立體異構n，n-二烷基氨基-2-烷基-3-苯基烷烴的拆分的制作方法

專利名稱：：立體異構n，n-二烷基氨基-2-烷基-3-苯基烷烴的拆分的制作方法立體異構N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-笨基烷烴的拆分本發明涉及立體異構N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-苯基烷烴的拆分方法。多年來，阿片樣物質作為鎮痛藥用于治療疼痛，雖然其引發許多副作用如成癮性和依賴性、抑制呼吸、抑制腸胃、和便秘。超過持續時間或者在高劑量時，它們只能借助特別的預防措施給藥，例如特定處方要求》已知某些N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-笨基烷烴(特別是1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物)具有止痛活性且不會造成典型阿片樣物質的副作用。這些化合物的特點是顯著的止痛作用，其止痛作用與例如阿片樣物質反胺笨環醇(opioidtramadol)相比具有較大的提高。這些具有止痛活性的N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-笨基烷烴具有手性。由于通常存在兩個手性中心，因此這些化合物存在4種形式的立體異構體，即彼此互為非對映異構體的兩對對映異構體。鎮痛藥的活性常常歸因于它與人類或動物細胞的某種受體的相互作用。由于這些受體是由手性氨基酸和任選還有手性糖苷構成，所以它們與手性藥物的相互作用是立體有擇的。所以，這些手性藥物的藥理學活性常因個別的立體異構體而不同。因此，需要一種用于拆分N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-苯基烷烴立體異構體(即非對映異構體和對映異構體)的方法。EP-A693475中公開了(2RS，3RS)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇的合成。通過與三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中進行鹽酸鹽沉淀進行非對映異構體(即兩對對映異構體)的拆分。通過手性HPLC但是，在手性固定相上進行色譜分離對映異構體^^常不適于分離相對大量的活性化合物，而是幾乎僅僅用于分析目的。因此需要一種還適用于以制備規模拆分手性N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-苯基烷烴對映異構體的方法。因此，構成本發明的基礎的問題是提供一種拆分手性N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-苯基烷烴立體異構體(優選對映異構體)的方法，所述方法還可以用于克和千克規模的拆分。該方法必須是經濟的并且必須能夠確保好的收率和高對映體純度。通過權利要求的主題可以獲得本發明的目的。已經意外地發現能夠從含有通式(I-A)和(I-A，)的兩種立體異構體和/或通式(I-B)和(I-B，)的兩種立體異構體或者它們的有機酸鹽或無機酸鹽的混合物中分離立體異構體的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R!、R2和R3,相同或不同，選自由-H、-F、-Cl、-Ci-CV烷基、-S-CrC6-烷基、-oh、-o-d-cv烷基、-0-<:1-(:6-亞烷基苯基、-oco-d-cv烷基、-ocon(c廣C6-烷基)2和-0-SiR8R9Rm(其中R8、R9和Ri0,相同或不同，為-c,-C6-烷基或-苯基)組成的組；R4為-H或-d-CV烷基；Rs為-d-C6-烷基；并且R6和R7，相同或不同，為-H或-d-Q-烷基；包括步驟(a)控制混合物中立體異構體的混合比率以便至少一種立體異構體，優選待分離的目標立體異構體，以對映體過量形式存在。驚人地發現，當至少一種立體異構體不是以外消旋混合物形式存在而是以對映體過量形式存在時，可以從立體異構體混合物中高立體選擇性地結晶析出單個立體異構體。通式(I)化合物表現出了至少兩個手性中心。可以通過不同的方法合成該化合物。例如，可以首先通過曼尼希反應制備得到曼尼希堿從而形成第一個手性中心<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>如果曼尼希反應不發生手性誘導，即不存在手性助劑、手性催化刑、手性溶劑等等，由于過渡態導致兩個對映異構曼尼希堿是鏡像異構的并且因而能量方面是相等的，從而形成外消旋混合物形式的曼尼希堿。可以通過例如曼尼希堿與格氏試劑在羰基上反應引入第二個手性中心<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>因此，通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)和(I-B，)的四個立體異構的N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-笨基烷烴由外消旋的曼尼希堿形成。取決于兩個手性中心上的取代型式，在所有情況下形成R-或S-構型。原則上，其還可能在一個側鏈上再進一步具有手性中心。在具有三個手性中心的情況下，立體異構體的總數增至八個，存在四對對映異構體N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-笨基烷烴優選僅包括兩個手性中優選的是，一方面立體異構體(I-A)和(I-A，)互為對映異構體，另一方面立體異構體(I-B)和(I-B，)互為對映異構體。另一方面，這些立體異構體彼此之間是非對映異構的。因此，立體異構體(I-A)優選為(i-a，)的對映異構體并且為(I-B)和(I-B，)的非對映異構體，立體異構體(i_a，)為(i-a)的對映異構體并且為(i-b)和(i-b，)的非對映異構體，立體異構體(I-B)為(I-A)和(I-A，)的非對映異構體并且為(I-B，)的對映異構體，立體異構體(I-B，)為(I-A)和(I-A，)的非對映異構體并且為(I-B)的對映異構體。如果，例如，在本發明方法的步驟(a)中，通過使通式(I-A，)以對映體過量形式存在來控制混合物中立體異構體的混合比例，所述對映體過量涉及其對映異構體即優選通式(I-A)立體異構體的相對數量。不必控制任選同樣存在的立體異構體的混合比例，例如通式(i-b)和(i-b，)立體異構體，因此它們還可以(任選地仍)以例如外消旋混合物形式存在。在本發明方法的一個優選的實施方案中，其用于從含有通式(I-A)和(i-a，)兩種立體異構體的混合物中分離一種立體異構體，卻不是從含有通式(i-b)和(i-b，)兩種立體異構體的混合物中分離一種立體異構體。在本發明方法的另一個優選的實施方案中，其用于從含有四個立體異構體即通式(i-A)、(I-A，)、(I-B)和(I-B，)立體異構體的混合物中分離一種立體異構體，優選通式(I-A)或(I-A，)的立體異構體。在本發明方法的一個優選實施方案中，通過下迷方法進行步驟(a)中的控制-添加需要以過量存在的立體異構體，或者-立體異構體的對映選擇性合成。