作為甲狀腺受體激動劑的雜環化合物的制作方法

專利名稱：：作為甲狀腺受體激動劑的雜環化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及作為甲狀腺受體激動劑或部分激動劑的化合物和這些化合物用于治療目的的用途。
背景技術：
：雖然人們已經很好地認識到甲狀腺激素在調節人體代謝中的廣泛作用，但是發現和開發用于改善甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退治療的新的特異性藥物是緩慢的。這也限制了開發用于其他重要的臨床適應證治療的曱狀腺激動劑和拮抗劑，所述適應證例如血膽固醇過多、血脂異常、肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化和心臟病。甲狀腺激素影響身體中的幾乎每個細胞的代謝。當處于正常水平時，這些激素維持體重、代謝率、體溫和心境，并影響血清脂蛋白的血液水平。因此，在甲狀腺功能減退中，出現體重增加、高的LDL膽固醇水平和抑郁。在甲狀腺功能亢進中，這些激素導致體重下降、代謝亢進、血清LDL膽固醇水平降低、心律不齊、心力衰竭、肌無力、絕經婦女的骨損失以及焦慮。目前，甲狀腺激素主要用作甲狀腺功能減退患者的替代療法。用L-甲狀腺素治療使代謝功能恢復正常，并可以容易地用促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺素(3，5，3'，5'-四碘-L-曱腺原氨酸，或14)和三碘甲腺原氨酸(3,5,3，-三碘-L-甲腺原氨酸，或T3)的水平的常規血清測定進行監測。但是，替代療法，特別是對于老年個體來說，可能會由于曱狀腺激素的某些有害作用而受到限制。此外，如果可以最小化或消除副作用，則甲狀腺激素的某些作用可治療性地用于非曱狀腺疾病。這些潛在的有用影響包括，例如降低血清LDL水平、降低體重、改善抑郁和刺激骨形成。先前嘗試在藥理學上用甲狀腺激素治療這些疾病，受到甲狀腺功能亢進現象特別是心血管毒性的限制。此外，有用的甲狀腺激動劑藥物應當使由于局部誘導曱狀腺功能減退而導致發生不期望后果的潛在可能性最小化，所述局部誘導甲狀腺功能減退即在某些組織或器官中甲狀腺激素活性低于正常水平。這是有可能出現的，因為增加循環甲狀腺激素激動劑濃度可導致垂體抑制促甲狀腺激素(TSH)的分泌，從而減少由甲狀腺引起的曱狀腺激素合成(負反饋控制)。由于內源性甲狀腺激素水平下降，只要施用的曱狀腺激動劑藥物不能補償特定組織中內源性激素水平的下降，就會發生局部的甲狀腺功能減退。期望開發特異性和選擇性曱狀腺激素受體配體，特別是甲狀腺激素受體的激動劑，以對這些常見疾病進行特異性治療，同時避免天然甲狀腺激素的心血管和其他毒性。通過選擇性組織吸收或擠壓、表面或局部遞送，可以獲得組織選擇性甲狀腺激素激動劑，其通過與激動劑連接的其他配體靼向細胞，以及耙向受體亞型。以組織特異性方式通過選擇性調節甲狀腺激素應答基因也可實現組織選擇性。因此，期望作為甲狀腺激素受體配體、特別是甲狀腺激素受體的選擇性激動劑的化合物，可用于治療或預防與甲狀腺激素活性相關的疾病或病癥，例如(l)血膽固醇過多、血脂異常或由于血液或組織脂水平不平衡而顯示的任何其他的脂質疾病；(2)動脈粥樣硬化；(3)具有甲狀腺功能減退并有心血管并發癥危險的老年對象的替代療法；(4)具有亞臨床曱狀腺功能減退并有心血管并發癥危險的老年對象的替代療法；(5)肥胖；(6)糖尿病；(7)抑郁；(8)骨質疏松癥(特別是與骨重吸收抑制劑聯用)；(9)曱狀腺腫；(IO)甲狀腺癌；(ll)心血管疾病或充血性心力衰竭；(12)青光眼；和(13)皮膚疾病。
發明內容本發明提供式(I)的化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽以及所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物，其中:G是選自如下的基團:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>N是在sp"軌道具有非鍵電子對的spZ氮；環A是芳族或非芳族的五元或六元環，任選地包含一個或多個獨立地選自氧、硫、spZ氮和-N(R")-的其他雜原子，環A的碳原子任選地被一個或多個W基團取代；每個R"獨立地選自-(CH2)P-S-Rb、-(CH2)p-S02-Rb、-(CH2)p-NH-S02-Rb、-(CH2)p-S02-NH-Rb、-(CH2)p-NH-CO-Rb、(CH2)p-CO-NH-Rb、(:112烷基、C2-i2歸基、C2-i2塊基、C3-8環坑>&、C3_8環坑基畫Ci-3坑>^、冬>^、節基和C^雜環基，所述烷基、烯基或炔基或基團的部分任選地被l、2或3個各自獨立地選自離素、羥基、N(Ra)2、苯基、d—4烷氧基、鹵代d-4烷氧基、二卣代d-4烷氧基和三卣代d-4烷氧基的基團取代；所述環烷基、苯基、節基或雜環基或基團的部分任選地被1、2或3個獨立地選自鹵素、羥基、N(Ra)2、Cw烷基、<:2-4烯基、<:2.4炔基、鹵代Cw烷基、二卣代C^烷基、三卣代CM烷基、甲氧基、離代曱氧基、二鹵代甲氧基和三面代甲氧基的基團取代；p是l或2;每個Ra獨立地選自氫原子和任選地被l、2或3個獨立地選自卣素、曱氧基、卣代甲氧基、二卣代甲氧基和三卣代曱氧基的基團取代的C"烷基；每個Rb獨立地選自氫、Cw烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氟甲基、二氟曱基、或三氟甲基、節基、雜環基和苯基，所述烷基、烯基、炔基或苯基或基團的部分任選地被1、2或3個獨立地選自Cw烷基、卣素、羥基、甲氧基、離代甲氧基、二卣代甲氧基和三鹵代甲氧基的基團取代；每個Ri獨立地選自氫、羥基、鹵素、N(Ra)2、-(CH2)m-S-Rb、(CH2)m-S02-Rb、(CH2)m-NH-S02-Rb、-(CH2)m-S02-NH-Rb、-(CH2)m-NH-CO-Rb、-(CH2)m-CO-NH-Rb、<:112烷基、<:212烯基、C212炔基、C3-s環烷基、C3-s環烷基-d.3烷基、苯基、芐基和Cw雜環基，所述垸基、烯基或炔基或基團的部分任選地被1、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、N(Ra)2、苯基、d—4烷氧基、鹵代Cw烷氧基、二鹵代d—4烷氧基和三鹵代Cw烷氧基的基團取代；所述環烷基、苯基、芐基或雜環基或基團的部分任選地被l、2或3個獨立地選自卣素、羥基、N(R"2、d-4烷基、Cw烯基、C2—4炔基、鹵代Cw烷基、二鹵代d-4烷基、三卣代Cw烷基、甲氧基、鹵代甲氧基、二鹵代甲氧基和三鹵代甲氧基的基團取代；m是0、l或2;每個112獨立地選自離素、巰基、氰基、d—4烷氧基、Cw烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和N(Ra)2，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任選地被l、2或3個選自卣素、羥基、d—4烷氧基、Q-4烷硫基、鹵代Cw烷氧基、二卣代C^烷氧基和三卣代d—4烷氧基的基團取代；n是0、l或2;Y選自氧、亞甲基、硫、SO、S02和-N(Ra)-;RS和R"獨立地選自卣素、氰基、d—4烷基、C;M烯基、C2-4炔基、鹵代Cw烷基、二卣代d—4烷基、三卣代d-4烷基、d—4烷氧基、卣代Cw烷氧基、二卣代d-4烷氧基、三卣代d—4烷氧基、甲硫基、卣代甲硫基、二卣代甲硫基和三卣代甲硫基；W選自Cw亞烷基、C2_3亞烯基、C2-3亞炔基、N(R"-d.3亞烷基、C(O)-Cw亞烷基、S-Cw亞烷基、0-d.3亞烷基、d-3亞烷基-O-Cw亞烷基、C(O)NH-Cw亞烷基、NH(CO)-C。.3亞烷基和d-3亞烷基C(O)NH-Cw亞烷基，所述亞烷基、亞烯基或亞炔基或基團的部分任選地被1或2個選自羥基、巰基、氨基、g素、d.3烷基、d.3烷氧基、苯基、被苯基取代的d.3烷基、鹵代d.3烷基、二鹵代d.3烷基、三鹵代d.3烷基、鹵代d.3烷氧基、二鹵代Cw烷氧基、三鹵代Cw烷氧基和被l、2或3個卣原子取代的苯基的基團取代；Re選自氫、d—4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、Cw烷氧基、鹵代d—4烷基、二鹵代CL4烷基、三g代d-4烷基、卣代d-4烷氧基、二離代Cw烷氧基和三卣代Cw烷氧基；R5選自畫C02Rd、PO(ORd)2、-PO(ORc)NH2、-S02ORd、-COC02Rd、CONRdORd、-S02NHRd、-NHS02Rd、-CONHS02Rd~-S02NHCORd;以及每個Rd獨立地選自氫、Cw烷基、C2-4烯基、Cw炔基、Cw雜環基、C^。芳基和被l、2或3個獨立地選自氨基、羥基、鹵素或C"烷基取代的Cs.K)芳基。令人驚奇地發現，本發明的化合物是甲狀腺受體的配體，特別是曱狀腺受體的激動劑或部分激動劑。因此，所述化合物可用于治療或預防與甲狀腺受體活性相關的病況。發明詳述式(I)的化合物可包含手性(不對稱)中心或者該分子作為整體可以是手性的。這些個體的立體異構體(對映體和非對映體)和它們的混合物在本發明的范圍內。本發明提供式(I)化合物，其是在主環上具有氫鍵受體而缺乏氫鍵供體的甲狀腺受體配體。優選地，G是選自如下的基團在一個實施方案中，G是選自如下的基團:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在另一個實施方案中，G是選自如下的基團:優選地，R1Q選自-(CH2)P-S-Rb、-(CH2)p-S02-Rb、-(CH2)p-NH-S02-Rb、-(CH2)p-S02-NH-Rb、(CH2)p-NH-CO-Rb、-(CH2)p-CO-NH-Rb、C^8烷基、Q-6環烷基、C3-6環烷基-d.3烷基、苯基、千基和C3.7雜環基，其任選地被如上所述的那些基團取代。更優選地，R"選自任選地被如上所述的那些基團取代的d.5烷基、苯基和C3-7雜環基。對于所述烷基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自卣素、羥基、N(Ra)2、苯基、甲氧基、卣代甲氧基、二囟代甲氧基和三卣代曱氧基的基團。因此，優選的R"基團的實例包括氟代dw烷基、二氟代Cw烷基和三氟代Cw2烷基。對于所述環烷基、苯基或雜環基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自鹵素、N(Ra)2、羥基、d—4烷基、鹵代C^烷基、二鹵代Cw烷基、三卣代d—4烷基、甲氧基、卣代甲氧基、二鹵代甲氧基和三卣代曱氧基的基團。在一個實施方案中，每個R"獨立地選自Cw2烷基、Cm烯基、C2_12炔基、C3—8環烷基、C3—8環烷基-d.3烷基、苯基和C3.7雜環基，所述烷基、烯基或炔基或基團的部分任選地被1、2或3個各自獨立地選自a素、羥基、苯基、d—4烷氧基、鹵代Cw烷氧基、二鹵代C"烷氧基和三離代d-4烷氧基的基團取代；所述環烷基、苯基或雜環基或基團的部分任選地被l、2或3個獨立地選自卣素、羥基、d—4烷基、Cw烯基、C2-4炔基、甲氧基、卣代曱氧基、二卣代曱氧基和三卣代曱氧基的基團取代。優選地，p是l或2。更優選地，p是l。優選地，Ra獨立地選自氫和被如上所述的那些基團任選地取代的c"烷基。對于所述c^烷基來說，優選的取代基包括卣素基團。優選地，Ra選自氫、d.4烷基和被1~3個鹵素基團取代的d-4烷基。優選地，Rb選自氫、d-4烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟曱基、千基、Cw雜環基和苯基，其任選地被如上所述的那些基團取代。對于所述CL4烷基或苯基來說，優選的取代基包括卣素、羥基、甲氧基、卣代甲氧基、二卣代甲氧基和三卣代甲氧基。優選地，W選自氫、羥基、卣素、-(CH2)m-S-Rb、-(CH2)m-S02-Rb、-(CH2)m-NH-S02-Rb、(CH2)m-S02-NH-Rb、-(CH2)m-NH-CO-Rb、-(CH2)m-CO-NH-Rb、d.s烷基、(:3_6環烷基、C3-6環烷基-Cw烷基、苯基和C3.5雜環基，其任選地被如上所述的那些基團取代。更優選地，R1選自氫、羥基、鹵素、Cy烷基、苯基、芐基和(:3.5雜環基，其任選地被如上所述的那些基團取代。對于所述烷基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自卣素、羥基、N(Ra)2、苯基、甲氧基、鹵代甲氧基、二卣代甲氧基和三卣代曱氧基的基團。因此，優選的W基團的實例包括氟代Cw2烷基、二氟代Cw2烷基和三氟代Cw2烷基。對于所述環烷基、苯基或雜環基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自鹵素、羥基、N(Ra)2、d，4烷基、g代d-4烷基、二g代Cw烷基、三囟代d-4烷基、甲氧基、卣代甲氧基、二卣代甲氧基和三卣代曱氧基的基團。優選地，每個Ri獨立地選自氫、羥基、卣素、d-u烷基、<:2.12烯基、Cw2炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-Cw烷基、苯基和C3—7雜環基，所述烷基、烯基或炔基或基團的部分任選地被1、2或3個各自獨立地選自囟素、羥基、苯基、d-4烷氧基、離代Cw烷氧基、二卣代Cw烷氧基和三鹵代Cw烷氧基的基團取代；所述環烷基、苯基、芐基或雜環基或基團的部分任選地被1、2或3個獨立地選自離素、羥基、Cw烷基、(:2.4烯基、Cw炔基、曱氧基、卣代曱氧基、二卣代甲氧基和三卣代甲氧基的基團取代。優選地，m是0、l或2。更優選地，m是0或l。優選地，每個W獨立地選自囟素、巰基、Cw烷氧基、Cw烷基和N(Ra)2,其任選地被如上所述的那些基團取代。更優選地，W選自卣素、Cw烷氧基和d—4烷基，其任選地被如上所述的那些基團取代。對于所述烷基或烷氧基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自卣素、羥基、Cw烷硫基、甲氧基、鹵代曱氧基、二鹵代曱氧基和三鹵代甲氧基的基團。優選地，n是0或l。更優選地，n是0。在一個實施方案中，G是如下基團其中，R"選自氫、羥基、鹵素、-(CH2)m-NH-S02-Rb、-(CH2)m-CO-NH-Rb、d-s烷基、<:2.8烯基、<:2.8炔基、<:3.6環烷基、C3-6環烷基-Cw烷基、苯基和C3.7雜環基，其任選地被如上所述的那些基團取代。更優選地，R"選自氫、羥基、鹵素、-CH2-NH-S02-Rb、-CH2-CO-NH-Rb、d.5烷基、苯基和C3-7雜環基，其任選地被如上所述的那些基團取代。對于所述烷基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自鹵素、羥基、苯基、曱氧基、鹵代甲氧基、二鹵代甲氧基和三卣代曱氧基的基團。因此，優選的Rla的基團的實例包括氟代d-12烷基、二氟代Cw2烷基和三氟代Cw2烷基。對于所述環烷基、苯基或雜環基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自卣素、羥基、Q-4烷基、甲氧基、鹵代甲氧基、二鹵代甲氧基和三鹵代曱氧基的基團。R"選自氫、羥基、鹵素、d-s烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-Cw烷基、苯基和C3.7雜環基，其任選地被如上所述的那些基團取代。更優選地，R"選自氫、羥基、鹵素、Cw烷基、苯基和Q-7雜環基，其任選地被如上所述的那些基團取代。對于所述烷基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自卣素、羥基、苯基、曱氧基、卣代甲氧基、二卣代甲氧基和三卣代甲氧基的基團。因此，優選的Rlb基團的實例包括氟代d-12烷基、二氟代d_12烷基和三氟代d.12烷基。對于所述環烷基、苯基或雜環基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自鹵素、羥基、d—4烷基、甲氧基、鹵代甲氧基、二鹵代曱氧基和三卣代甲氧基的基團。在一個實施方案中，R"是氫。Rk選自氬、羥基、鹵素、d.s烷基、Cw烯基、Cw炔基、Cw環烷基、C3-6環烷基-d.3烷基、苯基和C3.7雜環基，其任選地被如上所述的那些基團取代。更優選地，Rk選自氫、羥基、卣素、d-s烷基、苯基和C3-7雜環基，其任選地被如上所述的那些基團取代。對于所述烷基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自卣素、羥基、苯基、甲氧基、卣代曱氧基、二卣代曱氧基和三g代曱氧基的基團。因此，優選的Rk基團的實例包括氟代Cw2烷基、二氟代Cw2烷基和三氟代Cw2烷基。對于所述環烷基、苯基或雜環基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自卣素、羥基、d-4烷基、甲氧基、鹵代甲氧基、二鹵代曱氧基和三卣代甲氧基的基團。在一個優選實施方案中，R"選自氫、羥基、卣素、Q-8烷基、C2.8烯基、C2-8炔基、Cs-6環烷基、C3_6環烷基-Cw烷基、苯基和Cw雜環基，其任選地被如上所述的那些基團取代。更優選地，R"選自氫、羥基、卣素、d.5烷基、苯基和Cw雜環基，其任選地被如上所述的那些基團取代。對于所述烷基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自鹵素、羥基、苯基、甲氧基、鹵代甲氧基、二鹵代甲氧基和三鹵代甲氧基的基團。因此，優選的R"基團的實例包括氟代Cw2烷基、二氟代Cw2烷基和三氟代Cw2烷基。對于所述環烷基、苯基或雜環基或基團的部分來說，優選的取代基包括獨立地選自鹵素、羥基、Cw烷基、曱氧基、鹵代甲氧基、二卣代甲氧基和三閨代甲氧基的基團。在一個優選實施方案中，n是1并且R2基團在連接Y基團位置的間位上連接到苯環。優選地，113和114獨立地選自鹵素、M、d—4烷基、氟甲基、二氟甲基和三氟曱基。更優選地，議3和W獨立地選自鹵素、曱基、氟甲基、二氟曱基和三氟甲基。在鹵素中，優選氯、溴和氟，尤其是氯和溴，特別是溴。優選地，Y選自氧或亞甲基。最優選地，Y是氧。優選地，W選自Cw亞烷基、Cw亞烯基、Cw亞炔基、N(R"-d-3亞烷基、C(0)-d.3亞烷基、S-Cw亞烷基、O-Cw亞烷基、Cw亞烷基-0-<:1-3亞烷基、C(0)NH-d-3亞烷基和NH(CO)-C。.3亞烷基，所述亞烷基、亞烯基或亞炔基或基團的部分任選地被1或2個選自羥基、巰基、氨基、鹵素、Cw烷基、d.3烷氧基、鹵代Cw烷基、二鹵代Cw烷基、三鹵代d-3烷基、離代d.3烷氧基、二鹵代d—3烷氧基和三卣代d-3烷氧基的基團取代。更優選地，W選自d.3亞烷基、d.3亞烷基-0-d.3亞烷基、Qj-3亞烯基、N(R"-d.2亞烷基、0-d_2亞烷基、C(0)NH-Cw亞烷基和NH(CO)-Cu亞烷基，所述亞烷基或亞烯基或基團的部分任選地被選自鹵素、d.2烷基、d.2烷氧基、鹵代d.2烷基、二鹵代d.2烷基、三鹵代C^烷基、囟代d.2烷氧基、二卣代d-2烷氧基和三卣代Cw烷氧基的基團取代。在鹵素中，優選氯或氟，尤其是氟。最優選地，W選自d-3亞烷基、d.3亞烷基-0-d.3亞烷基、C(0)NH-d-2亞烷基和NH(CO)-d-2亞烷基。最特別優選地，W是亞乙基或C(0)NH-CH2-。優選地，所述亞烷基(例如，亞乙基)被一個或多個離素基團取代，例如一個或多個氟基團(例如，一個氟基團)。因此，一卣代Cw亞烷基(例如，氟代Cw亞烷基)構成優選的W基團。在另一個優選實施方案中，W選自Cw亞烷基、Qj-3亞烯基、Cw亞烷基-0-d-3亞烷基、0-d.3亞烷基、C(0)NH-d.2亞烷基和NH(CO)-d-2亞烷基。優選地，RC選自氫、d.2烷基、氟甲基、二氟曱基和三氟甲基。優選地，R5選自-C02Rd、畫PO(ORd)2、-S02ORd、-NHS02Rd、-COC02Rd和CONRdORd。更優選地，R5是誦C02Rd、-PO(ORd)2或-S02ORd。最優選地，R5A-C02Rd，尤其是-C02H。優選地，Rd是乙基、甲基、氬或苯基和被l、2或3個獨立地選自氨基、羥基、g素和甲基的基團取代的苯基。優選地，Rd是乙基、曱基或氫，尤其是氫。最優選地，Rd是氫。因此，本發明優選的一組化合物包括根據式(Ia)的化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽以及所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物，G是選自如下的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>每個R1。獨立地選自-(CH2)P-S-Rb、-(CH2)p-S02-Rb、-(CH2)p-NH-S02-Rb、-(CH2)p-S02-NH-Rb、-(CH2)p-NH-CO-Rb、-(CH2)p-CO-NH-Rb、C18烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-d.3烷基、苯基、千基和C3—7雜環基，所述烷基或基團的部分任選地被1、2或3個獨立地選自卣素、羥基、N(Ra)2、苯基、卣代Cw烷基、二卣代d—4烷基、三離代d-4烷基、甲氧基、鹵代甲氧基、二卣代甲氧基和三卣代甲氧基的基團取代；p是l或2;每個W獨立地選自氫、羥基、鹵素、-(CH2)m-S-Rb、(CH2)m-S02-Rb、-(CH2)m-NH-S02-Rb、-(CH2)m-S02-NH-Rb、(CH2)m-NH-CO-Rb、-(CH2)m-CO-NH-Rb、Q隱8烷基、C3,6環烷基、C3.6環烷基-Cw烷基、苯基、節基和C^雜環基，所述烷基或基團的部分任選地被1、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、N(Ra)2、苯基、卣代d—4烷基、二鹵代Cw烷基、三卣代d—4烷基、甲氧基、卣代甲氧基、二卣代曱氧基和三鹵代甲氧基的基團取代；所述環烷基、苯基或雜環基或基團的部分任選地被1、2或3個獨立地選自卣素、羥基、Cw烷基、甲氧基、鹵代甲氧基、二鹵代曱氧基和三卣代曱氧基的基團取代；m是0、l或2;Ra獨立地選自氫原子和任選地被l、2或3個獨立地選自卣素、曱氧基、鹵代甲氧基、二鹵代甲氧基和三鹵代甲氧基的基團取代的C"烷基；Rb獨立地選自氫、Cw烷基、C2-4烯基、<:2.4炔基、氟甲基、二氟曱基、或三氟曱基、節基、雜環基和苯基，所述烷基、烯基、炔基或苯基或基團的部分任選地被l、2或3個獨立地選自d-4烷基、鹵素、羥基、甲氧基、離代曱氧基、二囟代甲氧基和三卣代曱氧基的基團取代；每個RM蟲立地選自g素、巰基、CL4烷氧基、d-4烷基和N(Ra)2,所述烷基或烷氧基或基團的部分任選地被l、2或3個選自離素、羥基、d-4烷硫基、甲氧基、卣代甲氧基、二囟代曱氧基和三卣代曱氧基的基團取代；n是0、l或2jY選自氧、亞曱基、硫、SO、S02和-N(Ra)-;W和W獨立地選自卣素、Cw烷基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；W選自d-3亞烷基、C2.3亞烯基、C2_3亞炔基、N(R"-d.3亞烷基、C(O)-Cw亞烷基、S-d-3亞烷基、0-d-3亞烷基、d.3亞烷基-O-Cw亞烷基、C(0)NH-Cw亞烷基和NH(CO)-C。-3亞烷基，所述亞烷基、亞烯基或亞炔基或基團的部分任選地被1或2個選自羥基、巰基、氨基、卣素、d-3烷基、Cw烷氧基、卣代Cw烷基、二鹵代Cw烷基、三鹵代d.3烷基、卣代Cw烷氧基、二g代d.3烷氧基和三卣代Cw烷氧基的基團取代；Rc選自氫、Cw烷基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；R5選自-C02Rd、-PO(ORd)2、-S02ORd、-NHS02Rd、-COC02Rd和CONRdORd;以及每個Rd獨立地選自氫、Cw烷基、Q-4烯基、C^炔基、C^雜環基、Q.K)芳基和被l、2或3個獨立地選自氨基、羥基、鹵素或d—4烷基的基團取代的Cw。芳基。根據本發明的化合物包括{3，5-二氯-4-[(2-甲基喹啉-6-基)氧基苯基}乙酸3-{3，5-二溴-4-[(2,4-二甲基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3，5-二溴-4-[(2-曱基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3，5-二溴-4-[(4-曱基-2-丙基會啉-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3，5-二溴4-[。