抑制凝血酶的2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶衍生物的制作方法

專利名稱：抑制凝血酶的2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶衍生物的制作方法
抑制凝血酶的2，4-二氧代-3,4-二氬嘧咬衍生物發明領域本發明涉及新的藥學上有用的化合物，具體來講是胰蛋白酶樣絲 氨酸蛋白酶特別是凝血酶的竟爭性抑制劑的化合物，和/或代謝為所述 抑制劑化合物的化合物，它們作為藥物的用途，包含它們的藥用組合 物以及制備它們的合成途徑。背景血液凝固是包括止血(即預防受損血管出血)和血栓形成(即在血 管內形成血凝塊，有時引起血管閉塞)的關鍵過程。凝血是一系列酶反應復合的結果。在這一系列反應中最終步驟之 一是酶原凝血酶原轉化為活化的凝血酶。已知凝血酶在凝血中發揮核心作用。它激活血小板，引起血小板 聚集，將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白單體，其自主聚合為纖維蛋白聚合物，并且激活因子xm,其轉而使聚合物交聯，形成不溶性纖維蛋 白。而且，凝血酶激活因子v、因子vm和Fxi,引起從凝血酶原產 生凝血酶的"正反饋"。通過抑制血小板聚集和纖維蛋白的形成和交聯，預期有效的凝血 酶抑制劑可表現抗血栓形成活性。另外，預期可通過有效抑制正反饋 機制增強抗血栓形成活性。事實上，凝血酶抑制劑在人體內有力的抗血栓形成效應最近已經由S. Schulman等描述于N. Engl. J. Med. 349, 1713-1721 (2003)。現有技術低分子量凝血酶抑制劑的早期研制由Claesson描述于Blood Coagul. Fibrinol. 5, 411 (1994)。Blomback等(J. Clin. Lab. Invest. 24,副刊107, 59 (1969))報道了基 于纖維蛋白原Aa鏈切割位點周圍的氨基酸序列的凝血酶抑制劑。在 討論的氨基酸序列中，這些作者提出三肽序列Phe-Val-Arg(P9-P2-Pl, 下文稱為P3-P2-P1序列)將是最有效的抑制劑。基于在Pl-位具有環狀或非環狀磁基(如含氨基、脒基或胍基官能 團的基團)的肽基衍生物的凝血酶抑制劑公開于，例如國際專利申請號 WO 93/11152、 WO 93/18060、 WO 94/29336、 WO 95/23609、 WO 95/35309、 WO 96/03374、 WO 96/25426、 WO 96/31504、 WO 96/32110、 WO 97/02284、 WO 97/23499、 WO 97/46577、 WO 97/49404、 WO 98/06740、 WO 98/57932、 WO 99/29664、 WO 00/35869、 WO 00/42059、 WO 01/87879、 WO 02/14270、 WO 02/44145和WO 03/018551 、歐洲 專利申請號185 390、 468 231、 526 877、 542 525、 559 046和641 779、 648 780、 669 317和美國專利號4,346，078。還已知基于Pl-位親電子酮的絲氨酸蛋白酶(如凝血酶)的抑制劑， 如7>開于歐洲專利申請號195 212、 362 002、 364 344和530 167的化 合物。基于精氨酸(及其異硫脲陽離子(isothiouronium)類似物)的C-端硼 酸衍生物的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑可參閱歐洲專利申請號 293 881。在分子的P2-位具有苯基和P3-位具有環狀或非環狀》威基的無手 性凝血酶抑制劑公開于國際專利申請號WO 94/20467、 WO 96/06832、 WO 96/06849、 WO 97/11693、 WO 97/24135、 WO 98/01422和WO 01/68605，以及Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 1283 (1997)。國際專利申請號WO 99/26920和WO 01/79155公開在P2-位具有 分別基于2-氨基苯酚和1,4-苯醌的基團的凝血酶抑制劑。同樣，基于苯酚的化合物還7>開于國際專利申請號WO 01/68605和WO 02/28825。凝血酶及其它胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶的更多已知的抑制劑以 (在分子的P2-位)3-氨基-2-吡啶酮結構單元為基礎。例如，基于3-氨 基-2-吡啶酮、3-氨基-2-吡溱酮、5-氨基-6-嘧咬酮、5-氨基-2,6-嗜咬二 酮和5-氨基-l,3,4-三嗪-6-酮的化合物公開于國際專利申請號WO 96/18644、 WO 97/01338、 WO 97/30708、 WO 98/16547、 WO 99/26926、 WO 00/73302、 WO 00/75134、 WO 01/38323,WO 01/04117、 WO 01/70229、 WO 01/79262、 WO 02/057225、 WO 02/064140和WO 03/29224、美國專利號5,668,289和5,792,779，以及Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 817 (1998)和J. Med Chem. 41, 4466 (1998)。基于吡啶-2-胺1-氧化物結構單元的凝血酶抑制劑公開于國際專 利申請號WO 02/042272和美國專利申請號US 2003/158218。基于2-氧代-3-氨基-取代的飽和氮雜雜環的凝血酶抑制劑公開于 國際專利申請號WO 95/35313。最近，已經公開基于4-氨基-3-嗎啉酮 的凝血酶抑制劑(參閱J. Med. Chem. 46, 1165 (2003))。而且，基于結構 單元l-氨基-2-吡啶酮的化合物及其二-和四-氫化類似物描述于未^^布 的國際專利申請號PCT/SE2004/001878和PCT/SE2005/000124。上述文件都沒有公開或提出基于(在P2-位)l-氨基-2,6-嘧啶二酮 結構單元的化合物。而且，仍然存在對胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶如凝血酶的有效抑制 劑的需要。還需要具有良好的藥代動力學曲線的化合物。預期此類化 合物可用作抗凝劑，從而用于治療性治療血栓形成及相關疾病。發明公開根據本發明提供一種式I化合物或其藥學上可接受的衍生物<formula>formula see original document page 22</formula>其中X代表O或S;A代表C(O)、 S(0)2、 C(O)O (后一種基團的O部分與R^連接)、 C(O)NH、 S(0)2NH (后兩種基團的NH部分與R1連接)、直鍵或d-6 亞烷基(后一種基團在連接NH部分的C-原子上被C(0)ORA或 C(O)N(H)RA任選取代)；RA代表H或Cm坑基；W代表(a) Cwo烷基、Cwo鏈烯基、Cwo炔基(后三種基團被一個或多個 選自下列的取代基任選取代鹵代、CN、 C3-10環烷基(被一個或多個選自卣代、OH、 =0、 d—6烷基、d-6烷氧基和芳基的取代基任選取代)、OR6a、 S(0)nR6b、 S(0)2N(R6c)(R6d) 、 N(R6e)S(0)2R6f 、 N(R6g)(R6h)、 bLC(0)-B2-R61、芳基和Het1)，(b) Cw。環烷基或Qi.u)環烯基，后兩種基團被一個或多個選自下 列的取代基任選取代卣代、=0、 CN、 10烷基、C^o環烷基0皮一 個或多個選自鹵代、OH、 =0、 Q—6烷基、Cw烷氧基和芳基的取代基 任選取代)、OR6a、 S(0)nR6b、 S(0)2N(R6c)(R6d) 、 N(R6e)S(0)2R6f 、 N(R6g)(R6h)、 B3-C(0)-B4-R6i、芳基和Het2,(c) 芳基，或(d) Het3;R6a至R6i每次出現獨立代表 (a)H,(b) Cwo烷基、C2-u)鏈烯基、Cwo炔基(后三種基團被一個或多個 選自面代、0H、 d—6烷氧基、芳基和He一的取代基任選取代)，(c) Cwo環烷基、GMo環烯基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、 OH、 =0、 Cw烷基、C^6烷氧基、芳基和HetS的取代基任選取代)，(d) 芳基或(e) Het6，前提是當n是1或2時R6b不代表H;RS代表H或卣代；R 代表(a) H，(b) 卣代，(c) CN,(d) Cp6烷基、(32_6鏈烯基、C2-6火緣、Cw烷氧基(后四種基團被一個或多個選自鹵代、OH、 CN、 Cw烷氧基、C(O)OH、 C(O)O-Cw 烷基和OC(O)-Cw烷基的取代基任選取代)或者(e) 與R4—起，R 代表Cw正亞烷基、T、(d—2正亞烷基)或(Cw正亞烷基)-T1,后三種基團^皮卣代任選取代，或者(f) 與114和115—起，113代表T2-[C(H)=],其中丁2與基團W連接 的C-原子鍵合；114和115獨立代表H、 F或甲基(后一種基團被一個或多個F原子 任選取代)，或者(a) 與W—起，R4代表正亞烷基、T、d-2正亞烷基)或(Cw 正亞烷基)-T1，后三種基團被卣代任選取代，或者(b) 與W—起，！^和rS代表T、[C(H)叫，其中丁2與基團113連接 的C-原子鍵合；T^和T2獨立代表0、 S或NR7; R7代表H或C"烷基； G代表(a) -C(R7a)(R7b)N(R8aHCH(C(0)R9)〗。.1-Co-3亞烷基-(QV，(b) -C(R7a)(R7b)(0)N(R8b)-C2.3亞烯基-(QV，(c)<formula>formula see original document page 24</formula>'或(d)R^和R^獨立代表H或曱基，或者R^和11力一起代表=0;RS代表H或包含1或2個環的5-10元芳族雜環基團，所含雜原 子為1個>5克或氧原子和/或一個或多個氮原子，所述雜環基團^f皮一個或 多個選自卣代和Cw烷基的取代基任選取代；Q1代表0、 NR1()a、 [N(H)](mC(0)-Co-2亞烷基、C(O)NHNHC(O) 或國N《(R艦)-;a代表0或r,Qh代表或<formula>formula see original document page 24</formula>Q2b代表M或》.L代表(a) Co-6亞烷基-Ra,(b) CQ-2亞烷基-CH-CH-C。-2亞烷基-Ra，(C) CQ—2亞烷基-。=00)—2亞烷基-Ra,<formula>formula see original document page 25</formula>其中虛線代表任選雙鍵，或者<formula>formula see original document page 25</formula>Ar代表苯基或萘基；Het代表包含l或2個環的5-10元雜環基團，所含雜原子為一個 硫或氧原子和/或 一個或多個氮原子；R"a代表H或一個或多個選自下列的取代基鹵代、OH、 CN、Cw烷基、CL6烷氧基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、OH、烷氧基、C(0)OR12a和C(0)N(R12b)R12e的取代基任選取代)和 S(O)0-2R12d;R"b和R"c獨立代表H或一個或多個選自下列的取代基鹵代、 OH、 CN、 Q.e烷基、Cw烷氧基(后兩種基團被一個或多個選自卣代、 OH、 Cw烷氧基、C(0)OR^和C(0)N(R^b)R仏的取代基任選取代)、 S(O)0—2R12d、 =0、 =NH、 -NOH和N-CN;RUa至R仏獨立代表h、 Cw烷基或C3-7環烷基(后兩種基團被一個OH或N(R^)R^f基團或被一個或多個卣原子任選取代)；R"d每次出現獨立代表被一個OH或N(R^)R^f基團或被一個或 多個卣原子任選取代的Cw烷基；<formula>formula see original document page 26</formula>或者Rb至Rd也可代表H;Q3代表0、 N(R1Qc)、 S(0)2、 S(0)2NH、 C(O)或-CH-N-; Q4代表0、 S或CH2; a代表0或1;Hef代表包含1-4個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元雜環 基團，所述雜環基團可被一個或多個選自囟代、=0、 C^烷基和C!-6 烷氧基(后兩種基團被一個或多個卣原子任選取代)的取代基取代；R"a至R"e獨立代表(a) H，(b) CN,(c) NH2,(d) OR"或 0) C(0)OR16; R"代表(a) H,(b) d-!Q烷基、C^o鏈烯基、C^Q炔基，(C)Cwo環烷基、C4—!o環烯基，后兩種基團被一個或多個選自卣代和Cw烷基的取代基任選取代，或者(d)Cw烷基，后一種基團被氧任選間隔，被芳基或-O-芳基取代； R"代表(a) C-u)烷基、C，鏈烯基、Cw()炔基，后三種基團被一個或多個 氧原子任選間隔，或者(b) Cwo環烷基、C4—H)環烯基，后兩種基團被一個或多個選自卣代 和C"烷基的取代基任選取代，或者(c) Cw烷基，后一種基團被氧任選間隔，被芳基或-O-芳基取代；R&至R8C、 R他至R"e和R"a至R^獨立代表(a)H或(b) C^烷基(后一種基團被一個或多個選自卣代和OH的取代基 任選取代)，或者R14a和R14b獨立代表C(O)O-d .6烷基(后 一種基團的烷基部分 :故芳基和/或 一個或多個卣原子任選取代)， 或者R^代表(a) 被C3-7環烷基或芳基取代的Cw烷基，(b) Cw環烷基，(c) C(0)0-C^烷基(后一種基團的烷基部分被芳基和/或一個或多 個卣原子任選取代)，(d) C(0)C-6烷基，(e) C(0)N(H)-d-6烷基(后一種基團的烷基部分被芳基和/或一個 或多個囟原子任選取代)或者(f) S(0)2-Cw烷基(后一種基團的烷基部分被芳基和/或一個或多 個卣原子任選取代)，或者R"e和R"d—起代表被0、 S、 N(H)或N(C"烷基)任選間隔 和/或被一個或多個C"烷基任選取代的C^正亞烷基；每個芳基獨立代表Cwo碳環芳族基團，所述基團可包含1或2個 環，可被一個或多個選自下列的取代基取代(a) 囟代，(b) CN，(c) Cwo烷基、Cwo鏈烯基、Cwo炔基(后三種基團被一個或多個選自卣代、OH、 Cw烷氧基、C(O)OH、 C(0)0-d-6烷基、苯基(后一 種基團被卣代任選取代)和Het7的取代基任選取代)，(d) Cwo環烷基、C4-H)環烯基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、OH、 =0、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯基(后一種基團被卣代任選取代) 和Het8的取代基任選取代)，(e) OR17a,(f) S(0)pR17b,(g)S(0)2N(R'/c)(R1/d)， Ch)N(R17e)S(0)2R17f,(i)N(R17g)(R17h), (j) B5-C(0)-B6-R17i,(k)苯基(后 一個基團被卣代任選取代)， ①Het9和(m) Si(R18a)(R18b)(R18c);Rl"至Rl力每次出現獨立代表，(a) H,(b) Cwo烷基、C謂鏈烯基、Cwo炔基(后三種基團被一個或多個 選自卣代、OH、 d-6烷M、苯基(后一種基團被卣代任選取代)和HetG 的取代基任選取代)，(C)Cwo環烷基、OMO環烯基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、0H、 =0、 d—6烷基、Cw烷氧基、苯基(后一種基團被面代任選取代) 和Het11的取代基任選取代)，(d)苯基(后 一種基團被卣代任選取代)或0) Het12，前提是當p是1或2時，R17b不代表H;Het1至Het12獨立代表包含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原 子的4-14元雜環基團，所述雜環基團可包含l、 2或3個環，可被一 個或多個選自下列的取代基取代(a) 鹵代，(b) CN，(c) Cwo烷基、Cwo鏈烯基、C2-]o炔基(后四種基團被一個或多個選自囟代、0H、 Cw烷氧基、C(0)OH、 C(0)0-d-6烷基、苯基(后一 種基團被卣代任選取代)和Hef的取代基任選取代)，(d) C3-U)環烷基、GMO環烯基(后兩種基團被一個或多個選自自代、OH、 =0、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯基(后一種基團被卣代任選取代) 和Hetb的取代基任選取代)，(e) =0，(f) OR19a，(g) S(0)qR19b，(h) S(0)2N(R19c)(R19d)，(i) N(R19e)S(0)2R19f，(j) N(R19g)(R19h)，(k)B7-C(0)-B8-R19i,(l)苯基(后 一種基團被卣代任選取代)，(m) Hef和(n) Si(R20a)(R20b)(R20c);R"a至R^每次出現獨立代表，(a) H，(b) C扁烷基、C2-K)鏈烯基、Cwo炔基(后三種基團被一個或多個選自卣代,、OH、 Cw烷氧基、苯基(后一種基團被卣代任選取代)和 Hetd的取代基任選取代)，(c) Cwo環烷基、GMO環烯基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、OH、 =0、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯基(后一種基團被卣代任選取代) 和Hete的取代基任選取代)，(d) 苯基(后 一種基團被鹵代任選取代)或(e) Hetf ，前提是當q是1或2時，R挑不代表H;Hef至Hetf獨立代表包含1-4個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元雜環基團，所述雜環基團可^L一個或多個選自卣代、-C^aCw 烷基的取代基取代；Bi至B8獨n、 p和q獨立代表0、 1或2;R18a、 R18b、 R18c、 R20a、 R艦和R^獨立代表Cw烷基或苯基(后 一種基團被面代或C"烷基任選取代)； 除非另有說明(i) 烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、亞烷基和亞烯基以及 烷氧基的烷基部分可被一個或多個囟原子取代，和(ii) 環烷基和環烯基可包含1或2個環，另外可與1或2個苯基形 成稠環；所述化合物在下文稱為"本發明化合物"。術語"藥學上可接受的衍生物"包括藥學上可接受的鹽(如酸加成鹽)。為避免疑惑，除非另有說明，否則上文提供的術語芳基、烷基、 鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、亞烷基、亞烯基和烷氧基的定義適 用于此類術語在本文中的每次使用。