專利名稱：帕立骨化醇的制備的制作方法
帕立骨化醇的制備發明領域本發明涉及制備帕立骨化醇的方法。 發明背景維生素D是一種脂溶性維生素。它可在食物中見到，而且可在 暴露于紫外線后于體內形成。已知維生素D以數種化學形式存在，每 一種形式具有不同的活性。 一些形式在體內相對無活性，且具有有限 的用作維生素的能力。肝和腎幫助維生素D轉化為它的活性激素形 式。維生素D的主要生物學功能是維持鈣和磷的正常血液含量。維生 素D有助于鈣吸收，幫助形成且維持健康骨骼。19-去甲維生素D類似物-巾自立骨化醇(I)用下式表征<formula>formula see original document page 4</formula>關于維生素D類似物的合成，先前已概述了得到所要活性化合 物的幾種方法。如例如在DeLuca的美國專利5,281,731和5，086,191 中所示， 一種方法是Wittig-Homer連接19-去甲A-環氧化膦與關鍵中 間體Windaus-Gmndmann型的二環-酮以得到所要的帕立骨化醇。帕立骨化醇的合成需要許多產生不想要副產物的合成步驟。因 此，最終產物可能不但^R源于方法的最后合成步驟的副產物污染，而且神皮在先前步驟中形成的化合物污染。在美國，食品和藥物管理局方針建"i義某些雜質的量限于小于0.1%。DeLuca的美國專利5,281,731和5,086,191公開了通過使用HPLC 制備方法純化帕立骨化醇的方法。因為不想要產物幾乎具有與最終產物相同的結構，所以它可能難 以使用這種純化藥物的途徑得到足夠純的藥物即維生素D類似物。另 外，帕立骨化醇的高極性使得它很難由HPLC純化且回收固體產物。 此外，HPLC制備方法通常不適合在工業規^莫下使用。本領域中仍然 需要提供適合在工業規模下使用的制備足夠純形式的維生素D類似 物帕立骨化醇的方法。發明概述一方面，本發明提供純化帕立骨化醇的方法，所述方法包括以下 步驟a) 將帕立骨化醇溶解于溶劑中；b) 冷卻所述'溶液以形成沉淀物；和c) 回收沉J定物。所述溶劑優選選自C2-C6醚、C2-C4酯、C2-C4酯/1120的混合物、C3-Cs酮、C3-C5酮/H20的混合物、d-C4醇、C2-C6醚/C3-Cs酮的混合 物、C2-C6,C2-C4酯的混合物、C2-C6醚/C廣Ct醇的混合物、乙腈、乙腈/1120的混合物及其混合物，所述溶劑更優選選自^又丁醇、丙酮、 丙酮/1120、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯/1120、乙Siiy丙酮、乙腈、乙 腈/1120及其混合物。所述溶劑最優選為丙酮。發明詳述本發明提供純化帕立骨化醇的方法。這種方法可在不需要HPLC 制備方法的情況下實施。本發明的方法可容易地應用于工業規才莫。工業規j莫方法為制備一批至少5g的API，更優選至少10g的API的方 法。在制備帕立骨化醇期間，可能形成各種不需要的副產物，這取決 于所用的制備方法。 一種最常見的副產物是它的C-24異構體。另一 種常見的副產物是它的C-14差向異構體。一方面，本發明提供純化帕立骨化醇的方法，所述方法包括以下 步驟a) 將帕立骨化醇溶解于溶劑中；b) 冷卻所述'溶液以形成沉淀物；和c) 回收沉;定物。用于本發明方法中的溶劑優選選自CVC6醚、C2-d酯、CVC4酯 /H20的混合物、C3-Cs酮、CrCs酮/H20的混合物、d墨Q醇、C2-C6,CVC5酮的混合物、C2-C6醚/C2-C4酯的混合物、C2-C6醚/d-Q醇的混合物、乙腈、乙腈/1120的混合物及其混合物，所述溶劑更優選選 自叔丁醇、丙酮、丙酮/1120、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯/ 20、乙醚 /丙酮、乙腈、乙腈氾20及其混合物。