癌細胞，t細胞和角質形成細胞增殖的抑制劑的制作方法

專利名稱：：癌細胞，t細胞和角質形成細胞增殖的抑制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用作藥物的通式(I)和/或(VI)的化合物或其鹽或生理學功能衍生物或立體異構體。本發明的化合物可用于在哺乳動物，特別是人中治療與細胞異常和過度增殖相關的疾病。具體而言，它們可用于治療癌癥和以細胞過度增殖為特征的疾病。此外，本發明的物質尤其用于治療如下疾病，在所述疾病中，蛋白酶體，組織蛋白酶，特別是組織蛋白酶s或其它蛋白酶的抑制導致有益的效果，所述疾病為例如，心肌梗塞，中風及其它再灌注損傷，關節炎，骨質疏松癥，銀屑病和其它炎性及自身免疫性疾病，神經性皮炎，銀屑病等。另外，公開了制備所述化合物的方法。
背景技術：
：蛋白酶體在細胞功能的調節中起重要作用，在細胞蛋白的泛素依賴性降解途徑中具有主要酶活性。導致過程，如細胞生長和分裂，細胞分化，細胞死亡，信號途徑(例如，NF-kB途徑)的增量和減量調節及許多其它細胞活性的蛋白質降解對細胞的生理功能起關鍵作用。人蛋白酶體是多功能蛋白酶，由三種不同催化活性，胰蛋白酶活性，糜蛋白酶活性和肽-谷氨酰肽水解酶(post-glutamyl)活性組成，包含在由28個不同亞基組成的復合體(20S蛋白酶體)內，所述復合體又是更大的蛋白水解酶復合體(26S蛋白酶體)的一部分，其也包括所有種類相關蛋白質。D.H.Lee，A.L.Goldberg;TrendsinCellBiology,8，1998，397-403.GrollM，Ditzel1，LoweJ,StockD,BochterM，HuberR;1997,Nature,386，463-471.Adams,J.;Palobella，V.J.;Elloitt，P.J.Invest.NewDrugs2000，18，109.Alhnond,J.B.;Cohen,G.M.Leukemia2002,16.433.WeichholdFF,BryantJL,PatiS,Barabitskaya，GalloRC,andReitzJr.,MS;J.ofHumanVirology，2，5，1999,261-269.SpaltensteinA.;Leban，J.J.;Huang,J.J.;Reinhardt，K.R.;Viveros，0.H.;Sigafoos,J.;Crouch,R.TetrahedronLett.1996，37，1343。蛋白酶體還通過由免疫系統細胞表面的MHC復合體為顯示加工入侵有機體的蛋白質而在免疫反應中起重要作用。免疫型蛋白酶體的蛋白水解活性由于交變催化活性亞基的表達而與組成型蛋白酶體的不同。在制藥工業已有許多目的為鑒定蛋白酶體活性調節劑的藥物幵發項目，然而，直到現在，僅腫瘤領域有一種物質(Velcade/Bortezomib)已經上市，并被批準用于治療多發性骨髓瘤。目前有其它物質處于臨床開發的各個階段，然而，這些化合物中大多數都是對蛋白酶體進行共價修飾的試劑，如Velcade，并且這可能是這些試劑的許多副作用的原因。在WO96/13266中，公開了可以用于降低動物細胞的蛋白水解活性的硼酸酯和酸性化合物。Adams等人公開了類似的化合物(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,1998(8)，333-338."Potentandselectiveinhibitorsoftheproteasome:dipeptidylboronicacids")。在WO2004/014882中，公開了作為蛋白酶體抑制劑的肽類化合物。SandrineAubin，B6n6dicteMartin,Jean-GuyDelcros,YannickArlot-Bonnemains,andMichMeBaudy-Floc'h,Journalofmedicinicalchemistry,第48巻，第1期，330-334公開了一系列設計為具有抗增殖特性的肼-氮雜擬肽(hydrazine-azapeptoid)的蛋白酶體抑制劑肽模擬物。在WO2005/016859中，公開了一系列可以通過如抑制蛋白酶體活性調節細胞'凋亡的硼酸化合物，硼酸及其組合物。KalliopiDodou,RosaleenJ.Anderson,W.JohnLough,DavidA.P.Small,MichaelD.ShelleyandPaulW.GroundwaterBioorganic&MedicinalChemistry,第13巻，第13期，4228-4237公開了一系列雙和半希夫堿及棉酚，以及顯示其抗增殖活性的試驗。木瓜蛋白酶家族的人半胱氨酸蛋白酶己被公認為治療多種疾病，例如，肌骨骼疾病，各種炎性疾病，包括類風濕性關節炎，骨質疏松癥，動脈粥樣硬化和自身免疫性疾病的潛在藥物靶點(Y.Yasuda，J.Kaleta，D.Bromme;AdvDrugDelivRev.，57,2005,973-93)。組織蛋白酶S和其它溶酶體蛋白酶一起在主要組織相容性復合體II類抗原呈遞，特別是在不變鏈，即與II類復合體結合的伴侶肽的降解中起重要作用(W.Liu,D.M.Spero;DrugsNewsPerspect.，17，2004，357-63)。lt匕夕卜，組織蛋白酶S在癌癥的傳播中的作用尚在討論中，即，已經顯示其促進了星形細胞瘤中腫瘤細胞的侵入(T.Flanneryetal.;AmericanJournalofPathology,163，2003,175-82)。待由本發明解決的問題是提供蛋白酶體，組織蛋白酶S和其它蛋白酶的備選抑制劑。除了其在治療癌癥方面的活性外，本發明的化合物可以用于預防或治療很多種疾病，特別是再灌注損傷(例如，心肌梗塞，中風等)和與T細胞和/或角質形成細胞過度增殖相關的疾病，以及由入侵有機體，如細菌和寄生物的無限制生長而導致的疾病。目前，對于這些疾病的治療僅存在一些令人不滿意的療法，其常常僅部分有效或者僅對患者亞群有效。另外，現有療法往往伴有嚴重不良反應。因此，開發用于治療這些疾病的優選無不良反應的新的藥物是必然的。本發明的目的通過獨立權利要求的技術方案而被解決。本發明的其它有利特征，方面和細節在本申請的從屬權利要求，說明書，附圖和實施例中顯而易見。本發明涉及通式(I)和/或(VI)的化合物或其鹽或立體異構體，0)其中，Y是-NRaRb，-NRcC=ONRaRb,-NRcC=SNRaRb，-NRcC=NRdNaRb，-C=ONRaRb，雜環或芳基；Ra，Rb,Re，Rd獨立地表示H，-CN，-OH，烷氧基，-SH，烷基，烯基-或炔基硫基，-C02R4'，-C(0)R4'，-S02NR4'，-S(V烷基、-烯基或-炔基，-S02R4'，S03R4'，-N02，-NR4'R5'，烷基-、烯基-或炔基氨基，-N=CR4'R5'，-NR4'C(0)R4"，^114'-<:0-鹵代烷基、-烯基或-炔基，-NR4'-S02-鹵代烷基、-烯基或-炔基，^114'-302-垸基、-烯基或-炔基，-NR4'-CO-烷基、-烯基或-炔基，-NR4'(CH2)n雜環，-<:^^>14'苯并咪唑基，-<:^114>^4'苯并噻唑基，-<:^114>^4'苯并噁唑基，烷基、烯基或炔基，環烷基、-烯基或-炔基，-0(CH2)nrOCH3，羥基烷基(烯基，炔基)氨基，羥基環烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基氨基，鹵素，鹵代烷基、-烯基或-炔基，鹵代烷基、-烯基或-炔基氧基，芳基，芳基烷基、-烯基或-炔基，或雜環；R4'，R4"，R5'獨立地為H，鹵素，烷基、烯基或炔基，-C(NR7)NR7'R8，.(CH2)n芳基，-(CH2)nNR7R8，-C(0)NR7R8，-N=CR7R8，-NR7C(0)R8，環烷基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，鹵代烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基，羥基垸基、-烯基或-炔基氨基烷基、-烯基或-炔基，雜芳基，烷基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；R7，R7',R8獨立地為H，鹵素，烷基，-烯基或-炔基，環垸基、-烯基或-炔基，雜環垸基、-烯基或-炔基，鹵代烷基、-烯基或-炔基，羥基垸基、-烯基或-炔基，-烯基或-炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，雜芳基，烷基芳基，或芳基；n是0至8;m是0或1;r是0至3;t是0至3;X是O或N;Z是CH2，C-O，OS或單鍵；Z1，Z2，Z3彼此獨立地為CO-R2，CS-R2，(CH2)t-R2或天然氨基酸的側鏈，所述天然氨基酸是丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸(asparaticadd)，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸或纈氨酸，并且在脯氨酸的情況下，各Z1，ZZ或Z3，與其相連的碳原子及與所述碳原子相連的-NH基團都是所述脯氨酸側鏈環體系的一部分；ZA是H，垸基、烯基或炔基，烷氧基或環垸基、-烯基或-炔基；R1，R2，R3，R4彼此獨立地為H，OH，SH，NH2，CN,N02，烷基、烯基或炔基，環垸基、-烯基或-炔基，雜環垸基、-烯基或-炔基，鹵代烷基、-烯基或-炔基，垸基-、烯基-或炔基硫基，卣代垸基(烯基，炔基)氧基，羥基烷基、-烯基或-炔基，羥基垸基(烯基，炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，垸基-、烯基-或炔基芳基，烷基-、烯基-或炔基亞磺酰基，烷基-、烯基-或炔基磺酰基，烷基-、烯基-或炔基硫代烷基(烯基，炔基)，垸基-、烯基-或炔基亞磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷氧基烷基(烯基，炔基)，烷氧基，芳氧基，雜芳基，芳基，鹵素或下式的殘基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，W是N，CRe;Re是H，鹵素，垸基，-烯基或-炔基，環垸基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，卣代垸基、-烯基或-炔基，羥基垸基、-烯基或-炔基，-烯基或-炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，雜芳基，垸基芳基，或芳基；R6，R6'獨立地為H，OH，S03H，C02H,N(CH3)2，OP03H;除非另有說明，烷基表示直鏈或支鏈Q-C6-烷基，優選為1至6個碳原子的直鏈或支鏈，烯基表示直鏈或支鏈C2-C6-烯基，優選為1至6個碳原子的直鏈或支鏈，和炔基表示直鏈或支鏈CrC6-炔基，優選為1至6個碳原子的直鏈或支鏈，其可以被一個或多個取代基Rg取代；W的定義如下；RM蟲立地表示H，-CN，-OH，烷氧基，-SH，垸基，烯基-或炔基硫基，-C02R4'，-C(0)R4'，-S02NR4'，-302-烷基、-烯基或-炔基，-S02R4'，S03R4'，-