用于本文的術語"面代"包括氟代、氯代、溴代和碘代。 雜環(Het、 Hef至Het12、 Hef至Hef和Hef)基團的特征可以是完 全飽和、部分不飽和、完全芳族或部分芳族。可提及的雜環(Het、 Het1 至Het12、 Hef至HeP和Hef)基團的值包括l-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、 苯并咪唑基、苯并[c]-異嗯唑烷基、苯并異螺峻基、苯并二嗯烷基、苯 并二氧雜環庚烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱 基、苯并嗎啉基、2,1,3-苯并嘿二唑基、苯并噁唑烷基、苯并嗯唑基、 苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2,1，3-苯并噻二唑基、苯并瘞峻基、苯并噻 吩基、苯并三唑基、色滿基、色烯基、噌啉基、2，3-二氫苯并咪唑基、 2,3-二氫苯并[b]呋喃基、1,3-二氫苯并[c]呋喃基、1,3-二氫-2,1-苯并異 嗯唑基、2,3-二氫-p比咯并[2,3-b]吡啶基、二噁烷基、呋喃基、六氫嘧 咬基、乙內酰脲基、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,3-b]遙唑 基、吲哚基、異喹啉基、異嗯唑烷基、異嗯唑基、馬來酰亞胺基 (maleimido)、嗎啉基、萘并[l,2-b]呋喃基、噁二唑基、1,2-或1,3-嗯溱烷基(oxazinanyl)、瞎唑基、酞溱基、哌溱基、哌 定基、嘌呤基、吡喃 基、p比。秦基、p比哇基、p比咬基、吡咬酮基、嘧卩^&、吡咯烷酮基、p比 咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,l-b]吡啶基、吡 咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、環丁砜基、3-環丁 烯砜基、4，5,6,7-四氫苯并咪唑基、4，5,6,7-四氫苯并吡唑基、5,6,7,8-四氫苯并[e]嘧，定、四氫吹喃基、四氫吡喃基、3,4,5，6-四氬p比咬基、 1,2,3,4-四氫-嘧啶基、3,4,5,6-四氫嘧啶基、瘞二哇基、遂唑烷基、噻 唑基、p塞吩基、遙吩并[5,l-c]吡咬基、硫代色滿基、三哇基、1,3,4-三 唑并[2,3-b]嗜咬基、卩占噸基等。可提及的Het的值包括l-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、苯并咪唑基、 苯并[c]異嗯唑烷基、苯并異嗯唑基、苯并[b]呋喃基、苯并吡唑基、苯 并[e]嘧啶、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并三唑基、2-氧代-2,3-二 氫苯并咪唑基、1,3-二氫-2,1-苯并異嗨唑基、2,3-二氫-吡咯并[2,3-b] 吡啶基、呋喃基、2-亞氨基-六氬嘧"定基、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶 基、"l咮基、異喹啉基、異嚼唑烷基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁 二哇基、1,2-嗯嗪烷基、2-亞氨基-l,3-嗯。秦烷基、哌嗪基、哌咬基、2-氧代-哌咬基、p比。秦基、吡咬基、嘧1^^、 2-亞#^-吡咯烷基、 啉基、吡咯并[2,3-b]吡p紐、吡咯并[5，l-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶 基、p比咯基、會淋基、4,5,6,7-四氫苯并咪唑基、4，5,6,7-四氫苯并吡唑 基、5,6,7，8國四氳苯并[e]-嘧咬、3,4,5,6-四氬陽p比p錄、3,4,5,6-四氪嘧咬 基、2-亞氨基-噻唑烷基、噻唑基、噻吩基和噻吩并[5,l-c]吡啶基。可提及的Het1的值包括苯并間二氧雜環戊烯基、苯并[b]呋喃基、 2,3-二氬苯并[b]呋喃基、吡咬基、嘧啶基和蓉喻基。可提及的HeP的值包括苯并二噁烷基、苯并[b]二氧雜環庚烷基、 苯并間二氧雜環戊烯基、苯并嗎啉基、2,1,3-苯并噁二唑基、2-氧代-苯并嗯唑烷基、苯并吡哇基、2,1,3-苯并噻二峻基、苯并[b]-噻口分基、 2-氧代-色烯基、2，3-二氫苯并[b]呋喃基、l-氧代-l,3-二氫-苯并[c]呋喃 基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘并[l,2-b]呋喃基、吡溱基、吡唑基、吡咬基、吡啶酮基、吡咯基、喹啉基、環丁砜基、3-環丁烯砜基、2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶基、 瘞唑基、噻吩基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧。定基和P占p屯基。可提及的Het9的值包括嗎啉基、1,3,4-嗯二唑基、嚼唑基和吡唑基。可提及的He^的值包括異嘿唑基、嚼唑基和噻唑基。可提及的Hef的值包括異嗨唑基、嗎啉基、噁唑基、吡咬基、噻 p分基和三唑基(如1，3,4-三唑基)。可提及的Hetx的值包括二氫嗨二唑基(如4,5-二氫-l,2,4-嗨二唑-3-基)、嗯二唑基(如1,2,4-嚼二唑-3-基)、四唑基(如三唑-l-基)和三唑基(如 1,2,4-三唑-1-基)。雜環(Het、 Het1至Het12、 Hef至Hetf和Hetx)基團上的取代基在適 當時可位于包含雜原子的環系統的任何原子上。雜環(Het、 Het1至 Het12 、 Heta至Hetf和Hef)基團的連接點可以通過包含(適當時)雜原子 的環系統的任何原子，或者可作為環系統一部分的任何稠合碳環上的 原子。為避免疑惑，環烷基和環烯基可以是單環，或者在C-原子數允許 的情況下，可以是雙環或三環(盡管單環環烷基和環烯基是可提及的具 體實施方案)。而且，當環烷基或環烯基與兩個苯基稠合時，兩個苯基 也可相互稠合(形成稠合三環系統)。式I化合物可表現互變異構現象。所有互變異構形式及其混合物 都包括在本發明的范圍之內。式I化合物還可包含一個或多個不對稱碳原子，因此可表現旋光 和/或非對映異構現象。可用常規技術如層析或分步緒晶分離非對映 體。可用常規技術如分步結晶或HPLC，通過分離化合物的外消旋或 其它混合物離析各種立體異構體。或者可通過在不引起外消旋或差向 異構作用的條件下用適當的旋光性原料反應，或者通過如用純手性酸衍生，然后用常規方法(如HPLC、硅膠層析)分離非對映體酯，制備所需旋光異構體。所有立體異構體都包括在本發明的范圍之內。縮寫在本說明書結尾處列出。結構片段中鍵上的波浪線表示那些 片段的鍵位。可提及的式I化合物包括此類化合物，其中R"和1171)—起代表=0。 在這方面，可提及的G的具體值包括(a) -C(0)N(R8a)-C。-3亞烷基-;(b) -C(0)N(R8a)-CH(C(0)R9)-C。.3亞烷基-;(c) 國C(0)N(R8a)-Cw亞烷基-Q1-;(d) -C(0)N(R8b)-C2-3亞烯基-;(e)[<formula>formula see original document page 34</formula>(f)當G代表-C(0)N(RSa)-Co-3亞烷基-Q^時，可提及的L的具體值包<formula>formula see original document page 34</formula>(c)<formula>formula see original document page 35</formula>當G代表-C(0)N(RSb)-C2-3亞烯基[N(R8, C -2亞烷基〗oTCf 戶2斗'或<formula>formula see original document page 35</formula>時，可提及的L的具體值包括: (a)(b)關于式I化合物可提及的具體值包括(1) A代表C(O)、 S(0)2、 C(O)NH(其中后一種基團NH部分與R1 連接)或Cm亞烷基；(2) R1代表(a) d-6烷基、C2_6鏈烯基、C2-6炔基(后三種基團被一個或多個選自鹵代、CN、 (:3_8環烷基(被一個或多個選自卣代、OH、 =0、 d-6烷 基、Cw烷氧基和芳基的取代基任選取代)、OR6a、 SR6b、 S(0)2R6b、 S(0)2N(H)R6c 、 N(H)S(0)2R6f 、 N(R6g)(R6h) 、 C(O)R61 、 OC(O)R61 、 C(O)OR61、 N(H)C(O)R61、 C(0)N(H)R6i、芳基和Het1的取代基任選取 代)，(b) (:3-8環烷基或Q-8環烯基，后兩種基團與1或2個苯基任選稠合，被一個或多個選自鹵代、=0、 Cw烷基、C4—6環烷基(被一個或多個選自卣代、CM烷基、Cw烷氧基和苯基的取代基任選取代)、OR6a、 SR6b、 S(0)2R6b、 S(0)2N(H)R6c、 N(H)S(0)2R6f、 N(R6g)(R6h)、 OC(0)R6i、 C(O)OR61、 N(H)C(O)R61、 C(0)N(H)R6i、芳基和Het2的取代基任選取 代，(c) 芳基，或者(d) Het3;(3) R6a至R6i每次出現獨立代表(a) H，(b) Cw烷基、(32-6鏈烯基、(32.6炔基(后三種基團被一個或多個選 自卣代、OH、 Cw烷氧基、芳基和Het"的取代基任選取代)，(C)G(-6環烷基、C4-6環烯基(后兩種基團被一個或多個選自卣代、=0和Cw烷基的取代基任選取代)，(d) 芳基或(e) Het6，前提是當n是l或2時，R&不代表H;(4) R2代表H、 F或C1;。)rS代表H、鹵代、CN、 Cw烷氧基(后一種基團被一個或多個 F原子取代)或C"烷基(后一種基團被一個或多個選自鹵代(如F)、 OH 或曱氧基的取代基任選取代)；(6) R4和R5獨立代表H或F;(7)基團G-L具有下列任何定義(a) C(O)N(R8a)-C0-6亞烷基-Ra;(b) C(0)N(R8a)-CH(C(0)R9)-Co-5亞烷基-R"(c) C(0)N(R8a)-Co.3亞烷基-CKNCH-Co.2亞烷基-R3(d) C(0)N(R8a)-Co-3亞烷基-C-C-C。-2亞烷基-R (e)<formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>o 。、C0.2亞烷基')-3亞烷基一Q(P)0[N(R8c)C^亞烷基〗。TC^jQ2M"Het 4~Rd其中Qh代表0、 NR衡或[N(H)](MC(0)-Q)-2亞烷基；(8) W代表包含1或2個環的5-10元芳族雜環基團，所含雜原子 為1個硫或氧原子和/或1-3個氮原子，所述雜環基團被一個或多個選 自卣代和C^烷基的取代基任選取代；(9) Het代表包含1個硫或氧原子和/或1-4個氮原子雜原子的5-或6-元單環或者8-、 9-或10-元雙環雜環基團；(10) RUa代表H或者1-3個選自卣代、OH、 CN、 CM烷基和C" 烷氧基(后兩種基團被一個或多個選自OH、卣代、C(0)OR^和 C(0)N(R12b)R12e的取代基任選取代)的取代基；(11) R"b代表H或者1-3個選自卣代、OH、 Cm坑基、Cw烷氧 基和=0的取代基；(12)R"e代表H或者l-3個選自卣代、OH、 CN、 C^烷基、C烷氧基(后兩種基團^^皮一個或多個選自卣代、OH和C^烷氧基的取代 基任選取代)、=0、 =NH、 =NOH和-N-CN的取代基；(13) 1112&至R仏獨立代表H、 CM烷基(被1個N(R^)R2f基團任 選取代)或(:3.6環烷基；(14) Ra代表<formula>formula see original document page 40</formula>或<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula>(16) Re和Rd獨立代表(a)<formula>formula see original document page 42</formula>(b)<formula>formula see original document page 42</formula>(c)<formula>formula see original document page 42</formula>(d)Rd也可代表H;(17) Q3代表0、 S(0)2、 S(0)2NH、 C(O)或-CH:N畫；(18) Q4代表0或S;(19) R"代表H、 Cw烷基、C3—6鏈烯基(后兩種基團被氧原子任選 間隔)、C3—6環烷基或Cw烷基(后一種基團被芳基取代)；(20) R"代表Cw烷基、C3—6鏈烯基、C3—6環烷基或被芳基取代的(21) R"至R&代表H或曱基；(22) R"a至R^獨立代表H或Cw烷基(后一種基團被OH或一個 或多個卣原子任選取代)；(23) R"a代表d.2烷基、C(O)O-d.s烷基(后一種基團的烷基部分 被苯基任選取代)或H;(24) R14b至R14g獨立代表H或d-2烷基(后一種基團被一個或多個 囟原子任選取代)，或者R^代表C4—6環烷基或C(0)0-d.5烷基(后一種基團的烷基部分被苯基任選取代)或者R^和R"d—起代表被0任選間隔的Cu5正亞烷基；(25) 每個芳基獨立代表苯基或萘基，所述基團各自可被一個或多 個選自下列的取代基取代(a) 鹵代，(b) CN,(C) C,-8烷基、Cw鏈烯基、C24炔基(后三種基團被一個或多個選自囟代、0H、 Cw烷氧基、C(O)OH、 C(0)0-C!.2烷基和苯基的取代基任選取代)，(d) 被一個或多個選自卣代、=0和Cw烷基的取代基任選取代的C3-6環烷基，(e) OR17a，(f) SR17b、 S(0)2R17b，(g) S(0)2N(H)R17c，(h) N(H)S(0)2R17f ，(i) N(H)R17g，(j) C(O)R171、 C(O)OR171、 OC(0)R17i、 C(0)N(H)R17i、 N(H)C(O)R171、 N(H)C(0)OR171,(k)苯基(后 一種基團被一個或多個卣原子任選取代)， (1)脂9和 (m) Si(CH3)3;(26) R"a至R"每次出現獨立代表(b) 被一個或多個選自鹵代、OH、 Cw烷氧基、苯基(后一種基團 被一個或多個面原子任選取代)和Het1Q的取代基任選取代的8烷基，(c) 被一個或多個選自卣代、=0和Cw烷基的取代基任選取代的(33.6環烷基，(d) 被一個或多個鹵原子任選取代的苯基或(e) Het12，前提是R卩b不代表H;(27) Het1至HeP獨立代表包含1-4個選自氧、氮和/或硫的雜原子 的5-13元雜環基團，所述雜環基團可包含l、 2或3個環，可被一個 或多個選自下列的取代基取代(a) 鹵代，(b) CN,(c) Cw烷基、C^鏈烯基、Cw炔基(后三種基團被一個或多個選 自鹵代、OH和Cw烷氧基的取代基任選取代)，(d) 被一個或多個選自卣代、=0和Cw烷基的取代基任選取代的C3—6環烷基，(e) =。，(f) OR19a，(g) S(0)2R％，(h) S(0)卿)R19、(i) N(H)S(0)2R19f， (j)N(H)R19g，(j) C(O)R191 、 C(O)OR191 、 C(0)N(H)R19i 、 N(H)C(O)R191 、 N(H)C(0)OR191,(l)苯基(后 一種基團被囟代任選取代)和 (m) Hef;(28) R"a至R說每次出現獨立代表(a) H,(b) 被一個或多個選自卣代、OH、 d.2烷氧基和苯基的取代基任選 取代的Cw烷基，(c) 被一個或多個選自卣代、=0和Cw烷基的取代基任選取代的 (^3.6環烷基，(d) 被卣代任選取代的苯基或(e) Hef,前提是R"b不代表H;(29) Hef至Hef獨立代表包含1個氧或硫原子和/或1-3個氮原子 雜原子的5-或6-元雜環基團，所述雜環基團可被一個或多個選自卣代 和Cm烷基的取代基取代；(30) 烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、亞烷基和亞烯基以 及烷氧基的烷基部分可^f皮一個或多個Cl或者特別是F原子取代。可提及的式I化合物包括其中114和115都具有相同定義的化合物 (即其中RA和RS都代表H、都代表F或都代表甲基、CH2F、 CHF2或 CF3的化合物)。本發明的另一個實施方案涉及此類式I化合物，其中A代表C(O) 或C(O)NH (在后一種基團中NH部分與R1相連)，R1代表(a) d-6烷基、C2—6鏈烯基、C2-6炔基，后三種基團(i) 被一個選自。3-8環烷基(被一個或多個選自鹵代、OH、 =0、 d-6 烷基、Q—6烷氧基和芳基的取代基任選取代)、芳基和He—的取代基取 代，和(ii) 被一個或多個選自鹵代、CN、 C4-6環烷基(被一個或多個選自 囟代和CM烷基的取代基任選取代)、OR6a、 SR6b、 S(〇)2R6b、 S(0)2N(H)R6c 、 N(H)S(0)2R6f、 N(R6g)(R6h) 、 OC(O)R61、 C(O)OR61 、 N(H)C(O)R61、 C(0)N(H)R6i、芳基和Het1的其他取代基任選取代；(b) C3_8環烷基或C4-8環烯基，所述后兩種基團(i) 與1或2個苯基稠合，被一個或多個選自卣代、Cw烷基和C(0)OR&基團的取代基任選取代，或者(ii) 被芳基取代并進一步被一個或多個選自卣代和Cw烷基的取代 基任選取代；(c) 芳基；或者(d) Het3，其中RSa至R&、 R"至R&芳基、Hef和HeP如上下文的定義。 本發明還有另一個實施方案涉及此類式I化合物，其中A代表 S(0)2, R代表(a) Cw烷基或C2-3鏈烯基，后兩種基團被芳基取代，任選進一步 一皮一個或多個卣原子取代；(b) 被一個或多個選自卣代、OR&和S(0)2R化的取代基任選取代的 C"6坑基；(C)被一個或多個選自卣代和CM烷基的取代基任選取代的C、6單環環烷基；(d)被一個或多個選自卣代、=0和Cw烷基的取代基任選取代的 (36.8雙環環烷基；(c) 芳基；或(d) Het3，其中R&、 R6b和HeP如上下文的定義。仍在本發明的又一個實施方案中，涉及此類式I化合物，其中A 代表d-6亞烷基，W代表(a) d-6烷基或C2-6鏈烯基，后兩種基團被一個或多個選自囟代和 OH的取代基任選取代；(b) C3-8環烷基或C4_8 (如Gj-6)環烯基，后兩種基團被1-4個選自卣 代、=0、 OH、 C"烷基、O-Cw烷基(后兩種基團被一個或多個卣代(如 F)原子任選取代)和芳基的取代基任選取代，或者特別是(c) 芳基(如萘基，或者特別是苯基)，或者(d)Het、其中HeP如上下文定義。可提及的本發明的具體實施方案包括其中基團G-L具有上文 (7)(a)、 (c)、 (d)、 (e)、 (g)、 (h)、 (i)、 (k)、 (1)、 (m)、 (o)和(p)提供的任 何定義的實施方案。另一個可提及的本發明的具體實施方案涉及此類式I化合物，其 中X代表S,特別是其中X代表S且113代表CN或被一個或多個氟 原子取代的Cm坑基(如QHyF)的化合物。