專利名稱：：同位素取代的質子泵抑制劑的制作方法同位素取代的質子泵抑制劑發明主題本發明涉及同位素取代的質子泵抑制劑及其(R)-和(S)-對映體。這些化合物可用于制藥工業制備藥用組合物。發明背景由于其HVK+-ATP酶-抑制作用，吡啶-2-基曱基亞磺酰基-lH-苯并咪唑，例如公知的那些，如EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726、EP-A-0254588和EP-A-0268956中的那些，在治療與胃酸分泌增加有關的疾病中具有相當的重要性。這類可買得到或處于臨床開發中的活性化合物的例子有5-曱氧基_2-[(4-曱氧基-3，5-二曱基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(INN:奧美拉唑)、(S)-5-曱氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二曱基-2-吡^J0曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(INN:艾司奧美拉唑)、5-二氟曱氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(INN:泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-111-苯并咪唑(INN:蘭索拉唑)，2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基)-lH-苯并咪唑(INN:雷貝拉唑)和5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-他啶基曱基)亞磺酰基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶(INN:泰妥拉唑)。由于其作用機制，上述亞磧酰基衍生物也稱作質子泵抑制劑或者簡寫為PPI。相關技術描述美國專利第6,818,200號公開了其中至少一個氫原子被氘原子取代的二氬吡啶化合物和抗生素。H-型化合物與氧化氖和適當催化劑的混合物在密封容器內的劇烈反應條件下反應，也就是在高溫(60至8(TC)下長時間反應(長達190個小時)，可以獲得氖化的化合物。該專利還公開了H/D交換對這些化合物的藥理性質所產生的一些影響。發明公開現在令人驚訝地發現，下面詳述的同位素取代化合物對抑制酸分泌產生了顯著影響。本發明涉及通式1化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物(優選水合物)，以及其鹽的溶劑化物(優選其鹽的水合物)其中Rl為氬或l-4C-烷氧基R2為l-4C-烷基或l-4C-烷氧基R3為l-4C-烷基、l-4C-烷氧基或2-8C-烷氧基烷氧基R4為氫或l-4C-烷基Z為C-H或N其中，Rl、R2、R3、R4或者R1、R2、R3和R4的任何組合中至少一個氫原子41氘原子取代。l-4C-烷基表示具有1至4個;友原子的直鏈或支鏈烷基。可能涉及的例子有丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、丙基、異丙基、乙基，且優選曱基。1-4C-烷氧基表示除氧原子之外還包含上述l-4C-烷基或氟代l-4C-烷基其中之一的基團。可能涉及的l-4C-烷氧基的例子有丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基,且優選甲氧基。氟代l-4C-烷基的例子有2,2,3,3,3-五氟丙基、2,2,3，3-四氟丙基、l-(三氟曱基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,4,4，4-七氟丁基，且優選2,2,2-三氟乙基和二氟甲基。2-8C-烷氧基烷氧基表示除氡原子之外還包含內部亞烷基(包括l-4C亞烷基)和末端烷基(包括l-4C烷基，并通過氧原子與內部亞烷基相連)的基團。例子有甲氧基甲氧基、曱氧基乙氧基、乙氧基曱lL基、乙氧基丙氧基、乙氧基異丙氧基、異丙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、曱氧基丁氧基、曱氧基異丁氧基、丙氧基乙氧基、異丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、異丙氧基異丙氧基、異丙氧基丙氧基、丙氧基異丙氧基、乙氧基丁氧基、乙氧基異丁氧基、乙氧基-仲-丁氧基、乙氧基_叔_丁氧基，且優選曱氧基丙氧基。依照本發明，鹽的意義包括所有的無機堿鹽和有機堿鹽，特別是堿金屬鹽(例如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽)，或者堿土金屬鹽(例如鎂鹽和4丐鹽)，以及其它藥理學上相容的鹽，例如鋁鹽或鋅鹽。特別優選鈉鹽和鎂鹽。為了藥用組合物的生產，可用本領域技術人員已知的方法將藥理學上不相容的鹽(其最初可作為例如工業規模生產本發明化合物的過程產物(processproduct)獲得，該過程產物也在本發明范疇之內)轉化成藥理學上可耐受的鹽。本領域技術人員周知的是，本發明化合物及其鹽，例如，如果它們是以結晶形式分離得到，則可以含有不同量的溶劑。因此，本發明也包括式1化合物的所有溶劑化物(特別是所有水合物)，以及式1化合物鹽的所有溶劑化物(特別是所有水合物)。溶劑化物的意義包括所有生成這種溶劑化物的藥學上可4秦受的溶劑。關于本發明化合物的命名，"氘"一詞應指氘原子(fH])。類似地，前面的"二"和"三"分別應指在特定基團(如，1，1-二氘化-2,2,2-三氟乙氧基或三氘化甲氧基)中出現兩個或三個例如氘原子。在本發明范圍之內，優選式1化合物，其中R3中至少一個氫原子被氘原子取代，且R3為l-2C烷氧基或2-5C烷氧基烷氧基。優選式1化合物，其中R2為l-4C烷基，且R3為2-8C烷氧基烷氧基，其中R2、R3或R2和R3中至少一個氫原子^f皮氘原子取代。優選式1化合物，其中Rl為l-4C烷氧基，R2和R4為l-4C烷基，且R3為l-4C-烷氧基，其中R1、R3、R4或者R1、R3和R4的任何組合中至少一個氫原子被氘原子取代。還優選式1化合物，其中Rl為氫、甲氧基或二氟甲氧基，R2為甲基或曱，R3為曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基或曱氧基丙氧基，R4為氫或甲基，且其中R3中至少一個氫原子被氘原子取代。還優選式l化合物，其中R2為甲基，R3為曱氧基丙氧基，且Z為C-H，其中R2、R3或R2和R3中至少一個氫原子^皮氘原子取代。還優選式1化合物，其中Rl為甲氧基，R2和R4為曱基，且R3為曱氧基，其中R1、R3、R4或者R1、R3和R4的任何組合中至少一個氫原子被氘原子取代。可能的組合為Rl和R3、Rl和R4、R3和R4、Rl和R3和R4。還優選式l化合物，其中R1為甲氧基，R2為甲基，R3為甲氧基，R4為甲基，或者其中R1為氫，R2為曱基，R3為2,2,2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4為氬，或者其中R為二氟曱氧基，R2為曱氧基，R3為甲氧基，R4為氫，且其中R3中至少一個氫原子被氘原子取代。還優選式l化合物，其中R1為甲氧基，R2為甲基，R3為曱氧基，R4為甲基，或者其中R1為氫，R2為曱基，R3為2,2,2-三氟乙氧基或曱氧基丙氧基，R4為氪，或者其中R為二氟曱氧基，R2為曱氧基，R3為曱氧基，R4為氫，且其中R3中至少兩個氫原子被氘原子取代。更優選式1化合物，其中R2為l-4C坑基，且R3為2-8C-烷氧基烷氧基，其中R2、R3或R2和R3中所有氫原子都被氘原子取代。更優選式1化合物，其中Rl為l-4C烷氧基，R2和R4為l-4C烷基，且R3為l-4C-烷氧基，其中R1、R3、R4或者R1、R3和R4的任何組合中所有氫原子都一皮氘原子取代。可能的組合為Rl和R3、Rl和R4、R3和R4、Rl和R3和R4。更優選式l化合物，其中R3中所有氫原子都被氘原子取代，且其中R3為甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或曱氧基丙^。更優選式l化合物，其中R2為曱基，R3為甲氧基丙氧基，且Z為C-H,其中R2、R3或R2和R3中所有氫原子都^皮氖原子取代。還更優選式l化合物，其中R1為甲氧基，R2和R4為甲基，且R3為曱氧基，其中R1、R3、R4或者R1、R3和R4的任何組合中所有氫原子都被氘原子取代。可能的組合為Rl和R3、Rl和R4、R3和R4、Rl和R3和R4。還更優選式l化合物，其中R1為氫、甲氧基或二氟甲氧基，R2為甲基或曱氧基，R3為曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基或曱氧基丙l1^，R4為氫或甲基，且其中R3中所有氫原子都被氘原子取代。還更優選式l化合物，其中R1為曱氧基、R2為曱基，R3為甲氧基，R4為曱基，或者其中R1為氫，R2為曱基，R3為2，2,2-三氟乙氧基或曱氧基丙氧基，R4為氫，或者其中R為二氟曱氧基、R2為曱氧基，R3為甲氧基，R4為氫，且其中R3中所有氫原子都被氘原子取代。最優選的化合物是5-甲氧基-2-[(4-三氘化曱氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-曱氧基-2-[(4-二氘化甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-三氘化甲氧基—2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-三氘化曱氧基-2-[(4-三氘化曱氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-三氘化曱氧基-2-[(4-二氘化曱氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-甲氧基-2-[(3-甲基-4-三氘化甲氧基-5-三氘化曱基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑，5-三氘化曱氧基-2-[(3-曱基-4-三氘化甲氧基-5-三氘化曱基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、2-[3-曱基-4-(1,1-二氘化-2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡"定基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-二氘化甲氧基-2-p比啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3-三氘化曱氡基-4-甲氧基-2-吡咬基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪哇，5-二氟曱氧基-2-[(3-二氘化甲氧基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑，5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二(三氘化甲氧基)-2-p比啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、5-二氟曱氧基-2-[(3,4-二(二氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、2-([4-(3-三氘化曱氧基六氘化丙氧基)-3-曱基吡啶-2-基]曱基亞磺酰基)-lH-苯并咪唑、2-{[4-(3-三氘化甲氧基六氘化丙氧基)-3-三氘化甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基)-lH-苯并咪唑、5-曱氡基-2-((4-三氘化甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞磺酰基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶、5-三氘化甲氧基-2-((4-三氘化曱氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基曱基)亞磺酰基)-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶、5-曱氧基-2-((3-甲基-4-三氘化甲氧基-5-三氘化曱基-2-p比啶基甲基)亞磺酰基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶或5-三氘化曱氧基-2-((3-曱基-4-三氘化甲氧基-5-三氘化曱基-2-吡啶基甲基)亞磺酰基)-lH-咪哇并[4,5-b]p比"定。依照本發明，術語"氮原子被氘原子取代"應理解為限定大批原料至少為80%的氘化程度，其中所有這些相應提及的氫原子^f皮氘原子取代。例如，如果取代基R2或R3是指全部三個"氫原子被氘原子取代"的甲氧基，則根據上述定義應明白的是，大批原料中所有R2或R3甲氧基的至少80。/。為-OCD3。100。/。以內的剩余部分包括-OCHD2、-OCH2D或畫OCH3。大批原料中特定氫原子的氘化程度優選為至少90%,這意味著至少90%的所述#皮取代的氫原子應為氘原子。大批原料中特定氫原子的氘化程度更優選為至少92%。大批原料中特定氫原子的氘化程度進一步更優選為至少94%，大批原料中特定氫原子的氘化程度最優選為至少96%。本發明化合物是手性化合物。因此，本發明涉及外消旋體和對映體及其任意所需比例的混合物。醫學觀點認為某些手性化合物以一種或另一種對映體形式給藥可能是有利的，鑒于這一事實，本發明優選的主題是式1化合物的對映體，優選地，所述對映體基本不含各自相反構型的另一對映體。因此，一方面特別優選的是具有通式la(S)-構型的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Z的意義如上所述。