專利名稱：制備β-酮酸酯化合物的方法
技術領域：
本發明涉及制備下述通式(l)的P-酮酸酯化合物的方法，包括在 金屬鹽的存在下使有機腈化合物和丙二酸單烷基酯的鹽反應，然后酸解；<formula>formula see original document page 5</formula>(I)上述通式中，Q表示C-H、 C-N02、 C-F、 C-0Me或N; X、 Y和Z各 自獨立地表示H、囟素或N02; R表示直鏈或支鏈的C廣C6烷基、或苯曱 基。
背景技術：
通式(l)的p-酮酸酯化合物是一種重要的中間體，用來合成具有 有效抗生素活性的各種奮諾酮類抗生素(例如環丙沙星、左氧氟沙星、 曲伐沙星、吉米沙星等)，已用作處理人或動物細菌感染的試劑。通式(l)的p-酮酸酯化合物通常由三步法合成(參見Synthesis, 1993， 290; Org. Prep. Proc. Int. ， 1997， 29， 231)。最近通過使用Blaise反應將三步合成法減少為一步法，Blaise 反應創立了用催化量的有機酸進行的新型鋅活化法(參見WO 03033469; 5y/2^ es/s， 2004， 16， 2629),其具有良好的再現性，如下述反應式 1所示。反應式1但是，盡管存在上述優點，采用Blaise反應的方法仍然存在下面 的問題(1)高放熱，導致難以控制反應熱；(2)難以處理cc-溴基乙酸 烷基酯，它有催淚性；和(3)過量的高密度鋅金屬使得攪拌困難，它們 有時沉積在反應器底部，從而降低了反應的再現性。發明概述為了改進上述問題，本發明的目的在于提供一種通過利用反應物 從有機腈化合物制備各種P -酮酸酯化合物的方法，該方法不產生難以 控制的放熱、沒有催淚試劑、而且具有優異的再現性。發明詳述本發明提供了一種制備通式(l)的P-酮酸酯化合物的方法，其中，Q表示C-H、 C-N02、 C-F、 C-0Me或N，X、 Y和Z各自獨立地表示H、卣素或N02,和R表示直鏈或支鏈的C廣C6烷基、或苯曱基；該方法包括以下步驟反應，<formula>formula see original document page 7</formula>其中，Q、 X、 Y和Z的定義如前所述，(3)其中，R的定義如前所述，M表示堿金屬；和 2)使得自步驟1)的化合物在酸水溶液的存在下水解。 下文根據反應式對本發明進行具體說明。然而，所示出的反應式 用于幫助理解本發明，不表示對本發明保護范圍的任何限制。制備通式(2)的化合物通式(2)的化合物可從商業渠道購得，或用現有技術如 EP0333020A2所述的公知技術制得。通式(2)的化合物可分離出來用于 下一反應，也可使用前就地合成。如果通式(2)化合物不經分離即用于 下一反應，則它可作為溶液使用。用于溶解通式(2)的化合物的溶劑優 選與下一反應所用的溶劑相同。因此只要溶解用溶劑不對下一反應產 生不利影響，對溶劑就無需特別限制。然而，選自1，2-二氯乙烷、氯 仿、曱苯、N，N- 二曱基甲酰胺和 N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidinone)的一種或多種物質可以優選用作溶解用溶 劑。根據反應活性和產率，1，2-二氯乙烷是最優選的。此外，通式(2)的化合物中，當X為F、 Y和Z各自為C1、 Q為N， 即下述通式(4)的化合物時，該化合物高度刺激皮膚，所以分離出來時 很難處理。因此如下述反應式2所示，優選通過氯化下述通式(5)的化 合物來就地得到通式(4)的化合物，用于下一反應中。反應式2<formula>formula see original document page 8</formula>上述反應式2記載在EP0333020A2中。