制備氫化異二氫吲哚速激肽受體拮抗劑的方法

專利名稱：制備氫化異二氫吲哚速激肽受體拮抗劑的方法
制備氫化異二氫吲咮速激肽受體拮抗劑的方法發明背景本申請涉及制備某些氫化異二氫吲哚速激肽受體拮抗劑的方法。 P物質是天然存在的屬于速激肽肽家族的十一肽，速激肽之所以被 如此命名是因為它們對血管外平滑肌組織的快速收縮作用。速激肽通過 保守的羧基端序列相區別。除P物質外，已知的哺乳動物速激肽包括神經激肽A和神經激肽B。當前的命名法將P物質的受體神經激肽A和 神經激肽B分別命名為神經激肽-l(NK-I)、神經激肽-2(NK-2)和神經激 肽-3(NK-3)。速激肽特別是P物質的拮抗劑用于治療以過量速激肽特別是P物質 的存在的活性為特征的臨床病癥，包括中樞神經系統病癥、傷害感受和 疼痛、胃腸道病癥膀胱功能病癥和呼吸疾病。制備相同結構類型化合物的可選擇方法在于2005年1月26日提交 的PCT/US05/02149中公開。該方法進一步在下文討論。發明概述本發明涉及制備某些氫化異二氬吲哚化合物的方法，其可用作神經 激肽-l(NK-I)受體拮抗劑，和激肽特別是P物質的抑制劑。所述化合物 用于治療某些病癥，包括嘔吐、尿失禁、抑郁癥和焦慮癥。發明詳述在一方面，本發明包括制備式(I)的氫化異二氫吲哚速激肽受體拮抗 劑的方法<formula>formula see original document page 19</formula>f\1和其可藥用鹽，其中 Rl選自下組(1) 氫，(2) d-6烷基，其為未取代的或被卣素、羥基或苯基取代， C3)環戊烯酮，其為未取代的或被卣素、鞋基或曱基取代,(4) -((30)-(:1-6烷基，(5) -(CO)-,,(6) -(CO)-NHd—6烷基，和(7) -(CCO-NCd—s烷基)(C!—6烷基)； X獨立選自以下基團(1) 氬，(2) 氟，和(3) 甲基；包含步驟(a)將式(2)的苯基乙酸(2)在非質子溶劑中任選在第一種催化劑存在下與SOCl2反應提供式(3) 的化合物<formula>formula see original document page 20</formula>步驟(b)在無機堿水溶液的存在下將式(3)的化合物與NHMeOMe反 應提供式(4)的Weinreb酰胺，<formula>formula see original document page 20</formula>步驟(c)在第二種非質子溶劑中將式4的Weinreb酰胺與合適的 Grignard試劑反應，隨后首先用Ac20淬滅，再用無機酸水溶液淬滅提 供式(5)的烯酮<formula>formula see original document page 20</formula>步驟(d)在第三種非質子溶劑和有機堿中將式(5)的烯酮與硅烷試 反應提供式(6)的二烯<formula>formula see original document page 20</formula>步驟(e)在非極性溶劑中將式(6)的二烯與式(7)的富馬酸酯R02C (7)其中R為(-)-薄荷基和路易斯酸反應以提供式(8)化合物承步驟(f)在有機極性溶劑中用合適的水解試劑水解式(8)的化合物 提供式(9)的化合物步驟(g)用第一還原試劑還原式(9)化合物的酮官能團，隨后在非質 子溶劑中用第二還原試劑還原C02R提供式(10)的三醇(10) ，步驟(h)在有機堿存在下將式(10)的三醇與烷基磺酰氯反應提供式(11)的化合物<formula>formula see original document page 22</formula>(11) ,其中f為甲基、乙基或丙基，步驟(l)在酸催化劑存在下在非質子溶劑中將式(ll)的化合物與式 (12)的化合物反應H3C. HN丫O CCI3(12)以制備式(13)的化合物<formula>formula see original document page 22</formula>(13)步驟(j)在極性溶劑中將式(13)的化合物與烯丙基胺環合提供式(14)化合物<formula>formula see original document page 23</formula>(14)步驟(k)將式(14)的化合物與第三種催化劑反應，隨后加入酸提供 式(15)的化合物為一種酸鹽；步驟(l)將式(15)的酸鹽化合物在極性溶劑中與官能化試劑反應提 供式(I)化合物<formula>formula see original document page 24</formula>
對于步驟(a), (2)與SOCl2的當量比典型地為.9:1至1:1.4。優選比 率為l丄2。為本申請的目的，非質子溶劑包括甲苯和苯。優選曱苯。為 本說明書的目的，定義的第一種催化劑包括二甲基甲酰胺。(2)與第一 種催化劑的摩爾當量比為0.02。反應典型地在溫度范圍20至IO(TC完成。 優選范圍為60至80°C。讓反應繼續進行直至基本上完成，典型地為0.5 小時至3小時。對于步驟(b)， (3)與NHMeOMe(為HC1鹽)的摩爾當量比典型地為 1 : 1.2至1 :2.0。優選比率為1 : 1.5。反應典型地在溫度范圍-20至40 。C 完成。優選范圍為0至2(TC。讓反應繼續進行直至基本上完成，典型地 在1至4小時。在優選的方面，步驟(a)和步驟(b)在單 一 的反應器中完成， 沒有分離中間體。對于步驟(c), (4)與Grignard試劑的摩爾當量比典型地為0.9:1.1至 1.0 :1.6。優選存在過量的Grignard試劑,例如20%至40%過量。Grignard 試劑包括乙烯基鎂或乙烯基溴化鎂。為本說明書的目的，第二種非質子 溶劑包括曱苯、THF、甲基-叔丁基醚(MTBE)。優選的溶劑為甲苯和THF 的混合物。反應典型地在溫度范圍-78至0。C完成。優選的范圍是-40至 -20°C。反應用1.5至2當量的乙酸酐淬滅，然后用例如NH4C1的酸性緩 沖水溶液淬滅，典型地在反應開始后0.5至2小時淬滅。對于步驟(d)， (5)與硅烷試劑的摩爾比典型地為0":1至l:2.0。優 選比為1:1.6。合適的硅烷試劑包括氯化三乙基硅烷、氯化三甲基硅烷和 叔丁基二曱基氯硅烷。優選的硅烷試劑是氯化三乙基硅烷或氯化三甲基 硅烷。(5)與有機堿的摩爾比典型地為0.9:1至1:2.0。優選比率為1:1.6。合適的有機堿包括三乙胺、乙基二異丙基胺和DBU。優選的堿為乙基二 異丙基胺。合適的溶劑包括THF、 MeCN、甲苯、苯和醚。優選的溶劑 為MeCN、 THF和甲苯的混合物。反應典型地在溫度范圍為0至30。C完 成。優選范圍為15-25°C。讓反應繼續進行直至基本上完成，典型地為 16至30小時。對于步驟(e), (6)與(7)的摩爾比典型地為0.9:1至l丄6。