所述溶劑最優選為丙酮。帕立骨化醇和所述溶劑之間的比率優選為約l:150-l:450g帕立 骨化醇/ml溶劑，更優選為約l:150-l:250g帕立骨化醇/ml溶劑，最優 選為約l:150-l:200g帕立骨化醇/ml溶劑。另外，將帕立骨化醇溶解 于溶劑中的步驟優選在約25。C到約4(TC的溫度下，更優選在約28°C 到約34。C的溫度下進行。在本發明的方法中，優選在將帕立骨化醇溶解于溶劑中的步驟之 后將溶液過濾以得到澄清溶液。所述過濾除去沒有溶解于溶劑中的固 體。優選將所述溶液冷卻到約-45°C到約-10。C的溫度，更優選冷卻到 約-20。C到約-15。C，最優選冷卻到約-18。C的溫度。然而， 一些適用于本發明方法中的溶劑在如此低的溫度下凍結，例如(純凈)一又丁醇在24 。C與26。C之間的溫度下凍結。在這種情況下，將溶液冷卻到冰點以上的溫度以便維持溶液處于液態。因此，當叔丁醇用作本發明方法中的溶劑時，將所述溶液冷卻到約25'C-27'C的溫度。在本發明的一個實施方案中，將所迷溶液以受控的緩慢速率冷 卻。所述溶液優選以不超過約8'C/小時的速率，更優選以不超過約4 。C/小時速率冷卻。以緩慢速率冷卻溶液導致純化組合物中殘余溶劑 的量減少，小于約5000ppm。優選以緩慢速率冷卻溶液使殘余溶劑的 量降低到約800-1500ppm。將所述溶液冷卻足夠的時間以得到所希望的固體量。優選將所述 溶液冷卻約15到約24小時的時間，更優選冷卻約16到約20小時的 時間。當叔丁醇用作本發明方法中的溶劑時，將所述溶液在約25 °C-27 。C的溫度下冷卻約1到約4小時的時間。在本發明中，將帕立骨化醇溶解于溶劑中優選在超聲波發生器中 進行。在溶解帕立骨化醇時使用超聲波處理使得能夠使用相對低的溶 劑量。在本發明的另 一方面，所述方法還包括在冷卻來自步驟a)的帕立 骨化醇于溶劑中的溶液之前濃縮所述溶液。優選將所述溶液濃縮以得 到約1:100到l:120g帕立骨化醇/ml溶劑的比率。因此，在本發明的 方法中將溶液濃縮以將它的體積降低到它初始體積的約0.5到約0.9 倍，優選約0.6到約0.8倍。在本發明方法中濃縮溶液可使用所屬領 域的技術人員已知的方法進行。這類濃縮溶液的方法包括例如通過蒸 發、過濾和滲析濃縮。當用于溶解帕立骨化醇的溶劑為如上所述的溶 劑混合物時，濃縮帕立骨化醇溶解于所述溶劑混合物中的溶液是可選 的。在本發明方法的另 一方面，所述方法還包括在冷卻溶液的步驟之 前或期間用晶體作為晶種放入所述溶液。可對所述溶液加入晶種以促 進結晶。帕立骨化醇晶體可用作晶種。在一個實施方案中，進行^C入 晶種步驟和濃縮步驟。沉淀的產物可由常規方法回收。回收步驟優選包括過濾冷卻的溶液和將它減壓干燥，優選真空(壓力小于lOOmmHg)干燥。本發明的方法優選產生約50%到約80%的帕立骨化醇。根據本 發明方法制備的帕立骨化醇優選具有至少約98%的純度，優選至少約 98.5%的純度，更優選至少約99%的純度。本發明還提供制備藥物組合物的方法，所述方法包括混合根據本 發明方法制備的帕立骨化醇與醫學上可接受的載體。如本文所用，術 語"藥物組合物"包括片劑、丸劑、粉劑、液體、混懸劑、溶液劑、乳 劑、顆粒劑、膠嚢劑、栓劑或注射制劑。所述藥物組合物可以任何劑型制備，例如呈例如片劑形式的壓縮 顆粒。