專利名稱：：直接氨基分解的制作方法直接氨基分解
技術領域：
和
背景技術：
本發明涉及從對應的甲磺酸酯或肟制備胺的方法，其包括便利的大規模反應。他人已經從甲磺酸酯及其它起始物質制備胺。然而，仍存在對改良方法的需要。
發明內容本文使用的節標題是為讀者的便利且并非限制本發明。在一些實施方式中，本發明提供制備下式的化合物的方法R2(I)包括通過直接氨基分解使下式的甲磺酸酯化合物與包含氨的試劑反應該反應優選在諸如醇的溶劑中進行，且優選在諸如Parr反應器或其類似物的密封容器中進行。不受理論限制，該密封容器有利地防止試劑溢出且可提供相對高的反應壓力。有利地，本發明可視需要以小規模或大規模成功實施。在式I中的R1、W及A的結構優選在給定的合成的過程皆自起始物質式II維持不變。而且，除非另外說明，對于本文所揭示的所有通式R1、W及A的定義相同。R1及R2可各自獨立地為例如(C廣C6)烷基、(C廣CJ烯基或(C廣CJ炔基，其中任一個任選地可經一或多個4至6員碳環基或雜環基取代。A優選為(d-C6)亞烷基、(C廣C6)烯基或(C2-C》炔基，且W及A可連同其所連接的氮一起形成諸如吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基的4至7員環。R1、W及A亦可進一步經取代或可由例如氧、氮或硫間斷。然而，該等取代基的本質并非本發明的限制。相反，本文描述的氨基分解為可通用的。以下為更詳細的非限制性描述，其包括非限制性實施例。具體實施方式本發明包括直接氨基分解甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)以獲得對應胺的方法。在一些實施方式中，本發明提供制備下式的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中Ri及ie各自獨立地為(d-C6)烷基，其中任一個任選地經一或多個(例如1至4個)4至6員碳環基或雜環基取代；A為(d-Cj亞烷基；且W及A可連同其所連接的氮一起形成4至7員環；此法包括通過直接氨基分解使下式的化合物與包含氨的試劑反應<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(II)其中該反應系在一密封容器中進行。在一些實施方式中，W及A連同其所連接的氮一起形成吖丁啶基環。在一些實施方式中，W為二苯甲基。在一些實施方式中，^為二苯甲基，且R2及A連同其所連接的氮一起形成吖丁啶基環。在一些實施方式中，反應系在包含醇的溶劑中進行，該溶劑可包含異丙醇及/或甲醇。在一些實施方式中，將為包含氫氧化銨水溶液的試劑添加至容器中。在一些實施方式中，將為于諸如甲醇的醇載劑中的氨試劑添加至容器中。舉例而言，在以異丙醇作為溶劑的反應中可使用28%的氬氧化銨水溶液(例如1體積的氫氧化銨比1.5體積的醇)，或可使用于甲醇中的7N氨。在一些實施方式中，式I的產率為以摩爾計至少約70%，或以摩爾計至少約80%。而且，可在得到至少約500g或至少約1000g的式I的規模下獲得該產率。根據本發明，可以與式I的比率為約6:94或更小的比率，或為所得產物的約4%或更少產生副產物式I二聚體。在一些實施方式中，將反應加熱至至少約5or;、6ox:或至少約70C。在一些實施方式中，反應壓力達到至少約20、25、30、35或40psi。詳細地，在一些實施方式中，其提供制備下式的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(IV)此法包括使下式的化合物與包含氨的試劑反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中反應系在包含異丙醇的溶劑內在一密封容器中進行，其中將成為氫氧化銨水溶液的試劑添加至該容器中；且其中Ph為苯基。在一些實施方式中，容器中的反應達到至少約501C及至少約25psi。在一些實施方式中，通過蒸發、萃取或再結晶(例如，利用或自異丙基醚)的任何適當組合分離反應產物。根據本發明，其進一步提供制備式II的方法，其系通過使下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(III)與曱磺酰基鹵(例如甲磺酰氯)或甲磺酸酐在溶劑(例如乙腈)中反應。亦應使用諸如三乙胺的堿。可在此反應之后添加水，過濾產物且在直接氨基分解中未經先萃取、純化或千燥而使用式II產物。式III中的R1、ie及A系如式II中所定義。