作為pde4抑制劑用于治療炎癥和免疫疾病的吡啶并嘧啶衍生物的制作方法

專利名稱：：作為pde4抑制劑用于治療炎癥和免疫疾病的吡啶并嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及具有藥物活性的吡口定并嘧咬衍生物、用于制備這些衍生物的方法、包括這些衍生物的藥物組合物和這些衍生物作為活性治療劑的用途。
背景技術：
：在EP-A-0260817、WO98/02162、WO93/19068和WO0045800中披露了具有藥物活性的吡啶并嘧啶衍生物。磷酸二酯酶(PDEs)通過將cAMP或cGMP轉化成AMP和GMP或不能活化下游信號傳導路徑的非活性核苷酸形式而發揮作用。對PDEs的抑制引起cAMP或cGMP的積聚，隨后引起下游路徑的活化。PDEs包括一大系列的第二信使，包括11個家族和50個以上的亞型。另外，已就每個亞型描述了剪接變體(splicevariant)。PDEs可以是cAMP特異性的(PDE4、7、8、IO)或cGMP特異性的(PDE5、6、9)，或具有雙重特異性(PDEl,2,3，11)。在質膜的內葉(innerleaflet),通過GPCR調節的腺苷酸環化酶的作用從ATP生成cAMP。一旦生成cAMP，終止信號的唯一途徑就是通過磷酸二酯酶作用，將cAMP降解成5，-AMP。cAMP的濃度增加主要通過cAMP依賴性的蛋白激酶(PKA)的活化被翻譯成細胞響應。部分地通過PKA的亞細胞定位來調節PKA的特異活性，這限制了PKA對其附近底物的磷酸化。很難闡明由PKA活化引起的下游事件，并且這些事件牽涉在信號串聯開始時的多種組分。已顯示的是，PDE4s在調節細胞脫敏、適應、信號串擾(cross-talk)、cAMP區室化(compartmentalization)和反饋回路時發揮大量的作用，并且是cAMP穩態的主要調節劑。cAMP水平提高所牽涉的生理作用包括l)廣泛抑制多種免疫活性細胞的活性；2)誘使氣道平滑肌松弛；3)抑制平滑肌有絲分裂；和4)對肺神經活性具有有益的調節作用。已發現，PDE4在免疫和炎癥細胞中是主要的cAMP代謝同工酶家族，并且在氣道平滑肌中的cAMP代謝主要歸結于PDE4家族及PDE3家族。在過去的二十年中，已將很大的注意力集中于開發用于治療炎癥和免疫疾病的PDE4選擇性抑制劑，所述疾病包括哮喘、鼻炎、支氣管炎、COPD、關節炎和牛皮癬。已報道，多種化合物(例如咯利普蘭(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布茶堿(denbufylline))在炎癥動物模型(尤其是肺炎動物模型)中具有令人驚嘆的作用。咯利普蘭硫苯司特登布茶堿不幸的是，這些抑制劑的臨床效用受限于PDE4相關的副作用，包括惡心、嘔吐和胃酸分泌。近來描述了，第二代PDE4抑制劑(例如西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)和AWD12-281)在嘔吐動物模型中顯著降低出現催吐副作用的風險，因而具有提高治療比的潛力。西洛司特羅氟司特AWD12-28
發明內容本發明披露新穎的吡啶并嘧啶衍生物，所述吡啶并嘧啶衍生物為人PDE4抑制劑，由此可用于治療。本發明提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中a為n或ca';e為n或ce';T為C(O)或S(0)2;x為c或s;W為(CH2)n;Y為(CH2)p;n和p獨立為0或1;L為CH或N;當l為ch時，則j為nh;當l為n時，則j不存在，以及t直接與l相連；r'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基中的每個任選被鹵素、氰基、羥基、c,-4烷基、CM烷氧基、cf3、ocf3、c,4烷硫基、s(0)(c,—4烷基)、S(0)2(CM烷基)或C(0)2(CM烷基)取代；R"為Cw烷基(任選被羥基、Cw烷氧基、雜環基(任選被C"6烷基取代)、芳基、雜芳基、Cw環烷基、C02H、C02(d-6烷基)或NHC(0)R3取代)、C,-6烷氧基、C3—6環烷基(任選被羥基或Cw烷基取代)、雜環基(任選被Cw烷基取代)、芳基或雜芳基；尺3為Cl6坑基或笨基；上述112和r3中的苯基、芳基和雜芳基獨立任選被以下基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、s(o)qR4、oc(o)nr5r6、nr7r8、nr9c(o)rnr"c(0)nr121113、s(o)2nr14r15、nr16s(o)2r17、c(o)nr18r19、c(o)r20、C02R21、NR22C02R23、Cw烷基、d—6鞋基烷基、d-6鹵代烷基、Cw烷氧基(C,—6)烷基、二(C,.6)烷基氨基(C,.6)烷基、CL6烷氧基、C"鹵代烷氧基、d-6烷氧基(C,-6)烷氧基、(3).6烷硫基、C2—6烯基、C2-6炔基、C3—,o環烷基(本身任選被Cw烷基或氧代(oxo)取代)、亞曱基二氧基(methylenedioxy)、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(cm)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(d4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(CM)烷基、雜芳基氧基或雜芳基(C,-4)烷氧基；其中剛剛上述的苯基和雜芳基中的任意一個任選被以下基團取代卣素、羥基、硝基、S(0》(d—4烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(cm烷基)、S(0)2N(cm烷基)2、氰基、C,—4烷基、d—4烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(CM烷基)、C(0)N(C,—4烷基)2、C()2H、C02(C卜4烷基)、NHC(0)(C,—4烷基)、NHS(0)2(CM烷基)、C(0)(CM烷基)、CF3或OCF3;A1、E'和G'獨立為氫、卣素、氰基、羥基、CM烷基、C^烷氧基、CF3或OCF3;q和r獨立為0、1或2;R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R'6、R17、R18、R19、R20、R21、1122和尺23獨立為d-6烷基{任選被卣素、羥基或C,-6烷氧基取代}、CH2(C^烯基)、苯基(本身任選被卣素、羥基、硝基、NH2、NH(cm烷基)、N(C,-4烷基)2、S(0)2(Cm坑基)、S(0)2NH2、S(0)卿C卜4烷基)、S(0)2N(d—4烷基)2、氰基、CM烷基、CM烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(Cm烷基)、C(0)N(CM烷基)2、C02H、C02(d-4烷基)、NHC(O)(Cm烷基)、NHS(0)2(C,-4烷基)、C(O)(CM烷基)、CF3或OCF3取代〉或雜芳基{本身任選被卣素、羥基、硝基、NH2、NH(C卜4烷基)、N(C,-4烷基)2、S(0)2(C卜4烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(d—4烷基)、S(0)2N(C,—4烷基)2、氰基、C,—4烷基、CM烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(CM烷基)、C(0)N(d.4烷基)2、C02H、C02(CM烷基)、NHC(0)(Q-4烷基)、NHS(0)2(cm烷基)、C(0)(C,-4烷基)、CF3或OCF3取代};R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、]^22和1^3也可以是氬。本發明的某些化合物可以不同的異構形式存在(例如對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或互變異構體)。本發明涵蓋所有這些異構體以及這些異構體的任意比例混合物。合適的鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、二乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽或對曱苯磺酸鹽。可選擇的酸加成鹽為三氟乙酸鹽。本發明的化合物可以溶劑化物(例如水合物)的形式存在，并且本發明涵蓋所有這些溶劑化物。鹵素包括氟、氯、溴和碘。囟素例如為氟或氯。烷基為直鏈或支鏈，例如為曱基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。卣代烷基例如為C2F5、CF3或CHF2。烷氧基例如為曱氧基或乙氧基；卣代烷氧基例如為OCF3或OCHF2。烯基例如為乙烯基或丙-2-烯基。炔基例如為炔丙基。環烷基例如為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基氧基例如為環丙基氧基、環戊基氧基或環己基氧基。環烷基烷氧基例如為(環丙基)甲氧基或2-(環丙基)乙氧基。雜環基為非芳族5或6元環，包括至少一個選自氮、氧和硫中的雜原子。雜環基例如為吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基。羥基烷基例如為CH2OH;d-6烷氧基(C^)烷基例如為CH3OCH2;d-6烷氧基(C,—6)烷氧基例如為CH3OCH20。二烷基氨基烷基例如為(CH3)2NCH2或(CH3)(CH3CH2)NCH2。雜芳基例如為芳族5或6元環，包括至少一個選自氮、氧和硫中的雜原子，任選與一個或多個其它環稠合；或為其N-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基例如為呋喃基、噻吩基(也稱為thi叩henyl)、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、[1,2,4]-三唑基、[1,2,3]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、噠嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(也稱為苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也稱為苯并噻吩基或苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基(例如1，3-苯并噻唑基)、1，2，3-笨并p塞二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[l，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1,2,3-苯并噁二唑基(也稱為苯并[1，2,3]噻二唑基)，2，1，3-苯并噻二唑基、笨并呋咱(也稱為2，1,3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡咬基或吡唑并[1，5-a]吡啶基)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[1，2-a]吡。定基)、二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶(例如1,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶基)、喹啉基、異喹啉基或二氮雜萘基(例如[1，6]二氮雜萘基或[1，8]二氮雜萘基)；或為其N-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。在另一個方面，雜芳基例如為1,2，3-p塞二唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡。秦基、[1,2，4]三唑并[l,5-a]嘧啶基或6，7-二氫-5H-[l,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶基。本發明的一個方面提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽，其中A為N或CA1;E為N或CE1;T為C(O)或S(0)2;X為C或S;W為(CH2)n;Y為(CH2)p;n和p獨立為0或1;L為CH或N;當L為CH時，則J為NH;當L為N時，則J不存在，以及T直接與L相連；R'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基中的每個任選被卣素、氰基、羥基、Cm坑基、CM烷氧基、CF3、OCF3、d—4垸硫基、S(0)(CN4烷基)、S(0)2(Cm坑基)或C(0)2(C,—4烷基)取代；R"為C,-6烷基(任選被羥基、CM烷氧基、芳基、雜芳基、C3.7環烷基、C02H、C02(C,—6烷基)或NHC(0)R3取代)、C,-6烷氧基、(:3.6環烷基(任選被羥基或C,-6烷基取代)、雜環基(任選被CL6烷基取代)、芳基或雜芳基；W為C,—6烷基或苯基；上述112和113中的苯基、芳基和雜芳基獨立任選被以下基團取代卣素、氰基、硝基、羥基、S(0)qR4、OC(0)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR"C(0)NR121113、S(0)2NR14R15、NR16S(0)2R17、C(0)NR18R19、C(O)R20、C02R21、NR22C02R23、d-6烷基、C^羥基烷基、C卜6鹵代烷基、Cw6烷氧基(C,-6)烷基、二(d-6)烷基氨基(C,-6)烷基、C,-6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、C,-6烷氧基(C^)烷氧基、Cw烷硫基、C2-6烯基、C2—6炔基、C3-1Q環烷基(本身任選被C,-4烷基或氧代取代)、亞曱基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C,-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(CM)烷氧基、雜芳基、雜芳基(CM)烷基、雜芳基氧基或雜芳基(Cw)烷氧基；其中剛剛上述的苯基和雜芳基中的任意一個任選被以下基團取代卣素、羥基、硝基、S(O)r(CM烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(C)-4烷基)、S(0)2N(C,4烷基)2、氰基、Cw烷基、C,-4烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(d4烷基)、C(0)N(d—4烷基)2、C02H、C02(d-4烷基)、NHC(O)(Cw烷基)、NHS(0)2(d—4烷基)、C(0)(CM烷基)、CF3或OCF3;A1、E'和G'獨立為氫、卣素、氰基、羥基、CM烷基、C,-4烷氧基、CF3或OCF3;q和r獨立為0、1或2;R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Rn、R'4、R15、R16、R17、R'8、R19、R20、R21、R"和R"獨立為C^烷基{任選被囟素、羥基或Cw烷氧基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(CM烷基)、N(CM烷基)2、S(0)2(CM烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(CM烷基)、S(0)2N(CM烷基)2、氰基、C,4烷基、CM烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(CM烷基)、C(0)N(d—4烷基)2、C02H、C02(d-4烷基)、NHC(O)(CM烷基)、NHS(0)2(C,—4烷基)、C(O)(CM烷基)、CF3或OCF3取代)或雜芳基(本身任選被卣素、羥基、硝基、NH2、NH(C,4烷基)、N(d—4烷基)2、S(0)2(CM烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(CM烷基)、S(0)2N(C,—4烷基)2、氰基、C,—4烷基、d—4烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(C,.4烷基)、C(O)N(Cm烷基)2、C02H、C02(d—4烷基)、NHC(0)(C"4烷基)、NHS(0)2(CM烷基)、C(0)(C卜4烷基)、CF3或OCF3取代〉;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R'6、R18、R19、R20、R21、R22和R23也可以是氬。本發明的另一個方面提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽，其中A為N或CA1;E為N或CE1;T為C(O)或S(0)2;X為C或S;W為(CH》n;Y為(CH2)p;n和p獨立為0或1;L為CH或N;當L為CH時，貝'JJ為NH;當L為N時，則J不存在，以及T直接與L相連；R'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基中的每個任選被卣素、氰基、羥基、CM烷基、d—4烷氧基、CF3、OCF3、C卜4烷硫基、S(O)(CM烷基)、S(0)2(CM烷基)或C(0)2(C,.4烷基)取代；R"為C,—6烷基(任選被羥基、芳基、雜芳基、Cw環烷基、C02H、C02(d—6烷基)或NHC(0)r3取代)、C,—6烷氧基、芳基或雜芳基；113為C卜6烷基或苯基；上述r"和rs中的苯基、芳基和雜芳基獨立任選被以下基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、S(0)qR4、OC(0)NR5r6、NR7R8、NR9C(0)R'°、NRuC(0)NR12R13、S(0)2NRl4R15、NR16S(0)2R'7、C(0)NR18R19、C(O)R20、C02R21、NR22C02R23、Cw烷基、Cw羥基烷基、Cw鹵代烷基、C"烷氧基(C^)烷基、C卜6烷氧基、Cw鹵代烷氧基、C"烷氧基(d-6)烷氧基、Cw烷硫基、Cw烯基、C2-6炔基、Cwo環烷基(本身任選被CM烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞曱基二氧基、苯基、笨基(C,-4)烷基、苯氧基、苯硫基、笨基(C,—4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C,4)烷基、雜芳基氧基或雜芳基(C^)烷氧基；其中剛剛上述的苯基和雜芳基中的任意一個任選被以下基團取代鹵素、羥基、硝基、S(0)r(C,.4烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(CM烷基)、S(0)2N(CM烷基)2、氰基、C,.4烷基、Cm烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(Cm烷基)、C(O)N(Cm烷基)2、C02H、C02(CM烷基)、NHC(O)(Cm烷基)、NHS(0)2(CM烷基)、C(O)(CM烷基)、CF3或OCF3;A1、E'和G'獨立為氫、鹵素、氰基、羥基、CM烷基、d-4烷氧基、CF3或OCF3;q和r獨立為0、1或2;R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R^和R"獨立為C,-6烷基{任選被卣素、羥基或C,-6烷氧基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基{本身任選被卣素、羥基、硝基、NH2、NH(CM烷基)、N(CM烷基)2、S(0)2(d—4烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(cm烷基)、S(0)2N(cm烷基)2、氰基、Cm坑基、Cu4烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(CM烷基)、C(0)N(CM烷基)2、C02H、C02(Cm坑基)、NHC(0)(Cm烷基)、NHS(0)2(CM烷基)、C(0)(C,-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜芳基{本身任選被卣素、羥基、硝基、NH2、NH(C,-4烷基)、N(Q—4烷基)2、S(0)2(CM烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(CM烷基)、S(0)2N(CM烷基)2、氰基、CM烷基、C,4烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(C,—4烷基)、C(0)N(C卜4烷基)2、C02H、C02(C,.4烷基)、NHC(0)(C,4烷基)、NHS(0)2(cm烷基)、C(0)(C,4烷基)、CFg或OCF3取代〉；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R"和R"也可以是氬。