-乙基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3,5-二溴-4-[(2-丙基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3,5-二渙-4-(2-庚基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3,5-二溴-4-(4-乙基-2-甲基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3，5-二溴-4-[(4-丁基-2-甲基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3,5-二溴-4-[(3-乙基-2-丙基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3,5-二溴-4-[(8-氯-4-曱基-2-丙基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸({3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)曱基芐基}氧基)乙酸{3，5-二溴-4-[(2,4-二甲基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸{3,5-二溴-4-[(2-甲基喹啉-6-基)氧基苯氧基}乙酸{3，5-二溴-4-[(4-曱基-2-丙基喹啉-6-基)氧基1苯氧基}乙酸{3，5-二溴-4-[(2-乙基喹啉-6-基)氧基苯氧基}乙酸(2E)-3-{3，5-二溴-4-[(2,4-二甲基喹啉-6-基)氧基苯基}丙烯酸(2E)-3-{3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙烯酸3-{3,5-二氯-4-[(2,4-二甲基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3，5-二氯-4-[(4-曱基-2-丙基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3,5-二溴-4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基苯基}丙酸{3,5-二溴-4-[(2,4-二氯喹啉-6-基)氧基1苯氧基}乙酸{3,5-二溴-4-[(4-氯-2-羥基喹啉-6-基)氧基苯氧基}乙酸{3,5-二溴-4-[(2，4-二羥基喹啉-6-基)氧基苯氧基}乙酸{3，5-二溴-4-[(2,4-二甲氧基喹啉-6-基)氧基苯氧基}乙酸{3,5-二溴-4-[(4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)氧基苯氧基}乙酸3-{3,5-二溴-4-[(1-異丙基-2-甲基-111-苯并咪唑-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-甲基-111-苯并咪唑-6-基)氧基苯基}丙酸3-{3,5-二溴-4-[(4,8-二甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸3-{3，5-二溴-4-[(8-羥基-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基1苯基}丙酸3,5-二溴-4-[(4-曱基-2-丙基喹啉-6-基)氧基苯曱酸>[-{3,5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基苯甲酰基}甘氨酸3-(3，5-二溴-4-{[4-曱基-2-丙基-8-(三氟甲基)喹啉-6-基氧基}苯基)丙酸{3，5-二溴-4-[(2-異丁基-1-異丙基-111-苯并咪唑-6-基)氧基]苯氧基}乙酸{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-異丁基-111-苯并咪唑-6-基)氧基1苯氧基}乙酸3-{[3,5-二溴-4-(喹啉-6-基氧基)苯基氨基}-3-氧代丙酸3-{3,5-二溴-4-[(4-曱基-2-丙基喹啉-6-基)氧基苯基}-2-氟丙酸3-({3，5-二溴-4-[(2-曱基喹啉-6-基)氧基苯基}氨基)-3-氧代丙酸3-({3，5-二澳-4-[(4-甲基-2-丙基全啉-6-基)氧基苯基}氨基)-3-氧代丙酸3-({3,5-二溴-4-[(2-苯基-211-吲唑-5-基)氧基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸3-{3，5-二溴-4-[(2-氯-4-羥基喹啉-6-基)氧基1苯基}丙酸3-{3,5-二溴-4-[(2-苯基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]苯基}丙酸4-(3,5-二溴-4-{[2-(4-氯苯基)-1-乙基-111-苯并咪唑-6-基1氧基}苯基)丁酸(3,5-二氯-4-[(2-異丁基-l,3-苯并嚅唑-6-基)氧基苯基》乙酸3-(3，5-二溴-4-[(2-異丁基-l-異丙基-lH-苯并咪唑-6-基)氧基苯基卜2-氟丙酸3-(3，5-二溴-4-{[2-(環戊基曱基)-1-異丙基-111-苯并咪唑-6-基氧基}苯基)-2-氟丙酸3-{[3，5-二溴-4-({2-[(甲基氨基)羰基喹啉-6-基}氧基)苯基1氨基}-3-氧代丙酸3-({3，5-二溴-4-[(2-{[(曱基磺酰基)氨基]甲基}喹啉-6-基)氧基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸3-[3，5-二溴-4-(喹唑啉-6-基氧基)苯基丙酸3-{[3，5-二溴-4-({2-甲基-3-[(甲基氨基)羰基-211-吲唑-5-基}氧基)苯基氨基}-3-氧代丙酸3-[3,5-二溴-4-({1-乙基-2-[2-(曱硫基)乙基]-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基-2-氟丙酸3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基-2-氟丙酸]>[-{3，5-二溴-4-[(2-苯基-211-吲唑-5-基)氧基苯基}甘氨酸{3,5-二溴-4-(2-苯基-211-吲唑-5-基)氧基苯基}乙酸。以上給出的化合物名稱是才艮據IUPAC用ACDLabs8.0/nameprogram,version8.05和/或ISISDRAWAutonom2000得到的。本發明的其他化合物包括(3,5_二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹啉-6-基)曱基]苯氧基}乙酸(2S)-3-(3,5-二溴-4-[(2-乙基-4-曱基喹啉-6-基)氧基苯基卜2-氟丙酸(2S)-3-[3，5-二溴-4-(U-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-lH-苯并咪唑-6-基〉氧基)苯基]-2-氟丙酸{3,5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)甲基]苯氧基}乙酸N-(3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)甲基]苯基!甘氨酸3-{3,5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基1苯基}丙酸3-{3，5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基苯基}-2-氟丙酸{3，5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹啉-6-基)曱基I苯氧基}乙酸3國{3，5-二溴-4-[(2-乙基-8-氟-4-甲基奮啉-6-基)氧基苯基}-2-氟丙酸{3，5-二溴-4-[(2-異丁基-1-異丙基-111-苯并咪唑-6-基)甲基1苯氧基}乙酸N-P，5-二溴-4-[(l-乙基-2-異丁基-lH-苯并咪唑-6-基)曱基苯基》甘氨酸3-[3，5-二溴-4-({2-[(二曱基氨基)曱基-1-乙基-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基卜2-氟丙酸{3,5-二氯-4-[(1-乙基-2-異丁基-111-苯并咪唑-6-基)氧基苯基}乙酸3-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹唑啉-6-基)氧基苯基}-2-氟丙酸3-{3,5-二溴-4-[(3,4-二甲基噌啉-6-基)氧基苯基}-2-氟丙酸3-{3,5-二溴-4-[(2-異丁基-7-曱基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基1苯基}-2-氟丙酸{3,5-二氯-4-[(2-異丁基-7-曱基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基苯基}乙酸3-(3,5-二溴-4-[(7-氟-2-異丁基-l，3-苯并^唑-6-基)氧基苯基卜2-氟丙酸[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基-111-苯并咪唑-6-基}甲基)苯氧基乙酸[3,5-二氯-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基乙酸(4-{[2-(乙酰氨基)-l-乙基-lH-苯并咪唑-6-基甲基卜3，5-二溴苯氧基)乙酸(4-{[2-(乙酰氨基)-l-乙基-111-苯并咪唑-6-基氧基}-3，5-二溴苯氧基)乙酸3-(4-U2-(乙酰氨基)-l-乙基-lH-苯并咪唑-6-基氧基卜3,5-二溴苯基)-2-氟丙酸3-[3,5-二渙-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)氨基1-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基卜2-氟丙酸3-[3,5-二溴-4-({1-乙基-2-[(乙基氨基)羰基-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基-2-氟丙酸3-[3,5-二溴-4-(U-乙基-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基-lH-苯并咪唑-6-基)氧基)苯基]-2-氟丙酸3國[3,5-二溴-4-({2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-l-乙基-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基]-2-氟丙酸[3,5-二溴-4-({1-乙基-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯氧基]乙酸{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-異丁基-2H-吲唑-5-基)甲基苯氧基}乙酸3-(3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-異丁基-2H-吲唑-5-基)氧基苯基卜2-氟丙酸3-{3,5-二溴-4-[(2-異丁基-3-甲基-211-吲唑-5-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸N-(3，5-二溴-4-[(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基苯基》甘氨酸^{3,5-二溴-4-[(3-乙基-2-異丁基-2H-吲唑-5-基)氧基苯基}甘氨酸{3，5-二氯-4-[(3-乙基-2-異丁基-2H-吲唑-5-基)氧基苯基}乙酸N-(3，5-二溴-4-[(2-異丁基-3-曱基-2H-吲唑-5-基)氧基苯基)甘氨酸N-[3，5-二溴-4-G3-甲基-2-[2-(曱基氨基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基》氧基)苯基甘氨酸N-[3，5-二溴-4-G3-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基-2H-吲唑-5-基》氧基)苯基甘氨酸]\-{3,5-二溴-4-[(2-乙基-8-氟-4-甲基喹啉-6-基)氧基苯甲酰基}甘氨酸3-({3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹啉-6-基)甲基1苯基}氨基)-3-氧代丙酸3-({3，5-二溴-4-[(2-異丁基-1-甲基-111-苯并咪唑-6-基)甲基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸]\-{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-異丁基-111-苯并咪唑-6-基)氧基苯甲酰基}甘氨酸N-《3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹唑啉-6-基)氧基苯曱酰基}甘氨酸N-P,5-二溴-4-[(l-乙基-2-異丁基-lH-苯并咪唑-6-基)氧基苯甲酰基》丙氨酸N-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹唑啉-6-基)氧基苯甲酰基}丙氨酸N-{3,5-二溴-4-[(3,4-二甲基噌啉-6-基)氧基]苯曱酰基}甘氨酸3-({3,5-二溴-4-[(2-異丁基-7-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基苯基}氨基)-3-氧代丙酸^{3,5-二溴-4-[(3，4-二甲基噌啉-6-基)氧基苯甲酰基}纈氨酸TH3,5-二溴-4-[(7-氟-2-異丁基-l，3-苯并哺唑-6-基)氧基I苯甲酰基)丙氨3-[(4-{[2-(乙酰氨基)-1-乙基-111-苯并咪唑-6-基甲基}-3，5-二溴苯基)氨基I-3-氧代丙酸N-(4-U2-(乙酰氨基)-l-乙基-lH-苯并咪唑-6-基]氧基卜3,5-二溴苯甲酰基)甘氨酸N-[3，5-二溴-4-(U-乙基-2-[(甲基氨基)羰基-lH-苯并咪唑-6-基l氧基)苯甲酰基甘氨酸3-{[3,5-二溴-4-({2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基1-1-乙基-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸3-({3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-異丁基-211-吲唑-5-基)甲基1苯基}氨基)-3-氧代丙酸豚{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-異丁基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯甲酰基}甘氨酸^{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-異丙基-2H-吲唑-5-基)氧基I苯甲酰基}丙氨酸3-{[3，5-二溴-4-({3-甲基-2-[(甲基磺酰基)曱基卜211-吲唑-5-基}氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸N-[3,5-二溴-4-((3-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基l-2H-吲唑-5-基!氧基)苯甲酰基I甘氨酸3-(3,5-二溴-4-[(l-乙基-2-異丁基-lH-苯并咪唑-6-基)氧基苯基卜2,2-二氟丙酸{4-[(1-乙基-2-異丁基-111-苯并咪唑-6-基)氧基]-3,5-雙(三氟曱基)苯基}乙2-氯-3-{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-異丁基-111-苯并咪唑-6-基)氧基苯基}丙酸。最優選的化合物是{3,5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基會#^6-基)曱基苯HS4乙酸(2S)-3-(3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基會^6-基)lL&苯基卜2-氟丙酸(2S)-3-[3，5-二溴-4-(U-乙基-2-[(甲基磺絲)甲基-lH-苯并咪唑-6-基》lli0苯基]-2-氟丙酸(3，5_二溴-4-[(4_甲基-2-丙基會#^-基)甲基]苯緣}乙酸^{3，5-二溴-4-[(4-曱基-2-丙基查水6-基)曱基苯基}甘氨酸3-{3，5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基會#>6-基)氧基苯基}丙酸3-{3,5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基會#>6-基)|^苯基}-2-氟丙酸{3,5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基壹本6-基)氧基]苯緣}乙酸{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基全#>6-基)甲基]苯錄}乙酸3-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-8-氟-4-曱基會#"6-基)氧基苯基}-2-氟丙酸P，5-二溴-4-[(2-異丁基-l-異丙基-lH-苯并咪唑-6-基)甲基l苯IU4乙酸^{3,5-二溴-4-[(1-乙基-2-異丁基-lH-苯并咪唑-6-基)曱基苯基}甘氨酸3-[3，5-二溴-4-({2-[(二曱基猛)甲基]-l-乙基-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基卜2-氟丙酸{3,5-二氯-4-[(1-乙基-2-異丁基-111-苯并咪唑-6-基)氧基1苯基}乙酸3-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-曱基會唑#>6-基)氧基苯基}-2-氟丙酸3-{3，5-二溴-4-[(3，4-二甲基噌#"6-基)氧基苯基}-2-氟丙酸3-{3,5-二溴-4-[(2-異丁基-7-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)|1&苯基}-2-氟丙酸{3，5-二氯-4-[(2-異丁基-7-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)*^苯基}乙酸3-{3，5-二溴-4-[(7-氟-2-異丁基-1，3-苯并嚅唑-6-基)緣苯基}-2-氟丙酸[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(曱基磺酰基)甲基-111-苯并咪唑-6-基}甲基)苯猛乙酸[3,5-二氯-4-({1-乙基-2-[(甲基磺^^)甲基1-111-苯并咪唑-6-基}|1&)苯基乙酸(4-{[2-(乙酰絲)-l-乙基-lH-苯并咪唑-6-基甲基}-3，5-二溴苯緣)乙酸(4-{[2-(乙酰#^)-1-乙基-111-苯并咪唑-6-基]氡基}-3，5-二溴苯|1^)乙酸3國(4畫U2國(乙酰^J0畫1-乙基國lH畫苯并咪唑國6國基]氧基卜3,5-二溴苯基)畫2畫氟丙3-[3,5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)#^-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基-2-氟丙酸3-3,5-二溴-4-({1-乙基-2-[(乙基>11^)絲卜111-苯并咪唑-6-基}錄)苯基]-2-氟丙酸3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[2-(甲基絲)-2-氧代乙基-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基-2-氟丙酸3-[3,5-二溴-4-({2-[2-(二甲基絲)-2-氧代乙基卜l-乙基-lH-苯并咪唑-6-基)猛)苯基l-2-氟丙酸[3,5-二溴-4-({1-乙基-2-[2-(曱基絲)-2-氧代乙基-111-苯并咪唑-6-基}緣)苯H&乙酸{3,5-二溴-4-[(3-乙基-2-異丁基-2H-丐l唑-5-基)曱基苯IU^乙酸3-{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-異丁基-2H-吲唑-5-基)錄苯基}-2-氟丙酸3-(3，5-二溴-4-[(2-異丁基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)猛苯基卜2-氟丙酸N-(3,5-二溴-4-[(3-甲基-2-苯基-2H-丐l唑-5-基)氧基苯基》甘氨酸^{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-弄丁基-2H-p引唑-5-基)氧基苯基}甘氨酸{3,5-二氯-4-[(3-乙基-2-異丁基-211-丐|唑-5-基)猛苯基}乙酸^{3，5-二溴-4-[(2-異丁基-3-甲基-2H-丐l唑-5-基)氧基1苯基}甘氨酸N-[3，5-二溴-4-((3-曱基-2-[2-(甲基絲)-2-氧代乙基-2H-吲唑-5-基》ILi0苯基甘氨酸N-[3，5-二溴-4-((3-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基I-2H-吲唑-5-基》氧基)苯基甘氨酸。適合在藥物中使用的式(I)化合物的鹽和溶劑合物是其中反離子或結合溶劑是藥學可接受的那些。但是，含有非藥學可接受的反離子或結合溶劑的鹽和溶劑合物也在本發明的范圍內，例如用于在制備式(I)的化合物和它們藥學可接受的鹽、溶劑合物和生理功能衍生物中作為中間體。術語"生理功能衍生物"是指例如通過可以在體內轉化為游離的式(I)化合物而具有與游離的式(I)化合物相同的生理功能的式(I)化合物的化學衍生物。根據本發明，生理功能衍生物包括酯、酰胺和氨基甲酸酯；優選酯和酰胺。根據本發明合適的鹽包括與有機或無機酸或堿形成的鹽。藥學可接受的酸加成鹽包括由鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、延胡索酸、馬來酸、羥乙酸、乳酸、水楊酸、草酰乙酸、曱磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸及羥乙磺酸形成的鹽。其他的酸，例如草酸，雖然它們本身不是藥學可接受的，但也可以在獲得本發明的化合物和它們藥學可接受的酸加成鹽中作為中間體使用。藥學可接受的堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽例如鉀鹽和鈉鹽、堿土金屬鹽例如釣鹽和鎂鹽、以及有機堿例如雙環己胺和N-甲基-D-葡糖胺的鹽。式(I)化合物的藥學可接受的酯和酰胺可以具有轉化成d_6烷基、Q.K)芳基、Cs.K)芳基-d.6烷基或氨基酸酯或酰胺的合適基團，例如酸基團。式(I)化合物的藥學可接受的酯可以具有轉化成C^烷基、Cw。芳基、Q^芳基-CL6烷基酯的合適基團，例如羥基。式(I)化合物的藥學可接受的酰胺和氨基曱酸酯可以具有轉化成d—6烷基、C5_1Q芳基、C5_1()芳基-Cw烷基或氨基酸酯或酰胺、或氨基甲酸酯的合適基團，例如氨基。有機化學領域的技術人員將理解，許多有機化合物可以與溶劑形成復合物，所述有機化合物在所述溶劑中反應或從所述溶劑中沉淀或結晶。這些復合物被稱為"溶劑合物"。例如，與水的復合物稱為"水合物"。施用于接受者時能夠轉化為如上所述的式(I)化合物或者其活性代謝物或殘留物的化合物，被稱做"前藥"。前藥可以例如在體內，例如在血液中經水解，而轉化為具有醫學作用的活性形式。