步驟(a)中的控制使得至少一種立體異構體以對映體過量形式存在。這意指優選相對于其對映異構體相對富集。可以通過不同的方法完成上述富集。一方面，其包括在合成立體異構體的過程中完成對映體過量，另一方面，其還包括轉換混合物中兩種對映異構體的相對重量比，方案可以通過例如由外部加入或者立體選擇性衍生(enantioselectivederivatisation)兩種對映異構體之一(例如動力學外消旋體分離(kineticracemateseparation))實現。如果通過加入希望以對映體過量形式存在的立體異構體進行步驟(a)中的控制，可以預先通過從立體異構體混合物中拆分分離(separateisolation)來分離該立體異構體。例如，可以為此開始通過一對作為鹽酸鹽的對映異構體的選擇沉淀來分離非對映異構體。以這種方法，可以使通式(I-A)和U-A，)的兩種立體異構體(對映異構體對1)與通式(I-B)和(I-B，)的兩種立體異構體(對映異構體對2)分離。然后可以借助于手性助劑例如手性酸進行兩個對映異構體的拆分，即分別拆分外消旋對映異構體對1和2現已經驚人地發現，可以借助于(+)-和(-)-二-0,0，-對甲苯甲酰基酒石酸選擇沉淀通式(I-A)和(I-A，)的兩種對映異構體，相應的另一種對映異構體則留在母液中。所以本發明一方面涉及通式(I-A)和(I-A')的兩個對映異構體的外消旋化合物拆分方法，所述方法包括加入(+)-或(-)-二-0，0，-對甲苯甲酰基酒石酸。合適的溶劑為，例如，2-丁酮。將通式(I-A)和(I-A，)的兩個對映異構體溶于溶劑中。取決于使用的酒石酸衍生物的構型，在加入酒石酸衍生物后立體選擇性沉淀得到作為加成鹽的通式(I-A)或U-A')的對映異構體。由于使用對映體純酒石酸衍生物((-)-或(+)-二-0，0，-對甲苯曱酰基酒石酸)作為手性助劑的成本相對較高，因此，該方法僅限于用于制備規模的對映體拆分。該方法優選僅用于最初獲得各對映體純的通式(I-A)和(I-A，)的立體異構體并且，通過在反應混合物中加入通式(I-A)或(I-A，)的立體異構體，根據本發明方法步驟(a)的目的控制兩種立體異構體的相對重量比，使兩個立體異構體中的一個或者另一個相對較多，即形成對映體過量。備選地，可以通過手性固定相上的HPLC獲得少量但足夠數量的對映體純化合物。原則上，還可以理解本發明方法步驟(a)的控制不是通過加入一種對映異構體進行的，而是通過選擇去除另一種對映異構體進行的。因此，例如，代替富集兩種對映異構體中的一種，可以選擇性地減少兩種對映異構體中的一種。在這一點上，可以理解例如進行一種立體異構體的選擇性酶促4汙生(selectiveenzymaticderivatisation)寸吏其對映異構體過量。本發明的方法步驟(a)的控制還可以通過對映選擇性合成立體異構體進行。在這種情況下，可以在合成的不同步驟中誘發對映有擇。因此，例如甚至在上述曼尼希反應階段通過適當的方法也能使得到的兩個對映異構體中的一種過量。適當的措施是本領域技術人員已知的方法。備選地，例如通過在前面描述的曼尼希反應之后的格氏反應(或者與另reactioncontrol)引起對映體過量也是可能的。適當的方法也是本領域技術人員已知的。Ojima,CatalyticAsymmetricSynthesis,第2版，WileyVCH;R.A.Aitken等人，AsymmetricSynthesis,第2版，CRCPress;LA.Paquette,HandbookofReagentsforOrganicSynthesis:ChiralReagentsforAsymmetricSynthesis,JohnWiley&Sons;H.B.Kagan,AsymmetricSynthesis,ThiemeMedicalPub.;W.Carruthers，ModernMethodsofOrganicSynthesis,第4版，CambridgeUniversityPress;和R.S.Atkinson,StereoselectiveSynthesis,JohnWiley&Sons。在本發明的一個實施方案中，進行本發明的方法步驟(a)后，對映體過量為至少1.0%ee，更優選至少2.5。/。ee,更進一步優選至少5.0%ee,最優選至少7.5%ee和特別優選至少10%ee。但是，對映體過量優選至多為25%ee，更優選至多為20。/。ee和特別為至多為15。/。ee。所述對映體過量定義為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>表示右旋對映異構體和左旋對映異構體的濃度且其總為正數。用于測定對映體過量的適當的方法為本領域技術人員所熟知。例如手性固定基礎(stationarybase)上的HPLC和使用手性位移試劑的NMR光譜研究。針對不同結構的N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-苯基烷烴，本發明的方法獲得了成功。在一個優選實施方案中，R,和R3為-H。下表概括了優選的苯環取代模式(R、R2和R3):<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>R,和R3特別優選在各種情況下為-H并且112為-O-d-(V烷基、優選-OCH3或-OH。R4優選為-C廣C6-烷基、優選是-CH3或-CH;jCH3。R5優選為-d-CV烷基，優選是-CH3。R6和R7優選在各種情況下為-d-C6-烷基，優選是-CH3。R4特別優選-CH2CH3且Rs、116和117在各種情況下為-CH3說明書中使用的"d-CV烷基"意指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的、環狀的或開鏈的飽和烴殘基，任選被1至6個囟素原子取代(相同的或不同的，選自F、Cl和Br)。例如-CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3等。說明書中使用的"C,-C6-亞烷基"意指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的、環狀的或開鏈的飽和烴殘基，任選被l至6個卣素原子取代(相同的或不同的，選自F、Cl和Br)。例如-CHr、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH24。本發明方法的一個特別優選實施方案中，R、為-H、R2為-OCH3、R3為-H、R4為-CH2CH3、Rs為-CH3、R6為-CH3和R7為-CH3,因此，通式(I-A)、(I-A')、(I-B)和(I-B')的立體異構體為l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇。在這種情況下，通式(I-A)的立體異構體為(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇，通式(I-A')的立體異構體為(2R,3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇，通式(I-B)的立體異構體為(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，并且通式(i-B')的立體異構體為(2R，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇，或它們的有機酸鹽或無機酸鹽。