新穎的二唑衍生物和它們作為代謝型谷氨酸受體的正變構調節劑的用途的制作方法

專利名稱：：新穎的二唑衍生物和它們作為代謝型谷氨酸受體的正變構調節劑的用途的制作方法新穎的噍二唑衍生物和它們作為代謝型谷氨酸受體的正變構調節劑的用途1本發明提供新的式I化合物，它們作為代謝型受體亞型5("mGluR5")的正變構調節劑，可用于治療或預防中樞神經系統障礙，例如認知減退、精神分裂癥中的正性與負性癥狀以及其他在其中牽涉到谷氨酸代謝型受體mGluR5亞型的中樞或外周神經系統障礙。本發明也涉及預防或治療這類在其中牽涉到mGluR5的疾病的藥物化合物和組合物。
背景技術：
：谷氨酸是哺乳動物中樞神經系統(CNS)中的主要氨基酸遞質，通過離子型谷氨酸受體通道UGluR，即NMDA、AMPA和紅藻氨酸鹽)和代謝型谷氨酸受體(mGluR)的活化介導興奮性突觸神經傳遞。iGluR負責快速的興奮性傳遞(NakanishiSetal.，(1998)BrainRes.Rev.26:230-235),而mGluR具有更多調節性作用，對突觸功效的^:調有貢獻。谷氨酸發揮大量生理功能，例如長期強化(LTP)，其被認為作為學習與記憶以及心血管調節、知覺感知和突觸彈性形成基礎的過程。另外，谷氨酸在不同神經與精神疾病的病理生理學中扮演重要角色，尤其當谷氨酸能神經傳遞發生失衡時。mGluR是與七種跨膜G-蛋白偶聯的受體。根據它們的序列同源性和藥理性質，該家族的八個成員被分為三組(I，n&III)(SchoeppDDetal.(1999)Neuropharmacology,38:1431-1476)。mGluR的活4匕引起各種細胞內應答和不同轉導級聯的活化。在mGluR成員中，mGluR5亞型受到高度關注，它抗衡神經精神疾病中神經傳遞的缺乏或過量。mGluR5屬于第I組，并且它的活化通過G-蛋白介導機理引發細胞應答。mGluR5與磷脂酶C偶聯，并刺激磷酸肌醇的水解和細胞內4丐的動員(mobi1ization)。mGluR5蛋白已被證明定位在相鄰于突觸后密度的突觸后元件中(LujanRetal.(1996)EurJNeurosci.8:1488-500;LujanRetal.(1997)JChemNeuroanat.，13:219—41),并且在突觸前元件中4艮少#皮檢測到(RomanoCetal.(1995)JCompNeurol.355:455-69)。mGluR5受體因此能夠修飾對于神經遞質的突觸后應答或者調節神經遞質的釋放。在CNS中，mGluR5受體主要遍布于皮質、海馬、尾狀殼核和伏核。由于已經顯示在情緒、動機過程和在認知功能的大量方面中牽涉到這些腦區，預計mGluR5調節劑具有治療價值。已經提示各種潛在的臨床適應癥是亞型選擇性mGluR調節劑的開發靶標。這些適應癥包括癲癇、神經病與炎性疼痛、大量精神障礙(例如焦慮和精神分裂癥)、運動障礙(例如帕金森氏病)、神經保護(中風和心臟損傷)、偏頭痛和成癮/藥物依賴(關于綜述，參見Bra畫r-0sborneHetal.(2000)JMedChem.43:2609-45;BordiFandUgoliniA.(1999)ProgNeurobiol.59:55-79;SpoorenWetal.(2003)BehavPharmacol:14:257-77)。由NMDA受體機能減退所反映的谷氨酸能系統機能減退是精神分裂癥的假定原因的假說在過去數年日益獲得證明(GoffDCandCoyleJT(2001)AmJPsychiatry,158:1367—1377'，CarlssonAetal.(2001)A讓RevPharmacolToxicol.，41:237-260)。表明谷氨酸能神經傳遞機能障礙的證據得到如下發現的支持，谷氨酸受體NMDA亞型拮抗劑能夠再現精神分裂癥的全部癥狀以及生理表現，例如hypofrontality、前脈沖抑制減退和皮質下多巴胺釋放增強。另外，臨床研究已經提示，mGluR5等位基因頻率與某些人群的精神分裂癥有關(DevonRSetal.(2001)MolPsychiatry.6:311-4),并且在精神分裂癥腦的皮質錐體細胞層中發現mGluR5信息增加(OhnumaTetal.(1998)BrainResMolBrainRes.56:207-17)。有證據支持mGluR5在神經與精神障礙中的牽連，第I組mGluR的體內活化誘導各種腦區域中服DA受體功能的強化，這主要通過mGluR5受體的活化(MannaioniGetal.(2001)Neurosci.21:5925-34;AwadHetal.(2000)JNeurosci20:7871-7879;PisaniAetal(2001)Neuroscie腦106:579-87;Be,etPetal(2002)JNeurosci.22:9679-86)。在過去十年間也已經確認谷氨酸在記憶過程中的作用(MartinSJetal.(2000)A匪.Rev.Neurosci.23:649-711;BaudryMandLynchG.(2001)NeurobiolLearnMem.，76:284-297)。mGluR5棵突變小鼠的使用已經強烈地支持了mGluR5在學習和記憶中的作用。這些小鼠顯示在空間學習與記憶的雙重任務中有選擇性迷失以及CA1LTP減少(Luetal.(1997)J.Neurosci.，17:5196-5205;SchulzBetal.(2001)Neuropharmacology.41:1-7;JiaZetal.(2001)PhysiolBehav.，73:793-802;Rodriguesetal.(2002)JNeurosci.:22:5219-5229)。mGluR5負責NMDA受體介導電流的強化，這一發現提高了這種受體激動劑可用作認知增強劑以及新穎的通過選擇性增強NMDA受體功能而發揮作用的抗精神病劑的可能性。NMDAR的活化可能加強與精神分裂癥相關的神經元回路中的機能減退性NMDAR。最近的體內數據強烈地提示，mGluR5活化可以是一種新穎和有效的治療認知衰退以及精神分裂癥中的正性與負性癥狀(KinneyGGetal.(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.306(1)116-123)的手段。mG1uR5受體因此被認為是一種潛在的用于治療精神和神經障礙的藥物耙標，在這方面可治療的疾病包括焦慮癥、注意力障礙、進食障礙、情感障礙、精神病、認知障礙、人格障礙和物質相關性精神障礙。大多數目前的mGluR5功能調節劑已被開發為谷氨酸、使君子氨酸或苯基甘氨酸的結構類似物(SchoeppDDetal.(1999)Neuropharmacology,38:1431-1476)，開發有體內活性的且選擇性作用于谷氨酸結合位點的mGluR5調節劑已經是非常具有挑戰性的。開發選擇性調節劑的新途徑是鑒別通過變構機理發揮作用的分子，通過與不同于高度保守性同構(orthosteric)結合位點的位點結合來調節受體。mGluR的正變構調節劑作為新穎的提供這種誘人前景的藥理學實體最近已經出現。這種類型的分子已被發現用于mGluRl、mGluR2、mGluR4和mGluR5(KnoflachFetal.(2001)ProcNatlAcadSciUSA.98:13402-13407;O'BrienJAetal.(2003)MolPharmacol.64:731-40;JohnsonKetal.(2002)Neuropharmacology43:291;JohnsonMPetal.(2003)JMedChem.46:3189-92;MarinoMJetal.(2003)ProcNatlAcadSciUSA.100(23):13668-73;關于綜述參見MutelV(2002)ExpertOpin.Ther.Patents12:1-8;KewJN(2004)PharmacolTher.104(3):233-44;JohnsonMPetal(2004)BiochemSocTrans.32:881-7)。DFB和相關分子^皮描述為體外mGluR5正變構調節劑，但是效力低((VBrienJAetal.(2003)Mol.Pharmacol.64:731-40)。苯甲酰胺衍生物已經獲得專利(WO2004/087048;(TBrienJA(2004)J.Pharmacol.Exp.Ther.309:568-77)，并且最近還有氨基吡唑衍生物已被乂^開是mGluR5正變構調節劑(Lindsleyetal.(2004)J.Med.Chem.47:5825-8;WO2005/087048)。在氨基吡唑衍生物中，CDPPB已經在大鼠行為模型中顯示體內抗精神病樣活性(KinneyGGetal.(2005)JPharmacolExpTher313:199-206)。這份報告與mGluR5變構強化可以為抗精神病劑開發提供一種新手段這一假說是一致的。最近，已經公開了一系列新穎的mGluR5受體正變構調節劑(WO2005/044797)。已經公開了芳基嚙二唑衍生物(W004/014902和W004/14881);這些化合物是mGluR5受體的負變構調節劑。AkkadixCorp.的國際公報N。WO01/54507公開了4乍為馬區蟲劑的4一p惡二峻基p底咬。SmithKlineBeechamLaboratories的國際y^報N。W003/002559公開了作為阿立新受體拮抗劑的鳴二唑基烷基哌啶。本發明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預防病癥的方法，所述治療或預防受到mGluR5正變構調節劑的神經調節效應的影響或促進。附圖圖1顯示在沒有或有300nM谷氨酸的存在下，10^M本發明實施例#29對原代皮質mGluR5-表達性細胞培養物的效應。圖2顯示本發明的代表性化合物#5顯著削弱由30&50rag/kgip苯丙胺誘導的運動活性增加。