在T.HiguchiandV.Stella,ProdrugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries(1976);和EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中對藥學可接受的前藥進行了描述，上述兩篇文獻通過引用并入本文。本文所用的術語"烷基"是指直鏈和支化的飽和烴基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。在非支化烷基中，優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基。在支化烷基中，可以提及叔丁基、異丁基、l-乙基丙基、1-乙基丁基和l-乙基戊基。本文所用的術語"烷氧基"是指O-烷基，其中"烷基"如上所述。烷氧基的例子包括曱氧基和乙氧基。其他例子包括丙氧基和丁氧基。本文所用的術語"烯基"是指具有至少一個碳碳雙鍵的直鏈和支化的不飽和烴基。可以存在例如至多5個碳碳雙鍵。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基和十二烯基。優選烯基包括乙烯基、l-丙烯基和2-丙烯基。本文所用的術語"炔基"是指具有至少一個碳碳三鍵的直鏈和支化的不飽和烴基。可以存在例如至多5個碳碳三鍵。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基和十二炔基。優選的炔基包括乙炔基、l-丙炔基和2-丙炔基。本文所用的術語"環烷基，，是指在環體系中的飽和基團。環烷基可以是單環或雙環。雙環基可以是例如稠合的或橋接的。單環環烷基的例子包括環丙基、環丁基和環戊基。其他單環環烷基的例子是環己基、環庚基和環辛基。雙環環烷基的例子包括雙環[2.2.1]庚-2-基。優選地，環烷基是單環的。本文所用的術語"芳基"是指單環或雙環的芳香族碳環基團。芳基的例子包括苯基和萘基。萘基可以通過1或2位連接。在雙環芳基中，其中一個環可以是例如部分飽和的。這些基團的例子包括茚滿基和四氫萘基。特別地，本文所用的術語C5w芳基是指在單環或雙環芳基中包含5到10個碳原子的基團。特別優選的C5-1Q芳基是苯基。本文所用的術語"卣素"是指氟、氯、溴或碘。特別優選氟、氯和溴。在一些實施方案中，尤其優選氟。在可替代實施方案中，尤其優選氯和溴。本文所用的術語"雜環基"是指碳原子的芳族環基("雜芳基")或者非芳族環基("雜環烷基")，其中1個到3個碳原子被獨立地選自氮、氧或硫的一或多個雜原子替換。雜環基可以是例如單環或雙環。在雙環雜環基中，可以在每個環上或者僅在其中的一個環上存在一個或多個雜原子。雜原子優選為O或N。包含合適的氮原子的雜環基包括相應的N-氧化物。單環雜環烷基環的例子包括氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯垸基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌喚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、確/R嗎啉基和氮雜環庚烷基(azepanyl)。其中一個環是非芳香族的雙環雜環的例子包括二氫苯并呋喃基、茚滿基、二氫吲咮基、異二氫吲哚基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基和苯并氮雜環庚烷基。單環雜芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、嗝唑基、噻唑基、咪唑基、嚅二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三溱基、噠溱基、嘧咬基、異噻唑基、異嚅唑基、吡溱基、吡唑基和嘧咬基；雙環雜芳基的例子包括喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡溱基、苯并^惡唑基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、萘咬基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、嚅唑基[4，5-b]吡咬基、吡咬并嘧咬基、異奮啉基和benzodroxazole。優選的雜環基的例子包括哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡啶基、嘧咬基和丐l咪基。本文所用的術語"環烷基烷基"是指通過烷基連接的環垸基-烷基-，"環烷基"和"垸基"理解為具有上述的含義。如上所述，本發明的化合物具有作為甲狀腺受體配體的活性。本發明的化合物優選為甲狀腺受體的選擇性激動劑或部分激動劑。優選地，本發明的化合物具有作為甲狀腺受體激動劑的活性，優選是甲狀腺受體-P的選擇性激動劑。因此它們可以用于治療與曱狀腺受體活性相關的疾病或病癥，特別是以甲狀腺受體-P的選擇性激動劑作為指征的疾病或病癥。特別地，本發明的化合物可以用于治療與代謝功能障礙相關的或依賴于T3調節基因表達的疾病或病癥。使用激動劑或部分激動劑作為指征的臨床病況包括但不限于甲狀腺功能減退；亞臨床甲狀腺功能亢進；非毒性甲狀腺腫；動脈粥樣硬化；曱狀腺激素替代療法(例如，在老年人中)；包含甲狀腺受體的惡性腫瘤細胞；乳頭癌或濾泡癌；維持肌肉力量和功能(例如在老年人中)；逆轉或預防老年人中的衰退或與年齡相關的功能減退("ARFD")(例如肌肉減少癥(sarcopenia));治療糖皮質激素的分解代謝副作用；預防和/或治療骨量、骨密度或骨生長減少(例如骨質疏松癥和骨量減少)；治療慢性疲勞綜合征(CFS);加速復雜性骨折的愈合(例如牽拉骨生成技術)；關節置換術；進食障礙(例如厭食癥)；治療肥胖和與肥胖有關的生長遲緩；治療抑郁、神經過敏、易怒和緊張；治療精神能量減少和低自尊(例如激動/過分自信)；改善認知功能(例如，治療癡呆，包括阿爾茨海默病和短期記憶喪失)；治療與肺功能障礙和呼吸依賴性相關的分解代謝；治療心功能障礙(例如與心瓣膜病、心肌梗塞、心臟肥厚、或充血性心力衰竭相關的)；降低血壓；避免心室功能異常或預防再灌注事件；治療高胰島素血癥；刺激成骨細胞、骨重建和軟骨生長；攝食調節；治療哺乳動物(例如人)的胰島素耐受，包括NIDDM;治療心臟的胰島素耐受；治療充血性心力衰竭；治療肌骨胳損傷(如在老年人中)；改善整體肺功能；皮膚疾病或病癥，例如皮膚萎縮、糖皮質激素誘導的皮膚萎縮，包括修復局部糖皮質激素誘導的皮膚萎縮和預防局部糖皮質激素誘導的皮膚萎縮(例如與局部糖皮質激素同時治療，或用包含糖皮質激素和本發明化合物的藥物產品同時治療)、修復/預防糖皮質激素全身性治療誘導的皮膚萎縮、修復/預防糖皮質激素局部治療誘導的呼吸系統萎縮、uv誘導的皮膚萎縮、衰老導致的皮膚萎縮(皺紋等等)、傷口愈合、激光換膚導致的手術后瘀傷、瘢痕瘤、條痕、蜂窩組織、皮膚粗糙、光化性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗病(ichtyosis)、痤瘡、銀屑病、毛嚢角化病、濕滲、特應性皮炎、氯唑瘡、糠瘆和皮膚瘢疤。此外，本發明的化合物也可以用于治療集體稱為"X綜合征"或代謝綜合征的病況、疾病和病癥,詳細請見JohannssonJClin.Endocrinol.Metab"82,727-34(1997)。術語治療在合適的時候包括預防性治療。發現本發明的化合物特別地用于治療或預防下列疾病(l)血膽固醇過多、血脂異常或由于血液或組織脂質水平不平衡而顯示的任何其他的脂質疾病；(2)動脈粥樣硬化；(3)具有甲狀腺功能減退并有心血管并發癥危險的老年對象的替代療法；(4)具有亞臨床曱狀腺功能減退并有心血管并發癥危險的老年對象的替代療法；(5)肥胖；(6)糖尿病；(7)抑郁；(8)骨質疏松癥(特別是與骨重吸收抑制劑聯用)；(9)甲狀腺腫；(IO)甲狀腺癌；(ll)心血管疾病或充血性心力衰竭；(12)青光眼；和(13)皮膚疾病。發現本發明的化合物尤其應用于下列疾病的治療或預防中(l)血膽固醇過多、血脂異常或由于血液或組織脂質水平不平衡而顯示的任何其他的脂質疾病；(2)動脈粥樣硬化；(3)肥胖；(4)糖尿病。本發明也提供一種治療或預防哺乳動物中甲狀腺受體介導的病況的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的上述式(I)的化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽以及所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物。可用本發明方法治療的甲狀腺受體介導的臨床病況如上所述。本發明也提供上述式(I)的化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽以及所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物，在制備用于治療或預防甲狀腺受體介導的病況的藥物中的用途。可用本發明方法治療的甲狀腺受體介導的臨床病況如上所述。在下文中，術語"活性成分"是指上述式(I)的化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽以及所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物。達到治療效果所需要的活性成分的量，當然，會隨具體化合物、給藥途徑、治療對象和所要治療的特定疾病或病癥而變。本發明的化合物可以口服或經注射給藥，劑量為每天0.1到1500mg/kg，優選每天O.l到500mg/kg。成年人的劑量范圍一般是每天5mg到35g，優選每天5mg到2g。以離散單元提供的片劑或其他表現形式的劑型可以方便地包含在該劑量或者多倍該量下有效的量的本發明化合物，例如包含5mg到500mg、通常約10mg到200mg的單元。雖然活性成分可以單獨給藥，但是優選其存在于藥物制劑或組合物中。因此，本發明提供一種藥物制劑，所述藥物制劑包含上述式(I)的化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽以及所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物，和藥學可接受的賦形劑。本發明的藥物組合物可采取如下所述的藥物制劑的形式。根據本發明的藥物制劑包括適合口腔、胃腸道外(包括皮下、真皮內、肌內、靜脈和關節內)、吸入(包括可用不同類型的計量增壓氣霧劑方法制成的細顆粒粉劑或霧劑)、噴霧器或吹入器、直腸和局部(包括皮膚、口腔、舌下和眼內)給藥的藥物制劑，但是最合適的途徑可能取決于例如接受者的疾病和病況。上述制劑可以方便地以單位劑量形式提供，并可以通過藥學領域眾所周知的任何方法制備。所有方法都包括把活性成分與構成一種或多種助劑的載體相結合的步驟。一般地，所述制劑的制備包括如下步驟將活性組分和液體載體或精細分散的固體載體或上述兩者一起均勻、密切地結合，然后，根據需要，將產品制成所希望的制劑。適于口服的本發明的制劑可以提供為離散單元例如膠嚢、扁膠嚢或片劑，每一種都包含預定量的活性成分；作為粉末或顆粒；作為在水性液體或非水性液體中的溶液或混懸液；或者作為水包油的液體乳劑或油包水的液體乳劑。所述活性成分也可以作為丸劑、藥糖劑或者糊劑提供。片劑可以通過任選地與一種或多種助劑一起壓制或模制而成。通過在合適的機器中壓制任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑油、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分制備壓制片。通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來制備模制片。片劑可以任選地包衣或刻痕，可以配制以使得其中的活性成分緩慢或控制釋放。本發明的化合物可以例如以適合立即釋放或延時釋放的形式給藥。立即釋放或延時釋放可以通過使用包含本發明化合物的適當藥物組合物實現，或者，特別是在延時釋放的情況下，通過使用例如皮下植入物或滲透泵的裝置實現。本發明化合物也可以以脂質體方式給藥。口服給藥的示例性組合物包括混懸液，其可以包含例如用來賦予體積的微晶纖維素、作為混懸劑的藻酸或藻酸鈉、作為粘度增強劑的甲基纖維素和例如本領域已知的那些增甜劑或調味劑；以及立即釋放片劑，其可以包含例如微晶纖維素、磷酸二鉤、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其他賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑，例如本領域已知的那些。式(l)的化合物也可以用舌下和/或經頰給藥的方式通過口腔遞送。可以使用的示例性形式為模制片、壓制片或凍干片。示例性組合物包括將本發明化合物與快速溶解的稀釋劑例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環糊精配制的那些組合物。在這些制劑中也可以包含高分子量賦形劑例如纖維素(微晶粉末纖維素)或者聚乙二醇(PEG)。所述制劑也可以包含有助于粘膜吸附的賦形劑例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來酸酐共聚物(例如Gantrez)和控釋劑例如聚丙烯酸共聚物(如Carbopol934)。也可以加入潤滑劑、助流劑、調味劑、著色劑和穩定劑以易于制造和使用。胃腸道外給藥的制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其可以包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預期受體的血液等滲的溶質；和水性和非水性無菌混懸液，其可以包含混懸劑和增稠劑。所述制劑可以存在于單位劑量或者多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以貯存在冷凍干燥(凍干)條件下，僅需要在使用之前立即加入無菌液體載體例如鹽水或注射用水。可以由前面所述類型的無菌粉末、顆粒和片劑制備即用的注射溶液和混懸液。用于胃腸道外給藥的示例性組合物包括可注射溶液或混懸液，其可以包含例如合適的無毒的胃腸道外可接受的稀釋劑或溶劑，例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液或其他合適的分散劑或濕潤劑和混懸劑，包括合成的甘油一酯或甘油二酯，和脂肪酸(包括油酸或Cremaphor)。用于鼻氣霧劑或吸入劑給藥的示例性組合物包括鹽水中的溶液，其可以包含例如苯甲醇或者其他合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、和/或其他的增溶劑或分散劑，例如本領域已知的那些。用于直腸給藥的制劑可以作為含有通常的載體例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇的栓劑提供。典型地，所述載體在常溫下是固體，但在直腸腔中液化和/或溶解以釋放藥物。用于例如經頰或舌下的口中局部給藥的制劑包括糖錠和錠劑，所述糖錠在例如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的香味基質中包含活性成分，所用于局部給藥的示例性組合物包括局部載體，例如Plastibase(與聚乙烯成凝膠的礦物油)。優選的單位劑量制劑是包含如上所述的有效劑量或其合適部分的活性成分的那些。應當理解，除了上述特別提及的組分之外，本發明的制劑可以包含本領域的與所討論的制劑類型相關的其他常規試劑，例如適于口服的制劑可以包含調味劑。本發明的化合物可以用作藥物中的唯一活性成分，也可以將該化合物與一種或多種其他活性成分聯用。所述其他的活性成分可以是根據本發明的其他化合物，或者它們可以是不同的治療劑，例如抗脂質代謝障礙劑或其他藥物活性物質。本發明的化合物可以與一種或多種其他的調節劑和/或甲狀腺受體配體或者一種或多種其他合適的治療劑聯用，其中所述的治療劑選自膽固醇/脂質降低劑、降血脂劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗糖尿病劑、抗骨質疏松劑、抗肥胖劑、生長促進劑、抗炎劑、抗焦慮劑、抗抑郁劑、抗高血壓劑、強心苷、食欲抑制劑、骨重吸收抑制劑、擬甲狀腺劑、合成代謝劑、抗腫瘤劑和類維生素A。與本發明的化合物聯用的合適的降血脂劑的例子包括酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑制劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、回腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑、任意膽固醇吸收抑制劑、3-羥基-3-曱基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、膽汁酸螯合劑、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-a激動劑、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-S激動劑、任意過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-y/3雙重激動劑、任意過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-a/8雙重激動劑、煙酸或其衍生物以及瘞唑烷二酮或其衍生物。與本發明的化合物聯用的合適的降血脂劑的例子還包括依澤替米貝、辛伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、非諾貝特、吉非貝齊和苯扎貝特。與本發明的化合物聯用的合適的抗糖尿病劑的例子包括雙胍類(例如二甲雙胍或苯乙雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖或米格列醇)、胰島素(包括促胰島素分泌劑或胰島素致敏劑)、氯茴苯酸類(例如瑞格列奈)、磺脲類(例如格列美脲、格列本脲、glipyride、格列齊特、氯磺丙脲和格列吡嚷)、雙胍/格列本脲組合(例如Glucovance⑧)、蓉唑烷二酮類(例如曲格列酮、羅格列酮、恩格列酮、達格列酮和吡格列酮)、PPAR-a激動劑、PPAR-y激動劑、PPAR-a/y雙重激動劑、PPAR-a/s雙重激動劑、SGLT1、2或3抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、脂肪酸結合蛋白(aP2)的抑制劑、胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)、糖皮質激素(GR)拮抗劑和二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑。與本發明的化合物聯用的合適的抗骨質疏松劑的例子包括阿倫膦酸鹽、利塞膦酸鹽、PTH、PTH片段、雷洛昔芬、降鈣素、RANK配體拮抗劑、釣感覺受體拮抗劑、TRAP抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)和AP-1抑制劑。與本發明的化合物聯用的合適的抗肥胖劑的例子包括aP2抑制劑、PPAR-y拮抗劑、PPAR-3激動劑、p-3腎上腺素能激動劑(例如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pflzer)或其他已知的P國3激動劑，如美國專利No.5，541,204、5,770,615、5，491，134、5，776，983和5,488,064中所述的)、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他或ATL-962(Alizyme))、5-羥色胺(和多巴胺)重攝取抑制劑(例如西布曲明、托吡酯(Johnson&Johnson)或阿索開(Regeneron))、其他的甲狀腺受體p藥物(例如WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中所公開的甲狀腺受體配體)、CB-1(大麻素受體)拮抗劑(參見Colombo等,"AppetiteSuppressionandWeightLossAftertheCannabionidAntagonistSR141716，',LifeSciences,Vol63,PL113-117(1998))和/或厭食劑(例如右旋安非他明、苯丁胺、苯丙醇胺或氯苯咪p引哚)。本發明的化合物可以與生長促進劑聯用，所述生長促進劑例如但不限于TRH、二乙基己烯雌酚、茶堿、腦啡肽、E系列前列腺素、美國專利No.3,239,345公開的化合物(例如右環十四酮酚(zeranol))和美國專利No.4,036,9797>開的化合物(例如舒貝諾司)或者美國專利No.4,411，8卯公開的肽。本發明的化合物也可以與生長激素促分泌素聯用，所述生長激素促分泌素例如GHRP-6、GHRP-1(如美國專利No.4,411,8卯及國際公開WO89/07110和WO89/07111中所述)、GHRP-2(如WO93/04081所述)、層703(NovoNordisk)、LY444711(Lilly)、MK國677(Merck)、CP424391(Pfizer)和B-HT920,或者可以與生長激素釋放因子及其類似物或者生長激素及其類似物或者包括IGF-l和IGF-2的生長調節素聯用，或者可以與a-腎上腺能激動劑例如可樂定或者5-羥色胺5-HTd激豆堿和吡啶^的明;用。本發明公開"化合iT的ik一步的用途是與甲狀旁腺激素、PTH(l-34)或二膦酸鹽例如MK-217(阿倫膦酸鹽)聯用。與本發明的化合物聯用的合適的抗炎劑的例子包括潑尼松、地塞米松、Enbrel、環氧合酶抑制劑(即COX-l和/或COX-2抑制劑例如NSAID、阿司匹林、吲咮美辛、布洛芬、吡羅昔康、萘普生⑧、西樂葆、萬洛⑧)、CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑、CD40配體拮抗劑、IMPDH抑制劑，例如霉酚酸酯(CellCept⑧)、整合素拮抗劑、a-4卩-7整合素拮抗劑、細胞粘附抑制劑、干擾i^拮抗劑、ICAM-1、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑(例如英夫單抗、OR1384)、前列腺合成抑制劑、布地奈德、氯法齊明、CNI-1493、CD4拮抗劑(例如普立昔單抗)、p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑、蛋白質酪氨酸激酶(PTK)抑制劑、IKK抑制劑和用于治療腸易激綜合征的療法(例如，如公開于美國專利No.6,184,231Bl中的Zelmac⑧和Maxi-K⑧開放劑)。與本發明的化合物聯用的合適的抗焦慮劑的例子包括地西泮、勞拉西泮、丁螺環酮、奧沙西泮和雙羥萘酸羥溱。與本發明的化合物聯用的合適的抗抑郁劑的例子包括西酞普蘭、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林和帕羅西汀。與本發明的化合物聯用的合適的抗高血壓劑的例子包括[5-腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻滯劑(L-型和T-型；例如地爾石危罩、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿劑(例如氯塞秦、氫氯蓉漆、氟甲噻溱、氫氟噻溱、千氟蓉喚、甲基氯噻溱、三氯噻噪、泊利噻溱、節蓉漆、依他尼酸tricrynafen、氯噢酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利、螺內酯)、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、cilazopril、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦、依貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如塞塔生坦(sitaxsentan)、atrsentan和美國專利No.5,612,359和6,043,265^>開的化合物)、ET/AII雙重拮抗劑(例如WO00/01389公開的化合物)、中性內肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(NEP-ACE雙重抑制劑)(例如奧馬曲拉和gemopatrilat)和硝'酸鹽/酯。