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中A為CA、E為CE、A1、E'和G"獨立為氫或卣素(例如氟)。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中A為CA1。A'例如為氫。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中E為CE1。E'例如為鹵素(例如氟)。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中G"為氫。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中X為C。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中n和p都為1。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中L為CH。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中J為NH。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中T為C(O)。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中W為任選被卣素、cm烷硫基、S(0)2(C,-4烷基)或C(0)2(CM烷基)取代的芳基(例如苯基)。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中R1為任選被面素(例如氟)或cm烷硫基(例如SCH3)取代的苯基。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中R'為任選被氟(例如被2個氟)取代的苯基。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中R"為&-6烷基{任選被羥基、苯基(本身任選被羥基取代)、Cw環烷基、C02(cm烷基)或NHC(O)R3取代}、苯基{任選被鹵素、羥基、cm烷基、cm烷氧基、C02(c,-4烷基)或(32-4炔基取代}或雜芳基{任選被卣素、羥基、C,—4烷基、C,-4烷氧基、C02(C,-4烷基)或C2-4炔基取代h其中W為任選被羥基取代的苯基。雜芳基例如為吲哚基、喹啉基、苯并吡唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吡唑并[l,5-a]吡啶基或吡咯并[2,3-b]吡啶基。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中W為d—6烷基(任選被羥基、芳基、Cw環烷基、C02(C!-6烷基)或NHC(0)R取代)、芳基或雜芳基(例如吡啶基、笨并咪唑基或1，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶基)；W為苯基。芳基例如為苯基。本發明的另一個方面提供式(I)化合物，其中上述112和113中的苯基、芳基和雜芳基獨立任選被以下基團取代鹵素、羥基、C02(Cu6烷基)、CN6烷基、C,-6羥基烷基或C"烷氧基。在實施例中描述本發明的化合物。實施例化合物中的每個為本發明的另一個方面。因而，本發明提供以下化合物或其可藥用鹽W-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-5-(羥曱基)苯曱酰胺；AM順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-J]嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺；,{順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基乙酰胺；5-氯-Aq順-4-[H3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-oG嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基苯曱酰胺；AT-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2司-基]環己基}-3-羥基苯甲酰胺；,{順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-4-羥基苯曱酰胺；2-[({順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基)氨基)羰基]苯曱酸甲酯；,{順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-(4-羥基苯基)乙酰胺；,{順_4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/7)-基]環己基}-2-羥基-4-曱基苯曱酰胺；,{順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2用-基]環己基}-2-羥基苯甲酰胺；,{順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氬吡啶并[2,3-《嘧。定-3(2用-基]環己基}-3-羥基吡啶-2-曱酰胺；3-氯-豕{順-4-[1-(3，4-二氟苯基>6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-4-羥基苯曱酰胺；AM順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2^)-基]環己基}-3-羥基-2-曱基苯甲酰胺；A^順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-4-羥基-3-曱氧基苯曱酰胺；AL(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-，密啶-3(2//)-基]環己基}-3-羥基-4-甲基苯曱酰胺；AL(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-6-曱氧基苯曱酰胺；/V-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2/7)-基]環己基}-2-羥基-3-曱氧基苯曱酰胺；4-氯-,{順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氬吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基苯曱酰胺；,{順_4_[1_(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氬吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2W)-基]環己基}-2-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺；Aq順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-5-氟-2-羥基苯甲酰胺；(25)-AM順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-J]嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-4-甲基戊酰胺；(2i)-2-環己基-W-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基卜2-羥基乙酰胺；4-({順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氬吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}氨基)-4-氧代丁酸曱酯；,[2-({順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧咬-3(2//)-基]環己基}氨基)-2-氧代乙基]-2-羥基苯曱酰胺；4_[({順_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氬吡啶并[2,3-閉嘧啶-3(2用-基]環己基}氨基)羰基]苯曱酸曱酯；Aq順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-^]嘧啶-3(2//)-基]環己基}-3-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺；5-({順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}氨基)-5-氧代戊酸曱酯；AM順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氬吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-(3-羥基苯基)乙酰胺；3-[({順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(277)-基]環己基}氨基)羰基]苯曱酸曱酯；,{順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-氟-6-羥基苯曱酰胺；,{順_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2/力-基]環己基}-3-(3-羥基笨基)丙酰胺；AL(順—4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-J]嘧啶-3(2//)-基]環己基}-l/f-吲唑-3-曱酰胺；AL(順—4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-J]嘧啶-3(2//)-基]環己基}咪唑并[1,2-0]吡啶-2-曱酰胺；5-氯-,{順-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2^)-基]環己基}-2-羥基苯曱酰胺；W-(順-4-[6-氟-l-[3-(甲硫基)苯基]-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-5-曱基苯曱酰胺；琴{順-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧。定-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-5-(羥曱基)苯曱酰胺；(2i)-AH順-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-oT]嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺；(2S)-AM順-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺；|{順-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2H)-基]環己基}-2-羥基乙酰胺；5-氯-AM順-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基苯曱酰胺；,{順_4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-5-(羥曱基)苯曱酰胺；(2/)-7V-(順-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺；(2Q-AH順-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l，4-二氬吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺；,{順-4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基乙酰胺；3-[6-氟-3-{順-4-[(2-羥基-5-曱基苯曱酰基)氨基]環己基}-2，4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；,{順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/7)-基]環己基}曱磺酰胺；AM順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氪-3//-吡啶并[2，3-c][l,2,6]p塞二。秦-3-基]環己基)-2-羥基-5-曱基苯曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基)環丙烷曱酰胺；3-[6-氟-3-{順-4-[(1-曱基丄-脯氨酰基)氨基]環己基}-2，4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧咬-l(2/7)-基]苯曱酸曱酯；5-[({順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}氨基)羰基]他啶-2-羧酸曱酯；AL(順—4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2^)-基]環己基}-4-氟-2-羥基笨曱酰胺；#_{順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/7)-基]環己基}-1-羥基環丙烷曱酰胺；,{順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}喹啉-8-曱酰胺；Aq順-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-J]嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-糠酰胺；Aq順—4-[6-氟-l-[3-(曱疏基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧。定-3(2//)-基]環己基}環丙烷曱酰胺；TV—{順_4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧。定-3(2/7)-基]環己基}丙酰胺；AL(順-4-[6—氟小[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}笨曱酰胺；|{順_4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氬吡咬并[2，3-^]嗜啶-3(2用-基]環己基}環戊烷曱酰胺；AM順-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氬吡咬并[2,3-《嘧啶-3(277)-基]環己基}-2-羥基-2-曱基丙酰胺；AL(順-4-[6-氟"—[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-i，4-二氬吡咬并[2,3-J]嘧啶-3(2//)-基]環己基}苯磺酰胺；3-[3-{順-4-[(環丁基羰基)氨基]環己基}-6-氟-2,4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2，3-，密啶-1(2/7)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-[順-4-(異丁酰氨基)環己基]-2,4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸甲酯；3-[6-氟-3-{順-4-[(3-曱基丁酰基)氨基]環己基}-2,4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2，3-力嘧咬-1(2//>基]苯甲酸甲酯；3-[3-{順-4-[(2,2-二曱基丙酰基)氨基]環己基}-6-氟-2，4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2/^)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-{順-4-[(曱氧基乙酰基)氨基]環己基}-2，4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2,3-《嗜啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-2,4-二氧代-3-{順-4-[(2-噻吩基羰基)氨基]環己基}-3，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//)-基]笨甲酸甲酯；3-[3-[順-4-(乙酰氨基)環己基]-6-氟-2，4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-2,4-二氧代-3-{順-4-[(吡唑并[1,5-"]吡啶-2-基羰基)氨基]環己基}-3,4-二氫吡啶并[2，3-，密啶-1(2/7)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-{順-4-[(咪唑并[1,2-^]吡啶-2-基羰基)氨基]-環己基}-2，4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2，3-，密啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[3-{順-4-[(環丙基羰基)氨基]環己基}-6-氟-2，4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧咬-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；AM順-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-《嗜啶_3(2//)-基]環己基}環丙烷曱酰胺；,{順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-5-曱基苯曱酰胺；3-[6-氟-3-(順-4-{[(1-曱基哌啶-4-基)羰基]氨基}環己基)-2,4-二氧代-3，4-二氪吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；L[3-[順-4-((5-[(二曱氨基)甲基]-2-糠酰基)氨基)環己基]-6-氟—2,4-二氧代-3，4-二氬吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3_[3-{順-4-[(環己基羰基)氨基]環己基}-6-氟-2，4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2,3-《嗜啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；4-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]哌咬-l-羧酸叔丁酯；(3/0-3-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]敗咯烷-1-羧酸^又丁酯；(3i)-3-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]。