優選比率 為1 : 1.2。 (6)與路易斯酸催化劑的摩爾比典型地為1 : 1.2至1:3.0。優 選比率為1:1.7。合適的路易斯酸催化劑包括Et2AlCl、 iBu2AlCl和 EtAlCl2。優選的路易斯酸催化劑為Et2AlCl。合適的溶劑包括曱苯、二 氯曱烷、1,2-二氯乙烷和苯。優選的溶劑為甲苯。反應典型地在溫度范 圍為-40至30。C完成。優選范圍為0至2(TC。讓反應繼續進行直至基本 上完成，典型地為24至48小時。對于步驟(f), (8)與水解試劑的摩爾比典型地為0.9:1至1:2.0。優 選比率為1 : 1.2。合適的水解試劑包括HC1、 HBr、 HF和HI水溶液。優 選的水解試劑為HC1水溶液。合適的溶劑包括MeCN和THF。優選的溶 劑為MeCN。反應典型地在溫度范圍為0至40。C完成。優選范圍為15 至25。C。讓反應繼續進行直至基本上完成，典型地為1至4小時。對于步驟(g), (9)與第一種還原試劑的摩爾比典型地為0.9:1至 1:1.8。優選比率為1:1.5。合適的第 一種還原試劑包括LiAl(OtBu)3H和 NaBH4。優選的第一種還原試劑為LiAl(OtBu)3H。 (9)與第二種還原試 劑的摩爾比典型地為1:1.2至1:2.5。優選比率為1:1.3。合適的第二種還 原試劑包括LiAlH4和LiBH4。優選的第二種還原試劑為LiAlH4。合適的 溶劑包括THF和二甘醇二甲醚。優選的溶劑為THF。對于第一種還原反 應典型地在溫度范圍為-70至2(TC完成，對于第二種還原為-20至60C 。C。優選的范圍對于第一種還原是-40至-25。C，和對于第二種還原為20 至4(TC。讓反應繼續進行直至基本上完成，典型地對于第一種還原為1 至5小時，和對于第二種還原為2至18小時。對于步驟(h), (10)與烷烴磺酰氯的摩爾比典型地為1:2至1:3。優 選比率為1:2.3至1:2.4。合適的烷烴磺酰氯包括正丙烷磺酰氯、乙烷磺 酰氯和甲烷磺酰氯。優選的烷烴磺酰氯為正丙烷石黃酰氯。(10)與有機堿 的摩爾比典型地為1:2至1:3。優選比率為1:2.3至1:2.4。合適的有積』石咸 包括2,4,6-三曱基吡啶、乙基二異丙基胺、四曱基哌啶、五曱基哌啶、2,6-二甲基吡啶和三乙胺。優選的有機堿為2,4,6-三甲基p比。定。合適的溶 劑包括MeCN、 THF、 二氯曱烷、EtOAc、 iPrOAc、 1,2-二氯乙烷。優選 的溶劑為MeCN和EtOAc的混合物。反應典型地在溫度范圍為-20至40 。C完成。優選范圍為15至25'C。讓反應繼續進行直至基本上完成，典 型地為3至20小時。對于步驟(i), (11)與(12)的摩爾比典型地為1.2:1至2.5:1。優選比 率為1.4:1至1.6:1。 (11)與酸催化劑的摩爾比典型地為1:0.05至1:0.40。 優選比率為1:0.15至l:0.25。合適的酸催化劑包括HBF4、BF3和CF3SO3H。 優選的酸催化劑為HBF4。合適的溶劑包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲 苯、三氟甲苯、環己烷。優選的溶劑為二氯曱烷、環己烷和三氟甲苯的 混合物。反應典型地在溫度范圍為-20至2CTC完成。優選的范圍是-15 至-l(TC。讓反應繼續進行直至基本上完成，典型地為15至24小時。對于步驟(j), (13)與烯丙基胺的摩爾比典型地為1:5至1:10。優選 比率為1:5。合適的溶劑包括2-丙醇、MeOH、 EtOH、 i-PrOAc。優選的 溶劑為2-丙醇。反應典型地在溫度范圍為55-80°C完成。優選范圍為55-60 °C。讓反應繼續進行直至基本上完成，典型地為3至6小時。對于步驟(k)， (l4)與催化劑的摩爾比典型地為1:0.01(1摩爾％)至 1:0.05(5摩爾％)。優選比率為1:0.01。(14)與水的摩爾比典型地為1:4.5。 優選比率為1:4.5。合適的溶劑包括THF、 MTBE。優選的溶劑為THF。 反應典型地在溫度范圍為室溫至5(TC完成。優選范圍為40-45°C。讓反 應繼續進行直至基本上完成，典型地為2至12小時。對于步驟(l) , (l5)與X'的摩爾比典型地為1:1.1至1:1.5。優選比 率為1:1.1。合適的溶劑包括2-丙醇、甲苯。優選的溶劑為2-丙醇。官 能化試劑包括但是不限于烷基(芳基)卣化物、烷基(芳基)三氟曱磺酸酯、 二烷基(芳基)碳酸肝、酰囟、烷基(芳基)氯甲酸酯、烷基(芳基)磺酰鹵、 囟代烷基(芳基)磺酰囟、烷酰面、千型卣化物、卣代-CON(烷基或芳基)2、 烷基(芳基)醛或酮，在還原試劑磺酸酯例如甲磺酸酯或曱苯磺酸酯存在 下。反應典型地在溫度范圍為室溫至ll(TC完成。優選范圍為60至75 °C。讓反應繼續進行直至基本上完成，典型地為1至3小時。在本發明方法實施方案之內包括化合物，其中W選自以下基團(1) 氬，(2) 曱基，(3) 2-苯基乙基，(4) 2-羥乙基，(5) 環戊-2陽烯隱l-酮,(6) 5-鞋基環戊-2-烯-l-酮，(7) 4-羥基環戊-2-烯-l-酮，(8) 2-甲基環戊-2-烯-l -酮，(9) 乙酰基，(10) 乙酰氨基，(11) 甲基-乙酰氨基，和(12) 二曱基-乙酰氨基。進一步在該實施方案中，本發明涉及制備化合物，其中W為氫。 還是進一步在該實施方案中，本發明涉及制備化合物，其中R1為 曱基、2-苯基乙基或2-羥乙基。還是進一步在該實施方案中，本發明涉及制備化合物，其中W為其為未取代的或被羥基或曱基取代。還是進一步在該實施方案中，本發明涉及制備化合物，其中R1為 乙酰基、乙酰氨基、甲基-乙酰氨基或二甲基-乙酰氨基。本發明的實施方案包括化合物的制備，其中X為氬。本發明的實 施方案包括其中X為氟的化合物。本發明的實施方案包括其中X為甲 基的化合物。本發明的具體實施方案包括本文實施例化合物和其可藥用鹽、和其 單個的對映異構體和非對映異構體的制備。本發明化合物用于預防和治療多種臨床病癥，其以存在過量的速激 肽特別是P物質的活性為特征。因此例如過量的速激肽特別是P物質的 活性與多種中樞神經系統的病癥相牽連。