在一個優選實施方案中，本發明方法包括步驟(b,)加入通式(n)或(ir)的手性化合物其中Ru為-H、-CO-d-Q-烷基、-CO-笨基、或者-CO-甲笨基。優選加入光學純形式的通式(ii)或(ir)的手性化合物。其對映體過量優選為至少90%ee,更優選至少95%ee,更優選至少98%ee和特別為99%ee。通式(ii)或者(ir)手性化合物為酒石酸或其衍生物。兩個手性中心的構型為R,R或者S,S。酒石酸及其許多衍射物可以商業購得對映體純形式。Ri,優選-H或者-CO-對甲苯基。在另一個優選實施方案中，本發明的方法包括步驟(b2)加入磷酸。加入磷酸優選用來轉化至少一種立體異構體成為磷酸鹽、磷酸氬鹽或磷酸二氫鹽，從而誘導選擇性結晶。通過加入的磷酸與通式(i-A)、(i-A，)、(i-b)和(i-b，)立體異構體的化學計量比，對是否形成磷酸鹽(p(V')、磷酸氫鹽(HP042。或磷酸二氫鹽(H2P(V)發生影響。除了加入適當量的磷酸外，還可以使用其它方法將立體異構體轉化為磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽。這種變型方案是本領域技術人員已知的，例如加入磷酸鹽接著用無機酸酸化。步驟(b,)或者(b2)優選在使得從以對映體過量形式存在的立體異構體溶液中產生沉淀的條件下進行，所述沉淀作為-通式(ii)或(n')手性化合物的鹽，或者-磷酸鹽、磷酸氬鹽或磷酸二氪鹽。如果Rn為-H，通式(n)或(ir)手性化合物為酒石酸。已經驚人地發現，如果最關心的是確保通式(i-a)和(i-a，)的兩種對映異構體不是以外消旋化合物形式存在，而是兩種對映異構體中的一種以過量形式存在，那么通式(i-a)和(i-a，)的立體異構體可以在各種情況下選擇性地在步驟(bO與兩種酒石酸對映異構體中的一種形成沉淀。已經驚人地發現，沉淀前，沉淀的對映體純度有時比對映體過量更為重要。沉淀前的可能稍低的對映體過量和沉淀對映體純度之間的差異有時候是相當可觀的。這種結晶行為是不常見的，并且其表現了本發明拆分外消旋化合物的方法相對于常規方法的顯著優勢。通過使用恰當的酒石酸對映異構體，保證實際上僅存在過量的通式(i-a)或(i-a，)的立體異構體被沉淀出來而另一種對映異構體保留在原液中是可能的。通過簡單的初步研究可以確定用于特別情況下的適當的對映異構體。由于酒石酸的兩個對映異構體的成本相對低，本發明方法的優選實施方案還適用于制備規模。不同于酒石酸或其通式(ii)或(ir)衍生物，在步驟(b2)加入了磷酸的情況下，不必再進一步加入手性試劑。而是，立體異構體的拆分優選基于這些立體異構體的磷酸鹽、磷酸氬鹽或者磷酸二氬鹽不同的結晶行為本身。已驚人地發現，如果優先關心的是保證存在特定的但不必是特別大的對映體過量，可以從通式(i-a)和(i-a，)兩種對映異構體混合物中選擇性地沉淀得到磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氪鹽形式的一種對映異構體。本發明方法的該實施方案還適合于從通式(i-a)、(i-a，)、(i-b)和(i-b，)的所有四種立體異構體混合物中選擇結晶出立體異構體之一。因此，最初也不必例如通過作為鹽酸鹽沉淀一對對映異構體來進行非對映異構體拆分。而是，甚至可以成功地從格氏反應的中間反應產物中進行選擇性沉淀。例如，乙醇是用于此目的的適當的溶劑。本發明的方法具有下述優點，與通式(n)或(n，)的化合物進行沉淀或者作為磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽沉淀期間，步驟(a)中僅需要產生相對小的立體異構體的對映體過量就可以獲得沉淀物的高對映體過量。如果，例如，本發明方法步驟(a)借助對映選摔性反應控制進行，那么反應的對映有擇不必處于通常要求的95%ee和以上的范圍。而是，在合成中甚至顯著較低程度的對映有擇就能滿足最終獲得非常高的對映體純度的產品的要求。本發明方法優選包括步驟(C)從上清液中拆分步驟(b。或(b2)獲得的沉淀的鹽。例如，這可通過傾析、過濾、離心作用等獲得。在一個優選實施方案中，本發明方法包括步驟(d)將步驟(c)這拆分的鹽轉化為鹽酸鹽。拆分的鹽轉化為鹽酸鹽可以通過不同的方法實現。在一個優選實施方案中，拆分的鹽第一次被轉化為立體異構體的游離堿。可以通過加入強堿例如NaOH或KOH來進行。這種方法釋放的立體異構體的游離堿可以然后被初步分離或者原位直接轉化成鹽酸鹽。已經驚人地發現，在鹽酸鹽沉淀的時候，如果使用氣態氯化氫代替三甲基氯硅烷/水(參見EP-A693475),能夠獲得提高的收率。適當的溶劑為，例如，丙酮或2-丁酮本發明的另一方面涉及加入如上定義的通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)或(I-B')的立體異構體和-如上定義的通式(n)或(n，)化合物，或者-磷酸的力口成鹽。加成鹽優選選自由下列組成的組-(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基笨基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對曱笨甲酰基酒石酸鹽，.(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O，O'-對甲笨甲酰基酒石酸鹽，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氫鹽，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氫鹽,-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，-(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，.(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對甲苯曱酰基酒石酸鹽，-(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O，O'-對曱笨甲酰基酒石酸鹽，-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-pS^S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氬鹽，-(2S，3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氫鹽，—(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，-PR，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對甲苯甲酰基酒石酸鹽，—(2R，3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-O，O'-對曱笨甲酰基酒石酸鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氬鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸二氫鹽，—(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-pS,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二-O，O'-對甲苯甲酰基酒石酸鹽，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-o,o'-對甲苯甲酰基酒石酸鹽，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氫鹽和.