關于式I化合物可提及的更具體的值包括(1) A代表Cw亞烷基；(2) R1代表(a) d-5烷基、Cw鏈烯基(后兩種基團被一個或多個選自下列的取 代基任選取代自代、C6-8雙環環烷基、C^單環環烷基(后兩種基團 被一個或多個選自下列的取代基任選取代卣代、=0、 Cw烷基、Cm 烷氧基和苯基(后一種基團被一個或多個選自鹵代、C"烷基和C"烷 氧基的取代基任選取代))、OR6a、 SR6b、 S(0)2R6b、 C(O)R61、 OC(0)R61、 C(O)OR61、芳基和Het1),(b) C3—6環烷基或C4—8 (如C^6)環烯基，后兩種基團與1或2個苯基任選稠合，4皮一個或多個選自鹵代、=〇、C"烷基、OR6a、 C(O)OR61 和苯基(后一種基團被一個或多個選自卣代、C"烷基和Cw烷氧基的 取代基任選取代)的取代基任選取代，(c) 芳基，或者(d) Het3;(!3)R^至R"每次出現獨立代表(a) H,(b) d-6烷基、Cw鏈烯基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、OH、 Cw烷氧基和苯基的取代基任選取代)，(C) C4—6環烷基(后一種基團被一個或多個選自卣代和Q.2烷基的 取代基任選取代)或者(d)苯基(后一種基團被一個或多個選自面代、d4烷基和Q4烷氧 基的取代基任選取代)，前提是R"不代表H;(4) R"代表F或者特別是H;(5) W代表Cw烷基(后一種基團被一個或多個F原子任選取代， 但在具體實施方案中未被取代)；(6) R4和R5都代表H或者都代表F;(7) 基團G-L具有下列任何定義(i) C(0)N(H)-CQ-5亞烷基-11&1 ，(ii) C(0)N(H)-Co-3亞烷基-CH二CH-R"2，(iii) C(O)N(H)曙d.3亞烷基畫C-C-CH2-Ra3，(iv) 一C( 亞烷基 HN一 CM亞烷基一Q H<formula>formula see original document page 49</formula>其中Qh如上文限定；(8) Het代表包含1個硫或氧原子和/或1-3個氮原子雜原子的5-或6-元單環、8-元雙環或者9-或10-元環稠合的雙環雜環基團，當所 述雜環基團(i) 為5-或6-元時，則是完全芳族、完全飽和或單不飽和的，(ii) 為8-元時，則是完全芳族或者特別是完全飽和的，或者(iii) 為9-或10-元時，則是完全芳族或部分芳族的；(9) R"a代表H或1-3個選自鹵代、OH、 CN、 Cw烷基和C!—3烷 氧基(后兩種基團被一個或多個選自OH、鹵代、C(0)OR12a和 CCC0N(R12b:)R12e的取代基任選取代)的取代基；(10) R"b代表1或2個選自囟代和Cw烷基的取代基，或者特別 是R"b代表H;(11) R化代表H或1-3個選自鹵代、OH、 CN、 Cw烷基(后一種 基團被一個或多個選自囟代和OH的取代基任選取代)、=0、 -NH和 =N-CN的取代基；(12) R^至R仏獨立代表H、 Cw烷基(被1個N(R仏)R^基團任 選取代)或C3—5環烷基；(13) R&和R^獨立代表H或d.2烷基；(14) Ral、 R"和R"代表如上文限定的Ra，但特別獨立代表<formula>formula see original document page 51</formula>其中Q"代表0、 C(O)或-CEHN-, a代表0或者特別是l;(15)Rb代表(a)H,<formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula>
或(18) R"a代表H、 CN、麗2或01115;(19) R"b代表H、麗2、 OR"或C(0)OR";(20) R"e代表H或OH;(21) R"代表H或d.5烷基；(22) R16代表被芳基取代的d.2烷基；(23) R漁代表H或C卜2烷基(后一種基團被OH任選取代)；(24) R"a代表H、曱基、C(0)0-C^烷基或C(0)OCH2-苯基；(25) R14b至1114<1和R14f至R^獨立代表甲基或特別是H， 或者R^代表被1-3個卣(如F)原子取代的Cw烷基， C4-5環烷基(如環戊基)，C(0)0-C34烷基或C(0)OCH2-苯基，或者R^和R^—起代表Gt正亞烷基；(26) R"e代表H或特別是曱基；(27) 每個芳基獨立代表苯基或萘基，每個所述基團可被一個或多 個選自下列的取代基取代(a)F、 Cl、 Br，(b) CN，(C)Cw烷基、C2-3鏈烯基(后兩種基團被一個或多個選自F、 Cl、C(O)OH、 C(0)OCH3和苯基的取代基任選取代)，(d) C3-5環烷基，(e) OR17a,(f) S-d.2烷基、S(0)2-Cw烷基(后兩種基團的烷基部分凈皮一個或多個F原子任選取代)，(g) S(0)2NH2、 S(0)2N(H)CH3，(h) N(H)S(0)2-d-2烷基(后一種基團的烷基部分被一個或多個F原 子任選取代)，(i) NH2、 N(H)d-2烷基，(j) CHO、 C(0)-CL4烷基(后一種基團的烷基部分被一個或多個F 或Cl原子任選取代)、C(O)OH、 C(0)0-Cw烷基、C(0)NH2、 C(0)N(H)-d-4烷基、N(H)C(O)-d一烷基、N(H)C(O)O-Cw烷基，(k)苯基(后一種基團被1-4個選自F、 Cl和Br的取代基任選取代)(1) Hef和(m) Si(CH3)3;(28) E"a代表(a) H，(b) 被苯基或一個或多個選自F、 Cl和Het1G的取代基任選取代的 Cw烷基，(c) 03-5環烷基或(d) 被1-4個選自F、 Cl和Br的取代基任選取代的苯基；(29) Het1代表包含1-3個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-10元雜 環基團，所述雜環基團可包含1或2個環，可被1-3個選自F、 Cl、 Br、 CM烷基、二O和OH的取代基取代；(30) HeP代表包含1-4個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-13元雜 環基團，所述雜環基團可包含l、 2或3個環，可#皮1-4個選自下列的 取代基取代(a) F、 Cl、 Br,(b) CM烷基(后一種基團被一個或多個選自F、 Cl和OH的取代基 任選取代)，(c) Cw環烷基，(d) =0,(e) 0H、 0-C!-2烷基(后一種基團被一個或多個選自F和Cl的取代 基任選取代)，(g) S(0)2-d—2烷基(后一種基團被一個或多個F原子任選取代)、S(0)2-苯基(后一種基團的苯基部分被1-4個選自F、 Cl、 Br、甲基和 甲氧基的取代基任選取代)，(h) S(0)2NH2 、 S(0)2N(H)-d.2烷基，(i) N(H)S(0)2-d.2烷基， (j)NH2、 N(H)-C-2烷基，(j) C(0)-C]4烷基、C(0)-苯基(后一種基團的苯基部分被l-4個選 自F、 Cl、 Br、曱基和曱氧基的取代基任選取代)、C(O)OH、 C(0)0-Cw 烷基、C(0)NH2 、 C(O)N(H)-Cw烷基、N(H)C(O)-Cm烷基、 N(H)C(O)O-Cw烷基，(1)苯基(后一種基團被l-4個選自F、 Cl和Br的取代基任選取代)和(m) Hef;(31) Hef代表包含1個硫或氧原子和/或1-3個氮原子雜原子的5-或6-元單環雜環基團，所述雜環基團可^t一個或多個選自F、 Cl、 Br、 Cw烷基、O和OH的取代基取代；個硫或氧原子和/或1-3個氮原子雜原子的 5-或6-元單環雜環基團，所述雜環基團可^&一個或多個選自F、 Cl、 Br、 C"烷基和CM烷氧基的取代基取代；(33) Hef代表包含1個氧或硫原子(如1個氧原子)和/或1-3個(如 1或2個)氮原子雜原子的5-或6-元雜環基團，所述雜環基團可^L一個 或多個選自F、 Cl、 Br、 CM烷基和Cw烷氧基的取代基取代。可提及的Ral的具體定義包括<formula>formula see original document page 56</formula>其中aa代表0、 1或2(如2或特別是1); Rb如上文限定，但特別代表四唑-l-基、H、<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>其中R"b如上文限定，但特別代表NH2或特別是H; R"e如上文限定，但特別代表被1-3個F原子任選取代的Cw烷 基(如CH2CF3)、 H、環戊基或C(0)0-C3-4烷基；RHa如上文限定，但是，(i) 當Rb代表H時，R"a特別代表1-3個選自F、 Cl、 OH、甲基(后 一種基團被OH或特別是C(0)N(R^b)R仏任選取代)和甲氧基(后一種 基團被C(0)N(H)R12b取代)的取代基，(ii) 當Rb代表-C—NR"b)NH2時，R"a特別代表1或2個選自F和 OH的取代基，或者R"a特別代表H,(iii) 當Rb代表-(CH2)o—3-N(H)R"c時，R"a特別代表H或者1或2 個選自F、 Cl、 OH、甲基、曱氧基和CF3的取代基(如單個C1取代基)。<formula>formula see original document page 57</formula>其中Re代表-Q^NR"b)NH2或特別是-N(H)R1，在具體實施方案 中所述基團在相對于CH2基團連接點的4-位連接； R"b和RMe如上文限定，但特別代表H。<formula>formula see original document page 57</formula>其中Z1代表-CH2C二C-、 -CH=CH-、 C(0)CH2或特別是C(O)或-(CH2)ab-；當力代表-CH2CO、 -CHK:H-時，Het代表包含l或特別是2個 氮原子的5-元芳族雜環基團；當Z1代表C(0)CH2時，Het代表包含1或特別是2個氮原子的6-元完全飽和的雜環基團；當^代表C(0)時，Het代表包含2個氮原子或特別是l個氮原子 的6-元芳族雜環基團；當Z代表-(CH2)ab-時，Het代表5-或6-元單環或者9-或10-元環 稠合的雙環雜環基團，所含雜原子為(a) 硫原子，或者(b) 氮原子和任選1或2個選自氮、氧和硫的其他雜原子， 當所述雜環基團(i) 為5-或6-元時，是完全芳族或完全飽和的，(ii) 為9-或10-元時，是完全芳族或部分芳族的；ab代表0-3,但特別代表1或2,或者當Het是5-元時，還特別代表3;Rd代表H、 -C—NR"b)NH2或-N(H)R14、但當Het是5或10-元時， 則Rd特別代表-N(H)R1、R"e如上文限定，但特別代表H或者(I) 當Het是6-元且芳族(如吡啶基)時，則代表1或2個選自F、 Cl、曱基和CH20H的取代基，(II) 當Het是6-元且完全飽和時，則代表曱基或-NH取代基； R"b如上文限定，但特別代表H;R"e如上文限定，但特別代表H，或當Het是6-元時，代表曱基。N—Cw亞烷基一Q H<formula>formula see original document page 58</formula>(4)其中Q"代表0或NRR"a代表H、曱基或-CH2CH20H;Het代表包含2個氮原子或特別是l個氮原子的6-元或10-元芳族 雜環基團；Rd代表H或-N(H)R14、 R"e如上文限定，但特別代表H;R"e如上文限定，但特別代表H,或當Het包含2個氮原子時， 代表Cl。<formula>formula see original document page 59</formula>(5)其中Q"代表N或CH;ac代表0或l，但當Q"代表CH時，特別代表l; Het代表包含2個氮原子或特別是1個氮原子的6-元芳族雜環基 團(如吡咬基，如吡啶-4-基)；Rd和R"e如上文限定，但特別代表H;<formula>formula see original document page 59</formula>(6) '其中Z"和Z^蟲立代表H或F,但特別是冗2和Z"都代表H或都 代表F;Z"代表-(CH2)2C(0)-，或特別是-CH2C(0)-、 -CH20-、 -CH2-C(H)=N-或-C(H)二N-;R"a如上文限定，但特別代表H。在本發明的另一個實施方案中，式I化合物是式Ia化合物，<formula>formula see original document page 60</formula>其中^代表CH或N; 當X1代表CH時(a) RX采用上文Rb的相同定義，和(b) Ry采用上文Rlla的相同定義； 當X'代表N時(a) RX采用上文Rd的相同定義，和(b) Ry釆用上文Rlle的相同定義； r代表l-3;和W至R5、 Rlla、 Rlle、 Rb、 Rd、 A和X如上文限定， 所述化合物在下文中也稱為"本發明化合物"。 關于式Ia化合物可提及的具體值包括當XN戈表CH時，RX代表四唑-l-基、H或(CH2)wN(H)R14。(如 CH2N(H)R14c);當X1代表N時，Rx代表H或-N(H)R14、當^代表CH時，Ry代表H或1-3個選自卣代、d—2烷基、d-2 烷氧基(后兩種基團被一個或多個F原子任選取代)、OH、 CH2OH和 OCH2C(0)N(H)R12b的取代基；當XM戈表N時，Ry代表H或1-3個選自卣代和Cw烷基的取代基；R12b代表H或特別是被N(CH3)2任選取代的d-3烷基(如乙基或 (CH2)2-3N(CH3)2 ，特別是(CH2)3N(CH3)2); r代表2或特別是l。<formula>formula see original document page 60</formula>關于式Ia化合物可提及的更多具體值包括 A代表被一個或多個F原子任選取代的Cw亞烷基； W代表(a) 被苯基(后一種基團被一個或多個選自卣代、Cw烷基和d-4烷 M(后兩種基團被一個或多個F原子任選取代)的取代基任選取代)取代的d.3烷基，(b) 苯基或萘基(后兩種基團被一個或多個選自CN、卣代、C^烷 基、Cw烷氧基(后兩種基團被一個或多個F原子任選取代)、O-苯基、 0-CH2-Het1(^。 Het9的取代基任選取代)，(c) 包含氧或硫原子和/或1-3個氮原子雜原子的5-或6-元單環(如 芳族)雜環基團，所述雜環基團被1-4個選自F、 Cl、 Br、 =0、 OH、 Cw烷基(后一種基團^皮一個或多個卣原子或一皮OH任選取代)、Cm烷 氧基、S(0)2-苯基、C(O)-苯基、苯基和Hef的取代基任選取代，(d) 包含1-3個選自氧、氮和/或石克的雜原子(如2個氧原子)的9-或 10-元雙環(如部分芳族)雜環基團，所述雜環基團被l-4個選自F、 Cl、 Br、 Cw烷基和Cw烷氧基的取代基任選取代，(e) d-5烷基，或(f) Gj-7環烷基或Cs-7環烯基，后兩種基團被一個或多個甲基任選取代；Hef代表包含1個硫或氧原子和/或1或2個氮原子雜原子的5-或6-元單環雜環基團，所述雜環基團可被l-3個選自F、 Cl和曱基的 取代基取代；Het"代表包含1個硫或氧原子和/或1或2個氮原子雜原子的5-或6-元單環芳族雜環基團，所述雜環基團可^f皮1-3個選自F、 Cl、曱 基和曱氧基的取代基取代；Hef代表包含氧或硫原子和/或1或2個氮原子雜原子的5-或6-元單環雜環基團，所述雜環基團被l-4個選自F、 Cl、 Br、 Cw烷基和 Cw烷氧基的取代基任選取代；R 代表甲基(后一種基團被一個或多個F原子任選取代，得到如 CH2F);rA和rS都代表H;當^代表CH且RX代表H時，則Ry代表l-3個選自OH、曱基、 CH2OH、 OCH2C(0)N(H)R"b和卣代的取代基(特別是l-3個鹵原子(如 1-3個Cl原子，如2個在相對于(CH2)r基屈連接點的2-和5-位連接的 Cl原子))；當^代表CH且RX代表(CH2)wN(H)R"e時，則Ry代表H，或者特別是1或2個選自鹵代、C.2烷基和d.2烷氧基(后兩種基團被一個或多個F原子任選取代)的取代基(特別是Ry代表l或2個卣原子(如1 或2個Cl原子，如在相對于(CH2)r基團連接點的3-位連接的Cl原子)；當XN戈表CH且RX代表四唑-l-基時，則Ry代表H或者1或2 個由代基(如Cl原子)；當^代表CH時，如果存在基團(CH2)wN(H)R14、則在相對于 (CH^基團連接點的5-位或特別是6-位連接；當XN戈表CH時，如果存在四唑-l-基，則在相對于(CH2)r基團連 接點的6-位連接；當X1代表N且Rx代表H時，Ry代表H或者特別是1或2個選 自卣代(如F)和曱基的取代基；當X1代表N且Rx代表-N(H)R"e時，Ry代表H或者1或2個曱基；R"c代表CH2CF3、環戊基或C(0)0-C4烷基或特別是H。關于式Ia化合物可提及的還有更具體的值包括A代表Cw (如Cw)亞烷基(被2個F原子任選偕二取代)；W代表(a)被苯基(后一種基團被一個或多個選自F、 Cl和Br的取代基任 選取代)取代的Cw烷基，或者(b) 苯基(后一種基團被一個或多個選自F、 Cl、 Br、 CN、 Cw烷基、 Cw烷氧基(后兩種基團被一個或多個F原子任選取代(從而形成如d.2 烷基、CF3、 d.2烷氧基或OCF3》、O-苯基、0-CH2-Het"和Het9的取 代基任選取代)，(c) 萘基(如l-萘基)，或者(d) 被l或2個選自F、 Cl、 (W-)氧代、OH、 Cw烷基(如曱基，所 述CM烷基被一個或多個鹵原子或被OH任選取代)或者特別是CM烷 IL4(如叔丁氧基或甲M0或Hete的取代基任選取代的吡咬基(如吡啶 -2-基或吡啶-3-基)，(e) 被1或2個選自F、 Cl和Cw烷基(如甲基)的取代基任選取代 的吡咬酮基(如2-吡啶酮-3-基)，(f) 被1或2個選自F、 Cl和曱基的取代基任選取代的吡溱基(如吡 嗪-2-基)；(g) 包含氧或硫原子和/或1-3個氮原子雜原子的5-元芳族雜環基 團(如咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吡p各基、噻唑基，或者噻吩基)， 所述雜環基團被l-4個(如1-3個)選自F、C1、C^烷基(如曱基或乙基)、 Cw烷氧基(如甲氧基)、S(0)2-苯基、C(O)-苯基、苯基、嗎啉基(如嗎 淋一4-基)、1,3,4-三唑基(如1,3,4-三唑-1-基)、噻喻基(如2-噻吩基)和吡 咬基C如吡啶-2-基)的取代基任選取代，(h) 2，3-二氫苯并呋喃基、苯并嗎啉基、苯并二噁烷基、2,1,3-苯并 噁二唑基，或者特別是苯并間二氧雜環戊烯基或#啉基，所有所述基 團都被一個或多個(如1-3個)選自F、 Cl、 Cw烷基和Cw烷M^的取 代基任選取代，(i) Cw烷基(如異丙基或叔丁基)，或者(j)環戊基、環己基或C7雙環環烯基(如雙環[2.2.1]庚烯)，后三種 基團被1-4個甲基任選取代；Hef代表包含l個氧原子和/或1或2個氮原子雜原子的6-元飽和 單環雜環基團，所述雜環基團可被1或2個曱基取代基取代；Het"代表包含1個硫或氧原子和/或1或2個氮原子雜原子的5-元單環芳族雜環基團，所述雜環基團可被l-3個選自Cl和甲基的取代 基取代；Hef代表包含l個氡原子和/或1或2個氮原子雜原子的6-元飽和 單環雜環基團，所述雜環基團可被1或2個曱基取代基取代； W代表曱基；XN戈表CH或N(如CH);當X1代表CH時，RX代表四唑-l-基或特別是CH2N(H)R14c (例如 后兩種基團在相對于(CH2)r基團連接點的6-位連接)；或者當X1代表CH且Ry代表1-3個選自OH、甲基、CH2OH、 OCH2C(0)N(H)R12b和卣代的取代基時，Rx可代表H;R^代表H。