這樣的病癥包括情緒病癥，例 如抑郁癥，或更特別地抑郁性病癥，例如單次偶發性或復發性的嚴重抑 郁性障礙和心境惡劣障礙或雙相性精神障礙，例如I型雙相精神障礙、 II型雙相精神障礙和循環情感性精神障礙；焦慮癥例如有或沒有廣場恐 怖癥的恐慌病癥，沒有恐慌癥病史的廣場恐怖癥，特異恐怖癥例如特異性動物恐怖癥、社交恐怖癥、強迫癥，應激障礙包括創傷后應激障礙和急性應激障礙和廣泛的焦慮癥；精神分裂癥和其它精神病癥，例如精神分裂癥樣的病癥、情感性分裂病癥、妄想性精神障礙、短期性精神障礙、分享性精神障礙和伴有妄想或幻覺的精神病；譫妄(delerium)、癡呆 和健忘和其它認知或神經變性病癥，例如阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、 阿爾茨海默病類型的癡呆、血管性癡呆和其它癡呆例如由于HIV病、頭 部創傷、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、匹克氏病(pick's disease)、克羅 伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)或由于多病因引起的癡 呆；帕金森病和其它錐體外系運動病癥例如藥物i秀導的運動病癥，例如 安定藥-誘導的帕金森綜合征，安定藥惡性綜合征、安定藥-誘導的急性 張力障礙、安定藥-誘導的急性靜坐不能、安定藥-誘導的遲發性運動障 礙和藥物-誘導的姿勢性震顫；源自于使用酒精、安非他明(或安非他明 類物質)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑和氣霧劑推進劑、尼 古丁、阿片類、苯基glycidine衍生物、鎮靜藥、催眠藥和抗焦慮藥的物 質相關的病癥，物質相關的病癥包括依賴和濫用、中毒、脫癮性腦綜合 征、中毒性儋妄、脫癮性儋妄、持續性癡呆、^f青神病癥、情緒病癥、焦 慮癥、性才幾能障礙和睡眠病癥；癲癇；唐氏綜合征；脫髓鞘疾病例如 MS和ALS，和其它神經病理學病癥例如外周神經病，例如糖尿病和化 療資導的神經病和皰滲后神經痛、三叉神經痛、節間(segmental)或肋 間神經痛和其它神經痛；和由于急性或慢性腦血管損傷，例如腦梗塞、 蛛網膜下出血或腦水腫所致的腦血管病癥。速激肽和特別是P物質的活性還牽涉到傷害感受和疼痛。本發明化 合物因此可^皮用于預防或治療其中以疼痛為主的疾病和病癥，包括4欠組 織和外周損傷，例如急性創傷、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉-骨骼 疼痛，特別是在創傷后疼痛，脊髓疼痛、肌筋膜疼痛綜合征、頭痛、夕卜 陰切開術疼痛和燒傷；深部疼痛和內臟疼痛，例如心臟疼痛、肌肉疼痛、 眼睛疼痛、口面疼痛例如牙痛，腹部疼痛，婦科疼痛，例如痛經和分》免 疼痛；與神經和神經根損傷相關的疼痛，例如外周神經病癥相關的疼痛， 例如，神經受累(nerve entrapment)和臂神經叢抽出術、切斷術、外周 神經病變、douloureux抽搐、非典型面部疼痛、神經根損傷和蟲朱網膜炎； 癌相關的疼痛，經常 一皮稱之為癌痛；中樞神經系統疼痛，例如由于脊 髓或腦干損傷引起的疼痛，下背痛；坐骨神經痛；強直性脊推炎、痛風；和傷癥疼痛。速激肽和特別是P物質的拮抗劑還可以用于治療呼吸疾病，特別是 那些與過量粘液分泌相關的疾病，例如慢性梗阻性氣道疾病、支氣管肺 炎、慢性支氣管炎、胞嚢纖維化和哮喘，成人呼吸窘迫綜合征和支氣管痙攣；炎性疾病例如炎性腸病、牛皮痺、纖維組織炎、骨關節炎、類風 濕性關節炎、痕癢癥和曬斑；變態反應例如濕瘆和鼻炎；超每文感性病癥 例如poison ivy;眼部疾病例如結膜炎、春季結膜炎等；與細胞增生相 關的眼部病癥，例如增殖性玻璃體視網膜病變；皮膚疾病例如接觸性皮 炎、特異性皮炎、蕁麻滲和其它濕滲樣的皮炎。速激肽和特別是P物質 的拮抗劑還可以被用于治療肺瘤，包括乳房肺瘤、神經節成膠質細胞瘤 和小細胞癌例如小細胞肺癌。速激肽和特別地P物質的拮抗劑還可以;故用于治療胃腸道(GI)病 癥，包括炎性病癥和胃腸道疾病例如胃炎、胃與十二指腸潰瘍、胃癌、 胃淋巴瘤、與內臟神經元控制相關的病癥，潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病 (Crohn's disease)、腸易激綜合征和嘔吐，包括急性、延遲性的或預 想性的嘔吐，例如由化療、輻射、毒素、病毒或細菌感染、懷孕、前庭 病癥誘導的嘔吐，例如運動病、目玄暈、頭暈和梅尼爾氏病(Meniere's disease)、外科手術、偏頭痛、顱內壓變化、胃食道返流疾病、酸性消 化不良、過分耽溺于食品或飲料、胃酸過多、反酸或反胃、胃灼熱，例 如偶發性的夜晚的或膳食誘導的胃灼熱和消化不良。速激肽和特別是P物質的拮抗劑還可以;故用于治療多種的其它病 癥，包括應激相關的軀體病癥；交感反射性營養不良例如肩/手綜合征； 不利的免疫反應例如移植組織的排斥和與免疫增強或抑制相關的病癥 例如系統性紅斑狼瘙；由細胞因子化療引起的血漿外滲，膀胱功能病癥 例如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢進、尿頻和尿失禁，包括預防或治療伴 有急性尿失禁、尿急和尿頻的膀胱活動過度；纖維組織和膠原質疾病， 例如硬皮癥和嗜酸性粒細胞性片吸蟲病；由血管舒張和血管痙攣疾病導 致的血流病癥，例如心絞痛、血管性頭痛、偏頭痛和Reynaud，s疾病； 可歸于前述任何病癥或與之相關的疼痛或傷害感受，尤其是偏頭痛疼痛 的傳播。本發明化合物還在治療上述病癥的組合中是有價值的，特別是 在治療合并的手術后疼痛和手術后惡心和嘔吐上是有價值的。本發明化合物特別地用于預防或治療嘔吐，包括急性的、延遲的或預期的嘔吐，例如由化療、輻射、毒素、懷孕、前庭病癥、動作、外科 手術、偏頭痛和顱內壓變化誘發的嘔吐。例如，本發明化合物任選與其 它止吐藥物聯合用于預防與中度或高度致嘔吐的癌癥化療(包括高-劑量 順鉑)的最初和重復療程相關的急性和延遲惡心和嘔吐。最特別地是， 本發明化合物用于治療抗腫瘤(細胞毒)藥物誘導的嘔吐，所述抗腫瘤藥 物包括那些在癌癥化療中常規使用的藥物，和其它藥物例如咯利普蘭誘 導的嘔吐。這樣化療劑的實例包括烷基化試劑，例如亞乙基亞胺化合物、 烷基磺酸酯和其它具有烷基化作用的化合物，例如亞硝基脲、順賴和達卡巴溱；抗代謝物例如，葉酸、噤呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑， 例如長春花生物堿和鬼臼毒素衍生物；和細胞毒抗生素。化療劑的具體 實例例^口由d. J. Stewart在Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk等，CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA(1991)第177-203頁，尤其是第188頁中的描述。通常使用 的化療劑包括順鉑、達卡巴嗪(DTIC)、更生霉素、氮芥、鏈佐星、環磷 酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星(阿霉素)、柔紅 霉素、丙卡巴肼、絲裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨喋呤、5-氟尿 嘧啶、長春堿、長春新堿、博來霉素和苯丁酸氮芥[R. J. Gralla等，Cancer Treatment Reports( 1984)68( 1) , 163-172]。