具體來說，用來氯化通式 (5)的化合物的試劑是三氯氧化磷、五氯化磷或它們的混合物，優選三 氯氧化磷和五氯化磷的混合物。氯化試劑的用量無特別限制，可根據 反應條件在常規用量范圍內選擇。例如當氟化試劑是三氯氧化磷和五 氯化磷的混合物時，三氯氧化磷和五氯化磷的用量分別是通式(5)化合 物的2~10當量和1~10當量，優選分別是4~5當量和3~5當量。 本反應在回流溫度下進行，優選50 150X:，更優選80~120匸。制備通式(l)的化合物下述反應式3示出從通式(2)的化合物制備通式(1)的化合物的方法反應式3式中的Q、 X、 Y、 Z、 R和M的定義如前所述，HA表示無機酸或有 機酸，金屬鹽表示鎳鹽、銅鹽、銦鹽或鋅鹽。反應式1中，添加ot-溴基乙酸烷基酯的步驟產生了大量熱量，為 了控制熱量就要一邊監控反應熱一邊緩慢加入cc -溴基乙酸烷基酯。但 是，反應式3中的通式(2)和通式(3)的化合物的反應是溫和的吸熱反 應。因此一旦將反應物混合，就應為了回流而加熱反應混合物以保持 反應。得到的p-氨基丙烯酸酯中間體在酸水溶液的存在下水解，得到 P-酮酸酯。作為有機腈化合物，可以釆用所定義取代基范圍內的各種芳族腈 化合物。通常來說，化合物具有的吸電子基團越強，腈基的反應活性就越高。Q表示C-H、 C-N02、 C-F、 C-0Me或N，優選為N或C-H、 C-OMe， 更優選為N。 X表示卣素，優選為F。優選地，Y和Z各自獨立地表示 F、 Cl或Br，更優選各自獨立地為F或Cl。通式(3)的化合物的用量是通式(2)的化合物的1~2當量，優選 1 ~ 1. 5當量。R表示直鏈或支鏈的d-"烷基、或苯甲基，優選為甲基、 乙基、異丙基或叔丁基，最優選為乙基。M表示堿金屬，優選鋰、鈉或鉀。作為金屬鹽，可以用鎳鹽、銅鹽、銦鹽或鋅鹽。優選地，金屬鹽 包括但不限于金屬的氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、丙烯酸鹽、 甲基丙烯酸鹽、硬脂酸鹽和乙酰丙酮化物。例如，鎳鹽包括氯化鎳、 溴化鎳或乙酰丙酮鎳。銅鹽包括氯化酮、溴化銅、碘化銅或乙酰丙酮 銅。銦鹽包括氯化銦、溴化銦和碘化銦。鋅鹽包括氯化鋅、溴化鋅、 碘化鋅、丙烯酸鋅、甲基丙烯酸鋅、硬脂酸鋅或乙酰丙酮鋅。這些金 屬鹽中，鋅鹽更為優選；鋅鹽中，氯化鋅最為優選。金屬鹽在反應中 的用量根據有機腈化合物的反應活性變化。通常來說，如果金屬鹽用 量增加，反應速率也將增加，但是優選金屬鹽的用量是通式(2)的有機 腈化合物的0. 01 ~ 1倍摩爾量，更優選O. 5~1倍摩爾量。反應式2的反應可在任何溶劑中進行，只要其中使用的溶劑不對 反應產生不利影響即可。作為反應溶劑，優選采用選自1， 2-二氯乙烷、 氯仿、曱苯、N， N-二曱基甲酰胺和N-曱基吡咯烷酮的一種或多種物質。 根據反應活性和產率，最優選1， 2-二氯乙烷。反應溫度可在保證所選擇的溶劑能夠回流、反應體系能夠連續回 流而不冷卻的范圍內進行選擇。P-氨基丙烯酸酯中間體可在酸水溶液存在下進行水解，正如本領 域熟練技術人員所知的那樣。用于反應體系的酸水溶液可通過分別加 入酸和水得到，也可通過以水溶液的形式加入酸和水得到。用于本發明的酸包括但不限于有機酸或無機酸。優選無機酸，更優選鹽酸或硫酸。酸水溶液的用量是通式(2)的化合物的1或更高當量，優選10或 更高當量，最優選3~5當量。水解反應優選在20~ IOO'C,更優選在 80~ 9(TC的溫度下進行。盡管水解反應可以在將0 -氨基丙烯酸酯中間體分離出來之后進 行，但是仍然優選采用一鍋法(one pot)方法，通過向反應體系中繼續 地加入酸水溶液來進行反應。本發明將在以下實施例中更詳盡地進行解釋。然而，應當理解， 以下實施例旨在對本發明舉例說明，并不意圖以任何方式限制本發明 的范圍。