N02，-NR4'R5'，烷基-、烯基-或炔基氨基，-N=CR4'R5'，-NR4'C(0)R4"，^114'-(:0-卣代烷基、-烯基或-炔基，-NR4'-S02-卣代烷基、-烯基或-炔基，-NR4'-S02-烷基、-烯基或-炔基，-NR4'-CO-烷基、-烯基或-炔基，-NR4'(CH2)n雜環，-(:^114>1114'苯并咪唑基，-C(NR4")NR4^并噻唑基，-<:(討114'>014'苯并噁唑基，烷基，烯基或炔基，環烷基、-烯基或-炔基，-0(CH2)nrOCH3，羥基烷基(烯基，炔基)氨基，羥基環烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基氨基，鹵素，鹵代垸基、-烯基或-炔基，鹵代垸基、-烯基或-炔基氧基，芳基，芳基烷基、-烯基或-炔基，或雜環；所述C廣CV烷基，CVCV烯基和CVC6-炔基可以選自-CH3，-C2H5，-CH=CH2，匿C^:H，-G3H7，-CH(GH3)2，-CHrCH=CH2，-C(GH3)=CH2，-CH=CH-CH3，-CsC-CH3，-CH2-C《H，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5HU，-C6H13，-C(R9)3，-C2(R9)5，-CH2-C(R9)3，-C3(R9)7，-C2H4-C(R9)3，-C2H4-CH=CH2，-CH=CH-C2H5，-CH=C(CH3)2，-CH2-CH=CH-CH3，-CH=CH-CH=CH2，-C2H4-C《H，-C^C-C2H5，-CH2-C^-CH3，-C《-CH=CH2,-CH=CH-C《H，國C《-C《H，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5,-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-C3H6-CH=CH2，-CH=CH-C3H7，-C2H4-CH=CH-CH3，-CH2-CH=CH-C2H5，-CH2-CH=CH-CH=CH2，-CH=CH-CH=CH-CH3，-CH=CH-CH2-CH=CH2，-C(CH3)=CH-CH=CH2，-CH=C(CH3)-CH=CH2，-CH=CH-C(CH3)=CH2，-CH2-CH=C(CH3)2，C(CH3)=C(CH3)2，-C3H6-C《H，-C《-C3H7-C2H4-C3C-CH3，-CH2-C2H5，-CH2-C《-CH=CH2-CH2-CH=CH-C《H，-CH2-C《-C^:H，-C《-CH=CH-CH3-CH=CH-C《-CH3，-C《-C《-CH3，-C《-CH2-CH=CH2-CH=CH-CH2-CM:H,-Cd2-C《H，-C(CH3)=CH-CH=CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2，-CH=CH-C(CH3)=CH2，-C(CH3)=CH-C《H-CH=C(CH3)-CsCH，-C《-C(CH3)=CH2，-C3H6-CH(CH3)2-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CHrCH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)rCH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C4HrCH=CH2，-CH=CH-C4H9，-C3H6-CH=CH-CH3，-CH2-CH=CH-C3H7，-C2H4-CH=CH-C2H5，-CH2-C(CH3)=C(CH3)2，-C2H4-CH=C(CH3)2，-C4H8-C=CH，-C《-C4H9，-C3H6-C=C-CH3，-CHrC^C-C3H7，環烷基表示含有3至8個碳原子，優選4至8個碳原子的非芳香族環體系，其中一個或多個環碳原子可以被上文所定義的基團I^取代；所述CrC8-環烷基可以選自-環-C3H5，-環-(:4117,-環《5119，-環-C6Hn,-環-<:71113,-環-CsHu，嗎啉-4-基，哌嗪基，l-垸基哌嗪-4-基；下列定義以烷基為例給出，但同樣包括被置于烷基位置的烯基和炔基；雜環垸基表示含有2至IO個碳原子和至少一個雜原子，如O，N或S的非芳香族環體系，其中一個或多個環碳原子可以被119取代；優選雜環烷基是環狀胺，嗎啉，環狀脲，環狀硫脲，環狀胍，二酮哌嗪，內酰胺和咪唑垸-2，4-二酮；烷氧基表示O-烷基(烯基，炔基)，所述烷基與上文定義的一致；所述垸氧基優選為甲氧基，乙氧基，異丙氧基，叔丁氧基或戊氧基；烷硫基表示S-烷基，所述垸基與上文定義的一致；烷基亞磺酰基表示-S(O)Rf基團，其中Rf是上文所定義的烷基，例如，甲基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，丙基亞磺酰基，丁基亞磺酰基(包括所有異構形式)等。垸基磺酰基表示-S(0)2Rf基團，其中Rf是上文所定義的垸基，例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基(包括所有異構形式)等。烷基硫代烷基表示-(亞烷基)-SRf基團，其中Rf是上文所定義的垸基，例如，甲基硫代乙基，乙基硫代丙基(包括所有異構形式)等。烷基亞磺酰基烷基表示-(亞烷基)-S(O)Rf基團，其中Rf是上文所定義的垸基，例如，甲基亞磺酰基乙基，乙基亞磺酰基丙基(包括所有異構形式)等。烷基磺酰基垸基表示-(亞烷基)-S(0)2Rf基團，其中Rf是上文所定義的烷基，例如，甲基磺酰基乙基，乙基磺酰基丙基(包括所有異構形式)等。垸氧基垸基表示被至少一個烷氧基，優選一個或兩個烷氧基取代的含有1至6個碳原子的直鏈單價烴基或含有3至6個碳原子的支鏈單價烴基；鹵代烷基表示被1至5個鹵素原子取代的垸基，所述烷基與上文定義的一致；所述鹵代垸基優選為-C(R')3，-CR'(R")2，-CR'(R")R"'，-C2(R')5，-CH2-C(R')3，-CHrCR'(R")2，-CH2-CR'(R")R'"，-C3(R')7或-C2H4-C(R')3，其中R'，R"，R"'表示F，Cl，Br或I，優選F;羥基烷基表示HO-垸基，所述烷基與上文定義的一致；鹵代垸氧基表示被1至5個鹵素原子取代的烷氧基，所述烷基與上文定義的一致；所述鹵代垸氧基優選為-OC(R')3，-OCR'(R")2，-OCR'(R")R'"，-OC2(R')5，-OCH2-C(R')3，-OCH2-CR'(R")2，-OCH2-CR'(R")R"'，-OC3(R')7或-OC2H4-C(R')3，其中R'，R"，R"'表示F，Cl，Br或I，優選F;羥基垸基氨基表示"(HO-垸基)2-N-"基團或"HO-烷基-NH-"基團，所述烷基與上文定義的一致；烷基氨基表示"HN-垸基"或"N-二垸基"基團，所述烷基與上文定義的一致；鹵素基團是氟，氯，溴或碘；芳基表示含有5至15個碳原子的芳香族基團，其可以被一個或多個取代基W取代，其中W與上文定義的一致，優選苯基，l-萘基，2-萘基，聯苯基，1-蒽基或2-蒽基；雜芳基表示含有至少一個雜原子，如0，N，S的5至10元雜環基。該雜環基可以被稠合至其它環。例如，該基團可以選自噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，異噻唑-3-基，異噻唑-4-基，異噻唑-5-基，1,2,4-噁二唑-3-基，1,2,4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1,2,4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1,2,5-噻二唑-3-基，1-咪挫基，2-咪唑基，1，2,5-噻二唑-4-基，4-咪唑基，l-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡喃基，3-吡喃基，4-吡喃基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，l-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，1/f-四唑-2-基，1//-四唑-3-基，四唑基，2-B引哚基，3-H引哚基，2-二氫吲哚基，3-二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基(quinoxazolinyl)，9H-噻噸-10,10-二氧化物，喹啉基，四氣喹啉基，異喹啉基或四氫異喹啉基。該雜環基可以被一個或多個取代基R"取代，其中W與上文定義的一致；雜環表示雜環烷基或雜芳基；烷基芳基或芳基垸基表示通過單鍵與芳基片段(參見"芳基"的定義)結合的烷基(參見"烷基"的定義)。與中心部分的連接可能通過烷基部分或芳基部分，優選芐基發生；芳氧基表示通過氧原子與中心部分結合的芳基(參見"芳基"的定義)，優選為苯氧基。本發明的化合物可以作為不同旋光異構體存在，其性質將取決于各改性氨基酸殘基是以其"S"手性形式還是以"R"手性形式存在。本發明將各個可能的異構體包括在其范圍內。本發明的優選化合物包括所有手性中心都以其"S"手性形式存在的化合物。本發明還提供藥物組合物，其包括游離形式或藥學上可接受的鹽和生理學功能衍生物形式的式(I)和/或(VI)的化合物及藥學上可接受的稀釋劑或載體。如本文中所用的，術語"生理學功能衍生物"指其本身無藥學活性，但在體內，即在被給予該化合物的對象體內轉化為其藥學活性形式的化合物。生理學功能衍生物的例子為前藥。此外，本發明提供制備本發明的化合物，例如式(I)和/或(VI)的化合物的方法。式(I)的化合物可以通過多種方法獲得，例如，式(I)的化合物可以由市售的被保護的氨基酸開始制備。這些化合物可以通過標準肽偶聯劑轉化為它們各自的N,O-二甲基羥基酰胺衍生物(NahmS.，WeinrebS.,22;3815-3818，1981)。通過用氫化鋁鋰還原，可以得到所述被保護的氨基酸的醛(FehrentzJ.A.,CastroB.Synthesis,676-678,1983)。所述被保護的氨基酸的醛經標準條件，如在乙酸鈉和適合的胺，酰肼氨基脲，氨基硫脲，環狀氨基脲或氨基胍的存在下于乙醇水中加熱，被轉化以得到適合的被保護的氨基酸的亞胺。這些化合物可以通過標準肽去保護和與市售的氨基酸進行偶聯反應而轉化為式(I)的化合物。