本發明亦提供通過式III的Swern氧化反應(例如，草酰氯、DMS0、-78匸)、縮合(例如，鹽酸羥胺)、還原(例如，LiAllU及分離(例如，草酸鹽)制備式I的化合物的所有步驟。實施例1:制備式V向一5L的三頸圓底燒瓶中加入632g(2.64mol)l-二苯甲基吖丁啶-3-醇、乙腈(1.9L)及三乙胺(601g，1.5當量)。將混合物在冰-丙酮浴(-5X:)中冷卻。經滴液漏斗添加甲磺酰氯(436g，1.20當量)，同時保持反應溫度小于5*C。15分鐘后HPLC展示反應完成。添加水(6.3L)，且在室溫下將反應混合物攪拌2個小時，并過濾。以水(2xlL)沖洗濾餅，且在真空下干燥，且直接經受以下步驟中的氨基分解(實施例2)。實施例2:制備式IV在50匸下，將甲磺酸酯濕餅(838g預期干燥重量，2.64mol)(實施例l)溶解于異丙醇中。將溶液填入一2加侖的Parr反應器中，隨后在真空下添加28重量％的氫氧化銨(10體積的28%冊4011及15體積的異丙醇)。將parr反應器密封并加熱至71C歷時3小時(觀察到38-40psi的壓力)。通過HPLC檢定反應，且展示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，自Parr反應器排出，且在真空下濃縮。以異丙基醚(8.4L)萃取產物。在大氣壓下將有機萃取物濃縮至~4L，且添加159g(l當量)乙酸，將混合物攪拌2小時，且通過過濾收集產物(單乙酸鹽)。在40匸下在真空中千燥固體以得到662g的產物(產率為84°/。)。觀察到約4%的式IV二聚體。'HNMR(CD3OD，400MHz)7.42-7.04(m，10H)，4.44(s，1H)，3.78-3.62(m，1H)，3.43-2.36(m，2H)，3.03-2.99(m，2H)，1.93(s，3H)。13CNMR(CD30D，100MHz)176.2，141.4，128.3，127.3，127.2，77.5，58.3，41.2，22.2。實施例3:制備式IV除了在真空下將10體積的于甲醇中的7N氨添加至15體積的異丙醇之外，反應條件與實施例2類似。將反應加熱至70-75t:，產生40-50psi的壓力。三小時后，通過HPLC可知，反應近乎完成，其中IV與其二聚體的比率為94:6。通過蒸發及自異丙基醚再結晶分離產物，得到70%的產率。通用定義除非在特定上下文中另外說明，否則應了解當本文所用的各術語由普通熟習相關
技術領域：
人員理解時，該術語具有其最廣泛的含義。除非本文另外清楚地或含蓄地說明，否則術語"一"意謂至少一。舉例而言，"一化合物X"意謂至少化合物X且可包括其它化合物或物質。術語"包含"為開放式的，甚至當物質以選擇的方式描述時。舉例而言，"包含化合物X或Y"意謂至少化合物X或化合物Y，但可包括化合物X及Y兩者及/或其它化合物及/或組分。除非另外說明，否則本文使用的術語"烷基"意謂包括環狀("環烷基")、直鏈及/或支鏈接構的飽和單價烴基。除非另外說明，否則本文使用的術語"烯基"意謂含有至少一個碳碳雙鍵的直鏈、環狀或支鏈烴基。烯基的例子包括乙烯基、E-丙烯基及Z-丙烯基、異丙烯基、E-丁烯基及Z-丁烯基、E-異丁烯基及Z-異丁烯基、E-戊烯基及Z-戊烯基、E-己烯基及Z-己烯基、E，E-己二烯基、E，Z-己二烯基、Z，E-己二烯基、Z，Z-己二烯基及其類似物。除非另外說明，否則本文使用的術語"炔基"意謂含有至少一個碳碳叁鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的例子包括乙炔基、E-丙炔基及Z-丙炔基、異丙炔基、E-丁炔基及Z-丁炔基、E-異丁炔基及Z-異丁炔基、E-戊炔基及Z-戊炔基、E、Z-己炔基及其類似物。除非另外說明，否則本文使用的術語"芳基"意謂在其環系統中僅含有碳原子的完全芳族基團。非限制性例子包括苯基、萘基及蒽基。除非另外說明，否則本文使用的術語"碳環"意謂在環系統中僅含有碳原子的環系統，與芳香性無關。碳環部分可為芳基或非芳基，其中非芳基包括飽和環及不飽和環，及具有芳族及/或非芳族部分的環系統。碳環的例子包括苯基、萘基、環己烯基及茚基。術語"4-6員碳環"意謂具有4至6個環碳的單環碳環環系統。除非另外說明，否則本文使用的術語"雜芳基"意謂在其環系統中含有至少一個雜原子的完全芳族基團。