在本發明范圍內，特別優選的(S)-構型化合物為化合物(^:)-5-曱氧基-2-[(4-三氘化甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(4-三氘化甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、(S)-5-甲氧基-2-[(4-二氘化甲氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1^苯并咪唑、(5)-5-三氘化曱氧基-2-[(4-二氘化曱氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、(S)-5-三氘化曱氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、(S)-5-甲氧基-2-[(3-曱基-4-三氘化曱氧基-5-三氘化曱基-2-吡咬基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3-曱基-4-三氘化曱氧基-5-三氘化甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑或(S)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡咬基甲基)亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、(S)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡咬基曱基)亞磺酰基]-lH-苯并咪唑，以及這些化合物的溶劑化物(優選水合物)、這些化合物的鹽，以及這些化合物鹽的溶劑化物(優選水合物)。另一方面，特別優選通式lb(R)-構型的化合物其中，Rl、R2、R3、R4和Z的意義如上所述。在本發明范圍內，特別優選的(R)-構型化合物為化合物(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基甲基)亞磺酰基]-lH-苯并咪唑、(R)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-二氘化曱氧基-2-吡咬基曱基)亞磺酰基]-lH-苯并咪唑，以及這些化合物的溶劑化物(優選水合物)、這些化合物的鹽，以及這些化合物鹽的溶劑化物(優選水合物)。可用例如國際專利申請WO92/08716中所述的各種方法，或者用柱色譜法，將式1化合物拆分成對映體。或者，可以對國際專利申請WO96/02535或WO2004/052881中所述的錄"匕物進行手性氧化，獲得式la和lb化合物。式l、la和lb化合物的鹽可以用已知方法來制備，使式l、la和lb化合物(可作為弱酸)與適當的堿反應，例如與堿金屬氫氧化物或醇鹽(如氫氧化鈉或曱醇鈉)反應，或者與堿土金屬醇鹽(如曱醇鎂)反應。舉例來說，式l、la和lb化合物的鎂鹽(除鈉鹽之外優選的鹽)可以用已知方法來制備，使式1、la和lb化合物與鎂堿(例如醇鎂)反應制備，或者在水或水與極性有機溶劑(例如醇，優選甲醇、乙醇或異丙醇，或者酮，優選丙酮)的混合物中，使用鎂鹽，由式1、la和lb化合物的易溶鹽(例如鈉鹽)制備。依照本發明，"(S)-構型化合物"應理解為包括"基本不含(R)-構型化合物的(S)-構型化合物"。在本發明上下文中，"基本不含"是指(S)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物含有少于10%重量的(R)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物。優選地，"基本不含"是指(S)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物含有少于5%重量的(R)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物。更優選地，"基本不含"是指(S)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物含有少于2。/。重量的(R)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物。在最優選的實施方式中，"基本不含"是指(S)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物含有少于1%重量的(R)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物。依照本發明，"(R)-構型化合物"應理解為包括"基本不含(S)-構型化合物的(R)-構型化合物"。在本發明上下文中，"基本不含"是指(R)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物含有少于10。/。重量的(S)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物。優選地，"基本不含"是指(R)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物含有少于5%重量的(^>構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物。更優選地，"基本不含"是指(R)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物含有少于2。/。重量的(S)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物。在最優選的實施方式中，"基本不含"是指(R)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物含有少于1%重量的(S)-構型化合物和/或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物。本發明的另一主題是式2化合物及其鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，或與其它酸的鹽)，及其i^劑化物其中R1、R2、R3、R4和Z的意義如上所述，且其中R1、R2、R3、R4或R1、R2、R3和R4的任何組合中至少一個氫原子被氘原子取代。這些化合物可用于生產通式1、la或lb化合物。式2化合物特別適合作為生產式1、la或lb化合物的氧化反應的起始原料。本發明的另一方面是式3化合物R2R3其中X為由素或為醇的活化A'f生物，且R2、R3和R4的意義如上所述，其中R2、R3和/或R4中至少一個氫原子^f皮氘原子取代。優選式3化合物，其中R2為曱基或甲氧基，R3為甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4為氫或甲基，且其中R3中至少一個氫原子被氘原子取代。更優選式3化合物，其中R2為甲基，R3為曱氧基，R4為曱基，或者R2為曱氧基，R3為甲氧基，R4為氫，或者R2為甲基，R3為2,2,2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4為氫，且其中R3中至少一個氫原子被氘原子取代。還更優選式3化合物，其中R2為甲基，R3為曱氧基，R4為甲基，或者R2為曱氧基，R3為甲氧基，R4為氫，或者R2為甲基，R3為2,2,2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4為氬，且其中R3中至少兩個或全部氫原子纟皮氘原子取代。為了本發明的目的，鹵素為-爽、溴、氯和氟。X優選為氯。醇的活化衍生物為烷基磺酸基(例如曱磺酸基)，或芳基磺酸基(例如甲苯磺酸基或苯磺酸基)，或全氟烷烴磺酸基(例如三氟曱烷磺酸基)。涉及式3化合物，本發明的一個方面是式3a化合物R2R5其中，X、R2和R4的意義如上所述，R5為氯或硝基，且其中R2和/或R4中至少一個氫原子被氘原子取代。優選式3a化合物，其中R2為甲基或甲氧基，R4為氫或曱基，且其中R2和/或R4中至少一個氫原子^皮氘原子取代。更優選式3a化合物，其中R2和R4為甲基，且其中R2和/或R4中至少一個氫原子被氘原子取代。式3化合物可用于生產式1、la或lb化合物。優選地，首先使式3化合物的氮原子季銨化，然后再與式4化合物反應R1Z,N其中Rl和Z的意義如上所逸，從而得到如上所述的式2化合物。式3a化合物可用于生產式2a化合物其中，Rl、R2、R5、R4和Z的意義如上所述，且其中Rl、R2、R4或Rl、R2和R4的任何組合中至少一個氫原子4皮氘原子取代。優選地，首先使式3a化合物的氮原子季銨化，然后再與式4化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rl和Z的意義如上所述，從而得到如上所述的式2a化合物。通過用殘基R3取代殘基R5(兩者的意義如上所述)，式2a化合物可用于生產式2化合物。在R1、R2或R4中沒有一個氫原子^皮氘原子取代的條件下，R3中至少一個氬原子被氖原子取代。本發明的另一方面是式4化合物其中Rl為l-4C烷氧基，Z為C-H或N，且其中Rl中至少一個氫原子41氘原子取代，優選R1為甲氧基。這些化合物可用于生產式1或2化合物。更優選其中Rl為甲氧基且R1中所有氫原子被氘原子取代的化合物。質子泵抑制劑以及例如R/S泮托拉唑和S-泮托拉唑的氘同系物，可以用文獻(例如Kohl等人，J.Med.Chem.1992,35,1049ff.或者WO2004/052881)中的已知方法，將相應的含硫化合物氧化來制備，或者由最終三氘化曱氧基的位置(特別是吡啶基4-位)上為卣素(如氯、溴或硝基)取代基的相應的亞砜，通過將面素置換成三氘化甲氧基進行制備。如前所述類似，用二氘化曱氧基或一氘化曱氧基置換鹵素可以得到相應的氘化化合物。類似地，含硫化合物的制備，或者通過用一、二或三氘化甲氧基置換最終一、二或三氘化曱氧基-取代基位上的鹵素，或者通過使5-二氟甲氧基-2-巰基苯并咪唑與相應取代的氯化2-氯曱基-3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-吡啶輸偶合。用以下反應方案可制備式1化合物按照文獻上的已知方法來制備亞砜與無機堿的鹽，使亞砜在有機溶劑或有機溶劑與水的混合物中與相應的氫氧化物或醇鹽反應。或者，鹽的制備方法如下亞砜與堿金屬氫氧化物反應獲得相應的堿金屬鹽(Na、K、Li)，再進一步與例如鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋅鹽反應。以下實施例用來更詳細地舉例說明本發明，而不是將其局限于所述實施例。通過使用所述方法，可以獲得其它的上述化合物。實施例氘原子〉99.8y。原子的曱醇-d4用作三氘化甲氧基化劑。所有制得產物中三氘化甲氧基取代基的異構純度>98.0%(用NMR和MS測定)。氘原子>98.0%原子的甲醇-(12和氘原子>98.0%原子的甲醇-(11也用作氘化劑。所得產物中二氘化甲氧基和一氘化曱氧基取代基的異構純度>96.0%(用NMR和MS測定)。實施例15-二氟甲氧基(11/3)2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亞磺跳基]-1H-苯并咪哇1-K;OH在30至35。C攪拌下，用1至2小時向5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡咬基)曱硫基]-lH-苯并咪唑(1.0克，2.7毫摩爾)在水(20毫升)、2-丙醇(10毫升)和氫氧化鈉(0.5毫升40%濃度的;容液，7.1毫摩爾)的漿體中，加入次氯酸鈉溶液(10。/。濃度)(3.3mmo1)。在所述溫度30至60分鐘之后，加入硫代硫酸鈉(0.3克溶于5毫升水中)，再繼續攪拌15至30分鐘。將反應混合物真空(30至40。C)濃縮至原體積的約1/3，加入水(約70毫升)。水相用二氯曱烷(2次，每次10毫升)萃取之后，再次加入二氯曱烷(50毫升)，攪拌下加入磷酸二氬鉀水溶液，將pH調至7至8。相分離，水相再一次用二氯甲烷(20毫升)萃取，合并的有機相用水(20毫升)洗滌，用硫酸鎂千燥，過濾除去干燥劑，獲得粗標題化合物的溶液。加入石油醚(50/70;150毫升)，并在30至40。C真空旋轉蒸發，濃縮至約30毫升體積，然后過濾析出的固體，用石油醚50/70清洗(20毫升)，并真空干燥(35。C，5小時)，得到類白色固體的標題化合物5-二氟甲氧基(11/3)2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑，熔點135至136。C(分解)；產量1.0克(理論值的95%)。，H-NMR(400MHz,DMSOd-6):d-3,78(s,3H,OMe),4,68(d,1H,J(CHa,CHb)=13Hz,S-CH2-Py),4,73(d,1H,J(CHb,CHa)-13Hz，S-CH2-Py),7,10(d.1H,J(H5',H6')-5Hz,H5')7,18(bd,1H,H6),7,24(t,1H,J(H,F)=74Hz.0CHF2),7,4(bs,1H.H4)'7,70(bs,1H,H7),8,15(d,1H,J(H6'，H5')-5Hz，H6'),13,7(s,1H,NH),實施例2S(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑室溫下，將2.0克5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑懸浮于20毫升的甲基異丁酮中，連同(+)-L-酒石酸二-(N-吡咯烷酰胺)(2.3克)和n-丙醇鋯(IV)(l.O克，70%/丙醇)在一起。將混合物在40。C加熱1小時，形成幾乎澄清的溶液。冷卻至室溫后，加入N-乙基二異丙胺(0.07毫升)和氫過氧化異丙苯(1.05毫升)。室溫下攪拌該混合物直至氧化反應結束(IO至24小時，用薄層色譜法TLC檢視)。