在本發明的優選實施方案中，Y是式(II)的基團，其中，S是1至3;R12，R"獨立地為H或烷基；R"是H，烷基，S03H或R、E是CH2，CO或CS;Z是CO;X是O;t=l，r=l，m=l，n=l，z1是(CH2)「r2;z2是(CH2》-R3;z3是(012)「114;z4是h或甲基R2，R3，W彼此獨立地為H，苯基，芐基，3-苯并噻吩基，2-噻吩基，2-噻唑基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-喹啉基，2-吲哚基，3-卩引哚基，乙基苯，2-萘基(naphtyl)，1-萘基(naphtyl)，對-氨基芐基，對-疊氮基芐基，對-溴芐基，對-羥基，對-叔丁基-芐基，對-羧基芐基，對-氯-芐基，對-氰基芐基，3,4-二氯芐基，對-氟芐基，對-碘節基，對-硝基芐基，五氟芐基，對-苯基芐基，間-氟芐基，對-甲基-節基，Tryptoline-3-羧酸，5-甲基-色氨酸，4-甲基-色氨酸，3-甲基-111-吲哚基，2-甲基-lH-吲哚基，2-氨基-4-乙基-苯酚，2，6-二溴-4-乙基-苯酚，4-乙基-2，6-二碘-苯酚，l-乙氧基-4-乙基-苯，l-乙基-4-甲氧基-苯，4-乙基-2-碘-苯酚，(4-乙基-苯基)-苯基-甲酮，l-噻吩-2-基-乙醇，1，2,3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸，7-羥基-l，2，3,4-四氫-異喹啉-3-羧酸，硫酸單-(4-乙基-苯基)酯，磷酸單-(4-乙基-苯基)酯，4-乙基-2-硝基-苯酚，1-叔丁氧基-4-乙基-苯和4-(4-乙基-苯氧基)-苯酚；W是任選被鹵素，烷氧基，卣代垸基或卣代烷氧基取代的苯基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，l-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，l-咪唑基，2-咪唑基，4-四氫-噻吩并[3，4-<1咪唑-2-酮-基，4-苯氧基-芐-l-基。在本發明的另一個實施方案中，Y是式(II)的基團，Z是CO，t=l，r=l，m=0，n=4,Z1是(CH2)t-R2;Z2是(CH2)「R3;Z3是(012)廣114;Z4是H或甲基；R2，R3，W與上文為式(II)所定義的一致，并且R1與上文為式(II)所定義的一致。在本發明的更優選實施方案中，Y是式(II)的基團，S是l;R"是H或甲基；E是CH2;R12，R"獨立地為H或甲基；Z是CO，X是O，t=l，r=l，m=l，n=l，Z1是(CH2)t-R2;Z2是(CH2)t-R3;Z3是(CH2)廣R4;Z4是H或甲基；R2，R3,R"與上文為式(II)所定義的一致，并且R1與上文為式(II)所定義的一致。在本發明的更優選實施方案中，Y是式(II)的基團，S是l;R"是H或甲基；E是CH2;R12，！^獨立地為H或甲基;Z是CO，t=l,r-l，m=0，n=4，Z1是(CH2)t-R2;Z2是(CH2)「R3;Z3是(CH;0「R4;Z4是H或甲基；R2，R3,W與上文為式(II)所定義的一致，并且R1與上文為式(II)所定義的一致。在本發明的另一個實施方案中，Y是如式(III)中所例舉的乙內酰脲殘基，Z是CO，X是O，t=l，r=l，m=l,n=l，Zi是(CH2)t-R2;Z2是(CH2)t-R3;Z3是(CH2)t-RZ4是H或甲基;R2，R3，R"與上文為式(II)所定義的一致，并且R1與上文為式(II)所定義的一致。在本發明的另一個實施方案中，Y是式(III)的基團，Z是CO，t=l，r=l,m=0，n=4，Z1是(CH2)t-R2;z2是(CH2)t-R3;Z3是(CH2)t-R、Z4是H或甲基;R2，R3，W與上文為式(II)所定義的一致，并且R1與上文為式(II)所定義的一致。在本發明的另一個實施方案中，Y是式(III)的基團，Z是CO，t=l，r=l，m=0，n=4，Z1是(CH2)t-R2;Z2是(CH2)t-R3;Z3是((^2)廣114;Z4是H或甲基;R2，R3，R"皮此獨立地為H,芐基或任選被鹵素取代的吲哚基;并且R1與上文為式(II)所定義的一致。在本發明的另一個實施方案中，Y是式(III)的基團，Z是CO，X是O，t=l，r=l，m=l，n=l，21是((3112)「112;Z2是(CH2)「R3;Z3是(CH2)t-R4;Z4是H或甲基;R2，R3，R"皮此獨立地為H,芐基或任選被鹵素取代的剛哚基；并且R1與上文為式(II)所定義的一致。在本發明的另一個優選實施方案中，Y是式(IV)的基團，其中，R1Q，R"獨立地為H，烷基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基，鹵代垸氧基；A是O，S或NR4、Z是CO，X是O，t=l，r=l，m=l，n=l，Z'是(CH2)rR2;Z2是(CH2)t-R3;Z3是(CH2)t-R4;Z4是H或甲基；R2，R3，W與上文為式(II)所定義的一致，并且R1與上文為式(II)所定義的一致。在本發明的另一個實施方案中，Y是式(IV)的基團，Z是CO，t=l，r=l，m=0，n=4，Z1是(CH2)t-R2;z2是(CH2)t-R3;z3是(CH2)rR4！Z4是H或甲基；R2，R3，W彼此獨立地為H，芐基或任選被鹵素取代的吲哚基；并且R1與上文為式(II)所定義的一致。在本發明的另一個實施方案中，Y是式(IV)的基團，Z是CO，X是O，t=l，r=l，m=l，n=l，Z'是(CH2)t-R2;Z2是(CH2)t-R3;Z3是(CH2)fR4;Z4是H或甲基;R2，R3，RA彼此獨立地為H，芐基或任選被鹵素取代的吲哚基；并且R1與上文為式(II)所定義的一致。在本發明的另一個優選實施方案中，Y是式(IV)的基團，R10，R"獨立地為H，甲基，OCH3，OC2H5，F或CF3;A是O，Z是CO，X是O，t=l，r=l，m=l，n=l，Z1是(CH2)t-R2;Z2是(CH2)「R3;Z3是(012)廣114;Z4是H或甲基；R2，R3，RM皮此獨立地為H，芐基或任選被鹵素取代的B引哚基；并且R1與上文為式(n)所定義的一致。在本發明的另一個優選實施方案中，Y是式(IV)的基團，R10，R"獨立地為H，甲基，OCH3，OC2H5，F或CF3，A是O，Z是CO，t=1，r=1，m=0，n-4，Z1是(CH2)t-R2;z2是(CH2)t-R3;Z3是(CH2)t-R4;Z4是H或甲基；R2，R3,W彼此獨立地為H，芐基或任選被鹵素取代的吲哚基；并且R1與上文為式(II)所定義的一致。在本發明的另一個優選實施方案中，Y是式(IV)的基團，R10，R"獨立地為H，甲基，OCH3，OC2H5，F或CF^A是O，Z是CO,X是O，t=l，r=l，m=l，n=l，Z1是(CH2)t-R2;Z2是(CH2)t-R3;Z3是(CH2)t-R4;Z4是H或甲基；R2，R3，W彼此獨立地為H，芐基或任選被鹵素取代的吲哚基；并且r1與上文為式(n)所定義的一致。在本發明的另一個優選實施方案中，Y是式(IV)的基團，R10，R"獨立地為H，甲基，OCH3，OC2H5，F或CF3，A是O，Z是CO，t=1，r=1，m=0，n=4，Zl(CH2)t-R2;Z2是(CH2)rR3;Zl(CH2)t-R4;Z"是H或甲基;R2，R3,W彼此獨立地為H，芐基或任選被鹵素取代的吲哚基;并且R1與上文為式(II)所定義的一致。本發明的另一個優選實施方案是根據通式V的化合物其中Ra，Rb，Re，Rd和Re，如上文所定義的，彼此獨立地進行選擇。本發明進一步涉及根據式(VI)的化合物或其鹽或立體異構體，Y是-NR3Rb，-NRcC=ONRaRb，-NRcC=SNRaRb，-NRcC=NRdNaRb，-OONRaRb，雜環或芳基；Ra，Rb，Re，Rd獨立地表示H，-CN，-OH，垸氧基，-SH，烷硫基，-C02R4'，-C(0)R4'，-S02NR4'，-SCV垸基，-S02R4'，S03R4'，-N02，其中，-NR4'R5'，烷基氨基，-N=CR4'R5'，-NR4'C(0)R4"，^114'-<:0-囟代烷基，國NR4'-S02-卣代烷基，.NR4'-S02-烷基，^114'-0)-烷基，-NR4'(CH2)n雜環，-C(NR4")NR4'苯并咪唑基，-<^^114>1114'苯并噻唑基，-C(NR4")NR4'苯并噁唑基，垸基，環垸基，-0(CH2)nrOCH3，羥基烷基，羥基環烷基，羥基烷基氨基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳基，芳基烷基或雜環；R4'，R4"，R5'獨立地為H，鹵素，烷基，烯基，炔基，-C(NR7)NR7'R8，-(CH;On芳基，-(CH2)nNR7R8，-C(0)NR7R8，-N=CR7R8,-NR7C(0)R8,環烷基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，鹵代垸基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基(烯基或-炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，雜芳基，烷基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；R7，R7'，R8獨立地為H，鹵素，烷基，烯基，炔基，環烷基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，鹵代垸基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基(-烯基或-炔基)氨基，垸基-、烯基-或炔基氨基，雜芳基，垸基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；n是0至8;m是0或1;X是O或N;Z是H，CH2，C=0，OS或單鍵；Z3是C0-R2，CS-R2，(CH2)rR2，天然氨基酸的側鏈，所述天然氨基酸是丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸(asparaticacid)，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸或纈氨酸，并且在脯氨酸的情況下，各Z1，ZZ或Z3，與其相連的碳原子及與所述碳原子相連的-NH基團都是所述脯氨酸側鏈環體系的一部分；ZA是H，垸基，烯基，炔基，烷氧基或環垸基；!^和R2獨立地為H，OH，SH，NH2，CN，N02，烷基、烯基或炔基，環烷基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，鹵代烷基、-烯基或-炔基，垸基-、烯基-或炔基硫基，鹵代烷基(烯基，炔基)氧基，羥基烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基(烯基，炔基)氨基，垸基-、烯基-或炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基芳基，烷基-、烯基-或炔基亞磺酰基，垸基-、烯基-或炔基磺酰基，烷基-、烯基-或炔基硫代烷基(烯基，炔基)，垸基-、烯基-或炔基亞磺酰基烷基(烯基，炔基)，垸基-、烯基-或炔基磺酰基烷基(烯基，炔基)，垸氧基垸基(烯基，炔基)，烷氧基，芳氧基，雜芳基，芳基，鹵素或下式的殘基其中，W是N，CRe;Re是H，鹵素，烷基，環垸基，雜環烷基，鹵代垸基，羥基烷基，羥基烷基氨基，垸基氨基，雜芳基，烷基芳基或芳基；R6，R6'獨立地為H，OH，S03H，C02H，N(CH3)2，OP03H。根據本發明待使用的式(I)和/或(VI)的化合物可以與無機或有機酸或堿形成鹽。