比咯烷-1-羧酸叔丁酯；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[1-(1//-吲唑-3-基羰基)哌啶-4-基]吡啶并[2，3-《嗜啶-2，4(1//,3//)-二酮；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{1-[(27)-2-羥基-2-苯基乙酰基]哌啶-4-基}吡啶并[2,3-《嘧咬-2，4(1//，3//)-二酮；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3_{1-[2-羥基-5-(羥曱基)苯曱酰基]哌啶-4-基}吡。定并[2，3-《嘧咬-2,4(1//,3//)-二酮；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[(3^)-1-(1//-吲唑-3-基羰基)。比咯烷-3-基]。比啶并[2,3-《嘧咬-2，4(1//，3//)-二酮；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{(37)-1-[(2^)-2-羥基-2-苯基乙酰基]。比咯烷-3-基}吡啶并[2,3-《嘧啶-2，4(1//，3//)-二酮；3-{(3^)-1-[(2i)-2-環己基-2-羥基乙酰基]吡咯烷-3-基}-1-(3，4-二氟苯基)-6-氟吡啶并[2,3-《嘧啶-2，4(1//,377)-二酮；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-{(37)-1-[2-羥基-5-(羥曱基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}吡啶并[2,3-^]嘧啶-2,4(1//,3//)-二酮；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[(315>1-(1//-吲唑-3-基羰基)吡咯烷_3-基]吡啶并[2,3-《嘧^-2,4(1//,3//)-二酮；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{(35)-1-[(2/)-2-羥基-2-苯基乙酰基]吡咯烷-3-基}吡啶并[2,3-《嘧啶-2，4(1//，3//)-二酮；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-11-吲哚-5-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基)-3-硝基苯曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-111-吲哚-2-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-1&苯并咪唑-5-甲酰胺；4-氰基-N-{順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并12,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基)苯曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基)-lH-l，2，3-苯并三唑-5-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-3-曱基-6,7-二氫-5&[1,3]噻唑并[3,2-3]嘧啶-2-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-1，2,3-瘞二唑-4-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(211)-基]環己基}-111-吡唑-4-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基p塞吩-3-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基HH-吡咯-3-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-1-曱基-1H-咪唑-4-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基)-lH-吡唑-3-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-1-曱基哌啶-3-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-3-嗎啉-4-基丙酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嗜啶J(2H)-基]環己基}-4-乙晞基苯曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-4-乙炔基苯曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-舊-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基H,3-苯并噻唑-2-曱酰胺；N'-。偵-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}噻吩并[2,3-1)]吡啶-2-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶_3(2印-基]環己基}噻吩并[2，3-1)]吡。秦-6-曱酰胺；或N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基丌l，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酰胺。通過下述方法或通過調整的本領域已知方法制備本發明的化合物。本發明的另一個方面提供用于制備其中X為C的式(I)化合物的方法，所述方法包括從式(II)化合物除去Boc保護基團(例如用酸(例如三氟乙酸或鹽酸))，然后使如此形成的產物與式(III)酸或酸衍生物反應，式(II)化合物如下其中W和T如在式(I)中定義，LG為離去基團。在合適的溫度，通常為0。C至溶劑沸點，在合適的溶劑(例如二氯曱烷或,曱基吡咯烷酮中進行其中R1、G1、E、A、Y、L式(m)酸或酸衍生物如下W和J如在式(I)中定義，所述方法。任選在存在堿和/或偶聯劑(例如HATU、HOAT、HOBT或DIEA)的情況下進行所述方法。合適的離去基團LG包括OH和卣素，尤其是OH。可通過以下方法制備其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在式(I)中定義的式(II)化合物在存在合適堿(例如氫化鈉)的情況下，使式(IV)化合物與合適的羰基化試劑(例如羰基二咪唑或氯曱酸乙酯)縮合，式(IV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IV)其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在式(I)中定義。在合適的溫度，通常為0。C至溶劑沸點，在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中進行所述方法。本發明的另一個方面提供用于通過以下過程制備其中X為S的式(I)化合物的方法使式(IIa)化合物與式(III)酸或酸衍生物反應，式(IIa)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在式(I)中定義，式(III)酸或酸衍生物如下/T、2LGR(III)其中R和T如在式(I)中定義，LG為離去基團。在合適的溫度，通常為0。C至溶劑沸點，在合適的溶劑(例如二氯曱烷或N-曱基吡咯烷酮)中進行所述方法。任選在存在堿和/或偶聯劑(例如HATU、HOAT、HOBT或DIEA)的情況下進行所述方法。合適的離去基團LG包括OH和鹵素，尤其是OH。可通過以下方法制備其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在式(I)中定義的式(IIa)化合物在存在合適堿(例如氫化鈉)的情況下，使其中R1、G1、劑(例如亞硫酰氯)縮合。在合適的溫度，通常為0。C至溶劑沸點，在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中進行所述方法。可通過以下方法制備其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在式(I)中定義的式(IV)化合物使式(V)化合物與式(VI)胺反應，式(V)化合物如下H2Nv其中Y、L、W和J如在式(I)中定義。在合適的溫度，通常為0。C至溶劑沸點，在合適的溶劑(例如二氯曱烷)中進行所述方法。任選在存在堿和偶聯劑(例如HATU、HOAT、HOBT或DIEA)的情況下進行所述方法。可通過以下方法制備其中R1、G1、E和A如在式(I)中定義的式(V)化合物使式(vn)化合物與苯胺(vm)反應，式(vn)化合物如下GNHal其中G1、E和A如在式(I)中定義，Hal指卣原子，苯胺(VIII)如下R'-NH2(VIII)其中R"如在式(I)中定義。在合適的溫度，通常為50。C至溶劑沸點，在合適的溶劑(例如二曱基曱酰胺)中進行所述方法。任選在存在堿(例如碳酸鉀)的情況下進行所述方法。在文獻中描述各種中間體的制備，或可通過對文獻所述方法進行路徑調整來制備各種中間體。其中R1、G1、E和A如在式(I)中定義，式(VI)化合物如下在以上方法中期望或必需的是，保護酸基團或羥基或其它具有潛在反應活性的基團。可在Greene和Wuts所著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdEdition(1999)中發現合適的保護基團和用于添加和除去這些保護基團的方法細節。本發明的另一個方面提供用于制備式(I)化合物的方法。式(I)化合物作為藥物，具體是作為PDE4受體活性調節劑而具有活性，可用于治療炎癥疾病、哮喘或COPD。可用本發明化合物治療的病癥的實例有1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括譯喘，包括支氣管哮喘、過敏性哞喘、內源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發性嗜喘、藥物誘發性哮喘(包括阿司匹林和NSAID誘發的)和粉塵誘發性哮喘，間歇性哮喘和持續性哮喘及各種嚴重度的嗜喘及其它原因引起的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結節病；農民肺及相關疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結核病和曲霉病及其它真菌感染)并發的纖維化；肺移植的并發癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關的慢性咳嗽及醫源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性(perennial)和季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和關節與骨關節炎/骨關節病相關或包括骨關節炎/骨關節病的關節炎，包括原發性和繼發性關節炎，例如先天性髖關節發育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質疏松；類風濕性關節炎和斯蒂爾病(Still，sdisease);血清陰性脊柱關節病，包括強直性脊柱炎、牛皮齊性關節炎、反應性關節炎和未分化脊柱關節病；膿毒性關節炎和其它感染相關的關節病和骨疾病，例如結核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet'ssyndrome);急性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鉤磷灰石相關的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，sdisease);原發性和繼發性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系統性紅斑狼瘡、混合性結締組織病和未分化結締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關節炎，包括分布在任何關節的特發性炎性關節炎及相關綜合征和風濕熱及其全身性并發癥；血管炎(vasculitis),包括巨細月包性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu，sarteritis),丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結節性多動脈炎、顯孩i鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白和異蛋白相關的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物誘發性關節痛、腱炎和"幾病；3.由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結締組織再造的肌肉骨骼疾病關節炎(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風或晶體性關節病)、其它關節疾病(例如推間盤變性或顳下頜關節變性)、骨再造疾病(例如骨質疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結締組織病、脊推關節病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲發型超敏反應；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結節病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑禿、男性型脫發、斯威特綜合征(Sweet，ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發育不良性損傷；藥物誘發的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結膜炎，包括常年性(perennial)或春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡膜炎；自身免疫；影響視網膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結節病；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多、克羅恩病(Crohn，sdisease)、結腸炎包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應激綜合征和可具有遠離腸作用的食物相關的變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統腎炎，包括間質性和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie，sdisease);勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer'sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性病；多發性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、不典型面痛、關節和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關的神經病；神經性肉樣瘤病；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經系統并發癥；11.其它自身免疫性和變態反應性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves，disease)、阿狄森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結節病；缺血性再灌注損傷；心內膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發癥；14.腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結腸、胃、皮膚和腦肺瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉移性疾病和腫瘤復發及瘤外綜合征的預防和治療；或15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增生、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、顯微鏡性結腸炎、不確定性結腸炎、腸應激病、腸應激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠離腸作用的食物相關的變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)。