本發明的詳細說明按照本發明，提供了新的通式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物其中W代表(C「C7)環烷基、(C3-C,)雜環烷基、(C廣C7)雜環烷基-(d-C3)烷基或(C3-C7)雜環烯基環；R!和R2獨立地代表氫、-(C「C6)烷基、-((:2-(:6)烯基、-(C廣C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(d-C6)烷氧基，或者Rr和R2—起可以構成(Cf。環烷基環、羰基鍵O0或碳雙鍵；P和q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>R3、R4、R5、116和R7獨立地是氫、鹵素、-N02、-(C「C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(d-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-0R8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-亂COR"NR8C02R9、NRsS02R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、-S(=0)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(-0)-0-R8、-C(=0)NRsR9、-C(,)r9或C(=N0R8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(C廣")烷基、-0-(C。-C6)烷基、-0-(C廣C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-0(雜芳基)、-0-(-C-C3)烷基芳基、-0-(C廣CJ烷基雜芳基、-N((-C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((CfCJ烷基)((Co-C廣)烷基雜芳基)；R8、R9、R,。各自獨立地是氬、(C廣C6)烷基、(C「C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C廣C6)烯基、(C廣C6)炔基、面代-(d-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-((^-(:6)烷基、-0-(C。-O烷基、-0-(C廣C》環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C。-C6-烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C廣C廣)環烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨立地代表-C(IU-、-C(R3)-C(R4)-、-C(-O)-、-C(-S)-、-0-、-N=、-N(R》-或-S-;B代表單鍵、-C(=0)-(C。-。烷基-、-CH))-(C廠C6)烯基-、-C(=0)-(C2-C6)炔基-、-C(=0)-0-、-C(=0)NR8-(C。-C2)烷基-、-C(=NR8)NR廣S(=0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2NR8-(C。-C2)烷基-，C(=NR8)-(C。-C》烷基-、-C(=NOR8)-(C。-C2)烷基-或-C(=N0RJNR9-(C。-C2)烷基-;Rs和R,獨立地是如上所定義的；任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋的化合物，而且包括單個的對映體，其中排除下列化合物(3-(3-(4-丁氧基苯基)-1，2，4-喁二唑-5-基)哌啶-l-基)(2-氯吡啶-4-基)曱酮(i)一(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-5-基]—哌咬-l-基卜曱酮(S)-(噻吩-2-基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-甲酮KS)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-5-基)-曱酮(2，4-二氟-苯基)-US)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(3，4，5-三氟-苯基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-唾二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-曱酮環戊基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮苯并噻唑-6-基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基)-曱酮(3，5-二曱基-異p惡唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-US)-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噍二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮((S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-對-甲苯基-[1，2，4]嚙二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1,2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(2-氟-苯基)-KS)-3-[2-(3，4-二氟-苯基)-l,2，4]噍二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2,4]喁二唑-5-基]-嗎啉-4-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻吩-3-基-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]鳴二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酉同(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1,2,4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-基)-苯基-曱酮(4-氟-苯基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3-氟-苯基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-苯基)-{3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮(3-氟-苯基)-{3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4〗喁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基)-曱酮(3-氟-苯基)—{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮一(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基〗-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1-1}一(2-苯基-噻唑-4-基)-曱酮{{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗝二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-[1，2，3]噻二唑-4_基-甲酮苯并噻唑-2-基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}_(5-甲基-異喁唑-3-基)-曱酮(1，5-二甲基-lH-吡唑-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-噥啶-l-基}-(4-三氟甲基-苯基)-曱酮4-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-羰基}-爺腈{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-異嚙唑-5-基-甲酮(3-氯-4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}_(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-曱酮(4-氟-3-甲基-苯基)-((S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二峻-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-"惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲基-噻吩-2-基)-