所述澄清溶液用IO毫升曱基異丁酮稀釋，并用0.08克硫代硫酸鈉/14毫升飽和碳酸氬鈉溶液猝滅，再攪拌2小時。相分離之后，混合物用5毫升々包和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。向甲基異丁酮相中加入15毫升水，用40。/。重量濃度的氫氧化鈉溶液將pH調至pH-13。相分離之后，曱基異丁酮相再用5毫升pH13的水萃取。合并水相，并在40。C下進行減壓初始蒸餾。加入作為助濾劑的HyfloSuperCel1(0.05克)，在20至25。C下攪拌1小時之后過濾。在40至45""C下，向濾液中加入10%濃度的醋酸至pH=9.0,析出粗的標題化合物。將混合物再攪拌12小時，期間監控pH。過濾米色結晶，并用10毫升水洗滌。所得標題化合物的產量約1.6克(理論值的75%)，光學純度>98%。為了增加純度，將(-)三氖化泮托拉唑溶于水/氫氧化鈉水溶液中，pH為l3，用醋酸(10%)在卩11=9.0時使之再次沉淀。從二氯甲烷/叔丁基曱醚中重結晶，得到類白色固體的標題化合物S(-)-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑，熔點146至148。C(分解)；產量1.6克。實施例3起始原料氯化2-氯甲基-3-曱氧基-4-三氘化甲氧基吡啶鏡的合成3-甲氧基-2-甲基-4-三氘化甲氧基他咬N-氧化物的制備在氘化曱醇D4(20毫升)中，回流加熱4-氯-3-曱氧基-2-甲基吡啶-^氧化物(10克)和三氘化甲醇鈉(6.2克)。15小時后，真空蒸發溶劑，殘余物用熱的曱苯(50毫升)萃取，過濾不溶物。向濾液加入二異丙基醚，析出固體，真空千燥后得到8.1克淺棕色粉末的3-甲氧基-2-甲基-4-三氖化曱氧基吡啶N-氧化物。其隨后用于以下步驟。2一鞋曱基-3-曱氧基-4-三氘化甲氧基吡啶的制備將前面步驟的產物(8.1克)溶于醋酐(50毫升)中，并在90。C加熱2小時。真空蒸發之后，在80。C將黑色油狀殘余物與2NNaOH(20毫升)攪動2小時。冷卻之后，產物經萃取進入二氯曱烷中，干燥(K2C03),真空濃縮至較小體積。加入石油醚(50/70)，過濾并真空干燥后，得到淺棕色固體(5.5克)的2-羥基-3-甲氧基-4-三氘化甲氧基吡啶，其用于以下步驟。氯化2-氯曱基-3-曱氧基-4-三氘化曱氧基吡啶輸的制備將前面步驟的產物(5.5克)溶于無水二氯曱烷(40毫升)中，在5至1(TC攪拌下滴加亞硫酰氯(3毫升)。使混合物升溫至20。C，3小時后真空蒸發至干。加入甲苯(20毫升)，得到6.6克淺棕色固體的標題化合物氯化2-氣甲基_3_曱氧基-4-三氘化曱氧基吡啶鏡。以這種方式合成的原料含有一些難以除去的雜質，這些雜質有可能被帶入制備通式(2)化合物及其最終通式(1)化合物的下一步驟中。因此，為了制備極高純度的通式(l)化合物，通常優選采用實施例9和35中所述的氖化烷氧化方法。實施例4氯化4-氯-2-氯甲基-3-曱氧基吡啶鐠在85至95。C，用5至7小時向醋酐(71升)中加入4-氯-3-甲氧基-2-曱基吡啶-^氧化物(19.2千克，111摩爾)的曱苯(148升)溶液。在約60。C的真空下，濃縮反應混合物直至蒸去約170升。加入曱苯(160升)并再次蒸去溶劑(160升)。最后一步操作重復一次。然后在35至45。C加入曱苯(14升)和40%NaOH水溶液(14.6升)，使反應混合物在此溫度下保持2至3小時。如果此時pH低于13,則再加入NaOH，并繼續再加熱2小時。所得的兩相反應混合物用曱苯(26升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(26升)稀釋，進行相分離，水層用曱苯(26升和2x13升)萃取三次。最后，合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(13升)洗滌，在50至65。C真空濃縮直至蒸去約115升。用曱苯(IOO升)稀釋后，再蒸去100升溶劑。所得的4-氯-2-羥甲基-3-甲氧基吡啶(約30%濃度)溶液用CH2C12(48升)稀釋。一次性加入DMF(65.5克，0.896摩爾)，然后在15至30°C，用3至5小時加入亞硫酰氯(ll.l千克，93.2摩爾)。再攪拌1.5小時之后，蒸去約45升溶劑。加入甲苯(20升)，并再次蒸去20升溶劑。然后向所得稠漿中加入乙醇(1.5升)。在IO至15。C過濾固體，用甲苯(17升)洗滌，真空3(TC下干燥，得到類白色固體的氯化4-氯-2-氯甲基-3-甲氧基吡啶輸(熔點132。C);產量15.0千克(59%)。11.64(brs，1H);LC-MS:MH、192/194/196.實施例5氯化4-氯-2-氯甲基-3-三氘化甲氧基吡啶輸起始原料，4-氯-2-甲基-3-三氖化曱氧基吡啶-N-氧化物的制備方法見J.Med.Chem.1992,35,1049-1057中非氖化同類物的方法D:從3-羥基-2-曱基-4-吡喃酮開始，在碳酸鉀存在下在DMF中，用三氘化碘曱烷進行轉化，得到2-甲基-3-三氘化曱氧基-4-吡喃酮(產率83至96%)，其在乙醇中在150。C與氨加熱，從丙S同/異丙醇4:1中結晶后，得到4-羥基-2-甲基-三氘化曱氧基吡啶(產率52至60%)。該原料用磷酰氯處理，形成4-氯-2-甲基-三氘化曱氧基吡啶(產率64至81%)。然后在醋酸中用過氧化氫進行氧化，得到淺黃色固體的4-氯-2-曱基-3-三氖化曱氧基吡啶-N-氧化物(產率87至89%)。最后經4-氯-2-鞋曱基-3-三氘化甲氧基吡啶的轉化如實施例4所述進行，得到無色晶狀固體的氯化4-氯-2-氯甲基-3-三氖化甲氧基吡啶鏡(熔點129至13(TC);產率19.6克(42%)。實施例6氯化2-氯甲基-3,4-二(三氘化甲氧基)吡啶錄依照實施例3所述的方法，將4-氯-2-曱基-3-三氖化甲氧基吡咬-^氧化物(25.3克，144毫摩爾；其制備見實施例5)轉化為2-曱基-3,4-二(三氘化曱氧基)吡啶-N-氧化物(產量23.5克，％%),再得到2-羥甲基-3,4-二(三氘化甲氧基)吡啶(產量13.0克，56%),最終生成類白色晶狀固體氯化2-氯曱基-3,4-二(三氘化曱氧基)吡啶輸(產量15.4克，89%)。實施例75-二氟曱氧基-2-[(4-氯-3-曱氧基-2-吡嚏基)甲硫基]-lH-苯并咪唑在55至65°C，用2至3小時向5-二氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-硫醇(8.84千克，40.9摩爾)、甲苯(43升)、水(21升)和40%NaOH水溶液(10.3千克，103摩爾)的混合物中，加入氯化4-氯-2-氯甲基-3國曱氧基吡啶輸(IO.O千克，43.8摩爾)的水(20升)溶液。在^。C繼續攪拌2至3小時，再使反應混合物冷卻至10至15°C。離心得到沉淀，用甲苯(16升)洗滌，在水(122升)中再次漿化。離心后用水(32升)清洗，在35。C下真空干燥，得到類白色固體的5-二氟曱氧基-2-[(4-氯-3-曱氧基-2-吡咬基)曱硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(KF=4.6%)(熔點95至99。C);產量14.2千克(92%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):<5=3.55(brs,NH+H20),3.92(s.3H),4.79(s,2H),6.97(dd,8.6Hz,2.3Hz，1H),7.16(t,74.8Hz,1H),7.28(d,2.2Hz,1H),7.47(d,8.7Hz,1H),7.55(d,5.3Hz.1H),8.25(d,5.2Hz,1H);LC-MS:MH+=372/374.實施例85-二氟甲氧基-2-[(4_氯-3-三氘化甲氧基_2_吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑從氯化4-氯-2-氯曱基-3-三氘化甲氧基吡啶輸(5.00克，21.6毫摩爾)開始，依照實施例7所述的方法，獲得類白色固體的5-二氟曱氧基-2-[(4-氯-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(KF=4.7%)(熔點94至99。C);產量7.24克(85%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):<5=4.79(s,2H),6.98(dd,8.7Hz,2.3Hz,1H),7.16(t,74.8Hz,1H),7.28(d,2.0Hz,1H),7.47(d，8.6Hz,1H)，7.55(d,5.2Hz,1H),8.25(d,5.2Hz,1H),12.75(brs,1H):LC-MS:MH+=375/377.實施例95-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑在15至30°C,用30至60分鐘向叔丁醇鈉(6.00千克，62.4摩爾)的DMAc(27升)混合物中，加入甲醇-d4(2.26千克，62.7摩爾)。加熱至57至65。C之后，用30至60分鐘加入5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-曱氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(6.08千克，15.6摩爾)的DMAc(lO升)溶液。在57至65。C繼續攪拌約10小時。使反應混合物冷卻至20至30°C,用水(21升)稀釋，然后用20%HC1水溶液(約7.5升)將pH調至7至8。用約4小時加入水(75h)，獲得產物沉淀。將所得漿體加熱至35至45。C1.5小時，然后冷卻至IO至15°C。離心(包括用水(58升)清洗)，在水(78升)中再次漿化，再次離心(包括再用水(58升)清洗)，獲得5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡咬基)甲石克基]-lH-苯并咪唑的水潤濕的褐色固體；產量10.4千克，KF=49.7%(91%)。在25。C真空干燥水潤濕的產物的樣品(16.2克，KF二49.7。/q),得到無定型固體，其從曱苯(30毫升)中結晶，得到類白色固體的無水5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(5.80克，71%回收率，熔點=115至U6。C)。1H-NMR(200MHz,DMS0-d6):<J=3.82(s,3H),4.68(s,2H),6.97(dd,8.6Hz,2.1Hz,1H),7.08(d,5,6Hz，1H),7.16(t,74.8Hz,1H),7.28(brs,1H>,7.47(brd，—8.3Hz,1H),8.16(d,5.6Hz,1H),12.75(brs'1H);LC-MS:MH+-371.實施例105-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪峻從5-二氟曱氧基-2-[(4-氯-3-甲氧基-2-吡咬基)曱硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(28.6克，73.4毫摩爾)和曱醇-d2(10.0克，294毫摩爾)開始，依照實施例9所述的方法，得到水潤濕的棕色固體的5-二氟曱氧基_2-[(3-曱氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑；產量46.4克，KF=51.6%(82%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=3.81(s,3H),3.86(s,1H),4.67(s,2H),6.97(dd,8.4Hz,2.0Hz,1H),7.08(d,5.5Hz,1H),7.16(t,74.7Hz,1H),7.21-7.53(brm,2H),8.16(d,5.5Hz,1H)，12.78(brs,1H);LC-MS:MH+=370.實施例115-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-一氘化曱氧基-2-吡啶基)曱硫基-lH-苯并咪哇從5-二氟曱氧基-2_[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-111-苯并咪唑一水合物(29.5克，75.6毫摩爾)和甲醇-d1(10.0克，303毫摩爾)開始，依照實施例9所述的方法，得到水潤濕的棕色固體的5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化曱氧基-2-吡咬基)甲硫基]-lH-苯并咪唑；產量50.3克，KF=50.8%(89%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):《=3.82(s,3H),3.88(s,2H),4.67(s,2H),6.98(dd,8.6Hz,2.2Hz，1H).7.08(d,5.6Hz,1H),7.15(t,74.8Hz,1H),7.22-7.53(brm,2H)，8.16(d,5.6Hz,1H),12.79(brs,1H);LC-MS:MH+=369.實施例125-二氟甲氧基-2-[(4-甲氧基-3-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑從5_二氟甲氧基_2_[(4-氯-3-三氘化曱氧基_2_吡咬基)甲硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(6.97克，17.7毫摩爾)和曱醇(2.28克，71.2毫摩爾)開始，依照實施例9所述的方法，得到水潤濕的棕色固體的5-二氟曱氧基-2-[(4-甲氧基；三氘化甲氧基-2-吡咬基)曱硫基]-lH-苯并咪唑；產量7.01克，KF=19.1%(87%)。1H-NMR(200MHz,DMSCMi6):5=3.89(s,3H),4.68(s,2H)，6.97(dd,8.6Hz,2.0Hz,1H),7.08(d,5.5Hz.1H)，7.16(t,74.7Hz,化),7.18-7,47(brm,2H),8.16(d,5.6Hz,1H),12.76(brs,1H):LC-MS:MH+-371.