本發明的另一個方面提供用于治療哺乳動物(例如人)的PDE4介導的病癥的方法，所述哺乳動物患有所述病癥或面臨所述病癥的風險，所述方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要這種治療的哺乳動物。本發明也提供式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療。本發明的另一個方面提供式(I)化合物或其可藥用鹽在藥物制備中的用途，所述藥物用于在治療中使用(例如調節PDE4酶活性)。本發明還提供式(I)化合物或其可藥用鹽在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療哺乳動物(例如人)的以下疾病1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哞喘、運動誘發性哮喘、藥物誘發性哞喘(包括阿司匹林和NSAID誘發的)和粉塵誘發性嗜喘，間歇性嗜喘和持續性哞喘及各種嚴重度的啤喘及其它原因引起的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結節病；農民肺及相關疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結核病和曲霉病及其它真菌感染)并發的纖維化；肺移植的并發癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關的慢性咳嗽及醫源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性和季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和關節與骨關節炎/骨關節病相關或包括骨關節炎/骨關節病的關節炎，包括原發性和繼發性關節炎，例如先天性髖關節發育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質疏松；類風濕性關節炎和斯蒂爾病；血清陰性脊柱關節病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎和未分化脊柱關節病；膿毒性關節炎和其它感染相關的關節病和骨疾病，例如結核病，包括波特病和蓬塞綜合征；急性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸4丐沉積病和4丐磷灰石相關的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病；原發性和繼發性斯耶格倫綜合征；全身性硬化和局限性硬皮病；系統性紅斑狼^、混合性結締組織病和未分化結締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關節炎，包括分布在任何關節的特發性炎性關節炎及相關綜合征和風濕熱及其全身性并發癥；血管炎，包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、丘-施綜合征、結節性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白和異蛋白相關的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征和家族性愛爾蘭熱、菊池病；藥物誘發性關節痛、腱炎和肌病；3.由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結締組織再造的肌肉骨骼疾病關節炎(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風或晶體性關節病)、其它關節疾病(例如推間盤變性或顳下頜關節變性)、骨再造疾病(例如骨質疏松、佩吉特病或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結締組織病、脊推關節病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發型超敏反應；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結節病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑殼、男性型脫發、斯威特綜合征、韋-克綜合征、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發育不良性損傷；藥物誘發的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結膜炎，包括常年性或春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡膜炎；自身免疫；影響視網膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結節病；感染，包括病毒、真菌和細菌感6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多、克羅恩病、結腸炎包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應激綜合征和可具有遠離腸作用的食物相關的變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統腎炎，包括間質性和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質性)膀胱炎和杭納潰瘍；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病；勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移纟直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性病；多發性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、不典型面痛、關節和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關的神經病；神經性肉樣瘤病；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經系統并發癥；11.其它自身免疫性和變態反應性疾病，包括橋本曱狀腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風病、塞扎里綜合征和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結節病；缺血性再灌注損傷；心內膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發癥；14.胂瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結腸、胃、皮膚和腦肝瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(例如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉移性疾病和腫瘤復發及瘤外綜合征的預防和治療；或15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增生、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、顯微鏡性結腸炎、不確定性結腸炎、腸應激病、腸應激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠離腸作用的食物相關的變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。本發明的另一個方面提供式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療以下疾病哮喘{例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，尤其是慢性哮喘或頑固性哮喘(例如遲發性。孝喘或氣道高反應性)};或COPD。在另一個方面，式(I)化合物或其可藥用鹽，可用于治療COPD。本發明也提供式(I)化合物或其可藥用鹽在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療以下疾病哞喘{例如支氣管哮喘、過敏性譯喘、內源性。孝喘、外源性哮喘或粉塵性哞喘，尤其是慢性哮喘或頑固性哮喘(例如遲發性嗜喘或氣道高反應性)};或COPD。為了使用本發明的化合物或其可藥用鹽用于治療哺乳動物(例如人)，通常按照標準的藥學操作將所述成分配制成藥物組合物。因此，本發明的另一個方面提供包括式(I)化合物或其可藥用鹽(活性成分)和可藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。本發明的另一個方面提供用于制備所述組合物的方法，所述組合物包括混合的活性成分和可藥用輔料、稀釋劑或載體。取決于給藥模式，藥物組合物例如包括0.05至99。/ow(重量百分比)、例如0.05至80%w、例如0.10至70%w、例如0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于總組合物。對于期望治療的病癥，可以標準的方式，例如通過局部(例如給藥到肺和/或氣道或給藥到皮膚)、吸入、口服、直腸或非經腸給藥來給予本發明的藥物組合物。為了這些目的，可通過在本領域中已知的方法來配制本發明的化合物。合適的本發明藥物組合物為適于以單位劑型(例如片或膠嚢)進行口服給藥的藥物組合物，所述單位劑型包含0.1mg至lg的活性成分。每位患者可按例如1至4次/天接受所給予劑量例如為0.001mgkg"至100mgkg"的范圍例如為0.1mgkg"至20mgkg—1的活性成分。本發明還涉及組合治療，其中將本發明的化合物或其可藥用鹽或包括本發明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時或先后給予，或作為與另一種治療劑或多種治療劑在一起的組合制劑而給予，用于治療所列病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風濕性關節炎、骨關節炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發明的化合物與以下列出的藥物組合。非甾體抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無論局部應用還是全身應用的非選擇性環氧化酶COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質激素(無論通過局部、口服、肌內、靜脈內途徑還是通過關節內途徑來給藥)；曱氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經腸或口服金制劑；鎮痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關節內治療劑，例如透明質酸4汙生物；和營養補劑，例如氨基葡萄糖。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合細胞因子或細胞因子功能的激動劑或拮抗劑(包括作用于細胞因子信號傳導路徑的藥物，例如SOCS系統的調節劑)，包括a-、p-和r干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；a腫瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)和CDP-80)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可械(pentoxyfylline)))。另外，本發明涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合靶向于B淋巴細胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-alL16R)和靶向于T淋巴細胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合趨化因子受體功能調節劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CRl(C-XrC家族)的拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合基質金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質蛋白酶-l(MMP-3)、溶基質蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環素。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-p塞吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物,例如L-739，010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530;或吲咮或p奎啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻。秦-3-基化合物，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂。坐司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃噪呤(methylxanthanine)，包括茶石威和氨茶石成；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、亞型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利溱、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非經腸給藥。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合質子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護性組胺2型受體拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合組胺4型受體拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合od/oc2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃石咸、偽麻黃石成、鹽酸萘曱唑p林、鹽酸羥曱唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合抗膽堿能藥，包括毒蕈堿性受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東萊菪堿、才各l奮4妄(glycopyrrrolate)、異丙;臭4妄(ipratropiumbromide)、。塞4乇；臭4妄(tiotropiumbromide)、氧托澳按(oxitropiumbromide)、口底侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合p-腎上腺素受體激動劑(包括P受體亞型1-4)，例如異丙去曱腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特羅(bitolterolmesylate)或吡布特羅(pirbuterol)或其手性對映異構體。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合糖皮質激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合調節核激素受體(例如PPARs)的藥物。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調節Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合另一種全身或局部應用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三S享(calcipotriol)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奧沙拉嗪)的組合；和免疫調節藥，例如硫代噪呤和皮質類固醇(例如布地奈德)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合抗菌藥，例如青霉素衍生物、四環素、大環內酯、(3-內酰胺、氟P奎諾酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核苷逆轉錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合心血管藥，例如鈣通道阻斷劑、(3-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細胞形態學調節劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酉旨)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合非經腸或局部應用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發明的化合物或其可藥用鹽也可與以下物質聯用抗骨質疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶;(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊馬替尼(imatinib》、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38,JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制劑)或在細胞周期調節中牽涉的激酶(例如細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑;(ix)激肽B亞型l受體或激肽B亞型2受體拮抗劑；(x)抗痛風藥，例如秋水仙堿；(xi)黃。