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(l-曱基-lH-吡咯-2-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻唑-2-基-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4_鳴二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-曱基-噻唑-5-基)-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(1H-吲哚-5-基)-曱酮2-(4-氟-苯基)-l-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-鳴二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮3-(4-氟-苯基)-l-US)-3-[3-(4-氟-苯基)-l，2，4-喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-丙烷-l-酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-"惡二唑-5_基]-哌啶-1_基}-異喹啉-3-基-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-。惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-喹喔啉-6-基-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-"惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯并咪峻-6-基-曱酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-l-基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮{(S)-3-[3-(2，6_二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-((S)-3-[3-(2-曱氧基-苯基)-[l，2,4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基)-曱酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-4-甲基-哌溱-1-基}-曱酮(E)-3-(4-氟-苯基)-l-KS)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-丙烯酮1-(4-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]哺二唑-5-基]-哌啶-l-羰基}-哌啶-l-基)-乙酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-咪唑-l-基-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮(3,4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4〗喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。為了避免疑問，需要理解的是在本說明書中，"(C「C6)，，表示具有l、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。"(C。-C6)，，表示具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。在本說明書中，"C"表示碳原子。在上述定義中，術語"(d-C6)烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基等基團。"(C2-C6)烯基"包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基等基團。"(C廣C6)炔基"包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等基團。"鹵素"包括氟、氯、溴和碘原子。"環烷基，，表示不含雜原子的任選被取代的碳環，包括單-、二-與三-環的飽和碳環，以及稠合的環系。這類稠合環系可以包括一個部分或完全不飽和的環例如苯環形成稠合的環系，例如苯并稠合的碳環。環烷基包括這類稠合的環系，例如螺環稠合的環系。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘、金剛烷、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫萘等。"雜環烷基，，表示含有至少一個獨立選自0、N、S的雜原子的任選被取代的碳環。它包括單-、二-與三-環的飽和碳環，以及稠合的環系。這類稠合環系可以包括一個部分或完全不飽和的環，例如苯環，形成稠合的環系，例如苯并稠合的碳環。雜環烷基的實例包括哌啶、哌嚷、嗎啉、四氫噻吩、二氫吲哚、異喹啉等。"芳基"包括(C廣d。)芳基，例如苯基、l-萘基、2-萘基等。"芳基烷基"包括(C廣d。)芳基-(d-C3)烷基，例如千基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、l-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基曱基等。"雜芳基"包括含有1至4個選自氧、氮或硫的雜原子成環的5-10元雜環的基團，例如呋喃基(呋喃環)、苯并呋喃基(苯并呋喃環)、噻吩基(噻吩環)、苯并噻吩基(苯并噻吩環)、吡咯基(吡咯環)、咪唑基(咪唑環)、吡唑基(吡唑環)、噻唑基(噻唑環)、異瘞唑基(異漆唑環)、三唑基(三唑環)、四唑基(四唑環)、吡啶基(吡啶環)、吡喚基(吡嗪環)、嘧啶基(嘧啶環)、噠嗪基(噠溱環)、丐l味基(吲咮環)、異吲哚基(異吲哚環)、苯并咪唑基(苯并咪唑環)、嘌呤基(嘌呤環)、喹啉基(喹啉環)、酞嗪基(酞嗪環)、萘啶基(萘啶環)、喹喔啉基(喹喔啉環)、噌啉基(噌啉環)、蝶啶基(蝶啶環)、喁唑基(喁唑環)、異喁唑基(異p惡唑環)、苯并鳴唑基(苯并嗜唑環)、苯并噻唑基(苯并噻唑環)、呋咱基(呋咱環)等。"雜芳基烷基"包括雜芳基-(C廣Cf烷基)，其中雜芳基的實例與在上述定義中所闡述的那些相同，例如2-呋喃基曱基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-噻唑基曱基、2-吡啶基曱基、3-吡啶基甲基、1-喹啉基甲基等。"溶劑化物"表示由溶質(例如式I化合物)和溶劑生成的可變化學計量的復合物。溶劑是藥學上可接受的溶劑，優選水；這類溶劑化物不干擾溶質的生物活性。"任選地，，意味著隨后描述的事件可以發生也可以不發生，包括事件發生和事件不發生。術語"取代"表示被所提到的取代基取代，允許多重程度的取代,另有規定除外。優選的本發明化合物是下式I-A化合物或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物其中id和R2獨立地代表氫、-(c廣c》烷基、-(c廣。烯基、-((:廣(:6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(d-c6)烷氧基，或者R,和R2—起可以構成(C廣。環烷基環、羰基鍵c-o或碳雙鍵；p和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基R3、R"R5、116和R7獨立地是氫、鹵素、-N02、-(C「C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C廣")炔基、鹵代-(C廣Ce)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-0R8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NRsC0R9、NR8C02R9、NR8S02R9、HCONR^、-SR8、-S(=0)R8、—S(=0)2R8、一S(=0)2歸9、-C(=0)R8、一C(=0)-0-R8、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>-C(=0)NR8R9、-C(-NRs)R9或C(=NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(C廣C6)烷基、-0-(C。-C6)烷基、-0-(C廠C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-0(雜芳基)、-0-(-C廣C》烷基芳基、-0-(C廣CJ烷基雜芳基、-N((-C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3-)烷基雜芳基)；R8、R9、R!。各自獨立地是氬、(d-。烷基、(C3-CJ環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C廣C6)烯基、(C廣C6)炔基、鹵代-(C廣C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(C!-CJ烷基、-0-(C。-CJ烷基、-0-(C廣C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C。