈其離析的(R)或(s) 對映體形式或呈所述對映體的混合物形式存在。通式(r)的化合物 的所獲得的(R)和(s)對映體可以通過用于拆分對映體混合物的常 規方法，例如，借助于分餾、常規層析法等進行分離。在一個特定的 實施方案中，借助于本發明提供的方法獲得的通式(r)的化合物呈 對映體的混合物形式，例如呈外消旋混合物形式獲得。因此，如果需 要的話，可以將所獲得的對映體的混合物拆分成其相應的對映體以獲 得所需的對映體。在一個特定的實施方案中，所述對映體是對映體(R)對映體[(R) - ( + ) -^^二異丙基-3- (2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯 基丙胺],或托特羅定，亦稱(R)-托特羅定，并且是可藥用的。在另 一個特定的實施方案中，所述對映體是(S )對映體[(S ) - ( -) -N， N-二異丙基-3- (2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]，或(S)-托特羅 定，它也具有治療應用。對映體的混合物可以通過《壬何常規方法拆分，例如，通過^_用手 性色鐠柱或借助于與適合的(手性)光學活性酸相應的對映體的鹽的 分級結晶拆分。在一個特定的實施方案中，借助于光學拆分通過用L-酒石酸處理對映體的混合物分離通式(F )的化合物的(R)對映體。(R)托特羅定L-酒石酸鹽或與適合的手性酸相應的任何另一種鹽可 以結晶需要的多次數直到獲得具有所需純度的通式(I')的化合物的(R)對映體。同樣地，如果需要的話，可以借助于本領域技術人員已 知的常規方法將所獲得的對映體轉變成其藥學可接受的鹽。通式(I')的化合物是胺并且當它與適合酸起反應時可以與有機 或無機酸形成加成鹽。所述鹽既包括藥學可接受的鹽又包括不是藥學 可接受的鹽，它們有時候可用于通式(r)的所需化合物或藥物所需 的鹽的合成、離析或純化。所述鹽的說明性非限制性實例包括鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬 酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽，但是它們不限于此。所述鹽可以通過常規方法通過使游離胺與上述酸起反應獲得。在一個特定的 實施方案中，所述鹽是藥學可接受的鹽，例如氫溴酸鹽或酒石酸鹽。所述鹽可以如下獲得使游離胺與氫溴酸反應或通過在乙酸存在下用 氫溴酸處理進行加成反應，或通過與酒石酸反應。如果需要的話，可 以任選地通過常規方法將所述加成鹽轉變成相應的游離胺，例如，通 過改變包含所述鹽的溶液的pH值直到獲得游離胺。通式(r )的化合物可以按游離堿或鹽形式獲得。兩種情形下， 它可以按結晶形式獲得，既作為游離化合物又作為溶劑合物(例如水 合物)，這兩種形式都包括在本發明范圍內。溶劑化方法是現有技術 中公知的。這一方法提供通式(I')的化合物，它的對映體、水合物、溶劑 合物和鹽。在一個特定的實施方案中，所述方法提供其中R2是甲基， R3和Il都是異丙基的通式)的化合物，以及它們的對映體或其混 合物和它們的鹽(包括藥學可接受的鹽和藥學不可接受的鹽)。在一 個特定的實施方案中，所述方法提供化合物N，N-二異丙基-3 (2-甲氧 基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺，它的對映體或它的鹽。在一個特定優 選的實施方案中，該方法提供化合物(R) - ( + ) -N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺或其鹽，例如氫溴酸鹽或酒石 酸鹽。通式(ii)的化合物，即本發明方法的或通式(r )的化合物的起始產物可以借助于以下方法獲得該方法包括使通式(IV)的化合 物其中Y是離去基團，與通式(V)的伯或仲胺反應，<formula>formula see original document page 22</formula>其中113和R4獨立地選自氫和線性或支化d-Cs烷基或與和它們鍵接的氮一起形成3-7元環。這一反應由通式(V)的胺對該離去基團Y的親核取代構成，該親 核取代以l-8當量，優選2-6當量/當量通式(IV)的化合物的比例進 行。雖然可以使用具有任何離去基團，有利地，任何有用的離去基團 的通式(IV)的化合物，但是優選Y是鹵素、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽， Y優選是Br或Cl，并且由于成本效率，優選Y是C1。該反應在溶劑 中進行。可以使用醇，甲苯，二甲苯，乙腈，丙酮，二甲基甲酰胺(DMF)， 1，2-二氯乙烷等，優選醇，甲苯或二甲苯，甚至更優選含5個或更少 碳原子的醇，例如，乙醇或異丙醇，優選乙醇作為溶劑。