與本發明的化合物聯用的合適的強心苷類的例子包括洋地黃苷和烏本苷。與本發明的化合物聯用的合適的膽固醇/脂質降低劑的例子包括HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、氯貝特、膽汁酸鰲合劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、脂加氧酶抑制劑、回腸Na"膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑、膽固醇吸收抑制劑和膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如CP國529414)。可以與一種或多種式(I)化合物聯用的MTP抑制劑包括在美國專利No.5,595,872、美國專利No.5,739,135、美國專利No.5,712,279、美國專利No.5,760,246、美國專利No.5,827,875、美國專利No.5,885,983和美國專利No.5,962,440中公開的MTP抑制劑，上述全部文獻通過引用并入本文。可以與一種或多種式(I)化合物聯用的HMGCoA還原酶抑制劑包括如在美國專利No.3,983,140中公開的美伐他汀及相關化合物、如在美國專利No.4，231，938中公開的洛伐他汀(美維諾林)及相關化合物、如在美國專利No.4,346,227中公開的普伐他汀及相關化合物以及如在美國專利No.4,448,784和4,450,171中公開的辛伐他汀及相關化合物。此外，本文可使用的HMGCoA還原酶抑制劑還包括公開于美國專利No.5,354,772中的氟伐他汀、公開于美國專利No.5,006,530和5，177，080的西立伐他汀、公開于美國專利No.4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104的阿托伐他汀、公開于美國專利No.4,613,610的曱羥戊酸內酯衍生物的吡唑類似物、^^開于PCT申請WO86/03488中的曱羥戊酸內酯衍生物的茚類似物、公開于美國專利No.4,647,576的6-[2-(取代-吡咯-l-基)-烷基吡喃-2-酮及其衍生物、Searle'sSC-45355(3-取代戊二酸衍生物)二氯醋酸酯、公開于PCT申請WO86/07054的甲羥戊酸內酯的咪唑類似物、公開于法國專利No.2,596,393的3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物、公開于歐洲專利申請No.0221025中的2,3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、公開于美國專利No.4,686,237中的甲羥戊酸內酯的萘類似物、八氫萘類例如公開于美國專利No.4,499,289中的那些、公開于歐洲專利申請No.0,142,146A2的美維諾林(洛伐他汀)酮類似物、以及其他已知的HMGCoA還原酶抑制劑。可以與本發明的化合物聯用的角鯊烯合成酶抑制劑包括但不限于，公開于美國專利No.5,712,396的a-膦酰基-磺酸鹽/酯、由Biller等，J.Med.Chem.,1988,Vol.31,No.10,1869-1871頁/>開的包括類異戊二烯(氧膦基曱基)膦酸鹽/酯的那些、公開于P.OrtizdeMontellano等，J.Med.Chem.,1977，20，243-249的薛類焦磷酸鹽/酯、公開于CoreyandVolante,J.Am.Chem.Soc.,1976，98,1291-1293的法呢基二磷酸鹽/酯類似物A和前角篁烯(presqualene)焦磷酸鹽/酯(PSQ-PP)類似物、公開于McClard，R.W.等,J.A.C.S.,1987，109，5544的氧膦基膦酸鹽/酯和公開于Capson，T.L"PhDdissertation,June,1987，Dept.Med.Chem.UofUtah,Abstract,TableofContents,16,17,40-43，48-51頁中的環丙烷以及公開于美國專利No.4,871,721和4,924,024和Biller,S.A.,Neuenschwander,K.，Ponpipom,M.M.,andPoulter，C.D.，CurrentPharmaceuticalDesign,2，1-40(1996)中的其他角篁烯合成酶抑制劑。可以與本發明的化合物聯用的膽汁酸鰲合劑包括消膽胺、考來替泊和DEAE-Sephadex(Secholex，Policexide)以及保月旨妥(lipostabil)(Rhone-Poulenc)、EisaiE-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊馬昔爾(HOE-402)、四氫里卜斯他丁(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC,Roche)、氛基環糊精(TanabeSeiyoku)、AjinomotoAJ-814(甘葡環烴衍生物)、甲亞油酰胺(Sumitomo)、Sandoz58-035、AmericanCyanamidCL-277，082和CL畫283,546(二取代脲衍生物)、煙酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、對氨基水楊酸、阿司匹林、聚(二烯丙基甲胺)衍生物例如公開于美國專利No.4,759,923的那些、季銨聚(二烯丙基二甲基氯化銨)和紫羅烯例如公開于美國專利No.4，027，009的那些、和其他已知的血清膽固醇降低劑。適合與本發明的化合物聯用的ACAT抑制劑包括如下列文獻所描述的ACAT抑制劑DrugsoftheFuture24,9畫15(1999),(Avasimibe);"TheACATinhibitor,Cl-1011iseffectiveinthepreventionandregressionofaorticfattystreakareainhamsters",Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon,Irel).(1998)，137(1),77-85;"ThepharmacologicalprofileofFCE27677:anovelACATinhibitorwithpotenthypolipidemicactivitymediatedbyselectivesuppressionofthehepaticsecretionofApoB100-containinglipoprotein",Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.DrugRev.(1998)，16(1),16-30;"RP73163:abioavailablealkylsulfinyl國diphenylimidazoleACATinhibitor",Smith,C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(1),47-50;"ACATinhibitors:physiologicmechanismsforhypolipidemicandanti-atheroscleroticactivitiesinexperimentalanimals",Krauseetal，編者Ruffolo,RobertR.，Jr.;Hollinger,MannfredA.,Inflammation:MediatorsPathways(1995)，173-98,出版社CRC，BocaRaton,Fla.;"ACATinhibitors:potentialanti-atheroscleroticagents",Sliskovic等,Curr.Med.Chem.(1994),1(3),204-25;"Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolO-acyltransferase(ACAT)ashypocholesterolemicagents.6.Thefirstwater-solubleACATinhibitorwithlipid-regulatingactivity.Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT).7.DevelopmentofaseriesofsubstitutedN畫phenyl-N，-[(l-phenylcyclopentyl)methylureaswithenhancedhypocholesterolemicactivity",Stout等,Chemtracts:Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62。適合與本發明的化合物聯用的膽固醇吸收抑制劑的例子包括SCH48461(Schering-Plough)以及在Atherosclerosis115,45-63(1995)和J.Med.Chem.41,973(1998)中公開的那些。適合與本發明的化合物聯用的回腸NaV膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑的例子包括在DrugsoftheFuture,24,425-430(1999)中公開的化合物。適合與本發明的化合物聯用的擬甲狀腺劑的例子包括促甲狀腺激素、聚甲狀腺素、KB-130015和決奈達隆(dronedarone)。適合與本發明的化合物聯用的合成代謝劑的例子包括睪酮、TRH二乙基己烯雌酚、雌激素類、p-激動劑、茶堿、合成代謝性類固醇、脫氫表雄酮、腦啡肽、E-系列前列腺素、維甲酸和美國專利No.3,239,345公開的化合物(例如Zerano⑧)、美國專利No.4,036,979中公開的化合物(例如Sulbenox)或美國專利No.4,411，8卯中公開的肽。用于治療如上所述的皮膚疾病或病癥時，本發明的化合物可以單獨使用，或者任選地和類維生素A，例如維A酸或維生素D類似物聯用。本發明化合物的另一種用途是與雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調節劑例如他莫昔芬或雷洛昔芬、或其他的雄激素受體調節劑例如公開于Edwards,J.P.等,Bio.Med.Chem.Lett"9，1003-1008(1999)和Hamann,L.G.等，J.Med.Chem.，42,210-212(1999)中的那些聯用。本發明化合物的另一種用途是與甾體或非甾體類孕酮受體激動劑("PRA")例如左炔諾孕酮、醋酸甲羥孕酮(MPA)聯用。當與本發明的化合物聯用時，上述其他治療劑可以例如按照在Physicians'DeskReference(PDR)中指明的量或者本領域技術人員確定的量來使用。當本發明化合物與一種或多種其他的治療劑聯用時，無論同時還是順次使用，優選下列組合比例和劑量范圍當與降血脂劑、抗抑郁劑、骨重吸收抑制劑和/或食欲抑制劑聯用時，所使用的式(I)化合物與其他試劑的重量比可以為約500:1到約0.005:1，優選為約300:1到約0.01:1。當抗糖尿病劑是雙胍時，所使用的式(I)化合物與雙胍的重量比可以為約0.01:1到約100:1，優選為約0.5:1到約2:1。所使用的式(I)化合物與葡糖苷酶抑制劑的重量比可以為約0.01:1到約100:1,優選為約0.5:1到約50:1。所使用的式(I)化合物與磺酰脲的重量比可以為約0.01:1到約100:1,優選為約0.2:1到約10:1。所使用的式(I)化合物與噻唑烷二酮的重量比可以為約0.01:1到約100:1,優選約0.5:1到約5:1。噻唑烷二酮的使用量可以為約0.01到約2000mg/天，其任選地可以按一次劑量或分次劑量每天1到4次給藥。進一步地，如果磺酰脲和噻唑烷二酮口服給藥的量小于約150mg，那么這些另外的試劑就可以摻入到含有治療有效量的式(I)化合物的組合一次片劑中。二甲雙胍或其鹽可以按每天約500到約2000mg的量與式(I)化合物聯用，其可以按一次劑量或分次劑量每天1到4次給藥。所使用的式(I)化合物與PPAR-a激動劑、PPAR-y激動劑、PPAR-aA/雙重激動劑、SGLT2抑制劑和/或aP2抑制劑的重量比可以為約0.01:1到約100:1，優選為約0.5:1到約5:1。MTP抑制劑可以按約0.01mg/kg到約100mg/kg，優選為約0.1mg/kg到約75mg/kg的量每天1到4次與式(I)化合物一起口服給藥。優選的口服劑型，例如片劑或膠嚢，可以包含約1到約500mg、優選為約2到約400mg、更優選為約5到約250mg的MTP抑制劑，按照每天1到4次的服用方法給藥。對于胃腸道外給藥，可以以約0.005mg/kg到約10mg/kg，優選為約0.005mg/kg到約8mg/kg的量使用MTP抑制劑，按照每天l到4次的服用方法給藥。HMGCoA還原酶抑制劑可以按約1到約2000mg、優選為約4到約200mg的量與式(I)化合物一起口服給藥。優選的口服劑量形式例如片劑或膠嚢可以包含約0.1到約100mg、優選約5到約80mg、更優選約10到約40mg的HMGCoA還原酶抑制劑。角篁烯合成酶抑制劑可以按約10mg到約2000mg、優選約25mg到約200mg的量與式(I)化合物一起給藥。優選的口服劑型例如片劑或膠嚢可以包含約10到約500mg、優選約25到約200mg的角鯊烯合成酶抑制劑。還發現如上所述的式(I)化合物，任選地以被標記形式，作為診斷劑用于診斷與甲狀腺受體的功能障礙有關的病況。例如，所述化合物可以被放射性標記。還發現如上所述的式(I)化合物，任選地以被標記形式，在發現其他的甲狀腺受體拮抗劑或部分拮抗劑的方法中用作參比化合物。因此，本發明提供一種發現甲狀腺受體的配體的方法，其包括將本發明化合物或處于標記形式的本發明化合物用作參比化合物。例如，這種方法可以涉及竟爭性結合試驗，其中式(I)化合物與曱狀腺受體的結合由于另外的化合物的存在而降低，所述另外的化合物具有與甲狀腺受體結合的性質，例如，與所討論的式(I)化合物相比更強的與甲狀腺受體結合的性質。對于本發明的化合物，本領域技術人員可以設計多種合成路線，并且下述的可能的合成路線不限制本發明。文獻中有許多用于合成二芳基醚的方法，例如，兩個文獻直接用于合成甲狀腺激素類似物EvansD.A.等TetrahedronLett.,39,2937-2940，1998和SalamonczykG.M.等,TetrahedronLett.,38,6965-6968,1997。特別地，用于合成其中Y是-N(R"-、硫和亞甲基的式(I)化合物的方法通常記載于文獻中(Y是-N(Ra)-:ChanD.M.T.等，TetrahedronLett"39,2933-2936,1998;WolfeJ.P.等，J.Am.Chem.Soc.,118，7215,1996;Driver,M.S.,Hartwig,J.F.，J.Am.Chem.Soc.,118,7217,1996;參見由Frost,C.G.，Mendonce，P.,J.Chem.Soc.Perkin.I,26152623，1998綜述的參考資料；Y是S:Harrington,C.R.，Biochem.J.，43，434-437,1948;Dibbo,A.等，J.Chem.Soc.,2890-2902,1961;Yokoyama,N.等，美國專利5，401，772,1995;Y是CH7:Horner,L"Medem,H.H.G"Chem.Ber"85,520-530，1952;Chiellini,G.等，Chemistry&Biology,5,299-306,1998)。可以通過用合適的氧化劑氧化由其中Y是硫的化合物合成相應的其中Y是SO或S02的化合物。本發明也提供一種制備如上所述的根據本發明的式(I)化合物的方法，其中Y選自氧、硫、SO、S02~-N(Ra)-，包括以下步驟任選地在合適的堿存在下并且任選地在銅粉存在下，使式(ii)化合物與式(ni)化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(II)其中W、R3、R4和R5如上所限定，并且Y選自氧、硫和-N(Ra)-(m)其中，W如上所限定并且L是合適的離去基，隨后使用合適的還原劑將硝基還原為氨基，隨后相互轉化為式(I)化合物。合適的離去基L包括三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和鹵素，例如氟化物。合適的堿包括碳酸鹽例如碳酸鉀或碳酸銫、烷基胺例如二異丙胺或三乙胺以及堿金屬氬氧化物例如氫氧化鉀或氫氧化鈉。如本領域技術人員已知的，可以使用其他離去基和堿的組合。任選地，可以使用一種或多種偶聯劑。在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。該反應可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的(參見T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版,NewYork,1999)。合適的還原劑包括氫和氧化鉑催化劑、在合適的酸(例如鹽酸)中的鐵或在乙醇中的SnCl2。在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。該反應可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的(參見T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版,NewYork,1999)。優選的式(II)化合物包括3-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(E)-3-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-丙烯酸甲酯(3，5-二溴-4-羥基-苯氧基)-乙酸甲酯3-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-2-氟-丙酸甲酯(3，5-二溴-4-羥基-苯曱酰基氨基)-乙酸甲酯N-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-丙酰胺酸甲酯。優選的式(m)化合物包括1-氟-4-硝基苯2-氯-4-氟-l-硝基苯。本發明也提供一種制備如上所述的根據本發明的式(I)化合物的方法，其中G是如下基團所述方法包括如下步驟在合適的堿存在下，使式(IV)化合物與合適的氧化劑反應，其中，W、Y、r1、r2、r3、r4和r5如上所限定，隨后任選地相互轉化為如式(I)所限定的其他化合物。用于所述反應的合適的氧化劑包括鐵(m)氰化鉀(potassiumhexacyanoferrate)K3Fe(CN)6。用于所述反應的合適的堿包括金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。可以使用如本領域技術人員已知的其他堿。在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。該反應可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的(參見T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版,NewYork,1999)。在下列參考資料中記載了用于制備根據本發明的式(I)化合物或的條件和試劑:YarovenkoV.N.,StoyanovichF.M.,ZolotarskayaO.Yu.,ChernoburovaE.I.，ZavarzinI.V.andKrayushkinM.M.,RussianChemicalBulletin,InternationalEdition,51,No.1,2002,144-147;MisraT.,GangulyT.，KamilaS.，BasuC.,DeA.SpectrochimicaActa,PartA57，2001,2795-2808;GallagherT.,PardoeD.A.andPorterR.A.,Tetrahed函Lett.,41,2000,5415-5418;Martin-Smith,M.，Gates,M.,J.Am.Chem.Soc.，78,1956,5351-5357;Martin-Smith,M.,Gates,M.,J.Am.Chem.Soc.,78，1956，6177-6180。優選的式(IV)化合物包括3-[3，5-二溴-4-(4-硫代乙酰氨基-苯氧基)-苯基]-丙酸甲酯本發明也提供一種制備如上所述的根據本發明的式(I)化合物的方法，其中G是如下基團所述方法包括如下步驟在合適的酸存在下，使式(V)化合物與式(VI)化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>(v)其中，R2、R3、R4、R5、Y和W如上所限定，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(VI)其中，W如上所限定，隨后任選地相互轉化為其他的式(I)化合物。用于所述反應的合適的酸包括鹽酸。可以使用如本領域技術人員已知的其他酸。在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。該反應可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的(參見T.W.Greene，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版，NewYork,1999)。在下列參考資料中記載了用于制備根據本發明的式(I)化合物或的條件和試劑P.Riehm等，Ber"1885，18，2245;1886，19,1394;idem,Ann"1887，238，9.R.G.Gould,W.A.Jacobs,J.Am.Chem.Soc.,1939,61,28卯.L.Knorr,Ann"1886,236，69;1888，245,357,378.J.Polanski，F.Zouhiri，L.Jeanson,D.Desmaele，J.d"Angelo，J.-F.Mouscadet，R.Gieleciak,J.GasteigerandM.LeBret,J.Med.Chem.,2002,45,4647.H.Z.SyedaHuma，R.Haider,S.SinghKalra,J.DasandJ.Iqbala，TetrahedronLett.,2002,43,6485.J.S.Yadav,B.V.S.Reddy，R.SrinivasaRao,V.Naveenkumar,K.NagaiahSynthesis,2003,10,1610.A.G.Osborne,J.M.Buley，H.Clarke,R.C.H.DakinandP.1.Priceb,J.Chem.Soc.PerkinTrans.1;1993,2747.Mabire,D.;Coupa，S.;Adelinet，C.;Poncelet,A.;Simonnet,Y.;Venet，M.;Wouters,R.;Lesage，A.S.J.;Beijsterveldt,L.V.;Bischoff,F.;J.Med.Chem.;2005;48(6),2134。優選的式(V)化合物包括3-[4-(4-氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-丙酸甲酯3-[4-(4-氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基-2-氟-丙酸甲酯(E)-3-4-(4-氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基l-丙烯酸甲酯[4-(4-氨基-苯氧基)-3,5-二溴-苯氧基卜乙酸甲酯(4-(4-氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯甲酰基氨基卜乙酸甲酯]\-[4-(4-氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-丙酰胺酸甲酯。優選的式(VI)化合物包括(E)-庚-3-烯-2-酮(E)-己-3-烯-2-酮(E)-庚-4-烯-3-酮。