-C廣烷基)2、-N((C。-CJ烷基)((CfC廣)環烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)=、-C(R3)-C(lU-、-C(-O)-、-C(-S)-、-0-、-N=、-N(R3)-或-S-;B代表單鍵、-C(-0)-(C。-C2)烷基-、-C(-O)-(C廣。烯基-、-C(=0)-(C廣Cs)炔基-、-C(=0)-0-、-C(=0)NR8-(C。-C》烷基-、-C(=NR8)NR9-S(=0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2NR8-(C。-C2)烷基-，C(=NR8)-(C。-C2)烷基-、-C(=N0Rs)-(C。-C2)烷基-或-C(=N0R8)NR9-(C。-C2)烷基-;Rs和R9獨立地是如上所定義的；J代表單鍵、-C(R)0U、-0-、-亂)-或-S-;R、Ru獨立地是氬、-(C「Ce)烷基、-(C廣C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基垸基、-(C2-C6)烯基、-(C廣C6)炔基、卣代(d-Cj烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下l-5個獨立的取代基取代閨素、-CN、""(C「C6)烷基、-0(C。-C6)烷基、-0(C3-C7)環烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-N((CQ-C6)烷基)((C。-C6)烷基)、-N((C。-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C。-C》烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋的化合物，而且包括單個的對映體。更優選的本發明化合物是式I-B化合物或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物其中P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基R3、R4、R5、116和R獨立地是氫、卣素、-N02、-(C廣C6)烷基、-(C3-C6)R3^rR4環烷基、-(c3-c7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C廣C6)炔基、鹵代-(c「c6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-0R8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8C02R9、NR8S02R9、-NR10CONR8R9、—SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、-S(=0)2NR8R9、-C(-0)R8、-C(-0)-0-R8、-C(-0)NRsR9、-C(-NR8)R9或-C—NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(d-C6)烷基、-0-(C。-C6)烷基、-0-(C3-CJ環烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-0-(-C「C3)烷基芳基、-0-(C廣C》烷基雜芳基、-N((-C。-C6)垸基)((C。-C》烷基芳基)或-N((C。-。烷基)((C。-C廣)烷基雜芳基)；R8、R9、R。各自獨立地是氫、-(C「C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、—(C3-C7)環烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-(C廣C6)炔基、鹵代-(C「C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C廣CJ烷基、-0-(C。-C6)烷基、-0-(CfC7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C。-C廣烷基)2、-N((C。-。烷基)((C廣C廣)環烷基)或-N((C。-。烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)-、-C(R3)=C(R4)-、-C(-O)-、-C(-S)-、-O-、-N=、-N(R3)-或-S-;J代表單鍵、-C(R)(R12)、-0-、-N(Ru)-或-S-;Ru、Ru獨立地是氫、-(C廣CJ烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-((:2-(:6)烯基、-(c廣C6)炔基、鹵代(c廣a烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下l-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(d-CJ烷基、-0(C。-CJ烷基、—0(C3-C7)環烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-N((C。-C6)烷基)((C。-C6)烷基)，-N((C。-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋的化合物，而且包括單個的對映體。具體優選的化合物是(4-氟-苯基)-{5-[3-(4-氟-苯基)-[l,2，4]喁二唑-5-基]-3,6-二氫-2H-吡咬-l-基)-曱酮(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]，，惡二唑-5-基曱基]-吡咯烷-1-基}-曱酮2-氟-5-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-千腈(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲基-異喁唑-4-基)-甲酮(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-曱基-異p惡唑-4-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-苯氧基曱基-苯基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(四氫-噻喃-4-基)-曱酮(5-氟-茚滿-l-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮環己基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基)一甲酉同基}-甲酮(3-苯甲酰基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}一(2，4，6-三氟-苯基)-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-曱基-[1，2,3]噻二唑-5-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1,2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(2-氟-吡啶-3-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-2-基-甲酮鹽酸鹽{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗噍二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-曱基-吡啶-3-基)-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(1，2，5-三曱基-lH-吡咯-3-基)-甲酮(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-((S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-基}-鄰-甲苯基-甲酮(2-乙基-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗噁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮(1,5-二曱基-1H-吡唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2,4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-呋喃-3-基-曱酮(2，5-二曱基-呋喃-3-基)-((S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]噍二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-噥啶-1-基}-(2-甲基-呋喃-3-基)-甲酮(S)-(2，3-二氫-苯并[1，4]二喁英-5-基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]哺二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮(S)