該反應在室 溫(通常18X>22X:)到回流溫度，優選30C-78X:,甚至更優選40r-70x:的溫度下進行。在使用醇溶劑，例如乙醇或異丙醇的特殊情況下，在or;到該溶 劑的沸點溫度的溫度下進行反應。若當使用甲苯或二甲苯作為溶劑時，反應在80匸到該溶劑的沸點溫度的溫度下進行。現有技術描述了借助于起始反應物例如含OH基團作為離去基團 的通式(IV)的化合物獲得通式(II)包含的化合物(Masuyama，Y. 等人，Chemistry Lett. ， 1995， 12， 1120);然而，在SnCl2存在下催化 劑例如Pd(PPh3) 4的作用是必需的以防止胺與雙鍵反應。與可能預期 的不同，在本發明提供的通式(II)的化合物的獲得方法中，通式(V) 的伯或仲胺不攻擊丙烯部分的雙鍵而是取代離去基團Y，而不需要存 在鈍化所述雙鍵的任何化合物。在一個特定的實施方案中，這一方法允許其中R3和R4都是異丙基 的通式(II)的化合物。通式(II)的化合物是胺并且當它與適合酸起反應時可以與有機 或無機鹽形成加成鹽。所述鹽的說明性非限制性實例包括鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、硫酸鹽、曱烷磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽，但是它們不限于此。所述鹽可 以通過常規方法通過使游離胺與上述酸起反應獲得。如果需要的話， 可以任選地通過常規方法將所述加成鹽轉變成相應的游離胺，例如，通過改變包含所述鹽的溶液的pH值直到獲得游離胺。通式(II)的化合物的酸加成鹽本身是本發明的一個附加方面。 因此，在另一個方面，本發明涉及通式(II)的化合物的酸加成鹽， 其包含所述通式(II)的化合物和酸。所述酸可以是有機或無機酸。 作為非限制性的舉例，所述酸的陰離子可以是鹽酸根、氳溴酸根、硫 酸根、甲烷磺酸根、磷酸根、硝酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、酒石酸 根、富馬酸根、馬來酸根等。在一個特定的實施方案中，R3和R,都是 異丙基。在另一個特定的實施方案中，所述鹽是通式(II)的化合物 的鹽酸鹽或氫溴酸鹽，優選N， N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯胺鹽酸鹽或 N， N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯胺氫溴酸鹽。在另一個方面中，本發明涉及通式(I)的3，3-二苯基丙胺，它 的對映體或其混合物，它的溶劑合物、水合物或鹽的獲得方法，下文 中本發明的方法[2]:其中R!是d-C6烷基、C廣C6卣代烷基或通式""(CH2) n-0-R5的烷氧基烷基，其中n是l-3的整數，R5是d-"烷基；R2是d-C6烷基、C「C6烷氧基、卣素、N02、 CN、可以是游離或受 保護的CHO、 CH20H或C00R6，其中l是H或C「&烷基；R3和R4獨立地選自H和d-Cs烷基或與和它們鍵接的氮一起形成 3-7元環;該方法包括a)使通式(IV)的化合物 <formula>formula see original document page 24</formula>其中Y是離去基團，與通式(V)的伯或仲胺反應，<formula>formula see original document page 24</formula> (V)其中113和R4獨立地選自氬和線性或支化d-Cs烷基或與和它們鍵 接的氮一起形成3-7元環；以獲得通式(II)的化合物其中Rs和R4具有此前說明的意義，b)使所述通式(II)的化合物與通式(III)的化合物起反應其中Id和R2具有此前說明的意義；和c)如果需要的話，將所需的U)或(S)對映體，或對映體的混 合物分離，和/或將通式(I)的化合物轉化成它的鹽。本發明方法[2]的步驟a)與上面相對于通式(II)的化合物的獲 得方法描述的步驟對應，而步驟b)和c)與本發明方法[l]的步驟a) 和b)對應并且上面已經進行了描述。可以借助于本發明方法[2]獲得的通式(I)的化合物，以及它們 的對映體或其混合物，它們的溶劑合物、水合物或鹽與上面相對于本發明方法[l]描述的那些對應，考慮復制其內容。下面實施例舉例說明了本發明且不能認為是限制本發明的范圍。 實施例1獲得N， N'-二異丙基-3-苯基-2-丙烯胺[其中R3和R,是異丙基的通 式(II)的化合物]A) 從肉桂基溴在一小時間隔中，將10g肉桂基溴(0.05摩爾，1當量)在10ml 乙醇中的溶液添加到在30C下加熱的28. 5 ml 二異丙胺(0. 2摩爾，4 當量)在30 ml乙醇中的溶液中。在大約一小時之后，認為是反應完 成并且通過在減壓下蒸餾除去溶劑和二異丙胺的剩余物。