實施例135-二氟甲氧基-2-[(3,4-二(三氘化曱氧基)-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑在50至55°C，用30分鐘向5-二氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-硫醇(14.5克,66.8毫摩爾)、乙醇(133毫升)和2MNaOH水溶液(73.5毫升，147毫摩爾)的混合物中，分次加入氯化2-氯曱基-3,4-二(三氘化甲氧基)吡啶鏡(15.4克，66.8毫摩爾)。在50至55。C繼續攪拌1至2小時，然后在40。C真空蒸去乙醇。剩余水乳濁液用水(50毫升)稀釋，并用二氯甲烷(165毫升每次)萃取三次。合并的有機相用0.1MNaOH水溶液(165毫升)洗滌，經Na2S04干燥并蒸發至干，得到棕色油狀的5_二氟甲氧基-2_[(3,4-二(三氘化曱氧基)_2_吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑；產量23.8克(95%)。實施例14夕卜消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-敗咬基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑一大規模方法在25至35。C，用3至4小時向5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(10.4千克，KF=49.7%,14.2摩爾)和40%NaOH水溶液(2.84千克)在水(49升)和異丙醇(49升)混合物中的溶液內,加入次氯酸鈉水溶液(10.5千克，10%濃度，14.2摩爾)。在25至35。C繼續攪拌0.5至1小時，然后加入1%Na2S203水溶液(4.3升)使反應猝滅。然后在30至45。C真空蒸去約65升溶劑。用水(55升)稀釋之后，再蒸去一部分溶劑(8至10升)。使反應混合物保持在40至45°C，用1.5小時加入10%醋酸水溶液(約13升)直至pH達到8.5至9.5。一旦開始結晶，再加入10%醋酸水溶液(約0.6升)使pH緩慢調至6.8至7.2。冷卻至20至25°C,過濾粗品，用水(7.5升)洗滌，再次溶于水(80升)、40%NaOH水溶液(1.6升)和Na2S2O3(60克)的混合物中。所得的略混濁水;容液用MIBK(每次12升)洗滌兩次，并用Hyflo處理(0.40千克)使澄清，然后在40至45。C加入10%醋酸水溶液(約8升)使pH調至9.0至9.5。一旦產物開始結晶，再加入IO。/o醋酸以繼續維持pH為9.0至9.5。最后，在20至25。C離心(包括用水(7.5升)清洗)，在約50。C真空干燥，得到類白色固體的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔點=134至135°C，分解)；產量3.59千克(65%)。1H-NMR(400MHz,DMS0-d6>:《=3.78(s,3H),4.67(d,13.1Hz,1H)，4.73(d,13.1Hz，1H),7.10(d,5.5Hz,1H),7.18(brd,8.7Hz,1H),7.24(t，74,4Hz,1H),7.44(brs,1H),7.70(brs,1H),8.15(d.5.5Hz,1H),13.73(brs,1H);LC-MS:MH+=387.實施例15外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑從濕的5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化曱氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑(32.7克，KF=51.6%，42.8毫摩爾)開始，依照實施例14所述的方法，得到類白色固體的外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-二氖化曱氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔點=133至135"€，分解)；產量10.8克(65%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):5=3.32(brs,NH+H20),3.77(s,3H),3.86(s,1H),4.65(d,13.1Hz,1H),4.73(d,13.1Hz,1H),7.10(d,5.5Hz,1H),7.15(dd,8.8Hz,2.4Hz,1H),7.23(t,74.4Hz，1H),7.44(d,2.2Hz,1H),7.69(d,8.8Hz，1H),8."15(d,5.5Hz,1H):LC-MS:MH+=386.實施例16外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑從濕的5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑(34.8克，KF=50.8%，46.5毫摩爾)開始，依照實施例14所述的方法，得到類白色固體的外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基_4-一氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔點=134至135"，分解)；產量14.0克(78%)。1H-NMR(200MHz,DMS0-d6):<5=3.78(s,3H),3.88(s,2H)'4.66(d,13.2Hz,1H),4.73(d,13.1Hz,1H>,7.10(d,5.6Hz,1H),7.16(dd,8.8Hz,2.4Hz,1H),7.24(t,74.4Hz,1H),7.45(d,2.2Hz,1H)，7.69(d，8.8Hz,1H),8.15(d,5.5Hz,1H),13.77(brs,1H):LC-MS:MH+=385.實施例17外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(4-甲氧基-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑從濕的5-二氟曱氧基-2-[(4-甲氧基-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑(3.00克，KF=19.1%，6.55毫摩爾)開始，依照實施例38所述的方法，從TBME(IO毫升)中結晶后，得到類白色固體的外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(4-甲氣基-3-三氘化曱氧基-2-吡咬基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔點-133至134°C，分解)；產量1.83克(72%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):J=3.90(s,3H),4.66(d,13.1Hz,1H),4.73(d,13.1Hz,1H),7.10(d,5.6Hz,1H),7,15(dd,8.9Hz,2.4Hz,1H),7.24(t,74.4Hz,1H),7.45(d,2.1Hz,1H)'7.69(d,8.8Hz.1H).8.15(d,5.5Hz,1H),13.77(brs,1H);LC-MS:MH+=387.實施例18外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑從5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(23.8克，63.7毫摩爾)開始，依照實施例38所述的方法，從二異丙醚(700毫升)中結晶后，得到類白色固體的外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3,4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑；產量20.9克(84%)。實施例19外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽一水合物在15至3(TC，用10至30分鐘向外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡咬基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(3.29千克，8.51摩爾)的丙酮(18升)溶液中，加入40。/。NaOH水溶液(0.85千克，8.50摩爾)。將所得懸浮液在50至55。C加熱，直到獲得澄清的溶液。用約12小時緩慢冷卻至10至15°C，使產物結晶。過濾固體并用丙酮(1.7升)洗滌，再從丙酮/水32:1(19升)中重結晶。最后，在5(TC真空干燥，得到類白色固體的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽一水合物(熔點=151至152。C(分解)，KF=4.3%);產量2.93千克(81%)。，H-NMR(200MHz,DMSO-d6):<5=3.78(s,3H),4.34(d,12.9Hz,1H),4.68(d,12.9Hz,1H),6.72(dd,8.6Hz,2.4Hz,1H),7.02(t,75.8Hz'1H),7.07(d,5.6Hz,1H),7.24(d,2.2Hz,1H),7.44(d,8.6Hz，化)，8.22(d.5,5Hz,1H);LC-MS:MNa+=409,MH+=387.實施例20外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽一水合物從外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-二氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(8.10克，21.0毫摩爾)開始，依照實施例19所述的方法，得到類白色固體的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-11^苯并咪唑鈉鹽一水合物(熔點=150至152"(分解)，KF=4.8%);產量6.05克(68%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):《=3.77(s,3H),3.85(s,1H),4.36(d,12.9Hz,1H),4.66(d,12.9Hz,1H),6.73(dd,8.6Hz,2.4Hz,1H),7.02(t,75.8Hz,1H)，7.07(d,5.6Hz,1H),7.25(d,2.3Hz,1H),7.45(d,8.6Hz，1H).8.22(d,5.5Hz,1H);LC-MS:MNa*=408,MH+=386.實施例21外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-他"定基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽一水合物從外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(10.2克，26.5毫摩爾)開始，依照實施例19所述的方法，得到類白色固體的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽一水合物(熔點=151至152"(分解)，KF=4.1%);產量8.95克(79%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):tf-3J8(s,3H),3.88(s，2H),4.34(d,12.9Hz,1H),4.68(d，12.9Hz,1H),6.73(dd,8.6Hz,2.4Hz,1H),7.03(t，75.8Hz,1H),7.08(d,5.5Hz,1H),7.24(d,2.2Hz,1H),7.44(d,8.6Hz,1H),8.22(d,5.5Hz,1H);LC-MS:MNa+-407'MKT-385.實施例22外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3，4-二(三氘化曱氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽一水合物在15至25。C，用約15分鐘向外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二(三氖化甲氧基)-2-吡咬基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(21.0克，53.9毫摩爾)在乙醇/二氯曱烷6:l混合物(725毫升)的溶液中加入6MNaOH水溶液(8.92毫升，53.5毫摩爾)。室溫下再攪拌10分鐘，蒸去大部分溶劑。所得濃縮物(115克)用二異丙醚(1.7升)稀釋。有些黑色蠟狀殘余物不溶，倒出黃色上清液。向該溶液中再加入一部分二異丙醚(3.4升)，生成產物沉淀。使懸浮液冷卻至0。C。過濾固體，用二異丙醚(100毫升)洗滌，并在4(TC真空干燥，得到類白色固體的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二(三氘化曱氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽一水合物(KF-4.0。/。)；產量18.9克(82%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):<5-4.32(d,12.9Hz,1H),4,70(d,12.9Hz,1H),6.72(dd,8.6Hz,2.4Hz,1H),7.04(t,75,8Hz，1H)，7.08(d,5.5Hz,1H),7.23(d,2.4Hz,1H),7.44(d，8.6Hz,1H)'8.22(d,5.5Hz,1H);LC-MS:MNa+=412,MH*=390.