同樣，通過本發明方法在壓前步驟(pre-compression step)中得到 的未壓縮顆粒和粉末混合物可簡單地以膠嚢劑或小藥嚢劑型提供。因 此，由本發明方法制備的藥物制劑的劑型包括固體劑型，如片劑、粉 劑、膠嚢劑、小藥嚢、藥片和口含片。優選將所述藥物組合物配制成藥物制劑，例如包括片劑和膠嚢劑 的常規劑型。片劑是優選的劑型。另外，所述片劑可用可選的美化片 劑涂層包衣。本發明的劑型也可為包含在硬或軟殼內的所述組合物、 優選本發明的粉末或粒化固體組合物的膠嚢劑。所述殼可由明膠制備 且任選地包含例如甘油和山梨醇的增塑劑和遮光劑或著色劑。本發明的方法優選制備壓縮固體劑型。有三種眾所周知的制造這 類劑型的方法(i)直接壓縮，(ii)千法造粒和(iii)濕法造粒。有兩種眾 所周知的濕法造粒方法。濕顆粒可使用混合器制備且隨后將濕顆粒干 燥以得到干燥的均質顆粒。在另一方法中，濕顆粒通過噴霧造粒制備。 在流化床噴霧造粒法中，通過將液體噴霧到流化顆粒上使粒子和顆粒 積聚在流化床中。因此，在這類方法中，在流化床千燥器中使材料流 化且隨后經噴嘴噴霧溶液。加工方法的選擇取決于藥物和所選賦形劑已參考某些優選的實施方案描述了本發明，所屬領域的技術人員 由本說明書將顯而易見其他實施方案。參考以下詳細描述本發明化合 物的制備的實施例進一步限定本發明。所屬領域的技術人員將顯而易 見可在不偏離本發明范圍的情況下對材料和方法實施許多改進。實施例HPLC方法柱Hypersyl Gold (250 x 4 6 5pm)流動相(A)水(95%)(B)乙腈(5%)梯度0-10min(A)等梯度10-30min (B)從0增加到55%30-40min(A)等梯度30-40min(B)從55%增加到100%檢測252nm流速二 2mL/min檢測極限0.02%實施例1-從丙酮中結晶帕立骨化醇在超聲波產生器中在28。C下經15分鐘的時間將500mg帕立骨化 醇溶解于75ml丙酮中。經玻璃棉將澄清溶液過濾到另一燒^f瓦中，隨 后通過蒸發濃縮溶液，直到丙酮體積為57.5ml(根據重量控制)。將溶 液冷卻到-18。C，且維持溫度在-18。C下20小時。將晶體過濾且用20ml 冷(-18。C)丙酮洗滌，隨后在烘箱中在28。C下高真空干燥22小時以得 到390mg的產量(純度98.54%)。實施例2-從丙酮+水中結晶帕立骨化醇醇溶解于81ml丙酮中。經玻璃棉將澄清溶液過濾到另一燒〗f瓦中，且加入8ml水。隨后通過蒸發將溶液濃縮到丙酮體積為54ml(根據重量 控制)。將溶液冷卻到-18。C且維持所述溫度16小時。將晶體過濾且用 20ml冷(-18。C)丙酮洗滌，隨后在烘箱中在28。C下高真空干燥6小時 以得到300mg的產量(純度99.79%)。實施例3-從乙酸乙酯中結晶帕立骨化醇在超聲波發生器中在28 。C下經15分鐘的時間將520mg帕立骨化 醇溶解于100ml乙酸乙酯中。經玻璃棉將澄清溶液過濾到另一燒瓶4 中，隨后通過蒸發將溶液濃縮到乙酸乙酯體積為86ml(根據重量控 制)。將溶液冷卻到-18。C且維持所述溫度20小時。將晶體過濾且用 20ml冷(-18。C)乙酸乙酯洗滌，隨后在烘箱中在28。C下高真空干燥20 小時以得到360mg的產量(純度98.46%)。實施例4-從乙醚-丙酮中結晶帕立骨化醇在攪拌下在34。C下經30分鐘的時間將1.25g帕立骨化醇溶解于 290ml乙醚-丙酮溶液(l:2)中。隨后通過蒸發將溶液濃縮到總重量為約 150g。將溶液冷卻到-18。C且維持所述溫度4小時。將晶體過濾且用 20ml冷丙酮(-18。C)洗滌，隨后在烘箱中在30。