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-U-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(3-甲基-吡啶-4-基)-甲酮(S)-(2-溴-噻吩-3-基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(3-曱基-呋喃-2-基)-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-甲酮(4-氟-2-曱基-苯基)-US)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(5-曱基-呋喃-2-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-呋喃-2-基-[1，2，4]"惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(2-甲基-噻吩-3-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1-曱基-lH-吡咯-2-基)-[1，2，4]噶二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-((S)-3-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-[l，2，4]"惡二哇-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(3-三氟曱基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-甲基-lH-吡咯-3-基)-曱酮(5-甲基-異噁唑-4-基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1,2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(5-乙基-異p惡唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-曱氧基甲基-異喁唑-4-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-鄰-甲苯基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮US)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1,2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-曱基氨基-苯基)-曱酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2，4〗"惡二唑-5-基)-哌淀-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]嚙二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(2-節基氨基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮(5-甲基-異喁唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡嗪-2-基-[1,2，4]哺二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮((S)-3-[3-(4-二甲基氨基-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-曱酮(2,4-二氟-苯基)-[(S)+(3-苯基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-曱酮{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-曱基-異喁唑-4-基)-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]鳴二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(4-氟-2-甲基-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1,2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4〗喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-曱酮{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1,2,4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-甲基-異嗜唑-4-基)-甲酮"S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}_(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮US)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1,2,4]鳴二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-曱酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2，4一二氟-苯基)-[1,2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-l-基}-曱酮(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[l，2，4]嚙二唑-5-基)-哌"定-1-基]-曱酮(4-氟-2-甲基-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噍二哇-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)一{(S)-3-[3-(2-曱基-噻唑-5-基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-((S)-3-[3-(2-曱基-噻唑-5-基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3,4-二氟-苯基)-((S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}_(3-氟-吡啶-4-基)-曱酮。本發明涉及式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽或者藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預防病癥的方法，這種治療或預防受到mGluR5變構調節劑、特別是正變構調節劑的神經調節效應的影響或促進。本發明涉及可用于治療或預防各種外周和中樞神經系統障礙的方法，例如耐受或依賴、焦慮、抑郁、精神疾病(例如精神病)、炎性或神經病性疼痛、記憶減退、阿爾茨海默氏病、局部缺血、藥物濫用和成癮，如所附權利要求所限定的。本發明涉及藥物組合物，其每單位劑量提供約0.01至1000mg活性成分。組合物可以借助任意適合的途徑給藥。例如口服方式，劑型為膠嚢或片劑；腸胃外方式，劑型為注射溶液；局部方式，劑型為軟膏(onguents)或洗劑；眼用方式，劑型為眼用洗劑；直腸方式，劑型為栓劑。本發明的藥物制劑可以借助本領域的常規方法制備；所采用的藥物組合物的屬性將依賴于所需給藥途徑。總的每日劑量通常從約0.05-2000mg。合成方法通式I化合物可以借助有機合成領域已知的方法加以制備，在部分程度上如下合成方案所述。在全部下述方案中，不言而喻的是按照一般化學原理，在必要時應用敏感性或反應性基團的保護基團。按照標準有機合成方法處置保護基團(GreenT.W.andWutsP.G.M.(1991)尸rc^ec〃/7gCro，//。r《a/7/ciy^力e".51，JohnWileyetSons)。利用本領域技術人員顯而易見的方法，在適宜的化合物合成階段除去這些基團。過程以及反應條件的選擇和它們的實行順序應當與式I化合物的制備是一致的。式I化合物可以表現為對映體混合物，它們可以拆分為單個的純R-或S-對映體。例如，如果需要式I化合物的特定異構體，可以借助不對稱合成制備，或者用手性助劑衍生制備，其中分離所得非對映體混合物，并裂解輔助基團，得到純的所需對映體。作為替代選擇，若分子含有堿性官能團，例如氨基，或者酸性官能團，例如羧基，這種拆分可以適宜地如下進行，通過使式I化合物與旋光活性酸的鹽從各種溶劑中分步結晶，或者通過在文獻中已知的其他方法，例如手性柱色譜。終產物、中間體或原料的拆分可以借助本領域已知的任意適合的方法進行，如ElielE.L.，WilenS.H.andManderL.N.(1984)^ereoc力e邁/'"r/o/"^rga//cCo//70i//7C^，Wiley-Interscience所述。很多式I雜環化合物可以利用本領域熟知的合成途徑制備(KatrizkyA.R.and.ReesC,W.(1984)Co/p/7re/ei^2Ve#"eroc/c//cPergamonPress)。可以采用標準技術分離和純化反應產物，例如萃取、色譜、結晶、蒸餾等。