實施例1:制備3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯在冷卻至5。C的反應器中加入207g三氯氧化磷(POCU。然后再加 入20g 2， 6-二羥基-5-氟-3-氰基吡啶和205g五氯化磷(PC1》，回流 攪拌混合物。反應完成后，減壓蒸餾除去三氯氧化磷。將反應器冷卻 至5。C，然后加入300口1, 2-二氯乙烷和400口水。分離取出有機層， 然后加入16g氯化鋅和48g乙基丙二酸鉀，回流。反應完成后，在90 。C下向混合物中加入78口的6N鹽酸，并在90。C下回流攪拌4小時。 用TLC確認反應完成后，將溶液冷卻至20。C，從中分離出有機層。減 壓蒸餾有機層，使之干燥，再加入200口的乙醇和水(7:3，v/v)的混合 溶劑。然后將反應器冷卻至o~ioi:，靜置1小時。過濾得到的固體， 并用同樣溫度的100口的乙醇和水(7: 3， v/v)的混合溶劑洗滌，得到本 節標題所述的化合物，產率為48。/。(35g)。'HNMR (400MHz， CDC13) 5烯醇式(80%): 12.55 (s， 1H)， 7.82 (d， J = 7. 6 Hz， 1H)， 5.81 (s， 1H)， 4.27 (q， J = 7. 2 Hz， 2H) ， 1.33 (t, J = 7. 2Hz， 3H)。酮式(20%): 7.82 (d， J = 7. 6 Hz， 1H) ， 4.18 (q， J = 7. 2 Hz， 2H)， 4.08 (s， 2H) ， 1,24 (t， J = 7. 2 Hz， 3H)。質i普(APCI， m/z): 278 (M-H， 43)， 264 (38)， 232 (24)， 214 (100)。 實施例2:制備3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯<formula>formula see original document page 11</formula>在100口 1，2-二氯乙烷中加入10g 2， 6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶、 3. 6g氯化鋅和llg乙基丙二酸鉀，然后回流攪拌混合物。反應完成后， 向混合物中加入50口 6N鹽酸，然后在9(TC下回流攪拌4小時。用TLC 確認反應完成后，將溶液冷卻至20TC,分離出有機層。減壓蒸餾有機 層，使之干燥，再加入50口的乙醇和水(7: 3， v/v)的混合溶劑。然后 將反應器冷卻至0~10'C，靜置1小時。過濾得到的固體，并用同樣 溫度的25口的乙醇和水(7: 3， v/v)的混合溶劑洗滌，得到本節標題所 述的化合物，產率為80% (11. 7g)。1HNMR (400MHz， CDC13) 5烯醇式(80%): 12.55 (s， 1H)， 7.82 (d， J = 7. 6 Hz， 1H)， 5.81 (s, 1H)， 4.27 (q， J = 7. 2 Hz， 2H) ， 1.33 (t， J = 7. 2 Hz， 3H)。酮式(20%): 7.82 (d， J = 7. 6 Hz， 1H)， 4.18 (q， J = 7.2 Hz， 2H)， 4.08 (s， 2H) ， 1.24 (t， J = 7. 2 Hz， 3H)。 質i脊(APCI， m/z): 278 (M-H， 43)， 264 (38)， 232 (24)， 214 (100)。實施例3:制備2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯<formula>formula see original document page 11</formula>在10口 1,2-二氯乙烷中加入1. Og 2，4，5-三氟苯甲腈、0. 