關于式Ia化合物可提及的還有更具體的值包括A代表CH(CH3)CH2 (其中后一種基團的CH(CH3)單元與R1連接)或特別是CH2、 (012)2或CF2CH2 (其中后一種基團的CF2單元與R1連接)；W代表(a) 異丙基或叔丁基，(b) 環戊基、環己基或雙環[2.2.1]庚-5-烯，(c) 被l或2個選自鹵代(如F或C1)、 CN、甲基、CF3、曱氧基、 OCF3、苯氧基、嗎啉-4-基或0-CH2-(2-氯p塞唑-5-基)的取代基任選取代 的苯基，(d) 被1-3個選自Cl、甲基和苯基的取代基任選取代的咪唑基，(e) 被1或2個選自甲基、苯基和2-遙吩基的取代基任選取代的異 嚼唑基(如異噁唑-3-基或異嗯唑-4-基)，(f) 被1或2個甲基任選取代的噻哇基(如噻唑-5-基)，(g) 被Cl或吡咬基(如吡啶-2-基)任選取代的噻喻基(如噻吩-2-基)，(h) 被l-3個選自Cl、曱基、乙基、苯基和嗎啉-4-基的取代基任選 取代的吡唑基(如吡唑-4-基)，(i) 被1-3個選自甲基、S(0)2-苯基、C(O)-苯基和1,3,4-三唑-1-基 的取代基任選取代的吡咯基(如吡咯-2-基或吡咯-3-基)，(j)被OH、甲氧基或嗎啉-4-基任選取代的吡咬基(如吡啶-2-基或吡 ，定-3-基)，任選處于N-氧化物形式， (k)吡啶酮基(如2-吡啶酮-3-基)， (1)吡噪基(如吡嗪-2-基)，(m)被卣代(如Cl)任選取代的苯并間二氧雜環戊烯基(如5-苯并間 二氧雜環戊烯基)，(n)被甲基任選取代的苯并嗎啉基(如7-苯并嗎啉基)； (o) 2,1，3-苯并噁二唑基(如2,1,3-苯并嗯二唑-5-基)， (p) 2，3-二氫苯并呋喃基(如2,3-二氬苯并呋喃-5-基)或 (q)喹啉基(如8-喹啉基)； 基團R。代表H、 F、 Cl、 OH、曱基，或者特別是四唑-l-基、 OCH2C(0)N(H)R2b或CH2N(H)R14c;IT代表H、甲基、CF3、曱氧基、F，或者特別是C1(例如 (a)當R。代表H或Cl時，則Rm代表Cl;代表<formula>formula see original document page 65</formula>(b) 當R。代表OH或曱基時，則Rm代表F或特別是Cl;和(c) 當R。代表四唑-l-基、OCH2C(0)N(H)R〗2b或CH2N(H)R14c時， 則IT代表H、曱基、CF3、曱M^、 F或特別是C1);Rya代表H或特別是曱基。關于式Ia化合物可提及的還有其他具體的值包括 A代表(CH2)2或特別是CH2或CF2CH2 (其中后 一種基團的CF2單 元與R^連接)； R1代表(a) 被1或2個選自囟代(如F或Cl)和甲基(如被1或2個選自F 和Cl的取代基取代的苯基)的取代基任選取代的苯基，(b) 被1或2個甲基取代基任選取代的異嗯唑-4-基，(c) 被l-3個選自Cl和曱基的取代基任選取代的吡唑-4-基，或者 特別是(d) 被OH或卣代(如F或Cl)任選取代的吡咬基(如吡啶-3-基或特 別是吡啶-2-基)，但在具體實施方案中未被取代；基團代表或 ； R。代表四唑-l-基、OCH2C(0)N(H)R^b或CH2NH2; Rm代表H或特別是Cl;R^代表d—3烷基(如乙基)。為避免疑惑，上文關于式Ia化合物的具體定義在相關時也是式I化合物中同等基團的具體定義。而且，本文提到的式I化合物的參考在相關時也包括提到的式Ia化合物的參考。可提及的本發明的具體實施方案包括下文^^開的實施例化合物。制備可根據本領域技術人員熟知的技術制備式I化合物(包括式Ia化合 物)，如下所述。根據本發明的又一方面，提供制備式I化合物的方法，所述方法 包括(a)對于其中R7a和R7b —起代表-O的式I化合物，使式II化合物 與式III化合物偶合，H其中W至R5、 A和X如上文限定， H-Ga-L其中L如上文限定，Ga代表(i) -N(R8aHCH(C(0)R9)](M-Q)-3亞烷基畫(Q、-，(ii) -N(R8b)-C2-3亞烯基-(Q1)。(iii) -N(R8b)-C2.3亞炔基-(Q、-,(iv)-NKR^c^亞烷基一《a ,Q^或mN—NX<formula>formula see original document page 68</formula>(V) '其中Q2a代表N或NHCH， R8a、 R8b、 R8c、 R9、 Q1、 Q^和a如上 文限定，如在偶合劑(如草酰氯在DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP 或TBTU)、合適的堿(如吡啶、DMAP、TEA、2,4,6-三曱基吡啶或DIPEA) 和合適的有機溶劑(如DCM、 MeCN、 EtOAc或DMF)存在下偶合；(b)對于其中R"a和R、獨立代表H或甲基的式I化合物，使式IV 化合物與如上文限定的式III化合物反應，IV其中R^和R^獨立代表H或甲基，L^代表合適的離去基團(如 卣代或OS(0)2R，，其中R，代表如Cw烷基、Cw全氟烷基、苯基、甲 苯酰基或千基)，W至R5、 A和X如上文限定，如在本領域技術人員 已知的條件(如在合適的溶劑(如MeCN或DMF)存在下，任選存在適 當的堿(如TEA或被Cw烷基任選一-、二-或三-取代的吡啶)和/或催化 劑(如Nal))下反應；(c)對于其中R^代表H和R^代表H或曱基的式I化合物，使式 V化合物與如上文限定的式III化合物反應，<formula>formula see original document page 69</formula>其中R1至R5、 R7bl、 A和X如上文限定，如在本領域技術人員已 知的條件下反應(如在環境溫度至回流之間，在合適溶劑(如乙醇、甲 醇、乙酸或其二元混合物)的存在下反應，接著在還原劑(如NaBH3CN 或NaB(OAc)3H)的存在下還原，如在本領域技術人員已知的條件(如在 環境溫度(如15_25°C)T，在合適溶劑(如乙醇)的存在下還原)；(d)對于其中G代表<formula>formula see original document page 69</formula>且L代表La(后一種基團代表如上文限定的L，但不代表Co亞烷基-R,的式I化合物，使式VI化合物環化，<formula>formula see original document page 69</formula>其中W至R5、 A、 X和l/如上文限定，如在提高的溫度(如60。C 至回流)下，在合適溶劑(如吡啶、曱苯、1,4-二噁烷或THF)的存在下， 任選在合適催化劑(如當反應溶劑是THF時特別可使用(n-Bu)4NF)的 存在下環化；(e)對于其中Ra、 Rb、 W或Rd代表-C(二NH)NH2、 -C(=NNH2)NH: 或-C(-NOH)NH2的式I化合物，使式VII化合物f R4\ R5其中Lb代表如上文限定的L，但R3、 Rb、 Re或Rd (適當時^皮氛基或 -C—NH)0-d4烷基代替，R至R5、 A、 G和X如上文限定，與合適 的氨、肼或羥胺源(如氨氣、乙酸銨、肼、 一鹽酸肼、羥胺或鹽酸羥胺)， 在本領域技術人員已知的條件(如描述于Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999)的條件)下反應，如在環境溫度(如15-25。C)至提高的溫度(如 60。C至回流)下，存在合適的溶劑(如乙醇)；(f) 對于其中R13a、 R"b或R"e代表H的式I化合物，如在本領域 技術人員已知的條件(如在適當的催化劑(如Pt/C或特別是Pd/C)、合 適溶劑(如醇如乙醇或者特別是甲醇)和任選酸(如HC1)的存在下氫化) 下，使其中R13a、 R13b或R13e (適當時)代表C(0)0-CH2芳基(如C(O)O-千基)的相應的式I化合物脫保護；(g) 對于其中R^代表H的式I化合物，如在本領域技術人員已知 的條件(如酸或堿水解，如在合適溶劑(例如醇如乙醇或特別是曱醇)的 存在下與HCl氣反應，或者在低于室溫(如0-4。C)下、任選在合適溶 劑如DCM的存在下與三氟乙酸反應，使其中R"e代表C(0)0-叔丁基 的化合物脫保護)下，使其中RMe代表C(0)0-d-6烷基(如C(0)0-叔丁 基)的相應的式I化合物脫保護；(h) 如在本領域技術人員已知的條件(如存在適當的堿(如K2C03、 吡啶或2,6-二-叔丁基-4-曱基吡啶)和合適的溶劑(如DCM或1,2-二氯 乙烷X)下，使式VIII化合物與式IX化合物反應，其中W至R5、 G、 L和X如上文限定，R國A-Lg2 IX 其中Lg"代表合適的離去基團(如由代、三氟甲磺酸鹽或OH)， R1 和A如上文限定；(i)對于其中A代表C(O)NH的式I化合物，如在本領域技術人員 已知的條件(如在環境溫度(如15-25。C)和存在合適溶劑(如DCM))下， 使如上文限定的式VIII化合物與式VIII化合物反應，R-N=C=0 X 其中R4。上文限定；(j)對于其中A代表C!-6亞烷基的式I化合物，使如上文限定的式 VIII化合物與式XI化合物反應，R1-0).5亞烷基-CHO XI 其中W如上文限定，如在本領域技術人員已知的條件(如描述于上文 備選方法(c)的條件)下反應，然后在還原劑(如上文備選方法(c)所述) 存在下還原；(k)對于其中Ra、 Rb、 Re或Rd代表-C(-NCN)NH2的式I化合物， 如在本領域技術人員已知的條件(如存在合適的堿(如堿金屬醇鹽如乙 醇鈉)和適當的溶劑(如低級烷基醇如乙醇)下，使其中Ra、 Rb、 Rc或 Rd分別代表-C—NH)NH2的相應的式I化合物與溴化氰反應；(l)如在本領域技術人員已知的條件(如在環境至回流溫度，存在合 適的溶劑(如DCM、 MeCN、 THF或DMF》下，在堿(如三乙胺、NaH 或Na2C03)存在下，使其中R1、 R2、 R3、 A和X如上文限定的式XII 化合物<formula>formula see original document page 72</formula>與其中R4、 R5、 Lg1、 G和L如上文限定的式XIII化合物<formula>formula see original document page 72</formula>反應；或者(m)在Mitsunobu條件，如在合適的脫水劑(如膦(如三苯基膦)以及 弱電子偶氮化合物(如DEAD)的存在下，使如上文限定的式XII化合 物與式XIV化合物反應<formula>formula see original document page 72</formula>其中R4、 R5、 G和L如上文限定。例如在本領域技術人員已知的條件下(如(i)當C"烷基不是叔丁 基時，在堿金屬氫氧化物(如LiOH或特別是NaOH)和合適溶劑(如水、 THF、甲醇或其混合物)的存在下進行堿水解；或者(ii)當C"烷基是叔 丁基時，如通過在環境溫度下與適當體積的用氯化氬氣體飽和的乙酸 乙酯反應進行酸水解)，通過水解其中W至R5、 A和X如上文限定的 式XV化合物<formula>formula see original document page 73</formula>制備式n化合物。式IV化合物可通過本領域技術人員已知的方法制備，例如類似 于WO 2005/040137描述的方法。例如(l)對于其中LgN、表卣代的式IV化合物，在本領域技術人員已 知的條件下，使其中W至R5、 R7a、 R7b、 A和X如上文限定的相應的 式XVI化合物，與卣化劑(如草酰氯、SOCl2、 SOBr2、 PC13、 PBr3、 PC15、 PBr5、 二溴三苯基膦或下列組合(i)三苯基膦或雙(二苯基膦基)乙烷與鹵素 (如溴或碘)；或者(ii)三苯基膦與CCLt、 CBr4、六氯乙烷或六氯丙酮) 反應；或者(2)對于其中LgN戈表OS(0)2R，的式IV化合物，如在本領域技術 人員已知的條件(如存在合適的堿(如TEA、吡啶或N,N-二異丙基乙胺) 和適當的溶劑(如DCM或MeCN))下，使如上文限定的相應的式XVI化合物與其中R'如上文限定的式xvn化合物，R，S(0)2C1 XVII反應。在合適氧化劑的存在下，可通過氧化相應的式XVI化合物(如上文限定，但R7a代表H)制備式V化合物，例如在本領域技術人員已 知的條件下，如在合適溶劑(如DCM)的存在下，與PCC、草酰氯和 DMSO(Swern氧化)或特別是Dess-Martin periodinane反應。例如在本領域技術人員熟知的條件(如描述于WO 01/79262的條 件，如在環境溫度(如15-25。C)下，存在偶合劑(如EDC)和合適的溶劑 (如DMF))下，使如上文限定的式II化合物與其中1/如上文限定的式 XVIII化合物偶合，ho—n、^-(ch^tl3 xviii h2n可制備式VI化合物。如技術人員將理解，在某些情況下，式vn化合物等同于某些式I化合物(如其中Rb、 Re或Rd分別代表H， Rlla、 R"b或R"e分別代表CN的化合物)。在這方面，可通過本文描述制備式I化合物的類似方法制備式vn化合物。例如在本領域技術人員熟知的條件(如任選在合適溶劑(如甲醇) 的存在下，在適當的酸(如乙酸或鹽酸)存在下，與鋅金屬(如鋅粉或鐵金屬粉)反應)下，可通過還原其中R2、 R3、 R4、 R5、 G和L如上文限 定的式XIX化合物，丄丄 xix no可制備其中x代表o的式vni化合物。 或者例如在本領域4支術人員已知的條件(如在環境溫度(如15-25。C)，存在適當的堿(如Cs2C03或NaH)和合適溶劑(如DMF))下， 使其中R2、 R3、 R4、 R5、 G、 L和X如上文限定的式XX化合物<formula>formula see original document page 75</formula>與O-(二苯基氧膦基)羥胺或0-(2,4-二硝基苯基)羥胺反應，可制備式vm化合物。例如在本領域技術人員已知的條件(如上文關于合成式v化合物 的描述)下，可通過氧化其中W如上文限定的式xxi的醇，制備式xi化合物。可通過式I化合物的類似方法(參閱例如上文(h)-(j)的備選方法)制備式xx化合物。例如在本領域技術人員已知的條件(如在上文關于式I化合物的備選方法(h)、 (i)和(j)描述的條件)下，使其中R2、 R3、 R4、 W和X如上文限定的式xxn化合物與如上文限定的式IX、 X或XI化合物反應，可制備式xv化合物。例如在本領域技術人員已知的條件(如類似于WO 2005/040137公 開的條件，如在環境溫度下在合適溶劑(如THF)的存在下反應)下，在 合適還原劑(如基于氫化鋁或氫化硼的試劑，如LiAlEU、 LiBH4、硼烷 或二硼烷)的存在下，可通過還原如上文限定的相應的式II或XV化合 物，制備其中R7al和R7bl都代表H的式XVI化合物。R、C。-5亞烷基-CH20H式XVIII化合物可通過本領域技術人員熟知的方法制備。例如在 上文所述關于式I化合物的方法步驟(C)的條件下，通過使其中1/如上文限定的式XXIII或XXIV化合物，NC—(CH2)o:rLa 扁>^(CH2VTLa 麗cM烷基—0HN與羥胺或其酸加成鹽反應，可制備式XVIII化合物。 通過使如上文限定的相應的式XX化合物亞硝化，例如在本領域技術人員熟知的條件下，如在合適的溶劑(如乙醚)和任選在適當的堿(如吡啶)的存在下，與亞硝化劑(如亞硝酸、NOCl、 N203、 &04或特 別是d.6烷基亞硝酸酯(如亞硝酸叔丁酯))反應，可制備式XIX化合物。可通過類似于式I和XXVII的方法制備式XX化合物。例如在本領域技術人員已知的條件下，在合適溶劑(如THF)的存 在下與LiAlH4或特別是硼烷反應，通過還原其中W如上文限定的式 XXV的羧酸，R、Co-5亞烷基-C(O)OH XXV可制備式XXI化合物。例如在上文所述關于制備式VIII化合物的條件下，通過還原其中 r3、 ！^和rS如上文限定的式XXVI化合物，<formula>formula see original document page 76</formula>4烷基<formula>formula see original document page 76</formula>可制備其中X代表O的式XXII化合物。或者例如在上文所述關于制備式VI化合物的條件下，通過使其 中R2、 R3、 R4、 RS和X如上文限定的式XXVII化合物<formula>formula see original document page 77</formula>與O(二苯基氧膦基)羥胺或CK2,4-二硝基苯基)羥胺反應，可制備式xxn化合物。例如在上文所述關于制備式xix化合物的條件下，通過使如上文限定的式XXVII化合物亞硝化，可制備式XXVI化合物。例如在環境溫度至回流溫度下，在合適溶劑(如三氯乙烯或二噁烷)的存在下，通過使其中X代表O的式XXVII化合物與P2S5或 Lawesson's試劑反應，可制備其中X代表S的式XXVII化合物。例如在本領域技術人員已知的條件下，如在環境溫度至回流溫度 下，在溶劑和/或堿(如吡啶)的存在下，使其中R^代表^&一個或多個F 原子任選取代的C"烷基的相應式XXVIII化合物<formula>formula see original document page 77</formula>與其中R4和R5如上文限定的式XXIX化合物4烷基<formula>formula see original document page 77</formula>反應，可制備其中X代表O、 RS代表H、 R 代表被一個或多個F 原子任選取代的Cw烷基的式XXVII化合物。或者例如在本領域技術人員已知的條件(例如(i)當LgS代表離去 基團時，在環境溫度至回流溫度下，在適當的;威(如TEA、 K2C03)和 合適溶劑(如DCM、 MeCN、 DMF或DMSO)的存在下反應；和(ii)當LgS代表OH時，在Mitsunobu條件(如上文所述關于制備式I化合物 的條件(參閱備選方法(m))下反應)下，使其中R2、 RS和X如上文限定 的式XXX化合物<formula>formula see original document page 78</formula>與其中LgS代表合適的離去基團(如卣代或OS(0)2R，，其中R，如 上文限定)或Lg3代表OH且R4和R5如上文限定的式XXXI化合物O-Cq烷基XXXIo反應，可制備式xxvn化合物。在另 一種備選合成中，例如任選在合適溶劑(如DMF或曱苯)的存 在下，在提高的溫度(如40-120。C)下，使其中W和Rh如上文限定的 式XXXII化合物<formula>formula see original document page 78</formula>與其中r4和r5如上文限定的式xxxni化合物<formula>formula see original document page 78</formula>反應，可制備其中rs代表^R—個或多個f原子任選:f又代的d-6 烷基和x代表o的式xxvn化合物。