票呤氧化酶抑制劑，例如別噤醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGFp);(xv)血小板源性生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本的成纖維細胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK亞型1受體或速激肽NK亞型3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-ot轉化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)在TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)p38抑制劑；(xxv)調節Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調節嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7;(xxvii)轉錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS;或(xxviii)非甾體糖皮質激素受體(GR受體)激動劑。本發明的另一個方面提供式(I)化合物與選自以下所列物質中一種或多種藥物的組合(例如用于治療COPD、哮喘或過敏性鼻炎)非甾體糖皮質激素受體(GR受體)激動劑；選擇性(32腎上腺素受體激動劑，例如間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙腎上腺素(is叩roterenol)、異丙去曱腎上腺素、舒喘靈(albuterol)、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、曱磺酸比托特羅、吡布特羅或茚達特羅(indacaterol);毒蕈堿性受體拮抗劑(例如M1、MS或Iv/B拮抗劑，例如選擇性MS拮抗劑)，例如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平；趨化因子受體功能調節劑(例如CCR1受體拮抗劑)；或p38激酶功能抑制劑。也可將本發明的化合物或其可藥用鹽與現有的治療藥物聯用，用于治療癌癥，合適的藥物例如包括(i)在醫用腫瘤學中使用的抗增殖/抗肺瘤藥或其組合，例如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧咬或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苦、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗肺瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苦、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；(ii)細胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳構酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基—N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉4-胺(CI103");血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/225%、WO97/:30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過另一種機制發揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯蛋白avp3功能抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合43物；(Vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異常基因(例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者肺瘤細胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉染；降低T細胞無反應性的方法；使用轉染的免疫細胞(例如細胞因子轉染的樹突細胞)的方法；使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。具體實施方式現通過以下非限制性實施例來解釋本發明，在這些實施例中，除非另有說明(i)當給出時，'HNMR數據是以主要特征質子的5值形式引用，以相對于內標四曱基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)給出，除非另有說明，使用全氘代的DMSO-^(CD3SOCD3)或CDCl3作為溶劑，以300MHz或400MHz測定'HNMR數據；(ii)質譜(MS)在以下條件下進行電子能為70電子伏特、模式為化學電離(CI)、使用直接暴露探針(directexposureprobe),其中所述電離通過電子轟擊(EI)或快原子轟擊(FAB)來實現；其中給出m/z值，通常只報道指示母體質量的離子，除非另有說明，所引用的質量離子為正質量離子-(M+H)+;(iiiM吏用源自AdvancedChemistryDevelopmentInc,6.00版的索引命名程序，命名實施例和方法中的標題化合物和亞標題化合物；(iv)除非另有說明，將以下方法用于LC/MS分析儀器為Agilent1100,柱為WatersSymmetry2.1x30謹，質譜為APCI,流速為0.7mL/min，波長為254nm，溶劑A為水+0,1%TFA,溶劑B為乙腈+0.1。/。TFA，梯度為15-95%/B2.7min、95%B0.3min;(v)除非另有說明，將以下方法用于LC分析方法A:儀器為Agilent1100,柱為KromasilC18100x3mm、粒度為5|li，溶劑A為(U。/。TFA/水，溶劑B為0.08。/。TFA/乙腈，流速為1mL/min,梯度為10-100%/B20min、100%B1min，在220、254和280nm測量吸收值；方法B:儀器為Agilent1100，柱為XTerraC8100x3mm、粒度為5(a,溶劑A為15mMNH3/水，溶劑B為乙腈，流速為1mL/min，梯度為10-100%/B20min、100%B1min，在220、254和280nm測量吸收值；(vi)使用以下縮寫:DMFiV，iV-二甲基甲酰胺雨Pl-iV-曱基-2-p比咯烷酮HOATl-羥基-7-氮雜苯并三唑D正AA^V-二異丙基乙胺，HATU(9-(7_苯并三唑-1-基HV，7V,7V，,7V，-四曱基4尿六氟磷酸鹽THF四氫呋喃DCM二氯甲烷HPLC高壓液相色譜d天h小時min分鐘以下實施例中使用的起始原料既可商購，也可容易地從已知的起始原料通過標準的方法來制備。例如以下反應說明了一些起始原料的制備。制備方法12-[(3，4-二氟苯基)氨基-5-氟煙酸在氬氣氣氛下將2-氯-5-氟煙酸(5.0g,28.5mmol)和K2C03(4.7g，34.2mmol)加至無水DMF(10ml)。添加銅(O.llg,1.71mmol)、用曱醇洗滌然后干燥的溴化亞銅(0.16g，1.14mmol)和3，4-二氟苯胺(4.8ml,48.4mmol)，然后在150。C油浴中攪拌混合物。根據LC-MS確定產物在1.5h后形成。將混合物傾到1MHC1中，隨后過濾沉淀，用1MHC1洗滌，將所述沉淀溶解在飽和的Na2C03溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用Mg2S04干燥，然后蒸發，得到標題化合物(5.3g,69%)。APCI-MSm/z;269[MH+]。制備方法2{順-4-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基環己基}氨基甲酸叔丁酯在CH2C12中攪拌2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟煙酸(0.56g,2.09mmol)、W-(3-二曱氨基丙基)-iV，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.60g，3.14mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.43g,3.14mmol)和A^V-二異丙基乙胺(1，07ml，6.27mmol)。將(順-4-氨基環己基)氨基曱酸叔丁酯(0.49g，2.30mmol)加至混合物。根據LC-MS確定產物在1h后形成。添加乙酸乙酯，然后用水洗滌混合物。使有機溶劑蒸發。在硅膠填料(silicaplug)上純化粗產物，然后用乙酸乙酯/庚烷(l;l)洗脫，得到標題化合物(0.90g,93W)。APCI-MSm/z;465.2[MH+]。制備方法3{順=4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基環己基}氨基曱酸叔丁酯在氬氣氣氛下將氫化鈉(55。/。的油溶液；0.80g,18.21mmol)加至(順-4-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]-環己基}氨基曱酸叔丁酯(2.82g，6.07mmol)的無水THF(IOml)溶液。將混合物攪拌30min,然后在冰上冷卻。添加氯曱酸乙酯(2.92ml,30.36mmol)，然后在80。C油浴中H混合物力口熱40min。添加NH4C1溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物，隨后使有機層蒸發。先通過快速柱色譜[乙酸乙酯/庚烷(l;4)]再通過HPLC(MeCN70%-95%)來純化粗產物，得到標題化合物(l.87g，《%)。APCI掘m/z;391.1[MH"]。^NMR(300MHz，DMS0-^)58.59(d,1H),8.30(m,1H),7.65-7.55(m，2H)，7.33-7.27(m,1H),6.54(s,1H),4.73(t,1H)，3.55(s,1H),2.57(d,2H)，1.90(d，2H)，1.54-1.43(m,4H),1.39(s，9H)。制備方法43-(順-4-氨基環己基)-l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-l好-吡啶并[2,3-cIl，2，6噻二。秦-4(3//)-酮2-氧化物在氬氣氣氛下將{順-4-[({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]環己基}氨基甲酸叔丁酯(0.18g,0.38mmol;根據制備方法2制備)溶解在無水THF(lml)中。將氬化鈉(55%的油溶液；66mg,1.51mmol)加至所述溶液，然后將混合物攪拌0.5h。然后在冰上使混合物冷卻，添加亞硫酰氯(1381^1,1.89mmol)，隨后在80。C回流1h。當根據LC-MS確定產物形成時，添加Na2C03溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物。在制備性HPLC上純化，得到標題化合物(25mg，16%),所述標題化合物在水環境中逆轉成起始原料。APCI-MSm/z;411[MH+]。制備方法55-氟-2-甲硫基)苯基氨基}煙酸在氬氣氣氛下將2-氯-5-氟煙酸(2.11g，12mmol)和K2C。3(1.99g,14.4mmol)加至無水NMP(8ml)。添加銅(46mg,0.72mmol)、用曱醇洗滌過的千燥溴化亞銅(86mg,0.6mmol)和3-(曱硫基)笨胺(2.51ml,20.4mmol)，然后在150。C油浴中攪拌混合物。根據LC-MS確定產物在2h后形成。將混合物傾到1MHCl(20ml)中，隨后沉淀形成，過濾，用1MHC1洗滌，用水洗滌，然后在50。C真空干燥，得到標題化合物(1.72g，52%)。APCI-MSm/z;279[MH+]。制備方法6(順-4-{[(5-氟-2-{[3-(曱硫基)苯基氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}環己基)氨基甲酸叔丁酯在室溫，將5-氟-2-{[3-(曱硫基)笨基]氨基}煙酸(1.72g，6.2mmol)、(順-4-氨基環己基)氨基曱酸叔丁酯(1.46g，6.8mmol)、HATU(2.81g,7.4mmol)、HOAT(l.Olmg,7.4mmol)和D正A(3.45ml，20mmol)在畫P(20ml)中的混合物攪拌10min(pH為8-9，用D正A調節)。添加乙酸乙酯，然后粗產物用0.5M檸檬酸水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌兩次。有機溶劑用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。通過使用乙酸乙酯/庚烷(1;2)作為洗脫劑的硅膠快速柱色譜來純化殘余物，得到標題化合物(2g,68%)。'HNMR(DMSO-d6);510.63(1H，s);8.46(1H,d);8.36(1H,d);8.13(1H,dd);7.63(1H，brs);7.34(1H,d);7.22(1H,t);6.85(1H,d);6.64(1H,brs);3.84(1H，brs);3.42(1H,brs);2.47(3H,s);1.73(4H,m);1.56(4H,m);L39(9H,s)。APCI-MSm/z;475[MH+]。LC(方法A)rt=15.1min。制備方法7{順-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-司嘧啶-3(2用-基環己基}氨基曱酸叔丁酯在氬氣氣氛下將50%NaH的油溶液(0.30g，6mmol)加至(順-4-{[(5-氟-2-{[3-(甲硫基)苯基]氨基}-吡啶-3-基)羰基]氨基}環己基)氨基曱酸叔丁酯(0.95g,2mmol)的無水NMP(6ml)和無水THF(3ml)混合溶液。將混合物攪拌30min，然后在冰上冷卻。添加氯曱酸乙酯(1.05ml，lOmmol)，然后將混合物加熱至80。C,保持2h。添加乙酸乙酯，然后粗產物用0.5M檸檬酸水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌兩次。有機溶劑用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。通過使用乙酸乙酯/庚烷(l;2)作為洗脫劑的硅膠快速柱色語來純化殘余物，得到標題化合物(0.52g,52%)。NMR(DMSO-d6);S8.58(1H，d);8.27(1H，dd);7.45(1H,t);7.34(1H，d);7.30(1H，brs);7.14(1H，d);6.51(1H,brs);4.74(1H,brt);3.55(1H,brs);2.57(2H,m);2.47(3H,s);1.90(2H,brd);1.47(4H,m);1.39(9H，s)。APCI-MSm/z;401[MH十-tBOC]。LC(方法A)rt=13.6min。制備方法85-氟-2-{[3-(曱氧基羰基)苯基煙酸在氬氣氣氛下將2-氯-5-氟煙酸(2.11g，12mmol)和K2C。3(1.99g，14.4mmol)加至無水NMP(8ml)。添加銅(46mg，0.72mmol)、用甲醇洗滌過的干燥溴化亞銅(86mg,0.6mmol)和3-氨基苯曱酸曱酯(3.08ml，20.4mmol)，然后在150。C油浴中攪拌混合物。根據LC-MS確定產物在2h后形成。將混合物傾到1MHCl(20ml)中，隨后沉淀形成，過濾，用1MHC1洗滌，用水洗滌，然后在50。C真空干燥，得到標題化合物(2g,57。/。)。APCI-MSm/z;291[MH+]。制備方法93_({3_1({順_4-[(叔丁氧基羰基)氨基環己基}氨基)羰基]-5-氟吡啶-2-基}氨基)苯甲酸曱酯在室溫，將5-氟-2-{[3-(曱氧基羰基)苯基]氨基}煙酸(2.91g,lOmmol)、(順-4-氨基環己基)氨基甲酸叔丁酯(2.57g,12mmol)、HATU(4.57g，12mmol)、HOAT(1.63mg,12mmol)和DIEA(5.15ml，30mmol)在雨P(30ml)中的混合物攪拌10min(pH為8-9，用D正A調節)。添加乙酸乙酯，然后粗產物用0.5M杵檬酸水溶液，碳酸氬鈉水溶液和水洗滌兩次。有機溶劑用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。通過使用乙酸乙酯/庚烷(l;2)作為洗脫劑的硅膠快速柱色譜來純化殘余物，得到標題化合物(2.85g，59%)。'H麗R(畫SO-d6);510.79(1H，s);8.50(1H，d);8.38(1H，d);8.25(1H,brs);8.16(1H,dd);7.88(1H，d);7.55(1H,d);7.43(1H,t);6,65(1H，brs);3.86(4H,brs);3.42(1H，brs);1.74(4H，m);1.56(4H,m);1.39(9H，s)。APCI-MSm/z;487[MH+]。LC(方法A)rt=14.0min。制備方法103-[3-{順-4-(叔丁氧基羰基)氨基環己基}-6-氟-2,4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2，3-W嘧咬-1(2司-基I苯甲酸甲酯在氬氣氣氛下將50%NaH的油溶液(14mg，0.3mmol)和l,l，-羰基二咪唑(50mg,0.3mmol)加至3-((3-[((順-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基卜氨基)羰基]-5-氟吡啶-2-基}氨基)苯甲酸曱酯(50mg,0.1mmol)的無水NMP(2ml)溶液。將混合物在室溫攪拌一小時。添加乙酸乙酯，然后粗產物用0JM檸檬酸水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌兩次。有機溶劑用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。在制備性HPLC上純化，得到標題化合物(40mg,78%)。'HNMR(DMSO-d6);5S.55(1H,d);8.28(1H,dd);8.04(1H,t);8.01(1H，brs);7.68(2H,brd);4.74(1H，brt);3.87(3H，s);3.54(1H，brs);2.57(2H，m);1.90(2H,brd);1.49(4H,m);L39(9H,s)。APCI-MSm/z;413[MH+-tBOC]。LC(方法A)rt=12.9min。制備方法115-氟-2-{[3-(甲磺酰基)苯基氨基}煙酸在氬氣氣氛下將2-氯-5-氟煙酸(1.06g，6mmol)和K2C03(2.4g，17.4mmol)加至無水NMP(5ml)。添加銅(23mg，0.36mmol)、用曱醇洗滌過的干燥溴化亞銅(43mg，0.3mmol)和3-(曱磺酰基)苯胺鹽酸鹽(2.12ml，10.2mmol),然后在150。C油浴中攪拌混合物。根據LC-MS確定產物在2h后形成。將混合物傾到1MHCl(20ml)中，隨后沉淀形成，過濾、用1MHC1洗滌，用水洗滌，然后在50。C真空千燥，得到標題化合物(0.6g,320/0)。APCI-MSm/z;311[MH^。制備方法12(順-4-{[(5-氟-2-{[3-(曱磺酰基)苯基]氨基}吡啶-3-基)羰基氨基}環己基)氛基甲酸叔丁酯在室溫，將5-氟-2-{[3-(曱磺酰基)苯基]氨基}煙酸(0.56g，1.8mmol)、(順-4-氨基環己基)氨基曱酸叔丁酯(0.43g，2mmol)、HATU(0.823g,2.17mmol)、HOAT(0.3mg，2.17mmol)和DIEA(0.93ml，5.4mmol)在麗P(7ml)中的混合物攪拌10min(pH為8-9，用D正A調節)。