新的雜芳基稠合的環狀胺的制作方法

專利名稱：：新的雜芳基稠合的環狀胺的制作方法新的雜芳基稠合的環狀胺本發明涉及式(I)的新雜芳基稠合的環狀胺，LAN-X1-X2-X3RZ^2)m(I)其中A是雜芳基環，其是5至12個環原子的單環或雙環芳族環，含有1、2或3個選自N、O和S的環雜原子，其余環原子是C，所述環的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；W和R2獨立地是氫、Cw烷基、d-6烷氧基、氟代d.6烷氧基、羥基d.6烷氧基、d-6烷氧基d-6烷氧基、單或二Cw烷基取代的氨基d.6烷氧基、卣素、氰基、硝基、-N(R，)-CO-(任選被一個或多個氟原子取代的C"烷基)，其中R，是氫、d-6烷基或氟代C^烷基；-N(R，)-CO-O-(任選被一個或多個氟原子取代的Cw烷基)，其中R，是氫、d_6烷基或氟代d.6烷基；-N(R，)-CO-N(R，，)(R，")，其中R，、R，，和R"，獨立地是氫、CL6烷基或氟代d-6烷基；或-N(R，)-SOr(任選被一個或多個氟原子取代的Cw烷基)，其中R，是氫、d—6烷基或氟代d-6烷基，或W和R2獨立地是-S02-N(R，)(R")、-C(O)國N(R，)(R，，)或畫N(R，)(R，，)，其中R，和R"獨立地是氫、d-6烷基或氟代d-6烷基，或R，和R"與它們連接的氮原子一起形成雜環基；X1是-C(OHCq.6亞烷基)-NR3-(CQ.6亞烷基)-、-(Cq_6亞烷基)-C(0)-NR3畫(Co-6亞烷基)畫、-(Cw亞烷基)隱NR3-C(0)-(C。-6亞烷基)-、-(:(0)-(<:。-6亞烷基)-、Q-6亞烷基、-802-(0^亞烷基)畫、陽(Q畫6亞烷基)陽SOrNR3-(Co-6亞烷基)畫或—C(O)i;X2是亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基，所述亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代d_6烷基、Cl6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、-N(R，)-CO-(任選被一個或多個氟原子取代的C"烷基)，其中R，是氫、C"烷基或氟代d.6烷基；-N(R，)-CO-O-(任選被一個或多個氟原子取代的d_6烷基)，其中R，是氫、Cl6烷基或氟代d-6烷基；-N(R，)-CO-N(R，，)(R，，，)，其中R，、R"和R"，獨立地是氫、d-6烷基或氟代d-6烷基；-C(O)-N(R，)(R"),其中R，和R"獨立地是氫、d-6烷基或氟代d-6烷基，或R，和R"與它們連接的氮原子一起形成雜環基；-NR，R"，其中R，和R"獨立地是氫、cl6烷基或氟代d-6烷基，或R，和R，，與它們連接的氮原子一起形成雜環基；x、r'，其中R，和R"獨立地是C^烷基或氟代d-6烷基，或R，和R"與它們所連接的氮原子一起形成雜環基；S，其中R，和R"獨立地是d-6烷基或氟代C^烷基，或R，和R"與它們所連接的氮原子一起形成雜環》n，'》人，基；h,其中R，是氟代d-6烷基；和h，其中R，是氟代d—6烷基，且所述亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；X3是氫、芳基、雜芳基或雜環基，所述芳基、雜芳基和雜環基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代Cw烷基、d.6烷氧基、鹵素、M、硝基、M、單-d.6烷基取代的M、二-C^烷基取代的氨基、單-CL6烷基取代的氨基-d-6烷基、二-Cw烷基取代的M-Cw烷基、-802-<:1.6烷基、-S02-NH2、-SOrNH-Cw烷基和-SOrN(CL6烷基)2;且所述芳基、雜芳基和雜環基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；R3是氫或C^烷基；Y1是-(Cq-6亞烷基)-C(0)-NR3-(Cq-6亞垸基)-、-(CQ-6亞烷基)-NR3-C(0)-(C。.6亞烷基)-或CQ.6亞烷基；Y2是亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基，所述亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代d-6烷基、Cw烷氧基、g素、氰基、硝基、氨基、-N(R，)-CO-(任選被一個或多個氟原子取代的C"烷基)，其中R，是氫、C^烷基或氟代烷基；-N(R，)-CO-O-(任選被一個或多個氟原子取代的C^烷基)，其中R，是氫、d.6炕基或氟代d-6烷基；-N(R，)-CO-N(R")(R，，，)，其中R，、R"和R"，獨立地是氫、Cw烷基或氟代Cw烷基；-C(O)-N(R，)(R")，其中R，和R"獨立地是氫、d-6烷基或卣代C^烷基，或R，和R"與它們連接的氮原子一起形成雜環基；-NR，R"，其中R，和R"獨立地是氫、d.6烷基或g代d.6烷基，或R，和R"與它們連接的氮原子一起形成雜環基；、r，其中R，和R"獨立地是Cw烷基或氟代d—6烷基，或R，和R"與它們連接的氮原子一起形成雜環基；0，其中R，和R"獨立地是d-6烷基或氟代d-6烷基,或R，和R"與它們連接的氮原子一起形成雜環基；、K,其中R，是氟代Cw烷基；和、Hk,其中R，是Q.6烷基，且所述亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；Y3是氫、芳基、雜芳基或雜環基，所述芳基、雜芳基和雜環基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代Cw烷基、Cw烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-d-6烷基取代的氨基、二-d.6烷基取代的氨基、單-Cw烷基取代的氨基-cl6烷基、二-d-6烷基取代的氛基-Cl6烷基、-802-(:1-6烷基、-S02-NH2、-SOrNH-d.6烷基和-SOrN(Q-6烷基)2，且所述芳基、雜芳基和雜環基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；Z與-Y、Y、Y3連接于相同的碳原子，且為氫或d_6烷基；n是0、l或2;m是0、l或2;m+n是2或3;o是1至5的整數；及其前體藥物和藥學可接受的鹽。此外，本發明涉及用于制備上述化合物的方法和中間體、含有這類化合物的藥物制劑、這些化合物在制備藥物制劑中的用途以及制備中間體的方法。式(I)化合物是活性化合物且抑制凝血因子Xa。這些化合物因此可影響血液凝結。因此，它們抑制凝血酶的形成并可用于治療和/或預防血栓形成障礙，如尤其是動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈閉塞疾病(PAOD)、不穩定型心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈病、肺栓塞、心房纖維性顫動所致中風(腦血栓形成)、炎癥和動脈硬化。它們在治療與血栓溶解療法和再狹窄有關的急性血管閉塞、例如腔內冠狀血管成形術(PTCA)或冠狀和周圍動脈旁路移植后的急性血管閉塞和在維持長期血液透析患者的血管通路開》文中具有潛在益處。本發明的F.Xa抑制劑可構成與具有不同作用方式的抗凝血藥或與血小板聚集抑制劑或與血栓溶解劑的組合療法的一部分。此外，這些化合物對腫瘤細胞有效并預防轉移。它們因此也可用作抗腫瘤劑。此前已描述過其他因子Xa抑制劑用于抑制凝血酶的形成并用于治療相關疾病。但是，仍然需要具有改進藥理學特性、例如對凝血酶具有改進選擇性的新的因子Xa抑制劑。本發明提供新的因子Xa抑制劑式(I)化合物。本發明的化合物預想不到地抑制凝血因子Xa，與其他本領域已知的化合物相比還具有改進的藥理學特性。除非另外指出，以下定義用于闡述和定義用于描述本發明的各術語的含義和范圍。術語"卣素"或"卣代"是指氟、氯、溴和碘，優選氟、氯和溴，更優選氟和氯。單獨或與其他基團組合的術語"Cw烷基"是指具有1至6個碳原子的支鏈或直鏈單價烷基。該術語進一步由基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基示例。更優選d—4烷基。