藥學上可接受的鹽的例子包括但不限于無毒的無機或有機鹽，例如由乙酸衍生的乙酸鹽，由烏頭酸衍生的烏頭酸鹽，由抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽，由苯甲酸衍生的苯甲寧鹽，由肉桂酸衍生的肉桂酸鹽，由檸檬酸衍生的檸檬酸鹽，由雙羥萘酸衍生的雙羥萘酸鹽，由庚酸衍生的庚酸鹽，由甲酸衍生的甲酸鹽，由延胡索酸衍生的延胡索酸鹽，由谷氨酸衍生的谷氨酸鹽，由羥基乙酸衍生的羥基乙酸鹽，由鹽酸衍生的氯化物，由氫溴酸衍生的溴化物，由乳酸衍生的乳酸鹽，由馬來酸衍生的馬來酸鹽，由丙二酸衍生的丙二酸鹽，由扁桃酸衍生的扁桃酸鹽，由甲磺酸衍生的甲磺酸鹽，由萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽，由硝酸衍生的硝酸鹽，由高氯酸衍生的高氯酸鹽，由磷酸衍生的磷酸鹽，由鄰苯二甲酸衍生的鄰苯二甲酸鹽，由水楊酸衍生的水楊酸鹽，由山梨酸衍生的山梨酸鹽，由硬脂酸衍生的硬脂酸鹽，由琥珀酸衍生的琥珀酸鹽，由硫酸衍生的硫酸鹽，由酒石酸衍生的酒石酸鹽，由對-甲苯-硫酸衍生的對-甲苯-硫酸鹽等。這些鹽可以通過本領域技術人員公知和在現有技術中描述的方法生產。其它被認為藥學上不可接受的鹽，如由草酸衍生的草酸鹽可以作為用于生產式(I)和/或(VI)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體的中間體。因此，在一個實施方案中，本發明涉及式(I)和/或(VI)的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體按需要與適當的佐劑和添加劑一起在生產用于治療或預防腫瘤和癌癥的藥劑中的用途。在優選實施方案中，可以使用本發明的化合物的疾病和病癥包括但不限于癌癥，如血液系統腫瘤(例如，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤等)或實體瘤(例如，乳腺，前列腺，肝，膀胱，肺，食管，胃，結直腸，泌尿生殖器，胃腸道，皮膚，胰腺，腦，子宮，結腸，頭頸部，子宮頸和卵巢實體瘤，黑素瘤，星形細胞瘤，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，神經膠質瘤，基底和鱗狀細胞癌，肉瘤，如卡波西肉瘤，骨肉瘤等)。在另一個實施方案中，本發明涉及式(i)和/或(vi)的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體按需要與適當的佐劑和添加劑一起在生產用于治療或預防以角質形成細胞和/或T細胞過度增殖為特征的疾病的藥劑中的用途。此外，本發明涉及治療或預防疾病的方法，其包括給藥有效量的式(I)和/或(VI)的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。在另一個優選實施方案中，本發明涉及式(I)和/或(VI)的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體按需要與適當的佐劑和添加劑一起在生產用于治療或預防皮膚疾病的藥劑中的用途，在所述皮膚疾病中，角質形成細胞的過度增殖發揮了作用，特別優選所述皮膚疾病選自銀屑病，特應性皮炎，光化性角化病，過度角化癥，如表皮松解性角化過度癥，持久性豆狀角化過度癥，毛發角化病和魚鱗病。根據本發明的"治療"意思是指疾病的完全或部分治愈，或疾病的緩解，或指定疾病進展的停止。此外，本發明涉及治療或預防疾病的方法，其包括給藥有效量的式OO的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。在優選實施方案中，所述疾病的特征在于角質形成細胞和/或T細胞的過度增殖，特別是炎性病癥和免疫性病癥，優選選自阿狄森氏病，斑禿，強直性脊柱炎，溶血性貧血，惡性貧血，口瘡，口瘡性口炎，關節炎，動脈硬化癥，骨關節炎，類風濕性關節炎，aspermiogenese，支氣管哮喘，自身免疫性哮喘，自身免疫性溶血，白塞病，伯克氏病，炎性腸病，伯基特淋巴瘤，克隆氏病，脈絡膜炎，潰瘍性結腸炎，腹部疾病，冷球蛋白血癥，皰疹樣皮炎，皮肌炎，胰島素依賴性I型糖尿病，青少年糖尿病，特發性尿崩癥，胰島素依賴性糖尿病，自身免疫性脫髓鞘性病，杜普伊特倫攣縮，腦脊髓炎，過敏性腦脊髓炎，晶狀體過敏性眼內炎，過敏性腸炎，自身免疫性腸病綜合征，麻風結節性紅斑，特發性面神經麻痹，慢性疲乏綜合征，風濕性熱病(febrisrh飄atica)，腎小球腎炎，古德帕斯徹綜合征，格雷夫斯病，Harnman-Rich病，橋本氏病，橋本甲狀腺炎，突發性聽覺喪失，感覺神經性聽力喪失，慢性肝炎，霍奇金病，陣發性血紅蛋白尿，性腺功能減退癥，區域性回腸炎，虹膜炎，白細胞減少癥，白血病，播散性紅斑狼瘡，系統性紅斑狼瘡，皮膚紅斑狼瘡，惡性淋巴肉芽腫，傳染性單核細胞增多癥，重癥肌無力，橫貫性脊髓炎，原發性特發性粘液性水腫，腎病，交感性眼炎(ophthalmiasymphatica)，肉芽腫性睪丸炎，胰腺炎，天皰瘡，尋常型天皰瘡，結節性多動脈炎，原發性慢性多發性關節炎(polyarthritischronicaprimaria)，多肌炎，急性多發性神經根炎，銀屑病，紫癜，壞疽性膿皮癥，奎爾萬氏甲狀腺炎，萊特爾氏綜合征，結節病，共濟失調性硬化癥(ataxicsclerosis)，進行性系統性硬化病，鞏膜炎，硬皮病，多發性硬化癥，播散性硬化癥，獲得性脾萎縮(acquiredspenicatrophy)，由抗精子抗體引起的不孕，血小板減少癥，特發性血小板減少性紫癜，胸腺瘤，急性前葡萄膜炎，白癜風，AIDS,HIV，SCID和EB病毒相關疾病，例如Sjorgren綜合征，病毒(AIDS或EBV)相關B細胞淋巴瘤，寄生蟲病，例如利什曼原蟲及免疫抑制疾病狀態，如同種異體移植術后病毒感染，AIDS，癌癥，慢性活動性肝炎糖尿病，中毒性休克綜合征和食物中毒。在更優選實施方案中，所述疾病是T細胞在其中起作用的皮膚疾病，優選所述疾病選自銀屑病，特應性皮炎，斑禿，全禿，亞全禿(alopeciasubtotalis)，普禿，彌漫型脫發(alopeciadiffusa)，皮膚紅斑狼瘡，扁平苔蘚，皮肌炎，特應性濕疹，硬斑病，硬皮病，尋常型銀屑病，頭銀屑病(psoriasiscapitis)，滴狀銀屑病，反常性銀屑病(psoriasisinversa)，蛇形斑禿，雄激素性脫發，過敏性接觸性濕疹，刺激性接觸性濕疹，接觸性濕疹，尋常型天皰瘡，落葉型天皰瘡，增殖性天皰瘡，瘢痕性粘膜類天庖瘡，大皰性類天皰瘡，粘膜類天庖瘡，皮炎，杜林皰疹樣皮炎，蕁麻疹，脂質漸進性壞死，結節性紅斑，lichenvidal，單純癢疹，結節性癢疹，急性氧疹(prurigoacuta)，線性IgA皮膚病，多形性日光性皮膚病，日光性紅斑(erythemaSolaris)，硬化性萎縮性苔蘚，皮疹，藥疹，慢性進行性紫癜，出汗障礙性濕疹(dihidroticekzema),濕疹(Ekzema)，固定藥疹，光變應性皮膚反應，eriorale單純苔癬，皮炎和"移植物抗宿主病"，痤瘡，酒渣鼻，瘢痕，瘢痕疙瘩及白癜風。在甚至更優選實施方案中，所述疾病是角質形成細胞的過度增殖在其中起作用的皮膚疾病。特別優選的疾病是銀屑病，特應性皮炎，光化性角化病，過度角化癥，如表皮松解性角化過度癥，持久性豆狀角化過度癥，毛發角化病和魚鱗病。根據本發明的化合物和用其制備的藥劑通常對細胞增殖性病癥的治療，免疫性疾病和病癥(例如，炎性疾病，神經免疫性疾病，自身免疫性疾病等)的治療或預防有效。本發明的化合物還可以用于在人和動物中由原生動物感染引起的疾病。這些獸和人病原性原生動物優選為頂復門或肉鞭蟲門，特別是錐蟲屬，瘧原蟲，利什曼原蟲屬，巴貝蟲屬和泰勒蟲屬，隱孢子蟲屬，肉孢子蟲科(Sacrocystida)，變形蟲，球蟲及毛滴蟲目的細胞內活性寄生物。這些活性物質或相應藥物特別適用于治療由惡性瘧原蟲導致的熱帶性癥疾，由間日瘧原蟲或卵形瘧原蟲導致的三日性瘧疾和由三日疙原蟲導致的四日性瘧疾。其還適用于治療由弓形蟲導致的弓形蟲病，由例如貝氏等孢子球蟲導致的球蟲病，由豬人肉孢子蟲導致的腸肉孢子蟲病，由溶組織內阿米巴導致的痢疾，由小球隱孢子蟲導致的隱孢子蟲病，由克氏錐蟲導致的查加斯病，由羅德西亞布氏錐蟲或岡比亞錐蟲導致的昏睡病，皮膚和內臟及其它形式的利什曼病。其還適用于治療被獸病原性原生動物，如導致牛東海岸熱的病原體小泰累爾梨漿蟲，導致非洲那加那牛病的病原體剛果錐蟲或活動錐蟲，布氏錐蟲，導致蘇拉病的布氏錐蟲伊氏亞種，導致牛和水牛發生德克薩斯熱的病原體二聯巴貝蟲，導致歐洲牛巴貝蟲病及狗，貓和羊的巴貝西蟲病的病原體牛巴貝蟲，導致羊，牛和豬肉孢子蟲病的病原體羊肉孢子蟲和Sarcocystisovifelis，導致牛和鳥隱孢子蟲病的病原體隱孢子蟲，導致兔，牛，羊，山羊，豬和鳥，特別是雞和火雞球蟲病的病原體艾美球蟲屬和等孢子球蟲屬感染的動物。本發明的化合物在球蟲病或瘧疾感染的治療，或在用于治療這些疾病的藥物或詞料的制備中的用途是尤其優選的。該治療可以是預防性的或治愈性的。在瘧疾的治療中，本發明的化合物可以與其它抗瘧劑組合。本發明的化合物還可以用于預防和/或治療哺乳動物，包括人的由尤其是細菌和病毒導致的感染性疾病，包括機會性感染。所述方法包括向哺乳動物給藥一定量的能有效預防和/或治療所述感染性疾病和/或機會性感染的至少一種的通式(i)和/或(vi)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽。式(i)和/或(vi)的化合物及其藥學上可接受的鹽可以本身作為治療劑，作為與另一個化合物的混合物，或以藥物制劑的形式向動物，優選哺乳動物，尤其人給藥，所述藥物制劑允許腸內或腸胃外應用，其含有作為活性組分的有效劑量的至少一種式(i)和/或(vi)的化合物或其鹽，以及慣用的藥學上無毒的賦形劑和添加劑。式(i)和/或(vd的化合物還可以以其鹽的形式給藥，所述鹽可以通過各化合物分別與生理學上可接受的酸和堿反應得到。含有根據本發明的式(i)和/或(vi)的化合物的藥劑的生產及其應用可以根據公知的藥學方法進行。雖然用于治療的根據本發明的式(i)和域(vi)的化合物可以以原料化合物的形式給藥，但優選在藥物組合物中與一種或多種佐劑，賦形劑，載體，緩沖劑，稀釋劑和/或其它慣用藥用輔料一起，任選地以生理學上可接受的鹽的形式引入該活性成分。在優選實施方案中，本發明提供了包括根據本發明的式(i)和/或(vi)的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體和一種或多種其藥學上可接受的載體，及任選的其它治療性和/或預防性成分的藥劑。一種或多種所述載體必須是"可接受的"意思是指載體與制劑中的其它成分相容，并且對其接受者無害。本發明的藥劑可以是適合于經口服，直腸，支氣管，鼻，局部，含服，舌下，透皮，陰道或腸胃外(包括皮膚，皮下，肌內，腹膜內，靜脈內，動脈內，腦內，眼球內注射或輸注)給藥的藥劑，或者是適合于通過吸入或吹入給藥，包括散劑和液體氣霧劑給藥，或通過緩釋系統給藥的形式的藥劑。緩釋系統的適合例子包括含有本發明的化合物的固體疏水聚合物的半透性骨架，該骨架可以是成形物品的形式，例如，薄膜或微囊。因此，根據本發明的化合物可以與常規佐劑，載體或稀釋劑一起配制成藥劑及其單位劑量的形式。這些形式包括固體，尤其是片劑，填充膠囊劑，散劑和丸劑形式，及液體，尤其是水或非水溶液劑，混懸劑，乳劑，酏劑和填充有上述物質的膠囊劑，以上均口服使用，用于直腸給藥的栓劑和用于腸胃外應用的無菌注射液。