實施例23外消旋_5_二氟曱氧基_2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2_吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽倍半水合物在48至55°C，將外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽一水合物(2.93千克，6.87摩爾)溶于異丙醇(12升)和水(0.;50升)的混合物中。用HyfloSuperCel(56克)處理并冷卻至18至25。C，加入真實產物樣品晶種后，在18至25。C攪拌40h，并在10至15。C再攪拌5小時以完成結晶。離心，在45°C真空干燥，得到白色固體的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽倍半水合物(熔點=140至142。C(分解)，KF=6.6%);產量2.28千克(78%)。實施例24雙-[外消旋-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑]鎂鹽二水合物在4(TC，將外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡錄)曱基亞磺酰基]-111-苯并咪唑鈉鹽(500毫克，KF=4.3%,l.n毫摩爾)的水(IO.O毫升)溶液進行潔凈過濾(cleanfiltration)。冷卻至室溫后，加入無水氯化鎂(61.4毫克，0.644毫摩爾)的水(l.O毫升)溶液。室溫下將所得懸浮液再攪拌18小時，然后冷卻至0。C并過濾。在水(7.5毫升)中將濾餅再次漿化，過濾，用水(5.0毫升)清洗，并在4(TC真空干燥，獲得白色固體的雙-[外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑]鎂鹽二水合物(熔點=180至182。C(分解)，KF=4.7%;HPLC:99.5%a/a);產量369毫克(76%)。實施例25(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪哇一未千燥起始原料的大規模方法在室溫，將382克濕的5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(KF-47.6。/。，0.540摩爾)懸浮于2.44升甲基異丁酮中，連同(+)-L-酒石酸二-(N-吡咯烷酰胺)(55.0克)在一起。將混合物加熱至40。C,真空蒸去約1.25升溶劑以除去水。然后，加入n-丙醇鋯(IV)(24.0毫升，70%/1>丙醇)，并在4(TC繼續再攪拌1小時。冷卻至30。C后，加入N-乙基二異丙胺(6.5毫升)和氫過氧化異丙苯(103毫升，約80%濃度)。在30。C攪拌約18小時之后，薄層色語法顯示沒有起始原料進一步被轉化。澄清的反應混合物用500毫升甲基異丁酮稀釋，并用7.0克硫代硫酸鈉/800毫升飽和>友酸氬鈉溶液猝滅。相分離后，有機層用400毫升飽和碳酸氬鈉溶液洗滌兩次。向有機相中加入1.5升水，并用40。/a氫氧化鈉水溶液將pH調至pH=13。有機層再用400毫升pH13的水萃取。用HyfloSuperCel(5.0克)處理后，在40至45。C加入10%醋酸水溶液將合并水相的pH調至約為9。一旦產物沉淀開始，將混合物再攪拌12小時，最后再次調pH。過濾(包括用水(200毫升)清洗)，得到光學純度>98%的粗品(160g，75%產率)。為了進一步增加純度，將粗品溶于二氯曱烷(2.0升)中，并用水(400毫升)洗滌。用TBME通過溶劑追逐(solventchase)進行結晶(終體積約1.1升)。在約0。C過濾晶體，用TBME(400毫升)洗滌，并在3CTC真空干燥，得到類白色固體的(S)-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔點146至148。C(分解)；KF=0.8%);產量135克(64%)。手性HPLC:>98.0%ee;旋光度[a〗D=-98°(甲醇，c=0.50)。1H-NMR(200MHz,DMS0"d6):5=3.41(brs,NH+H20),3.77(s,3H),4.65(d,13.0Hz,1H),4.73(d,13.1Hz,1H)，7.09(d，5.6Hz,1H),7.15(dd,8.9Hz,2.4Hz,1H),7.23(t,74.4Hz，1H)，7.44(d,2.1Hz,1H),7.68(d,8.9Hz,1H)，8.14(d,5.5Hz,1H);LC-MS:MH+=387.實施例26(R)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑從5-二氟甲氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(70.7克，KF=47.6%，IOO毫摩爾)開始，并用(-)-D-酒石酸二-(N-吡咯烷酰胺)(10.3克，40.0毫摩爾)作為手性配體，依照實施例25所述的方法，從TBME中重結晶之后，獲得類白色固體的(R)-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔點140至142。C(分解);KF=0.8%);產量22.2克(57%)。手性HPLC:>98.0%ee;旋光度[a]D=+97。(曱醇，c=0.50)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):<J=3.77(s,3H),4.65(d,13.2Hz,1H),4.73(d,13.1Hz,1H)，7.09(d,5.5Hz,1H),7.16(brd,~10.3Hz，1H),7.23(t,74.4Hz，1H),7.44(brs,1H),7.68(brs,1H),8.14(d,5.5Hz，1H),13.73(brs,1H);LC-MS:MH+=387.實施例27(S)-S二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽在室溫，向(S)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡咬基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(100克，0.259摩爾)在甲基異丁酮(750毫升)、異丙醇(75毫升)和水(5.0毫升)混合物的懸浮液中，加入40。/。NaOH水溶液(18.1毫升，259毫摩爾)。加熱至50。C之后獲得澄清的溶液，用HyfloSuperCel(lO.O克)對該;容液進4亍處理。冷卻至室溫后，產物開始結晶，進一步冷卻至0。C可使結晶完全。最后，過濾晶體，用曱基異丁酮(3份，每份40毫升)洗滌，并在35。C真空干燥，獲得白色吸濕性固體的(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡咬基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽(熔點=105至106。C(分解)，KF=10.3%);產量105克(89%)。手性HPLC:>99.0%ee;旋光度[a]D=-94°(甲醇，c=0.50)。實施例28(R)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽從(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-p比咬基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(15.5克，40.1毫摩爾)開始，依照實施例27所述的方法，得到白色吸濕性固體的(R)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡咬基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽(熔點98至103。C(分解)；KF=11.3%);產量17.4克(94%)。手性HPLC:>98.0%ee;旋光度[a]D=+91。(甲醇，c=0.50)。實施例29二-[(S)巧-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑]鎂鹽三水合物從(S)-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽(500毫克，KF=10.3%,1.10毫摩爾)開始，依照實施例24所述的方法，得到白色固體的二-[(S)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡咬基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑]鎂鹽三水合物(熔點169至175。C(分解)；KF=6.4%);產量350毫克(75%)。手性HPLC:>99.0%ee;旋光度[a]D=-122°(甲醇，c=0.50)。實施例30二-[(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡咬基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑]鎂鹽三水合物從(R)-5-二氟曱氧基-2-[(3-曱氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽(2.30克，KF=11.3%，5.00毫摩爾)開始，依照實施例24所述的方法，得到白色固體的二-[(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑]鎂鹽三水合物(熔點141至145。C(分解)；KF=6.9%);產量1.23克(58%)。手性HPLC:>99.0%ee;旋光度[a]D=+120。(甲醇，c=0.50)。實施例31起始原料5-三氘化甲氧基-lH-苯并咪唑-2^克醇的合成4-三氘化甲氧基-硝基苯的制備在15至25。C，用2小時向氬氧化鈉(15.6克，390毫摩爾)在甲醇-d4(47.4毫升，1.17摩爾)和THF(50毫升)混合物的溶液中，加入l-氟-4-硝基苯(50.0克，354毫摩爾)的THF(200毫升)溶液。室溫下將所得懸浮液再攪拌3小時，然后加入10%HC1水溶液(IOO毫升)和甲苯(150毫升)。分離有機相并蒸發至干，得到棕色油的4-三氘化甲氧基-硝基苯，靜置后結晶(熔點48至5rC);產量56.6克(定量的)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6):5=7.15(m,2H),8.22(m,2H);GC-MS:M+=156.4-三氘化甲氧基-乙酰苯胺的制備將10。/。Pd/C(3.6克，水濕潤)、4-三氖化甲氧基-硝基苯(72.5克，464毫摩爾)和異丙醇(508毫升)裝入高壓鍋中。用氮氣徹底吹洗(4次)之后，在50至60。C氫壓(3至4巴)下攪拌所得混合物，直到氫吸收停止(約2.5小時)。使反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸酐(62.5毫升，580毫摩爾)。繼續攪拌4個小時，然后過濾催化劑，并用熱的2-丙醇(270毫升，約6(TC)洗滌。合并的濾液在真空下濃縮至約150毫升，加入甲基環己烷(350毫升)，使所-得漿體冷卻至l(TC。過濾并在45。C真空千燥，得到淺灰色固體的4-三氘化甲氧基-乙酰苯胺(熔點125至127。C);產量67.0克(86%)。1H-NMR(200MHz,DMS0-d6):《=2.00(s,3H)'6.85(m,2H),7.47(m,2H)，9.74(brs,1H);LC-MS:MH+-169.2_硝基_4-三氘化曱氧基-苯胺的制備在10至15。C，用1.5小時向4-三氖化甲氧基-乙酰苯胺(50.0克，297毫摩爾)的乙酸(175毫升)溶液中，加入50%硝酸水溶液(63.0毫升，654毫摩爾)。室溫下繼續攪拌18小時。然后，在15至20。C用約1小時加入20。/。NaOH水溶液(671毫升)。所得的棕色懸浮液在50。C加熱20小時，然后加入20%HC1水溶液(49毫升)將pH調至約8。冷卻至l(TC獲得粗品并過濾。在水清洗之后，使濾餅在60。C的異丙醇(200毫升)中漿化，并用1小時加入水(300毫升)。保持溫度在50至60°C，蒸去190毫升溶劑。使所得懸浮液冷卻至l(TC，過濾并用水(60毫升)洗滌，在30。C真空干燥之后得到紅色固體的2-硝基-4-三氘化曱氧基-苯胺(熔點120至122。C);產量46.7克(92%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):《-7.00(d,9.3Hz,1H),7.16(dd,9.3Hz,2.9Hz,1H),7.24(brs,2H),7.37(d,2.9Hz,1H);GC-MS:M+=171.5-三氖化曱氧基-lH-苯并咪唑-2-硫醇的制備將10。/。Pd/C(2.23克，水濕潤)、2-硝基-4-三氖化甲氧基-乙酰苯胺(45.6克，267毫摩爾)和異丙醇(460毫升)裝入高壓鍋中。用氮氣徹底吹洗(4次)之后，在40至50°C氬壓(3至4巴)下攪拌所得混合物，直到氫吸收停止(約6小時)。然后，加入0-乙基黃原酸鉀(51.2克，319毫摩爾)，回流加熱反應混合物23小時。加入水(340毫升)，并用20%NaOH水溶液(IO毫升)將pH調至12.5,然后蒸去約460毫升的異丙醇。所得黑色懸浮液用炭(10克)處理，過濾澄清，并用甲苯(350毫升)洗滌。加入20%HC1水溶液(53毫升)使產物沉淀，在0。C過濾分離。用水(100毫升)清洗，并在35。C真空干燥，最后得到類白色固體的5-三氘化甲氧基-lH-苯并咪唑-2-硫醇(熔點247至250。