本發明也提供一種制備如上所述的根據本發明的式(I)化合物的方法，其中G是如下基團所述方法包括如下步驟使式(vn)化合物與式(週)的肼化合物反應，其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y和W如上所限定，In和L2是合適的離去基團；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中，R"如上所限定，隨后任選地相互轉化為其他的式(I)化合物。合適的離去基團Li和L2包括卣素，例如溴化物。可以使用如本領域技術人員已知的其他離去基團。在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。該反應可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域才支術人員所熟知的(參見T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版,NewYork,1999)。在下列參考資料中記載了用于制備根據本發明的式(I)化合物或的條件和試劑L.G.FedenokandN.A.Zolnikova.TetrahedronLett.,44,2003,5453M.TakahashiandD.Suga.Synthesis,1998,986M.DeAngelis,FabioStossi，K.A.Carlson,B.S.Katzenellenbogen,andJ.A.Katzenellenbogen,J.Med.Chem.,2005，48,1132。本發明也提供一種制備如上所述的根據本發明的式(I)化合物的方法，其中G是如下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>所述方法包括如下步驟在合適的酸存在下，使式(IX)化合物與式(X)化合物反應，,R。其中，R1。、R2、R3、R4、R5、Y和W如上所限定:r1cr、a(x)其中，Ri如上所限定，并且A是H、OH、Cl或OCOR基團，其中R是Ci-4坑基，隨后任選地相互轉化為其他的式(I)化合物。用于所述反應的合適的酸包括亞硫酸氫鈉。可以使用如本領域技術人員已知的其他酸。在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。該反應可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的(參見T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版，NewYork,1999)。在下列參考資料中記載了用于制備根據本發明的式(I)化合物或的條件和試劑Griffin,R.J.等；Bioorg.Med.Chem.Lett.;14;10;2004;2433Uzunoglu，S;Tos叫A.U.;Oezden,T.;Yesilada;E.;Berkem,R.;Farmaco;52;10;1997;619Goeker,H.;Kus,C.;Boykin,D.W.;Yildiz，S.;Altanlar,N.;Bioorg.Med.Chem.;10;8;2002;2589Singh,M.P.;Sasmal,S.;Lu,W.;Chatterjee;M.N.;Synthesis;10;2000;1380Beaulieu，C.等；Bioorg.Med.Chem.;14;12;2004;3195Lee,In國SookHan;Jeoung，E.H;Kreevoy,M.;J.Am.Chem.Soc.，119;11;1997;2722Baudy，R.B.;Abou-Gharbia,M.;J.Med.Chem.;44;10;2001;1516。優選的式(DO化合物包括3-[4-(4-氨基-3-甲氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-丙酸曱酯3_[4_(4_氨基_3-異丙氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基-丙酸曱酯3-[4-(4-氨基-3-曱氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基-2氟-丙酸曱酯3-[4-(4-氨基-3-乙氨基-苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-2-氟-丙酸甲酯3-[4-(4-氨基-3-甲氨基-苯氧基)-3,5-二溴-苯基-丙酸甲酯(E)-3-[4-(4-氨基-3-乙氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基-丙烯酸甲酯[4-(4-氨基-3-甲氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯氧基]-乙酸曱酯[4-(4-氨基-3-甲氨基-苯氧基)-3,5-二溴-苯曱酰基氨基]-乙酸甲酯N-[4-(4-氨基-3-甲氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基-丙酰胺酸甲酯N-[4-(4-氨基-3-乙氨基-苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-丙酰胺酸甲酯。優選的式(X)化合物包括2-甲基-丙醛4-甲基-苯甲醛4-溴-苯甲醛3-甲氧基-苯甲醛。本發明也提供一種制備如上所述的根據本發明的式(I)化合物的方法，其中G是如下基團所述方法包括如下步驟在合適的酸存在下，使式(XI)化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(xi)其中，R1、R1G、R2、R3、R4、R5、Y和W如上所限定，隨后任選地相互轉化為其他的式(I)化合物。用于所述反應的合適的酸包括乙酸。可以使用如本領域技術人員已知的其他酸。在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。該反應可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的(參見T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版，NewYork,1999)。優選的式(XI)化合物包括(3，5-二溴-4-{3-(異丙氨基)-4-[(3-甲基丁酰基)氨基苯氧基}-苯氧基)乙酸乙酯。在合適的堿(例如，有機胺，比如吡啶)存在下，通過使式(V)化合物與式(XD)化合物反應，隨后例如通過使用合適的試劑硝化和隨后的還原引入氨基，然后將R"基團安置到所述氨基上，可以由式(V)的起始原料制備如上所述的式(XI)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(v)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>其中，W如上所限定，A是合適的離去基團，例如C1。對于每一個步驟，在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。任何步驟均可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的(參見T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版,NewYork,1999)。優選的式(V)化合物包括[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯氧基]乙酸曱酯。優選的式(xn)化合物包括3-曱基-丁酰氯。本發明也提供一種制備如上所述的根據本發明的式(I)化合物的方法，其中Y是亞曱基，所述方法包括如下步驟在合適的堿存在下，使式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中，113和114如上所限定，B是適合相互轉化為基團-W-RS的基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中，W如上所限定，X是合適的離去基團，隨后將基團B轉化為基團-W-R5，并使用合適的還原劑將硝基還原為氨基，隨后相互轉化為式(I)化合物。合適的離去基團X包括卣素，例如氯化物。合適的堿包括二異丙基酰胺鋰和叔丁基鋰。可以使用如本領域技術人員已知的其他的離去基團和堿的組合。任選地，可以使用一種或多種偶聯劑。在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。該反應可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域才支術人員所熟知的(參見T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版，NewYork,1999)。合適的基團B包括烷基，例如甲基。可以利用如本領域技術人員已知的一種或多種合適的官能團相互轉化反應將基團B轉化為基團-W-R5。合適的還原劑包括氫和氧化鉑催化劑、在合適的酸(例如鹽酸)中的鐵或在乙醇中的SnCl2。在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。該反應可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的(參見T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版,NewYork,1999)。優選的式(XIII)化合物包括1,3-二溴-5-甲基-苯。優選的式(XIV)化合物包括對硝基節基氯。本發明也提供一種制備如上所述的根據本發明的式(I)化合物的方法，其中Y選自氧、硫或-N(R"-，所述方法包括如下步驟任選地在合適的堿存在下，以及任選地在銅粉存在下，使式(II)化合物與式(XV)化合物反應，其中，W、r3、r4和r5如上所限定，Y，是oh、SH或NRaH，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中，G是選自例如如下的基團并且其中R1、R1Q、W和n如上所限定，Z是合適的離去基團，隨后任選地脫除保護基(如果存在的話)，以及任選地相互轉化為本發明的其他化合物。合適的離去基團Z包括卣素和硼衍生物，例如氟化物。合適的堿包括碳酸鹽、烷基胺和堿金屬氫氧化物，例如碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、二異丙胺和三乙胺。可以使用如本領域技術人員已知的其他的離去基團和堿的組合。任選地，可以使用一種或多種偶聯劑。可以在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。該反應可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的(參見T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版,NewYork,1999)。作為(II)片段中的離去基團(親核取代基，z)和(xv)片段中的親電基團Y，，基團Y，和Z可以轉換。優選的式(II)化合物包括3-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-丙酸曱酯(e)-3-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-丙烯酸甲酯(3，5-二溴-4-羥基-苯氧基)-乙酸曱酯3-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-2-氟-丙酸甲酯(3,5-二溴-4-羥基-苯曱酰基氨基)-乙酸曱酯。本發明也提供一種制備如上所述的根據本發明的式(i)化合物的方法，其中y是亞甲基，所述方法包括如下步驟使式(xvi)化合物與式(xvii)化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(xvi)其中，w、r3、r4和r5如上所限定，y，是choG-Z(XVII)其中，G是選自例如如下的基團并且其中r1、r1()、W和n如上所限定，Z可以例如是鋰或g化鎂，例如MgBr或MgCl。可替代地，Z可以是Sn、Pd、B或Cu的衍生物。可以使用如本領域技術人員已知的對醛產生親核進攻的其他組合。任選地，可以使用一種或多種偶聯劑。在室溫下攪拌反應混合物，或加熱，直到起始原料耗盡。該反應可以在存在保護基的情況下進行，并且在反應后可以除去所述保護基。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的(參見T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版，NewYork,1999)。作為(XVI)片段中的離去基團(金屬取代基，Z)和(XVII)片段中的醛，基團Y，和Z可以轉換。下列化合物舉例說明本發明的化合物或如果合適的話用于本發明的化合物。一般的實驗條件在具有交替+/-API并配有不同品牌的50mm*2.1mm、C8柱的HPLC-MS上分析化合物。用0.05%曱酸/乙腈或0.05%醋酸銨/乙腈洗脫。MW計算值是同位素的平均值，"實測值"表示在LC-MS中檢測到的豐度最高的同位素。中間體l3-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二渙苯基I丙酸甲酯用氮氣吹掃對氟硝基苯(210mg，1.5mmol)、3-(4-羥基-3，5-二溴苯基)丙酸甲酯(500mg，1.5mmol)和碳酸鉀(410mg,3mmol)在二曱基亞砜(3ml)中的溶液并在130。C下加熱17h。用乙酸乙酯稀釋混合物并用碳酸氫鈉(飽和)、水和鹽水洗滌。在二氧化硅上蒸發合并的有機相并通過快速色譜(庚烷/乙酸乙酯為10:0~5:5)純化，以得到作為白色固體的3-3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基丙酸甲酯(504mg,產率74%)。將鐵粉(308mg，5.5mmol)加到3-[3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基實施例丙酸甲酯(505mg,1.1mmol)在乙酸(25ml)和水(3ml)中的攪拌溶液中。在20。C下攪拌反應混合物17h。真空移出乙酸并用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀釋殘留物并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，用硫酸鈉干燥并濃縮。用快速色i普(二氯曱烷/曱醇為10:0~9:1)純化殘留物，以得到產率為72。/。的標題化合物(310mg)。LC/MS(ESI)M+l實測=430.4(MW計算=429.1)。中間體24-[4-(4-氨基苯氧基)-3,5-二溴苯基丁酸甲酯用氮氣吹掃對氟硝基苯(282mg,2mmol)、3-(4-羥基-3，5-二溴苯基)丁酸甲酯(704mg,2mmol)和碳酸鉀(506mg,4mmol)在二甲基亞砜(3ml)中的溶液并加熱到130。C持續17h。用乙酸乙酯稀釋混合物并用碳酸氫鈉(飽和)、水和鹽水洗滌。在二氧化硅上蒸發合并的有機相并通過快速色譜(庚烷/乙酸乙酯為10:0~5:5)純化，以得到作為白色固體的3-[3，5-二溴_4-(4-硝基苯氧基)苯基1丁酸曱酯(541mg,57%)。將3-[3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基l丁酸甲酯溶于乙酸(18ml)和水(2ml)中，并加入鐵粉(310mg,5當量)。在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物17h。真空蒸發溶劑并在水和乙酸乙酯之間分配殘留物。用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取水相，用鹽水洗滌合并的有機相，并用硫酸鈉干燥。蒸發后，用快速色譜(二氯甲烷/曱醇為10:0~9:1)純化粗產物。蒸發得到作為白色固體的標題化合物(310mg,64%)。中間體3[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯氧基乙酸乙酯室溫下將甲醇鈉(2.2g,40mmol)加到1，3-二溴-5-氟-2-(4-硝基苯氧基)苯(4g，10mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中。混合物在室溫下攪拌4h。將水(20mL)加到混合物中，并用乙酸乙酯萃取產物。用稀鹽酸和鹽水連續洗滌合并的有機相，并在無水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。不經過進一步純化直接使用該粗混合物。將三氟化硼-二甲硫復合物(lM，12.8mL,12.8mmol)逐滴加到1，3畫二溴_5-曱氧基-2-(4-硝基苯氧基)苯(4.9g,12mmol)在二氯甲烷(150mL)中的攪拌的、冷卻的(干冰-丙酮浴)溶液中。允許混合物溫熱到室溫并攪拌過夜。真空濃縮反應混合物、用7JC稀釋并用乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機相，在無水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。通過快速色譜(石油醚/乙酸乙酯為20:1)純化殘留物，以得到2.5g(64.3%)作為淺黃色油狀物的3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)酚。在0。C將溴乙酸乙酯(2.5mL，22mmol)加到3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)酚(5.2g，13mmol)和碳酸鉀(7.6g,54mmol)在丙酮(150mL)中的混合物中。在環境溫度下攪拌4h后，真空濃縮混合物。將乙酸乙酯加到殘留物中并用鹽水洗滌有機相，在無水硫酸鎂上干燥并真空濃縮，以得到[3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯氧基乙酸乙酯的粗混合物，其不經過進一步純化而直接使用。將氯化錫(11)(9g,47mmol)加到[3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯氧基]乙酸乙酯(3.8g，8mmo1)在乙醇(lSOmL)中的溶液中，并在S0。C下攪拌反應混合物過夜。冷卻到室溫后，真空濃縮混合物并將乙酸乙酯和水加到殘留物中。用氳氧化鈉(25%水溶液)和鹽水洗滌有機相，在無水碳酸鉀上干燥并真空濃縮。通過快速色鐠(石油醚/乙酸乙酯為4:1~2:1)純化殘留物，以得到1.2g(64.3%)[4-(4-氨基苯氧基)-3,5-二溴苯氧基]乙酸乙酯。LC/MS(ESI)M+l實測=446.3(MW計算=445.1)。中間體4(2E)-3-[4-(4-氨基苯氧基)-3,5-二溴苯基]丙烯酸乙酯將3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)酚(2.5g，6.4mmol)和三乙胺(1.2mL8.6mmol)在二氯甲烷(80mL)中的混合物逐滴加到三氟甲磺酸酐(1.4mL，8.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的0。C的溶液中。使混合物達到室溫并攪拌過夜。用水洗滌反應混合物并在無7JC硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。不經過進一步純化使用所得的含有3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基三氟曱磺酸酯的殘留物。將三氟甲磺酸3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基酯(340mg，0.6mmol)、丙烯酸乙酯(85nL，0.8mmol)、N國乙基二異丙基胺(129pL，0.7mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(11)(23mg)在二曱基甲酰胺(5mL)中的混合物置于Parr高壓容器中并在110。C下加熱過夜。冷卻到室溫后，用乙酸乙酯稀釋混合物并過濾。用水洗滌濾液，在無7jc硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色鐠(石油醚/乙酸乙酯為9.5:0.5)純化殘留物，以得到129mg的(2E)-3-[4-(4-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基]丙烯酸乙酯。將氯化錫(11)(2.5g,13mmol)加到(2E)-3-[4-(4-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基丙烯酸乙酯(0.5g，1mmol)在乙醇(100mL)的溶液中，并在80。C下攪拌反應混合物過夜。冷卻到環境溫度后，真空濃縮混合物并加入乙酸乙酯和水。用氳氧化鈉(25%水溶液)和鹽水洗滌有機相，在無水碳酸鉀上干燥并真空濃縮。通過快速色譜(石油醚/乙酸乙酯為4:1~2:1)純化所得的殘留物，以得到210mg的(2E)-3-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯基丙烯酸乙酯。LC/MS(ESI)M實測=441.9(MW計算=441.1)。中間體5N-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯甲酰基l甘氨酸曱酯在水浴中將在水醋酸(80mL)中的溴(5.75ml,54.6mmol)逐滴加到對甲酚(5.9g,54.6mmol)在乙酸(12mL)和水(33mL)中的溶液中。在室溫下再攪拌反應混合物0.5h并將其傾入水(200mL)中。收集沉淀物并通過從乙酸乙酯/石油醚中重結晶而純化。得到產率為91%的2,6-二溴-4-甲基-酚(13.2g)。用己烷預洗滌氫化鈉(0.46g,13.4mmol)(以除去煤餾油/煤油)并將其小心地溶解在甲醇(41mL,無水)中。將2,6-二溴-4-甲基-酚(3.43g,12mmol)加到堿性溶液中。蒸發溶劑以得到白色固體，其與二甲基亞砜(18.5mL,無水)和對二硝基苯(1.90g,11.3mmol)混合并在90。C下加熱16h(無水條件)。將反應混合物傾入500mL的水/冰中，并用二乙醚(3x500mL)萃取。用氫氧化鈉水溶液(5%,200mL)和水(200mL)洗滌合并的有機相，干燥并濃縮。通過快速色譜純化殘留物，以得到產率為59%的1,3-二溴-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-苯(2.6g)。將1，3-二溴-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-苯(2.60g，6.7mmol)溶于吡啶(30mL)和水(12mL)中，并加熱到至高回流溫度。將高錳酸鉀(8.5g，53.8mmol)分份加到回流溶液中并使混合物冷卻并在室溫下攪拌6h。用乙酸乙酯稀釋反應溶液并用硅藻土過濾。蒸發溶劑后得到的殘留物用鹽酸(2M)稀釋并用乙酸乙酯萃取。用氫氧化鈉(5%，水溶液)洗滌合并的有機相。用鹽酸酸化該堿性溶液并用乙酸乙酯萃取。干燥合并的乙酸乙酯相并濃縮，得到產率為71%的3,5-二溴-4-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酸(2.0g)。將3,5-二溴-4-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酸(1.6g,3.85mmol)、甘氨酸甲酯(鹽酸鹽，1.54g，4.17mmol)、3-乙基-1-[3(二甲氨基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(3.22g，5.77mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(2.27g,5.76mmol)溶于無水二氯曱烷(50mL)中。