這些藥劑及其單位劑量形式可以包括常規比例的常規成分，含有或不含有額外活性化合物或物質，并且這些單位劑量形式可以包含任何與預期將應用的曰劑量范圍相稱的適當有效量的活性成分。根據本發明的可用化合物可以以各種各樣的口服和腸胃外劑型給藥。對本領域技術人員來說顯而易見的是下列劑型可以包括作為活性組分的根據本發明的式(I)和/或(VI)的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。為了由式(I)和/或(VI)的化合物制備藥劑，藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑，片劑，丸劑，膠囊劑，扁囊劑，栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質，其還可以起稀釋劑，調味劑，增溶劑，潤滑劑，助懸劑，粘合劑，防腐劑，片劑崩解劑或包囊材料的作用。在散劑中，所述載體是微細固體，其與微細活性組分組成混合物。在片劑中，將活性組分以適當的比例與具有必需結合容量的載體混合，并壓制成預期的形狀和大小。適當的載體為碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，西黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點蠟，可可脂等。術語"制劑"包括活性化合物與作為提供膠囊的載體的包囊材料的制劑，在所述膠囊中，在有或沒有載體的條件下，活性組分被載體包圍，其因此與之相關。類似地，扁囊劑和錠劑也包括在內。片劑，散劑，膠囊劑，丸劑，扁囊劑和錠劑可以用作適于口服給藥的固體形式。為了制備栓劑，首先將低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通過例如攪拌使活性組分均勻分散在其中。然后將熔化的均質混合物倒入適當尺寸的模具中，使其冷卻，從而凝固。適于陰道給藥的組合物可以作為除含有活性成分外還含有本領域公知的適當載體的陰道栓劑，棉塞，乳膏劑，凝膠劑，糊劑，泡沫劑或噴霧劑出現。液體制劑包括溶液劑，混懸劑和乳劑，例如，水或水-丙二醇溶液劑。例如，腸胃外注射用液體制劑可以被配制成聚乙二醇水溶液形式的溶液劑。根據本發明的式(I)和域(VI)的化合物因此可以被配制成用于胃腸外給藥(例如，通過注射，例如，快速推注或連續輸注)的制劑，并且可以在安瓿，預裝注射器，小體積輸注劑中以單位劑量形式或在附加有防腐劑的多劑量容器中出現。所述組合物可以采用如在油性或水性介質中的混懸劑，溶液劑或乳劑的形式，并且可以包含制劑用試劑，如助懸劑，穩定劑和/或分散劑。或者，所述活性成分可以是通過無菌固體的無菌分離或溶液冷凍干燥獲得的，在使用前用適宜介質，例如，無菌無熱原水復溶的粉末的形式。'適于口服使用的水溶液可以通過將活性組分溶解在水中，然后按照需要加入適當的著色劑，調味劑，穩定劑和增稠劑而制得。適于口服使用的水性混懸劑可以通過將微細活性組分和粘稠材料，如天然或合成樹膠，樹脂，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉或其它公知的助懸劑一起分散在水中而制得。還包括臨用前轉變為用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這些液體形式包括溶液劑，混懸劑和乳劑。這些制劑除包含活性成分外還可以包含著色劑，調味劑，穩定劑，緩沖劑，人工和天然甜味劑，分散劑，增稠劑，增溶劑等。在本發明的一個實施方案中，所述藥劑被應用于局部或全身，或者通過這兩種途徑的組合應用。在本發明的特別優選的實施方案中，所述藥劑被應用于局部。這減少了可能存在的副作用，并將必需的治療限制在患病區域。在本發明的另一個特別優選的實施方案中，所述藥劑被應用于全身。優選所述藥劑以軟膏劑，凝膠劑，硬膏劑，乳劑，洗劑，泡沬劑，混合相或兩親乳化體系(油/水-水/油混合相)的乳膏劑，脂質體，傳遞體，糊劑或散劑的形式制備。軟膏劑和乳膏劑可以用例如，水或油性基質加入適宜增稠劑和/或膠凝劑進行配制。洗劑可以用水或油性基質配制，并且通常還包含一種或多種乳化劑，穩定劑，分散劑，助懸劑，增稠劑或著色劑。適用于口腔局部給藥的組合物包括錠劑，所述錠劑在調味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中包括活性劑；軟錠劑(pastilles)，所述軟錠劑在惰性基質，如明膠和甘油或蔗糖及阿拉伯膠中包括活性成分；和漱口劑，所述漱口劑在適宜的液體載體中包括活性成分。溶液劑或混懸劑通過常規手段，例如，用滴管，吸量管或噴霧器直接施用于鼻腔。組合物可以以單或多劑量的形式提供。在滴管或吸量管的后一種情況下，給藥可以通過給藥患者適當預定體積的溶液來完成。在噴霧器的情況下，給藥可以用例如計量霧化噴霧泵來完成。向呼吸道的給藥還可以用氣霧劑來完成，在氣霧劑中，活性成分在含有適宜拋射劑，如氯氟碳(CFC)，例如，二氯二氟甲垸，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它適宜氣體的加壓包裝中提供。氣霧劑還可以適當地包含表面活性劑，如卵磷脂。藥物的劑量可以通過提供計量閥來控制。或者，活性成分可以以干燥粉末，例如，化合物在適宜粉末狀基質，如乳糖，淀粉，淀粉衍生物，如羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯垸酮(PVP)中的粉末狀混合物的形式提供。方便的是，散劑載體將在鼻腔中形成凝膠。散劑組合物可以以單位劑量形式，例如，在所述散劑可以用吸入器從其中給藥的明膠膠囊或藥筒或泡罩包裝中出現。在用于向呼吸道給藥的組合物，包括鼻內用組合物中，所述化合物通常具有小的粒徑，例如，大約5/mi或更小的量級。這樣的粒徑可以通過本領域已知的方法，例如，通過微粉化獲得。需要時，可以使用適合產生活性成分的緩釋的組合物。所述藥物制劑優選為單位劑量形式。在這種形式中，所述制劑被細分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是己包裝的制劑，所述包裝含有離散量的制劑，如已包裝在小瓶或安瓿中的片劑，膠囊劑和散劑。并且，單位劑量形式可以是膠囊劑，片劑，扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是己包裝形式的適當數量的上述任何一種形式。用于口服給藥的片劑或膠囊劑和用于靜脈內給藥及連續輸注的液體是優選的組合物。關于制劑和給藥技術的其它細節可以在最新版本的Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.Eastern,Pa.)中找至!j。藥物組合物還可以包含兩種或兩種以上的式(I)和/或(VI)的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及其它治療活性物質。因此，本發明的化合物可以以一種化合物的形式單獨或與其它活性化合物一一例如，與已知用于治療前述疾病的藥劑組合使用，在后一種情況下，通過組合可以觀察到有利的累加放大效應。適合向人給藥的量是0.5-500mg。為了制備藥物制劑，可以使用藥學上惰性的無機或有機賦形劑。為制備丸劑，片劑，包衣片劑和硬明膠膠囊劑，可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠囊劑和栓劑的賦形劑有例如，脂肪，蠟，半固體和液體多元醇，天然或硬化油等。適用于生產溶液劑和糖槳劑的賦形劑有例如，水，蔗糖，轉化糖，葡萄糖，多元醇等。適用于生產注射液的賦形劑有例如，水，醇，甘油，多元醇或植物油。通常，在口服給藥的情況下，約0.1mg-500mg/人，優選l-50mg/人的日劑量是適當的。在其它給藥形式的情況下，日劑量也在類似的范圍內。對于局部遞送，根據皮膚滲透性，疾病的類型和嚴重度以及制劑的類型和應用頻率的不同，足以通過局部應用產生療效的藥劑中的活性化合物的濃度也不同。優選活性化合物或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體在根據本發明的藥劑中的濃度范圍為1^noI/l-100mmolA。以下實施例和附圖是為了說明本發明的優選實施方案。本領域技術人員應該了解，以下實施例中所公開的技術代表著本發明的發明人發現的在本發明的實施中運行良好的技術，因此可以被認為是其實施的優選模式。實施例縮寫min，分鐘；h，小時；r.t，室溫，Phe，苯丙氨酸，Trp，色氨酸，TBTU，O-苯并三唑-l-基-N，N,N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯，2-Nal，L-2-萘基丙氨酸，Z,芐氧基羰基。NMR光譜BrukerAvance300MHz。用殘留溶劑峰作為內標(DMSO-A,SH=2.49;CD3OD,SH=3.31;CDC13，SH=7.26;CD3CN,SH=1.93;(CD3)2CO，5H=2.05)，分別在305K和300.13MHz記錄光譜('H-顧R)。分析型LC/ESI-MS:2臺Waters600多溶劑遞送系統(MultisolventDeliverySystem)。50pi樣品定量環。柱，ChromolithSpeedRODRP18e(Merck,Darmstadt),50X4.6mm，帶2/mi預濾器(Merck)。洗脫液A，H20+0.1%HC02H;洗脫液B，MeCN。梯度，5min內由5%B變至100。/。B;流速，3ml/min。WatersLCZ單四極桿質譜儀，帶電噴霧源。MS方法，MS8minPM-80-800-20V;正/負離子模式掃描，ls內m/z80-800;毛細管，3.5kV;錐孔電壓，20V;倍增器電壓，400V;探針和去溶劑化氣體溫度，分別為120°C和350°C。Waters2487雙波長吸光度檢測器(DualXAbsorbanceDetector)，設置為254nm。制備型HPLC-MS:Waters600多溶劑遞送系統(MultisolventDeliverySystem)，帶制備泵頭。2000或5000/il樣品定量環。柱，WatersX-TerraRPl8，7pm，19X150mm，帶X-TerraRP18保護柱，7/mi，19X10mm;在20ml/min的流速下使用，或者YMCODS-A，120人，40X150mm，帶X-TerraRP18保護柱，7/mi,19X10mm;在50ml/min的流速下使用。補充溶劑MeCN-H20-HC02H(80:20:0.05，v:v:v)。洗脫液A，H20+0.1%HC02H;洗脫液B，MeCN。根據樣品的不同采用5-100。/。洗脫液B的不同線性梯度。進樣體積根據樣品的不同，為500/11-2000/il。WatersZQ單四極桿質譜儀，帶電噴霧源。正或負離子模式掃描，1s內附/z80-800;毛細管，3.5kV或3.0kV;錐孔電壓，20V;倍增器電壓，400V;探針和去溶劑化氣體溫度，分別為120°C和350°C。Waters流分收集器(FractionCollector)II，帶質量觸發流分收集器(mass-triggeredfractioncollection)。Waters996光電二極管陣列檢測器。Phe-氨基已內酰脲的合成將Boc-Phe-醛(2mmol)，氨基已內酰脲(2mmol)和乙酸鈉(4mmol)溶解在20ml乙醇/水(l:l)中。