術語"C(^亞烷基"是指1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或三至六個碳原子的支鏈二價烴基或C為0時是鍵，例如亞甲基、亞乙基、2,2-二甲基亞乙基、亞丙基。單獨或與其他基團組合的術語"d-6烷氧基"是指基團R，-O-,其中R，是Ci-6坑基。術語"羥基d—6烷氧基"是指被一個或多個羥基取代的d—6烷氧基。術語"氟代d-6烷基"或"氟代d-6烷氧基"是指被一個或多個氟原子、優選一至三個氟原子取代的Cw烷基或C^烷氧基。術語"芳基"是指苯基或萘基。優選苯基。單獨或與其他基團組合的術語"亞芳基"是指如上所定義的二價芳基。優選1，4-亞苯基。單獨或與其他基團組合的術語"雜環基"是指三至八個環原子的非芳族單-或雙環基團，其中一個或兩個環原子是選自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整數)的雜原子，其余環原子是C。優選單環基團。單獨或與其他基團組合的術語"亞雜環基"是指二價的如上所定義的雜環基。單獨或與其他基團組合的術語"雜芳基"是指5至12個環原子的單環或雙環芳族基團，含有一、二或三個選自N、O和S的環雜原子，其余環原子是C，所述環的一個或兩個碳原子任選被羰基替代，條件是雜芳基的連接點在芳族環上。優選單環基團。單獨或與其他基團組合的術語"亞雜芳基"是指二價的如上所定義的雜芳基。術語"雙環芳族環"或"雙環芳族基團"含有被另一個芳族單環稠合的芳族單環和被非芳族單環稠合的芳族單環。當術語"雙環芳族環"或"雙環芳族基團"用于"雜芳基"或"雜芳基環"的定義環境中，至少一個雜原子必須存在于芳族環中作為環成員。當作為式I中A環的雜芳基環是雙環芳族環時且該雙環芳族環是芳族單環稠合于非芳族單環時，則芳族環直接稠合于-Y、Y、Y3、-X、X2-X3和Z所連接的含氮環。以上所給出定義的化學基團的優選基團是實施例中具體示例的那些。式(I)化合物可形成藥學可接受的酸加成鹽。這類藥學可接受鹽的實例是式(I)化合物與生理學相容的礦物酸或與有機酸形成的鹽，礦物酸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸，有機酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸。術語"藥學可接受的鹽"指的是這類鹽。其中存在COOH的式(I)化合物還可與堿形成鹽。這類鹽的實例有堿金屬鹽、堿土金屬鹽和銨鹽，如Na-、K-、Ca-和三曱基銨鹽。術語"藥學可接受的鹽"還指的是這類鹽。優選如上所述的酸加成鹽。"任選"或"任選地"是指隨后所述的事件或情形可以但不必然發生，該描述包括其中事件或情形發生和不發生的情況。例如，"任選被烷基取代的芳基"是指烷基可以但不必然存在，該描述包括其中芳基被烷基取代的情形和其中芳基未被烷基取代的情形。"藥學可接受的賦形劑"是指可用于制備藥學組合物、通常安全、無毒且在生物學和其他方面都不是不可取的賦形劑，包括獸用以及人藥用可接受的賦形劑。說明書和權利要求書中所使用的"藥學可接受的賦形劑"包括一種或多于一種這類賦形劑。物被稱為"異構體"。原子空間排列不同的異構體被稱為"立體異構體"。彼此非鏡像的立體異構體被稱為"非對映體"，彼此是不可疊加鏡像的那些被稱為"對映體"。當化合物具有不對稱中心時，例如如果碳原子結合于四個不同的基團，可能存在一對對映體。對映體可通過其不對稱中心的絕對構型來表征，通過Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-編序規則來描述，(+)或(-)-異構體)。手性化合物可以以單個異構體或其混合物存在。含有相等比例對映體的混合物被稱為"外消旋混合物"。式(I)化合物可具有一個或多個不對稱中心。除非另外指出，說明書和形式的混合物。確定立體化學和分離立體異構體的方法是本領域熟知的(參見"AdvancedOrganicChemistry"，第四版，J.March,JohnWileyandSons,紐約，1992中第四章的討論)。盡管以上描述了本發明最寬泛的定義，但優選某些式(I)化合物。i)優選的本發明化合物是其中A是雜芳基環的式(I)化合物，所述雜芳基環是5或6個環原子的單環芳族環，含有一或兩個、優選兩個環氮原子。ii)另一個優選的本發明化合物是以下式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(Id)其中X1、X2、X3、Y1、Y2,于吡咯并吡唑環的4位。Y3、W和R2如上所定義。-^-￥2-￥3優選位iii)另一個優選的本發明化合物是式(i)化合物，其中《是-c(o)-nh-、;(ch2)。-<:(0)-(0).6亞烷基)-、Co-6亞烷基、-C(O)i或-SOr，優選-C(O)-NH-或-C(0)-(C。-6亞烷基)-,更優選-C(O)-NH-或-C(O)-，尤其-C(O)-NH-。iv)另一個優選的本發明化合物是式(I)化合物，其中乂2是亞芳基或亞雜芳基，所述亞芳基和亞雜芳基任選被一個或多個獨立地選自C^烷氧基和鹵素的取代基取代，且乂3是氫。優選-X、XS形成苯基或吡哽基，所述苯基和吡!^任選被一個或多個相同或不同的卣素原子取代。更優選-X、X3形成4-氯苯基或5-氯吡啶-2-基。v)另一個優選的本發明化合物是式(I)化合物，其中f是-(C。-6亞烷|)-C(0)-NR3-(C。_6亞烷基)-，優選-C(0)-NR3-，其中R3如上所定義，更優選-C(O)-NH-。vi)另一個優選的本發明化合物是式(I)化合物，其中￥2是任選被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的1，4-亞苯基，優選任選被一個或多個氟原子取代的1，4-亞苯基，更優選2-氟-l，4-亞苯基。vii)另一個優選的本發明化合物是式(I)化合物，其中￥3是任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代的雜芳基Cw烷基、d-6烷氧基、卣素、氰基、硝基、氨基、單-d-6烷基取代的氨基、二-d—6烷基取代的氨基、單-C"烷基取代的氨基-Cw烷基、二-d.6烷基取代的氨基-d-6烷基、畫S02-d-6烷基、-S02-NH2、-802-]\11-(:1.6烷基和-802-]^(<:1_6烷基)2,且所述雜芳基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代。優選￥3是未取代的雜芳基，其是5或6個環原子的單環芳族環，含有一或兩個、優選一個環氮原子，且所述雜芳基的一個碳原子任選被羰基替代。優選地，雜芳基的環氮原子直接連接于Y2,且所述環氮原子鄰近的環碳原子之一被羰基替代。Y3尤其是2-氧代-2H-吡啶-l-基。viii)另一個優選的本發明化合物是式(I)化合物，其中Ri和I^是氬，另一個是Cw烷基。ix)另一個優選的本發明化合物是其中Z是氫的式(I)化合物。x)另一個優選的本發明化合物是式(I)化合物，其是其中X1、X2、X3、Y1、Y2和Y3如ii)至vii)所定義，且I^和R2之一是d-6烷基，例如甲基，且在吡咯并吡唑環的l位，另一個是氫。-￥1-丫2-￥3優選位于p比咯并p比峻環的4位。xi)特別優選的本發明化合物是(R)-l-甲基-4,6-二氫-lH-吡咯并[3，4-cl吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基l-酰胺)，(R)-l-曱基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-4，5-二曱酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-([4-(2-氧代-2H-吡溱-l-基)-苯基l-酰胺〉，(R)-l-甲基-4,6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡嚷-1-基)-苯基-酰胺},(R)-l-曱基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-([4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基-酰胺〉，(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-([2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺〉。本發明化合物可例如通過下述通用合成工藝制備。通用合成工藝縮寫AcOEt:乙酸乙酯Boc20:二碳酸二叔丁基酯BOP:苯并三唑-N-氧基-三(二曱基tJO-鱗六氟磷酸鹽BOPC1:二-(2-氧代-3-悉唑烷基)-次膦酰氯tBuOMe:叔丁基二甲基醚DIPEA:二異丙基乙基胺DMA:N，N-二曱基乙酰胺DMAP:4-二甲基氨基吡啶DME:1，2-二曱氧基乙烷DMF:N，N-二曱基曱酰胺DMSO:二甲基亞砜EDCI:N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽HATU:l-[二(二甲基氨基)亞曱基HH-l，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鑰3-氧化物六氟磷酸鹽HOBT:l-羥基苯并三唑MeOH:甲醇TEA:三乙基胺TFA:三氟乙酸THF:四氬吹喃通用工藝酰胺化使中間體羧酸與胺H2NYs在適合的溶劑如CH2Cl2、DMF、乙腈、THF中反應。活化通過酰胺偶聯試劑如BOP、BOP-Cl、HATU/HOBT、EDCI/DMAP在堿如TEA、DIPEA、N-甲基嗎啉等存在下、在0°C至50。C進行。反應時間為1小時至72小時。優選的條件是DMF、BOPC1和DIPEA。脫保護酰化x2x3A、X2、X3、yZ和YS如前所定義。二氬吡咯并吡唑4汁生物脫保護將中間體用礦物酸如HC1、HBr、112804或11^04或碳酸在溶劑如CH2C12、二喁烷或HOAc中、在0至60。C處理。優選的條件是含4NHC1的二惡烷。酰化:使中間體與異氰酸取代的苯基酯在適合的溶劑如DMF、DMSO、THF中、在0至120。C反應。優選的條件是DMF、80。C。與<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>PM呆護基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>、p—呆護基脫保護R1、R2、X2、X3、Y2和Y3如前所定義'氮雜二氫P引咮衍生物1)還原2)Boc保護3)水解手性分離oh1)與H2NX2x3偶聯2)脫保護3)酰化X2、X3、￥2和￥3如前所定義,與H2NY2Y3WH偶聯0""^n、yV-^、《o氮雜四氫異會啉4汁生物1)Boc保護2)與y3-y2-NH2偶聯3)色譜分離異構體X2、X3、￥2和￥3如前所定義。如上所述，式(I)化合物是活性化合物并抑制凝血因子Xa。這些化合物因此可影響由該因子誘導的血小板活化和血漿血液凝結。它們因此抑制血栓的形成，可用于治療和/或預防血栓形成障礙，如尤其是動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈閉塞疾病(PAOD)、不穩定型心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈病、肺栓塞、心房纖維性顫動所致中風(腦血栓形成)、炎癥和動脈硬化。本發明化合物也可用于治療與血栓溶解療法和再狹窄有關的急性血管閉塞、例如腔內冠狀血管成形術(PTCA)或冠狀或周圍動脈旁路移植后的急性血管閉塞和維持長期血液透析患者的血管通路開放。本發明的F.Xa抑制劑可構成與具有不同作用方式的抗凝血藥或與血小板聚集抑制劑或與血栓溶解劑的組合療法的一部分。此外，這些化合物對腫瘤細胞有效并預防轉移。它們因此也可用作抗腫瘤劑。預防和/或治療血栓形成障礙、特別是動脈或深靜脈血栓形成是優選的適應癥。本發明因此還涉及包含如上所定義的化合物和藥學可接受賦形劑的藥物組合物。本發明由此涵蓋用作治療活性物質、尤其用于治療和/或預防與凝血因子Xa相關疾病的治療活性物質、特別是用于治療和/或預防以下疾病的治療活性物質的如上所述的化合物血栓形成障礙、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈閉塞疾病、不穩定型心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈病、肺栓塞、由心房纖維性顫動所致中風、炎癥、動脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄相關的急性血管閉塞，和/或腫瘤。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及治療性和/或預防性治療與凝血因子Xa相關疾病、特別用于治療性和/或預防性治療以下疾病的方法血栓形成障礙、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈閉塞疾病、不穩定型心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈病、肺栓塞、由心房纖維性顫動所致中風、炎癥、動脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄相關的急性血管閉塞，和/或腫瘤，該方法包括向人或動物施用如上所定義的化合物。本發明還包括如上所定義的化合物用于治療性和/或預防性治療與凝血因子Xa相關疾病、特別用于治療性和/或預防性治療以下疾病的用途血栓形成障礙、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈閉塞疾病、不穩定型心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈病、肺栓塞、由心房纖維性顫動所致中風、炎癥、動脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄相關的急性血管閉塞，和/或肺瘤。本發明還涉及如上所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療與凝血因子Xa相關疾病、特別用于治療性和/或預防性治療以下疾病血栓形成障礙、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈閉塞疾病、不穩定型心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈病、肺栓塞、由心房纖維性顫動所致中風、炎癥、動脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄相關的急性血管閉塞，和/或胂瘤。這類藥物包含如上所述的化合物。本發明還涉及用于制備式(I)化合物的方法和中間體，以及用于制備中間體的方法。本發明化合物對凝血因子Xa的抑制作用可借助下文所述顯色肽底物測定法證明。通過分光光度法、使用以下條件在微量滴定板中以終體積150iul測定因子Xa活性使用200nM顯色底物S-2222(ChromogenixAB，Miilndal,瑞典)、以酶濃度3nM測定對人因子Xa(EnzymeResearchLaboratories)的抑制作用。酶和底物的反應動力學與時間和酶濃度呈線性。將抑制劑溶于DMSO,在不超過lOOpM的各濃度測定。將抑制劑用組成如下的HNPT緩沖液稀釋HEPES100mM、NaC1140mM、PEG60000.1%和Tween800.02%，pH7.8。在室溫于405nm跟蹤人因子Xa對S-2222的裂解達5分鐘。通過自動讀數儀由7個時間點(l分鐘)的線性回歸擬合斜率確定反應速度。通過線性回歸擬合、由線性相中至少4個時間點的斜率確定對于每種抑制劑濃度而言的初始速度(mOD/min2)。按照ChengandPrusoff[Cheng,Y.C.;Prusoff,W.H."抑制常數(KO和引起酶反應50%抑制的抑制劑濃度(1<:5())之間的關系"Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108.、基于預先測定的各個Km和IC5()計算表觀解離常數Kj(Ki=IC5。/(l+S/Km))。在試驗條件下利用至少5個0.5至15倍Km范圍的底物濃度測定所用底物的Km[LottenbergR，HallJA，BlinderM，BinderEP,JacksonCM.，"凝血酶對肽對硝基苯胺底物的作用底物選擇性和不同反應條件下水解的測定"BiochimBiophysActa.1983年2月15日；742(3):539-57]。