加入三乙胺(1.6mL11.5mmol)后，在室溫下攪拌反應混合物過夜。通過快速色鐠(或用水預洗滌)直接純化得到產率為75%的N-[4-(4-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯甲酰基甘氨酸甲酯(1.4g)。將N-[4-(4-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯甲酰基甘氨酸甲酯(1.45g，3mmol)和氧化鉑(72.5mg，0.3mmol)懸浮在乙酸乙酯(120mL)中，在常壓下氬化30h。過濾、濃縮并通過快速色鐠純化反應溶液。得到產率為75%的N-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯甲酰基甘氨酸甲酯(1.0g)。LC/MS(ESI)M實測=458.7(MW計算=458.1)。喹啉類物質的制備用于制備實施例1~25的通用程序A向合適的苯胺(l.O當量)(例如3-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯基I丙酸甲酯)在鹽酸(6N,2mL/mmol)中的回流溶液中逐滴加入在二氧雜環己烷(lmL/mmol)中的合適的醛/酮(例如(E)-庚J-烯-:2-酮)(I.2當量)。在封閉閥中在回流下加熱所得的混合物2h。冷卻到室溫后，先用水、再用甲醇通過C-18SPE-柱(Isolute0.5g)洗脫混合物。用半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB-C8)流動相溶劑A,含0.5%曱酸的水；5溶劑B:乙腈。梯度80%的A到5%的A)純化粗產物，以得到所希望的喹啉(例如3-{3，5-二溴-4-[(4-曱基-2丙基喹啉-6-基)氧基苯基}丙酸)。實施例26~28的制備將丙二酸(5mg,0.05mmol)和[4-(4-氨基苯氧基)-3,5-二溴苯氧基乙酸乙酯(22mg,0.05mmol)溶于三氯氧化磷(100pL)中。混合物在輕度回流下沸騰3h。先用水、再用甲醇通過C-18SPE-柱(Isolute0.5g)洗脫冷卻的混合物。將粗物質溶于曱醇(2mL)中并加入甲醇鈉(100mg)。在室溫下攪拌混合物過夜。用半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB-C8)流動相溶劑A，含0.5%甲酸的水；5溶劑B:乙腈。梯度80%的A到5%的A)純化粗產物。分離出三種化合物{3,5-二溴-4-[(2，4-二氯喹啉-6-基)氧基苯氧基}乙酸、{3,5-二溴-4-[(4-氯-2-羥基喹啉-6基)氧基1苯氧基}乙酸和{3，5-二溴-4-[(2,4-二羥基喹啉-6基)氧基]苯氧基}乙酸。實施例29~30的制備將{3，5-二溴-4-[(2,4-二氯喹啉-6-基)氧基1苯氧基}乙酸乙酯溶于曱醇(0.5mL)中，并加入曱醇鈉(100mg)。在封閉閥中^回流下攪拌混合物過夜。用半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB-C8)流動相溶劑A:含0.5%甲酸的水；5溶劑B:乙腈。梯度80%的A到5%的A)純化粗產物，以得到{3,5-二溴-4-[(2,4-二甲氧基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸和{3，5-二溴-4-[(4-氯-2-曱氧基喹啉-6-基)氧基1苯氧基}乙酸。用于制備實施例31~33的通用程序B在70。C下將碳酸鉀(3當量)、合適的喹啉(l當量)(例如6-羥基-喹啉)(市售或由對氨基苯酚制得)和合適的碘代苯(例如3，5-二溴-4-碘代-硝基彔)(l當量)在二曱基甲酰胺(14mL/mmol)中的攪拌的混合物加熱18h。用二乙醚和氯化銨(飽和水溶液)稀釋后，用二乙醚萃取混合物。用氯化銨(飽和水溶液)洗滌合并的有機層，隨后在硫酸鎂上干燥。除去揮發物后，用二氯曱烷/二乙醚(l:l)在硅膠上色鐠洗脫所希望的二苯醚(例如6-(2,6-二溴-4-硝基-苯氧基)-喹啉)。將二苯醚(例如6-(2,6-二溴-4-硝基-苯氧基)-喹啉)(1當量)和氯化錫(11)(5當量)溶于乙醇(40mL/mmol)中并在回流下攪拌3h。將乙酸乙酯和碳酸鈉(飽和水溶液)加入到反應中。分離有機相并干燥(硫酸鎂)。將粗物質溶于四氫吹喃(20mL/mmol)并加入三乙胺(2.5當量)，隨后加入乙基丙二酰氯(1.5當量)。反應在室溫下攪拌過夜。加入氯化銨(飽和水溶液)并將產物萃取到乙酸乙酯中，用硫酸鎂干燥。蒸發溶劑并將剩余的殘留物再溶于二氧雜環己烷(8mL/mmol)中，并用氫氧化鉀(25mL/mmo1,2M)處理。攪拌反應3h，并用半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB-C850x21.2mm，5|u)流動相溶劑A:含0.5%甲酸的水；溶劑B:乙腈。梯度2分鐘80。/o的A，然后用8分鐘達到5%的A)純化，得到所希望的酸(例如3-{[3，5-二溴-4-(喹啉-6-基氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸)。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實施例34({3,5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)甲基I芐基}氧基)乙酸在-78。C下將二異丙基酰胺鋰(1.2mL,1.2mmol,1M)加到1，3-二溴-5-甲基-苯(0.25g，1mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液中，攪拌混合物30分鐘。加入在四氫呋喃(lmL)中的對硝基千基氯(0.26g，1.2mmol)。攪拌反應16h并4吏其達到室溫。加入水和二乙醚并用二乙醚(3xl0mL)蘋取混合物。收集有機相并干燥。蒸出溶劑并通過快速色鐠(二乙醚/庚烷為l:3)純化產物，以得到0.15g(產率為40%)的純1，3-二溴-5-甲基-2-(4-硝基芐基)-苯。將N-溴代琥珀酰亞胺(23mg,0.13mmol)加到1，3-二溴-5-甲基-2-(4-硝基-節基)-苯(50mg,0.13mmol)在四氫呋喃(2mL)中的混合物中。在回流下攪拌混合物lh。用二氯曱烷通過二氧化硅過濾，隨后蒸發溶劑，得到粗產物(l，3-二溴-5-溴代甲基-2-(4-硝基-千基)-苯)，將其溶于二氧雜環己烷(3mL)中，并加入氫氧化鉀(6mL,2M水溶液)。將混合物回流過夜。萃取(二氯甲烷，相分離器)并蒸發，得到33mg干燥的不經過進一步純化而使用的粗產物([3，5-二溴-4-(4-硝基-爺基)-苯基-甲醇)，粗產率為62%。將氫化鈉(6.4mg,0.16mmol)加到[3,5-二溴-4-(4-硝基-芐基)-苯基]-甲醇(33mg,0.08mmol)在四氫呋喃(lmL)中的溶液中。將混合物攪拌5min。加入溴乙酸叔丁酯(23jiL，0.16mmol)并攪拌反應15h。加入乙酸乙酯和水并萃取、干燥和蒸發產物。將殘留物溶于乙醇(3mL)并加入氯化錫(II)(0.1g，0.4mmo1)。在回流下攪拌混合物2h。加入乙酸乙酯和飽和碳酸鈉水溶液并萃取、干燥和蒸發產物。通過快速色鐠(二氯甲烷)純化產物，以得到10mg的[4-(4-氨基-節基)-3,5-二溴-千氧基-乙酸叔丁酯，產率為25%。利用前述用于制備喹啉的通用方法將[4-(4-氨基節基)-3,5-二溴-千氧基]-乙酸叔丁酯轉化為({3,5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)曱基芐基}氧基)乙酸，得到0.61mg的喹啉(產率為6%)。LC國MS(ESI)M+l實測=522.1(MW計算=521.2)實施例353-{[3，5-二溴-4-({2-[(甲氨基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苯基氨基}-3-氧代丙烘箱干燥備有攪拌棒的4mL小瓶。加入5-羥基-2-硝基苯曱醛(0.076g,0.45mmol)和丙酮酸乙酯(0.053g，0.45mmol),隨后加入無7JC乙醇(2.7mL)。將氯化錫(II)(干燥的)(0.43g，2.3mmol,5當量)、氯化鋅(0.31g,2.3mmol，5當量)和4^分子篩(約0.1g)加到溶液中。然后在氮氣氛下在70。C下加熱混合物3h。然后將反應冷卻到室溫。用乙酸乙酯將混合物轉移到分液漏斗中，然后用水洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。在二氧化硅柱上通過色鐠純化所得的殘留物(梯度為乙酸乙酯/庚烷)。得到產率為27%的所希望的6-羥基-喹啉-2-羧酸乙酯(26mg)。將在甲醇中的甲胺(4mL，2M)加到6-羥基-喹啉-2-羧酸乙酯(26mg,0.12mmol)中。反應在室溫下攪拌過夜。加入另外的在曱醇中的甲胺(2mL,2M)并再次攪拌反應過夜。濃縮混合物并通過快速色語(甲醇/二氯甲烷為l:9)純化，以得到甲基6-羥基-喹啉-2-酰胺(14mg，58%)。將曱基6-羥基-喹啉-2-酰胺(14mg,0.07mmol)溶于二甲基甲酰胺(1mL)中。加入1，3-二溴-2-碘代-5-硝基苯(28mg，0.07mmol)和碳酸鉀(30mg，0.022mmol)。反應在75。C下攪拌過夜。加入二乙醚，有機相用氯化銨(飽和水溶液)洗滌、用硫酸鎂干燥并濃縮，以得到43mg原樣使用的粗6-(2，6-二溴-4-硝基苯氧基)-N-甲基喹啉-2-酰胺。將粗6-(2,6-二溴-4-硝基苯氧基)-N-甲基喹啉-2-酰胺溶于甲醇(3mL)并加入氯化錫(II)水合物(90mg，0.4mmol)。反應回流3h。然后將反應混合物冷卻到室溫并用乙酸乙酯轉移到分液漏斗中，用碳酸鈉(飽和水溶液)洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。在二氧化硅上通過色鐠純化剩余的殘留物(梯度為二乙醚/二氯曱烷)。經過兩步得到產率為86%(29mg)的所希望的6-(4氨基-2,6-二溴苯氧基)-N-甲基喹啉-2-酰胺。將6-(4-氨基-2,6-二溴苯氧基)-N-曱基喹啉-2-酰胺(29mg，0.06mmo1)溶于干燥的THF(1.2mL)中，并加入三乙胺(21^L，0.15mmol)和乙基丙二酰氯(12^L，0.09mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯將反應轉移到分液漏斗中，用氯化銨(飽和水溶液)洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。通過將其溶于二氧雜環己烷(2mL)中、用氫氧化鐘(2M，6mL)處理并攪拌2h來水解粗產物。用半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB-C850x21.2mm，5p)流動相溶劑A:含0.5%曱酸的水;溶劑B:乙腈。梯度2分鐘80%的A,然后用8分鐘達到5%的A)純化，得到經過兩步產率為28%的所希望的3-{[3,5-二溴-4-({2-[(甲氨基)羰基喹啉-6-基}氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸(9mg)。LC畫MS(ESI)M+l實測=538.4(MW計算=537.2)實施例363-({3,5-二溴-4-[(2-{[(曱基磺酰基)氨基甲基}喹啉-6-基)氧基苯基}氨基)-3-氧代丙酸將1，3-二溴-2-碘代-5-硝基苯(410mg,1.01mmol)和碳酸鉀(420mg,3.03mmol)加到2-甲基-喹啉-6-醇(160mg,1.01mmol)的二甲基曱酰胺(14mL)溶液中。反應混合物在75。C下攪拌過夜。加入二乙醚并用氯化銨(飽和水溶液)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并濃縮。通過快速色鐠(乙醚/二氯甲烷為l:9)純化所得的殘留物，以得到6-(2，6-二溴-4-硝基苯氧基)-2-甲基喹啉(300mg,產率為68%)。將6-(2，6-二溴-4-硝基苯氧基)-2-甲基喹啉(300mg,0.68mmol)溶于四氯化碳(IOmL)中。加入過氧化苯甲酰(IOmg)和N-溴代琥珀酰亞胺(0.18g,1.03mmol)。反應回流過夜，然后濃縮以得到粗產物，其通過快速色鐠(乙醚/二氯甲烷)純化，以得到2-(溴乙基)-6-(2,6-二溴-4-硝基苯氧基)喹啉(142mg,產率為40%)。在微波(來自BiotageAB的EmrysTMOptimizer自動化單模式微波反應器)中加熱在氨(5mL，7M，在曱醇中)中的2-(溴乙基)-6-(2,6-二溴-4-硝基苯氧基)喹啉(120mg，0.23mmol)(130。C，15分鐘)。濃縮混合物并通過快速色譜(甲醇/二氯甲烷為2:8)純化，以得到l-[6-(2,6-二溴-4-硝基苯氧基)喹啉-2-基]甲胺(32mg,產率為31%)。用甲磺酰氯(5inL，0.07mmol)和吡啶(14^L，0.18mmol)處理1-[6-(2，6-二溴-4-硝基苯氧基)喹啉-2-基曱胺(32mg,0.07mmol)在干燥二氯甲烷(lmL)中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物并通過快速色鐠(甲醇/二氯甲烷為5:95)純化，以得到N-U6-(2，6-二溴-4醒硝基苯氧基)喹啉-2-基甲基}甲磺酰胺(22mg,58%)將粗N-U6-(2,6-二溴-4-硝基苯氧基)喹啉-2-基l甲基}甲磺酰胺(22mg,0.04mmol)溶于乙醇(1.6mL)中并加入氯化錫(II)水合物(47mg,0.21mmo1)。反應混合物回流2h。然后將反應冷卻到室溫并用乙酸乙酯轉移到分液漏斗中。用碳酸鈉(飽和水溶液)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，以得到粗^{[6-(4-氨基-2，6-二溴苯氧基)喹啉-2_基甲基}甲磺酰胺。將粗]\-{[6-(4-氨基-2，6-二溴苯氧基)喹啉-2-基甲基}甲磺酰胺溶于干燥的四氫吹喃(1.2mL)中，并加入三乙胺(20pL，0.15mmol)和乙基丙二酰氯(12jiL，0.09mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯將反應轉移到分液漏斗中。用氯化銨(飽和水溶液)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。通過將其溶于二氧雜環己烷(2mL)中、用氫氧化鉀(6mL,2M)處理并攪拌2h來水解粗產物。用半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB-C850x21.2mm，5p)流動相溶劑A:含0.5%曱酸的水;溶劑B:乙腈。梯度2分鐘80%的A，然后用8分鐘達到5%的A)純化，得到經過三步產率為30%的7mg所希望的3-({3，5-二溴-4-[(2-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}喹啉-6-基)氧基苯基}氨基)-3-氧代丙酸。LC畫MS(ESI)M+l實測=587.9(MW計算=587)苯并噻唑類物質的制備用于制備實施例37~38的通用程序C向亞鐵氰化鉀(3.8當量)在水(lmL/mmol)中的漿逐滴加入在10%氫氧化鈉水溶液(16mL/mmol)中的合適的硫代酰胺(例如3-{3,5-二溴-4-[4-(乙基硫代氨基)苯氧基苯基}丙酸曱酯)。所得的混合物在室溫下攪拌16h。先用水再用甲醇通過C-18SPE-柱(Isolute0.5g)洗脫含有粗產物的混合物。用半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB-C8)流動相溶劑A:含0.5%甲酸的水；5溶劑B:乙腈。梯度80%的A到5%的A)純化粗產物，以得到所希望的苯并噻唑(例如3-{3,5-二溴-4-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6_基)氧基1苯基}丙酸)。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>苯并咪唑類物質的制備用于制備實施例39~46的通用程序D將吡咬(IOmL/mmol)和合適的酰氯(例如3-甲基-丁酰氯)(1.2當量)加到合適的苯胺(例如[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯氧基]乙酸甲酯)的二氯曱烷溶液中。在室溫下攪拌混合物17h。用鹽酸(2M，水溶液)酸化后，利用相分離器用氯仿萃取產物。蒸發溶劑并且最后的吡啶殘留物與甲苯共蒸發。所得的殘留物包含所希望的酰胺(例如(3，5-二溴-4-{4-[(3-甲基丁酰基)氨基苯氧基}苯氧基)乙酸甲酯)并且不經過進一步純化而使用。在0'C下冷卻合適的酰胺(例如(3,5-二溴-4-H-[(3-甲基丁酰基)氨基苯氧基}苯氧基)乙酸甲酯)在乙酸(40mL/mmol)中的溶液并加入硫酸(10mL/mmol)。再冷卻10分鐘后，加入發煙硝酸(1.8當量)。溶液在0°C下攪拌lh，然后在室溫下攪拌17h。通過加入水結束反應。用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌合并的有機層并用硫酸鈉干燥。真空蒸發溶劑，以得到想要的硝基衍生物(例如(3，5-二溴-4-{4-[(3-甲基丁酰基)氨基-3-硝基苯氧基}苯氧基)乙酸曱酯)，其不經過進一步純化即可使用。將氧化鉑(0.4當量)加到合適的硝基衍生物(例如(3,5-二溴-4-{4-[(3-甲基丁酰基)氨基]-3-硝基苯氧基}苯氧基)乙酸乙酯)的乙酸乙酯溶液中，在1.2巴的氫氣壓力下在20。C下攪拌混合物17h。通過用乙酸乙酯沖洗的硅藻土墊過濾殘留物。蒸發溶劑得到想要的苯胺(例如(4-{3-氨基-4-[(3-甲基丁酰基)氨基1苯氧基}-3，5-二溴苯氧基)乙酸甲酯)，其不經過進一步純化即可使用。在0'C下將二甲硫醚-硼烷(1M,6當量)加到合適的苯胺(例如(4-{3-氨基-4-[(3-甲基丁酰基)氨基]苯氧基卜3，5-二溴苯氧基)乙酸甲酯)(1當量)和乙酸(2ml/mmol)在二氯甲烷(65ml/mmo1)、干燥的丙酮(16mL/mmol)和四氫吹喃(65ml/mmol)中的攪拌溶液中。攪拌反應混合物17h。加入乙酸乙酯和鹽酸(2M),并用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取7JC相。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯相并用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑并且不經過進一步純化而環化所得的含有所希望的仲胺(例如(3,5-二溴-4-{3-(異丙基氨基)_4-[(3-甲基丁酰基)氨基]苯氧基}苯氧基)乙酸甲酯)的粗混合物。在該反應中得到作為第二產物的乙基烷基化的苯胺(例如(3，5-二溴_4-{3-(乙氨基)-4-[(3-曱基丁酰基)氨基]苯氧基}苯氧基)乙酸曱酯)，并使用相同程序使其環化。在80。C下攪拌合適的仲胺衍生物(例如(3,5-二溴-4-P-(異丙基氨基)_4_[(3-甲基丁酰基)氨基]苯氧基}苯氧基)乙酸甲酯)在乙酸(50mL/mmol)中的溶液17h。乙酸蒸發后，將殘留物溶于四氫呋喃中并加入氫氧化鋰(1M)。在20。C下攪拌17h后，LCMS分析顯示起始原料耗盡。用鹽酸(2M)酸化后，用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌合并的有機層并用硫酸鈉干燥。過濾后，用半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB-C850x21.2mm，5p)流動相溶劑A:含0.5%甲酸的水；溶劑B:乙腈。梯度2分鐘80。/。的A，然后用8分鐘達到5%的A)純化殘留物，以得到所期望的酸(例如P，5-二溴-4-[(2-異丁基-l-異丙基-lH-苯并咪唑-6-基)氧基1苯氧基}乙酸)。<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實施例473-[3,5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基-2-氟丙酸將吡啶(22nL,2.5當量)和氯乙酰氯(17nL,1.1當量)加入到3-[4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-3,5-二溴-苯基1-2-氟-丙酸甲酯(55mg，0.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。反應在環境溫度下攪拌過夜。將二氯甲烷和鹽酸(2M)加到反應混合物中，用相分離器進行相分離。蒸發后，在二氧化硅SPE柱(庚烷/乙酸乙酯為7:3)上過濾粗產物，得到50mg作為黃色固體的3-{3，5-二溴-4-[4-(2-氯-乙酰氨基)-3-硝基-苯氧基-苯基}-2-氟-丙酸甲酯，其不經過進一步純化而使用。產率為85%。將碳酸鉀(18mg,1.3當量)加到3-{3，5-二溴-4-[4-(2-氯-乙酰氨基)-3-硝基-苯氧基1-苯基}-2-氟-丙酸曱酯(50mg，0.09mmol)在二甲基曱酰胺(2mL)中的溶液中，隨后加入甲亞磺酸鈉鹽(10mg,1.1當量)。反應在環境溫度下放置72h。將含水混合物酸化到pH接近于1，以引起沉淀。加入二氯曱烷(5x50mL)并用鹽水洗滌合并的有機相。用硫酸鈉干燥有機層，過濾固體物質，并且真空濃縮濾液。溶解所得的殘留物并在二氧化硅上蒸發。通過二氧化硅(0%~10%甲醇在二氯甲烷中)過濾，得到45mg的3-{3，5-二溴-4-[4-(2-曱基磺酰基-乙酰氨基)-3-硝基-苯氧基-苯基}-2-氟-丙酸曱酯。將鐵粉(20mg,5當量)加到3-{3,5-二溴-4-[4-(2-曱基磺酰基-乙酰氨基)-3-硝基-苯氧基-苯基}-2-氟-丙酸曱酯(45mg,0.074mmol)在1:9的水/乙酸(3.5mL)中的攪拌溶液中。在2(TC下攪拌5h后，LCMS分析顯示起始原料耗盡。用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀釋溶液。加入鹽酸(2M,lmL)，進行相分離并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，以得到35mg作為淺棕色固體的3-{4-[3-氨基-4-(2-甲基磺酰基-乙酰氨基)-苯氧基卜3，5-二溴-苯基}-2-氟-丙酸甲酯，其不經過進一步純化而使用。產率為82%。將氰基硼氫化鈉(llmg,3當量)加到3-{4-[3-氨基-4-(2-甲基磺酰基-乙酰氨基)-苯氧基1-3,5-二溴-苯基}-2-氟-丙酸甲酯(35mg,0.06mmol)和乙醛(4nL，1.2當量)在甲醇:四氫呋喃(2:1，1.5mL)中的溶液中。混合物在室溫下攪拌17h。LCMS顯示反應主要得到產物，但是殘留起始原料并形成副產物。質鐠表明其是二烷基化的。為了避免產生更多的二烷基化副產物，用飽和氯化銨結束反應并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用鹽水洗滌并蒸發。粗物質不經過進一步純化而使用。將含有3-{3，5-二溴-4-[3-乙氨基-4-(2-甲基磺酰基-乙酰氨基)-苯氧基1-苯基}-2-氟-丙酸甲酯(20mg)的粗混合物溶于乙酸中并在70。C下加熱7h。允許反應達到室溫并蒸發乙酸。將粗油狀物溶于四氫呋喃并加入氫氧化鋰(1M),混合物在環境溫度下攪拌過夜。用鹽酸(2M)酸化反應混合物并用乙酸乙酯萃取。用半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB-C850x21.2mm，5n)流動相溶劑A:含0.5%甲酸的水；溶劑B:乙腈。梯度2分鐘80%的A,然后用8分鐘達到5%的A)純化粗物質，以得到6.5mg作為白色固體的3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(曱基磺酰基)甲基]-111-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基]-2-氟丙酸。