例如在本領域技術人員已知的條件(如在環境溫度在合適溶劑(如DMF)的存在下反應)下，通過使其中R3代表H和R2代表面代(如溴代) 的相應的式XXVH化合物與合適的氰化物陰離子源(如NaCN)反應， 可制備其中R3代表CN的式XXVII化合物。例如在本領域技術人員已知的條件下，通過使其中W代表被OH 取代的Q一6烷基和X代表O的相應的式XXVII化合物與合適的囟化 劑(如上文所述關于制備式IV化合物的試劑，或者當卣代是F時，為 三氟化二乙基M硫)反應，可制備其中W代表被卣代取代的Cw烷 基和X代表O的式XXVII化合物。例如在本領域技術人員已知的條件(如存在合適的溶劑(如二瞎烷 或水))下，通過使其中R3代表Cw烷基和X代表O的相應的式XXVII 化合物與合適的氧化劑(如二氧化硒或Na2S20s)反應，可制備式XXVII 化合物(其中R3代表在連接到嘧啶二酮環的C-原子上被OH取代的 d-6烷基，X代表O)。例如在本領域技術人員已知的條件(如在環境溫度下反應)下，通 過使丙二酸與合適的硫氰酸根離子源(如硫氰酸鉀)以及其中R3a如上 文限定的式XXXIV和XXXV化合物，{R3aC(0)}20 XXXIV R3aC(0)OH XXXV反應，可制備式XXVIII化合物。式m、 ix、 x、 xm、 xiv、 xvn、 xxni、 xxrv、 xxv、 xxvn (其中r3代表h, R2是卣代)、xxix、 xxx、 xxxi、 xxxn、 xxxm、XXXIV和XXXV化合物可市售獲得，已知于文獻，或者可通過本文描述的類似方法獲得，或者通過常規合成方法，根據標準技術，用適 當試劑和反應條件用容易獲得的原料制備。在這方面，還可通過上文 提及的現有技術文件中描述的類似合成方法獲得本文描述的化合物(特別是WO 94/20467、 WO 94/29336、 WO 95/23609、 WO 96/06832、 WO 96/06849、 WO 97/11693、 WO 97/24135、 WO 98/01422、 WO01/68605、 WO 99/26920、 WO 01/79155、 WO 01/68605、 WO 96/18644、 WO 97/01338、 WO 97/30708、 WO 98/16547、 WO 99/26926、 WO 00/73302 、 WO 01/04117、 WO 01/79262、 WO 02/064140、 WO 02/057225、 WO 03/29224、 WO 2005/040137、 US 5,668,289、 US 5,792,779和WO 95/35313)。可用適當試劑和反應條件，用容易獲得的原料，根據標準技術， 通過標準官能團互換的方法，用本領域技術人員熟知的技術引入和/ 或相互轉化式I-XXXV化合物中烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基、芳 基和雜環基團上的取代基。例如，可將羥基轉化為烷氧基，將苯基卣 化得到卣代苯基，用氰基置換卣代等。技術人員還將理解某些式I化合物內各種標準取代基或官能團的 相互轉化和轉換將提供其它式I化合物。例如，可將羥基脒基還原為 脒基。可用常規方法從其反應混合物中離析式I化合物。根據本發明，式I化合物藥學上可接受的衍生物還包括、皮保護" 衍生物和/或充當式I化合物前藥的化合物。可提及的可充當式I化合物前藥的化合物包括此類式I化合物， 其中R13a、 R"b或R"e不是H,或者R"e代表C(0)0-C-6烷基，所述 基團的烷基部分被芳基和/或一個或多個鹵原子任選取代(如其中R14e 代表C(O)O-叔丁基的化合物)。本發明化合物可表現互變異構現象。所有互變異構形式及其混合 物都包括在本發明的范圍之內。可提及的具體互變異構形式包括與基 團Ra至Rd可代表的脒或胍官能團中雙4A位置連接的形式。本發明化合物還可包含一個或多個不對稱的-友原子，因此可表現 旋光和/或非對映異構現象。可用常規技術如層析分離非對映異構體。 可用常規技術如HPLC，通過分離化合物的外消旋或其它混合物離析 各種立體異構體。或者可通過在不引起外消旋或差向異構作用的條件 下用適當的旋光性原料反應，或者通過如用純手性酸衍生，然后用常規方法(如HPLC、硅膠層析)分離非對映體衍生物，制備所需旋光異構體。所有立體異構體都包括在本發明的范圍之內。本領域技術人員將理解在上文和下文描述的方法中，可能需要用 保護基團保護中間化合物的官能團。需要保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。合適的羥基保護基團 包括任選取代和/或不飽和的烷基(如甲基、烯丙基、千基或叔丁基)、 三烷基曱硅烷基或二芳基烷基曱硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔 丁基二苯基曱硅烷基或三甲基曱硅烷基)和四氫吡喃基。合適的羧酸保護基團包括Cw烷基或千基酯。合適的氨基和脒基保護基團包括叔丁 氧基羰基、芐氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。還可 用羥基或烷氧基保護脒基氮，可以單-或二保護。官能團的保護和脫保護可發生在偶合之前或之后，或者上述流程 中任何其它反應之前或之后。可根據本領域技術人員熟知的技術脫除保護基團，如下描述。本領域技術人員將理解有時為了以更方便的備選方法獲得本發 明化合物，可按照不同順序實施上述各方法步驟，和/或可在整個途徑 的不同階段進行各反應(即緊接著結合具體反應的上述不同中間體，可 將取代基加入和/或實施化學轉換)。這可能不需要或需要保護基團。相關化學作用的類型將提示需要的保護基團類型以及完成合成 的順序。4呆護基團的j吏用描述于"Protective Groups in Organic Chemistry", J W F McOmie編輯，Plenum Press (1973)，和"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz， Wiley-Interscience (1999)。可用標準脫保護技術(如氫化)將本發明化合物的被保護衍生物化 學轉化為本發明化合物。技術人員還將理解某些式I化合物(如其中 R13a、 R加或R"e不是H的化合物)也可稱為其它式I化合物(如其中 R13a、 R"b或1113(:代表H的化合物)的"被保護衍生物"。本領域技術人員還將理解某些式I化合物可用作合成某些其它式 I化合物的中間體。上文提到的一些中間體是新的。因此根據本發明的又一方面，提供(a)式II化合物或其被保護衍生物；(b)式IV化合物或其被保護衍 生物；(c)式V化合物或其被保護衍生物；(d)式VI化合物或其祐 床護 衍生物；(e)式VII化合物或其被保護衍生物；(f)式VIII化合物或其被 保護衍生物；(g)式XII化合物或其被保護衍生物；(h)式XIV化合物 或其被保護衍生物；(i)式XV化合物或其纟皮保護衍生物；(j)式XVIII 化合物或其纟皮保護衍生物；(k)式XIX化合物或其^皮保護衍生物；(1) 式XXI化合物或其一皮保護衍生物；(m)式XXV化合物或其纟皮保護衍生 物；和(n)式XXVI化合物或其被保護衍生物。醫學和藥學用途本發明化合物可具備此類藥理學活性。然而，雖然其它本發明化 合物可能不具備這樣的活性，但可胃腸外或口服給藥，然后可在體內 代謝，形成藥理學活性化合物。因此可將此類化合物(還包括可具備一 些藥理學活性，但活性稍低于其代謝的"活性"化合物的化合物)描述為 活性化合物的"前藥"。因此，本發明化合物是有效的，因為它們具備藥理學活性，和/ 或口服或胃腸外給藥后在體內代謝形成具備藥理學活性的化合物。因 此可將本發明化合物標明為藥物。因而根據本發明的又一方面，提供作為藥物使用的本發明化合物。具體來講，本發明化合物是有效的凝血酶抑制劑，作為其本身和 /或(如在前藥的情況下)給藥后代謝形成有效的凝血酶抑制劑，如在下 文描述的測試中得到證明。用"凝血酶抑制劑的前藥"，我們包括口服或胃腸外給藥后(參閱如 下文測試E)，或者在肝微粒體的存在下培養后(參閱如下文測試F),在預定時間(如約1小時)內，形成可用實聰"險測量的凝血酶抑制劑的 化合物。因此本發明化合物預期可用于其中抑制凝血酶有利的那些疾病 (參考臨床相關終點確定，例如其中必須或需要抑制凝血酶的疾病如血栓栓塞癥，和/或有抗凝療法指征的疾病)，包括下列治療和/或預防動物包括人的血液和/或組織中血栓形成和高凝狀 態。已知高凝狀態可導致血栓栓塞性疾病。通常將與高凝狀態和血栓 栓塞性疾病有關的病癥指定為血栓形成傾向性病癥。這些病癥包括但不限于遺傳性或獲得性活化蛋白C抵抗(如因子V-突變(因子V Leiden))，抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S、肝素輔因子II的遺傳性或 獲得性缺陷，以及凝血因子血漿水平增加的疾病(如由凝血酶原 G20210A突變引起)。其它已知與高凝狀態和血栓栓塞性疾病有關的 病癥包括循環的抗磷脂抗體(狼瘡抗凝物)、高半胱氨酸血癥、肝素誘 導的血小板減少癥和纖溶缺乏，以及凝血綜合征(如彌散性血管內凝血 (DIC))和一般血管損傷(如外傷或手術引起)。而且，已知低體力活動、 低心輸出量或高齡可增加血栓形成的危險，高凝狀態可能只是危險增 加下潛在的幾種因素其中之一。這些情況包括但不限于長期臥床、長 途空中旅行、急性疾病如心功能不全或呼吸功能不全住院治療。具有 增加的血栓形成危險(以高凝狀態為一種組分)的其他情況是妊娠和激素(如雌激素)治療。治療無高凝狀態體征的凝血酶不良過量的疾病是例如治療神經 退行性病變如阿爾茨海默病。可提及的具體疾病包括治療性和/或預防性治療靜脈血栓形成(如 深靜脈血栓形成，DVT)和肺栓塞、動脈血纟全形成(如心月幾梗死、不穩定 心絞痛、血栓形成性中風和外周動脈血栓形成)，以及通常在房顫(如 非瓣膜或瓣膜性房顫)時來自心房，或者透壁性心肌梗死后來自左心 室，或者充血性心力衰竭引起的全身管成形術(PTA)和冠狀動脈旁路手術后再閉塞(即血栓形成)；預防普通 顯微手術和血管手術后血栓形成。其他適應癥包括治療性和/或預防性治療細菌、多發性創傷、中毒 或任何其它機制引起的彌散性血管內凝血；當血液在體內接觸外來表 面如人造血管、血管支架、血管導管、機械和生物人工瓣膜或任何其 它醫療器械時進行抗凝治療；當血液在體外接觸醫療器械如心血管手 術時用人工心肺機或者血液透析中進行抗凝治療；治療性和/或預防性 治療原發性成人呼吸窘迫綜合征、放療或化療后肺纖維化、慢性阻塞 性肺病、膿毒性休克、敗血癥、炎癥反應，其包括但不限于浮腫、急 性或慢性動脈粥樣硬化如冠狀動脈疾病和粥樣硬化斑塊形成、心功能 不全、腦動脈疾病、腦梗塞、腦血栓形成、腦栓塞、外周動脈疾病、 缺血、心絞痛(包括不穩定心絞痛)、再灌注損傷、經皮腔內血管成形 術(PTA)和冠狀動脈旁路術后再狹窄。抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的本發明化合物還可用于治療胰腺炎。 因此表明本發明化合物可治療性和/或預防性治療這些疾病。 根據本發明的又 一 方面，提供治療需要抑制凝血酶的疾病的方 法，所述方法包括將治療有效量的本發明化合物給予患有此類疾病或 對其易感的人。通常可將本發明化合物以藥用制劑的形式口服、靜脈內、皮下、 口腔含服、直腸、皮膚、鼻腔、氣管、支氣管、通過任何其它胃腸外 途徑或者通過吸入給藥，所述制劑包含在藥學上可接受的劑型中的作 為游離堿的本發明化合物或者藥學上可接受的無毒性有機或無機酸 力口成鹽。本發明化合物的優選給藥途徑是口服。根據將治療的疾病和患者以及給藥途徑，可給予各種劑量的組合物。和/或聯合給藥，如下列一種或多種抗血栓形成劑抗凝劑普通肝素、低分子量肝素、其它肝素衍生物、合成肝素衍生物(如磺達肝素(fondaparinux))、維生素K拮抗劑、非凝血酶凝血因子的合成或生物 技術抑制劑(如合成FXa、 FVIIa和FIXa抑制劑和rNAPc2)、抗血小板 劑(乙酰水楊酸、p塞氯匹定和氯吡格雷)；血栓烷受體和/或合成酶抑制 齊'J;纖維蛋白原受體拮抗劑；擬前列腺環素；磷酸二酯酶抑制劑；ADP-受體(P2X!， P2Yh P2Y12 [P2丁])拮抗劑；和羧肽酶U抑制劑(CPU或 TAFIa)和纖溶酶原激活劑抑制劑-l (PAI-1)的抑制劑。還可將本發明化合物與溶栓劑如 一種或多種組織型纖溶酶原激 活劑(天然、重組或改良的)、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰化 纖溶酶原鏈激酶激活劑復合物(APSAC)、動物唾液腺纖溶酶原激活劑 等合并和/或聯合給藥，治療血栓形成性疾病，特別是心肌梗死。因此根據本發明的又一方面，提供包含與藥學上可接受的佐劑、 稀釋劑或載體混合的本發明化合物的藥用制劑。本發明化合物治療性治療人的合適的日劑量在口服給藥時為約 0.001-100 mg/kg體重，在胃腸外給藥時為0.001-50 mg/kg體重。為避免疑惑，用于本文時，術語"治療"包括治療性和/或預防性治療。與現有技術已知的化合物相比，本發明化合物具有下列優點它 們可以更有效、毒性更小、更長效、活性范圍更廣、更有選擇性(如抑 制凝血酶超過其它絲氨酸蛋白酶，特別是胰蛋白酶和涉及止血的酶)、 效力更強、產生副作用更少、更容易吸收和/或具有更好的藥代動力學 曲線(如口服生物利用度更高和/或清除率更低)，和/或具有其它有用的 藥理學、物理或化學特性。生物學測試可進行下列測試操作。 測試A測定凝血酶;疑血時間(TT)使抑制劑溶液(25 )LiL)與血漿(25 pL)培養3分鐘。然后加入人凝血 酶(T 6769; Sigma Chem. Co或Hematologic Technologies)緩沖液pH 7.4 (25 ^L, 4.0 Nffl單位/mL),在自動裝置(KC 10; Amelung)內測定凝血時 間。將凝血酶凝血時間(TT)以絕對值(秒)以及無抑制劑TT (TTo)與含 抑制劑TT(TTi)的比值表示。以后者比值(范圍l-0)對抑制劑濃度(對數 轉換)繪圖，根據以下等式擬合為S形劑量-效應曲線y = a/[l+(x/IC50)s]其中a-最大范圍，即1; s =劑量-效應曲線的斜率；IC50 =雙倍 凝血時間的抑制劑濃度。在PC上用軟件程序GraFit Version 3進行計 算，設定等式等于在0開始，限定終點=1 (Er他acus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London, UK)。測試B用顯色自動分析測定凝血酶抑制用96孔半體積微量滴定板(Costar, Cambridge, MA, USA; Cat No 3690),在Plato 3300自動孩i量板處理器(Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, Switzerland)中，用顯色底物法測定凝血酶抑制劑功效。 將0.1-1 mmol/L測試物的DMSO原液(72 ^L)用DMSO以1:3 (24 + 48 pL)系列稀釋，得到10種不同濃度，在測定時作為樣品分析。將2pL 待測樣品用124 ML測定緩沖液稀釋，加入12 ^L顯色底物溶液(S-2366， Chromogenix, M6lndal， Sweden)測定緩沖液，最終加入12 a-凝血酶 溶液(Human a-thrombin, Sigma Chemical Co.或 Hematologic Technologies)測定緩沖液，混合樣品。最終測定濃度為待測物 0.00068-133 pmol/L、 S-2366 0.30 mmol/L、 a-凝血酶0.020 NIHU/mL。 將37°C下培養40分鐘內線性增加的吸光度用于計算與無抑制劑的空 白相比待測樣品的抑制百分數。用對數濃度與抑制％曲線計算ICso-自 動值，相當于引起50%凝血酶活性抑制的抑制劑濃度。測試C測定人凝血酶的抑制常數IQ用顯色底物法測定Ki，在37°C下在Cobas Bio離心分析器(Roche, Basel, Switzerland)中進行。在三種不同底物濃度下，確定人I-凝血酶 與各種濃度待測化合物培養后的殘留酶活性，測定為在405 nm吸光 度的改變。使待測化合物溶液(IOO ^L;通常在含BSA 10 g/L的緩沖液或鹽 水中)與200 ^L含BSA (10 g/L)的人a-凝血酶(Sigma Chemical Co)測定 緩沖液(0.05 mol/L Tris-HCl pH 7.4,用NaCl調節至離子強度為0.15) 混合，在Cobas Bio中作為樣品分析。將60 ^L樣品與20 pL水一起 加入320 pL底物S-2238 (Chromogenix AB, M。lndal， Sweden)測定緩沖 液中，監測吸光度改變( A/min)。 S-2238的終濃度為16、 24和50 pmol/L,凝血酶的終濃度為0.125 NIHU/mL。用穩態反應速率構建Dixon圖，即抑制劑濃度與1/( A/min)的圖。 對于可逆性、竟爭性抑制劑，不同底物濃度的數據點通常形成在x = -IQ 處截段的直線。測試D測定活化部分凝血活酶時間(APTT)用Stago制造的試劑PTT Automated 5測定混合的正常人枸櫞酸 血漿的APTT。將抑制劑加入血漿(IO 抑制劑溶液:90 血漿)內， 與APTT試劑培養3分鐘，然后加入100 氯化鈣溶液(0.025 M),根 據試劑制造商的說明書用凝血分析器KC10 (Amelung)測定APTT。將凝血時間用絕對值(秒)以及無抑制劑APTT (APTTo)與含抑制 劑APTT(APTTD的比值表示。將后者比值(范圍l-O)對抑制劑濃度(對 數轉換)繪圖，根據以下等式擬合為S形劑量-效應曲線y = a/[l+(x/IC50)s]其中a二最大范圍，即l; s =劑量-效應曲線的斜率；IC50 =雙倍 凝血時間的抑制劑濃度。在PC上用軟件程序GraFit Version 3進行計限定終點=1 (Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London, UK)。將IC50APTT定義為雙倍活化部分凝血活酶時間的人血漿中抑制 劑的濃度。測試E測定大鼠血漿清除率和口服生物利用度在雌性Sprague Dawley大鼠中評估血漿清除率和口服生物利用 度。使化合物溶于水或者另一種適當的溶^某中。為了測定血漿清除率， 將化合物以1-4 nmol/kg的劑量皮下(sc)或靜脈內(iv)彈丸式注射給藥。 給藥后間隔至多24小時收集血液樣品。為了評估生物利用度，通過 強飼以10 pmol/kg 口服給予化合物，給藥后經常至多24小時收集血 液樣品。將血液樣品收集在肝素化試管中，30分鐘內離心，以使血漿 與血細胞分離。將血漿轉移至帶螺旋帽的塑料管內，在-20。C貯存待 分析。分析之前，將血漿解凍，使50pL血漿樣品與150pL冷乙腈沉 淀。將樣品以4000 rpm離心20分鐘。將75 上清液用75 0.2% 甲酸稀釋。用LC-MS/MS分析10pL體積的所得溶液，用標準曲線確 定凝血酶抑制劑的濃度。所有藥代動力學計算都用電腦程序 WinNonlinTMProfessional (Pharsight Corporation, California, USA)或同 等程序進行。