其中W是3-取代的哌啶環的式I化合物可以按照方案1-4所述合成順序加以制備，其中P和Q各自獨立地是如上所述的芳基或雜芳基B代表-C(=0)—(C。-C2)烷基-、-S(=0)廣(C。-C2)烷基-。原料偕胺肟可以借助有機合成領域已知的方法加以制備，在部分程度上如下合成方案1所述。方案1依次，在適合的溶劑中(例如甲醇、乙醇)，使腈衍生物(例如4-氟-芐腈)與羥胺在中性或堿性條件下反應，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等。反應通常如下進行，使反應溫度緩慢從環境溫度升至70X:至80'C的溫度范圍，含端值，時間為約1小時至48小時，含端值(例如參見Lucca,GeorgeV.De;Kim，UiT.;Liang，Jing;Cordova,Beverly;Klabe,RonaldM.;etal;J.Med.Chem.;EN;41;13;1998;2411-2423，Lila，Christine;Gloanec,Philippe;Cadet，Laurence;Herve，Yolande;Fournier，Jean;etal.;Synth.Commun.;EN;28;23;1998;4419-4430，另見Sendzik，Martin;Hui，HonC.;TetrahedronLett.;EN;44;2003;8697-8700和其中關于在中性條件下反應的內容)。方案2利用方案2所述手段,取代的偕胺肟衍生物(方案1所述)可以轉化為酰基-偕胺將衍生物。在方案2中，PGi是氨基保護基團，例如叔丁氧羰基、節氧羰基、乙氧羰J^、芐基等。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基曱酰胺、二p惡烷)，偶聯條件可以受到有機合成領域已知的偶聯劑的促進，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N，-二環己基-》友二亞胺)。通常，在反應混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、H0AT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)。反應通常如下進行，溫度在環境溫度至60'C的范圍內，含端值，時間在約2小時至12小時的范圍內，生成中間體酰基-偕胺肟。環化反應可以加熱進行，溫度范圍為約80'C至約150。C，時間在約2小時至18小時的范圍內(例如參見Suzuki，Takeshi;Iwaoka，Kiyoshi;Imanishi,Naoki;Nagakura,Yukinori;Miyata，Keiji;etal.;Chem.Pharm.Bul1.;EN;47;1;1999;120-122)。可以采用標準技術分離和純化反應產物，例如萃取、色鐠、結晶、蒸餾等。偶聯最后一步可以借助方案3所述過程或方案4所述過程進行。方案3脫保護如方案3所示，利用標準方法除去保護基團PG"在方案3中，B是如上所定義的，X是卣素，例如利用本領域技術人員顯而易見的方法，使哌啶衍生物與芳基或雜芳基酰氯反應。在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯曱烷)，反應可以受到堿的促進，例如三乙胺、二異丙胺、吡啶。反應通常如下進行，使反應溫度緩慢從(TC升至環境溫度，時間在約4至12小時的范圍內。方案4如方案4所示，利用標準方法除去保護基團PGla在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二p惡烷)，偶聯反應可以受到有機合成領域已知的偶聯劑的促進，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N，-二環己基-碳二亞胺)或者聚合物-承栽的偶聯劑，例如聚合物-承栽的碳二亞胺(PS-DCC,exArgonautTechnologies)。通常，在反應混合物中也可以存在助催化劑，例如H0BT(羥基苯并三唑)、H0AT(1-羥基_7-氮雜苯并三唑)等。反應通常在環境溫度下進行，時間在約2小時至12小時的范圍內。其中W是2-取代的嗎啉環的式I化合物可以按照方案5-6所述合成順序加以制備，其中P和Q各自獨立地是如上所述的芳基或雜芳基B代表-C(=0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2-(C。-C2)烷基-方案5在方案5中，通過與方案2所述相似的過程，取代的偕胺肟衍生物(如方案1所述)可以與嗎啉衍生物反應轉化為酰基-偕胺將衍生物。與之相似，按照方案2所述過程，酰基-偕胺肟衍生物可以環化為1，2，4-喁二唑衍生物。方案6其中W是2-取代的哌溱環的式I化合物可以按照方案7-9所述合成順序加以制備，i一Ni一N脫保護堿在方案6中，利用標準方法除去PGi基團。方案6所述偶聯反應與方案3和4所述那些相似(當X=0H時)。其中p和Q各自獨立地是如上所述的芳基或雜芳基B代表-C(-0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)廣(C。-C2)烷基-。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在方案7中，在4位氮原子處選擇性地保護哌嗪-2-甲酸。PG!是氨基保護基團，例如叔丁氧羰基等。該反應可以如下進行，使用2-(boc-oxymino)-2-苯基乙腈、二碳酸二叔丁酯等，在適合的有機溶劑(例如二喁烷、四氫呋喃)與水的混合物中。通常，加入適合的堿,例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺等，調節反應混合物的pH值至8至12的范圍內。反應通常在室溫下進行，時間在約1小時至4小時的范圍內(例如參見Bigge，ChristopherF.;Hays，SherylJ.;Novak，PerryM.;Drummond，JamesT.etal.;TetrahedronLetters;30，39;1989;5193-5196和W02004/022061)。利用標準的還原性胺化條件，fT-保護的哌溱衍生物可以轉化為在1位取代的哌嗪衍生物。Ru可以是例如C廣C廣烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基。反應可以如下進行，在適合的還原劑的存在下，例如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等，在適合的溶劑中，例如乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、1，2-二氯乙烷等，使『-保護的哌嗪4汙生物與醛或酮(例如曱醛)反應。通常，加入酸以降低反應混合物的pH至小于約7或許是實現反應所必需的，其中根據需要加入酸，例如乙酸、鹽酸等。反應通常在室溫下進行，時間在約2小時至4小時的范圍內。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在方案8中，通過與方案2所述相似的過程，取代的偕胺肟衍生物(如方案1所述)可以與哌溱衍生物(如方案8所述)反應轉化為酰基-偕胺肟衍生物。與之相似，按照方案2所述過程，酰基-偕胺肟4汙生物可以環化為1，2，4-p惡二唑4汙生物。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在方案9中，利用標準方法除去PGi基團。方案9所述偶聯反應與方案3和4所述那些相似(X=鹵素、0H)。堿性式I化合物可以與各種無機和有機酸生成多種不同的藥學上可接受的鹽。這些鹽是容易制備的，在適合的有機溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇中，將堿化合物用基本上為當量的所選擇的無機或有機酸處理(參見StahlP.H.，WermuthC.G.，i^/K/6ooAo尸尸力"扁cew〃ca/5"5W",戶ro/7e/"〃es,Se7e"2'o/2a/z^，Wiley，2002)。下列非限制性實施例意在闡述發明。關于所例證的化合物所給出的物理數據與這些化合物的指定結構是一致的。實施例除非另有注解，全部原料都是從供應商處獲得的，無需進一步純化即可使用。具體而言，在實施例和說明書全文中可以使用下列縮寫。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>全部對于鹽水的稱謂表示飽和NaCl水溶液。除非另有指示，全部溫度以。C(攝氏度)表示。全部反應都是在惰性氣氛、室溫下進行的，另有注解除外。在Brucker500MHz或Brucker300MHz上記錄'HNMR光譜。化學漂移以百萬分之份數表示(ppm，S單位)。偶合常數以赫茲(Hz)為單位。分裂模式表現為多重性，指定為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。在下列條件下記錄LCMS:方法A)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.沖主子WatersXTerraMSC18(50x4,6mm,2.5(am).