5-6員雜芳基的例子包括噻吩基(thiophenyl)、異嚙唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噍二唑基、1，2，3-噻二唑基、1,2,4-三唑基、1，3，4-噍二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-喁二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡^、噠喚基、嘧咬基、吡噪基、1，2，4-喁二唑基、1，2，5-三嗪基、1，3，5-三嗪基及其類似物。雜芳基包括(例如)諸如吡咯基及吡W的5員單環及6員單環。雜芳基的其它例子包括吡>^基、咪唑基、嘧"^基、吡唑基、三唑基、吡喚基、四唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、異喁唑基、噻唑基、喁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲噪基、酞喚基、峻嚷基、三溱基、異氮雜茚基、喋t基、嘌呤基、嚙二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噢吩基、苯并噻唑基、苯并喁唑基、喹唑啉基、喹鬼啉基、萘咬基、呋喃吡免基(furopyridinyl)及其類似物。除非另外說明，否則本文使用的術語"雜環"意謂含有N、0或S的至少一者的任何環系統，且可為雜芳基或其它。非芳基雜環基包括飽和及不飽和系統且可包括在其環系統中僅有4個原子的基團。雜環基包括苯并稠環系統及經一或多個氧代部分取代的環系統。若可行，則環硫可為亞砜或砜的形式。包括4-6員環系統("4-6員雜環")，其包括5-6員雜芳基，且包括諸如吖丁啶基及哌啶基的基團。雜環可為可能時連接雜原子的雜環。舉例而言，衍生自吡咯的基團可為吡咯-l-基(連接N)或吡咯-3-基(連接C)。權利要求1.一種制備下式的化合物的方法其中R1及R2各自獨立地為(C1-C6)烷基，其任一個任選地經一或多個4至6員碳環基或雜環基取代；A為(C1-C6)亞烷基；且R2及A可連同其所連接的氮一起形成4至7員環；該方法包含通過直接氨基分解使下式的化合物與包含氨的試劑反應其中該反應系在一密封容器中進行。2.如權利要求l的方法，其中！^及A連同其所連接的氮一起形成吖丁啶基環。3.如權利要求1或2的方法，其中W為二苯甲基。4.如權利要求l的方法，其中Ri為二苯甲基，且W及A連同其所連接的氮一起形成吖丁啶基環。5.如權利要求1至4中任一項的方法，其中該反應在包含醇的溶劑中進行。6.如權利要求1至4中任一項的方法，其中該反應在包含異丙醇的溶劑中進行。7.如權利要求1至6中任一項的方法，其中將作為包含氫氧化銨水溶液的該試劑添加至該容器中。8.如權利要求1至6中任一項的方法，其中將作為包含于含醇的載劑中的氨的該試劑添加至該容器中。9.如權利要求1至8中任一項的方法，其中式I的產率為以摩爾計至少約70%。10.如權利要求1至8中任一項的方法，其中式I的產率為以摩爾計至少約80%。11.如權利要求9或10的方法，其在一釜中產生至少約500g的式I。12.如權利要求1至11中任一項的方法，其中將該反應加熱至至少約50匸。13.如權利要求1至12中任一項的方法，其中反應壓力達到至少約25psi。14.如權利要求1至13中任一項的方法，其進一步包含制備式II的化合物，其通過使下式的化合物與甲磺酰基鹵或甲磺酸酐在包含乙腈的溶劑中反應，隨后添加水，過濾產物且在直接氨基分解中未經先萃取、純化或干燥而使用式II產物；其中式III中的R1、R2及A與式II產物中相同。15.如權利要求14的方法，其中使用甲磺酰氯或甲磺酸酐。16.如權利要求14或15的方法，其進一步包含添加三乙胺至式III的反應中。17.—種制備下式的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Ph為苯基，其包含使下式的化合物^DS02CH3"(V)與包含氨的試劑反應；其中該反應在包含異丙醇的溶劑內在一密封容器中進行；且其中將作為氫氧化銨水溶液的該試劑添加至該容器中。18.如權利要求17的方法，其中該容器達到至少約50匸及至少約25psi。全文摘要在一些方面，本發明提供一種制備右式(I)的化合物的方法，包括通過直接氨基分解使右式的甲磺酸酯化合物與包含氨的試劑反應如右式(Ⅱ)，該反應優選在諸如醇的溶劑中進行，且優選在諸如Parr反應器或其類似物的密封容器中進行。文檔編號C07C209/22GK101253143SQ200680031357公開日2008年8月27日申請日期2006年8月21日優先權日2005年8月31日發明者Z·B·李申請人:輝瑞產品公司