根據Eadie[EadieG.S."毒扁豆堿和新斯的明對膽堿酯酶的抑制作用，，J.Biol.Chem.1942，146，85-93.，S-2222的K加達到613pM。此外，低分子量底物的活性可在"凝血酶原時間，，(PT)凝固試驗中表征。將底物制成10mMDMSO溶液，然后用同樣溶劑制成所需稀釋液。之后，將0.25ml人血漿(得自用1/10體積的108mM檸檬酸鈉抗凝結的全血)置于儀器特定樣品容器中。然后在每種情況下，將底物稀釋系列的每種稀釋液5pi與所提供的血漿混合。將該血漿/抑制劑混合物在37。C孵育2分鐘。然后，向半自動裝置(ACL，AutomatedCoagulationLaboratory(InstrumentLaboratory))吸移50pl血漿/抑制劑混合物于測量容器中。加入0.1mlDade⑧Iniiovin⑧(重組人組織因子，聯合有釣緩沖液和合成磷脂，DadeBehring，Inc，CatB4212-50)引發凝固反應。通過光學照像法由ACL確定達到纖維蛋白交聯的時間。通過將數據擬合至指數回歸(XLfit)確定使PT凝結時間倍增的抑制劑濃度。此外，本發明化合物可通過激活部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)表征。該凝血試驗可例如在ACL300CoagulationSystem(InstrumentationLaboratory)自動分析儀上進行。將底物制成10mMDMSO溶液，然后用同樣溶劑制成所需稀釋液。該試驗用DadeActinFSActivatedPTT試劑(純化的大豆磷脂，在1.0X1(T4M鞣花酸中，穩定劑和防腐劑，DadeBehring,Inc.,Cat.B4218-100)進行。然后，將0.25ml人血漿等分試樣(得自用1/10體積的108mM檸檬酸鈉抗凝結的人全血)摻加至少六種濃度的5^1試驗化合物。將4°C、含有1/50體積抑制劑/溶劑的50^1血漿與50^1DadeActinFSActivatedPTT試劑在水中于37。C孵育3分鐘，然后加入37°C的50^tlCaCl2.2H2025mM水溶液。通過光學照像法由ACL確定達到纖維蛋白交聯的時間。通過將數據擬合至指數回歸(XLfit)確定使APTT凝結時間倍增的抑制劑濃度。本發明活性化合物的Ki值優選為約0.001至50nM,尤其約0.001至lpM。PT值優選為約0.5至lOOpM，尤其約0.5至10nM。aPTT值優選為約0.5至100inM，尤其約0.5至10nM。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>式(I)化合物和/或它們藥學可接受的鹽可用作藥物，例如腸內、胃腸外或局部施用的藥物制劑形式。它們的施用可例如經口，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液、乳劑或懸液形式；經直腸，例如以栓劑形式；經胃腸外，例如以注射溶液或懸液或輸注溶液的形式；或局部，例如以軟膏、霜劑或油劑的形式。優選口服施用。藥物制劑的制備可以以任何本領域技術人員熟悉的方式如下進行將所述式I化合物和/或它們藥學可接受的鹽、任選聯合其他治療上有價值的物質、連同適合的無毒惰性治療相容固體或液體載體物質以及需要時的常規藥物助劑制成蓋侖施用形式。適合的載體物質不僅有無機載體物質，還有有機載體物質。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠嚢的栽體物質。適合用于軟明膠膠嚢的載體物質有例如植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質，就軟明膠膠嚢而言可能不需要栽體)。適合用于制備溶液和糖漿的載體物質有例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖。適合用于注射溶液的載體物質有例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。適合用于栓劑的載體物質有例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。適合用于局部制劑的載體物質有甘油酯、半合成和合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。考慮常規穩定劑、防腐劑、潤濕和乳化劑、稠度改善劑、味道改善劑、調節滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物助劑。式(I)化合物的劑量可在寬限度內變化，這取決于所控制的疾病、患者的年齡和個體狀況和施用方式，并當然將適合于各種特定情形下的個體需要。對于成人患者，考慮約l至1000mg、尤其約l至300mg的日劑量。取決于疾病的嚴重性和具體的藥動學性質，化合物可以以一個或若干個日劑量單位、例如1至3個劑量單位施用。藥物制劑方《更地含有約l-500mg、優選l-100mg式(I)化合物。以下實施例用于更詳細地闡釋本發明。但是，它們并非以任何方式限制其范圍。實施例實施例1(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基1-酰胺}A(R)-4-[2-氟4-P-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基氨基甲酰基-1-曱基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-曱酸叔丁基酯向(R)-l-曱基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-cI吡唑-4，5-二甲酸5-叔丁基酯(478mg，US2002/0193399所述)、l-(4-氨基-3-氟-苯基)匪lH-吡咬-2畫酮(365mg;CAS536747-52-l)和DIPEA(0.46ml)在20ml乙腈和2mlDMF中的溶液中加入BOPC1(1.366g)。將反應混合物在室溫攪拌24小時，用AcOEt稀釋，用1MHC1、1MNaOH和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂干燥，蒸發，通過色譜法純化(硅膠；AcOEt)，得到標題化合物，為黃色油(510mg)。MS:454.5(M+H)+。B(R)-l-甲基-l，4,5，6-四氫-吡咯并[3，4-cI吡唑-4-曱酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基-酰胺將(議)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基氨基甲酰基]-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-5-曱酸叔丁基酯(258mg)在lml4MHO/二嗜、烷中的溶液在室溫攪拌18小時。使反應混合物在AcOEt和1MNaOH/冰之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發，得到白色殘余物(115mg),為標題化合物。MS:354.3(M+H)+。C(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-U2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基-酰胺)向(R)-l-甲基-l，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c吡唑-4-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基卜酰胺(8311^)在2ml二氯甲烷中的0°C溶液中加入異氰酸4-氯苯基酯(72mg)。將反應混合物在冰冷卻下保持2小時，然后加入庚烷，濾出沉淀。得到(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并3，4-c吡唑-4,5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基-酰胺},為白色固體(119mg)。MS:507.2(M+H)+。