(2S，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氫鹽。在一個優選實施方案中，加成鹽選自上迷列表，其中"(3-甲氧基笨基)"在各種情況下被"(3-羥基笨基)"所替代。本發明的另一方面涉及制備如上定義的通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)和(I-B，)立體異構體的方法(制備方法)，包括分離上述立體異構體的方法(拆分方法)。所述生產方法優選包括用于制備通式(I-A)、(I-A')、U-B)或(I-B，)立體異構體或者它們的有機酸鹽或無機酸鹽的方法5^3)(I-B')其中R,、R2和R3，相同或不同，選自由-H、-F、-C1、-C廣CV烷基、-S-d-CV烷基和-OH組成的組，前提是殘基R,,R2和R3的至少一種為-OH;R4為-H或-d-C6-烷基；R5為-d-C6-烷基；和R6和R7，相同或不同，為-H或者-C廣CV烷基；該方法包括上述分離立體異構體的拆分方法，其中在進行拆分方法期間，殘基R"Rz和R3中至少一個為-0-d-C6-烷基、-O-C廣CV亞烷基苯基、-00)-(:廣(:6-烷基、-0(:02-<:1-(:6-烷基、-0<:01\|((:1^6-烷基)2或10。在一個優選實施方案中，在立體異構體分離后，即在進行了本發明-陽RR:—R的拆分方法后，本發明的制備方法包括步驟(e)將為-o-c廣C6-烷基、-o-d-cv亞烷基苯基、-0(:0-(:1-0:6-烷基、-occvd-C6-烷基、-00^(01-0:6-烷基)2或者-0-81118119111()的殘基r,、R2和R3的至少一個轉化為-OH基團。可以采用本領域技術人員所熟知的方法轉化為-OH基團，例如與酸、堿、氟化物、絡合金屬氫化物等等反應，取決于取代的性質。下述實施例用于闡述本發明但不應該視為對發明范圍的限制。實施例1l-二曱基氨基-3-(3-甲氣基笨基)-2-甲基戊-3-醇的四個立體異構體的混合物的制備根據EP0693475Al實施例1通過mc.1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-酮與3-甲氧基苯基溴化鎂在THF中進行格氏反應制備得到1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的四個立體異構體的混合物。兩個對映異構體(2R，3R)-和(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和兩個對映異構體(2R,3S)-和(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇在各種情況下等量存在，即作為外消旋70wt.%比30wt%。實施例2非對映異構體拆分[拆分(2R，3R)/(2S,3S)構型對映異構體對和(2R,3S)/(2S，3R)構型對映異構體對]a)HC1沉淀帶有電動葉輪攪拌器、氣體輸送管、Pt100感溫器和油冷卻和加熱系統的100l雙層壁夾套反應容器中，在2(TC和100rpm攪拌速度下，充入溶于701丙酮的15kg(59.7mol)對映異構體對(2R，3R)/(2S，3S)-1-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(70%)和對映異構體對(2R，3S)/(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(30%)混合物。冷卻溶液到5。C。20min內，在溶液中通入大約2.0kg氣態氯化氫，盡管進行了冷卻，但是容器內溫度仍連續上升至28'C。氯化氫取自氯化氫鋼瓶，該鋼瓶通過減壓閥和軟管通連到容器的氣體輸送管，并且將該容器置于天平上以進行重量測量。進一步，然后通入氣態氯化氫直到用10ml水稀釋的5ml溶液樣品具有1-3的pH值。在5'C下攪拌該溶液2h。然后得到的懸浮液在離心機中進行離心分離，并用101丙酮洗滌一次。得到的產物在40。C干燥箱中減壓千燥24h,最終壓力為20毫巴。得到11.16kg(理論值的65%)無色產物對映異構體對(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。不合意的(2S,3R)/(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽的剩余量為3%。b)鹽酸鹽轉化為游離堿帶有電動葉輪攪拌器、Pt100感溫器和油冷卻和加熱系統的1001雙層壁夾套反應容器中，于2(TC充入溶于21l水的步驟a)得到的11.16kg(38.78mol)被3%對映異構體對(2R,3S)/(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽污染的對映異構體對(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。用32wt.乂氬氧化鈉水溶液處理該溶液，調節pH值直至13，然后用211乙酸乙酯萃取。在60-65。C、蒸發乙酸乙酯直到20毫巴的最終真空度后，留下無色油狀的產量為8.77kg(理論值的90%)堿，其被3%對映異構體對(2S，3R)/(2R，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇污染。c)再結晶為鹽酸鹽帶有電動葉輪攪拌器、氣體輸送管、Pt100感溫器和油冷卻和加熱系統的100l雙層壁夾套反應容器中，于20'C、100rpm攪拌速度下，充入溶于701丙酮的15kg(59.7mol)對映異構體對(2R,3R)/(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(97%)和對映異構體對(2R，3S)/(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(3%)的混合物。冷卻溶液到5。C。20min內，在溶液中通入大約2.0kg氣態氯化氫，盡管進行了冷卻，反應器內溫度仍連續上升至28。C。氯化氬取自氯化氫鋼瓶，該鋼瓶通過減壓閥和軟管通連到容器的氣體輸送管，并且將該容器放在天平上以進行重量測量。然后進一步通入氣態氯化氬直到用10ml水稀釋的5ml溶液樣品具有1-3的pH值。該溶液在5。