流速1ml/min流動相A相-水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=^C線CN=5/95+0.05%TFA.0-1min(A:95%，B:5%),1-4min(A:0%，B:100%),4-6min(A:0%，B:100%)，6-6.1min(A:95%,B:5%).T=35°C°C;UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法B)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersXTerraMSC18(50x4.6mm，2.5—,流速1.2ml/min流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=^C/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0—0.8min(A:95%，B:5%)，0.8—3.3min(A:0%，B:100%)，3.3—5min(A:0%，B:100%)，5—5.1min(A:95%，B:5%).T=35。C;UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法C)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersSymmetryC18(75x4.6mm，3.5pm).流速1ml/min流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-0.1min(A:95%，B:5%)，1-11min(A:0%,B:100%),11-12min(A:0%,B:100%)，12-12.1min(A:95%,B:5%).T-35。C;UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法D)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersSymmetryC18(75x4.6mm，3.5jim).流速1.5ml/min流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水/CH3CN-5/95+0.05%TFA。0-0.5min(A:95%，B:5%)，0.5-7min(A:0%，B:100%)，7-8min(A:0%，B:100%)，8-8.1min(A:95%,B:5%).T-35。C;UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法E):Pump515,2777SampleManager,MicromassZQSinglequadrupole(Waters).柱子2.l琳50mm不銹鋼，填裝有3.5jimSunFireRPC-18(Waters);流速O.25ml/min分裂比MS:廢液/1:4;流動相A相-水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相-水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-1.0min(A:98%,B:2%),1.0-5.Omin(A:0°/。，B:100%)，5.0-9.0min(A:0%，B:100%),9.1—12min(A:98%,B:2%);UV檢測波長254nm;注射體積5^1。方法F):HPLC系統:WatersAcquity，MS檢測器:WatersZQ2000.柱子AcquityUPLC-BEHC1850x2.lmmxl.7(im;流速O.4ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-0.25min(A:98%，B:2%)，0.25-4.Omin(A:0%，B:100%)，4.0-5.0min(A:0%，B:100%),5.l-6min(A:98%,B:2%);UV檢測;皮長254nm。在電子噴射電離(ESI)方法下采集全部質譜。借助薄層色譜監測大多數反應，在0.25mmMacherey-Nagel珪膠平板(60F-2254)上用UV光可視化。在硅膠(220-440mesh，Fluka)上進行快速柱色諳。在BuchiB-540儀器上進行熔點測定。(4-氟-苯基)-{5-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-l-基)_甲酮1(A)5，6-二氫-2H-吡啶-l，3-二甲酸1-叔丁基酯向1，2,5，6-四氫-吡啶-3-曱酸鹽酸鹽(0.6g,3.66mmol，exAsinex)在水(15mL)與二嚙烷(15raL)中的溶液加入lNNaOH,以調節pH至ll。然后一次性加入二碳酸二^k丁酯(0.88g，4.03mmol)，使反應物保持攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，所得褐色固體在5(TC真空烘箱中千燥過夜，無需進一步純化即可用于下一步。實施例1LCMS(RT):6.5min(方法C);MS(ES+)m/z:228.0，128.0。1(B)5-[3-(4_氟-苯基)-[l，2，4]嗜'二唑-5-基]-3，6-二氫-2H-吡咬-l-甲酸叔丁基酯使5，6-二氫-2H-吡啶-l，3-二甲酸l-叔丁基酯(3.66mmol)、4-氟-N-羥基-節脒(O.565g，3.66mmol)、HOBT(0.495g，3.66mmo1)、EDCI.HC1(1.052g，5.49mmol)與干燥三乙胺(O.77mL，5.49mmol)在干燥二p惡烷(40mL)中的混合物在環境溫度、氮氣氛下保持攪拌過周末。然后使反應混合物回流6h，在減壓下蒸發溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(40mL，兩次)、1NNaOH(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有才幾層經硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到1.3g褐色的油，經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯8:2)。得到5-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-曱酸叔丁基酯，為白色固體(l.Og)。收率79%;LCMS(RT):7.05min(方法C);MS(ES+)m/z:345.9，289.9;力-NMR(CDCU，S(ppm):8.10(dd，2H);7.22(m，1H);7.16(dd，2H);4.41(m，2H);3.60(t，2H);2.44(m，2H);1.51(s，9H)。1(C)5-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑_5-基]-1，2，3,6-四氫-吡咬鹽酸鹽在0'C下，向5-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-3，6-二氫-2H-吡咬-1-甲酸叔丁基酯(0.3g，0.87mmol)的二氯曱烷(5mL)溶液加入4raL4NHC1(二嗜坑溶液)，使反應混合物升溫至室溫，攪拌3h。在減壓下蒸發溶劑，得到標題化合物，為白色固體(244mg)，無需進一步純化即可用于下一步。收率100%;LCMS(RT):5.0min(方法C);MS(ES+)m/z:246.0。1(D)(4-氟-苯基)-{5-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-3，6-二氬-2H-吡咬-l-基)-甲酮向5-[3-(4-氟-苯基)-[l，2,4]噶二唑-5-基]-l，2，3，6-四氫-吡啶鹽酸鹽(244mg，0.87mmol)的干燥二氯曱烷(10mL)懸浮液滴加三乙胺(256pL，1.82mmol)和4-氟苯甲酰氯(103jiL，0.87mmo1)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌過夜。溶液然后用水(5mL)處理，分離各相。將有機層先后用1NHC1(10mL，3次)、1NNaOH(10mL，兩次)洗涂，然后經Na2S04干燥，在減壓下蒸發。得到(4-氟-苯基)-{5-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-3，6-二氫-2H-吡啶_1-基}-甲酮，為黃色固體(0.28g)。收率88%;mp=l38-140。C;LCMS(RT):7.89min(方法E);MS(ES+)m/z:368.1。^一NMR(CDCh)，5(ppm):8.08(m，2H);7.49(dd，2H);7.26(m，1H);7.16(dd，2H);7.14(dd，2H);4.60(m，2H);3.75(m，2H);2.54(m，2H)。(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1,2，4〗嚙二唑-5-基甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮2(A)2-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]嚙二唑-5-基甲基]-吡咯烷-l-甲酸叔丁基酯使N-Boc-2-吡p各烷乙酸(0.2g，0.87mmo1)、4-氟-N-羥基-節脒(0.13g，0.87mmol)、H0BT(0.11g，0.87mmol)、EDCI.HC1(0.25g，1.31mmol)與干燥三乙胺(O.24mL，1.74mmol)在干燥二喁烷(15mL)中的混合物在環境溫度、氮氣氛下保持攪拌2h。然后使反應混合物回流過夜，在減壓下蒸發溶劑。將殘余物用二氯甲烷(20mL)稀釋，實施例2用5。/。檸檬酸溶液(10mL)處理，分離各相，有機層先后用10%NaOH(10fflL)和鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到粗的褐色的油，經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99.9/0.1)。