添加乙酸乙酯，然后粗產物用0.5M檸檬酸水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌兩次。有機溶劑用Na2S04千燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。通過使用乙酸乙酯/庚烷(1;2)作為洗脫劑的硅膠快速柱色譜來純化殘余物，得到標題化合物(0.38g，42%)。'HNMR(DMSO-d6);510.91(1H,s);8.52(1H，d);8.41(1H,d);8.26(1H，brs);8.即H，dd);7.93(1H，d);7.55(1H，t);7.48(1H，d);6.65(1H，brs);3.86(1H,brs);3.43(1H，brs);3.20(3H,s);1.74(4H,m);L56(4H,m);1.39(9H，s)。APCI-MSm/z;507[MH+]。LC(方法A)rt=11.8min。制備方法13{順_4-[6-氟-1-[3-(甲磺酰基)苯基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并12，3-《嘧啶-3(2用-基環己基}氨基曱酸叔丁酯在氬氣氣氛下將50。/。NaH的油溶液(99mg，2.07mmol)和l,l，-羰基二咪唑(336mg，2.07mmol)加至(順-4-([(5-氟-2-U3-(曱磺酰基)苯基]氨基卜吡啶-3-基)羰基]氨基}環己基)氨基曱酸叔丁酯(350mg，0.69mmol)的無水NMP(IOml)溶液。將混合物在室溫攪拌一小時。添加乙酸乙酯，然后粗產物用0.5M檸檬酸水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌兩次。有機溶劑用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。在制備性HPLC上純化，得到標題化合物(180mg，49%)。'HNMR(DMSO-d6);S8.57(1H,d);8.30(1H，dd);8.04(1H，d);8.02(1H,brs);7.82(1H，t);7.77(1H，d);4.74(1H，brt);3.55(1H,brs);3.28(3H,s);2.58(2H,brd);1.91(2H,brd);1.49(4H，m);1.39(9H,s)。APCI-MSm/z;433[MH十-tBOC〗。LC(方法A)rt=11.2min。制備方法143)4-[({2-[(3，4-二氟苯基)氨基-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫，將2-[(3,4-二氟笨基)氨基]-5-氟煙酸(600mg,2.3mmo1)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(501mg,2.5mmol)、HATU(951mg，2.5mmol)、HOAT(340mg，2.5mmol)和DIEA(1.17ml，6.8mmol)在CH2C12(4ml)中的混合物攪拌2h。添加CH2Cl2，然后粗產物用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用水洗滌。有機相用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。殘余物在使用乙酸乙酯/庚烷(1;l)作為洗脫劑的硅膠填料上純化，得到標題化合物(660mg，64%)。APCI-MSm/z;451.5[MH+]。b)4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-^1嘧啶-3(2//)-基哌啶-1-羧酸叔丁酯在氬氣氣氛下將50%NaH的油溶液(211mg,4.40mmol)加至4-[({2—[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(660mg,1.47mmol)和1,1，-羰基二咪唑(713mg，4.40mmol)的無水NMP(5ml)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜。添加水，然后用乙酸乙酯萃取粗產物。有機溶劑用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。殘余物在使用乙酸乙S旨/庚烷(1;2)作為洗脫劑的硅膠填料上純化，得到純度為90%的標題化合物(524mg，75%)。APCI-MSm/z;377[MH+]。c)l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-哌啶-4-基吡啶并[2，3-^l嘧啶-2，4(1^3/0-二酮鹽酸鹽在室溫，將4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-^]嘧啶-3(2^)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.05g,0.104mmol)和4MHC1在1，4-二噁烷(2ml)中的混合物攪拌一小時。除去溶劑，然后直接使用純的粗產物。APCI掘m/z;377.1[MH+]。制備方法153)(3/)-3-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在室溫，將2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟煙酸(600mg,2.3mmo1)、(3/)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(425pi,2.5mmol)、HATU(951mg,2.5mmol)、HOAT(340mg,2.5mmol)和DIEA(1.17ml,6.8mmol)在CH2C12(4ml)中的混合物攪拌2h。添加CH2C12，然后粗產物用碳酸氪鈉水溶液洗滌，用水洗滌。有機相用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。殘余物在使用乙酸乙酯/庚烷(l;l)作為洗脫劑的硅膠填料上純化，得到標題化合物(613mg,62%)。APCI-MSm/z;437.5[MH+]。b)(3i)-3-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2^>基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在氬氣氣氛下將50%NaH的油溶液(202mg,4.21mmol)加至(3/0-3-[({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(613mg，1.40mmol)和l，l，-羰基二咪唑(683mg，4.21mmol)的無水NMP(3ml)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜。添加水，然后用乙酸乙酯萃取粗產物。有機溶劑用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。通過使用乙酸乙酯/庚烷(l;2)作為洗脫劑的硅膠填料來純化殘余物，得到標題化合物(294mg,45%)。APCI-MSm/z;363.2[MH+]。c)l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-[(3/)-吡咯烷-3-基I吡啶并[2，3-W嘧啶-2，4(;17/，3//)-二酮鹽酸鹽在室溫，將(3W)-3-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]。比咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.053g，0.114mmol)和4MHCI在1,4-二噁烷(2ml)中的混合物攪拌一小時。除去溶劑，然后直接使用純的粗產物。APCI-MSm/z;363.1[MH+]。制備方法163)(3外3-1({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在室溫，將2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟煙酸(600mg，2.3mmo1)、氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(425fil，2.5mmol)、HATU(951mg,2.5mmol)、HOAT(340mg,2.5mmol)和D正A(U7ml，6.8mmol)在CH2C12(4ml)中的混合物攪拌2h。添加CH2Cl2,然后粗產物用碳酸氬鈉水溶液洗滌，用水洗滌。有機相用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。殘余物在使用乙酸乙酯/庚烷(l;l)作為洗脫劑的硅膠填料上純化，得到標題化合物(530mg,53%)。APCI-MSm/z;437.1[MH+]。b)(3^-3-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氬吡啶并[2，3-《嗜啶-3(2//)-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在氬氣氣氛下將50%NaH的油溶液(175mg，3.64mmol)力口至(3。-3-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(530mg,1.21mmol)和1,1，-羰基二咪峻(5卯mg,3.64mmol)的無水NMP(3ml)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜。添加水，然后用乙酸乙酯萃取粗產物。有機相用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去有機溶劑。通過使用乙酸乙酯/庚烷(l;3)作為洗脫劑的硅膠填料來純化殘余物，得到純度為85%的標題化合物(500mg，89。/Q),為油狀物。APCI-MSm/z;363[MH+。c)l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[(35)-吡咯烷-3-基]吡咬并[2，3-rf]嘧啶-2，4(1仏3/0-二酮鹽酸鹽在室溫，將(36>3-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4_二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.08g，0.17mmol)和4MHC1在1，4-二噁烷(2ml)中的混合物攪拌一小時。除去溶劑，然后直接使用純的粗產物。APCI-MSm/z;363[MP^]。制備方法173-(順-4-氨基環己基)-l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-l仏吡啶并[2，3-cin，2，6噻二溱-4(3i^)-酮2-氧化物在氬氣氣氛下將{順-4-[({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]環己基}氨基曱酸叔丁酯(175mg，0.38mmol)溶解在無水THF(lml)中。添加55%NaH的油溶液(66mg,1.5mmol)，然后將混合物攪拌0.5h。在冰上使混合物冷卻，然后添加亞石克酰氯(1381.9mmol)，隨后在80。C回流lh。當根據LC-MS確定反應完成時，添加Na2C03(水溶液)，然后用乙酸乙酯萃取混合物。在制備性HPLC上純化，得到標題化合物G5mg,16%)。APCI-MSm/z;411[MH+]。實施例1本實施例解釋1{順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡。定并[2，3-，密啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-5-(羥甲基)苯曱酰胺的制備方法。步驟a:3-(順-4-氨基環己基)-l-(3，4-二氟苯基)-6-氟吡啶并[2，3-^)嘧啶-2，4(1好，3用-二酮鹽酸鹽在室溫，將{順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}氨基曱酸叔丁酯(98mg,0.2mmol)和4MHC1在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物攪拌一小時。除去溶劑，然后在下一個步驟中直接使用純的粗產物。APCI-MSm/z;391[MH+]。步驟b:AM順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并2，3-^嘧啶-3(2用-基1環己基}-2-羥基-5-(羥甲基)苯甲酰胺在室溫，將3-(順-4-氨基環己基)-l-(3，4-二氟苯基)-6-氟吡啶并[2,3-《嘧。定-2，4(1//，3//)-二酮鹽酸鹽(85mg,0.2mmol)、2-羥基-5-(羥曱基)苯曱酸(45mg，0.26mmol)、HATU(100mg，0.26mmol)、HOAT(36mg，0.26mmol)和DIEA(200)JL,U6mmol)在NMP(3.5mL)中的混合物攪拌10min(pH為8-9)。添加乙酸乙酯，然后粗產物溶液用碳酸氫鈉水溶液，0.5M檸檬酸水溶液和水洗滌兩次。有機溶液用Na2S04干燥，過濾，然后真空除去溶劑。通過制備性HPLC來純化殘余物，得到標題化合物(46mg，43%)。'HNMR(400MHz,DMSO-A);511.66(1H，s);8.61(1H,s);8.59(H，d);8.31(1H,dd);7.92(1H,d);7.65-7.56(2H,m);7.31(2H，m);6.91(1H,d);4.84(1H,t);4.40(2H，s);4.16(1H,m);3.36(1H，m);2.69-2.53(2H，m)2.00;(2H,m);1.74-1.58(4H,m)。APCI-MSm/z;541[MH+]。LC(方法A)rt=10.5min。實施例2至45按照在實施例1中描述的方法合成以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>實施例化合物畫Rm/z36,{順-4-[6-氟-1-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氫吡咬并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-5-(羥曱基)苯甲酰胺(500MHz,DMSO-梯11.61(d，1H),8.59(d,1H),8.54(d,〗H)，8.24(dd，1H)，7.88(d'1H)，7.42(t，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.11(dd,1H)，6.88(d,1H)，5.06(t，H),4.80(t，1H),4.37(d,2H),4.13(s,1H),*(5H，在溶劑峰中)，1.95(d,2H),1.68-1.57(m，4H)533.2,551.237(2W)-順-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1，4-二氮吡啶并[2，3-0^嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺(500MHz,DMSO部8.55(d,1H),8.28(dd,1H),7,60(d，1H),7.45-7.39(m，3H)，7.31陽7.9(m,5H),7.12(dd，1H),4.92(s,1H),4.77(t，1H)，3.87(s,1H)，*(5H，在溶劑峰+),1.82-1.72(m,2H),1.60-1.53(m,4H)535.1,536.238(2S)-W-{順-4-[6-氟-1-[3-(甲硫基)笨基]-2,4-二氧代-l，4-二氫吡咬并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺(500MHz,DMSO部8.55(d,1H),8.28(dd,1H),7.60(d,1H)，7.45-7.39(m,3H),7.32-7.19(m，5H)，7.13(d，1H)，4.92(s,1H)，4.77(t,1H)，3.87(s，1H),*(5H,在溶劑峰中)，1.81-1.73(m,2H),1.60-1.52(m，4H)535.139W-(順4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l，4-二氬吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2印-基]環己基}-2-羥基乙酰胺(500MHz,DMSO，8.54(d,1H),8.26(dd,1H)，7.42(t,1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.11(dd,1H)，4.77(t,1H)，3.96(s,1H),3.78(s，2H),*(5H,在溶劑峰中)，1.77(d,2H)，1.61-I.53(m,4H)459.1405-氯-^-{順-4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-力嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基苯曱酰胺(500MHz,DMSO部12.01(s，1H),8.63(d,1H)，8.53(d,1H),8.27(dd,1H),8.02-7.99(m，2H)，7.94(d,1H)，7.81-7.74(m,2H),7.37(dd,1H),6.95(d，1H),4.,,1H),4.11(s，1H),*(5H,在溶劑峰中)，1.96(d,2H),I.68-1.58(m,4H)58741,{順-4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-^]°密。定-3(2//)-基]3^己基}-2-羥基-5-(羥曱基)笨甲酰胺(500MHz,DMSO部11.64(s,1H),8.58(d，1H)，8.53(d,1H),8.27(dd,1H)，8.02-7.99(m,2H)，7.88(d,1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.27(dd,1H),6.87(d，1H),4.80(t，1H)，4.37(d,2H)，4.13(s，1H)，*(5H,在溶劑峰中)，1.96(d，2H),1.68-1.59(m，4H)565.1,583.142(2/)-iV-{順-4-[6-氟-1-[3-(甲磺酰基)笨基]-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺(500MHz,DMSO-o^S8.54(d,1H)，8.31(dd,1H),8.03-8.01(m,2H),7.82-7.75(m，2H),7.60(d,1H)，7.40(d,2H)，7.27-7.19(m，3H),4.92(s,1H)，4.77(t，1H),3.87(s，1H),*(5H,在溶劑峰中)，1.80-1.74(m，2H),1.61陽1.52(m，4H)567.143(25>W-{順-4-[6-氟-1-[3-(甲磺酰基)笨基]-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-笨基乙酰胺(500MHz,DMSO部8.54(d,1H),8.31(dd,1H),8.03-8.01(m,2H),7.82-7.75(m，2H)，7.60(d,1H)，7.40(d，2H),7.27-7.19(m，3H)，4.92(s,1H)，4.77(t，〗H)，3.87(d,1H),*(5H,在溶劑斗中)，1.80-1.73(m,2H),1.59-1.52(m，4H)567.244W-{順-4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-d]。