C下攪拌2h。然后得到的懸浮液在離心機中進行離心分離，并用101丙酮洗滌一次。得到的產物在40。C、減壓到最終壓力為20毫巴的千燥箱中干燥24h。得到13.74kg(理論值的80%)100%非對映體純度的無色對映異構體對(2尺,311)/(23,38)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。d)鹽酸鹽轉化為游離堿帶有電動葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統的1001雙層壁夾套反應容器中，于20°C充入溶于261水的13.74kg(47,7mol)的對映異構體對(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇鹽酸鹽。用32wt;氫氣化鈉水溶液處理該溶液，調節pH值直至13,然后用26I乙酸乙酯萃取。在60-65°C、蒸發乙酸乙酯直到最終真空度為20毫巴后，留下無色油狀的產量為10.80kg(理論值的90%)的對映異構體對(2R,3R)/(2S，3S)小二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，其非對映體純度為100%。實施例3通過使用(+)-二-0,0'-對甲苯甲酰基酒石酸拆分(2R,3R)和(2S,3S)構型的兩個對映異構體a)(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氣基笨基)-2-甲基戊-3-醇；(+)-二-O,O'-對甲苯甲酖基酒石酸鹽的沉淀在裝有溫度計、機械風動攪拌器、回流冷凝器和油浴加熱的2l三頸瓶中，攪拌下充入溶于100ml2-丁酮的121g(0.48mol)對映異構體對(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(具有100%非對映體純度)和溶于1700ml2-丁酮的185.6g(0.48mol)(+)-二-O,O'-對曱苯甲酰基酒石酸溶液。室溫反應48h后，通過真空過濾器減壓過濾出得到的結晶狀物，用冷的(3-8'C)2-丁酮洗滌兩次，每次150ml。產物在4(TC的干燥箱中干燥24h，最終真空度為20毫巴。得到125g(理論值的40%)(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-0,0'-對甲苯甲酰基酒石酸鹽，其可直接使用不需為釋放堿進一步提純。b)(+)-二-0，0'-對甲苯曱酰基酒石酸鹽轉化為游離堿將125g(0.2mol)(2S，3S)小二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-0，0'-對甲苯甲酰基酒石酸鹽溶于500ml水中，攪拌下加入18ml37wt.。/。鹽酸進行處理，然后用乙醚萃取兩次，每次150ml。然后水相用35ml32wt.Q/。氫氣化鈉水溶液進行處理，然后用2x250ml二氯甲烷萃取。在40。C蒸發掉溶劑直到最終壓力為20毫巴后，得到含有83。/。(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和17%(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的47g無色油狀物(理論值的95%)。c)從母液中以鹽酸鹽形式分離出另一種對映異構體，并將其轉化為游離堿合并來自步驟a)沉淀的母液和各次的洗液，用820ml水處理，并且攪拌下加入30ml37wt.。/u鹽酸。水相用乙醚萃取兩次，每次250ml。為了釋放堿，用57ml32wt.。/。氫氧化鈉水溶液處理水相，然后用2x250ml二氯甲烷萃取。在4(TC、蒸餾溶劑直到最終壓力為20毫巴后，得到70g(理論值的58%)含有70。/。(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和30%(2S,3S)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇的無色油狀物。實施例4通過使用(-)-二-0，0'-對甲苯甲酰基酒石酸拆分(2R,3R)和(2S,3S)構型的兩個對映異構體a)(2R，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-對甲笨曱酰基酒石酸鹽的沉淀攪拌下，用溶于220ml2-丁酮的22g(56.9mmol)(-)-二-O,O'-對甲苯甲酰基酒石酸溶液處理13,7g(54.5mol)對映異構體對(2R,3R)/(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(具有100%非對映體純度)和10ml2-丁酮。室溫反應24h后，通過真空過濾器減壓過濾出得到的結晶狀物，并用冷的(3-8。C)2-丁酮洗滌兩次，每次15ml產物在40'C和20毫巴最終真空度的干燥箱中干燥24h。得到8.7g(理論值的25%)(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-對甲笨甲酰基酒石酸鹽，其可直接使用不需為釋放堿進一步提純。b)(-)-二O，O'-對曱笨甲酰基酒石酸鹽轉化為游離堿在裝有溫度計、電磁攪拌器和回流冷凝器的100ml三頸瓶中在30ml水中溶解8.7g(13.611111101)(211，311)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-對甲苯曱酰基酒石酸鹽，攪拌下加入l.lml37wt.y。鹽酸進行處理，然后用乙醚萃取兩次，每次15ml。然后向水相中加入2.2ml32wt.%氬氧化鈉水溶液，然后用2x20ml二氯甲烷萃取。在4(TC下、蒸餾出溶劑直到最終壓力為20毫巴后，得到3.36g(理論值的98%)含有65。/。(2R，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和35。/。(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的無色油狀物。實施例5富集(2R,3R)構型對映異構體后通過使用D-(-)-酒石酸拆分(2R，3R)和(2S,3S)構型的兩種對映異構體a)(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽的沉淀裝有溫度計、機械風動攪拌器、回流冷凝器和油浴加熱的2l三頸瓶中，攪拌下充入溶于50ml乙醇的30g(CU2mo1)實施例4b)中獲得的30%對映體過量的兩種對映體混合物(65wt.。/。(2R，3R)-l-二甲基氨基"3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇和35^.%(25,33)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇)和溶于200ml乙醇的18,0g(0.12mol)(-)-(2S,3S)-酒石酸溶液。室溫反應lh后，加入200ml乙醚并繼續攪拌反應24h。通過真空過濾器減壓過濾出得到的結晶狀物，用冷的(3-8"C)乙醚洗滌兩次，每次200ml。