將100 ml 甲苯和150 ml水引入到該殘余物中并添加濃HC1直到pH值在1和2 之間，分離相；通過添加氫氧化鈉將該水相堿化直到pH值在10并且 ll之間，150ml庚烷萃取并用水洗滌。在減壓下蒸餾該有機萃取物而 產生重量8. 6 g (90%產率)的油，對應于主題產物。"C一脂R (CDC13，3 ppm) : 137.82 (C) ，132.12 ( CH ) ，130.17(CH) ， 128. 71 (CH) ， 127. 17 (CH) ， 126. 37 (CH) ， 48. 46 (CH) ， 47. 90(CH2)和20. 98 (CH3)B) 從肉桂基氯在一小時的間隔中，將73 ml肉桂基氯(0. 52摩爾，1當量)在 SO ml乙醇中的溶液添加到在50t:下加熱的185 ml 二異丙胺(1.30 摩爾，2.5當量)在240 ml乙醇中的溶液中。在50C下維持反應7 小時并在60"C下維持14小時，認為反應完成并通過在減壓下蒸餾除 去溶劑和二異丙胺的剩余物。將160 ml曱苯和240 ml水引入到該殘 余物中并添加濃HC1直到pH值在1和2之間，分離相；通過添加氫氧 化鈉將該水相堿化直到pH值在12并且13之間，用250 ml庚烷萃取 并用水洗滌。在減壓下蒸餾該有機萃取物而產生重量76. 71 g (67%產 率)的油，對應于主題產物。可以通過溶于乙醇并添加C1H (g)在乙醇中的溶液將產物作為鹽 酸鹽離析，以白色固體形式沉淀。實施例2獲得N， N-二異丙基-3- ( 2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[其中 ^和R2是曱基，R3和R4是異丙基的通式(I)的化合物]A) 使用氫溴酸水溶液(BrH水溶液)/乙酸(AcOH)將5g N，N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯胺(0, 023摩爾，1當量)和 6 g對甲酚(0. 055摩爾，2. 4當量)引入到13 ml乙酸的溶液中。將 15 ml在水中的48% HBr添加到所形成的溶液中并將它加熱直到回流 溫度。 一旦反應結束，將它冷卻并過濾形成的固體，用水洗滌它。所 獲得的固體形成呈粗氫溴酸鹽形式的N， N-二異丙基-3- ( 2-羥基-5-甲 基苯基)-3-苯基丙胺(托特羅定)，可以在乙醇、曱醇或異丙醇中將 它再結晶而獲得純化的N，N-二異丙基-3- (2-羥基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺氫溴酸鹽。粗N，N-二異丙基-3- (2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的獲得 量6.56 g。純化的N，N-二異丙基-3- (2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的 獲得量4.8 g。或者使用在水中的7oy。HCio^或硫酸水溶液并在ioo-iiox:下加熱進行該反應。B) 使用對甲苯磺酸TsOH/乙酸(Ac0H)將5g N，N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯胺(0. 023摩爾，1當量)和 12 g對甲酚(0. 055摩爾，4.8當量)引入到乙酸的溶液中。在30分 鐘內將21. 86 g對甲苯磺酸添加到所述溶液中，在50TC下加熱它8小時最后在ioox:下加熱直到反應結束。在減壓下蒸餾揮發物并將反應混合物分布在100 ml水和100 ml甲苯之間，形成的懸浮液呈pH值 9-10并分離有機相。在減壓下蒸餾溶劑并借助于柱色譜法純化所獲得 的反應物質，獲得呈油形式的主題產物。2g純化的N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺堿。 實施例3獲得N， N-二異丙基-3- ( 2-甲氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺[其中K和R2是甲基，R3和^是異丙基的通式(I)的化合物]A) 使用A1C13將8ml茴香醚(0. 065摩爾，8.2當量)和2 g N， N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯胺鹽酸鹽引 入 50 ml燒瓶中。將2. 1 g A1C13 (0. 0157摩 爾，2當量)添加到冷卻的反應混合物中，注意放熱，不讓溫度超過 40r。加熱所獲得的懸浮液直到達到40匸并這樣維持該懸浮液15-30 小時，直到認為反應完成。