本發明進一步的方面包含本發 明化合物的用途，用于對哺乳動物實現時間生物學作用(生活節律相遷移) 和減輕生活節律病癥。本發明進一步涉及本發明化合物的用途，用于阻 斷光對哺乳動物的相遷移作用。可選擇的制備相同類化合物的方法在于2005年1月26日提交的 PCT/US05/02149中公開。具體參考實施例7,該方法可以概述為顯示于 下文的方案中。顯著的缺點是該途徑是外消旋的，在外消旋的酮IV還 原后要求兩種對映異構體和非對映異構體的色鐠法分離。此外，從酮IV 至雙曱磺酰酯VIII要求5個合成步驟(還原、分離、醚化、還原、曱磺酰 化)。該途徑利用了八氬化異吲哚的千基-保護基。通過鈀催化的氫化除 去該基團，隨后與1,3-環戊二酮反應得到實施例7的產物。1.<formula>formula see original document page 31</formula>實施例l一制備酮的方法步驟l: 2-(t氟苯基)-N-甲氧基-N-曱基乙酰胺(2): 概述步驟i<formula>formula see original document page 31</formula>該反應 一貫地得到高產率和高純度的物質。沒有鑒定出主要副產 物。最終產物為油狀物(典型地為澄清的或輕微的黃色)，從粗后處理品 中以上述純度特征一皮分離。 方法定量分析FW量摩爾當量4-氟苯基乙酸(1)1545.0 kg32.47 mol1.0 eq.DMF73.148 ml0.65 mol0.02 eqSOCl21192.84 L38.96 mol1.2 eq.Weinreb胺-HCl97.54.75 kg48.70 mol1.5 eq.NaOH4.0M32.47 L129.87 mol4.0 eq.甲苯—49.19 E—一鹽水_64.92 L配備有回流冷凝管和基底洗滌器的100 L提取器中裝入甲苯(49.2 L, KF《100 ppm)和l氟苯基乙酸(1) (5.0 kg)。將溶液加熱至？0。C。 一旦 達到70°C ，即加入DMF(48 mL, KF < 150ppm),經3小時緩慢加入亞硫 酰氯(2.8L)。亞硫酰氯加入的同時料溫下降。典型的溫度變化范圍從6-10°C 。 當所有的亞碌b酰氯加入并且放氣結束時(典型地在加入完成后30分 鐘)，取等分試樣的反應物淬滅在過量曱醇中以作為曱醇酯進行HPLC分析。當酸1處于<0.5 LCAP時反應完成。接著，將反應冷卻至5-10 °C。在此時將Weinreb胺-HC1(4.75 kg) 加入到反應物中。在此時開始緩慢加入NaOH(32.5L)。堿加入的速率要 保持反應物溫度處于l(TC或低于10°C,典型的加入時間為3小時。一 旦加入完成，取等分試樣反應物在MeOH中淬滅，通過HPLC分析以檢 查酰氯的完全消誄毛。應當看到酰氯的完全消耗(在淬滅后以曱基酯的形式)。如果還有酰氯存在可以加入另外的堿。在5 °C和室溫之間分離兩相溶液，有機相用15 wt. %NaCl(aq)(2 x 32.5 L)洗滌。有機相典型的測定產率為96%。有沖幾相凈皮濃縮為50 wt. %的溶液(典型的KF < 500 ppm)。步驟2: 1-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮(3): 概述步舉21<formula>formula see original document page 33</formula>該反應對Grignard試劑的質量和淬滅方法非常敏感，主要副產物已 經被鑒定出(A, B, C),如上文所示。當濃縮為油狀物時產物不穩定，在 溶液中具有中等的穩定性。最終的曱苯溶液應當保持冷卻，沒有延遲而 在下一步使用。 方法<formula>formula see original document page 33</formula>在THF中的乙烯基氯化1.6 M 700 mL 鎂Ac20(密度1.082 g/mL) 102 151 mLNH4C1(2.5 wt。/o水溶液)- 1.29 L甲苯(密度0.865 g/mL) - 1.54 L摩爾 當量0.800 mol 1.0 eq.1.12 mol 1.4 eq.1.60 mol 2.0 eq.在配備有加料漏斗的3 L圓底燒瓶中裝入為61%wt曱苯溶液的 Weinreb酰胺2(262 g總質量；157.2 g 2, 105 g甲苯)。通過加入1.32 L 甲苯(溶液中的KF< 150 ppm)將該溶液稀釋為0.5 M酰胺2的曱苯溶液。 將該溶液冷卻至-30。C,緩慢加入乙烯基氯化鎂。在加入乙烯基氯化鎂期間，料溫度保持在-30。C。典型的加入時間為60分鐘左右。在乙烯基Grignard加入完成后，使反應在-30。C陳化60分鐘。在60 分鐘陳化后通過HPLC 4企查反應。然后將乙酸酐(151 mL)緩慢加入到反應中。在此加入期間反應物溫度保持在-3(TC以避免雜質。典型的時間為 30分鐘。在加料終點分析反應，當與產物比較時，典型地顯示約0.5% LCAP的雜質B。在單獨的5 L 3-頸圓底燒瓶中將2.5 wt %的NH4C1在水中(1.29 L)的 溶液冷卻至10°C。將在-30。C的反應物用導管導入劇烈攪拌下的氯化銨 溶液中。反應物的最終溫度典型地在12-13。C左右。當反應物達到環境溫度時，將水層和有機層分開。然后將有機層用 水(1.3 L)洗滌。有機層用MgSO4粉末( 100-200g)干燥直至該溶液的KF 達到或低于1000 ppm。濾除固體，用干燥的MeCN(4x50 mL)洗滌得到 產物在THF/MeCN/曱苯( 2.0L, KF 970卯m, 1.80kg, 7.29wt %, 131 g的 3, 100%產率)中的溶液，直接在下一步使用。雜質峰外形顯示1.5 LCAP的雜質B和9.1 LCAP的雜質C。 步驟3: TES二烯基醚原料FW量毫摩爾當量乙彿基酮3164.1840.31.0TESC1150.739.72 g64.51.6DIPEA 129.25 8.34 g 64.5 1.6MeCN 18mL NH4C1(2.0 wt %aq) 70 mL曱苯 100 mL方法在室溫下向從步驟2獲得的90.8g7.29wt %烯酮3在THF/MeCN/曱 苯中的溶液中加入更干燥的MeCN(18mL)和iPr2Net。然后保持在室溫緩 慢加入TESC1。將溶液在室溫下攪拌直至LC顯示完全轉化( 16小時)。將反應用2wto/oaqNH4Cl(70mL)淬滅。