實施例2(R)-l-曱基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-4，5-二甲酸4-{[2-氟-4-(2-氧代-:2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺〉5-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]利用與實施例l所述相同的工藝，在最后一步中以異氰酸4-曱氧基苯基酯作為試劑，得到標題化合物，為白色固體(29mg)。MS:503.1(M+H)+。實施例3(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3,4-c吡唑-4，5-二曱酸5-[(5-氯-吡咬-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基]-酰胺}將(R)-l-曱基-l,4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c吡唑-4-曱酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基-酰胺(實施例1B)36mg)、(5-氯-吡咬-2-基)-氨基甲酸4畫硝基苯基酯(44mg;CAS536746-34畫6)和DIPEA(0.042ml)在2mlDMF中的溶液在90。C加熱4小時。將反應混合物冷卻，用AcOEt稀釋，用1MNaOH、1MHC1和鹽水洗滌兩次。水層用AcOEt萃取，經硫酸鎂干燥，蒸發，通過色鐠法純化(硅膠，AcOEt)，得到標題化合物，為白色固體(8mg)。MS:508.3(M+H)+。實施例4(R)-5-(lH-P引哚-6-羰基)-l-甲基-l，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-cI吡唑-4-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>手性將(R)-l-曱基-l，4，5,6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基卜酰胺(實施例1B)，38mg)、6-吲哚甲酸(22mg)、0.03ml(DIPEA)和BOPCl(51mg)在2ml乙腈中的溶液在0。C攪拌2小時。連續進行堿性和酸性處理，得到黃色油，將其通過色語法純化(硅膠，AcOEt)。得到(R)-5-(lH-吲哚-6-羰基)-l-甲基-l，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c吡唑-4-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基]-酰胺，為白色固體(13mg)。MS:497.0(M+H)+。實施例5(S)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-cI吡唑-4，5-二曱酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺)利用與實施例l所述相同的工藝，但從(S)-l-甲基-4,6-二氫-lH-吡咯并[3，4-cI吡唑-4，5-二甲酸5-叔丁基酯開始，得到標題化合物，為白色固體(14mg)。MS:507.2(M+H)+。實施例6l-曱基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-cI吡唑-4，5-二曱酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-([4-(2-氧代-2H-吡漆-l-基)-苯基I-酰胺〉利用與實施例1所述相同的工藝(使用l-(4-氨基-苯基)-lH-吡溱-2-酮，CAS4444002-64-6),得到標題化合物，為白色固體(35mg)。MS:4亂8(M+H)+。實施例7l-曱基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-cl吡唑-4，5-二曱酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡"秦-l-基)-苯基-酰胺〉利用與實施例1所^目同的工藝，使用l-(4-氨基-3-氟-苯基)-lH-吡溱-2-酮(由2-碘苯胺通過與lH-吡溱-2-酮、Cu(I)I、N,N，-二甲基乙二胺和碳酸銫在二噁烷中于120。C反應制備)，得到標題化合物，為白色固體(15mg)。MS:508.0(M+H)+。實施例8(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-{[2-氟-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基1-酰胺}利用與實施例l所述相同的工藝(使用4-(4-氨基-3-氟-苯基)-嗎啉-3-酮，CAS742073-22-9)，得到標題化合物，為白色固體(88mg)。MS:513.3(M+H)+。實施例9(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二曱酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-([4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基I-酰胺〉利用與實施例1所述相同的工藝(使用l-(4-氨基-苯基)-lH-吡咬-2-酮，CAS13143-47-0)，得到標題化合物，為白色固體(25mg)。MS:489.1(M+H)+。實施例10(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基-酰胺}利用與實施例3所勤目同的工藝和(3-氟-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸4-硝基苯基酯(由3-氟-4-甲氧基-苯胺與氯曱酸對硝基苯基酯和吡啶在二氯甲烷中反應制備)，得到標題化合物，為白色固體(26mg)。MS:521.2(M+H)+。實施例11(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二曱酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺5-([2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基I-酰胺〉利用與實施例1所述相同的工藝(使用l-(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-lH-吡咬-2-酮，其由4-溴-2，6-二氟苯胺與2-羥基吡啶、Cu(I)I、碳酸卸、8-羥基喹啉在DMSO中于150°C反應而制備)，得到標題化合物，為白色固體(110mg)。MS:525.3(M+H)+。實施例12(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-4，5-二甲酸5-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡。秦-1-基)-苯基-酰胺}利用與實施例1所述相同的工藝(使用l-(4-氨基-3-氟-苯基)-lH-吡溱-2-酮)，最后一步按照實施例3所述方法，得到標題化合物，為白色固體(70mg)。MS:509.5(M+H)+。實施例13(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-4，5-二曱酸4-{[2-氟-4-(3-氧代-嗎啉_4_基)_笨基_酰胺}5_[(4_曱氧基-苯基)-酰胺利用與實施例l所述相同的工藝(使用4-(4-氨基-3-氟-苯基)-嗎啉-3-酮，CAS742073-22-9)，在最后一步中使用異氰酸4-甲氧基苯基酯，得到標題化合物，為白色固體(33mg)。MS:507.4(M-H)-。