將該混合物回流4h。冷卻至室溫后，過濾固體產物(Boc-Phe-氨基己內酰脲)，并在真空下干燥。將形成的Boc-Phe-氨基已內酰脲(0.25mmol)溶解在5ml4MHC1/二氧雜環己烷中。將該溶液在室溫下攪拌2h。然后除去溶劑，并將殘留物用乙醚洗滌。將固體產物在真空下干燥。(l-[(2,4-二氧代-咪唑烷-l-基亞胺基)-甲基]-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的可另選的合成將Boc-L-Phe-醛(得自BachemAG，Hauptstrasse144,4416Bubendorf-Switzerland)(2mmol)，氨基已內酰脲(2mmol)溶解在50ml原甲酸三甲酯和2mmol二異丙基乙胺中。將該混合物室溫下攪拌48h。在真空下除去溶劑，向該油狀殘留物中加水。殘留物在置于寒冷條件下后變成固體。將該固體產物過濾，并真空干燥。l-(2-氨基-3-苯基-亞丙基氨基)-咪唑垸-2，4-二酮將{1-[(2,4-二氧代-咪唑垸-1-基亞胺基)-甲基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.25mmol)溶解在5ml4MHCl/二氧雜環己烷中(可以采用其它濃度的HCl和不同反應時間來除去Boc基團。并且，還可以采用各種濃度的三氟乙酸來除去Boc基團。將該溶液室溫下攪拌2h。然后除去溶劑，并將殘留物用乙醚洗滌。將固體產物真空干燥。化合物1將Z-Trp-Trp-OH(0.1mmol)，l-羥基苯并三唑水合物(O.lmmol)和TBTU(O.lmmol)溶解在干燥二甲基甲酰胺中，并在室溫下攪拌。數分鐘后，分批加入溶解在二甲基甲酰胺中的Phe-氨基已內酰脲(O.llmmol)，并使該反應物在18h內達到室溫。除去溶劑，并將殘留物重新溶解在乙酸乙酯中。將該溶液用1mo1/1HC1和10%Na2C03洗滌，然后在MgS04上干燥。將反應物過濾，并真空去除溶劑。并將該化合物通過制備型HPLC純化。化合物1的可另選的合成1-(甲氧基(甲基)氨基)-l-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(a)將10.00g(37.69mmol)N-t-BOC-L-苯丙氨酸，4.87g(37.69mmol)N,N-二異丙基乙胺和3.68g(37.69mmol)N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽溶解在50mlN,N-二甲基甲酰胺中。將該溶液在冰浴中冷卻，并一邊攪拌—邊分批加入7.23g(37.69mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。繼續攪拌過夜。真空去除溶劑，并將殘留物溶解在乙酸乙酯中。有機相用飽和碳酸氫鈉，5°/。檸檬酸和水洗漆。將溶液用硫酸鎂干燥，真空去除溶劑，并將產物在高真空下干燥。產量10.00g。2-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(b)將10.00g(32.43mmol)a溶解在100ml4MHC1的二氧雜環己垸溶液中，并攪拌lh。真空去除溶劑，并將殘留物在濾器上用乙醚洗滌，過濾，并真空干燥。得到8.85g白色固體。(2-(lH-吲哚-3-基)-l-(2-(m-吲哚-3-基)-l-[l-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-乙基氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐酯(。將8.85g(36.16mmol)b，18.97g(36.16mmol)Z隱Trp-Trp-OH，4.89g(36.16mmol)1-羥基苯并三唑和9.35g(72.33mmol)N，N-二異丙基乙胺溶解在200ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中。將該溶液在冰浴中冷卻，并一邊攪拌一邊分批加入15.09g(39.78mmol)O-苯并三唑-l-基-N,N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。將該溶液室溫攪拌過夜。在真空下去除溶劑，溶解在乙酸乙酯中，并用飽和碳酸氫鈉，5%檸檬酸洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到34.59g粗產物。將該粗品通過急驟層析在硅膠上用二氯甲烷:甲醇:濃氨水==90:10:1作為洗脫液進行純化。產量20g。-2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(d)將1.00g(1.40mmol)(c)溶解在10ml千燥THF中，并在異丙醇/干冰浴中冷卻。向該溶液中加入2ml1M氫化鋁鋰的無水THF溶液，并將該溶液攪拌l-2小時。將該反應混合物溫熱至室溫，并用水淬滅。水相用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。在高真空下干燥后，得到1.03g黃色泡沫狀物。該產物不用進一步純化直接用于下一個步驟。化合物1將1.03g(1.57mmol)(d)溶解在5ml原甲酸三甲酯和5mlDMF的混合物中。然后加入0.24g(1.57mmol)1-氨基己內酰脲鹽酸鹽和0.20g(1.57mmol)N,N-二異丙基乙胺，并將該反應混合物室溫攪拌48h。真空去除溶劑，并向殘留物中加水，得到固體產物。將該固體產物過濾，并真空干燥，得到0.73g粗產物。通過急驟層析(洗脫液二氯甲垸:甲醇=90:10)在硅膠上純化，得到0.31g純產物。化合物1—D-Phe-L-Trp-L-Z-Trp<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>化合物2和3將化合物1(0.13mmol)溶解在5ml甲醇中。加入10mgPd/C，并將該反應混合物在氫氣氛下攪拌3h。將該催化劑過濾，并真空去除溶劑。將殘留物和適當的羧酸(O.lmmol)溶解在1ml無水二甲基甲酰胺中。在0。C加入羥基苯并三唑，TBTU和二異丙基乙胺(各O.lmmol)，并在室溫下攪拌12h。除去溶劑，并將殘留物重新溶解在乙酸乙酯中。將該溶液用1mol/1HC1和10%Na2C03洗滌，并然后在MgS04上干燥。過濾，真空去除溶劑。將該化合物通過制備型HPLC純化。化合物4將化合物1(0.13mmol)溶解在5ml甲醇中。力口入10mgPd/C，并將該混合物在氫氣氛下攪拌3h。將該催化劑過濾，并真空去除溶劑。將殘留物和碳酸4-硝基-苯基酯吡啶-3-基甲基酯(0.1mmol)溶解在1ml無水DMF中，并在0。C加入二異丙基乙胺(0.1mmol)，并繼續在室溫下攪拌12h。除去溶劑，并將殘留物用乙酸乙酯稀釋。將該溶液用1mol/1HC1和10。/。Na2C03洗滌，并然后在MgS04上干燥。將該反應物過濾，并真空去除溶劑。將該化合物通過制備型HPLC純化。化合物5將Z-對溴Phe-2-Nal-OH(0.1mmol)，l-羥基苯并三唑水合物(O.lmmol)和TBTU(O.lmmol)溶解在二甲基甲酰胺中，并在室溫下攪拌。數分鐘后，分批加入溶解在二甲基甲酰胺和二異丙基乙胺(O.lmmol)中的Phe-氨基已內酰脲(O.llmmol)，并將該反應物在室溫下攪拌18h。除去溶劑，并將殘留物用乙酸乙酯稀釋。將該溶液用1mol/1HC1和10%Na2C03洗滌，并然后在MgS04上干燥。將該反應物過濾，并真空去除溶劑。將該化合物通過制備型HPLC純化。化合物6將化合物5(0.13mmol)溶解在5ml甲醇中。加入10mgPd/C，并將該混合物在氫氣氛下攪拌3h。將該催化劑過濾，并真空去除溶劑。將殘留物和碳酸4-硝基-苯基酯吡啶-3-基甲基酯(0.1mmol)溶解在1ml無水二甲基甲酰胺中，并在0。C加入二異丙基乙胺(0.1mmo1)，并繼續在室溫下攪拌12h。除去溶劑，并將殘留物用乙酸乙酯稀釋。將該溶液用1mol/1HC1和10%Na2C03洗滌，并然后在MgS04上干燥。將該反應物過濾，并真空去除溶劑。將該化合物通過制備型HPLC純化。本發明的式(I)和/或(VI)(l-9)及式(VI)(10-16)的例示性化合物包括但不限于以下化合物化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>生物活性用TecanUltraplatereader,以Suc-LLVT-AMC作為底物(Bachem)測定20S蛋白酶體(Immatics,Tiibingen)的糜蛋白酶活性。在黑色96孔聚丙烯板的孔中，將2/d溶解在DMSO中的各抑制劑與50/il底物溶液(20。C,25mMHEPES(pH7.5)，0.5mMEDTA和Suc-LLVT-AMC(適當的濃度))混合，并通過加入150/il蛋白酶體溶液(20。C，1.3/xg/ml20S蛋白酶體的25mMHEPES(pH7.5)，0.5mMEDTA，0.033%(w/v)SDS溶液)引發反應。底物水解后，在30。C進行20min的熒光光譜分析(激發波長360nm;發射波長465nm)，并計算初速度，并表示為每秒相對熒光單位(RFU)的變化。用TecanUltraplatereader,以Z-Val-Arg-Arg-AMC作為底物(Bachem)測定組織蛋白酶S(Biomol)的活性。在黑色96孔聚丙烯板的孔中，將1jtd溶解在DMSO中的各抑制劑與90pl酶溶液(0.09nM組織蛋白酶S，25mMHEPES，pH7.4，100mMNaCl，1mMDTT)混合。通過加入10/il底物(400/xM，25mMHEPES，pH7.4,100mMNaCl，1mMDTT)啟動反應。底物水解后，在室溫(22°C)進行lOmin的熒光光譜分析(激發波長360rnn;發射波長465nm)，計算初速度，并表示為每秒相對熒光單位(RFU)的變化。活性化合物顯示200nM至10的抑制。根據本發明的化合物對角質形成細胞增殖的影響將96孔組織培養微量滴定板(Greiner)的各孔接種100/d含有14000個細胞的培養基。該培養基是Earle'sMEM+10%FCS(完全培養基)。將板孵育24h，以使細胞能夠附著。之后，除去培養基，并分別向所述細胞重新提供100/d處理培養基，其含有不同濃度化合物，陰性(細胞培養物和培養基(Earle'sMEM+10%FCS))和陽性對照提取物(3.13-250/ig/mlSDS的Earle'sMEM溶液及10%FCS和10%去離子水)及溶劑對照(細胞培養物和培養基(Earle'sMEM+10%FCS)及用于化合物的1%(v/v)DMSO或用于SDS的10%(v/v)去離子水)。將供試化合物溶解在DMSO中，并然后用培養基進一步稀釋至DMSO的最終濃度為1%。所有孵育都在37°C，含5%C02的加濕空氣中進行。孵育24小時后，向每孔中各加入50XTT標記混合物。該混合物由XTT標記試劑(5ml)和電子耦合試劑(lOOpl)組成。將細胞孵育約1小時40分鐘，并隨后轉移至裝備有450nm濾光片的酶標儀中，以讀取吸光度。化合物在低于50^M的濃度時顯示了對角質形成細胞的抑制作用。