由3-[4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-2-氟-丙酸甲酯得到的總產率為10.8%。LC-MS(ESI)M+l實測=579.5(MW計算=578.3)苯并嚅唑類物質的制備實施例48[3，5-二氯-4-K2-異丁基-l，3-苯并嚅唑-6-基)氧基)苯基乙酸在室溫下攪拌[4-(4-氨基-3-溴-苯氧基)-3，5-二氯苯基乙酸甲酯(80mg,0.20mmol)、3-甲基-丁酰氯(40pL，0.40mmol)和三乙胺(82^L，0.60mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物2h。在鹽酸(1M)和二氯曱烷之間分配反應混合物。分離有機層，用相分離器干燥并真空濃縮。將殘留的油狀物裝載到硅膠快速色譜柱上并純化(二乙醚/二氯甲烷為0:10~5:5),以得到{4-[3-溴-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯氧基]-3,5-二氯苯基}乙酸甲酯(95mg,產率為98%)。在60。C下加熱H-[3-溴-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯氧基-3,5-二氯苯基}乙酸曱酯(25mg，0.051mmol)、異丙胺(33mg,0.056mmol)、碳酸鉀(14mg,0.10mmol)、碟化銅(5mg,0.025mmol)和L-脯氨酸(9mg，0.008mmol)在二甲基亞砜(0.5mL)中的混合物12h。使冷卻的混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機層并用乙酸乙酯萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機層并真空濃縮。將殘留的油狀物溶于四氫呋喃(2mL)中并加入氫氧化鉀(2M,6mL)。混合物在室溫下攪拌lh。通過半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB國C850x21.2mm，5p)流動相溶劑A:含0.5%甲酸的水；溶劑B:乙腈。梯度2分鐘80%的A，然后用8分鐘達到5%的A)純化最終產物，以得到[3，5-二氯-4-K2-異丁基-l,3-苯并^唑-6-基)氧基!苯基]乙酸Qmg,產率為10%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>奮唑啉類物質的制備實施例493-{3，5-二溴-4-[(喹唑啉-6-基)氧基1苯基}丙酸在室溫下攪拌3-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯基丙酸甲酯(52mg,0.12mmol)、氯甲酸乙酯(23^L，0.24mmol)和三乙胺(34^L，0.24mmol)在四氫呋喃(lmL)中的混合物2h。加入水和乙酸乙酯并分離有機層。用乙酸乙酯(3x5mL)萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機層并真空濃縮。將殘留的油狀物裝載到硅膠快速色鐠柱上并純化(二乙醚/二氯甲烷為0:10~5:5),以得到3-[4-(4-乙氧基羰基氨基-苯氧基)-3，5-二溴苯基丙酸甲酯(40mg，產率為66%)。在90。C下加熱3-[4-(4-乙氧基羰基氨基-苯氧基)-3,5-二溴苯基丙酸曱酯(40mg,0.080mmol)和六亞甲基四胺(74mg,0.53mmol)在三氟乙酸(IOO^L)中的混合物12h。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉稀釋混合物并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。用硫酸鎂干燥有機層并真空濃縮。用氫氧化鉀(4mL,10%)處理所得的殘留物的乙醇水溶液(水/乙醇:1/1)并回流混合物lh。冷卻后，加入鐵(m)氰化鉀(0.13g;0.40mmol)并回流混合物12h。冷卻后，使反應混合物在鹽酸(1M)和乙酸乙酯之間分配，并分離有機層。用乙酸乙酯(3x5mL)萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機層并真空濃縮。通過半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB-C850x21.2mm，5n)流動相溶劑A:含0.5%甲酸的水；溶劑B:乙腈。梯度2分鐘80%的A，然后用8分鐘達到5%的A)純化殘留的油狀物，以得到3-{3,5-二溴-4-[(喹唑啉-6_基)氧基]苯基}丙酸(1.47mg,產率為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>p引唑類物質的制備中間體63，5-二溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基-苯胺通過注射器緩慢地將LiHMDS(lOml，雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰，1M，在THF中)加到在0'C下攪拌的苯肼(1.080g，10mmol)中。反應混合物在O'C下攪拌15分鐘。然后，分份加入2-溴-5-甲氧基節基溴(840mg,3mmo1)。混合物在室溫下攪拌過夜。通過加入水(20mL)結束反應。用二氯曱烷(3x30mL)萃取混合物。用鹽水(2x30mL)洗滌合并的有機層并用硫酸鎂干燥。蒸發溶劑得到作為黃色油狀物的粗產物(N-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-N-苯基-肼)(1.105g)，其不經過進一步純化而使用。在室溫下將醋酸鈀(37mg,0.16mmol)和dppf(137mg,0.24mmol，l,l'-雙(二苯基膦)二茂鐵)加到N-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-N-苯基-肼(1.105g，3.1mmol)在干燥的曱苯(12mL)中的攪拌的溶液中。攪拌混合物5分鐘。加入叔丁醇鈉(396mg，4mmol)。在90。C下攪拌反應混合物48h。用乙酸乙酯(IOOmL)稀釋反應混合物。用鹽水(3x50mL)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并真空蒸發溶劑。通過快速色鐠(乙酸乙酯/庚烷為20:80)純化所得的殘留物，以得到210mg的5-曱氧基-2-苯基-2H-吲唑。將BF3SMe2復合物(1.2mL,9mmol)加到5-甲氧基-2-苯基-2H-丐l唑(160mg，0.7mmol)在二氯甲烷(5mL)中的O'C的溶液中。混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(30mL)結束反應。用鹽水(3x20mL)洗滌有機層并用硫酸鎂干燥。真空蒸發溶劑并通過快速色譜(乙酸乙酯/庚烷為30:70)純化殘留物，以得到2-苯基-2H-丐l唑-5-醇(131mg)。將2畫苯基畫2H-P引唑畫5-醇(91mg，0.43mmol)和1，3畫二溴國2畫碘代隱5國硝基-苯(175mg,0.43mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中并加入碳酸鉀(138mg，1.29mmol)。混合物在70。C下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(25mL)。用氯化銨(飽和水溶液，10mL)和鹽水(2x10mL)洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并真空蒸發溶劑。通過快速色譜(乙酸乙酯/庚烷為20:80)純化殘留物。得到42mg的5-(2,6-二溴-4-硝基-苯氧基)-2-苯基-2H-吲唑。用氯化錫(11)(113mg，0.5mmol)處理5-(2,6-二溴-4-硝基-苯氧基)-2-苯基-2H-丐l唑(42mg，0.09mmol)在甲醇(17mL)中的溶液并加熱到回流過夜。將反應混合物冷卻到室溫并用碳酸氳鈉(飽和水溶液)中和。真空移除曱醇并用乙酸乙酯(3xl5mL)萃取水相。用鹽水(3xl0mL)洗滌合并的有機層并用硫酸鎂干燥。蒸發溶劑得到粗3，5-二溴-4-(2-苯基-2H-p引唑-5-基氧基-苯基胺(37mg.總產率為5%)。實施例503-({3,5-二溴-4-[(2-苯基-211-吲唑-5-基)氧基苯基}氨基)-3-氧代丙酸將三乙胺(10mg,0.10mmol)和氯羰基乙酸甲酯(14mg，0.10mmol)加到3,5-二溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基-苯基胺(37mg,0.08mmol)的0。C二氯甲烷(4mL)溶液中。混合物在0'C下攪拌3h。用氯化銨(lmL，飽和水溶液)結束反應并加入乙酸乙酯(25mL)。用鹽水(3xl0mL)洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過快速色鐠(乙酸乙酯/庚烷為40:60)純化殘留物，以得到41mg的3-((3,5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸甲酯。使3-((3,5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基苯基}氨基)-3-氧代丙酸曱酯(41mg,0.07mmol)與1，4-二氧雜環己烷(1mL)和氫氧化鈉(lM,6mL)混合，并在室溫下攪拌過夜。用鹽酸(1M)將反應混合物中和到pH為5~6，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。用鹽水(3xl5mL)洗滌合并的有機層并真空蒸發溶劑。用半制備HPLC(ZorbaxCombiHT(SB-C850x21.2mm,5n)流動相溶劑A:含0.5。/。甲酸的水；溶劑B:乙腈。梯度2分鐘80%的A，然后用8分鐘達到5%的A)純化所得的殘留物，以得到17mg的3-((3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-P引唑-5-基)氧基]苯基》氨基)-3-氧代丙酸。產率40%。實施例51N-(3,5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基!甘氨酸將3，5-二溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基-苯基胺(l卯mg,0.4mmol)、溴乙酸乙酯(67mg,0.4mmo1)、碟化鈉(30mg，0.2mmol)和碳酸鉀(170mg,1.2mmol)在二曱基甲酰胺(3mL)中的混合物置于小瓶中。用氮氣吹掃該小瓶并密封。在100。C下加熱混合物4h，然后冷卻到室溫。用乙酸乙酯(3xl5mL)萃取反應混合物。用鹽水洗滌有機相一次并用硫酸鈉干燥。濃縮有機相得到作為黃色固體的rH3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-丐|唑-5-基)氧基]苯基}甘氨酸乙酯(252mg)，其不經過進一步純化而在下一步中使用。將氫氧化鈉(7mL，2^0加到粗^{3，5-二溴-4-[(2-苯基-211-11引唑-5-基)氧基苯基}甘氨酸乙酯在四氫呋喃(6mL)和曱醇(3mL)中的室溫溶液中。3h后，濃縮反應混合物并將殘留物溶于乙酸乙酯/lN鹽酸的混合物中。進行相分離并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取酸性相。合并有機層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并蒸發。在硅膠柱(二氯甲烷/曱醇，10:1)上純化殘留物，以得到67mg作為白色固體的N-《3,5-二溴-4-[(2-苯基-211-丐|唑-5-基)氧基苯基}甘氨酸。兩步產率33%。實施例52{3，5-二溴-4-[(2-苯基-211-吲唑-5-基)氧基1苯基}乙酸將3，5-二溴-4-(2-苯基-2H-P引唑-5-基氧基-苯胺(480mg,1mmol)、乙醇(20mL)、鹽酸(37。/o,20mL)和水(20ml)的混合物放置在0。C下。加入亞硝酸鈉(128mg,1.5mmol)在水(2mL)中的懸浮液，并在0。C下攪拌所得的反應混合物15分鐘。加入碟化鉀(498mg,3mmol)在7JC(2mL)中的溶液并允許混合物再攪拌l小時。濃縮反應混合物并用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取殘留物，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑后所得的殘留物通過快速色譜(乙酸乙酯/石油醚，20:1)純化，以得到5-(2，6-二溴-4-碘代-苯氧基)-2-苯基-2H-吲唑(410mg,黃色固體)(產率為72%)。將氫化鈉(52mg，1.5mmol)和5-(2，6-二溴-4-碘代-苯氧基)-2-苯基-2H-P引唑(300mg,0.5mmol)加到O'C下的丙二酸二甲酯(200mg，1.5mmol)在二曱基甲酰胺(10mL)中的溶液中。在0。C下攪拌該懸浮液lh。然后，加入氯化銅(200mg,2mmol)并逐漸將溶劑溫熱到100。C過夜。用鹽酸(1N)猝滅反應混合物并倒入含有鹽水/乙酸乙酯的分液漏斗中。進行3相分離并用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取酸性相。用鹽水洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過快速色鐠(石油醚/乙酸乙酯，8:l)純化殘留物，以得到2-[3，5-二溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基)-苯基]-丙二酸二甲酯(68mg，產率為24%)。用氮氣吹掃容納2-[3,5-二溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基)-苯基]-丙二酸二甲酯(68mg，0.12mmol)在二甲基亞砜(4mL)中的溶液的小瓶并密封。在150。C下加熱混合物3h,然后冷卻到室溫。用乙酸乙酯(3x5mL)萃取反應混合物。用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過快速色譜(石油醚/乙酸乙酯，8:1)純化所得的殘留物，以得到[3，5-二溴-4-(2-苯基-2H-P引唑-5-基氧基)-苯基l-乙酸甲酯(53mg,產率為85%)。在室溫下將甲醇(2mL)和氫氧化鈉(2N,2mL)加到{3,5-二溴-4-(2-苯基-2H-丐l唑-5-基)氧基苯基)乙酸甲酯(53mg,0.1mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液中。3h后，真空濃縮反應混合物并將殘留物溶于乙酸乙酯/鹽酸(1N)混合物中。進行相分離并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取酸性相。用鹽水洗滌合并的有機層，用無7JC硫酸鈉干燥并真空蒸發溶劑。在硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇，10:1)上純化所得的殘留物，以得到作為白色固體的{3,5-二溴-4-[(2-苯基-211-吲唑-5-基)氧基1苯基}乙酸(41mg,產率為80%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>實施例533-{[3，5-二溴-4-({2-甲基-3-[(曱氨基)羰基-211-吲唑-5-基}氧基)苯基氨基}-3-氧代丙酸將2-甲基-4-曱氧基苯基胺(27.4g,200mmol)加到四氟硼酸溶液(HBF4，50%水溶液，100mL)中。該溶液在室溫下攪拌約10分鐘，然后冷卻到0~5。C。滴入亞硝酸鈉(13.9g，200mmol)在水(20mL)中的溶液。將混合物溫熱到室溫并攪拌lh。過濾反應混合物，用二乙醚(3xl00mL)洗滌粗產物并在空氣中干燥，以得到49.7g的2-甲基-4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮鹽。將四氟硼酸2-甲基-4-曱氧基苯基重氮鹽(49.7g，211mmol)、18-冠-6(2.79g,10.6mmol)、乙酸鉀(43.4g,422mmol)加到氯仿(300mL)中。在室溫下攪拌反應混合物2h。用鹽水(3x30mL)洗滌溶液，用硫酸鈉干燥并真空蒸發溶劑。通過快速色譜(乙酸乙酯/石油醚為2:84:6)純化殘留物，以提供5-甲氧基-lH-P引唑(10.2g)。LC-MS(ESI)M+l實測=149(MW計算-148.1)。將四氟硼酸三甲基氧镲鹽(19.1g,129mmol)加到5-甲氧基-lH-丐l喳(9.5g，64.6mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的攪拌的混合物中。混合物在室溫下攪拌2h。用飽和NaHC03溶液(100mL)洗滌反應混合物。分離有機層并用乙酸乙酯(2xl00mL)^取水層。用無水硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾并蒸發溶劑。通過快速色譜(乙酸乙酯/石油醚為2:3)純化殘留物得到5-甲氧基-2-曱基-2H-丐l唑(8.6g)。LC-MS(ESI)M+l實測=163(MW計算-162.1)。將N-溴代琥珀酰亞胺(9.01g,50.6mmol)加到5-甲氧基-2-甲基國2H-丐I唑(8.2g,50.6mmol)在乙酸(100mL)中的混合物中。該混合物在室溫下攪拌4h。用乙酸乙酯(200mL)結束反應并用飽和NaHC03水溶液洗滌，直到停止鼓泡。分離有機層并用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。通過快速色鐠(乙酸乙酯/石油醚為l:9)純化殘留物得到3-溴-5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(8.23g)。LC-MS(ESI)M實測=241(MW計算二241.1)。將3-溴-5-甲氧基-2-曱基-2H-吲唑(7.9g，32.7mmol)溶于二曱基乙酰胺(200mL)，隨后加入下列試劑Pd2(dba)3(1.2g,1.3mmol,4mol%)、Dppf(1.4g，2.6mmol,8mol%)、Zn粉(513mg，7.8mmol,24mol。/o)和Zn(CN)2(4.6g，39.2mmol)。在170。C下攪拌混合物6h。用水(400mL)猝滅反應混合物并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。用硫酸鈉干燥有機萃取物并真空濃縮。通過快速色譜(乙酸乙酯/石油醚為2:8)純化粗產物，以得到作為白色固體的5-甲氧基-2-曱基-2H-吲唑-3-腈(5.9g)。將5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-腈(4.67g,25mmol)溶于曱醇(60mL)中并加入氫氧化鈉水溶液(10。/。，60mL)。反應混合物回流4h。真空蒸發甲醇。將殘留物酸化到pH=4~5并用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥并蒸發，以提供作為白色粉末的5-甲氧基-2-甲基-2H-丐l唑-3-羧酸(4.3g)。將甲胺(鹽酸鹽，2.8g,41.3mmol)、l-羥基苯并三唑7JC合物(HOBt)(5.6g,41.3mmol)、3-乙基-1-[3(二曱氨基)丙基1碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(11.9g,62mmol)和三乙胺(17mL,124mmol)加到5-甲氧基-2-甲基畫211-丐1哇-3-羧酸(4.3g,20.6mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌3h，然后用水(200mL)結束反應。分離有機層并用二氯甲烷(2xl00mL)萃取水層。用稀鹽酸和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并蒸發，以提供5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酰胺(3.03g)。LC-MS(ESI)M實測=219(MW計算=219.2)。在0。C下將三氟化硼-二甲石危醚復合物(1M,35mL)滴加到5-甲氧基-2-曱基-2H-丐l喳-3-羧酸甲酰胺(2.9g，13.1mmol)在干燥的二氯甲烷(150mL)中的溶液中，將反應混合物溫熱到室溫并攪拌過夜。用水結束反應，用二氯甲烷(3x50mL)萃取水相，并用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，以提供5-羥基-2-曱基-2H-吲唑-3-羧酸曱酰胺(2.7g)。由2-甲基-4-甲氧基苯基胺得到的產率10%。將1,3-二溴-2-碘代-5-硝基-苯(1.6g,4mmol)和碳酸鉀(1.660g，12mmol)加到5-羥基-2-甲基-2H-P引唑-3-羧酸曱酰胺(820mg,4mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。在70。C下攪拌反應混合物2h，然后用水(IOOmL)結束反應。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水相，用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，以提供1.18g想要的化合物5-(2，6-二溴-4-硝基-苯氧基)-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸曱酰胺。將氯化錫(II)脫水物(2.7g，12.2mmol)加到5-(2,6-二溴-4-硝基-苯氧基)-2-甲基-2H-P引唑-3-羧酸甲酰胺(1.18g,2.4mmol)的乙醇(100mL)溶液中。在60。C下攪拌反應混合物過夜，然后冷卻到室溫并蒸發溶劑。將反應混合物倒入氫氧化鈉水溶液(10%,150mL)中，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合并的有機相，用石危酸鈉干燥并真空蒸發溶劑。通過快速色鐠(乙酸乙酯)純化提供327mg的5-(4-氨基-2,6-二溴-苯氧基)-2-曱基-2H-丐l唑-3-羧酸甲酰胺。LC-MS(ESI)M-2實測=452(MW計算454.1)。將吡咬(40ul,0.49mmol)和3國氯國3-氧代丙酸甲酯(26ul，0.24mmol)加到5-(4-氨基-2,6-二溴-苯氧基)-2-曱基-2H-吲唑-3-羧酸甲酰胺(112mg，0.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在室溫下攪拌0.5h后，蒸發二氯甲烷并加入乙酸乙酯。用水、隨后用飽和鹽水洗滌混合物，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。通過快速色i普(乙酸乙酯)純化殘留物，以得到112mg的化合物3-U3,5-二溴-4-((2-甲基-3-[(甲氨基)羰基-2H-吲唑-5-基}氧基)苯基1氨基}-3-氧代丙酸甲酯。將氫氧化鈉水溶液(1N,1mL，1mmol)加到3-{3，5-二溴-4-({2-甲基-3-[(甲氨基)羰基-2H-吲唑-5-基}氧基)苯基1氨基}-3-氧代丙酸甲酯(112mg，0.2mmol)的甲醇/四氳吹喃(10mL/10mL)溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3h。真空蒸發曱醇和四氫呋喃并加入水。用鹽酸(2N)將混合物酸化到pH為6~7并用乙酸乙酯萃取，干燥并真空蒸發。用乙酸乙酯/己烷重結晶粗物質，以提供3-{[3,5-二溴-4-({2-甲基-3-[(甲氨基)羰基卜211-吲唑-5-基}氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸(63mg)。