C);產量45.5克(93%)。，H-NMR(400MHz,DMS0-d6):d=6.67(d,2.3Hz,1H),6.72(dd,8.7Hz,2.4Hz,1H),7.03(d,8.6Hz,1H),12.36(brs,1H),12.40(brs,1H);LC-MS:MH+=184.實施例32起始原料氯化4-氯-2-氯曱基-3,5-二甲基吡啶鏡的合成4-氯-2-羥甲基-3,5-二甲基吡啶的制備在90至95°C,用7小時向乙酸酐(232毫升)中加入保持在約60°C的4-氯-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(60.0克，350毫摩爾)的曱苯(920毫升)溶液。在約60。C下，真空濃縮反應混合物直至蒸去820毫升。加入甲苯(840毫升)，再次蒸去溶劑(940毫升)。然后，加入甲苯(180毫升)和40%NaOH水溶液(80毫升)，然后在50。C加熱反應混合物約15小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(120毫升)，相分離，水層用甲苯(80毫升)再萃取一次。最后，合并的有機相用飽和碳酸氬鈉溶液(120毫升)洗滌，并蒸發至干，得到帶棕色的油4-氯-2-羥甲基-3,5-二甲基吡啶，靜置后凝固；產量61.8克(定量的)。1H-NMR(200MHz,DMS0-d6):5=2.30(s,3H)，2.36(s,3H),4.58(brs,2H),5.11(brs,1H),8.27(s,1H);LC-MS:MH+-172/174.氯化4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶輸的制備在15至30°C,用2小時向4-氯-2-羥甲基-3,5-二甲基吡啶(60.7克，毫摩爾)和DMF(0.25毫升，3.54毫摩爾)的曱苯(200毫升)溶液中，加入亞硫酰氯(26.9毫升，371毫摩爾)。室溫下再攪拌2小時后，向稠的漿體中加入乙醇(6毫升)。在約l(TC下過濾除去固體，用甲苯(80毫升)洗滌，并在4(TC真空干燥，得到類白色固體的氯化4-氯-2-氯甲基-3,5-二曱基吡啶鐠(熔點=195至196。C);產量66.5克(84%)。，H-NMR(200MHz,DMSO-d6):《=2-36(s,3H),2.46(s,3H)，4.93(s,2H),8.44(s,1H).8.79(brs,魏LC-MS:MH+=190/192/194.實施例335-三氘化曱氧基-2-[(4-氯-3,5-二曱基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪哇在55至65°C，用2小時向5-三氖化甲氧基-lH-苯并咪唑-2-硫醇(9.50克，51.8毫摩爾)、甲苯(47毫升)、水(23毫升)和40。/oNaOH水溶液(14毫升)的混合物中，加入氯化4-氯-2-氯甲基-3,5-二曱基吡啶鏡(12.6克，55.6毫摩爾)的水(21毫升)溶液。在6(TC繼續攪拌16小時，然后使反應混合物冷卻至約l(TC。過濾沉淀，用甲苯(17毫升)洗滌，并在水(132毫升)中再次漿化。過濾后用水(70毫升)清洗，并在35。C真空干燥，得到類白色固體的5-三氘化曱氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡p錄)曱硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(KF二5.0。/o)(熔點=99至102。C);產量15.1克(82%)。1H-NMR(200MHz,DMS0-d6):2.30(s,3H),2.43(s,3H),4.72(s,2H),6.76(dd,8.7Hz,2.5Hz,1H),6.97(brs,1H),7.35(d,8.7Hz,1H),8.28(s,1H),12.47(brs,1H);LC-MS:MhT=337/339.實施例345-曱氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡咬基)曱硫基]-lH-苯并咪唑從5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-硫醇(24.0克，111毫摩爾)開始，依照實施例33所述的方法，得到類白色固體的5-甲氧基-2-[(4-氯-3，5-二甲基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(KF-5.2。/。)(熔點=100至102。C);產量34.8克(89%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):<5=2.30(s,3H),2.43(s,3H),4.72(s,2H),6.76(dd,8.7Hz,2.5Hz，1H),6.98(brs，1H),7.35(d,8.7Hz,1H),8.28(s,1H)，12.41(brs,1H);LOMS:MH+=334/336.實施例355-三氘化甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪哇在60至65。C,用1.5小時向5-三氘化甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(5.20克，14.7毫摩爾)的NMP(30毫升)溶液中，加入約10等份的固體甲醇鈉(5.80克，104毫摩爾)。在6(TC繼續攪拌16小時，然后在70。C加熱反應混合物24小時，最后在80。C加熱4小時。用水(200毫升)稀釋，加入10。/。HC1水溶液(10毫升)后，所得咖啡色溶液用曱苯萃取兩次(100+40毫升)。合并的有機相先后用5%NaOH水溶液(2x200毫升)和水(IOO毫升)洗滌，然后蒸發至干。殘余物置于熱的甲苯(50毫升)中，潔凈過濾，并再次蒸發至干。最后，從TBME/甲苯10:1(33毫升)中結晶，得到白色固體的5-三氘化曱氧基-2-[(4-曱氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑(熔點=120至121。C);產量2.27克(46%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):<5=2.20(s,3H),2.27(s，3H)，3.73(s,3H),4.65(s,2H),6.75(dd,8.7Hz,2.5Hz,1H),6.97(brs,1H),7.35(d,8.7Hz,1H),8.17(s,1H),12.44(brs,1H);LC-MS:MH+=333.實施例365-三氘化曱氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑在約50。C，用30分鐘向氫化鈉(60%/礦物油，1.70克，41.5毫摩爾)的NMP(12毫升)懸浮液中，加入曱醇-d4(1.70毫升，41.5毫摩爾)，制得三氘化甲醇鈉溶液。加熱至6(TC之后，加入5-三氘化曱氧基-2-[(4-氯-3,5-二曱基-2-外t/定基)曱硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(2.10克，5.92毫摩爾)的NMP(4毫升)溶液。繼續攪拌，先在70。C下24小時，然后在85。C下5小時。依照實施例35所述的后處理方法，得到白色固體的5-三氘化甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡咬基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(熔點-120至121。C);產量0.55克(28%)。1H-NMR(200MHz,DMS0-d6):5-2.20(s,3H),2.27(s,3H),4.64(s,2H),6.75(dd,8.7Hz,2.4Hz，1H),6.89-7.38(brm,2H)，8.17(s,1H),12.42(brs,1H):LC-MS:MH+-336.實施例375-曱氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑從5-甲氧基-2-[(4-氯-3，5-二曱基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑一水合物(24.0克，68.2毫摩爾)開始，依照實施例36所述的方法，得到白色固體的5-甲氧基-2-[(3,5-二曱基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(熔點=119至121。C);產量8.72克(38%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):《=2.20(s,3H),2.27<s,3H),3.77(s,3H),4.64(s,2H),6.75(dd,8.7Hz,2.5Hz,1H),6.98(brs,1H),7.35(brd,8.6Hz,1H),8.17(s,1H),12.43(brs,1H);LC-MS:MH+=333.實施例38外消旋-5-三氘化曱氧基-2-[(4-曱氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑將5-三氘化曱氧基-2-[(4-曱氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(1.50克，4.51毫摩爾)溶于CH2Cl2(15毫升)中，并冷卻至-55至-40。C。在此溫度下，用1.5小時緩慢加入3-氯過氧苯甲酸(濕，77%濃度，U2克,5.00毫摩爾)的CH2C12(8毫升)溶液。在-55至-40。C下再1小時后，先后加入三乙胺(0.87毫升，6.28毫摩爾)以及6。/。Na2C03水溶液和2。/。Na2S203水溶液的1:1混合物(IO毫升)，同時使混合物加熱至約0。C。室溫下繼續攪拌l小時。相分離，有機層用6。/。Na2C03水溶液和2yoNa2S203水溶液的1:1混合物洗滌兩次，用水洗滌一次(每次10毫升)，然后蒸發至千。所得殘余物用乙酸乙酯(6.0毫升)結晶，得到白色固體的外消旋-5-三氘化曱氧基-2-[(4-曱氧基-3,5-二曱基J-p比p絲)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔點=150至152°C,分解)；產量1.27克(81%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):5=2.17(s,3H),2.20(s,3H),3.69(s,3H),4.67(d,13.6Hz.1H),4.77(d,13.5Hz,1H),6.92(dd,8.9Hz,2.4Hz，1H),7.09(brs,1H),7,54(brd,8.9Hz,1H),8-18(s,1H),13.39(brs,1H):LC-MS:MH+=349.實施例39外消旋-5-三氘化甲氧基-2-[(3,5-二曱基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑從5-三氘化曱氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑(1.20克，3.57毫摩爾)開始，依照實施例38所述的方法，得到白色固體的外消旋-5-三氘化甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔點=147至148°C,分解)；產量0.90克(72%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):<5=2.16(s,3H)，2.20(s,3H)，4.67(d,13.5Hz,1H),4.77(d,13.5Hz,1H),6.90-7.55(brm,3H),8.化(s'1H),13,39(brs,1H);LC-MS:MH+=352.實施例40外消旋-5-曱氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑從5-曱氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-苯并咪唑(l.OO克，3.01毫摩爾)開始，依照實施例38所述的方法，得到白色固體的外消旋-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡咬基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(熔點=143至144。C,分解)；產量0.86克(82%)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):《=2.17(s,3H>,2.20(s,3H),3.81(s，3H),4.67(d,13.6Hz,1H)，4.77(d,13.5Hz,1H),6.90-7.55(brm,3H),8.18(s,1H),13.40(brs,1H);LC-MS:MhT-349,實施例41(S)-5-三氖化甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽在室溫，將5-三氘化曱氧基-2-[(3,5-二曱基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑(3.02克，9.00毫摩爾)和(+)-L-酒石酸二-(N-吡咯烷酰胺)(0.92克，3.60毫摩爾)懸浮于35毫升曱基異丁酮中。將混合物加熱至4(TC，真空蒸去約8毫升溶劑以除去水。然后，力口入n-丙醇鋯(IV)(0.40毫升，70%/丙醇，0.90毫摩爾)，在40。C再繼續攪拌1小時。冷卻至3(TC之后，加入N-乙基二異丙胺(O.ll毫升，0.63毫摩爾)和氫過氧化異丙苯(1.52毫升，約80%濃度，8.55毫摩爾)。在3(TC攪拌約20小時后，澄清的反應混合物用甲基異丁酮(8.5毫升)稀釋，并用硫代硫酸鈉(O.ll克)/飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)猝滅。