產物在40。C和最終真空度為20毫巴的干燥箱中干燥24h。得到26.4g(理論值的55%)(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，其可直接使用不需為釋放堿進一步提純。b)(-)-酒石酸鹽轉化為游離堿將26.4g(65.8mol)(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽溶于100ml水中，攪拌下加入7.4m132wt,。/。氬氧化鈉水溶液進行處理，然后2x50ml二氯甲烷萃取。在4(TC、蒸鎦出溶劑直到最終壓力為20毫巴后，得到16.2g(理論值的98%)含有98%(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和2%(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇的無色油狀物。實施例6富集(2S，3S)構型對映異構體后通過使用L-(+)-酒石酸拆分(2R，3R)和(2S,3S)構型的兩種對映異構體a)(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽的沉淀帶有電動葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統的1001雙層壁夾套反應容器中，充入溶于751乙醇的6.93kg(46.17mol)(+)-(2R,3R)-酒石酸。然后，加入溶于3,51乙醇的10.55kg(41.97mol)對映異構體對(2R,3R)/(2S，3S)小二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇的外消旋混合物。就具有(2S，3S)構型的對映異構體而言，通過加入1.06kg(4.21mol)對映體純化合物(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇富集外消旋混合物。在IO'C將上迷混合物加入制備的酒石酸中，并在攪拌速度150rpm攪拌20h。離心分離出晶體并在50°C千燥箱中減壓干燥12h。在40。C和最終壓力20毫巴的干燥箱中干燥24h后，分離出8.34kg(20.77mol,理論值的45%)(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽無色晶體，其可以干燥或乙醇潤濕狀態用于堿的釋放。可以從離心分離母液中分離出另一種對映異構體(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇。b)(+)-酒石酸鹽轉化為游離堿帶有電動葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統的1001雙層壁夾套反應容器中，充入溶于65l水的步驟a)得到的16.68kg(41.55mol)乙醇潤濕的或干燥的(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，并用大約5.2kg32wt.。/。的氫氧化鈉水溶液處理，調節pH值達到12-13。通過冷卻反應容器保持溫度低于35'C。加入301乙酸乙酯，攪拌10min后，停止攪拌靜置分離相。排干下層的水相，上層有機相在最大5(TC內部溫度、減壓到10毫巴下蒸餾。留下的淺黃色油狀剩余物為(2S,3S)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。產量為9.92kg(95%理論值)，具有98.5%的對映體純度。c)再結晶為鹽酸鹽帶有電動葉輪攪拌器、氣體輸送管、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統的100l雙層壁夾套反應容器中，于2(TC、100rpm攪拌速度下，充入溶于701丙酮的15kg(59.7mol)(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(98%)和(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(2%)的混合物。冷卻溶液到5'C。20min內，在溶液中通入大約2.0kg氣態氯化氫，盡管進行了冷卻，容器內溫度連續上升至28。C。氯化氬取自氯化氫鋼瓶，該鋼瓶通過減壓閥和軟管通連到反應器的氣體輸送管，并且將該容器置于天平上以進行重量測量。然后進一步通入氣態氯化氫直到用10ml水稀釋的5ml溶液樣品具有1-3的pH值。懸浮液在5。C下攪拌2h。然后得到的懸浮液在離心機中進行離心分離，并用101丙酮洗滌一次。得到的產物在40'C干燥箱中在減壓到最終壓力為20毫巴條件下干燥24h。得到13.74kg(理論值的80%)100%對映體純度的無色(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。d)從步驟a)母液中以游離堿形式分離出另一種對映異構體在帶有電動葉輪攪拌器、PUOO感溫器和油冷卻和加熱系統的1001雙層壁夾套反應容器中，在內部溫度為75'C、最終壓力〈50毫巴條件下，蒸發除去離心分離沉淀(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽的母液中的乙醇。剩余物溶于221水中，并用32wt%氫氧化鈉水溶液進行處理，調節pH值到12-13。通過冷卻反應容器保持內部溫度低于25i:。加入221乙酸乙酯，攪拌10min,停止攪拌靜置分離相。排出下層的水相并再用lll乙酸乙酯萃取。經合并的兩個乙酸乙酯相在60'C最大內部溫度、在最終壓力為IO毫巴的最終壓力條件下蒸餾出來。(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇產量為5.8kg(理論值的50%)。實施例7通過使用L-(+)-酒石酸從全部四種非對映異構體混合物[實施例1格氏反應產物]中分離富集的(2S,3S)構型對映異構體在帶有電動葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統的1001雙層壁夾套反應容器中，充入溶于751乙醇的6.93kg(46.17mol)(+)-(2R,3R)-酒石酸。然后，將溶于3.51乙醇的10.55kg(41.97mol)對映異構體對(211,311)/(23,33)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(70%)和對映異構體對(2R，3S)/(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(30%)的混合物，就具有(2S,3S)構型的對映異構體而言，通過加入1.06kg(4.21mol)對映異構體純(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇富集。在IO'C將該混合物加入制備酒石酸中，并在攪拌速度150rpm下攪拌20h。離心分離出晶體并在50'C干燥箱中于最終壓力為20毫巴的降低壓力干燥12h。