C下高真空干燥1小時 以得到920mg的產量。實施例5-從乙醚-曱酸甲酯-C私CN-EtOH中結晶帕立骨化醇 將1.07g帕立骨化醇溶解于150ml乙醚、150ml甲酸甲酯、100ml CH3CN和20ml EtOH的混合物中。將溶液冷卻到0°C且加入帕立骨化 醇晶體作為晶種，冷卻到-45。C且在-45。C下攪拌1小時。將晶體過濾， 隨后在烘箱中在28。C下高真空干燥2小時以得到630mg的產量(純度 99.38%)。實施例6->^叔丁醇中結晶帕立骨化醇在攪拌下在30°C下經30分鐘的時間將lOOmg帕立骨化醇溶解于 17ml叔丁醇中。隨后通過在30。C下蒸發將溶液濃縮到叔丁醇體積為 約llml(根據重量控制)。將溶液冷卻到25。C且在所述溫度下攪拌1 小時。將晶體過濾，隨后在烘箱中在28。C下高真空干燥20小時以得 到60mg的產量(純度99.63%)。實施例7-從丙酮中結晶帕立骨化醇在32。C下在攪拌下經15分鐘將1.35g帕立骨化醇溶解于270ml 丙酮中。隨后，經玻璃棉將溶液過濾到另一燒瓶中且在32。C下小心 減壓蒸發溶劑，直到丙酮體積為218ml。隨后，將溶液冷卻到IO'C且將溶液加入18mg帕立骨化醇作為晶 種，隨后冷卻到-18。C且在-18。C下以200rpm攪拌16小時。將得到的 結晶物質過濾，用20ml冷(-18。C)丙酮洗滌，且在28。C下真空(壓力約 2mmHg)千燥6小時以得到900mg結晶帕立骨化醇。實施例8-從丙酮中結晶帕立骨化醇在28。C下在超聲波發生器中經15分鐘將2.35g帕立骨化醇溶解 于353ml丙酮中。隨后，經玻璃棉將溶液過濾到另一置于22。C下的Lauda中的燒瓶中。隨后，開始攪拌且經12小時將燒瓶冷卻到-18。C且在-18。C下另 外繼續攪拌6小時。將得到的結晶物質過濾，用20ml冷(-18。C)丙酮洗滌，且在28。C 下真空(壓力約2mmHg)干燥6小時以得到1.81g結晶帕立骨化醇。實施例9-從乙酸乙酯+水中結晶帕立骨化醇在超聲波發生器中在28。C下經10分鐘將0.40g帕立骨化醇溶解 于80ml乙酸乙酯中。隨后，經玻璃棉將溶液過濾到另一燒瓶中，加 入6.5ml水。在32。C下小心減壓蒸發溶劑直到乙酸乙酯體積為 66ml—165體積，根據重量控制)。隨后，將燒瓶置于-18匸下16小時。將得到的結晶物質過濾，用30ml冷(-18。C)乙酸乙酯洗滌，且在 28。C下真空(壓力約2mmHg)干燥22小時以得到0.23g結晶帕立骨化 醇(純度98.88%)。實施例10-從CH3CNf乙腈)中結晶帕立骨化醇在30。C下在超聲波發生器中經30分鐘將l.Olg帕立骨化醇溶解 于200ml CH3CN中。隨后，經玻璃棉將溶液過濾到另 一置于22。C下 的Lauda中的燒并瓦中。隨后，開始攪拌且將燒瓶冷卻到-18。C且在-18。C下繼續攪拌18小時。將得到的結晶物質過濾，用20ml冷(-18。C)CH3CN洗滌，且在 28。C下真空(壓力約2mmHg)干燥20小時以得到0.6g結晶帕立骨化 醇。實施例11-從CH〗CN+水中結晶帕立骨化醇160ml5。/。水/CH3CN溶液中。隨后，經玻璃棉將溶液過濾到另 一置于 22。C下的Lauda中的燒并瓦中。隨后，開始攪拌且將燒瓶冷卻到-18。C且在-18。C下繼續攪拌18小時。將得到的結晶物質過濾，用20ml冷(-18。C)CH3CN洗滌，且在 28。C下真空(壓力約2mmHg)干燥20小時以得到0.28g結晶帕立骨化 醇。
權利要求