實施例14(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c]吡唑-4,5-二甲酸5-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{2-氟-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基卜酰胺}利用與實施例1所述相同的工藝(使用4-(4-氨基-3-氟-苯基)-嗎啉-3-酮，CAS742073-22-9)，在最后一步按照實施例3所述工藝，得到標題化合物，為白色固體(27mg)。MS:514.2(M+H)+。實施例15(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-4，5-二甲酸5-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺4-{[2-氟-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基1-酰胺}利用與實施例l所述相同的工藝(使用4-(4-氨基-3誦氟-苯基)-嗎啉-3-酮，CAS742073-22-9),且在最后一步按照如實施例3所述工藝、使用(3-氟-4-曱氧基-苯基)-氨基曱酸4-硝基苯基酯(由3-氟-4-甲氧基-苯胺與氯曱酸對硝基苯基酯和吡啶在二氯甲烷中反應而制備)，得到標題化合物，為白色固體(26mg)。MS:523.1(M+H)+。實施例162，3-二氫-吡咯并[2，3-bj吡咬-l，2-二曱酸l-[(4-氯-苯基)-酰胺l2-{[2-氟-4-(2-氧代-:2H-吡啶-l-基)-苯基]-酰胺〉A2，3-二氫-吡咯并[2,3-b吡啶-l，2-二甲酸l-叔丁基酯2-乙基酯將吡咯并[2，3-bj吡啶-l，2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙基酯(9.53g;CAS577711-88-7)在240ml乙醇中的溶液用5。/。Pd/C在40。C氫氣氣氛下處理2小時。將反應混合物過濾，得到標題化合物，為黃色油(9,3g)。B2，3-二氫-吡咯并[2，3-b吡啶-l，2-二曱酸l-4又丁基酯將2，3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡咬-l,2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(lg)和氫氧化鋰(0.25g)在6mlTHF、3mlMeOH和3ml水中的懸液在室溫攪拌0.5小時。將反應混合物傾至lMHCl/水上，用二氯甲烷洗滌三次。將水層用1MNaOH中和，蒸發至干燥，通過色i普法純化(珪膠，二氯曱烷/甲醇，4/1)，得到2,3-二氫-吡咯并[2，3-b吡啶-l,2-二甲酸l-叔丁基酯，為白色固體(400mg)。MS:263.4(M-H)。C2，3-二氫-吡咯并[2，3-b吡啶-l，2-二甲酸l-[(4-氯-苯基)-酰胺j2-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基-酰胺}從2，3-二氫-吡咯并2，3-b吡啶-l，2-二甲酸1-叔丁基酯開始并利用實施例1所述工藝，得到2，3-二氫-吡咯并[2,3-b吡啶-l，2-二曱酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺2-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基卜酰胺},為白色固體(63mg)。MS:504.3(M+H)+。實施例172，3-二氫-吡咯并[2，3-b吡啶-l，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基-酰胺}從2，3-二氫-吡咯并[2,3-bl吡啶-l，2-二曱酸1-叔丁基酯開始并利用實施例3所述工藝，得到標題化合物，為白色固體(20mg)。MS:505.2(M+H)+。實施例185，8-二氫-6H-l，7萘啶-6，7-二甲酸7-(4-氯-苯基)-酰胺l6-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡淀-l-基)-苯基-酰胺〉A5，8-二氫-6H-[l，7]萘啶-6，7-二甲酸7-叔丁基酯和7，8-二氫-5H-[l，6萘啶-6,7-二甲酸6-叔丁基酯向水冷卻下的5，6,7，8-四氬-[1，7萘咬-6-甲酸甲基酯鹽酸鹽和5，6，7，8-四氫-[l，6萘啶-7-甲酸曱基酯鹽酸鹽(500mg))在12ml乙腈和lml水中的溶液相繼加入Boc20(478mg)、三乙胺(l.llml)和DMAP(12mg)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，蒸發，通過色鐠法純化(硅膠，二氯曱烷/曱醇，4/1)，得到兩種化合物的混合物，為黃色殘余物(313mg)。MS:277.4(M-H)-。B7-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基氨基曱酰基-7，8-二氫-5H-[l，6I萘啶-6-甲酸叔丁基酯和6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基氨基曱酰基卜5，8-二氫-611-[1，7萘啶-7-甲酸叔丁基酯向上述混合物(707mg)在20mlTHF中的溶液加入氫氧化鋰(58mg)并劇烈攪拌15分鐘。然后，加入分子篩，繼而加入N-甲基嗎啉(0.84ml)。將反應混合物冷卻，用氯曱酸異丁酯(0.49ml)處理并攪拌30分鐘。加入l-(4-氨基-3-氟-苯基)-lH-吡咬-2-酮(622mg;CAS536747-52-1)后，將懸液在0。C保持1小時，在室溫保持18小時。將反應混合物蒸發，過濾。將殘余物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂干燥，蒸發，通過色鐠法純化(硅膠，AcOEt/MeOH,50:l)，得到兩種異構體。得到6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基氨基甲酰基-5，8-二氫-6H-[l，7]萘啶-7-曱酸叔丁基酯，為白色固體(205mg;Rf=0.5，AcOEt/MeOH19:1),和7-[2-氟畫4畫(2-氧代畫2H國吡咬-l曙基)-苯基氨基甲酰基-7，8-二氫-511-[1，6萘啶-6-甲酸叔丁基酯，為淺黃色固體(351mg;Rf=0.4，AcOEt/MeOH19:1)。MS:465.5(M+H)+。C5,6，7，8-四氫-[l，7萘咬-6-甲酸2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺將7-2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基氨基甲酰基卜7,8-二氫-5H-[1，6萘啶-6-甲酸叔丁基酯(310mg)在8ml二氯甲烷和1.53mlTFA中的溶液在室溫攪拌4小時。將反應混合物傾至1MNaOH/水上，用二氯甲烷萃取兩次。有機層經硫酸鎂干燥，蒸發，通過色鐠法純化(珪膠，AcOEt/甲醇9:l)，得到標題化合物，為淺黃色固體(151mg)。MS:365.5(M+H)+。D5，8-二氫-6H-[l，7萘啶-6，7-二甲酸7-[(4-氯-苯基)-酰胺6-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺〉向5，6，7，8-四氫-[l，7I萘啶-6-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺(40mg)在4mlTHF的-78。C溶液中加入異氰酸4-氯苯基酯在2mlTHF中的溶液。30分鐘后，將反應混合物在室溫保持l小時，用庚烷稀釋，過濾標題4匕合物，為白色;兄淀(38mg)。MS:518.5(M+H)+。實施例197，8-二氫-5H-[l,6萘啶-6，7-二甲酸6-[(4-氯-苯基)-酰胺]7-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基卜酰胺}A5，6，7,8-四氫-l，6萘咬-7-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基l-酰胺將6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基氨基曱酰基-5，8-二氫-6H-[1,7萘啶-7-曱酸叔丁基酯(170mg;實施例16B)在5ml二氯甲烷和0.84mlTFA、X)中的溶液在室溫攪拌4小時。