用對數/線性梯形法則估計血漿濃度-時間曲線下的面積 (AUC)并外推至無限時間。然后如下確定化合物的血漿清除率(CL)CL=Dose(iv/sc)/AUC(iv/sc)。如下計算口服生物利用度F= CLxAUC(po)/Dose(po)。 血漿清除率以mL/min/kg表示，口服生物利用度以百分數(％)表示。測試F測定體外( 肝微粒體)穩定性根據內部SOP用Sprague-Dawley大鼠和人肝樣品制備肝微粒體。 在37。C和輔因子NADPH (1.0 mmol/L)的存在下培養化合物，在0.1 mol/L磷酸鉀緩沖液pH 7.4中總微粒體蛋白濃度為0.5 mg/mL。化合 物初始濃度為1.0 nmol/L。在培養開始后0、 7、 15、 20和30分鐘5 個時間點取樣分析。通過加入等體積含0.8%曱酸的乙腈立即停止所收 集樣品內的酶活性。通過LC-MS/MS方法測定收集的各樣品內殘留化合物的濃度。將凝血酶抑制劑的消除速率常數(k)計算為ln[凝血酶抑 制劑]與培養時間(分鐘)曲線的斜率。然后用消除速率常數計算凝血酶抑制劑的半衰期(丁1/2)，接著將其用于計算肝微粒體內凝血酶抑制劑的 固有清除率(CLint)如"T. w T「,人(ln2x培養體積) CXm攀/nnnAng)、；x蛋白濃度)測試G靜脈血栓形成才莫型血栓形成刺激物是血管損傷和血流停滯。將大鼠麻醉，打開腹腔。 用包繞靜脈的圈套器(snare)和導管(然后移走)在腔靜脈尾部至左腎靜 脈形成部分閉塞。將FeCl3浸濕的濾紙置于腔靜脈末梢部分的外表面。 用鹽水填充腹腔并關閉。實驗結束時處死大鼠，摘除腔靜脈，收集血 栓，測量其濕重。實施例通用實-瞼細則用配備電噴射界面的Micromass LCT質譜儀記錄高分辨質譜 (LC-HRMS)。在Varian UNITY plus 400、 500和600分光計上進行]H NMR測量，iH頻率分別為400、 500和600 MHz。化學位移指定為 ppm,以溶劑為內標。用Merck Silica gel 60 (0.063-0.200 mm)進行快速 層析分離。用2004年4月13日購自Advanced Chemistry Development Inc., Canada的ACD/命名8.05版本命名下文命名的化合物。試劑將下列試劑用于下文的制備和實施例。除非另有說明，否則每種 這些試劑都可市售獲得。 目錄1(a) 2-氯代-5-氟苯甲醛。(b) 3,5-二甲基異噁唑-4-曱醛。(c) 5-氯代-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-甲醛。 目錄2(a) (2-氨基曱基-4-氯芐基)絲甲酸叔丁酯 (按照WO 02/050056的描述獲得)。(b) [5-(M甲基)-4,6-二曱基吡啶-2-基]氨基曱酸叔丁酯 (按照WO 97/01338的描述獲得)。(c) [5-氯代-2-(lH-四唑-l-基)千基]胺 (按照WO 02/064559的描述獲得)。(d) 2-[2-(M曱基)-4-氯苯氧基]-N-乙基乙酰胺 (按照WO 97/30708的描述獲得)。(e) [2-(M甲基)千基]氨基甲酸叔丁酯 (按照WO 02/057225的描述獲得)。 中間體的制備制備l(3-氨基-6-曱基-2,4-二氣代-3,4-二氫嘧啶-l(2HV基)乙酸叔丁酯(V) 5-乙酰基-4-羥基-2H-l，3-噻口秦-2,6(3HV二酮向丙二酸(52.0 g, 0.5 mol)和硫氰酸鉀(48.6 g, 0.5 mol)在乙酸(250 mL)中的混懸液內加入乙酸酐(102 g, l.Omol)。在室溫下將所得黃色、溶 液攪拌24小時，在深色溶液中得到濃稠的淺黃色沉淀物。將混合物 用水稀釋，用DCM/MeOH (9:1)提取。將合并的有機相干燥、過濾和 濃縮。使殘留物懸浮于乙醚中，過濾，用乙醚洗滌，干燥得到呈淺黃色固體的產物(43 g, 46%)。該物質無需進一步純化即可直4^用于下一 步。(b) (6-曱基-2,4-二氣代-3,4-二氫嘧啶-1 (2HV基)乙酸叔丁酯使5-乙酰基-4-羥基-2H-l,3-遂。秦-2,6(3H)-二酮(6.55 g, 35 mmol; 見上文步驟(a))和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(8.80 g, 52.5 mmol)在吡啶(100 mL)中的溶液回流加熱過夜。濃縮混合物，將殘留物純化(快速層析， DCM/EtOAc,9:l至1:1)，得到固體產物。使固體懸浮于乙醚/庚烷(l:l) 中，過濾并用相同溶劑混合物洗滌，得到呈無色固體的(6-甲基-2,4-二 氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基)乙酸叔丁酯(3.50 g, 42%)。(c) (3-氨基-6-甲基-2,4-二氣代-3,4-二氫嘧啶-K2HV基V乙酸叔丁向NaH (572 mg, 60 %在礦物油中，14.3 mmol)在DMF (10 mL)中 的混懸液內加入(6-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-l (2H)-基)乙酸叔丁 酯(3.12 g, 13.0 mmol;見上文步驟(b))的DMF(30 mL)溶液。約30分鐘 后，加入0-(2,4-二硝基苯基)-羥胺(2.85 g， 14.3 mmol)的DMF(30 mL) 溶液。濃縮混合物，使殘留物懸浮于NaOH(aq. 0.5M)中，用DCM提 取。將合并的有機相干燥，過濾和濃縮。純化(快速層析，DCM/EtOAc, 1:1至0:1)得到靜置后固化的油狀物。使該物質懸浮于乙醚中，將固體 濾出，用乙醚洗滌并干燥，得到呈無色固體的標題化合物(1.71 g, 52 %)。H NMR (500 MHz, CDC13) d 5.71 (s， 1H), 5.14 (bs, 2H), 4.54 (s, 2H)，2.17(s, 3H), 1.46 (s, 9H) 制備2[3-ra2-二氟代-2-吡啶-2-基乙基)氨基l-6-曱基-2,4-二氣代-3,4-二 氫嘧啶-1 (7HV基1乙酸叔丁酯將2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(148 mg, 0.72 mmol)加入三氟曱磺酸 2,2-二氟代-2-吡啶-2-基乙酯(140 mg, 0.48 mmol;根據Organic Process & Development, 2004, 8 (2), 192-200描述的方法制備)和(3-氨基-6-甲基國2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基)乙酸叔丁酯(80 mg, 0.31 mmol)在 1,2-二氯乙烷(4 mL)中的溶液內。將混合物在120。C微波爐中加熱20 分鐘，然后濃縮。純化(快速層析(庚烷/EtOAc，3:7至0:l))得到153mg (80.3%)標題化合物。 制備3『3-『0-氯代-5-氟芐基)氨基l-6-曱基-2.4-二氣代-3、4-二氫-嘧啶 -K2H)-基1乙酸叔丁酯(a) 〖3-(rOEW2-氯代-5-氟苯基)亞甲基l氨基卜6-甲基-Z4-二氧代 一3.4-二氫嘧啶-l(2HV基l乙酸叔丁酯在40°C和氮氣下，將2-氯代-5-氟苯甲醛(250 mg, 0.98 mmol)和(3-氨基-6-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基)乙酸叔丁酯(186 mg, 1.18 mmol;見上文制備l)在MeOH (10 mL)和HOAc (2 mL)中的溶液 攪拌過夜。將反應混合物濃縮和快速層析純化(庚烷/EtOAc, l:l)得到 356 mg (91.8%)副標題化合物。(b) 『3-『(7-氯代-5-氟芐基)氨基1-6-曱基-2,4-二氣代-3,4-二氫嘧啶 -1(2HV基1乙酸叔丁酯將氰基硼氫化鈉(142.9 mg, 2.27 mmol)加入[3-([(m)-(2-氯代-5-氟 苯基)亞曱基]氨基^6-甲基-2，4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酸叔 丁酯(300 mg, 0.75792 mmol;見上文步驟(a》在AcOH (2 mL)和MeOH (6mL)中的溶液內，在室溫下將混合物攪拌過夜。將反應混合物濃縮， 用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHC03水溶液洗滌。將有機相用相分離器 過濾和濃縮，得到297 mg (98.5 %)標題化合物。制備4[34(7、2-二氟代-2-吡啶-2-基乙基)氨基1-6-曱基-2、4-二氣代-3,4-二 氫嘧啶-l(2H)-基l乙酸在室溫下將[3-[(2,2-二氟代-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-甲基-2,4-二 氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酸叔丁酯(153 mg, 0.386 mmol;見上文 制備2)在TFA (3 mL)中的溶液攪拌3小時，然后濃縮。使殘留物溶于EtOAc(5mL,用HCl(g)飽和)中，將混合物攪拌20分鐘。濃縮得到為 鹽酸鹽的標題化合物(125 mg, 86%)。 制備5『3-[(2-氯代-5-氟芐基)氨基l-6-曱基-2、4-二氣代-3,4-二氫-嘧啶 -1(2HV基1乙酸用[3-[(2-氯代-5-氟芐基)氨基]-6-甲基-2,4-二氧代-3，4-二氫-嘧啶 -l(2H)-基]乙酸叔丁酯(見上文制備3)代替[3-[(2>二氟代-2-吡啶-2-基 乙基)氨基]-6-曱基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酸叔丁酯，按 照上文制備4描迷的類似方法制備標題化合物。制備6應用上文目錄l的適當的醛代替2-氯代-5-氟苯甲醛，用制備3、 4和7以及等同于制備3步驟(a)的反應描述的類似方法，制備下列化 合物。(a) {[(3,5-二曱基異嗯唑-4-基)曱基]氨基}-6-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-嘧啶-l(2H)-基]乙酸。(b) ([(5-氯代-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基)甲基]氨基卜6-曱基-2,4-二 氧代-3,4-二氫-嘧啶-l(2H)-基]乙酸。(c) 2-[3-[(2-氯代-5-氟代-苯基)甲基氨基]-6-甲基-2-氧代-4-硫代-嘧 啶-l-基]乙酸。制備72-『34(7-氯代-5-氟代-苯基)曱基氨基1-6-甲基-2-氣代-4-硫代-嘧啶 -l-基l乙酸叔丁酯將2-[3-[(2-氯代-5-氟代-苯基)甲基M]-6-甲基-2，4-二氧代-嘧啶 -1-基]乙酸叔丁酯(127 mg, 0.26 mmol,見上文制備3)加入吡啶(3 mL) 內。力口入Lawesson's i式劑(120 mg, 0.30 mmol)。〈吏反應物力口熱回流過 夜。蒸發除去吡啶。將粗產物快速層析(甲苯/丙酮梯度20:1至1:1,接 著加入MeOH)得到35 mg標題化合物。式I化合物的合成實施例1{4-氯代-2-『({『34(2,2-二氟代-2-吡啶-2-基乙基)氨基1-6-曱基-2.4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2HV基l乙酰基l氨基)甲基l芐基l氨基甲酸叔丁壁在室溫下將[3-[(2,2-二氟代-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-曱基-2，4-二 氧代-3,4-二氬嘧啶-l(2H)-基]乙酸鹽酸鹽(50 mg, 0,147 mmol;見上文 制備4)、 (2-城甲基-4-氯節基)氨基甲酸叔丁酯(59.7 mg, 0.22 mmol; 見上文目錄2)、 HOAt (40 mg, 0.29 mmol)、 EDC (84.5 mg, 0,44 mmol) 和三乙胺(123 ^L, 0.88 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液攪拌72小時。將 所得粗產物用HPLC純化(C8柱，20x2500 mm， 15 mL/min, MeCN/水和 0.1 M乙酸銨，梯度5%-60% MeCN)。然后冷凍干燥得到72 mg (82.6%) 標題化合物。!HNMR (400 MHz， CDC。 d 8.60 (d' 1H)' 7.79 (t, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6:18 (s, 1H)， 6.11 (t, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.34 (t, 1H), 4.46 (s, 2H)' 4.40 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.86 (dt, 2H), 2,19 (s, 3H), 1.39(s,9H)實施例2N-『2"氨基曱基V5-氯芐基l-2-〖3-r〖2、2-二氟代-2-吡啶-2-基乙基V氨 基l-6-甲基-2,4-二氣代-3,4-二氫嘧啶-K2HV基l乙酰胺使{4-氯代-2-[({[3-[(2,2-二氟代-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-曱基 -2,4-二氧代_3，4-二氫嘧啶-1(2印-基]乙酰基}氨基)曱基]芐基}氨基曱酸 叔丁酯(72 mg， 0.121 mmol;見上文實施例l)溶于EtOAc (用HC1 (g)飽 和)中，在室溫下將混合物攪拌過夜。將反應混合物濃縮得到62 mg (96.5%)標題化合物的鹽酸鹽。NMR (400 MHz, DMSO): d 8,86 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.05 (s, 3H)C22H24N603F2C1的HRMS (ESI)計算值493.1566 (M+H)+,實測值 493.1559
實施例3
按照上文實施例1列出的類似方法，用上文制備4-6其中之一的 酸試劑和上文目錄2的適當的胺試劑，制備下列化合物。
(a) 1^-[5-氯代-2-(111-四唑-1-基)芐基]-2-|>[(2,2-二氟代-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1 (2H)-基]乙酰胺。
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.79(s, 11^), 8.70 (t, 1H), 8.57 (d, 1H)， 7.91 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 (s, 3H)， 7.48 (t' 1H)， 6.16 (t， 1H), 5.57 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H)， 2.05 (s, 3H)
C22H21N903C1F2的HRMS (ESI)計算值532.1424 (M+H)+，實測值 532.4136
(b) 2-{4-氯代-2-[({[3-[(2,2-二氟代-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-甲基 -2，4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酰基)氨基)甲基]苯氧基)-N-乙 基-乙酰胺。
NMR (400 MHz, CDCi): d 8.58 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.66 (s> 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (t, 1H)， 7.26-7.14 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.14 (t, 1H), 5.57 (s' 1H)' 4.51-4.36 (m, 6H), 3.83 (dt, 2H), 3.32 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)
C25H28N605C1F2的HRMS (ESI)計算值565.1778 (M+H)+,實測值 565.1771
(c) 2-{4-氯代-2-[({[3-[(2-氯代-5-氟芐基)氨基]-6-甲基-2,4-二氧代 -3,4-二氫嘧啶-1 (2H)-基]乙酰基)氨基)曱基]苯氧基}-N-乙基-乙酰胺。
NMR (400畫z, CDCi): d 7.40(t, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 6.96-6,83 (m, 2H), 6.72 (d, 1H)， 5.99 (t, 1H), 5.60 (s, 1H)， 4.47 (d, 2H), 4.42 (s, 4H), 4.14 (d， 2H)， 3.32 (qv, 2H)， 2.22 (s， 3H), 1.14 (t, 3H) C25H27N505C12F的HRMS (ESI)計算值566.1373 (M+H)+，實測值 566.1368(d) 2-[3-[(2-氯代-5-氟芐基)氨基]-6-曱基-2，4-二氧代-3,4-二氫-嘧 啶-lpH)-基]-N-[5-氯代-2-(lH-四唑-l-基)千基]乙酰胺。
!H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.95 (s, 1H), 7.63 (d, 1H)， 7.45 (dd， 1H), '/.SOMA (m, 2H), 7.11 (dd, 1H)， 6.90 (dt, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.03 (t， 1H)， 5,62 (s， 1H)， 4.42 (s， 2H), 4.21 (dd， 4H), 2.22 (s, 3H)
C22H2()N803C12F的HRMS (ESI)計算值533.1019 (M+H)+，實測值 533.1029
(e) 2-{4-氯代-2-[({[3-{[(3,5-二甲基異瞎唑-4-基)曱基]氨基}-6-甲 基-2，4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酰基)氨基)甲基]苯氧基〉-N-
乙基乙酰胺。