43g氯 化鋅和1.3g乙基丙二酸鉀，然后回流攪拌混合物。反應完成后，向混 合物中加入ll口 6N鹽酸，然后在90C下回流攪拌1小時。用TLC確 認反應完成后，將溶液冷卻至20t:，分離出有機層。減壓蒸餾有機層使之濃縮。得到的殘余物用硅膠柱色鐠提純(洗脫劑乙酸乙酯/正己 烷=1/10， v/v)，得到本節標題所述的化合物，產率為80% (1. 2g)。 'HNMR (400MHz， CDC13) 5烯醇式(75。/。): 12.15 (s， 1H)， 7.47 (dd J - 7. 8Hz， 1H)， 7.04 (dd， J = 7. 8 Hz， 1H)， 5.91 (s， 1H)， 4.26 (q， J-7. 2Hz， 2H)， 1.32 (t， J = 7. 2 Hz， 3H)。酮式(25°/。) 7.66 (dd， J=7.8Hz， 1H)， 7.04 (dd， J- 7. 8 Hz， 1H)， 4.16 (q, J- 7. 2 Hz， 2H)， 4.10 (s， 2H)， 1.21 (t， J- 7. 2 Hz， 3H)。質傳(FAB， m/z): 247 (M+H)。實施例4:制備苯甲酰乙酸乙酯在IOO口 1,2-二氯乙垸中加入5. 5口苯甲腈、7.2g氯化鋅和llg 乙基丙二酸鉀，然后回流攪拌混合物。反應完成后，向混合物中加入 IOO口 6N鹽酸，然后在90C下回流攪拌1小時。用TLC確認反應完成 后，將溶液冷卻至20。C，分離出有機層。減壓蒸餾有機層使之濃縮。 得到的殘余物用硅膠柱色傳提純(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷=1/20， v/v)，得到本節標題所述的化合物，產率為75% (7.6g)。^ NMR (400MHz， CDC13) 5烯醇式(19%): 12.58 (s， 1H)， 7. 65 ~ 7.42 (m， 5H)， 5.67 (s， 1H)， 4.29 (q, J = 7. 2 Hz， 2H)， 1.34 (t， J - 7.2 Hz， 3H)。酮式(81%): 7.95 (m， 2H) ， 7.59 (m， 1H) ， 7.48 (m， 2H)， 4.21 (q， J = 7. 2 Hz， 2H) ， 3.99 (s， 2H) ， 1.25 (t， J = 7.2 Hz， 3H)。質i普(ESI， ra/z): 193 (M+H)。實施例5:制備苯甲酰乙酸乙酯在IOO口 1， 2-二氯乙烷中加入5. 5口苯曱腈、3. 6g氯化銅和llg 乙基丙二酸鉀，然后回流攪拌混合物。反應完成后，向混合物中加入 IOO口 6N鹽酸，然后在90T下回流攪拌1小時。用TLC確認反應完成 后，將溶液冷卻至20C，分離出有機層。減壓蒸餾有機層使之濃縮。 得到的殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷=1/20， v/v)，得到本節標題所述的化合物，產率為68%(7. Og)。力腿(400MHz， CDC13) 5烯醇式(19%): 12.58 (s， 1H)， 7. 65 ~ 7.42 (m， 5H)， 5.67 (s， 1H)， 4.29 (q， J = 7. 2 Hz， 2H) ， 1.34 (t， J = 7.2 Hz， 3H)。酮式(81%): 7.95 (m， 2H)， 7.59 (m， 1H), 7.48 (m， 2H)， 4.21 (q， J = 7. 2 Hz， 2H), 3.99 (s， 2H)， 1.25 (t， J = 7.2 Hz， 3H)。質傳(ESI， m/z): 193 (M+H)。工業實用性本發明有下述突出效果(l)反應是吸熱的，所以容易控制反應 熱，；(2)采用不催淚的單烷基丙二酸酯的堿金屬鹽，所以制備方法易 于操作；(3)用金屬鹽作為催化劑，比高密度鋅金屬容易攪拌，所以本 發明的方法具有高的再現性。