LC國MS(ESI)M國2實測=538(MW計算=540.1)由5-羥基-2-甲基-2H-丐l唑-3-羧酸甲酰胺得到的產率9%。實施例54和55手性HPLC分離實施例44(3-卩,5-二溴-4-[(2-異丁基-l-異丙基-lH-苯并咪唑-6-基)氧基苯基}-2-氟丙酸)是外消旋混合物。通過手性HPLC分離單獨的對映體，提供實施例54和55。HPLC分析將ReproSilChiral國NR(4.6mmidx250mm,8(Dr.MaischGmbH,Ammerbuch,Germany))用于HPLC分析。用正庚烷:2-丙醇:三氟乙酸(85:10:0.1%)作為流動^目以0.8mL/分鐘的流量在室溫下進行分析。以UV284nm進行檢測。在這些條件下，停留時間如下實施例54:Fl=67分鐘實施例55:F2=77分鐘HPLC制備性分離將具有預柱ReproSilChiral-NR(30mmidx20mm，8jam(Dr.MaischGmbH,Ammerbuch,Germany))的柱R印roSilChiral-NR(20mmidx250mm,8拜(Dr.MaischGmbH,Ammerbuch,Germany))用于HPLC制備性分離。用正庚烷:2-丙醇:三氟乙酸(85:10:0.1%)作為流動相以10.0mL/分鐘的流量在室溫下進行分離。以UV284nm進行檢測。在這些條件下，停留時間如下實施例54:Fl=118分鐘實施例55:F2=132分鐘參考文獻J.Med.Chem.;45;21;2002;4647.J.Chem.Soc.PerkinTrans.1988,3229)Russ.Chem.Bull.,Int.ed.;51;1;2002;144.J.Chem.Soc.PerkinTrans.1;1993;2747.J.Am.Chem.Soc.v.125,2003，10243OrganicLetters2006,255.OrganicLetters2003,2453.OrganicLetters2003,4257.J.Org.Chem1999,8588.J.Org.Chem.2003,68,4093.J.Med.Chem.2005，48,1132.使用濾膜分離的TR竟爭性結合試驗測試化合物與示蹤劑1251-13竟爭結合到全長hTRa和hTR(J上的能力。在試驗緩沖劑(17mMK2HP04、3mMKH2P04、400mMKCl、1mMMgCl2、0.5mMEDTA和8.7%丙三醇)中稀釋受體提取物和示蹤劑。將125I-T3稀釋到最終濃度為0.2nM，并稀釋受體以達到TriluxMicrobeta約10000ccpm的最終計數。化合物通常連續地在來自10mM的DMSO儲備溶液的DMSO中稀釋。將100pi示蹤劑、4pi測試化合物系列稀釋物和100pi受體稀釋物加到96孔微量滴定板中。所述試驗板在+4。C下培養過夜(約16h的培養)。用18mMK2HP04、2mMKH2P04、0.5mMEDTA洗滌緩沖液在TomtecCellharvester上通過玻璃纖維濾膜(FILTERMATB，PerkinElmer)分離結合的受體和游離示蹤劑。所述濾膜在60。C下干燥lh，然后在TriluxMicrobeta中測量之前在WallacMicrosealer上與閃爍蠟(MELTILEX,PerkinElmer)融合。通過在具有四參數邏輯模型的XLfit2.0版或之后版本中的數據分析產生IC50,即將示蹤劑結合降低50%所需的測試化合物的濃度。在該試驗中對實施例中的化合物進行測試并發現ICs()在0.03nM~6pM的曱狀腺受體-P受體處。發現本發明優選的化合物的ICso在0.03nM~700nM的甲狀腺受體-P受體處。發現本發明特別優選的化合物的ICso在0.03nM~100nM的甲狀腺受體-p受體處。載體構建、報告細胞系的產生(TRAF)和試驗程序在哺乳動物表達載體pMT-hGH中克隆編碼人ThRal和ThR卩l全長的cDNA。pDR4-ALP報告載體含有一個直接重復序列AGGTCAnnnnAGGTCA的拷貝,其融合于小鼠乳腺癌病毒(mousemammarytumorvirus)長末端重復(MMTV)核心啟動子序列的上游，取代了糖皮質激素應答單元。然后將DR4-MMTV啟動子片段克隆在編碼人胎盤堿性磷酸酶(humanplacentalalkalinephosphatase,ALP)的cDNA的5'端,然后通itA生長激素基因的多聚A信號序列克隆在3，端。用兩個步驟轉染中國倉鼠卵巢(CHO)Kl細胞(ATCCNo.CCL61)，首先分別用受體表達載體pMT-hThRal和pMT-ThR卩l，以及藥物抗性載體pSV2-Neo轉染，并且在第二步驟中，用報告載體pDR4-ALP和藥物抗性戒體pKSV-Hyg轉染。分離并基于T3可誘導性選擇各個藥物抗性的克隆。各選擇一林CHO/hThRal和CHO/hThRpi的穩定報告細胞克隆用于進一步的響應于多種曱狀腺激素激動劑的研究。試驗程序CHO/hThRal和CHO/hThR卩l以每孔2(^103個細胞接種于96孔板的生長培養基(Coon、s/F12,10%的貧L-3,5,3'-三碘甲狀腺原氨酸和L-曱狀腺素的FCS,2mML-谷酰胺)。在5%C02的潮濕腔室中在37。C下孵育24小時之后，條件培養基被誘導培養基(OptiMEM,2mML-谷酰胺，50pm/ml慶大霉素)所替換，將細胞暴露于一系列稀釋度的測試化合物、最終DMSO濃度為0.5%,或者暴露于一系列稀釋度的T"陽性對照)，以評估測試化合物的激動劑活性。為了檢測測試化合物的拮抗作用，將CHO/hThRal和CHO/hThR卩l細胞在1nMT3(CHO/hThRal)或3nMT3(CHO/hThRpi)存在下暴露于一系列濃度的所述化合物。在5%C02的潮濕腔室中在37。C下醉育48小時之后，通過化學磷酸酶的水平。發現所述化合物表現出甲狀腺受體p至少12%的激動性。發現本發明的優選化合物表現出甲狀腺受體P40%以上的激動性。發現本發明進一步優選的化合物表現出甲狀腺受體P60%以上的激動性。權利要求1.一種式(I)的化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽以及所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物，其中G是選自如下的基團N是在sp2軌道中具有非鍵電子對的sp2氮；環A是芳族或非芳族的五元或六元環，任選地包含一個或多個獨立地選自氧、硫、sp2氮和-N(R10)-的其他雜原子，環A的碳原子任選地被一個或多個R1基團取代；每個R10獨立地選自-(CH2)p-S-Rb、-(CH2)p-SO2-Rb、-(CH2)p-NH-SO2-Rb、-(CH2)p-SO2-NH-Rb、-(CH2)p-NH-CO-Rb、-(CH2)p-CO-NH-Rb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-3烷基、苯基、芐基和C3-7雜環基，所述烷基、烯基或炔基或基團的部分任選地被1、2或3個各自獨立地選自鹵素、羥基、N(Ra)2、苯基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、二鹵代C1-4烷氧基和三鹵代C1-4烷氧基的基團取代；所述環烷基、苯基、芐基或雜環基或基團的部分任選地被1、2或3個獨立地選自鹵素、羥基、N(Ra)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、二鹵代C1-4烷基、三鹵代C1-4烷基、甲氧基、鹵代甲氧基、二鹵代甲氧基和三鹵代甲氧基的基團取代；p是1或2；每個Ra獨立地選自氫原子和任選地被1、2或3個獨立地選自鹵素、甲氧基、鹵代甲氧基、二鹵代甲氧基和三鹵代甲氧基的基團取代的C1-4烷基；每個Rb獨立地選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基、芐基、雜環基和苯基，所述烷基、烯基、炔基或苯基或基團的部分任選地被1、2或3個獨立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、甲氧基、鹵代甲氧基、二鹵代甲氧基和三鹵代甲氧基的基團取代；每個R1獨立地選自氫、羥基、鹵素、N(Ra)2、-(CH2)m-S-Rb、-(CH2)m-SO2-Rb、-(CH2)m-NH-SO2-Rb、-(CH2)m-SO2-NH-Rb、-(CH2)m-NH-CO-Rb、-(CH2)m-CO-NH-Rb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-3烷基、苯基、芐基和C3-7雜環基，所述烷基、烯基或炔基或基團的部分任選地被1、2或3個各自獨立地選自鹵素、羥基、N(Ra)2、苯基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、二鹵代C1-4烷氧基和三鹵代C1-4烷氧基的基團取代；所述環烷基、苯基、芐基或雜環基或基團的部分任選地被1、2或3個獨立地選自鹵素、羥基、N(Ra)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、二鹵代C1-4烷基、三鹵代C1-4烷基、甲氧基、鹵代甲氧基、二鹵代甲氧基和三鹵代甲氧基的基團取代；m是0、1或2；每個R2獨立地選自鹵素、巰基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和N(Ra)2，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任選地被1、2或3個選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷氧基、二鹵代C1-4烷氧基和三鹵代C1-4烷氧基的基團取代；n是0、1或2；Y選自氧、亞甲基、硫、SO、SO2和-N(Ra)-；R3和R4獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、二鹵代C1-4烷基、三鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、二鹵代C1-4烷氧基、三鹵代C1-4烷氧基、甲硫基、鹵代甲硫基、二鹵代甲硫基和三鹵代甲硫基；W選自C1-3亞烷基、C2-3亞烯基、C2-3亞炔基、N(Rc)-C1-3亞烷基、C(O)-C1-3亞烷基、S-C1-3亞烷基、O-C1-3亞烷基、C1-3亞烷基-O-C1-3亞烷基、C(O)NH-C1-3亞烷基、NH(CO)-C0-3亞烷基和C1-3亞烷基C(O)NH-C1-3亞烷基，所述亞烷基、亞烯基或亞炔基或基團的部分任選地被1或2個選自羥基、巰基、氨基、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、被苯基取代的C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、二鹵代C1-3烷基、三鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基、二鹵代C1-3烷氧基、三鹵代C1-3烷氧基和被1、2或3個鹵原子取代的苯基的基團取代；Rc選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、二鹵代C1-4烷基、三鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、二鹵代C1-4烷氧基和三鹵代C1-4烷氧基；R5選自-CO2Rd、-PO(ORd)2、-PO(ORc)NH2、-SO2ORd、-COCO2Rd、CONRdORd、-SO2NHRd、-NHSO2Rd、-CONHSO2Rd和-SO2NHCORd；以及每個Rd獨立地選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7雜環基、C5-10芳基和被1、2或3個獨立地選自氨基、羥基、鹵素或C1-4烷基的基團取代的C5-10芳基。2.—種式(Ia)的化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽以及所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(Ia)其中G是選自如下的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>每個R1Q獨立地選自-(CH2)P-S-Rb、-(CH2)p-S02-Rb、-(CH2)p-NH-S02-Rb、-(CH2)p-S02-NH-Rb、-(CH2)p-NH-CO-Rb、-(CH2)p-CO-NH-Rb、C18烷基、C3—6環烷基、C3-6環烷基-d.3烷基、苯基、節基和Cw雜環基，所述烷基或基團的部分任選地被l、2或3個各自獨立地選自囟素、羥基、N(Ra)2、苯基、卣代Cw烷基、二卣代d-4烷基、三卣代C"烷基、曱氧基、卣代甲氧基、二離代甲氧基和三卣代甲氧基的基團取代；p是l或2;每個W獨立地選自氫、羥基、鹵素、N(Ra)2、-(CH2)m-S-Rb、-(CH2)m-S02-Rb、-(CH2)m-NH-S02-Rb、-(CH2)m-S02-NH-Rb、(CH2)m-NH-CO-Rb、-(CH2)m-CO-NH-Rb、d.s烷基、<:36環烷基、C36環烷基-d.3烷基、苯基、千基和C3-7雜環基，所述烷基或基團的部分任選地被1、2或3個各自獨立地選自囟素、羥基、N(Ra)2、苯基、鹵代d—4烷基、二卣代d-4烷基、三卣代Q-4烷基、甲氧基、卣代甲氧基、二卣代甲氧基和三卣代甲氧基的基團取代；所述環烷基、苯基或雜環基或基團的部分任選地被l、2或3個獨立地選自離素、羥基、Cw烷基、曱氧基、面代甲氧基、二卣代曱氧基和三鹵代曱氧基的基團取代；m是0、l或2;Ra獨立地選自氫原子和任選地被l、2或3個獨立地選自卣素、甲氧基、卣代曱氧基、二卣代甲氧基和三卣代甲氧基的基團取代的Cw烷基；Rb獨立地選自氫、Cw烷基、C2一4烯基、C2-4炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基、千基、雜環基和苯基，所述烷基、烯基、炔基或苯基或基團的部分任選地被l、2或3個獨立地選自Cw烷基、囟素、羥基、曱氧基、卣代甲氧基、二卣代甲氧基和三離代甲氧基的基團取代；每個112獨立地選自卣素、巰基、d-4烷氧基、d-4烷基和N(Ra)2，所述烷基或烷氧基或基團的部分任選地被l、2或3個選自鹵素、羥基、烷硫基、甲氧基、卣代甲氧基、二卣代甲氧基和三g代甲氧基的基團取代；n是0、1或2;Y選自氧、亞甲基、硫、SO、SO;j和-N(Ra)-;W和R"蟲立地選自卣素、Cw烷基、氟甲基、二氟曱基和三氟甲基；W選自d.3亞烷基、C2_3亞烯基、C2_3亞炔基、N(Re)-Cw亞烷基、C(O)-Cw亞烷基、S-Q-3亞烷基、0-d_3亞烷基、d.3亞烷基-O-Cw亞烷基、C(0)NH-d.3亞烷基和NH(CO)-C。-3亞烷基，所述亞烷基、亞烯基或亞炔基或基團的部分任選地被1或2個選自羥基、巰基、氨基、卣素、d.3烷基、d.3烷氧基、卣代Cw烷基、二卣代Cw烷基、三卣代d.3烷基、囟代d.3烷氧基、二卣代d.3烷氧基和三卣代d.3烷氧基的基團取代；Rc選自氫、d.2烷基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；R5選自-C02Rd、畫PO(ORd)2、-S02ORd、-NHS02Rd、-COC02Rd和CONRdORd;以及每個Rd獨立地選自氫、Cw烷基、Cw烯基、C2-4炔基、Cw雜環基、Cw。芳基和被l、2或3個獨立地選自氨基、羥基、鹵素或d—4烷基的基團取代的Cw。芳基。3.如權利要求1或2所述的化合物，其用作藥物。4.如權利要求3所述的化合物，其用于治療或預防與曱狀腺受體活性沖目關疾病或病癥相關的病況。5.—種治療或預防哺乳動物中與甲狀腺受體活性相關的疾病或病癥的方法，其包括給所述哺乳動物施用治療有效量的如權利要求1或2所限定的式(I)化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽以及所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物。6.如權利要求1或2所限定的式(I)化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽以及所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物，在制備用于治療或預防與曱狀腺受體活性相關疾病或病癥相關的病況的藥物中的用途。7.—種藥物組合物，其包含如權利要求1或2所限定的式(I)化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽，并包括所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物，以及藥學可接受的賦形劑。8.如權利要求7所述的藥物組合物，還包含另外的治療劑，所述治療劑選自膽固醇/脂質降低劑、降血脂劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗糖尿病劑、抗骨質疏松劑、抗肥胖劑、生長促進劑、抗炎劑、抗焦慮劑、抗抑郁劑、抗高血壓劑、強心苷、食欲抑制劑、骨重吸收抑制劑、擬甲狀腺劑、合成代謝劑、抗腫瘤劑和類維生素A。9.如權利要求1或2所限定的處于標記形式的化合物的用途，其作為用于診斷與曱狀腺受體活性相關疾病或病癥相關的病況的診斷劑。10.如權利要求1或2所限定的化合物或所述化合物的被標記形式的用途，其在識別用于甲狀腺激素受體的配體的方法中作為參比化合物。11.如權利要求4所述的化合物、如權利要求5所述的方法、如權利要求6或9所述的用途或如權利要求7或8所述的藥物組合物，其中與甲狀腺受體活性相關疾病或病癥相關的病況選自(l)血膽固醇過多、血脂異常或由于血液或組織脂質水平不平衡而顯示的任何其他的脂質疾病；(2)動脈粥樣硬化；(3)具有甲狀腺功能減退并有心血管并發癥危險的老年對象的替代療法；(4)具有亞臨床甲狀腺功能減退并有心血管并發癥危險的老年對象的替代療法；(S)肥胖；(6)糖尿病；("抑郁；(S)骨質疏松癥(特別是與骨重吸收抑制劑聯用);(9)甲狀腺腫；(IO)甲狀腺癌；(11)心血管疾病或充血性心力衰竭；(12)青光眼；和(13)皮膚疾病。12.—種制備如權利要求1所限定的式(I)化合物的方法，其中Y選自氧、硫、SO、S02和-N(Ra)-，所述方法包括以下步驟任選地在合適的堿存在下，以及任選地在銅粉存在下，使式(n)化合物與式(m)化合物反應，其中W、R3、R4和R5如權利要求1所限定，并且Y選自氧、硫和-N(Ra)-，其中，W如權利要求1所限定并且L是合適的離去基團，隨后使用合適的還原劑將硝基還原為氨基，隨后相互轉化為如權利要求1所限定的式(I)化合物。13.—種制備如權利要求1所限定的式(I)化合物的方法，其中G是如下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>所述方法包括如下步驟在合適的堿存在下，使式(IV)化合物與合適的氧化劑反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，W、Y、R1、R2、R3、R4和R5如權利要求1所限定，隨后任選地相互轉化為如權利要求1所限定的其他式(I)化合物。14.一種制備如權利要求1所限定的式(I)化合物的方法，其中G是如下基團所述方法包括如下步驟在合適的酸存在下，使式(V)化合物與式(VI)化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(v)其中，R2、R3、R4、R5、Y和W如權利要求l所限定:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，Ri如權利要求l所限定，隨后任選地相互轉化為如權利要求1所限定的其他式(I)化合物。15.—種制備如權利要求1所限定的式(I)化合物的方法，其中G是如下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>所述方法包括如下步驟使式(vn)化合物與式(週)的肼化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y和W如權利要求1所限定，"和L2是合適的離去基團；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>)其中，R"如權利要求l所限定，隨后任選地相互轉化為如權利要求1所限定的其他式(I)化合物。16.—種制備如權利要求1所限定的式(I)化合物的方法，其中G是如下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>所述方法包括如下步驟在合適的酸存在下，使式(K)化合物與式(X)化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(IX)其中，Rlfl、R2、R3、R4、R5、Y和W如權利要求l所限定:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，Ri如權利要求l所限定，并且A是H、OH、Cl或OCOR基團，其中R是d—4烷基，隨后任選地相互轉化為如權利要求1所限定的其他式(I)化合物。17.—種制備如權利要求1所限定的式(I)化合物的方法，其中G是如下基團所述方法包括如下步驟在合適的酸存在下，使式(XI)化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(XI)其中，R1、R10、R2、R3、R4、R5、Y和W如權利要求l所限定，隨后任選地相互轉化為如權利要求1所限定的其他式(I)化合物。18.—種制備如權利要求1所限定的式(I)化合物的方法，其中Y是亞甲基，所述方法包括如下步驟在合適的堿存在下，使式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應，其中，W和W如權利要求1所限定，B是適合相互轉化為如權利要求1所限定的基團-W-R5的基團，其中，W如權利要求l所限定，X是合適的離去基團，隨后將基團B轉化為如權利要求1所限定的基團-W-R5,并使用合適的還原劑將硝基還原為氨基，隨后相互轉化為如權利要求1所限定的式(I)化合物。—種制備如權利要求1所限定的式(I)化合物的方法，其中Y選自氧、硫或-N(Ra)-,所述方法包括如下步驟任選地在合適的堿存在下，以及任選地在銅粉存在下，使式(II)化合物與式(XV)化合物反應，其中，W、R3、R4和R5如權利要求1所限定，Y，是OH、SH或NRaH，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，G是選自如下的基團其中R1、R1()、RZ和n如權利要求l所限定，Z是合適的離去基團，隨后，如果存在保護基的話，任選地脫除所述保護基，以及任選地相互轉化為如權利要求1所限定的其他式(I)化合物。19一種制備如權利要求1所限定的式(I)化合物的方法，其中Y是亞甲基，所述方法包括如下步驟使式(XVI)化合物與式(XVII)化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(XVI)其中，W、R3、R4和R5如權利要求1所限定，Y，是CHOG-Z(XVII)其中，G是選自如下的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R1、R10、R2和n如權利要求1所限定，Z是鋰、卣化鎂或者是Sn、Pd、B或Cu的衍生物，所述卣化鎂例如MgBr或MgCl。全文摘要本發明提供式(I)的化合物或其藥學可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，包括所述酯或酰胺的鹽以及所述酯、酰胺或鹽的溶劑合物，其中R³、R⁴、G、Y、W和R⁵如說明書中所限定。本發明還提供所述化合物在治療或預防與甲狀腺受體活性相關疾病或病癥相關的病況中的用途。文檔編號C07D215/48GK101238110SQ200680028965公開日2008年8月6日申請日期2006年7月4日優先權日2005年7月4日發明者伊娃·克里斯蒂娜·科吉,安東·約阿基姆·勒夫斯泰特,安娜·瑪麗亞·加西亞·科拉佐,托馬斯·弗雷德里克·漢松,愛德華·扎馬拉茨基,程愛平申請人:卡羅生物股份公司