通過高效液相色譜法(HPLC)觀察到N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺連同作為主要雜質 的N， N-二異丙基-3- (2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的大量存在。 通過添加60ml水并用100ml 二氯曱烷萃取處理該反應混合物。將另 100 ml水添加到該有機萃取物中并將它中和直到pH值9-10,分離相 并保存有機相。在減壓下除去溶劑并且由過量的茴香醚構成并且讓主 題產物(主要地)構成的所獲得的殘余物穿過色譜柱，該主題產物作 為油離才斤。B) 使用硫酸將46. 8 ml茴香醚(0. 367摩爾，4當量)和18 ml水添加到圓底 燒瓶中。在冰/水浴中冷卻所獲得的懸浮液并花費大約30分鐘加入 24.8 ml 98%硫酸，控制溫度小于40t:。將反應混合物加熱到lOOt:， 并在這一溫度下，花費至少30分鐘添加呈堿形式的20 g N，N-二異丙 基-3-苯基-2-丙烯胺。通過HPLC監測反應進程直到它在大約1-4小時 內結束。 一旦結束，就添加150ml水和150ml曱苯，產物在水相中， 茴香醚在有機相中。中和經分離的的無茴香醚的水相直到pH值12-13 并用150ml庚烷萃取。在減壓下蒸餾有機相并換成乙酸乙酯，將在乙 酸中的BrH逐滴添加到該溶液中，呈氫溴酸鹽形式的N， N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺沉淀，可以將它過濾并用更多 乙酸乙酯洗滌。中和該母液并使之穿過色鐠柱而獲得呈油形式的主題 產物的第二級分。近似產率50%。C) 4吏用高氯酸將11.7 ml茴香醚(0. 092摩爾，4當量)和1.5 ml水引入圓底燒瓶中。花費大約30分鐘將9. 9 ml 70%高氯酸逐滴添加到這一混合 物中，在冰浴中冷卻。花費大約30分鐘，在801C下加熱該反應混合 物并開始添加5 g N，N-二異丙基-3苯基-2-丙烯胺。該反應之后一小 時進行HPLC;在5-6小時之后，觀察到作為主鋒的對應于主題產物的 峰(一旦已經扣除過量的茴香醚，純度大于80%)。 實施例4獲得U) - ( + ) -N，N-二異丙基-3- (2-曱氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺酒石酸鹽[其中Id和R2是甲基，R3和I^是異丙基的通式(I) 的化合物]將5. 2 ml NaOH (50%)添加到&卜二異丙基-3- (2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺氫溴酸鹽(53 g， 0. 131摩爾)在750 ml CH2C12 和375 ml水中的懸浮液中，必要時用乙酸調節pH值到9. 5。 一旦達 到這一 pH值，就維持攪拌45分鐘并用CH2Cl2萃取，獲得42. 55 g游 離胺。然后在60X:下將在60C下的29.43 g L-酒石酸溶于280 ml乙 醇中的溶液添加到溶于140 ml乙醇中的所述胺中。維持反應在601C -701C的溫度下1小時并緩慢地冷卻直到01C,維持在所述溫度下另一 個小時。過濾所得的白色沉淀并真空干燥14小時，獲得31. 08 g產物。 然后將1， 200 ml乙醇與31. 08 g所獲得產物混合并在80X:下加熱30 分鐘；通過蒸餾濃縮乙醇的體積到二分之一并在室溫下逐漸地冷卻隨 后在O'C下冷卻1小時。通過過濾獲得(R)-托特羅定L-酒石酸鹽并 在60匸下真空干燥14小時，獲得27. 51 g產物。用27. 51 g再結晶 的(R)-托特羅定L-酒石酸鹽在第二個場合上重復這一方法而獲得 22. 23 g純度為99. 80%的光學活性化合物。
權利要求
1.通式(I)的3，3-二苯基丙胺，它的對映體或其混合物，它的溶劑合物、水合物或鹽的獲得方法id="icf0001" file="S2006800368322C00011.gif" wi="37" he="43" top= "61" left = "95" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或通式-(CH2)n-O-R5的烷氧基烷基，其中n是1-3的整數，R5是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、NO2、CN、可以是游離或受保護的CHO、CH2OH或COOR6，其中R6是H或C1-C6烷基；R3和R4獨立地選自H和C1-C8烷基或與和它們鍵接的氮一起形成3-7元環；該方法包括a)使通式(II)的化合物id="icf0002" file="S2006800368322C00012.gif" wi="34" he="20" top= "184" left = "94" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R3和R4具有此前說明的意義，與通式(III)的化合物反應，id="icf0003" file="S2006800368322C00013.gif" wi="12" he="36" top= "235" left = "106" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1和R2具有此前說明的意義；和b)如果需要的話，將所需的(R)或(S)對映體，或對映體的混合物分離，和/或將通式(I)的化合物轉化成它的鹽。