密n;t-3(2印-基p不己基}-2-幾基乙酰胺(500MHz,DMSO-刷S8.53(d,1H),8.29(dd，1H),8.02-7.98(m,2H)，7.81-7.73(m，2H),7.29(d,1H),4.77(t,1H)，3.96(s,m),3.78(s，2H),*(5H,在溶劑斗中)，1.77(d,2H),1.62-1.55(m,4H)491.2<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實施例467V-{順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3<[1，2，61噻二嗪-3-基環己基}-2-羥基-5-甲基苯甲酰胺根據實施例1制備標題化合物，步驟b從3-(順-4-氨基環己基)-1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-1樂吡啶并[2，3<][1，2,6]噻二嗪-4(3//)-酮2-氧化物開始。'HNMR(400MHz，DMS0-^)511.69(s，1H),8.67(d，1H)，8.52-8.45(m,1H)，8.40(dd，1H),7.71-7.63(m,3H),7.39-7.35(m，1H)，7.18(d,1H),6.82(d，1H)，4.54(t,1H)，4.13(s,1H),2.24(s,3H)，2.12-1.93(m,5H)，1.84-1.74(m，3H)。APCI-MSm/z;545.1[MH^。實施例477^{順_4_11_(3，4_二氟苯基)一6_氟_2，4_二氧代_1，4_二氫吡啶并[2，3-司嘧啶-3(2用-基1環己基}曱磺酰胺步驟a:3-(順-4-氨基環己基)-l-(3，4-二氟苯基)-6-氟吡啶并[2，3-^嘧啶-2，4(1仏3/0-二酮鹽酸鹽在室溫，將{順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}氨基曱酸叔丁酯(98mg,0.2mmol)和4MHC1在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物攪拌一小時。除去溶劑，然后直接使用粗產物。APCI掘m/z;391[MH+]。步驟b:A4順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-《嗜啶-3(2司-基環己基}甲磺酰胺將3-(順-4-氨基環己基)-1-(3，4-二氟苯基)-6響氟吡啶并[2,3-^]嘧啶-2，4(1//，3/7)-二酮鹽酸鹽(25mg，0.051mmol)溶解在吡啶(500(J)中，然后添加甲石黃酰氯(150pi,1.93mmol)。在60°C攪拌混合物，產物在1h后形成。在通過制備性HPLC純化之后得到標題化合物(8mg,33%)。'HNMR(400MHz,DMSO-c/6)58.59(d，1H),8.30(dd,1H)，7.64-7.57(m，2H),7.32-7.29(m，1H),4.74(t，1H)，3.5l(s，1H),2.90(s，3H)，2.73-2.64(m,2H)，601.91(d,2H)，1.58(t,2H),1.48(d，2H)。APCI-MSm/z;469[MH+]。實施例48至75通過類似于在實施例1中描述的方法合成以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>實施例化合物'H畫Rm/z733-[6-氟-3-(順-4-{[(卜曱基哌啶-4-基)羰基]氨基}環己基)-2,4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸甲酯(400MHz，DMSO-似58.55(1H,d);8.30(1H,dd);8.04(1H，td);8.01(1H,d);7.69(2H，d);7.55(1H，d);4.75(1H,t);3.87(3H，s);3.76(1H,s);2.76(2H,d);2.64-2.54(2H,m);2.25-2.16(lH,m);2.13(3H,s);1.91-1.79(4H，m);1.59-1.48(8H，m).538.3743-[3-[順-4-({5-[(二曱氨基)曱基]-2-糠酰基}氨基)環己基]-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸甲酯(400MHz，DMSO-似S8.55(1H,d);8.30(1H,dd);8.06-8.03(lH，m);8.01(1H,d);7.69(2H,d);7.44(1H，d);7.12(1H,d);6.40(1H，d);4.84(1H，t);4.01(1H，s);3.86(3H,s);3.43(2H,s);2.66-2.56(2H，m);2.12(6H，s);2.02(2H,d);1.65-1.56(4H，m).564.2753-[3-{順-4-[(環己基羰基)氨基]環己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-(2//)-基]苯曱酸曱酯(400MHz,DMSO-似S8.55(1H,d);8.30(1H，dd);8.06-8.03(lH,m);8.01(1H，s);7.69(2H，d);7.46(1H,d);4.74(1H,t);3.87(3H,s);3.75(1H，s);2.66-2.54(2H,m);2.25(1H,t);1.87(2H，d);1.70-1.59(5H,m);1.54-1.48(4H，m);1.35-1.10(5H，m).523.2實施例76l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[l-(l好-吲唑-3-基羰基)哌啶-4-基]吡啶并[2，3-《嘧啶-2，4(li/，3H)-二酮在室溫，將l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-哌啶-4-基吡啶并[2，3-《嘧咬-2,4(1//,3//)-二酮鹽酸鹽(0.104mmol)、1//-吲唑-3-羧酸(34mg,0.210mmol)、HATU(80mg，0.210mmol)、HOAT(29mg，0.210mmol)和DIEA(89^1，0.520mmol)在NMP(lml)中的混合物攪拌2h。通過在RP-HPLC上純化而得到標題化合物(18mg，330/0)。,H畫R(400MHz,DMSO-柳8.60(1H,d);8.33(1H,dd);7.96(1H，d);7.64-7.57(3H,m);7.42(1H，t);7.32-7.28(lH,m);7.22(1H,t);5.13(1H,t);4.93-4.84(lH，m);4.79-4.72(lH，m);3.29-3.21(lH,m);2.96-2.85(1H，m);2.63-2.52(lH,m);1.86-1.72(2H,m)。APCI-MSm/z;52U[MH+]。LC(方法A)rt=10.6min。實施例77至78通過類似于實施例49的方法合成以下化合物。實施例化合物'H畫Rm/z<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>實施例化合物1H畫Rm/z106^{順-4-[-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}噻吩并[2，3七]吡嗪-6-甲酰胺(500MHz,DMSO-^);58.80(1H,d);8.67(lH，d);8.55(lH,d);8.50(lH，s);8.47(lH，d);8.29(lH，dd);7.58-7.50(2H，m);7.28-7,24(1H，m);4.86-4.73(lH，m);4.00-3.93(lH，m);2.71(2H,d);2.12(2H，d);1.68-1.48(4H，m)553107N-(順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-d]嗜啶-3(2H)-基]環己基}[1,2,4]三唑并[1,5-3]嘧啶-2-曱酰胺(500MHz,DMSO-^);59.44(1H,dd);8.96(lH，dd);8.55(lH，d);8.30(lH，dd);8.06(lH,d);7.60-7.51(2H,m);7.44(lH，dd);7.32響7.22(lH,m);4.86-4.74(1H,m);4.18-4.10(1H，m);*(2H,在溶劑峰中);2.06-1.93(2H,m);l.76-1.52(4H,m)537實施例108人磷酸二酯酶B2a篩選測定測定使用貯存在-20。C的自制重組人磷酸二酯酶B2(PDE4B2)(PrAZL0133)。底物使用貝i存在4。C的cAMP，為AlphaScreencAMP試劑盒(PerkinElmer,Cat#6760625M)的部分。AlphaScreen試劑盒還包括生物素化的cAMP、受體小珠(acceptorbead)和供體小珠(donorbead)。測定添加如下進行將試驗化合物和對照物(0.2(11的100。/。DMSO溶液)加至白色的384孔平底板(Greiner,Cat#781075)中，接著添加10(ilPDE4B2的反應緩沖液。反應緩沖液的成分有50mMTris(pH7.5)、8.3mMMgCl2、1.7mMEGTA和0.01%(w/v)Brij35。將酶和化合物在室溫孵育15分鐘。然后添加10|alcAMP的反應緩沖液。在室溫孵育60分鐘后，通過添加10(il受體小珠的測定緩沖液(含有40mMEDTA)而使測定停止。測定緩沖液的成分有5mMTris(pH7.5)、0.1%(w/v)BSA和0.1%(v/v)Tween20。在這步添加之后，添加10pl供體小珠的測定緩沖液及生物素化的cAMP。然后將該板在室溫避光孵育5小時，接著在FusioiT-ot分析儀上進行測定。利用通過模式205擬合的Xlfit曲線來確定ICso值(示于表1中)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>權利要求1.式(I)化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽其中A為N或CA1；E為N或CE1；T為C(O)或S(O)2；X為C或S；W為(CH2)n；Y為(CH2)p；n和p獨立為0或1；L為CH或N；當L為CH時，則J為NH；當L為N時，則J不存在，以及T直接與L相連；R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基中的每個任選被鹵素、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或C(O)2(C1-4烷基)取代；R2為C1-6烷基(任選被羥基、C1-6烷氧基、雜環基(任選被C1-6烷基取代)、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)或NHC(O)R3取代)、C1-6烷氧基、C3-6環烷基(任選被羥基或C1-6烷基取代)、雜環基(任選被C1-6烷基取代)、芳基或雜芳基；R3為C1-6烷基或苯基；上述R2和R3中的苯基、芳基和雜芳基獨立任選被以下基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、S(O)qR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基(本身任選被C1-4烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳基氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中剛剛上述的苯基和雜芳基中的任意一個任選被以下基團取代鹵素、羥基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；A1、E1和G1獨立為氫、鹵素、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3；q和r獨立為0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23獨立為C1-6烷基{任選被鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代}、CH2(C2-6烯基)、苯基{本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}或雜芳基{本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22和R23也可以是氫。2.權利要求1的式(I)化合物，其中A為CA、E為CE';A1、E1和G1獨立為氫或鹵素。3.權利要求1或2的式(I)化合物，其中X為C。4.權利要求1、2或3的式(I)化合物，其中n和p都為1。5.權利要求l、2、3或4的式(I)化合物，其中L為CH。6.上述權利要求任意一項的式(I)化合物，其中J為NH。7.上述權利要求任意一項的式(I)化合物，其中T為C(O)。8.上述權利要求任意一項的式(I)化合物，其中R'為任選被卣素、Cm烷硫基、s(0)2(c卜4烷基)或c(0)2(cm烷基)取代的芳基。9.上述權利要求任意一項的式(I)化合物，其中R"為C卜6烷基{任選被羥基、笨基(本身任選被羥基取代)、Cw環烷基、C02(CM烷基)或NHC(0)R3取代}、苯基{任選被閨素、幾基、CM烷基、Cw烷氧基、C02(Q-4烷基)或(32-4炔基取代}或雜芳基{任選被卣素、羥基、d-4烷基、d—4烷氧基、C02(C,—4烷基)或(:2.4炔基取代};其中R為任選被輕基取代的苯基。10.權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，所述化合物為Aq順-4-[l-(3，4-二氟笨基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-c/]嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-5-(羥曱基)苯曱酰胺；Aq順—4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺；,{順_4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2/7)-基]環己基}-2-羥基乙酰胺；5-氯-,{順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2^)-基]環己基}-2-羥基苯曱酰胺；,{順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-3-羥基苯甲酰胺；,{順_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-4-羥基苯曱酰胺；2-[({順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}氨基)羰基]苯曱酸曱酯；,{順_4-[1-(3，4-二氟笨基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-(4-羥基苯基)乙酰胺；Aq順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2/7)-基]環己基}-2-羥基-4-曱基苯曱酰胺；,{順_4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-輕基苯曱酰胺；A^順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氬吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-3-羥基吡啶-2-曱酰胺；3-氯-,{順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氬吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-4-羥基苯曱酰胺；,{順_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2^>基]環己基}-3-羥基-2-甲基苯曱酰胺；,{順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-4-羥基-3-曱氧基苯曱酰胺；AM順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-3-羥基-4-曱基苯曱酰胺；,{順_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-J]嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-6-曱氧基苯曱酰胺；AL(順—4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/7)-基]環己基}-2-羥基-3-曱氧基苯曱酰胺；4-氯-,{順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基苯曱酰胺；,{順_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺；,{順_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/乃-基]環己基}-5-氟-2-羥基苯曱酰胺；(26>,{順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2^)-基]環己基}-2-羥基-4-曱基戊酰胺；(2i)-2-環己基-A4順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基乙酰胺；4-({順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(Z7)-基]環己基}氨基)-4-氧代丁酸曱酯；,[2_({順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}氨基)-2-氧代乙基]-2-羥基苯甲酰胺；4-[({順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}氨基)羰基]苯曱酸甲酯；,{順_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/7)-基]環己基}-3-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺；5-({順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}氨基)-5-氧代戊酸曱酯；#-{順-4-[1-(3，4-二氟苯基>6_氟_2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-，密啶-3(2//)-基]環己基}-2-(3-羥基苯基)乙酰胺；3-[({順-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}氨基)羰基]苯甲酸曱酯；Aq順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-氟-6-羥基苯曱酰胺；AM順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-3-(3-羥基苯基)丙酰胺；AM順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-1//-。