相分離之后，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次(每次7.5毫升)。向有機相加入水(25毫升)，用40%NaOH水溶液(0.71毫升)將pH調至pH=12.5至13。有機層再用pH12.5至13(通過加入必要量的40%NaOH水溶液)的水(7.5毫升)萃取兩次。合并的有機相用二氯甲烷(15毫升)洗滌。然后，用磷酸二氫鉀將pH調至約10，水溶液用二氯甲烷萃取(一次40毫升，兩次10毫升)。將有機相蒸發至干，得到褐色油的(S)-5-三氖化甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑，通過形成相應的鈉鹽獲得進一步的純化。到最后，將粗品置于甲基異丁酮(15毫升)和異丙醇(1.5毫升)中。然后，加入40y。NaOH水溶液(0.63毫升)，使所得懸浮液冷卻至0"C。過濾固體，用曱基異丁酮洗滌(兩次2.0毫升)，并在45。C真空干燥，得到類白色固體的(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化曱氧基-2-吡咬基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽(熔點=224至225。C(分解)，KF=1.5%);產量2.05克(61%)。手性HPLC:>97.0%ee;旋光度[a]D=-44°(曱醇，c=0.53),[a]D=+39。(水，c=0.39)。1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):5=2,18(s，3H),2.21(s,3H),4.39(d,12.9Hz，1H),4,63(d,12.9Hz,1H),6.54(dd,8,7Hz,2,5Hz,1H),6.98(d,2.5Hz，1H),7,32(brd,8.6Hz,1H),8.23(s,1H).實施例42二-[(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑]鎂鹽從(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化曱氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽(200毫克，KF=1.5%,0.528毫摩爾)開始，依照實施例24所述的方法，得到白色固體的二-[(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑]鎂鹽(熔點=161至162。C(分解)，KF=1.5%);產量132mg(68%)。手性HPLC:>97.0%ee;旋光度[a]D=-120。(曱醇，c=0.50)。通過上述步驟的適當組合，還可獲得通式(l)的其它化合物例如，依照實施例7所述的方法，使氯化4-氯-2-氯曱基-3-曱基吡啶輸與lH-苯并咪唑-2-硫醇反應，得到2-[(4-氯-3-曱基-2-吡咬基)甲硫基]-lH-苯并咪唑。然后，依照實施例9所述的方法，使用例如1,1-二氘化-3-甲氧基-1-丙醇或1,1-二氘化-2,2,2-三氟乙醇，可將該產物轉化，分別形成2-[(4-(l,l-二氘化-3-曱氧基丙-l-氧基)-3-曱基-2-吡啶基)甲硫基]-lH-苯并咪唑和2-[(4-(1,1-二氘化-2,2,2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-吡咬基)甲硫基]-lH-苯并咪唑。最后，依照實施例38所述的方法將這些化合物氧化，分別得到都是代表式(l)化合物的外消旋2-[(4-(1,1-二氘化-3-甲氧基丙-1-氧基)-3-曱基-2_吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑和外消旋2-[(4-(l,l-二氘化-2,2,2-三氟乙氧基)-3-曱基-2-吡咬基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑。另一個實施例，依照實施例33所述的方法，使氯化4-氯-2-氯甲基-3,5-二甲基吡啶輸與5-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇反應，得到5-曱氧基-2-[(4-氯-3,5-二曱基-2-吡啶基)曱硫基]-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶。依照實施例36所述的方法，用曱醇-d4可將該產物轉化，形成5-甲氧基-2-[(3,5-二曱基-4-三氘化甲氧基-2-吡卩絲)曱硫基]-1&咪唑并[4,5-b]吡啶，該化合物又可依照實施例38中所用的方法，被氧化為外消旋-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-三氘化曱iL基-2-吡咬基)甲基亞磺酰基]-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶，即另一種式(l)化合物。商業用途通式1化合物及其鹽和溶劑化物(優選水合物)，以及其鹽的溶劑化物(優選水合物)(下文稱為"本發明化合物")有用的藥理學性質使其具有商業用途。特別地，它們對胃酸分泌有顯著的抑制作用，且對溫血動物(特別是人類)的胃腸有極好的保護作用。這里，本發明化合物的特征是選擇性高、有利的作用持續時間、生物利用度特別高，不同個體間的代謝概況一致、沒有明顯副作用，且治療譜寬。在本上下文中，"胃腸保護"應理解為預防和治療胃腸疾病，特別是胃腸炎癥疾病和損傷(例如，胃潰瘍、十二指腸潰疬、胃炎、由于產酸增加或藥物作用引起的易激腸、GERD、局限性回腸炎、IBD)，引起這些疾病的原因可以是例如微生物(例如幽門螺桿菌)、細菌毒素、藥用組合物(例如某些消炎劑和治療風濕藥劑)、化學品(例如乙醇)、胃酸或壓力。在測定抗潰瘍和抗分泌性質的各種模型中，令人驚訝地發現，本發明化合物具有優良性質，明顯優于現有技術化合物，特別是其藥動學性質。這些改善的藥動學性質，可以例如減少本發明化合物用于治療或預防的劑量。或者通過使用與現有技術化合物相同劑量的本發明化合物，可以獲得較長的有效時間。與這些性質相關的是有關患者安全性或經濟方面(例如，藥價等等)的優勢。由于這些性質，本發明化合物非常適用于在人用藥和獸用藥中使用，特別適用于治療和/或預防胃腸疾病。因此，本發明還提供了本發明化合物用于治療和/或預防上述疾病的用途。本發明還包括本發明化合物制備用于治療和/或預防上述疾病的藥用組合物的用途。本發明還提供了含有本發明化合物的藥用組合物。特別地，本發明提供了含有其鹽形式(特別是鈉鹽或鎂鹽形式)，和/或這些鹽的水合物形式的式1、la或lb化合物的口服固體劑型藥用組合物。所述藥用組合物可以用本領^i支術人員熟悉的已知方法來制備。作為藥用組合物，本發明化合物可以直接使用，或者優選與適當的藥用輔料或載體組合使用，劑型有片劑、包衣片劑、膠嚢、栓劑、膏劑(例如作為TTS)、乳劑、懸浮液或5容液，其中活性化合物的含量有利的為約0.1%至約95%，而且通過選擇適當的輔料和載體，可以制成適合于活性化合物和/或所需起效時間和/或作用持續時間的藥用劑型(例如緩釋型或腸溶型)。適用于所需藥用制劑的輔料或載體是本領域技術人員已知的。除了溶劑、凝膠成型劑、栓劑基質、壓片輔料及其它用于活性化合物的載體之外，還可以使用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、防沫劑、氣味掩蓋劑(flavour-maskingagents)、防腐劑、增溶劑、著色劑，或者特別地，滲透促進劑和復合物形成劑(例如環糊精)。本發明化合物可以口服給藥、腸胃外給藥或經皮給藥。在人用藥中，通常已發現，有利的是，本發明化合物口服給藥時，曰用劑量約0.01至約1毫克/千克體重，優選約0.02至約0.5毫克/千克體重，特別優選約0.04至約0.3毫克/千克體重[以本發明化合物的游離態(即不是鹽的形式，="游離化合物")為基礎計算]，如果合適，以多個，優選l至4個單劑量的形式給藥，以獲得所需的效果。對于腸胃外治療，可以使用相似劑量或者通常更低的劑量(特別當靜脈給予活性化合物時)。每種情況下所需的最佳劑量和活性化合物的給藥方式，本領域技術人員可容易確定。因此，本發明的另一方面是包含一種或多種本發明化合物和一種或多種常規輔料的藥用組合物，其中單劑量包含約2至約60毫克的游離化合物。本發明的另一方面是包含一種或多種本發明化合物和一種或多種常規輔料的藥用組合物，其中單劑量包含約4至約40毫克的游離化合物。本發明的另一方面是本發明化合物用于治療胃腸疾病的用途。本發明的另一方面是本發明化合物治療為慢代謝者的患者胃腸疾病的用途。本發明的另一方面是本發明化合物治療有藥物相互作用風險的患者胃腸疾病的用途。本發明的另一方面是本發明化合物治療需要長時間抑制酸分泌的患者胃腸疾病的用途。本發明的另一方面是用于治療為慢代謝者的患者胃腸疾病的藥用組合物，其包含一種或多種本發明化合物和一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約2至約60毫克的游離化合物。本發明的另一方面是用于治療為慢代謝者的患者胃腸疾病的藥用組合物，其包含一種或多種本發明化合物和一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約4至約40毫克的游離化合物。本發明的另一方面是用于治療有藥物相互作用風險的患者胃腸疾病的藥用組合物，其包含一種或多種本發明化合物和一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約2至約60毫克的游離化合物。本發明的另一方面是用于治療有藥物相互作用風險的患者胃腸疾病的藥用組合物，其包含一種或多種本發明化合物和一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約4至約40毫克的游離化合物。本發明的另一方面是用于治療需要長時間抑制酸分泌的患者胃腸疾病的藥用組合物，其包含一種或多種本發明化合物和一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約2至約60毫克的游離化合物。本發明的另一方面是用于治療需要長時間抑制酸分泌的患者胃腸疾病的藥用組合物，其包含一種或多種本發明化合物和一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約4至約40毫克的游離化合物。本發明的另一方面是用于治療為慢代謝者的患者胃腸疾病的藥用組合物，其口服固體應用劑型中包含一種或多種本發明的鹽或其水合物以及一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約2至約60毫克的游離化合物。本發明的另一方面是用于治療為慢代謝者的患者胃腸疾病的藥用組合物，其口服固體應用劑型中包含一種或多種本發明的鹽或其水合物以及一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約4至約40毫克的游離化合物。本發明的另一方面是用于治療有藥物相互作用風險的患者胃腸疾病的藥用組合物，其口服固體應用劑型中包含一種或多種本發明的鹽或其水合物以及一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約2至約60毫克的游離化合物。本發明的另一方面是用于治療有藥物相互作用風險的患者胃腸疾病的藥用組合物，其口服固體應用劑型中包含一種或多種本發明的鹽或其水合物以及一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約4至約40毫克的游離化合物。本發明的另一方面是用于治療需要長時間抑制酸分泌的患者胃腸疾病的藥用組合物，其口服固體應用劑型中包含一種或多種本發明的鹽或其水合物以及一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約2至約60毫克的游離化合物。本發明的另一方面是用于治療需要長時間抑制酸分泌的患者胃腸疾病的藥用組合物，其口服固體應用劑型中包含一種或多種本發明的鹽或其水合物以及一種或多種常規輔料，其中單劑量包含約4至約40毫克的游離化合物。如果本發明化合物用于治療上述疾病，則藥用制劑還可以包含一種或多種來自其它類別藥用組合物的藥理活性成分。可提及的例子包括鎮定劑(例如苯并二氮萆類，如安定)、解痙藥(例如比坦維林(bietamiverine)或卡米羅芬(camylofine))、抗膽石威能藥(例如，羥千利明或芬卡米特)、局部麻醉劑(例如，丁卡因或普魯卡因)，任選還包括酶、維生素或氨基酸。在本上下文中，特別強調本發明化合物與起到緩沖或中和胃酸或者抑制酸分泌作用的其它藥品的組合，例如抗酸劑(如氫氧化鎂鋁)或H2阻斷劑(如西咪替丁、雷尼替丁)，以及與胃泌素拮抗劑的組合，以附加或超加地增強主要作用和/或消除或減少副作用或者起效更快。還有與NSAID(例如，依托芬那酯、雙氯芬酸、吲咮美辛、布洛芬或吡羅昔康)的固定或自由組合，以防止由NSAID引起的胃腸損傷，或者與改變胃腸動力的化合物固定或自由組合，或者與降低一過性下食管括約肌松弛(TLOSR)發生率的化合物固定或自由組合，或者與抗菌藥(例如頭孢菌素、四環素、青霉素、大環內酯類、硝基咪唑或鉍鹽)固定或自由組合以控制幽門桿菌。可作為抗菌組合部分的包括，例如美洛西林、氨千西林、阿莫西林、頭孢噻吩、頭孢西丁、頭孢噻坊、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素、環丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其組合物(例如克拉霉素+曱硝唑或者阿莫西林+克拉霉素)。實施本發明時，在組合治療中，本發明化合物可與上述一種或多種標準治療藥物分開、連續、同時或按時間順序交錯地給予(例如，作為組合的單位劑型、作為分開的單位劑型、作為鄰近的不連續的單位劑型、作為固定或非固定的組合、作為組成的藥盒(kit-of-parts)或者作為混合物)。