權利要求
1、制備通式(1)的β-酮酸酯化合物的方法，其中，Q表示C-H、C-NO2、C-F、C-OMe或N，X、Y和Z各自獨立地表示H、鹵素或NO2，R表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基、或苯甲基，和M表示堿金屬，該方法包括以下步驟1)使通式(2)的化合物和通式(3)的化合物在金屬鹽的存在下進行反應，其中，Q、X、Y和Z的定義如前所述，其中，R的定義如前所述，M表示堿金屬；和2)使得自步驟1)的化合物在酸水溶液的存在下水解。
2、 根據權利要求1所述的方法，其中反應通過一鍋法反應進行。
3、 根據權利要求1所述的方法，其中反應在選自1，2-二氯乙烷、 氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮的一種或多種溶劑 中進行。
4、 根據權利要求1所述的方法，其中R是甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
5、 根據權利要求1所述的方法，其中M是鋰、鈉或鉀。
6、 根據權利要求1所述的方法，其中通式(3)的化合物的用量是 通式(2)的化合物的1~2當量。
7、 根據權利要求6所述的方法，其中通式(3)的化合物的用量是 通式(2)的化合物的1~1. 5當量。
8、 根據權利要求1所述的方法，其中金屬鹽是鎳鹽、銅鹽、銦鹽 或鋅鹽。
9、 根據權利要求1或8所述的方法，其中金屬鹽選自氯化鎳、溴 化鎳、乙酰丙酮鎳，氯化酮、溴化銅、碟化銅、乙酰丙酮銅，氯化銦、 溴化銦、多輿化銦，氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、丙烯酸鋅、曱基丙烯酸 鋅、硬脂酸鋅和乙酰丙酮鋅。
10、 根據權利要求1或8所述的方法，其中金屬鹽的用量是通式 (2)的化合物的0. 01~1當量。
11、 根據權利要求10所述的方法，其中金屬鹽的用量是通式(2) 的化合物的0. 5~1當量。
12、 根據權利要求1所述的方法，其中酸水溶液是無機酸水溶液。
13、 根據權利要求12所述的方法，其中無機酸是鹽酸或硫酸。
14、 根據權利要求1所述的方法，其中水解反應在20 100X:的 溫度下進行。
15、 根據權利要求14所述的方法，其中水解反應在80~90^:的 溫度下進行。
16、 根據權利要求1所述的方法，其中通式(2)的化合物通過氯化 通式(5)的化合物的羥基制得<formula>formula see original document page 4</formula>其中，Q表示N; X表示F; Y和Z各自表示C1。
17、根據權利要求16所述的方法，其中氯化反應在以通式(5)化 合物計為2~10當量的三氯氧化磷，和1~10當量的五氯化磷存在下進行。
全文摘要
本發明涉及制備通式(1)的β-酮酸酯化合物的方法，所述β-酮酸酯化合物是合成喹諾酮類抗生素的中間體。具體來說，本發明的特征在于使有機腈化合物和丙二酸單烷基酯的鹽在金屬鹽的存在下進行反應，反應由于吸熱性而易控制，而且還不含催淚性試劑，有優異的再現性。隨后在酸水溶液的存在下就地進行水解，提供了通式(1)的化合物。
文檔編號C07C67/20GK101263105SQ200680033864
公開日2008年9月10日 申請日期2006年9月15日 優先權日2005年9月16日
發明者崔輔斘, 李栽訓, 申鉉翼 申請人:株式會社Lg生命科學