將反應混合物傾至lMNaOH/水上，用二氯曱烷萃取兩次。將有機層經硫酸鎂干燥，蒸發，得到標題化合物，為白色泡沫(123mg)。MS:365.5(M+H)+。B7，8-二氫畫5H-[l,61萘啶誦6，7曙二甲酸6-[(4畫氯畫苯基)畫酰胺7畫([2-氟國4-(2畫氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基卜酰胺〉該化合物自5,6，7，8-四氫國[l，6萘啶-7-曱酸[2-氟-4-(2國氧代-2H-吡啶-l國基)-苯基]-酰胺、按照實施例16D)所述工藝制備，得到白色固體(50mg)。MS:518.5(M+H)+。實施例A含有以下成分的薄膜包衣片可按照常規方式制備成分每片核式(I)化合物10.0mg200.0mg孩支晶纖維素23.5mg43.5mg含水乳糖60.0mg70.0mg聚維酮K3012.5mg15.0mg羥基乙酸淀粉鈉12.5mg17.0mg硬脂酸鎂1.5mg4.5mg(核重)120.0mg350.0mg薄膜包衣羥丙基曱基纖維素3.5mg7.0mg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化4失(黃)0.8mg1.6mg二氧化肽0.8mg1.6mg將活性成分過篩，與微晶纖維素混合，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合，壓制，分別得到120或350mg的核。將核用上述薄膜包衣的水溶液/懸液噴涂。實施例B含有以下成分的膠嚢可按照常規方式制備。成分每粒膠嚢式(I)化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg將各組分過篩，混合，填充至2號膠嚢中。實施例C注射溶液可具有以下組成式(I)化合物3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸適量至pH5.0注射溶液用水加至l.Oml將活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸調節pH至5.0。添加剩余量的水將體積調節至l.Oml。將溶液過濾，用適合的裝置填充至小瓶中，滅菌。實施例D含有以下成分的軟明膠膠嚢可以以常規方式制備膠嚢內容物式(I)化合物5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油8.0mg部分氫4t的植物油34.0mg大豆油110.0mg膠嚢內容物重量165.0mg明膠膠嚢明膠75.0mg甘油85%32.0mgKarion838.0mg(干物質)二氧化肽0.4mg氧化鐵黃l.lmg將活性成分溶解于其他成分的溫熱熔融物中，將混合物填充至適合尺寸的軟明膠膠嚢中。按照常規工藝處理所填充的軟明膠膠嚢。實施例E含有以下成分的嚢劑可以以常規方式制備式(I)化合物50.0mg微細粉末乳糖1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧曱基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg石更脂酸鎂10.0mg調p未'添加劑l.Omg將活性成分與乳糖、」微晶纖維素和羧曱基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調味添加劑混合并填充至嚢劑中。權利要求1.式(I)化合物，其中A是雜芳基環，其是5至12個環原子的單環或雙環芳族環，含有1、2或3個選自N、O和S的環雜原子，其余環原子是C，所述環的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；R1和R2獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、單或二C1-6烷基取代的氨基C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、-N(R’)-CO-(任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-N(R’)-CO-O-(任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R)，其中R’、R”和R獨立地是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；或-N(R’)-SO2-(任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或R1和R2獨立地是-SO2-N(R’)(R”)、-C(O)-N(R’)(R”)或-N(R’)(R”)，其中R’和R”獨立地是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或R’和R”與它們連接的氮原子一起形成雜環基；X1是-C(O)-(C0-6亞烷基)-NR3-(C0-6亞烷基)-、-(C0-6亞烷基)-C(O)-NR3-(C0-6亞烷基)-、-(C1-6亞烷基)-NR3-C(O)-(C0-6亞烷基)-、-C(O)-(C0-6亞烷基)-、C0-6亞烷基、-SO2-(C0-6亞烷基)-、-(C0-6亞烷基)-SO2-NR3-(C0-6亞烷基)-或X2是亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基，所述亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-N(R’)-CO-O-(任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R)，其中R’、R”和R獨立地是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”獨立地是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或R’和R”與它們連接的氮原子一起形成雜環基；-NR’R”，其中R’和R”獨立地是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或R’和R”與它們連接的氮原子一起形成雜環基；其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或R’和R”與它們所連接的氮原子一起形成雜環基；其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或R’和R”與它們所連接的氮原子一起形成雜環基；其中R’是氟代C1-6烷基；和其中R’是氟代C1-6烷基，且所述亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；X3是氫、芳基、雜芳基或雜環基，所述芳基、雜芳基和雜環基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-C1-6烷基取代的氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、單-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-6烷基和-SO2-N(C1-6烷基)2；且所述芳基、雜芳基和雜環基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；R3是氫或C1-6烷基；Y1是-(C0-6亞烷基)-C(O)-NR3-(C0-6亞烷基)-、-(C0-6亞烷基)-NR3-C(O)-(C0-6亞烷基)-或C0-6亞烷基；Y2是亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基，所述亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-N(R’)-CO-O-(任