分離有才幾層，用水(70mL)洗 滌。然后濃縮，用甲苯沖洗至 37wt。/0, KF 200ppm。測定產率8.64 g, 77%。 NMR顯示E-異構體〈50/。。步驟4: 二-(-)-薄荷基延胡索酸酯<formula>formula see original document page 35</formula>原料富馬酰氯(lR，2S,5R)-(-)-薄荷醇i-Pr2NEtDMAP曱苯1.0NHC1 NaClFW152.96156.27129.25 122.17/'-Pr2NEt, DMAP曱胺，-2000;到室溫d/conc f 1.412 80.5 g(95%) 157.8 g0.742191 mL 3.05 g 600mL 110 mL 60 g1.10 0.0250.112.20 0.050.22方法向3-頸燒瓶中裝入曱苯(500 mL)和(-)-薄荷醇(157.8 g)。將該溶液冷 卻至20°C,用80 ml甲苯沖洗加入富馬酰氯(80.5 g95%)(沒有觀察到放熱)。在-20。C下用20 ml甲苯沖洗經30min加入i-Pr2NEt(191 mL)(冒煙)。 此后立刻加入DMAP。然后經 60min使黑色的漿液升溫至21 。C得到黑 色溶液，通過HPLC顯示完全轉化。在室溫下，溫和的放熱導致溫度升高至 30。C。在升溫至室溫之前， 需要在-20至0 。C陳化l-2小時。加入600 ml 3% NaCl水溶液。將水層(~800 mL)分離棄去，有機層 用含有5 wt %NaCl的800 ml 0.15 N HC1水溶液洗滌。黑色的有機層 (-800 mL, 710 g)顯示93%的測定產率(182 g, 0.464 mol產物在98LCAP 中)，濃縮至378 g(48wt %),在Diels-Alder反應中直接使用。]H NMR 顯示沒有可檢測的薄荷醇。
步驟5: Diels-Alder
<formula>formula see original document page 36</formula>
原料FW量毫摩爾當量二烯4278.448.64 g311.0二-(-)-薄荷基富392.5737.21.2馬酸酯5二乙基氯化鋁1.8纖ol29.3 ml52.71.7鹽酸3.0 N52.7 ml158.15.1鹽酸l.ON100 ml1003.2NaOH0.5 N50 ml250.81
方法
將二烯4(23.4 g, 37wt %)的曱苯溶液與富馬酸二薄荷基酯5(30.4g, 48wt %)混合，并冷卻至0。C。經45分鐘加入二乙基氯化鋁在甲苯中的 溶液(1.8M, 29.3mL),保持溫度在5°C以下(加料放熱)。將深橙色溶液在0 。C陳化18 h(~ 90%轉化)，然后在21。C陳化6 h,此時轉化率達到〉950/0。如果所需的轉化率未實現，在反應的任何時候可以加入更多的路易 斯酸(如果需要和富馬酸二薄荷基酯)。在〉60min用3NHCl(8mL)水溶液將反應混合物小心地淬滅，同時 保持溫度在15-25°C。非常緩慢地加入這第一份HC1而沒有任何爆發是重要的。盡管反應 物對加熱不是非常敏感的，在加入HC1時快速放出氣體和泡沫狀物可能 導致反應物損失慘重的外流。泡沫狀物需要非常密切地觀察。將殘余的HC1(3N, 44.7mL)緩慢加入，同時保持溫度在15-25 。C ， 將得到的混合物在室溫下陳化30mm。除去水層，有機層用1 NHCl(2x50 mL)水溶液和0.5 NNaOH(50mL)水溶液洗滌。所得甲苯溶液在下一步直 接使用。存在的二烯(<5%)的任何E-異構體不參加Diels-Alder反應。 在后處理期間在有機層可以形成小量脫保護的產物7。 步驟6:脫保護和差向異構化<formula>formula see original document page 37</formula>原料環己烯6 乙腈6.0NHC1水溶液FW 671.01211 ml 6.2 ml毫摩爾 3137.3當量 1.01.2方法將從步驟5得到的曱苯溶液濃縮以除去所有的溶劑，用乙腈沖洗， 得到210ml乙腈漿液。加入6NHCl(6.2mL)水溶液。將漿液在室溫下 攪拌 2小時，此時HPLC顯示反應完成。脫硅烷基化最初得到2,3-順式和2,3-反式酮的混合物，其在所需的 7結晶驅動下異構化主要得到反式。在陳化后，過濾，隨后經3x51.4 ml(3.5體積)乙腈漿液洗滌，在60 °C 真空干燥過夜得到白色固體(15.3g, 98.6wt %, 87%產率)。實施例2—酮還原為化合物A 步驟1.酮還原為三醇<formula>formula see original document page 38</formula> 原料 酮1<formula>formula see original document page 38</formula>LiA線HC1HC1庚烷 NaOH 乙酸乙酯2,4,6-三曱基他咬 121.18(KF=74.5PPm) (2.3M THF) (50%v/v, 6.0N) (conc., 12N)7.25 kg (96.5wt體積 毫摩當量 爾12.57 118.9L 18.86 l.:25 L7.11 L 16.34 1.329.5 L 177 14.18.9 L 106.8 8.:0.064 kg35 L 14 L 2 x 39 L 2x0.035L140 11.12x0.25 0.04原為三醇(剩下<0.5%所需的二醇lb), >3小時。冷卻反應物至 0。C,反向緩慢淬滅到6.0NHC1(23.5L)中，同時保 持溫度<40°(2。使用2 L THF洗涂反應容器。小心！顯著放出H2,整體 上發生放熱。如果放置應當形成兩個澄清的層。濃縮淬滅的溶液至 30 L(4.3 V)(在此時水開始冷凝)。加入庚烷(35 L),隨后加入6.0 L 6.0 N HC1和8.9L 12.0N HC1以溶 解碎屑層。分離并保持水層( 40L)(有機層~43L),確定保持任何碎屑在 水層(〈250mL)。分析每個層以辨明薄荷醇分布，其顯示在水溶液中<2% 的殘余。將水層用1 L水洗滌重新裝入提取器。用 14L 10NNaOH滴 定至pH 1.5-2，同時保持溫,度〈30。C(首先加入12L,隨后每f》加入0.5L; 在加入13L后pH為 0;需要花費 10-15min使pH計給出穩定讀數)。加入39LEtOAc,劇烈攪拌30分鐘。確定pH為 1.5-2，另外加入 每份250ml的10N NaOH或濃HCl以調節pH。放置1-2小時使乳化層 破乳。分離并保留水層(50 L),其顯示有~ 14%產物殘余。鼓出有機物 (41L),隨后加入三曱基吡啶(35mL)以調節pH 4-4.5。用39 L EtOAc(這 次沉淀得更快)再萃取一次。