1.一種純化帕立骨化醇的方法，所述方法包括以下步驟a)將帕立骨化醇溶解于溶劑中；b)冷卻所述溶液以形成沉淀物；和c)回收沉淀物。
2. 權利要求l的方法，其中所述溶劑選自C2-C6醚、C2-Qt酯、 C2-C4酯氾20的混合物、C3-C5酮、C3-C5酮/1120的混合物、CrC4醇、 C2-C6醚/C3-Cs酮的混合物、C2-C6 I/C2-C4酯的混合物、C2-C6醚/C廣C4 醇的混合物、乙腈、乙腈/H20的混合物及其混合物。
3. 權利要求2的方法，其中所述溶劑選自叔丁醇、丙酮、丙酮 /H20、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯氾20、乙醚/丙酮、乙腈、乙腈/1120 及其混合物。
4. 權利要求1-3中任一項的方法，其中在步驟a)中帕立骨化醇 與所述溶劑的比率為約1:150到約l:450g帕立骨化醇/ml溶劑。
5. 權利要求4的方法，其中所述比率為約1:150到約1:200。
6. 前述權利要求中任一項的方法，其中將帕立骨化醇溶解于溶 劑中在約25。C到約40。C的溫度下進行。
7. ^又利要求6的方法，其中所述溫度為約28。C到約34匸。
8. 前述權利要求中任一項的方法，所述方法還包括在將帕立骨 化醇溶解于溶劑中之后過濾步驟a)中得到的溶液的步驟。
9. 前述權利要求中任一項的方法，其中將所述溶液冷卻到約-45 。C到約-10。C的溫度。
10. 權利要求9的方法，其中將所述溶液冷卻到約-2(TC到約-15 。C的溫度。
11. 權利要求10的方法，其中將所述溶液冷卻到約-18。C的溫度。
12. 權利要求3-8中任一項的方法，其中當所述溶劑為叔丁醇時， 將所述溶液冷卻到約25X:到約27。C的溫度。
13. 前述權利要求中任一項的方法，其中將所述溶液以不超過約8t:/小時的速率冷卻。
14. 前述權利要求中任一項的方法，其中將所述溶液冷卻約l到 約24小時的時間。
15. 權利要求14的方法，其中所述時間為約15到約24小時。
16. 權利要求15的方法，其中所述時間為約16到約20小時。
17. 前述權利要求中任一項的方法，其中將帕立骨化醇溶解于溶 劑中在超聲il^生器中進行。
18. 前述權利要求中任一項的方法，所述方法還包括在冷卻來自 步驟a)的溶液之前濃縮所述溶液。
19. 權利要求18的方法，其中將所迷溶液濃縮到它初始體積的 約0.5到約0.9倍。
20. 權利要求19的方法，其中將所述溶液濃縮到它初始體積的 約0.6到約0.8倍。
21. 權利要求19的方法，其中帕立骨化醇與所述溶劑的比率為 約1:100到約l:120g帕立骨化醇/ml溶劑。
22. 前述權利要求中任一項的方法，其中所述方法還包括在冷卻 所述溶液的步驟之前或期間用帕立骨化醇晶體作為晶種力t入所述溶 液。
23. —種帕立骨化醇，其根據權利要求1-22中任一項的方法制 備，其中所述帕立骨化醇的純度為至少約98%。
24. 權利要求23的帕立骨化醇，其中所述帕立骨化醇的純度為 至少約99%。
25. —種制備帕立骨化醇的藥物組合物的方法，所述方法包括混 合根據權利要求1-22中任一項的方法制備的帕立骨化醇與藥學上可 接受的載體。
全文摘要
本發明涉及制備帕立骨化醇的新方法，其中使溶解于溶劑中的帕立骨化醇從濃縮或已放入晶種的溶液中沉淀。
文檔編號C07C401/00GK101223135SQ200680026018
公開日2008年7月16日 申請日期2006年7月18日 優先權日2005年7月18日
發明者A·施瓦茨, A·普盧特諾, K·沃爾夫曼 申請人:特瓦制藥工業有限公司