得到5.93kg(理論值的32%)的l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽無色晶體，其立體異構體組成為98.2。/。(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽、0.8%(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽和1%對映異構體對(2R，3S)/(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽。實施例8的兩個對映異構體a)使用晶種將10g(0.04mol)對映異構體對(211，311)/(23，33)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于40ml乙醇中，攪拌下加入3g85%正磷酸并且加入lg(2.86mmol)(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽晶種。24h后，減壓過濾出形成的晶體，并在40'C、于最終壓力為10毫巴的條件下在干燥箱中干燥24h。得到3.3g(理論值的22%)對映體純度為99.1。/。的(2S，3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸鹽無色晶體。b)不使用晶種將10g(0.04mol)對映異構體對(211,311)/(28,33)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇溶于40ml乙醇中，攪拌下加入3g85wt%正磷酸。24h后，減壓過濾出形成的晶體，并在40'C、于最終壓力為10毫巴的條件下在干燥箱中干燥24h。得到2.2g(理論值的16%)對映體純度為85%的(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽無色晶體。實施例9從實施例6(+)-酒石酸沉淀的母液中通過(2R，3R)構型對映異構體磷酸沉淀拆分(2R,3R)和(2S，3S)構型的兩個對映異構體a)第一次磷酸鹽沉淀和堿的釋放在25。C,在帶有電動葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統的1001雙層壁夾套反應容器中，將7kg(27.84mol)實施例6d)中得到的(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于421乙醇中。在100min"攪拌速度下加入2.16kg85wt.。/Q正磷酸，將溶液冷卻到5°C。24h后，離心分離出形成的晶體并用71乙醇洗滌。將沉淀(磷酸鹽)溶于421水中，用32wt.%氫氧化鈉水溶液處理，調節pH值到12-13。通過冷卻反應容器保持溫度低于35'C。加入201乙酸乙酯并且，攪拌10min后，停止攪拌靜置分離相。下層的水相再用121乙酸乙酯萃取，合并有機相并在5(TC最大內部溫度、減壓到10毫巴蒸餾出。得到4.9kg(理論值的70%)無色油狀物，其用于第二次磷酸鹽沉淀。b)第二次磷酸鹽沉淀和堿的釋放在帶有電動葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統的1001雙層壁夾套反應容器中，于25'C溫度，將4.9kg(19.5mo1)步驟a)中得到的(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于301乙醇。在100min"攪拌速度下加入1.51kg85wt%正磷酸，將溶液冷卻到5。C。24h后，離心分離出形成的晶體并用51乙醇洗涂。將沉淀溶于301水，用32wt.%氫氧化鈉水溶液調節pH值到12-13。通過冷卻反應容器保持溫度低于35°C。加入141乙酸乙酯并且，攪拌10min后，停止攪拌靜置分離相。下層的水相再用91乙酸乙酯萃取，合并的有機相在5(TC最大內部溫度、減壓到10毫巴蒸餾出。得到2.5kg(理論值的51%)對映體純度為97%的無色油狀物。c)再結晶為鹽酸鹽帶有電動葉輪攪拌器、氣體輸送管、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統的1001雙層壁夾套反應容器中，于2(TC、100rpm攪拌速度下，充入溶于451丙酮的10kg(39.8mo1)步驟b)得到的(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(97%)和(23，33)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-曱基戊-3-醇(3%)的混合物。冷卻溶液到5。C。20min內，在溶液中通入大約1.3kg氣態氯化氫，盡管進行了冷卻，容器內溫度連續上升至28。C。氯化氫取自氯化氬鋼瓶，該鋼瓶通過減壓閥和軟管通連到反應器的氣體輸送管，并且將該容器置于天平上以進行重量測量。然后進一步通入氣態氯化氫直到用10ml水稀釋的5ml溶液樣品具有1-3的pH值。溶液在5'C下攪拌2h。然后得到的懸浮液在離心機中進行離心分離，并用71丙酮洗滌一次。得到的產物在40。C、減壓到最終壓力為20毫巴的干燥箱中干燥24h。得到9.73kg(理論值的85%)100%對映體純度的無色(211,311)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。權利要求1.含有通式(I-A)和(I-A’)的兩種立體異構體和/或通式(I-B)和(I-B’)的兩種立體異構體或者它們的有機酸鹽或無機酸鹽的混合物中分離立體異構體的方法，其中R1、R2和R3，相同或不同，選自由-H、-F、-Cl、-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-OH、-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-亞烷基苯基、-OCO-C1-C6-烷基、-OCO2-C1-C6-烷基、-OCON(C1-C6-烷基)2和-O-SiR8R9R10，其中R8、R9和R10，相同或不同，為-C1-C6-烷基或-苯基，組成的組；R4為-H或-C1-C6-烷基；R5為-C1-C6-烷基；并且R6和R7，相同或不同，為-H或-C1-C6-烷基；該方法包括步驟(a)控制混合物中立體異構體的混合比率以便至少一種立體異構體以對映體過量形式存在。2.根據權利要求1的方法，其特征在于，通過下述方法進行步驟(a)中的控制-添加需要以過量存在的立體異構體，或者-立體異構體的對映選擇性合成。3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于，對映體過量至少為1.0%ee。4.根據前迷權利要求之一的方法，其特征在于，R!和R3在各種情況下均為-H且R2為-OCH3。5.根據前述權利要求之一的方法，其特征在于，R4為-CH2CH3且iIll一R2R5、R6和R7在各種情況下均為-CH3。6.根據前迷權利要求之一的方法，其特征在于，其包括步驟(b,)加入通式(II)或(11，)的手性化合物其中Rn為-H、-CO-C廣Q-烷基、-CO-苯基、或者-CO-甲苯基。