2. 根據權利要求1的方法，其中通式(II)的化合物與通式(III)的化合物的反應在含酸的反應介質中進行。
3. 根據權利要求2的方法，其中所述酸是無機酸。
4. 根據權利要求3的方法，其中所述無機酸選自氫溴酸、高氯酸、 硫酸、鹽酸、磷酸和它們的混合物。
5. 根據權利要求2的方法，其中所述酸是有機酸。
6. 根據權利要求5的方法，其中所述有機酸選自對甲苯磺酸、曱 烷磺酸、乙酸、三氟乙酸和它們的混合物。
7. 根據權利要求2的方法，其中所述反應介質包含一種或多種無 機酸和一種或多種有機酸。
8. 根據權利要求7的方法，其中所述反應介質包含無機酸和有機 酸，優選乙酸，該無機酸選自氫溴酸、高氯酸、硫酸、鹽酸、磷酸和 它們的混合物。
9. 根據權利要求2的方法，其中所述酸是Lewis酸。
10. 根據權利要求9的方法，其中所述Lewis酸是A1C1" SnCL、 ZnCl2、 BF3或它們的混合物。
11. 根據權利要求1-10中任一項的方法，其中在所獲得的通式(I) 的化合物或其鹽中，R,是H或甲基，R2是甲基，R3和l都是異丙基。
12. 根據權利要求1-10中任一項的方法，其中所獲得的通式(I) 的化合物是(R) - ( + ) -^1^-二異丙基-3- (2-甲氧基-5-甲基苯基) -3-苯基丙胺或其鹽。
13. 根據權利要求12的方法，其中所獲得的通式(I)的化合物是 (R ) - ( + ) -N， N-二異丙基-3- ( 2-曱氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺氫溴酸鹽或(R) - ( + )-、卜二異丙基-3- (2-甲氧基-5-甲基苯基) -3-苯基丙胺酒石酸鹽。
14. 通式(I')的3，3-二苯基丙胺，它的對映體或其混合物，它的溶劑合物、水合物或鹽的獲得方法:其中R2是C「C6烷基、C廣C6烷氧基、鹵素、N02、 CN、可以是游離或受 保護的CH0、 CH20H或COOR6，其中116是H或d-C6烷基；R3和R4獨立地選自H，d-Cs烷基或與和它們鍵接的氮一起形成3-7 元環；該方法包括a)使通式(II)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中R、是d-C6烷基、d-C6卣代烷基或通式-(CH2) n-0-Rs的烷氧基烷 基，其中n是l-3的整數，Rs是C廠"烷基；和 R2具有此前說明的意義， 而產生通式(r')的化合物其中R3和R^具有此前說明的意義， 與通式(III')的化合物反應，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R、、 R2、 R3和R4具有此前說明的意義；b) 將R、轉換成氫以獲得通式)的化合物；和c) 如果需要的話，將所需的(R)或(S)對映體，或對映體的混 合物分離，和/或將通式(r )的化合物轉化成它的鹽。
15. 根據權利要求14的方法，其中通式(II)的化合物與通式 (III')的化合物的反應在含酸的反應介質中進行。
16. 根據權利要求15的方法，其中所述酸是無機酸，除了氫溴酸。
17. 根據權利要求16的方法，其中所述無機酸選自高氯酸、硫酸 和它們的混合物。
18. 根據權利要求15的方法，其中所述酸是有機酸。
19. 根據權利要求18的方法，其中所述有機酸選自對甲苯磺酸、 甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸和它們的混合物。
20. 根據權利要求15的方法，其中所述反應介質包含一種或多種 除氫溴酸之外的無機酸和一種或多種有機酸。
21. 根據權利要求20的方法，其中所述反應介質包含無機酸和有 機酸，優選乙酸，該無機酸選自高氯酸、石克酸和它們的混合物。
22. 根據權利要求15的方法，其中所述酸是Lewis酸。
23. 根據權利要求22的方法，其中所述Lewis路易斯酸是AlCl3、 SnCl4、 ZnCl2、 BF3或它們的混合物。
24. 根據權利要求14-23中任一項的方法，其中在所獲得的通式 (r)的化合物或其鹽中，R2是甲基，R3和R4都是異丙基。
25. 根據權利要求14-23中任一項的方法，其中所獲得的通式(I') 的化合物是R) - ( + ) -N，N二異丙基-3- (2-甲氧基-5-甲基苯基) -3-苯基丙胺或其鹽。