水層應當顯示 2%產物殘余，并棄去。pH-0.4將導致三醇緩慢分解，可能變為乙酸酯 O.P/。/h。至1.8-2.0 的更高pH降低三醇的水溶解度，但是太高的pH導致凝膠形成 (A1(0H)3 )。三醇在EtOAc中的溶液在室溫下在pH 1.4-5和在45。C穩定 (8 A)。濃縮合并的有機層，用EtOAc沖洗至 9 L, KF〈1000 ppm。用3L MeCN洗滌鼓出管線內的濾液。預期產率2.91 kg反式-三醇(9P/。Y), 3.02 kg總三醇(反式/順式 25)。得到的溶液在室溫下穩定>9天，在50 。C穩 定>4天。步驟2: ^黃酰化原料FW質量體積摩爾當量三醇2254.304.34 kg17.11.0nPrS02Cl142.66.59 kg5.18L46.22.7三甲基吡咬121.186.01 kg6.55 L49.62.9MeCN22 LHC1(1.0N)21.6L21.61.26EtOAc14 LNaCl 10%水溶液38 LHCl(50%v/v)0.50 L30.018NaOH(l局30 L301.75NaCl 6%水溶液20 L方法向100 L提取器中加入三醇溶液(含有4.34 kg活性三醇十0.23 kg其 它三醇和 8.7 L EtOAc + 4 L MeCN, KF 2000ppm,當量10mol。/o的 H20)、 MeCN(14L)和n-PrS02Cl。將溶液冷卻至15。C， 一次加入三曱基 吡啶。施加冷卻保持反應溫度在18-21°C。在30分鐘之內形成漿液。在2小時標記后，通過每小時的LC監測反應，直至沒有原料，殘 留的單-磺酸酯2a+b<2.5% (典型地4-6小時)。使反應進行更長時間導致更多的三^黃酸酯C的形成。在230min后(2a+b: 120 min-14.4A%, 180 min-4.6A%, 210min-1.4A%: 非SM相關的峰-三曱基吡啶，EtOAc， n-PrS02Cl-是不積分的)，用1 N HC1(21.6L)淬滅反應，再加入14LEtOAc。淬滅輕微吸熱至 15。C ，然 后又回到 18。C。分離底部水層( 34 L)。用10%NaCl(38 L)和50%v/v HC1(6.0 N, 0.50 L)混合洗滌有機層以除去任何殘余的三甲基吡啶。分離 底部水溶液層( 41 L),將NaOH(l N, 30L,除去PrS02Cl)加入到有機層， 同時保持溫度〈27。C。攪拌15min，使各層靜止。分離水溶液層( 36 L), 用6。/。NaCl(20L)洗滌有機層，其顯示殘留的n-PrS〇2Cl <2mol%,分離水 溶液層( 24L),將收集的有機層(25.6 kg)用1 L EtOAc洗滌收集，并測 定產率(6.80 kg 3, 85%)。然后濃縮為油狀物，用20L環己烷沖洗為油狀物，然后用30 L CH2Cl2沖洗為~ 10L(在使用15LCH2Cl2后，通過管線過濾器將該溶液 轉移到新的燒瓶中，然后繼續蒸餾)，此時通過LC KF應當〈250 ppm, EtOAc <8mol%。該溶液用于下一步反應。 步驟3:亞胺酯的制備<formula>formula see original document page 41</formula>原料FW質量體積摩爾當量(S)-BTBA258.168.00 kg31.01.0CC13CN144.44.92 kg3.42 L34.071.1DBU152.2492.2 ml0.620.02環己烷42.4 LCH2C128.6 L方法向含有27 L 4:1環己烷/CH2CV混合物的IOO升燒瓶中加入為固體的8.0 Kg(S)-BTBA，燒瓶的側面用另外的10.3 L 4:1環己烷/012<^2混合物 洗滌。向得到的漿液中加入4.92Kg(3.42升)三氯乙腈，隨后加入92.2 mlDBU。將反應混合物在室溫下陳化5.5 h，分析反應的完成。然后將反應混合物轉移到100升提取器中，用環己烷洗滌反應燒瓶。 混合物用27升水洗滌，然后用27升鹽水洗滌。然后將有機層通過Solka floe短柱過濾，在減壓下共沸蒸餾(24 mmHg,內溫< 35°C)，最終體積 15 升，kf<200。測定產率=12.00 Kg(96.2%)。 步驟4:醚化CI3CCNAF(由.MeCN 淬滅)原料醇3亞胺酯4HBF4(54wt%在Et20中)環己烷CH2C12NaOH(2.0N)IPAFW 質量466.58 6.73 kg402.55 9.33 kg活性 87.8體積 摩爾 當量14.4 1.023.2 1.60.558 L 4.09 0.28~ 10L ~9L16 L 32 2.2 125 L方法將環己醇3的CH2Cl2溶液(含有6.73 kg活性3 + 0.78kg相關的 其它醇和 6 L CH2C12, KF <250 ppm,當量〈1.2mol。/oH20)加入100 L提 取器中。加入亞胺酯溶液( 850 g/L在環己烷中，~11L,含有-2L環己烷)，隨后加入另外的環己烷(8.0L)。由于3析出油使得混合物變得混 濁。加入另外的CH2C12(2 L)以溶解油狀物。冷卻至-17。C (在-0。C^斤出 油)，加入更多的CH2C12(1.3 L)以溶解油狀物。在此時KF應當<110 ppm(<1.5 mol。/o水)。 一次加入0.17當量的HBF4(0.339 L)，導致溫度上升 至-16。C。將輕微混濁的混合物在-16。C陳化。在~40 min后變得澄清， 漿液開始形成和變稠，反應產生難以溶解的三氯乙酰胺A。在-16。C陳化18小時后，LC分析揭示濃度 82%, 5/5a的比率為 6。 為稍微再提高轉化率，再加入O.ll當量的HBF4(0.219 L),隨后再在-16 。C陳化4小時。然后將反應升溫至5'C，陳化1 h，之后用NaOH(2N, 16 L)淬滅。放熱使溫度升至18°C。在室溫下陳化 15min后，使各層靜止。 分離底部水層( 18L),有機層用18L水洗滌。收集混法的底部有沖幾層(5 的測定產率~74%),濃縮為 20L，用IPA(90L)沖洗，同時保持反應 物溫度在 40。C,和體積在 50-60 L以保證產物結晶時的攪拌。最終體 積達到~70 L，將稠厚的漿液在室溫下陳化直至母液顯示<11 g/L損失 (5/5a<0.55)。然后過濾產物，用IPA(35 L)洗滌和干燥。7.07 kg， 98A%, 96wt%, 6.82 kg校正的，67%產率。 步驟5:用烯丙基胺環合原料 FW質量 體積 摩爾 當量雙-丙基磺酸酯5 706.736.79 kg 9.61 1.0烯丙基胺 57.09 2.85 kg 3.74 L 48.0 5.0IPA 27.0 L水 43.0 L方法在反應容器中加入IPA(27 L),烯丙基胺(3.74 L, 50.0摩爾)和雙國丙 基磺酸酯(6.79 kg, 9.61摩爾)。