本發明的術語"組合"可以是固定組合、非固定組合或組成的藥盒(kit-of-parts)。"固定組合1皮定義為一種組合，其中第一活性成分和第二活性成分一起存在于一個單位制劑或單個實體中。"固定組合"的一個例子是一種藥用組合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于同時給藥的混合物(如制劑)中。"固定組合，，的另一個例子是一種藥用組合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一個單位中但不混合。"組成的藥盒1皮定義為一種組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一個以上單^f立中。"組成的藥盒"的一個例子是一種組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分開存在。組成的藥盒的組份可以分開、連續、同時或按時間順序交錯地給予。藥理學肝微粒體中的代謝材料和方法將泮托拉唑或實施例1或2(各10iliM)與肝微粒體(來源除迷你豬(MiniPig)來自TEBU之外，都來自GenTest)保溫，在1毫克/毫升蛋白、100mMTris-HCl、pH7.4、1mMNADPH2的條件下保溫。90分鐘后用液氮終止反應，用HPLC檢測母體化合物(IOmMKH2P04,pH7.4,乙腈梯度20至44%)。表1:保溫90分鐘后，微粒體代謝H-泮托拉唑和代謝氖化化合物(實施例1或2)的比較(種屬依賴性)<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>代謝清除率為了評估本發明化合物的性質，測定了重組人細胞色素P450(CYP)同工酶CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5中化合物的內在清除率。材料和方法在37。C下，將實施例17、19、20、21、27、28、38、39、40和41中所述化合物、非氖化的外消旋奧美拉唑及其(S)-對映體和非氘化的泮托拉唑及其對映體在含有1nmol/mL重組P450(Cypex，Dundee，UK)、4mg/mL微粒體蛋白、100mMol/LTris-HCl(pH7.4)和1mMol/LNADPH的緩沖液中保溫O、3、6、12和15或30分鐘。保溫一式三份。對于與CYP2C19的保溫，P450濃度降低至0.5nmol/mL，且保溫間隔改為0、1、2、3、4和5分鐘。基于母體化合物的消失速率來測定內在清除率。用HPLC-UV測定奧美拉唑和氘化同類物。基于試驗變異性的檢測分辨率(resolution)的低限為17.6pl/min/nmolP450。結果發現CYP2C19和CYP3A4有助于奧美拉唑、泮托拉唑及其氘化同類物的氧化代謝。其它所有細胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A5)對高于檢測分辨率低限的任何研究化合物的代謝沒有幫助。奧美拉唑5-羥基-奧美拉唑和5-(二氟曱^^)-2-1(3-甲氧基-4-硫g-2-吡咬基)-曱基l亞磺酞基l-lH-苯并咪唑)的形成動力學在用P450酶評估本發明化合物的代謝清除率后，測定在人體中確定的主要代謝物的形成動力學，即對于奧美拉唑，測定5-羥基-奧美拉哇O曱氧基)-2-[[(4-曱氧基-3-曱基-5-羥基曱基-2-"比啶基)-曱基〗亞磺酰基]-lH-苯并咪唑)，而對于泮托拉唑，測定5-(二氟曱氧基)-2-[[(3-甲氧基-4-硫酸基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-lH-苯并咪唑。主要通過CYP2C19形成5-羥基-奧美拉唑和5-(二氟曱氧基)-2-[[(3-甲氧基-4-硫酸基-2-p比啶基)-甲基]亞磺酰基]-lH-苯并咪唑)。我們選擇混合的(pooled)凍存人肝細胞作為比人肝微粒體更高級的體外系統，因為所有的主要藥物代謝酶(第I階段、笫II階段、水解酶)在這個體外系統中都a作用的。材料和方法將實施例17、19、20、21、27、28、38、39、40和41中所述化合物、非氘化的外消旋奧美拉唑及其(S)-對映體和非氘化的泮托拉唑及其對映體在含有84將/mL阿米卡星、1mMol/L氯化釣、20mMol/LHepes、4.2inMol/Lhepatonic酸(hepatonicacid)、28.5mMol/L碳酸氫鈉和濃度為106細胞/mL的人凍存肝細胞(10供者庫(donorpool)，InVitroTechnologies,Baltimore,MDUSA)的KrebsHenseleitPuffer(KHB)中保溫。在這些條件下5-羥基-奧美拉唑和5-(二氟甲氧基)-2-[[(3-甲氧基-4-硫酸基-2-p比啶基)-甲基]亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(M2)的形成速率成線性直至60分鐘。測定了在37。C一式兩份保溫60分鐘的10個不同化合物濃度(O、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0、100、200和2500^Mol/L)下的5-羥基-奧美拉唑形成速率。測定了在37。C一式兩份保溫60分鐘的9個不同化合物濃度(0、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0和100pMol/L)下的5-(二氟曱氧基)-2-[[(3-曱氧基-4-硫酸基-2-吡咬基)-曱基]亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(M2)形成速率。用LC-MS/MS對5-羥基-奧美拉唑進行定量。5-羥基-奧美拉唑由RamidiusAB,Lund，Sweden獲得，從人尿中分離出的5-(二氟曱氧基)-2-[[(3-甲氧基-4-硫酸基-2-p比啶基)-曱基]亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(M2)用作外標。用Michaelis-Menten方程通過非線性回歸分析，獲得達半數最大形成速率的濃度(KM-值)和最大形成速率(Vmax)。用Vmax除以Km得到內在清除率(CW)。結果與非氘化奧美拉唑相比，實施例39和40(兩者在4-曱氧基-吡啶基位上都被氘化)形成速率降低了約1.5倍。外消旋卩H]、fH3]和fHe]奧美拉唑同類物的KM值之間沒有超過實驗變異性的差異(圖1)。實施例40觀察到5-羥基-奧美拉唑的形成速率降低，但令人驚訝的是實施例38沒有觀察到(圖1)。而且，在4-曱氧基-他。定基位上氘化的[2&]奧美拉唑(實施例40)和另外在5-曱氧基-苯并咪唑位上氘化的卩H6]奧美拉唑(實施例41，圖3)的形成速率之間沒有差別。由外消旋匸H]奧美拉唑和由其(S)-對映體形成5-羥基-奧美拉唑，顯示有立體特異性差異，這是由于外消旋和(S)-奧美拉唑的Km和Vmax值之間的差異超過了實驗變異性。(S)-奧美拉唑的4-曱氧基-吡啶基和5-甲氧基-苯并咪唑位上6個礦H]原子被fH]原子取代(實施例41)，并沒有改變5-羥基-奧美拉唑的內在清除率(Clint)(圖3)。由泮托拉唑、其對映體和實施例17、19、20、21、27和28中所述化合物形成5-(二氟甲氧基)-2-[[(3-甲llJ-4-硫酸基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-lH-苯并咪唑(M2),顯示出受到高于100底物濃度的抑制。因此，將100和250底物濃度的保溫數據排除在Km和Vmax的計算之外。由外消旋「H]泮托拉唑和對映體形成M2，顯示有立體特異性差異(圖2A)。與其非氘化的對應物相比，在4-甲氧基-吡咬基位上氖化的外消旋、(R)和(S)-同類物(實施例19、27和28)顯示形成速率至少減少至2.5分之一(圖2B)。與其非氘化的對應物相比，在4-曱氧基-吡啶基位上氘化的外消旋、(R)和(S)-同類物(實施例19、27和28)的內在清除率至少減少至4.7分之一(表2)。從^H]泮托拉唑同類物觀察到的M2形成速率的立體特異性差異沒有4-甲氧基-吡口定基位上氘化的同類物顯著(圖2B)。令人驚訝的是，與非氘化化合物相比，M2形成速率的降低顯示出依賴于三氘化曱氧基在分子吡啶基部分中的位置(圖4)。增加分子中4-曱氧基-吡啶基位上被卩H]原子取代的^H]原子數目(卩H]、[2H,]實施例21,卩H2]實施例20以及卩H3]實施例19)，可降低M2的形成速率。表2:與泮托拉唑和本發明化合物^f呆溫而獲得的混合(pooled)人肝細胞中的內在清除率(CW)。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>權利要求1.通式1化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物，以及其鹽的溶劑化物，其中R1為氫或1-4C-烷氧基R2為1-4C-烷基或1-4C-烷氧基R3為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或2-8C-烷氧基烷氧基R4為氫或1-4C-烷基Z為C-H或N其中，R1、R2、R3、R4或者R1、R2、R3和R4的任何組合中至少一個氫原子被氘原子取代。2.通式2化合物其中Rl為氫或l-4C-烷氧基R2為l-4C-烷基或l-4C-烷氧基R3為l-4C-烷基、l-4C-烷氧基或2-8C-烷氧基烷氧基R4為氫或l-4C-烷基Z為C-H或N其中，Rl、R2、R3、R4或者R1、R2、R3和R4的任何組合中至少一個氫原子^^皮氘原子取代。3.權利要求1或2的化合物，其中R3中至少一個氫原子坤皮氘原子取代，且R3為l-2C烷氧基或2-5C-烷氧基烷氧基。4.權利要求1或2的化合物，其中Rl為氫、曱氧基或二氟曱氧基，R2為曱基或甲氧基，R3為甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或曱氧基丙氧基，R4為氬或曱基，且其中R3中至少一個氫原子被氖原子取代。5.權利要求1或2的化合物，其中R3為曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，且其中R3中所有氫原子被氘原子取代。6.權利要求1或2的化合物，其中Rl為氫、甲氧基或二氟甲氧基，R2為曱基或曱氧基，R3為曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4為氫或曱基，且其中R3中所有氫原子被氘原子取代。7.(R/S)-5-曱氧基-2-[(4-三氘化甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物。8.(R/S)-2-[3-甲基-4-(l,l-二氘化-2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)曱基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物。9.(R/S)-5-二氟曱氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物。10.(R/S)-2-U4-。-三氘化甲氧基六氘化丙氧基"-曱基吡啶-2-基]曱基亞磺酰基)-lH-苯并咪唑。11.(R/S)-5-曱氧基-2-((4-三氘化甲氧基-3,5-二曱基-2-吡咬基曱基)亞磺酰基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶。12.S(-)-5-曱氧基-2-[(4-三氘化甲氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-lH-苯并咪唑及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物。13.—種藥用組合物，其包舍一種或多種權利要求1或3至12中任一項的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。14.一種藥用組合物，其包含一種或多種權利要求1或3至12中任一項的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中單劑量包含約2至60毫克的通式1化合物。15.權利要求1或3至12中4壬一項的化合物用于治療和/或預防胃腸疾病的用途。16.權利要求2至6中任一項的化合物用于生產權利要求1或3至6中任一項所述的式1化合物的用途。17.式3化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X為卣素或為醇的活化衍生物R2為l-4C-烷基或l-4C-烷氧基R3為l-4C-烷基、l-4C-烷氧基或2-8C-烷氧基烷氧基R4為氬或l-4C-烷基其中R2、R3、R4或者R2、R3和R4的任何組合中至少一個氫原子被氘原子取代。18.權利要求17的化合物，其中X為選自碘、溴、氟或氯的卣素。19.權利要求17的化合物，其中X為選自烷基磺酸基、芳基磺酸基或全氟烷烴磺酸基的醇的活化衍生物。20.權利要求17至19中任一項的化合物，其中R2為曱基或曱氧基，R3為甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或曱氧基丙氧基，R4為氫或曱基，且其中R3中至少一個氫原子被氘原子取代。21.權利要求20的化合物，其中R3中所有氫原子被氖原子取代。22.權利要求17至21中任一項的化合物用于生產權利要求1至12中任一項所述的式1或2化合物的用途。23.權利要求1或3至12中任一項的化合物用于生產治療和/或預防胃腸疾病的藥物的用途。全文摘要本發明涉及式(1)苯并咪唑和包含這些化合物的藥用組合物，還涉及式(2和3)中間體。文檔編號C07D471/04GK101268051SQ200680034503公開日2008年9月17日申請日期2006年7月26日優先權日2005年7月26日發明者B·科爾,B·米勒,D·哈格,F·休思,K·澤克,M·戴維,O·馮里克特,W·-A·西蒙申請人:尼科梅德有限責任公司