因此，式I的化合物適用于治療皮膚疾病或與異常細胞增殖相關的皮膚疾病。對受刺激的外周血單核細胞(PBMC)的抑制作用在ACCUSPIN頂系統Histopaque-1077管的幫助下從健康志愿者的血液中分離出PBMC，洗滌，并用含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的Dulbecco's改良eagles培養基再懸浮至1(^個細胞/ml。用2pg/ml植物血細胞凝集素在供試化合物或空白介質存在下刺激細胞72h。在孵育期結束前4h，加入5-溴-2'-脫氧尿苷(BrdU)，以標記增殖細胞。孵育后，通過離心分離細胞，并除去培養上清液。用酶聯免疫吸附測定法對并入的BrdU定量。為測定IC5。值(達到50%抑制所必需的抑制劑的濃度)，至少使用4種不同的抑制劑濃度。各數據點重復記錄三次。曲線用適宜的程序擬合。化合物在低于50pM的濃度時顯示了對PBMC增殖的抑制作用。因此，式00和/或(VI)的化合物適用于治療炎性疾病或與T細胞相關的疾病。對U266細胞增殖(多發性骨髓瘤)的抑制作用為測定化合物的抗增殖/細胞毒活性，使用了U266細胞(人多發性骨髓瘤細胞)。將細胞以約50000-100000個細胞/孔的量接種于無菌96孔平底Multiplate(Corning,Netherlands)中。孵育在37°C，5%C02，90%相對濕度的條件下，在不同濃度化合物的存在下進行。所有細胞均用濃度范圍為0.05-100AtM的一種前述化合物(1-6)孵育72小時，最終體積為100/il/孔。孵育后，用MTS測定法(加入10/xMCellTiter96AQ,usOneSolution(P讓egaU.S.A.),并孵育2h)測定活細胞數。所用培養基是RPMI1640，其含有10%熱滅活胎牛血清，100units/ml青霉素G和100/ig/ml硫酸鏈霉素。反應產物通過用ELISAreader測量各自波長處的吸光度來定量。用擬合功能確定EC50值。化合物在低于20;miol的濃度時抑制增殖。因此，式(I)和/或(VI)的化合物適用于治療多發性骨髓瘤。權利要求1.通式(I)的化合物，其鹽或立體異構體，其中，Y是-NRaRb，-NRcC＝ONRaRb，-NRcC＝SNRaRb，-NRcC＝NRdNaRb，-C＝ONRaRb，雜環或芳基；Ra，Rb，Rc，Rd獨立地表示H，-CN，-OH，烷氧基，-SH，烷基，烯基-或炔基硫基，-CO2R4′，-C(O)R4′，-SO2NR4′，-SO2-烷基、-烯基或-炔基，-SO2R4′，SO3R4′，-NO2，-NR4′R5′，烷基-、烯基-或炔基氨基，-N＝CR4′R5′，-NR4′C(O)R4″，-NR4′-CO-鹵代烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-SO2-鹵代烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-SO2-烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-CO-烷基、-烯基或-炔基，-NR4′(CH2)n雜環，-C(NR4″)NR4′苯并咪唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噻唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噁唑基，烷基、烯基或炔基，環烷基、-烯基或-炔基，-O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3，羥基烷基(烯基，炔基)氨基，羥基環烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基氨基，鹵素，鹵代烷基、-烯基或-炔基，鹵代烷基、-烯基或-炔基氧基，芳基，芳基烷基、-烯基或-炔基，或雜環；R4′，R4″，R5′獨立地為H，鹵素，烷基、烯基或炔基，-C(NR7)NR7′R8，-(CH2)n芳基，-(CH2)nNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，環烷基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，鹵代烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基氨基烷基、-烯基或-炔基，雜芳基，烷基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；R7，R7′，R8獨立地為H，鹵素，烷基，-烯基或-炔基，環烷基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，鹵代烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基，-烯基或-炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，雜芳基，烷基芳基，或芳基；n是0至8；m是0或1；r是0至3；t是0至3；X是O或N；Z是CH2，C＝O，C＝S或單鍵；Z1，Z2，Z3彼此獨立地為CO-R2，CS-R2，(CH2)t-R2或天然氨基酸的側鏈，所述天然氨基酸是丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸或纈氨酸，并且在脯氨酸的情況下，各Z1，Z2或Z3，與其相連的碳原子及與所述碳原子相連的-NH基團都是所述脯氨酸側鏈環體系的一部分；Z4是H，烷基、烯基或炔基，烷氧基或環烷基、-烯基或-炔基；R1，R2，R3，R4彼此獨立地為H，OH，SH，NH2，CN，NO2，烷基、烯基或炔基，環烷基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，鹵代烷基、-烯基或-炔基，烷基-、烯基-或炔基硫基，鹵代烷基(烯基，炔基)氧基，羥基烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基(烯基，炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基芳基，烷基-、烯基-或炔基亞磺酰基，烷基-、烯基-或炔基磺酰基，烷基-、烯基-或炔基硫代烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基亞磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷氧基烷基(烯基，炔基)，烷氧基，芳氧基，雜芳基，芳基，鹵素或下式的殘基其中，W是N，CRe；Re是H，鹵素，烷基，-烯基或-炔基，環烷基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，鹵代烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基，-烯基或-炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，雜芳基，烷基芳基，或芳基；R6，R6′獨立地為H，OH，SO3H，CO2H，N(CH3)2，OPO3H。2.權利要求l的化合物，其中Y是式(III)的基團Z是CO;X是O;t=l;r=l;m=l;n=l;Z1是(CH0t國R2;Z2是(CH2)「R3;Z3是(CH2)「R4;Z4是H或甲基；R2，R3，114彼此獨立地為H，芐基或任選被鹵素取代的吲哚基；并且w是任選被鹵素，垸氧基，鹵代烷基或鹵代垸氧基取代的下列基團苯基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，l-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，2-吲哚基，3』引噪基，l-咪唑基，2-咪唑基，4-四氫-噻吩并[3,4-cf]咪唑-2-酮-基，4-苯氧基-芐-l-基。3.權利要求1的化合物，其中Y是式(III)的基團:0,則Z是CO;t=1;r-1;m=0;n=4;Z1是(012》-112;Z2是(CH2)t-R3;z3是(CH2)t-R4;Z4是H或甲基；R2，R3，R4彼此獨立地為H，芐基或任選被鹵素取代的吲哚基；并且R'是任選被鹵素，垸氧基，鹵代烷基或鹵代烷氧基取代的下列基團苯基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，l-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，2』引哚基，3』引哚基，l-咪唑基，2-咪唑基，4-四氫-噻吩并[3，4-rf]咪唑-2-酮-基，4-苯氧基-芐-l-基。4.權利要求l的化合物，其中Y是式(IV)的基團:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R10，R"獨立地表示H，甲基，OCH3,OC2H5，F或CFs;A是O;Z是CO;X是O;t:l;r=l;m=l;n-1;Z1是(CH2)t-R2;Z2是(CH2)t-R3;z3是(CH2)t-R4.，Z4是H或甲基；R2，R3，R4彼此獨立地為H，芐基或被任選鹵素取代的吲哚基；并且W是任選被鹵素，烷氧基，鹵代烷基或鹵代烷氧基取代的下列基團苯基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，l-吡唑基，3-吡哇基，4-吡唑基，2』引哚基，3-吲哚基，l-咪唑基，2-咪唑基，4-四氫-噻吩并[3,U〗咪唑_2-酮_基，4-苯氧基-芐"—基。5.根據權利要求1至4中任一項的通式(I)的化合物，其中手性中心的構型為"S"。6.根據權利要求1至5中任一項的化合物按需要與適當佐劑和添加劑一起在生產用于治療或預防以細胞過度增殖為特征的疾病的藥劑中的用途。7.根據權利要求6的用途，其中所述疾病選自銀屑病，特應性皮炎，斑禿，全禿，亞全禿，普禿，彌漫型脫發，皮膚紅斑狼瘡，扁平苔蘚，皮肌炎，特應性濕疹，硬斑病，硬皮病，尋常型銀屑病，頭銀屑病，滴狀銀屑病，反常性銀屑病，蛇形斑禿，雄激素性脫發，過敏性接觸性濕疹，刺激性接觸性濕疹，接觸性濕疹，尋常型天皰搭，落葉型天皰瘡，增殖性天皰瘡，瘢痕性粘膜類天庖瘡，大皰性類天皰疫，粘膜類天庖瘡，皮炎，杜林皰疹樣皮炎，蕁麻疹，脂質漸迸性壞死，結節性紅斑，lichenvidal，單純癢疹，結節性癢疹，急性氧疹，線性IgA皮膚病，多形性日光性皮膚病，日光性紅斑，硬化性萎縮性苔蘚，皮疹，藥疹，慢性進行性紫癜，出汗障礙性濕疹，濕疹，固定藥疹，光變應性皮膚反應，eriorale單純苔癬，皮炎和"移植物抗宿主病"，痤瘡，酒渣鼻，瘢痕，瘢痕疙瘩及白癜風。8.