在室溫下，混合物為非常稠厚的(糊狀的)混合物，難以攪拌，在加 熱時反應混合物被松動，在+55-6(TC變成完全均勻的。要指出的是烯丙 基胺在+53。C沸騰。將混合物加熱至+75-80。C 4小時，冷卻至+40。C,進一步冷卻至室/jni 。沒有晶種反應物也可以結晶，但是提供晶種得到更一致的結果。將反應物陳化30min,在兩小時內加入其余的水(29.5 L)。過濾，用 65/35 H20/IPA(12 L)洗滌。產物在氮氣流下在+40。C干燥24小時得到 4.9Kg產物(95。/。產率)。 步驟6:脫保護<formula>formula see original document page 44</formula>原料FW質量 體步烯丙基-保護的吡咯烷515.:THF16 kg25.8 L摩爾 當量10.041.OL 25.8L(1N) 46.0 L 629 ml25.8 11.01.0碌u代水楊酸 154.2 1.62 kg 10.5 1.05Pd2(dba)3 915.7 46.0 g 0.005 0.005Dppb 426.5 43.Og 0.01 0.01 MTBE NaOH 水AcOH 60.05 660 g 629 ml 11.0 1.1方法在反應容器中放入THF(25.8 L)、用烯丙基胺保護的吡咯烷(5.16 Kg,10.0摩爾)和硫代水楊酸(1.62Kg, 10.5摩爾)。對反應混合物脫氣，在氮 氣氛下加入dppb(4.3 g, 0.01 mol),隨后加入Pd2(dba)3(4.6 g, 0.005 mol)。 將混合物在+40。C攪拌4小時，冷卻至室溫，反相加入到攪拌中的由 MTBE(41 L)和1 N NaOH水溶液(25.8 L)形成的兩相混合物中。分離各 層，用水Qx23L)洗滌有機層。隨著MTBE(管線過濾w/1 m)恒定總 體積大約45 L的輸送以降低KF為小于5000 ppm,在真空下濃縮有機溶 液。在蒸餾的終點THF《10 vol%。將混合物(大約8-10LMTBE/Kg)加熱至大約十50。C ,加入乙酸(IO Vol%, 62.9 mL),對反應物接入晶種(O.l wt %, 5 g)以引發結晶。在+50 。C陳化30分鐘，在+50。C經大約1 h加入剩佘的乙酸(535.5 mL)。所述的鹽結晶為相當稠厚的漿液但是保持是可攪拌的。其在陳化時 +>動。或者可以加入乙酸為MTBE溶液(大約1M)。在+50。C陳化2h后，將反應物冷卻至室溫，再陳化2小時，過濾， 用MTBE(8L)洗滌，在真空下在+40。C干燥24h得到5.14Kg產物(96。/。 產率)。Pd大約為25 ppm。 步驟7:化合物A的制備
<formula>formula see original document page 45</formula>(98%)原料FW質量體積摩爾當量乙酸鹽535.57.36 kg13.741.01 ,3 -環戊二酮98.101.48 kg15.121.1IPA30 L水36在100升燒瓶中加入IPA(26 L)。向其中加入乙酸鹽(7.5 Kg),隨后 加入1,3-環戊二酮(1.51 Kg)。燒瓶的側面用IPA(4L)洗滌，將混合物加熱至+75。C lh,此時顯示反應完成。然后向反應混合物中加入l/3體積 水(10L)保持溫度為+60。C。對反應物接入晶種(2.00g, 0.02 wto/o)以引 發結晶。在50-60。C陳化30分鐘后，將混合物冷卻至40。C。經1.25 h 加入剩余的水(26 L),將漿液在室溫下陳化12小時。過濾反應物，用2 床體積的2: 1水/EPA洗滌濕濾餅，然后用1床體積的水洗滌，在真空/N2 吹掃下干燥過夜。將得到的濕濾餅轉移到真空箱中，進一步在真空下在 45。C干燥，伴隨氮氣吹掃24小時，得到7.45 Kg API(98。/。產率)。
權利要求
1.制備式(I)的氫化異二氫吲哚速激肽受體拮抗劑和其可藥用鹽的方法其中R1選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，其為未取代的或被鹵素、羥基或苯基取代，(3)環戊烯酮，其為未取代的或被鹵素、羥基或甲基取代，(4)-(CO)-C1-6烷基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHC1-6烷基，和(7)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；X獨立選自以下基團(1)氫，(2)氟，和(3)甲基；包含步驟(a)將式(2)的苯基乙酸在非質子溶劑中任選在第一種催化劑存在下與SOCl2反應提供式(3)的化合物步驟(b)在無機堿水溶液的存在下將式(3)的化合物與NHMeOMe反應提供式(4)的Weinreb酰胺步驟(c)在第二種非質子溶劑中將式4的Weinreb酰胺與合適的Grignard試劑反應，隨后首先用Ac2O淬滅，其次用無機酸水溶液淬滅提供式(5)的烯酮步驟(d)在第三種非質子溶劑和有機堿中將式(5)的烯酮與硅烷試劑反應提供式(6)的二烯步驟(e)在非極性溶劑中將式(6)的二烯與式(7)的富馬酸酯其中R為(-)-薄荷基和路易斯酸反應以提供式(8)化合物*步驟(f)在有機極性溶劑中用合適的水解試劑水解式(8)的化合物以提供式(9)化合物步驟(g)用第一種還原試劑還原式(9)化合物的酮官能團，隨后在非質子溶劑中用第二種還原試劑還原CO2R提供式(10)的三醇步驟(h)在有機堿存在下將式(10)的三醇與烷基磺酰氯反應提供式(11)的化合物其中R2為甲基、乙基或丙基，步驟(i)在酸催化劑存在下在非質子溶劑中將式(11)的化合物與式(12)的化合物反應以制備式(13)的化合物步驟(j)在極性溶劑中將式(13)的化合物與烯丙基胺環合提供式(14)的化合物步驟(k)將式(14)的化合物與第三種催化劑反應，隨后加入酸提供式(15)的化合物任選為一種酸鹽；步驟(l)在極性溶劑中將式(15)的酸鹽化合物與官能化試劑反應提供式(I)化合物
2.權利要求l的方法，其中式(I)化合物為:
3. 權利要求l的方法，其中步驟(a)和步驟(b)在單一的反應器中完 成，沒有中間體的分離。