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R)，其中R’、R”和R獨立地是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”獨立地是氫、C1-6烷基或鹵代C1-6烷基，或R’和R”與它們連接的氮原子一起形成雜環基；-NR’R”，其中R’和R”獨立地是氫、C1-6烷基或鹵代C1-6烷基，或R’和R”與它們連接的氮原子一起形成雜環基；其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或R’和R”與它們連接的氮原子一起形成雜環基；其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或R’和R”與它們連接的氮原子一起形成雜環基；其中R’是氟代C1-6烷基；和其中R’是C1-6烷基，且所述亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；Y3是氫、芳基、雜芳基或雜環基，所述芳基、雜芳基和雜環基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-C1-6烷基取代的氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、單-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-6烷基和-SO2-N(C1-6烷基)2，且所述芳基、雜芳基和雜環基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；Z與-Y1-Y2-Y3連接于相同的碳原子，且為氫或C1-6烷基；n是0、1或2；m是0、1或2；m+n是2或3；o是1至5的整數；及其前體藥物和藥學可接受的鹽；其中，除非另外指出，術語“芳基”指苯基或萘基；術語“雜芳基”指5至12個環原子的單環或雙環芳族基團，含有一、兩或三個選自N、O和S的環雜原子，其余環原子為C，所述環的一個或兩個碳原子任選被羰基替代，條件是雜芳基的連接點在芳族環上；術語“雜環基”指三至八個環原子的非芳族單-或雙環基團，其中一個或兩個環原子是選自N、O或S(O)n的雜原子(其中n是整數0至2)，其余環原子是C。2.根據權利要求l的化合物，其是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、Ri和R2如權利要求l所定義。3.根據權利要求1至2任一項的化合物，其中^是-C(0)-NH-、畫<:(0)-(<:。.6亞烷基)-、c仏6亞烷基、-c(o)乂或-sOr。4.根據權利要求1至3任一項的化合物，其中X1是-C(O)-NH-或國c(o)-。5.根據權利要求l至4任一項的化合物，其中Xi是-C(0)-NH-。6.根據權利要求1至5任一項的化合物，其中乂2是亞芳基或亞雜芳基，所述亞芳基和亞雜芳基任選被一個或多個獨立地選自d-6烷氧基和卣素的取代基取代，且乂3是氫。7.根據權利要求l至6任一項的化合物，其中-X、xS形成苯基或吡-定基，所述苯基和吡咬基任選被一個或多個相同或不同的卣素原子取代。8.根據權利要求l至7任一項的化合物，其中-X、xS形成4-氯苯基或5-氯吡啶-2-基。9.根據權利要求l至8任一項的化合物，其中^是-C(0)-NH-。10.根據權利要求1至9任一項的化合物，其中￥2是任選被一個或多個相同或不同的卣素原子取代的1，4-亞苯基。11.根據權利要求1至10任一項的化合物，其中Y"是2-氟-l，4-亞苯基。12.根據權利要求l至ll任一項的化合物，其中￥3是任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代的雜芳基d-6烷基、Cw烷氧基、卣素、氰基、硝基、氨基、單-d-6烷基取代的氨基、二-Cw烷基取代的氨基、單-d-6烷基取代的氨基-d-6烷基、二-C^烷基取代的氨基-d-6烷基、-SOrd.6烷基、-S02-NH2、-S02-NH-d_6烷基和-SOrN(d.6烷基)2，且所述雜芳基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代。13.根據權利要求1至12任一項的化合物，其中￥3是2-氧代-211-吡啶-l-基。14.根據權利要求1至13任一項的化合物，其中Ri和I^之一是氫，另一個是c"烷基。15.根據權利要求2至14任一項的化合物，其中R1和R2之一是d.6烷基且位于吡咯并吡唑環的l位，另一個是氫。16.根據權利要求2至15任一項的化合物，其中W和W之一是甲基且位于吡咯并吡唑環的l位，另一個是氫。17.根據權利要求l的化合物，其是(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-cj吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基I-酰胺〉，(R)-l-曱基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c]吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-([4-(2-氧代-2H-吡溱-l-基)-苯基-酰胺〉，(R)-l-曱基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3,4-c吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡溱-l-基)-苯基-酰胺〉，(R)-l-甲基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-cI吡唑-4，5-二曱酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺I4-{[4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基卜酰胺}或(R)-l-曱基-4，6-二氫-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-4，5-二甲酸5-[(4-氯-苯基)-酰胺4-([2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺)。18.制備式(I，)化合物的方法，包括酰化式(II)化合物的步驟，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中X2、X3、Y2、Y3、1^和112如權利要求1所定義。19.藥物組合物，包含根據權利要求1至17任一項的化合物和藥學可接受的賦形劑。20.根據權利要求1至17任一項的化合物，用作治療活性物質。21.根據權利要求1至17任一項的化合物，用作治療活性物質，用于治療和/或預防與凝血因子Xa相關疾病。22.根據權利要求1至17任一項的化合物在制備用于治療性和/或預防性治療與凝血因子Xa相關疾病的藥物中的用途。23.根據權利要求21的用途，其中的疾病是血栓形成障礙、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈閉塞疾病、不穩定型心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈病、肺栓塞、由心房纖維性顫動導致的中風、炎癥、動脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄相關的急性血管閉塞，和/或腫瘤。24.如上所定義的、特別就新化合物、中間體、藥物、用途和方法而言的本發明。全文摘要本發明涉及式(I)的新的雜芳基稠合的環狀胺，其中A、X¹至X³、Y¹至Y³、Z、R¹、R²、m和n如說明書和權利要求書中所定義，以及其生理學可接受的鹽。這些化合物抑制凝血因子Xa并可用作藥物。文檔編號C07D471/04GK101223167SQ200680025544公開日2008年7月16日申請日期2006年7月5日優先權日2005年7月15日發明者F·里克林,H·海爾伯特,K·格勒布克斯賓登,M·堡林格爾,N·潘戴,W·哈普申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司