根據權利要求6的用途，其用于治療癌癥，其中種類(癌，淋巴瘤，肉瘤)選自下列例子腺癌，腺泡細胞腺癌，腎上腺皮質癌，肺泡細胞癌，未分化癌，基底細胞樣癌，基底細胞癌，細支氣管癌，支氣管癌，renaladinol癌，胚胎性癌，anometroid癌，纖維板層肝細胞癌，巨細胞癌，濾泡性癌，肝細胞癌，表皮內癌，上皮內癌，leptomanigio癌，髓樣癌，黑色素癌，腦膜癌，mesometonephric癌，燕麥細胞癌，鱗狀細胞癌，汗腺癌，移行細胞癌，腎小管細胞癌，成釉細胞肉瘤，免疫母細胞肉瘤，血管結石性肉瘤，葡萄狀肉瘤，子宮內膜間質肉瘤，尤因氏肉瘤，梭細胞肉瘤，巨細胞肉瘤，粒細胞肉瘤，juxaccordial骨肉瘤，coppices肉瘤，白血病性肉瘤(白血病)，淋巴肉瘤，髓樣肉瘤，髓細胞肉瘤(粒細胞肉瘤)，austiogenci肉瘤，骨膜肉瘤，網狀細胞肉瘤(組織細胞性淋巴瘤)，圓細胞肉瘤，滑膜肉瘤，telangiectaticaudiogenic肉瘤，霍奇金病，淋巴細胞性淋巴瘤，例如伯基特淋巴瘤，NPDL，NML，NH和彌漫性淋巴瘤。9.根據權利要求7的用途，其中所述疾病選自銀屑病，特應性皮炎，光化性角化病，過度角化癥，如表皮松解性角化過度癥，持久性豆狀角化過度癥，毛發角化病和魚鱗病。10.根據權利要求1至5中任一項的化合物按需要與適當佐劑和添加劑一起在生產用于治療或預防以角質形成細胞過度增殖為特征的疾病的藥劑中的用途。11.通式V的根據權利要求1的化合物:其中Ra，Rb,Rc，Rd和Re,如權利要求1所定義的，彼此獨立地進行選擇。12.通式(vi)的化合物及其鹽或立體異構體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>，其中，Y是擺aR15，-NRcC=ONRaRb，-NRcC=SNRaRb，-NRcONRdNaRb，-C=ONRaRb，雜環或芳基；Ra，Rb，Re，Rd獨立地表示H，-CN，-OH，烷氧基，-SH，烷硫基，-C02R4'，-C(0)R4'，-S02NR4'，-SO;r烷基，-S02R4',S03R4'，-N02,-NR4'R5'，烷基氨基，-N=CR4'R5'，-NR4'C(0)R4"，^114'-(:0-鹵代烷基，^114'-302-鹵代烷基，^114'-302-烷基，^114'-(:0-烷基，^!14'(<:112)11雜環，-<:^114>14'苯并咪唑基，-<:^114"^^苯并噻唑基，-c(nr4")nr4'苯并噁唑基，垸基，環垸基，-0(CH2)nrOCH3，羥基烷基，羥基環烷基，羥基垸基氨基，鹵素，鹵代垸基，鹵代烷氧基，芳基，芳基烷基或雜環；R4',R4"，R5'獨立地為H，鹵素，烷基，烯基，炔基，-C(NR7)NR7'R8,國(CH2)n芳基，-(CH2)nNR7R8，-C(0)NR7R8，-N=CR7R8，-NR7C(0)R8，環烷基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，鹵代垸基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基，羥基垸基(烯基或-炔基)氨基，垸基-、烯基-或炔基氨基，雜芳基，烷基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；R7，R7',118獨立地為H，鹵素，烷基，烯基，炔基，環垸基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，鹵代烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基、-烯基或-炔基，羥基垸基(-烯基或-炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，雜芳基，烷基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；n是0至8;m是0或1;X是O或N;Z是H，CH2，C=0，C-S或單鍵；Z3是C0-R2，CS-R2，(CH2)t-R2，天然氨基酸的側鏈，所述天然氨基酸是丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，'賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸和纈氨酸或正亮氨酸，并且在脯氨酸的情況下，z3,與其相連的碳原子及與所述碳原子相連的-NH基團都是所述脯氨酸側鏈環體系的一部分；Z"是H,烷基，烯基，炔基，垸氧基或環垸基；R'和R2獨立地為H，OH,SH，NH2，CN,N02，烷基、烯基或炔基，環烷基、-烯基或-炔基，雜環烷基、-烯基或-炔基，鹵代垸基、-烯基或-炔基，烷基-、烯基-或炔基硫基，鹵代烷基(烯基，炔基)氧基，羥基烷基、-烯基或-炔基，羥基烷基(烯基，炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基芳基，烷基-、烯基-或炔基亞磺酰基，烷基-、烯基-或炔基磺酰基，烷基-、烯基-或炔基硫代烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基亞磺酰基垸基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基磺酰基烷基(烯基，炔基)，垸氧基垸基(烯基，炔基)，垸氧基，芳氧基，雜芳基，芳基，鹵素或下式的殘基其中，W是N，CRe;Re是H，鹵素，烷基，環烷基，雜環烷基，鹵代烷基，羥基烷基，羥基烷基氨基，烷基氨基，雜芳基，烷基芳基或芳基；R6，R6'獨立地為H，OH，S03H，C02H，N(CH3)2，OP03H。13.根據權利要求12的通式(VI)的化合物，其中手性中心的構型為"S"。14.根據權利要求12-13中任一項的化合物按需要與適當佐劑和添加劑一起在生產用于治療或預防以細胞過度增殖為特征的疾病的藥劑中的用途。15.根據權利要求14的用途，其中所述疾病選自銀屑病，特應性皮炎，斑禿，全禿，亞全禿，普禿，彌漫型脫發，皮膚紅斑狼瘡，扁平苔蘚，皮肌炎，特應性濕疹，硬斑病，硬皮病，尋常型銀屑病，頭銀屑病，滴狀銀屑病，反常性銀屑病，蛇形斑禿，雄激素性脫發，過敏性接觸性濕疹，刺激性接觸性濕疹，接觸性濕疹，尋常型天皰疫，落葉型天皰瘡，增殖性天皰瘡，瘢痕性粘膜類天庖瘡，大皰性類天皰瘡，粘膜類天庖瘡，皮炎，杜林皰疹樣皮炎，蕁麻疹，脂質漸進性壞死，結節性紅斑，lichenvidal，單純癢疹，結節性癢疹，急性氧疹，線性IgA皮膚病，多形性日光性皮膚病，日光性紅斑，硬化性萎縮性苔蘚，皮疹，藥疹，慢性進行性紫癜，出汗障礙性濕疹，濕疹，固定藥疹，光變應性皮膚反應，eriorale單純苔癬，皮炎和"移植物抗宿主病"，痤瘡，酒渣鼻，瘢痕，瘢痕疙瘩及白癜風。16.根據權利要求14的用途，其用于治療癌癥，其中種類(癌，淋巴瘤，肉瘤)選自下列例子腺癌，腺泡細胞腺癌，腎上腺皮質癌，肺泡細胞癌，未分化癌，基底細胞樣癌，基底細胞癌，細支氣管癌，支氣管癌，renaladinol癌，胚胎性癌，anometroid癌，纖維板層肝細胞癌，巨細胞癌，濾泡性癌，肝細胞癌，表皮內癌，上皮內癌，leptomanigio癌，髓樣癌，黑色素癌，腦膜癌，mesometonephric癌，燕麥細胞癌，鱗狀細胞癌，汗腺癌，移行細胞癌，腎小管細胞癌，成釉細胞肉瘤，免疫母細胞肉瘤，血管結石性肉瘤，葡萄狀肉瘤，子宮內膜間質肉瘤，尤因氏肉瘤，梭細胞肉瘤，巨細胞肉瘤，粒細胞肉瘤，juxaccordial骨肉瘤，coppices肉瘤，白血病性肉瘤(白血病),淋巴肉瘤,髓樣肉瘤，髓細胞肉瘤(粒細胞肉瘤)，austiogenci肉瘤，骨膜肉瘤，網狀細胞肉瘤(組織細胞性淋巴瘤)，圓細胞肉瘤，滑膜肉瘤，telangiectaticaudiogenic肉瘤，霍奇金病，淋巴細胞性淋巴瘤，例如伯基特淋巴瘤，NPDL，NML，NH和彌漫性淋巴瘤。17.根據權利要求14的用途，其中所述疾病選自銀屑病，特應性皮炎，光化性角化病，過度角化癥，如表皮松解性角化過度癥，持久性豆狀角化過度癥，毛發角化病和魚鱗病。18.根據權利要求14的用途，其中所述疾病選自阿狄森氏病，斑禿，強直性脊柱炎，溶血性貧血，惡性貧血，口瘡，口瘡性口炎，關節炎，動脈硬化癥，骨關節炎，類風濕性關節炎，aspermiogenese,支氣管哮喘，自身免疫性哮喘，自身免疫性溶血，白塞病，伯克氏病，炎性腸病，伯基特淋巴瘤，克隆氏病，脈絡膜炎，潰瘍性結腸炎，腹部疾病，冷球蛋白血癥，皰疹樣皮炎，皮肌炎，胰島素依賴性I型糖尿病，青少年糖尿病，特發性尿崩癥，胰島素依賴性糖尿病，自身免疫性脫髓鞘性病，杜普伊特倫攣縮，腦脊髓炎，過敏性腦脊髓炎，晶狀體過敏性眼內炎，過敏性腸炎，自身免疫性腸病綜合征，麻風結節性紅斑，特發性面神經麻痹，慢性疲乏綜合征，風濕性熱病，腎小球腎炎，古德帕斯徹綜合征，格雷夫斯病，Harnman-Rich病，橋本氏病，橋本甲狀腺炎，突發性聽覺喪失，感覺神經性聽力喪失，慢性肝炎，霍奇金病，陣發性血紅蛋白尿，性腺功能減退癥，區域性回腸炎，虹膜炎，白細胞減少癥，白血病，播散性紅斑狼瘡，系統性紅斑狼瘡，皮膚紅斑狼瘡，惡性淋巴肉芽腫，傳染性單核細胞增多癥，重癥肌無力，橫貫性脊髓炎，原發性特發性粘液性水腫，腎病，交感性眼炎，肉芽腫性睪丸炎，胰腺炎，天皰瘡，尋常型天皰瘡，結節性多動脈炎，原發性慢性多發性關節炎，多肌炎，急性多發性神經根炎，銀屑病，紫癜，壞疸性膿皮癥，奎爾萬氏甲狀腺炎，萊特爾氏綜合征，結節病，共濟失調性硬化癥，進行性系統性硬化病，鞏膜炎，硬皮病，多發性硬化癥，播散性硬化癥，獲得性脾萎縮，由抗精子抗體引起的不孕，血小板減少癥，特發性血小板減少性紫癜，胸腺瘤，急性前葡萄膜炎，白癜風，AIDS，HIV，SCID和EB病毒相關疾病，例如Sjorgren綜合征，病毒(AIDS或EBV)相關的B細胞淋巴瘤，寄生蟲病，例如利什曼原蟲，以及免疫抑制疾病狀態，例如同種異體移植術后病毒感染，AIDS，癌癥，慢性活動性肝炎糖尿病，中毒性休克綜合征和食物中毒。19.根據權利要求18的用途，其中所述疾病選自原發性慢性多發性關節炎，膿毒性休克，進行性系統性硬化病，鞏膜炎，硬皮病，多發性硬化癥，播散性硬化癥。全文摘要本發明涉及通式(I)的化合物及其鹽和生理學功能衍生物，其中Y是-NR^aR^b，-NR^cC＝ONR^aR^b，-NR^cC＝SNR^aR^b，-NR^cC＝NR^dN^aR^b，雜環，-C＝ONR^aR^b，雜環或芳基；n是0至8；m是0或1；r是0至3；t是0至3；X是O或N；Z是CH₂，C＝O，C＝S或單鍵；Z¹是CO-R²，CS-R²，(CH₂)_t-R²或天然氨基酸的側鏈；Z²是CO-R²，CS-R²或(CH₂)_t-R³或天然氨基酸的側鏈；Z³是CO-R²，CS-R²或(CH₂)_t-R⁴或天然氨基酸的側鏈；Z⁴是H，烷基，烷氧基或環烷基；R¹，R²，R³和R⁴彼此獨立地為H，OH，SH，NH₂，CN，NO₂，烷基，環烷基，雜環烷基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷氧基，羥基烷基，羥基烷基氨基，烷基氨基，烷基芳基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，烷基硫代烷基，烷基亞磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，烷氧基烷基，烷氧基，芳氧基，雜芳基，芳基或鹵素。文檔編號C07K5/04GK101233146SQ200680027869公開日2008年7月30日申請日期2006年8月10日優先權日2005年8月10日發明者約翰·萊班,馬丁·克拉利克申請人:4Sc股份有限公司