7.根據權利要求6的方法，其特征在于，Rn為-H或-CO-對甲苯基。8.根據權利要求l-5之一的方法，其特征在于，其包括步驟(b2)加入磷酸。9.根據權利要求6-8之一的方法，其特征在于，步驟(b!)或者(b2)在從以對映體過量形式存在的立體異構體溶液中產生沉淀的條件下進行，所述沉淀為下面形式-通式(ii)或(n，)手性化合物的鹽，或者-磷酸鹽、磷酸氬鹽或磷酸二氪鹽。10.根據權利要求9的方法，其特征在于，其包括步驟(c)從上清液中拆分步驟(b,)或(b2)獲得的沉淀的鹽。11.根據權利要求10的方法，其特征在于，其包括步驟(d)將步驟(c)拆分的鹽轉化為鹽酸鹽。12.如權利要求1、4或5定義的通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)或(i-b，)的立體異構體和下列物質的加成鹽-如權利要求6或7定義的通式(II)或(II')化合物，或者-磷酸。13.根椐權利要求12的加成鹽，選自由下列組成的組-(2R，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-酒石(2R,3R)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-酒石(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二酸鹽,酸鹽，-o,o'-對曱苯曱酰基酒石酸鹽，-(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-O，O'-對甲笨曱酰基酒石酸鹽，.(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氪鹽，-(2!UR)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氮鹽，-(2S3S)小二甲基氨基-M3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，—(2S,3S)小二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-曱基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對甲笨甲酰基酒石酸鹽，-(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-對甲笨甲酰基酒石酸鹽，-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-曱基戊-3-醇磷酸氫鹽，-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸二氫鹽，-(2R,3S)小二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，—(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對甲笨甲酰基酒石酸鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-O，O'-對甲苯甲酰基酒石酸鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2R，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氫鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氛鹽，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，-(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-(2S,3R)小二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對甲苯甲酰基酒石酸鹽，-(2S，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-對曱笨曱酰基酒石酸鹽，—(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2S,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氬鹽和(2S,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氫鹽。14.制備通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)或(I-B，)的立體異構體或其有機酸鹽或無機酸鹽的方法其中R,、R2和R3,相同或不同，選自由-H、-F、-Cl、-C廣CV烷基、-S-C-C6-烷基和-OH組成的組，前提是殘基R!,R2和R3的至少之一為-OH;R4為-H或Ci-CV烷基；Rs為-d-C6-烷基；和R6和R,相同或不同，為-H或者-d-CV烷基;該方法包括根椐權利要求1-11之一的方法，其中殘基R!、R2和R3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>中至少一個為-o-d-cv烷基、-0-<:1-€:6-亞烷基苯基、-oco-d-cv烷基、-oc02-c廣C6-烷基、-00)]^((:1-(:6-烷基)2或者-0-SiRsR9Ri。。15.根據權利要求14的方法，其特征在于，其包括步驟(e)將為-o-d-Q-烷基、-0-(:1-(:6-亞烷基苯基、-0(:0-(:1-(:6-烷基、-0<:02-01-(:6-烷基、-0<:0>4(0:1-(:6-烷基)2或者-0^118119111()的殘基r卜r2和r3中的至少一個轉化為-oh基團。全文摘要本發明涉及一種制備含有通式(I-A)和(I-A’)的兩種立體異構體和/或通式(I-B)和(I-B’)的兩種立體異構體或者它們的有機酸鹽或無機酸鹽的混合物中分離立體異構體的方法，其中R₁、R₂和R₃，相同或不同，選自-H、-F、-Cl、-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基、-OH、-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₁-C₆-亞烷基苯基、-OCO-C₁-C₆-烷基、-OCON(C₁-C₆-烷基)₂和-O-SiR₈R₉R₁₀(其中R₈、R₉和R₁₀，相同或不同，為-C₁-C₆-烷基或-苯基)；R₄為-H或-C₁-C₆-烷基；R₅為-C₁-C₆-烷基；并且R₆和R₇，相同或不同，為-H或-C₁-C₆-烷基；包括步驟(a)控制混合物中立體異構體的混合比率以便至少一種立體異構體以對映體過量形式存在。文檔編號C07C213/10GK101228109SQ200680026718公開日2008年7月23日申請日期2006年5月29日優先權日2005年5月27日發明者H·H·巴施曼,W·赫爾申請人:格呂倫塔爾有限公司