26. 根據權利要求25的方法，其中所獲得的通式(r )的化合物 是(R) - ( + ) -N， N-二異丙基-3- (2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙 胺氫溴酸鹽或U ) - ( + ) -N，卜二異丙基-3- ( 2-甲氧基-5-甲基苯基) -3-苯基丙胺酒石酸鹽。
27. 通式(I)的3，3-二苯基丙胺，它的對映體或其混合物，它的 溶劑合物、水合物或鹽的獲得方法<formula>formula see original document page 6</formula>(I)其中R,是氫、d-Ce烷基、d-C6鹵代烷基或通式-(CH2) n-0-R5的烷氧 基烷基，其中n是l-3的整數，R5是d-Ce烷基；R2是C廣"烷基、C廣C6烷氧基、鹵素、N02、 CN、可以是游離或受 保護的CH0、 CH20H或COOR6，其中116是H或d-Cs烷基；R3和114獨立地選自H和d-"烷基或與和它們鍵接的氮一起形成 3-7元環；該方法包括a)使通式(IV)的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(iv)其中Y是離去基團，與通式(V)的伯或仲胺反應，<formula>formula see original document page 6</formula> (V)其中113和R,獨立地選自氫和線性或支化d-Cs烷基或與和它們鍵 接的氮一起形成3-7元環；以獲得通式(II)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中R3和EU具有此前說明的意義，b)使所述通式(II)的化合物與通式(III)的化合物起反應<formula>formula see original document page 7</formula>其中R:和R2具有此前說明的意義；和c)如果需要的話，將所需的(R)或(S)對映體，或對映體的混 合物分離，和/或將通式(I)的化合物轉化成它的鹽。
28. 根據權利要求27的方法，其中在所獲得的通式(I)的化合物 或其鹽中，K是H或甲基，R2是甲基，R3和R4都是異丙基。
29. 根據權利要求27的方法，其中所獲得的通式(I)的化合物是 (R ) - ( + ) -N, N-二異丙基-3- ( 2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺或其鹽。
30. 才艮據權利要求27的方法，其中所獲得的通式(I)的化合物是 (R ) - ( + ) -N， N-二異丙基-3- ( 2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺氫溴酸鹽或U) - ( + ) "^，卜二異丙基-3- (2-曱氧基-5-甲基苯基) -3-苯基丙胺酒石酸鹽。
31. 通式(II)的化合物的酸加成鹽，包含所述通式(II )的化合 物和酸。
32. 根據權利要求31的加成鹽，其中所述酸是有機或無機酸。
33. 根據權利要求31或32中任一項的加成鹽，選自通式(II)的 化合物的鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、 苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽或馬來酸鹽。
34. 根據權利要求31-33中任一項的加成鹽，其中R3和R^都是異丙基。
35.根據權利要求31-34中任一項的加成鹽，選自N，N-二異丙基 -3-苯基-2-丙烯胺鹽酸鹽和N， N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯胺氫溴酸。
全文摘要
本發明涉及3，3-二苯基丙胺(I)的獲得方法，其中R₁是H、烷基、鹵代烷基或烷氧基烷基，R₂是烷基、烷氧基、鹵素、NO₂、CN、CHO，其可以是游離或受保護的，CH₂OH或COOR₆，R₃和R₄獨立地選自H和烷基或與和它們鍵接的氮一起形成3-7元環。本發明方法在于使亞丙基苯胺和二取代的芳族烴起反應和，如果有必要的話，將所需的對映體或對映體的混合物分離，和/或將化合物(I)轉化成鹽。化合物(I)是毒蕈堿性受體阻斷劑，它們可用于治療尿失禁和其它膀胱活動亢進的癥狀。所述化合物包括托特羅定。
文檔編號C07C209/04GK101277926SQ200680036832
公開日2008年10月1日 申請日期2006年8月3日 優先權日2005年8月5日
發明者A·洛倫特邦德-拉森, J·馬丁華雷斯, M·阿門戈爾蒙特塞拉特, P·馬丁帕斯夸爾 申請人:因特奎姆私人控股公司