4. 權利要求1的方法，其中在步驟(a)中非質子溶劑為曱苯或苯； 和第一種催化劑為二-曱基曱酰胺；在步驟(c)中第二種非質子溶劑為THF或曱基-叔丁基醚或甲苯和 THF的混合物；Grignard試劑為乙烯基鎂或乙烯基溴化鎂；在步驟(d)中硅烷試劑為氯化三乙基硅烷、氯化三曱基硅烷或叔丁基 二曱基氯硅烷；有機堿為三乙胺、乙基二異丙基胺或DBU;溶劑為THF、 MeCN、甲苯、苯或醚或其混合物；在步驟(e)中路易斯酸催化劑為Et2AlCl、 iBu2AlCl或EtAlCl2;溶劑 為甲苯、二氯曱烷、1,2-二氯乙烷或苯；在步驟(f)中水解試劑為HC1、 HBr、 HF或HI水溶液；溶劑為MeCN 或THF;在步驟(g)中第一種還原試劑為LiAl(OtBu)3H或NaBH4;第二種還 原試劑為LiAlH4和LiBH4;溶劑為THF或二甘醇二甲醚；在步驟(h)中，烷烴石黃酰氯為丙磺酰氯、乙磺酰氯或甲石黃酰氯；有機 堿為2,4,6-三甲基吡啶、乙基二異丙基胺、四曱基哌啶、五曱基哌啶、 2,6-二曱基吡啶或三乙胺；溶劑為MeCN、 THF、 二氯甲烷、EtOAc或 iPrOAc、 1,2-二氯乙烷；在步驟(i)中，酸催化劑為HBF4、 BF3或CF3S〇3H;溶劑為二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、曱苯、三氟甲苯、環己烷；在步驟(j)中，溶劑為2-丙醇、MeOH、 EtOH或i-PrOAc; 在步驟(k)中，溶劑為THF或MTBE;和在步驟(l)中，溶劑為2-丙醇或甲苯，官能化試劑為在還原劑或磺酰 化試劑存在下的烷基(芳基)卣化物、烷基(芳基)三氟甲磺酸酯、二烷基(芳 基)碳酸酐、酰卣、烷基(芳基)氯甲酸酯、烷基(芳基)磺酰卣、卣代烷基(芳 基)磺酰面、烷酰卣、千型卣化物、卣代-CON(烷基或芳基)2、烷基(芳基) 醛或酮。
5.制備式(I)化合物和其可藥用鹽的方法，<formula>formula see original document page 9</formula>Rl選自如下基團(1) 氫，(2) d，6烷基，其為未取代的或被囟素、羥基或苯基取代，(3) 環戊烯酮，其為未取代的或被卣素、羥基或甲基取代，(4) 隱(CO)-d-6烷基，(5) -(CO)-NH2,(6) -(CO)-NHCw烷基，和(7) -(00)-:^((31-6烷基)(d—6烷基)； X獨立選自以下基團(1) 氳，(2) 氟，和(3) 甲基；包含任選為酸鹽；步驟(l)在極性溶劑中將式(1"化合物的酸鹽<formula>formula see original document page 10</formula>(15)與官能化試劑反應提供式(I)化合物。
6.權利要求5的方法，其中式(I)化合物為<formula>formula see original document page 10</formula>
7.權利要求5的方法，包含 步驟(k)將式(14)的化合物(14)與第三種催化劑反應，隨后通過加入酸提供式(15)化合物(15)任選為酸鹽；步驟(1 )在極性溶劑中將式(l5)化合物的酸鹽與烷基化試劑反應提供 式(I)化合物。
8.權利要求7的方法，包含 步驟(j)將式(13)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>(13)其中W為甲基、乙基或丙基，用烯丙基胺在極性溶劑中環合提供式(14)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>(14)步驟(k)將式(14)化合物與第三種催化劑反應，隨后通過加入酸提 供式(15)化合物<formula>formula see original document page 13</formula>為酸鹽；步驟(l)在極性溶劑中將式(15)化合物的酸鹽與官能化試劑反應提 供式(I)化合物。
9.權利要求8的方法，包含步驟(i)將式(11)化合物與式(12)化合物在酸催化劑存在下在非質子 溶劑中反應制備式(13)化合物<formula>formula see original document page 14</formula>(13)步驟(j)將式(13)化合物與烯丙基胺在極性溶劑中環合提供式(14)化合物<formula>formula see original document page 14</formula>(14)步驟(k)將式(14)化合物與第三種催化劑反應，隨后通過加入酸提 供式(15)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>(15)為酸鹽；步驟(l)在極性溶劑中將式(15)化合物的酸鹽與官能化試劑反應提 供式(I)化合物。
10. 權利要求9的方法，其中在步驟(i)中，酸催化劑為HBF4、 BF3 或CF3S〇3H;溶劑為二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、曱苯、三氟甲苯、環己 烷；在步驟(j)中，溶劑為2-丙醇、MeOH、 EtOH或i-PrOAc; 在步驟(k)中，溶劑為THF或MTBE;和 在步驟(l)中，溶劑為2-丙醇或甲苯。
11. 制備式13化合物的方法，<formula>formula see original document page 15</formula> (13)其中W為甲基、乙基或丙基， 步驟(i)將式(ll)化合物<formula>formula see original document page 16</formula>與式(12)化合物在酸催化劑存在下在非質子溶劑中反應<formula>formula see original document page 16</formula>以制備式(13)化合物。
12. 權利要求11的方法，其中R"為丙基，酸催化劑為HBF4、 BF3 或CF3S03H;溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、三氟甲苯或環己坑。
13. 制備式14 4t合物的方法，<formula>formula see original document page 16</formula>包含-.步驟(j)將式(13)化合物(13)其中W為甲基、乙基或丙基，在極性溶劑中與烯丙基胺環合提供式(14)化合物。
14.權利要求13的方法，其中R"為丙基，在步驟(j)中溶劑為2-丙 醇、MeOH、 EtOH或i-PrOAc。
全文摘要
本發明涉及制備某些可用作神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑和速激肽和特別是P物質抑制劑的氫化異二氫吲哚化合物的方法。所述化合物用于治療某些病癥，包括嘔吐、尿失禁、抑郁癥和焦慮癥。
文檔編號C07D209/00GK101223137SQ200680025485
公開日2008年7月16日 申請日期2006年7月7日 優先權日2005年7月11日
發明者J·T·屈特, J·殷, M·A·胡夫曼, M·茹爾內特 申請人:默克公司