艦(500 MHz, DMSO-d6): d 8.73 (t, 1H), 8,02 (t, 1H), 7.31-7.28 (m' 2H)' 6.96 (d, 1H), 5.94 (t, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.55 (s， 2H), 4,50 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.15 (q, 2H), 2.23 (s， 3H)' 2.22 (s, 3H)， 2.15 (s, 3H), 1,02 (t, 3H). C24H29C1N606的HRMS (ESI)計算值533.1915 (M+H)+，實測值 533.1909
(f) N-[5-氯代-2-(lH-四唑-l-基)芐基]-2-[3-([(3,5-二甲基異噁唑-4-
基)-甲基]M} -6-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1 (2H)-基]乙酰胺。
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 9.84 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.67-7.64 (m, 3H), 5.94 (t, 1H), 5,64 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4,18 (d, 2H), 3.78 (d， 2H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s， 3H).
C21H22C1N904的HRMS (ESI)計算值500.1562 (M+H)+，實測值 500.1559
&)2-{4-氯代-2-[({[3-{[(5-氯代-1，3-二甲基-111-吡唑-4-基)甲基]-氨基}- 6-曱基-2，4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酰基}氨基)-曱基] 苯氧基} -N-乙基乙酰胺。
)HNMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.25 (s， 1H)， 7.24 (s, 1H)， 6.91 (d, 1H), 5.70 (t, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.51 (s, 2 H)， 4.45 (s, 1H), 4.35 (s, 2H)， 3.74 (d， 2H)， 3,61( s 3H), 3.27 (s 2H)， 3.24 (d, 1H), 3.07 (m， 2H), 2.11 (s， 6H)， 0.98 (t, 3H)(h) 2-[3-([(5-氯代-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基)甲基]氨基)-6-甲基 畫2，4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]-N-[5-氯代-2-(lH-四唑-l-基)千 基]-乙酰胺。
& NMR (400 MHz, Cp3OD): d 9,47 (s， 1H), 7.64 (s 1H), 7.51-7.42 (dd, 2H), 5.59 (s， 1H)， 4.47 (s， 2H)' 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (d3H)
(i) 2-(3-[(5-氯代-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基甲基)-M]-6-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-N-(5-氯代-2-四唑-l-基-千基)-乙酰胺。
!HNMR(400MHz, CD3OD): d9.47 (s, 1H), 7.64 (s 1H), 7.51-7.42 (dd, 2H), 5.59 (s,lH), 4,47 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.63 (s， 3H)， 2.16 (s, 3H), 2.14 (d 3H)
C^I^Cy^oCb的HRMS (ESI)計算值533.1332 (M+H)+，實測值 533.1302
(j) 2-[3-[(2-氯代-5-氟代-苯基)曱基M]-6-曱基-2-氧代-4-硫代-嘧 啶-l-基]-N-[[5-氯代-2-(四唑-l-基)苯基]曱基]乙酰胺。
HNMR (400MHz, CD3OD): d 9.37 (s, 1H)， 7.61 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (d,lH), 7.26 (dd， 1H)， 7.18 (dd, 1H) 6.95-6.86 (m, 1H), 6.46(s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
C22H2。C12FNS02S的HRMS (ESI)計算值549.0791 (M+H)+,實測值 549.0804
實施例4
按照上文實施例1列出的類似方法，用上文制備4-6其中之一的 酸試劑和上文目錄2的適當的胺試劑，制備下列化合物。
(a) {5-[({[3-[(2,2-二氟代-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-曱基-2,4-二氧 代-3,4-二氬嘧啶-l(2H)-基]乙酰基〉氨基)甲基]-4，6-二曱基吡啶-2-基〉 氨基曱酸叔丁酯。
(b) {5-[({[3-[(2-氯代-5-氟芐基)氨基]-6-甲基-2,4-二氧代-3，4-二氫 嘧啶-l(2H)-基]乙酰基} 0甲基]-4,6-二曱基吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯。
NMR (400 MHz， CDCi): d 7.55(dd, 1H), 7.27 (dd， 1H), 7,24 (s， 1H), 7:16 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H)， 6.91 (dt, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.93 (t, 1H), 5.59 (s， 1H)' 4.45-4.34 (m， 4H)， 4.13 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1,48 (s, 9H)
(c) (2-[(([3-[(2-氯代-5-氟芐基)M]-6-曱基-2,4-二氧代-3,4-二氫 嘧啶-1 (2H)-基]乙酰基} M)甲基]芐基}氨基甲酸叔丁酯。
!H NMR (400 MHz, CDC": d 7.69 (s, 1H), 7.31-7.11 (m, 6H), 6.89 (dt, 1H), 5.98 (s, 1H)， 5.57 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H)， 4.27 (d, 2H)， 4.16 (s, 2H)'2.16(s, 3H), 1.39(s,9H)
(d) {4-氯代-2-[({[3-[(2-氯代-5-氟芐基)氨基]-6-甲基-2,4-二氧代 -3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酰基)氨基)甲基]千基〉氨基甲酸叔丁酯。
JH NMR (400 MHz, CDQ): d 7.74 (s, 1H), 7.31-7.10 (m, 5H)， 6.89 (dt, 1H)， 6.00 (s, 1H), 5.57 (s, 1H)， 5.37 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 4.39 (d， 2H), 4.23 (d, 2H) 4.17 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
(e) {5-[({[3-{[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氨基}-6-甲基-2,4-二 氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酰基〉氨基)甲基]-4,6-二甲基吡啶-2-基) M曱酸叔丁酯。
(f) {4-氯代-2-[({[3-{[(3,5-二甲基異嗯唑-4-基)曱基]氨基}-6-甲基 -2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酰基)氨基)曱基]千基)-氨基甲 酸詐又丁酯。
(g) {5-[({[3-{[(5-氯代-1,3-二甲基-1&吡唑-4-基)甲基]氨基}-6-甲 基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酰基)氨基)曱基]-4,6-二曱基 吡啶-2-基}氨基曱酸叔丁酯。
(h) (4-氯代-2-[(([3-UO氯代-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基)-甲基]氨 基}_6_甲基_2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(211)-基]乙酰基}-氨基)曱基]芐 基}氨基曱酸叔丁酯。
實施例5按照實施例2列出的類似方法，用上文實施例4的Boc-保護的化 合物代替{4-氯代-2-[({[3-[(2，2-二氟代-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-甲基 -2,4-二氧代-3,4-二氫-嘧啶-1(2印-基]乙酰基}氨基)甲基]千基}氨基曱 酸叔丁酯，制備下列化合物。
(a) N-[(6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)曱基]-2-[3-[(2,2-二氟代-2-吡 啶-2-基乙基)氨基]-6-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酰胺
鹽酸鹽。
NMR (400 MHz, 1^0): d 8.69(d, 1H)， 8.35 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (t, 1H)， 6.48 (s, 1H), 5.65 (s, 1H)， 4.46 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.34 (s, 3H)， 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)
C22H26N703F2的HRMS (ESI)計算值474.2065 (M+H)+，實測值 474.2071
(b) N-[(6-氨基-2,4-二曱基吡啶-3-基)曱基]-2-[3-[(2-氯代-5-氟芐基) 氨基]-6-曱基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酰胺鹽酸鹽。
力NMR (400 MHz, D^O): d 8.42 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.90 (dt， 1H), 6,84 (dd， 1H), 6.55 (s， 1H)' 5.57 (s， 1H), 4,40 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
C22H25N603FC1^々HRMS (ESI)計算值475.1661 (M+H)+,實測值 475,1681
(c) N-[2-(氨基甲基)芐基]-2-[3-[(2-氯代-5-氟芐基)氨基]-6-甲基 -2,4- 二氧代-3,4- 二氫嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺鹽酸鹽
H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.47-7.30 (m, 5H), 7.26 (dd， 1H), 7.00 (dt, 1H)' 5.63 (s， 1H), 4.59 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.24 (s, 2H)， 4.18 (s, 2H)， 2.16 (s, 3H)
C22H24N503C12F的HRMS (ESI)計算值460.1552 (M+H)+,實測值 460.1537
(d) N-[2-(氨基曱基)-5-氯芐基]-2-[3-[(2-氯代-5-氟芐基)氨基]-6-甲 基-2，4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酰胺鹽酸鹽。NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.47 (d, 1H), 7.42-7.30 (邁,3H), 7.25 (dd， 1H): 7.00 (dd, 1H)， 5.63 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.45 (s, 2H)' 4.23 (s， 2H), 4.17 (s' 2H): 2.17 (s, 3H)C22H23N503C12F的HRMS (ESI)計算值494.1162 (M+H)+,實測值 494.1151(e) N-[(6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[3-{[(3,5-二曱基異嗯 唑-4-基)曱基]M"6-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]-乙酰胺乙酸鹽。& NMR (500 MHz， DMSO-de): d 8.20 (t, 1H), 6.13 (s， 1H), 5.97 (t, 1H)， 5.70 (broad s, 2H)， 5.64 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.18 (d， 2H)， 3.78 (d, 2H), 2,28 (s, 3H)， 2.23 (s, 3H), 2.22 (s， 3H), 2.14 (s' 3H), 2.13 (s, 3H).C2H27N704的HRMS (ESI)計算值442.2203 (M+H)+，實測值 442.2192(f) N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-[3-([(3,5-二甲基異嗯唑-4-基)-曱 基]氨基)-6-曱基-2，4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基]乙酰胺乙酸鹽。!H NMR (500 MHz， CD3OD): d 7.48-7.37 (m， 1H), 5.70 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3.91 (s， 2H), 2,30 (s, 6H)， 2.22 (s， 3H).C21H25C1N604的HRMS (ESI)計算值461.1704 (M+H)+，實測值 461.1707(g) N-[(6-絲-2,4-二曱基吡啶-3-基)甲基]-2-[3-{[(5-氯代-1,3-二曱 基國111-吡唑-4畫基)甲基]氨基}-6-曱基國2,4-二氧代誦3,4-二氫嘧啶-1(2印-基J乙酰胺。(h) N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-[3-([(5-氯代-l,3-二曱基-lH-吡唑 -4-基)曱基]氨基} -6-曱基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1 (2印-基]乙酰胺。實施例6將實施例的化合物用上文測試B測試，發現表現小于50 的 IC50TT值。事實上，發現實施例2和5(a)化合物具有的1<35。值分別為 32.7 nM和169 nM。縮寫aq. =含水的AUC = 曲線下面積Boc =叔丁氧基羰基BSA =牛血清白蛋白d =(關于NMR)雙峰DCC = 二環己基碳二亞胺DCE = 1，2-二氯乙烷DCM = 二氯曱烷DEAD =偶氮二曱酸二乙酯DIPEA = 二異丙基乙胺DMAP = 4-(N,N-二曱基氨基)吡啶DMF = 二甲基曱酰胺DMSO = 二甲基亞砜DVT = 深靜脈血栓形成EDC = l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽ESI = 電噴霧電離Et = 乙基ether = 乙醚Et3N = 三乙胺EtOAc = 乙酸乙酯EtOH = 乙醇Et20 = 乙醚h =小時HATU = 六氟磷酸O-(氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四曱基脲鏡HBTU =[六氟磷酸N,N,N',N'-四曱基-(9-(苯并三唑-l-基)脲錄]HC1 =鹽酸、氯化氫氣體或鹽酸鹽(根據上下文)HOAt = l-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBt = l-羥基苯并三唑HPLC = 高效液相色譜HRMS = 高分辨質譜LC =液相色語mCPBA = 間氯過苯甲酸Me = 曱基MeCN = 乙腈MeOH = 曱醇min = 分鐘MS =質譜NADH =還原型煙酰胺腺噪呤二核苷酸NADPH 還原型煙酰胺腺噤呤二核苷酸^疇酸NBS = N-溴代琥珀酰亞胺NIH = 美國國立衛生研究院(US)NIHU = 美國國立衛生研究院單位OAc = 乙酸酯PCC =氯鉻酸吡啶镥Ph =苯基Pr = 丙基PyBOP =六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷基轔rt/RT = 室溫SOPs =標準操作規程TBA = 四丁銨TBME =叔丁基曱醚TBTU =[四氟硼酸N,N,N',N'-四曱基-O-(苯并三唑-l-基)脲鏡〗TEA = 三乙胺TFA = 三氟乙酸THF = 四氫p夫喃前綴n、 s、 i和t具有其常用含義正、仲、異和叔。前綴c指環。
權利要求