引唑-3-曱酰胺；7V-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-c/]嘧啶-3(2//)-基]環己基}咪唑并[1，2-0|吡啶-2-曱酰胺；5-氯順曙4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嗜咬-3(2//)-基]環己基}-2-羥基苯曱酰胺；,{順-4-[6-氟-l-[3-(甲硫基)苯基]-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-6^|嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-5-曱基笨曱酰胺；#_{順_4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-5-(羥曱基)苯曱酰胺；(2i)-A^順-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺；(2。-AH順-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺；|{順_4_[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧。定-3(2//>基]環己基}-2-羥基乙酰胺；5-氯-AM順-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-，密啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基苯曱酰胺；,{順_4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《。密。定-3(2//)-基]環己基卜2-羥基-5-(羥甲基)苯曱酰胺；(2W)^V-(順-4-[6-氟-l-[3-(甲磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2^)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺；(2^-1{順-4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氬吡。定并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-2-苯基乙酰胺；Aq順-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-l,4-二氬吡咬并[2,3-J]嘧啶-3(2//)-基]環己基卜2-羥基乙酰胺；3-[6-氟-3-{順-4-[(2-羥基-5-曱基苯曱酰基)氨基]環己基}-2，4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2/7)-基]苯甲酸曱酯；AM順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}曱磺酰胺；AM順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫-3//-吡啶并[2，3-c][l，2，6]p塞二。秦-3-基]環己基)-2-羥基-5-曱基笨曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}環丙烷曱酰胺；3-[6-氟-3-{順-4-[(1-甲基丄-脯氨酰基)氨基]環己基}-2，4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-l(2i/)-基]苯曱酸曱酯；5-[({順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}氨基)羰基]吡啶-2-羧酸曱酯；,{順_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-4-氟-2-羥基苯曱酰胺；^-{順_4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-1-羥基環丙烷曱酰胺；,(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-J]嘧啶-3(2//)-基]環己基}喹啉-8-曱酰胺；#-{順_4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧。定-3(2//)-基]環己基}-2-糠酰胺；,{順-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3、《嘧口定-3(2/f)-基]環己基}環丙烷曱酰胺；|{順_4_[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2,3-^]嘧口定-3(2//)-基]環己基}丙酰胺；,{順-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氬吡啶并[2,3-《嘧咬-3(2//)-基]環己基}苯曱酰胺；|{順_4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氫吡咬并[2，3-《嗜啶-3(277)-基]環己基}環戊烷曱酰胺；琴{順-4—[6-氟小[3-(曱疏基)苯基]-2,4—二氧代",4-二氬吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2/7)-基]環己基}-2-羥基-2-曱基丙酰胺；AM順-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-l，4-二氬吡口定并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}苯磺酰胺；3—[3-{順-4-[(環丁基羰基)氨基]環己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2，3-，密啶-1(2印-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-[順-4-(異丁酰氨基)環己基]-2,4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-{順-4-[(3-曱基丁酰基)氨基]環己基}-2，4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//>基]苯曱酸甲酯；3—[3-{順—4-[(2,2-二曱基丙酰基)氨基]環己基}-6-氟-2，4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2,3-^嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-{順-4-[(曱氧基乙酰基)氨基]環己基}-2,4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2,3-，密咬-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-2，4-二氧代-3-{順-4-[(2-噻吩基羰基)氨基]環己基}-3,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[3-[順-4-(乙酰氨基)環己基]-6-氟-2，4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2印-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-2,4-二氧代-3-{順-4-[(吡唑并[1,5-0]吡啶-2-基羰基)氨基]環己基}-3,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-{順-4-[(咪唑并[1，2-]吡啶-2-基羰基)氨基]-環己基}-2，4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//>基]苯曱酸曱酯；3-[3-{順-4-[(環丙基羰基)氨基]環己基}-6-氟-2,4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2,3-^j嘧咬-l(2/7)-基]苯曱酸曱酯；,{順_4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}環丙烷曱酰胺；,{順_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]環己基}-2-羥基-5-曱基苯曱酰胺；3-[6-氟-3-(順-4-{[(1-曱基哌啶-4-基)羰基]氨基}環己基)-2,4-二氧代-3,4-二氫吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//)-基]苯甲酸曱酯；3-[3-[順-4-({5-[(二曱氨基)曱基]-2-糠酰基}氨基)環己基]-6-氟-2,4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//>基]苯曱酸曱酯；3-[3-{順-4-[(環己基羰基)氨基]環己基}-6-氟-2，4-二氧代-3，4-二氫吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2用-基]苯曱酸曱酯；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-[1-(1//-吲唑-3-基羰基)哌啶-4-基]吡啶并[2，3-《嘧啶-2，4(1//，3/7)-二酮；l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-U-[(2i)-2-羥基-2-苯基乙酰基]哌啶-4-基}吡啶并[2，3-《嘧啶-2,4(1//,3//)-二酮；l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{l-[2-羥基-5-(羥曱基)苯曱酰基]哌啶-4-基}吡啶并[2,3-《嗜咬-2,4(1//,3//)-二酮；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-[(3"-1-(1//-吲唑-3-基羰基)。比咯烷-3-基]他啶并[2，3-《嘧啶-2，4(1//,3//)-二酮；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{(37)-1-[(270-2-羥基-2-苯基乙酰基]他咯烷-3-基}吡啶并[2，3-《嘧啶-2，4(1//,3//)-二酮；3-((3i0-l-[(2^)-2-環己基-2-羥基乙酰基]。比咯烷-3-基}-1-(3,4-二氟苯基)-6-氟吡咬并[2，3-《嘧啶-2，4(1//，3//)-二酮；1_(3，4—二氟笨基)-6-氟-3-{(3i)-l-[2_羥基-5-(羥曱基)苯曱酰基]吡咯烷-3-基}吡啶并[2，3-《嘧啶-2,4(1//，3//)-二酮；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[(35>1-(1//-吲唑-3-基羰基>比咯烷-3-基]吡啶并[2,3-《嗜啶-2，4(1//,3^)-二酮；1_(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{(35>l-[(2/)-2-羥基-2-苯基乙酰基]吡咯烷-3-基}吡啶并[2,3-，密啶-2,4(l//,3/^-二酮；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基HH-吲哚-5-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-3-硝基苯曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基HH-吲哚-2-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基HH-苯并咪唑-5-曱酰胺；4-氰基-N-{順-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}苯曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氬吡啶并[2,3-d]嗜啶-;3(2H)-基]環己基HH-l,2,3-苯并三唑-5-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-1，3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-3-曱基-6，7-二氫-5H-[l，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-曱酰胺；N屮l頁-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-1，2,3-噻二唑-4-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基卜lH-吡唑-4-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}噻吩-3-甲酰胺；N—(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基)-lH-吡咯-3-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-1-曱基-111-咪唑-4-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基卜lH-吡唑-3-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-(1]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-1-曱基哌啶-3-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-3-嗎啉-4-基丙酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-4-乙烯基苯曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基}-4-乙炔基苯曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-2-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]環己基}-1，3-苯并噻唑-2-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-曱酰胺；N-(順-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基)噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-曱酰胺；或N-(順-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]環己基Kl,2，4]三唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酰胺。11.制備式(I)化合物的方法，包括a.當X為C時，所述方法包括在合適的溫度并且在合適的溶劑中，從式(II)化合物除去Boc保護基團，然后使如此形成的產物與式(ni)酸或酸衍生物反應，所述式(II)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在權利要求1中定義，所述式(III)酸或酸衍生物如下LG人r2(hi)其中W和T如在權利要求1中定義，LG為離去基團；或b.當X為S時，通過在合適的溫度并且在合適的溶劑中，使式(IIa)化合物與式(m)酸或酸衍生物反應，所述式(IIa)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R'、G1、E、A、Y、L、W和J如在權利要求1中定義，所述式(III)酸或酸衍生物如下LGRz(III)其中R"和T如在權利要求1中定義，LG為離去基團。12.—種藥物組合物，所述藥物組合物包括權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽和可藥用輔料、稀釋劑或載體。13.—種組合，包括式(I)化合物和一種或多種選自以下的藥物非甾體糖皮質激素受體(GR受體)激動劑；選擇性P2腎上腺素受體激動劑，例如間羥異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、異丙去甲腎上腺素、舒喘靈、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、曱磺酸比托特羅、吡布特羅或茚達特羅；毒蕈堿性受體拮抗劑(例如Ml、M2或M3拮抗劑，例如選擇性M3拮抗劑)，例如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平；趨化因子受體功能調節劑(例如CCR1受體拮抗劑)；或p38激酶功能抑制劑。14.權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療。15.權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療的藥物中的用途。16.治療患有PDE4介導的疾病或面臨所述疾病風險的哺乳動物中所述病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要這種治療的哺乳動物。全文摘要本發明涉及式(1)化合物，其中各基團如在本申請中所定義；涉及制備這種化合物的方法；并且涉及這種化合物在治療PDE4介導的病癥的用途。文檔編號C07D471/04GK101258152SQ200680032368公開日2008年9月3日申請日期2006年7月3日優先權日2005年7月4日發明者安妮·利西斯,彼得·肖,格里戈里奧斯·尼基蒂迪斯申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司