1.一種式I化合物或其藥學上可接受的衍生物其中X代表O或S；A代表C(O)、S(O)2、C(O)O(后一種基團的O部分與R1連接)、C(O)NH、S(O)2NH(后兩種基團的NH部分與R1連接)、直鍵或C1-6亞烷基(后一種基團在連接NH部分的C-原子上被C(O)ORA或C(O)N(H)RA任選取代)；RA代表H或C1-4烷基；R1代表(a)C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基(后三種基團被一個或多個選自下列的取代基任選取代鹵代、CN、C3-10環烷基(被一個或多個選自鹵代、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基和芳基的取代基任選取代)、OR6a、S(O)nR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B1-C(O)-B2-R6i、芳基和Het1)，(b)C3-10環烷基或C4-10環烯基，后兩種基團被一個或多個選自下列的取代基任選取代鹵代、＝O、CN、C1-10烷基、C3-10環烷基(被一個或多個選自鹵代、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基和芳基的取代基任選取代)、OR6a、S(O)nR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(O)-B4-R6i、芳基和Het2，(c)芳基，或(d)Het3；R6a至R6i每次出現獨立代表(a)H，(b)C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基(后三種基團被一個或多個選自鹵代、OH、C1-6烷氧基、芳基和Het4的取代基任選取代)，(c)C3-10環烷基、C4-10環烯基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和Het5的取代基任選取代)，(d)芳基或(e)Het6，前提是當n是1或2時，R6b不代表H；R2代表H或鹵代；R3代表(a)H，(b)鹵代，(c)CN，(d)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基(后四種基團被一個或多個選自鹵代、OH、CN、C1-4烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-4烷基和OC(O)-C1-4烷基的取代基任選取代)或者(e)與R4一起，R3代表C2-3正亞烷基、T1-(C1-2正亞烷基)或(C1-2正亞烷基)-T1，后三種基團被鹵代任選取代，或者(f)與R4和R5一起，R3代表T2-[C(H)＝]，其中T2與基團R3連接的C-原子鍵合；R4和R5獨立代表H、F或甲基(后一種基團被一個或多個F原子任選取代)，或者(a)與R3一起，R4代表C2-3正亞烷基、T1-(C1-2正亞烷基)或(C1-2正亞烷基)-T1，后三種基團被鹵代任選取代，或者(b)與R3一起，R4和R5代表T2-[C(H)＝]，其中T2與基團R3連接的C-原子鍵合；T1和T2獨立代表O、S或NR7；R7代表H或C1-4烷基；G代表(a)-C(R7a)(R7b)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亞烷基-(Q1)a-，(b)-C(R7a)(R7b)(O)N(R8b)-C2-3亞烯基-(Q1)a-，R7a和R7b獨立代表H或甲基，或者R7a和R7b一起代表＝O；R9代表H或包含1或2個環的5-10元芳族雜環基團，所含雜原子為1個硫或氧原子和/或一個或多個氮原子，所述雜環基團被一個或多個選自鹵代和C1-6烷基的取代基任選取代；Q1代表O、NR10a、[N(H)]0-1C(O)-C0-2亞烷基、C(O)NHNHC(O)或-N＝C(R10b)-；a代表0或1；Q2a代表Q2b代表L代表(a)C0-6亞烷基-Ra，(b)C0-2亞烷基-CH＝CH-C0-2亞烷基-Ra，(c)C0-2亞烷基-C＝C-C0-2亞烷基-Ra，其中虛線代表任選雙鍵，或者Ar代表苯基或萘基；Het代表包含1或2個環的5-10元雜環基團，所含雜原子為一個硫或氧原子和/或一個或多個氮原子；R11a代表H或一個或多個選自下列的取代基鹵代、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、OH、C1-4烷氧基、C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基任選取代)和S(O)0-2R12d；R11b和R11c獨立代表H或一個或多個選自下列的取代基鹵代、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、OH、C1-4烷氧基、C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基任選取代)、S(O)0-2R12d、＝O、＝NH、＝NOH和＝N-CN；R12a至R12c獨立代表H、C1-6烷基或C3-7環烷基(后兩種基團被一個OH或N(R12e)R12f基團或被一個或多個鹵原子任選取代)；R12d每次出現獨立代表被一個OH或N(R12e)R12f基團或被一個或多個鹵原子任選取代的C1-6烷基；R12e和R12f每次出現獨立代表H或被一個或多個鹵原子任選取代的C1-4烷基；Ra至Rd獨立代表或者Rb至Rd也可代表H；Q3代表O、N(R10c)、S(O)2、S(O)2NH、C(O)或-CH＝N-；Q4代表O、S或CH2；a代表0或1；Hetx代表包含1-4個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元雜環基團，所述雜環基團可被一個或多個選自鹵代、＝O、C1-6烷基和C1-6烷氧基(后兩種基團被一個或多個鹵原子任選取代)的取代基取代；R13a至R13c獨立代表(a)H，(b)CN，(c)NH2，(d)OR15或(e)C(O)OR16；R15代表(a)H，(b)C1-10烷基、C3-10鏈烯基、C3-10炔基，(c)C3-10環烷基、C4-10環烯基，后兩種基團被一個或多個選自鹵代和C1-6烷基的取代基任選取代，或者(d)C1-3烷基，后一種基團任選被氧間隔，被芳基或-O-芳基取代；R16代表(a)C1-10烷基、C3-10鏈烯基、C3-10炔基，后三種基團任選被一個或多個氧原子間隔，或者(b)C3-10環烷基、C4-10環烯基，后兩種基團被一個或多個選自鹵代和C1-6烷基的取代基任選取代，或者(c)C1-3烷基，后一種基團任選被氧間隔，被芳基或-O-芳基取代；R8a至R8c、R10a至R10c和R14a至R14g獨立代表(a)H或(b)C1-4烷基(后一種基團被一個或多個選自鹵代和OH的取代基任選取代)，或者R14a和R14b獨立代表C(O)O-C1-6烷基(后一種基團的烷基部分被芳基和/或一個或多個鹵原子任選取代)，或者R14c代表(a)被C3-7環烷基或芳基取代的C1-4烷基，(b)C3-7環烷基，(c)C(O)O-C1-6烷基(后一種基團的烷基部分被芳基和/或一個或多個鹵原子任選取代)，(d)C(O)C1-6烷基，(e)C(O)N(H)-C1-6烷基(后一種基團的烷基部分被芳基和/或一個或多個鹵原子任選取代)或者(f)S(O)2-C1-6烷基(后一種基團的烷基部分被芳基和/或一個或多個鹵原子任選取代)，或者R14c和R14d一起代表被O、S、N(H)或N(C1-4烷基)任選間隔和/或被一個或多個C1-4烷基任選取代的C3-6正亞烷基；每個芳基獨立代表C6-10碳環芳族基團，所述基團可包含1或2個環，可被一個或多個選自下列的取代基取代(a)鹵代，(b)CN，(c)C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基(后三種基團被一個或多個選自鹵代、OH、C1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-6烷基、苯基(后一種基團被鹵代任選取代)和Het7的取代基任選取代)，(d)C3-10環烷基、C4-10環烯基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(后一種基團被鹵代任選取代)和Het8的取代基任選取代)，(e)OR17a，(f)S(O)pR17b，(g)S(O)2N(R17c)(R17d)，(h)N(R17e)S(O)2R17f，(i)N(R17g)(R17h)，(j)B5-C(O)-B6-R17i，(k)苯基(后一種基團被鹵代任選取代)，(l)Het9和(m)Si(R18a)(R18b)(R18c)；R17a至R17i每次出現獨立代表，(a)H，(b)C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基(后三種基團被一個或多個選自鹵代、OH、C1-6烷氧基、苯基(后一種基團被鹵代任選取代)和Het10的取代基任選取代)，(c)C3-10環烷基、C4-10環烯基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(后一種基團被鹵代任選取代)和Het11的取代基任選取代)，(d)苯基(后一種基團被鹵代任選取代)或(e)Het12，前提是當p是1或2時，R17b不代表H；Het1至Het12獨立代表包含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的4-14元雜環基團，所述雜環基團可包含1、2或3個環，可被一個或多個選自下列的取代基取代(a)鹵代，(b)CN，(c)C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基(后四種基團被一個或多個選自鹵代、OH、C1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-6烷基、苯基(后一種基團被鹵代任選取代)和Heta的取代基任選取代)，(d)C3-10環烷基、C4-10環烯基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(后一種基團被鹵代任選取代)和Hetb的取代基任選取代)，(e)＝O，(f)OR19a，(g)S(O)qR19b，(h)S(O)2N(R19c)(R19d)，(i)N(R19e)S(O)2R19f，(j)N(R19g)(R19h)，(k)B7-C(O)-B8-R19i，(l)苯基(后一種基團被鹵代任選取代)，(m)Hetc和(n)Si(R20a)(R20b)(R20c)；R19a至R19i每次出現獨立代表，(a)H，(b)C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基(后三種基團被一個或多個選自鹵代、OH、C1-6烷氧基、苯基(后一種基團被鹵代任選取代)和Hetd的取代基任選取代)，(c)C3-10環烷基、C4-10環烯基(后兩種基團被一個或多個選自鹵代、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(后一種基團被鹵代任選取代)和Hete的取代基任選取代)，(d)苯基(后一種基團被鹵代任選取代)或(e)Hetf，前提是當q是1或2時，R19b不代表H；Heta至Hetf獨立代表包含1-4個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元雜環基團，所述雜環基團可被一個或多個選自鹵代、＝O和C1-6烷基的取代基取代；B1至B8獨立代表直鍵、O、S、NH或N-C1-4烷基；n、p和q獨立代表0、1或2；R18a、R18b、R18c、R20a、R20b和R20c獨立代表C1-6烷基或苯基(后一種基團被鹵代或C1-4烷基任選取代)；除非另有說明(i)烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、亞烷基和亞烯基以及烷氧基的烷基部分可被一個或多個鹵原子取代，和(ii)環烷基和環烯基可包含1或2個環，另外可與1或2個苯基形成稠環。
2.權利要求l的化合物，所述化合物是式Ia化合物，其中^代表CH或N; 當X1代表CH時(a) RX采用權利要求1對Rb限定的相同定義，和(b) Ry采用權利要求1對R"a限定的相同定義； 當X1代表N時(a) RX采用權利要求1對Rd限定的相同定義，和(b) Ry采用權利要求1對R化限定的相同定義； r代表l-3;和RJ至R5、 Rlla、 Rllc、 Rb、 Rd、 A和X如權利要求1中定義。
3.權利要求2的化合物，其中 X代表0;A代表(CH》2、 CH2或CF2CH2 (后 一種基團的CF2單元與R1連接); W代表(a) 被1或2個選自自代和曱基的取代基任選取代的苯基，(b) 被1或2個甲基取代基任選取代的異嚼唑-4-基，(c) 被l-3個選自Cl和甲基的取代基任選取代的吡唑-4-基，或者(d) 被OH或卣代任選取代的吡啶基； R2代表H或F;W代表曱基； R4和R5都代表H; r代表1或2; 基團<formula>formula see original document page 13</formula>代表其中R。代表四唑-l-基、OCH2C(0)N(H)R"b或CH2NH2; Rm代表H或Cl;和R孤代表d-3烷基。
4. 權利要求1或權利要求2的化合物，其中X代表S， 113代表 CN或者被一個或多個氟原子取代的Cm坑基。
5. —種藥用制劑，所述制劑包含權利要求l-4中任一項的化合物 或其藥學上可接受的衍生物與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合。
6. 權利要求l-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的衍生物作 為藥物使用。
7. 權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的衍生物作 為活性成分用于制備用于治療其中抑制凝血酶有益的疾病的藥物的 用途。
8. —種治療其中抑制凝血酶有益的疾病的方法，所述方法包括將 治療有效量的權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的衍 生物給予患有此類疾病或對其易感的人。
9. 一種制備權利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括 (a)對于其中R7a和R7b —起代表=0的式I化合物，使式II化合物，其中R1至R5、 A和X如權利要求1限定，與式m化合物偶合，其中L如權利要求1限定，Ga代表(i) -N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0.-C。.3亞烷基-(Q1),(ii) -N(R8b)-C2-3亞烯基-(QV，(iii) -N(R8b)-C2.3亞炔基-(Q1)。(iv)(v) ' 其中Q2a代表N或NHCH, R8a、 R8b、 R8c、 R9、 Q1、 Q^和a如權利要求1限定；(b)對于其中R^和R^獨立代表H或甲基的式I化合物，使式IV 化合物，<formula>formula see original document page 14</formula>其中R7al和R7"獨立代表H或甲基，Lg1代表離去基團，R1至R5、 A和X如權利要求1限定，與如上文限定的式III化合物反應；(c)對于其中1173代表H和R"b代表H或甲基的式I化合物，使式 V化合物，其中R至R5、 A和X如權利要求1限定，R^如上文限定，與 如上文限定的式III化合物反應，然后在還原劑存在下還原； (d)對于其中G代表和L代表La的式I化合物，其中后一種基團代表如權利要求1限定的L，但不代表CQ亞烷基-R、使式VI化合物環化， R2\ J^C 。一N丫 Y >~(cH )"-La其中Ri至R5、 A和X如權利要求1限定，I 如上文限定； (e)對于其中Ra、 Rb、 Re或Rd代表-C—NH)NH2、 -C(=NNH2)NH: 或-C^NOH)NH2的式I化合物，使式VII化合物，其中Lb代表權利要求1限定的L,但用氰基或-C(-NH)0-d4烷 基代替Ra、 Rb、 RC或Rd(適當時)，R至R5、 A、 G和X如權利要求1 限定，與合適的氨、肼或羥胺源反應；(f) 對于其中R"a、 R"b或R^代表H的式I化合物，使其中R"a、 R13b或R13c (適當時)代表C(0)0-CH2芳基的相應的式I化合物脫保護；(g) 對于其中R"e代表H的式I化合物，使其中R"e代表C(0)0-d—6 烷基的相應的式I化合物脫保護；(h) 使式VIII化合物與式IX化合物反應，其中112至R5、 G、 L和X如權利要求1限定，R、A-Lg2 IX 其中LgS代表離去基團，R和A如權利要求1限定； (i)對于其中A代表C(O)NH的式I化合物，使如上文限定的式 VIII化合物與式VIII化合物反應，其中W如權利要求1限定；(j)對于其中A代表d—6亞烷基的式I化合物，使如上文限定的式via化合物與式xi化合物反應，R、Co.5亞烷基-CHO XI 其中W如權利要求1限定，然后在還原劑存在下還原； (k)對于其中Ra、 Rb、 Re或Rd代表-C(-NCN)NH2的式I化合物，使其中Ra、 Rb、 Re或Rd分別代表-Q^NH)NH2的相應的式I化合物與溴化氰反應；(l)在堿的存在下，使其中R1、 R2、 R3、 A和X如權利要求1限定 的式XII化合物，與其中R4、 R5、 G和L如權利要求1限定且Lg4。上文限定的式 XIII化合物反應<formula>formula see original document page 17</formula>XIII(m)在Mitsimobu條件下，^使如上文限定的式XII化合物與其中 R4、 R5、 G和L如權利要求1限定的式XIV化合物反應<formula>formula see original document page 17</formula>或者(f)使權利要求1的化合物的^皮保護衍生物脫保護。
10. 權利要求9限定的式II化合物或其^t保護衍生物。
11. 權利要求9限定的式IV化合物或其被保護衍生物。
12. 權利要求9限定的式V化合物或其纟皮保護衍生物。
13. 權利要求9限定的式VI化合物或其被保護衍生物。
14. 權利要求9限定的式VII化合物或其被保護衍生物。
15. 權利要求9限定的式VIII化合物或其^支保護衍生物。
16. 權利要求9限定的式XII化合物或其被保護衍生物。
全文摘要
本發明提供了一種式I化合物，其中R¹至R⁵、A、G、L和X具有說明書指定的含義，所述化合物或其前藥可用作胰蛋白酶樣蛋白酶如凝血酶的競爭性抑制劑，因此特別用于治療其中抑制凝血酶有益的疾病(例如血栓栓塞性疾病的其中必須或需要抑制凝血酶的疾病，和/或其中有抗凝療法指征的疾病)。
文檔編號C07D413/14GK101243070SQ200680029456
公開日2008年8月13日 申請日期2006年6月14日 優先權日2005年6月17日
發明者I·尼爾森, M·波拉 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司