得到2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基曱基]-吡咯烷-l-甲酸叔丁基酯，為白色固體(80mg)。收率26%;LCMS(RT):7.82min(方法C);MS(ES+)m/z:348.0，291.9，248.0。'H-NMR(CDC1》，5(ppm):8.07(dd，2H);7.16(dd，2H);4.28(m，1H);3.51-3.24(m，3H);3.06(m，1H);2.07(m，1H);1.85(m，3H);1.47(s，9H)。2(B)3-(4-氟-苯基)-5-吡咯烷-2-基甲基-[l，2，4]p惡二唑鹽酸鹽將2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗p惡二唑-5-基甲基]-吡咯烷-l-甲酸叔丁基酯(O.08g，0.23mmol)在4NHC1(二"惡烷溶液，4mL)中的溶液在室溫下攪拌4h。在減壓下蒸發溶劑，得到標題化合物，為白色固體(65mg),無需進一步純化即可用于下一步。收率100%;LCMS(RT):6.2min(方法C);MS(ES+)ra/z:248.0。2(C)(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]"惡二唑-5-基甲基]-吡咯烷-l-基)-曱酮在0'C下，向3-(4-氟-苯基)-5-吡咯烷-2-基甲基-[l，2，4]p惡二唑鹽酸鹽(65mg，0.23mmol)的干燥二氯甲烷(4mL)懸浮液滴加三乙胺(80jiL，0.57mmol)和4-氟苯甲酰氯(30^L，0.25mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌12h。溶液然后用INHC1(10mL)處理，分離各相。將有機層先后用1NNaOH(10raL)和鹽水(6mL，兩次)洗滌，然后經Na2SO,干燥，在減壓下蒸發，得到粗的固體，從二乙醚/己烷1:1中研制純化。得到(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮，為白色固體(0.073g)。收率86%;mp=158-162。C;LCMS(RT):7.68min(方法E);MS(ES+)m/z:369.9。!H-NMR(CDCU，5(ppm):8.09(dd，2H);7.57(dd，2H);7.17(dd，2H);7.09(dd，2H);4.70(m，1H);3.47(m，4H);2.27(m,1H);1.84(m，3H)。2-氟-5-US)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2,4]嗜二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-千腈3(A)(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基酯將N-羥基-4-氟-千脒(5g，32.4mmol)、S-l-Boc-旅咬-3-甲酸(7.43g，32.4mmol)、EDCI.HC1(9.33g，48.6ramol)、HOBT(4.9g，32.4mmol)與TEA(9mL，64.8mmol)在二嚙烷(60mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。將反應混合物在100。C下加熱2h,在減壓下蒸發溶劑。將殘余物用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋，分離各相，有機層用2NNa2C03洗滌(50mLx2次)，經化2304干燥。在減壓下蒸發溶劑，得到粗的固體，經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯95:5至石油醚/乙酸乙酯9:1)。得到(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯，為白色固體(7.3g)。收率65%.[oc]D2°-+70.7。(c=l.01，MeOH).力—NMR(CDCh)，S(ppm):8.06(dd，2H);7.15(dd，2H);4.26(m，lH);3.95(m，lH);3.54-2.80(m,3H);2.24(m，1H);2.03-1.50(ra，3H);1.45(s，9H).3(B)(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽在0X:下，向(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2,4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(O.2g，0.57mmol)的二氯甲烷(5raL)溶液加入4mL4NHC1(二嚙烷溶液)，使反應混合物升溫至室溫，攪拌3h。在減壓下蒸發溶劑，得到標題化合物，為白色固體(163mg)，無需進一步純化即可用于下一步。收率100%;LCMS(RT):4.9min(方法C);MS(ES+)m/z:248.0。3(C)2-氟-5-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-羰基}-千腈使(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(224mg，0.79mmol)、3-氰基-4-氟苯甲酸(140mg，0.87mmol)、,T(162mg，1.19mmol)、PS-DCC(exArgonautTechnologies,1.3g，1.56mmol，負載-1.2mmol/g)與TEA(0.29mL，1.98mmol)在干燥二氯甲烷(10mL)中的混合物保持在軌道搖動(IKAVibraxVXR)下過夜。濾出樹脂，反復用二氯甲烷洗滌；將濾液用1NHC1(lQmLx2次)、1NNaOH(10mLx2次)和鹽水洗滌，然后經石克酸鈉干燥，在減壓下蒸發。粗產物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/Me0H99.8/0.2)，得到260mg2-氟-5-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-芐腈。收率83%(白色固體)；mp=144-146。C;[oc]。2°=+88.4°(c=2.24，CHC13);LCMS(RT):7.29min(方法C);MS(ES+)m/z:395.0.H-NMR(DMS0-d6，373K)，5(ppm):8.03(dd，2H);7.90(dd,1H);7.80(ddd，1H);7.53(dd，1H);7.35(dd，2H);4.18(ddbr，1H);3.71(dt，1H);3.62(dd,1H);3.50—3.32(m，2H);2.26(m，1H);2.08-1.95(m，1H);1.88-1.76(m，1H);1.76-1.62(m，1H)。(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基〗-哌啶-l-基}-(3-甲基-異嗜唑-4-基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用3-甲基-異噁唑-4-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率99%(黃色膠狀固體)；[a]D2°==+86.0°(c=l.37，CHCh);LCMS(RT):6.9min(方法E);MS(ES+)m/z:357.0。H-NMR(CDCU,5(ppm):8.46(s，1H);8.06(dd，2H);7.16(dd，2H);4.39(m，1H);3.93(dt，1H);3.65(dd，1H);3.41(ddd，1H);3.24(ddd，1H);2.37(s，3H);2.32(m，1H);2.16-1.87(m，2H);1.76-1.59(m，1H)。(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異嗜唑-4-基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用5-甲基-異"惡唑-4-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。實施例4實施例5收率95%(黃色的油);[a]D2。-+95.1。(c-1.27，CHC13);LCMS(RT):6.91rain(方法E);MS(ES+)m/z:357.1。力一NMR(CDC13)，5(ppm):8.23(s，1H);8.06(dd，2H);7.16(dd，2H);4.39(m，1H);3.94(m，1H);3.59(dd，1H);3.36(ddd，1H);3.25(ddd，1H);2.54(s，3H);2.34(m，1H);2.16-1.89(m，2H);1.76-1.62(m，1H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(3-苯氧基甲基-苯基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用3-苯氧基甲基-苯甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率40%(無色的油);[a]D2°=+83.8°(c=0.60，CHCh);LCMS(RT):9.24min(方法E);MS(ES+)m/z:458.0。H-NMR(CDCh)，S(ppm):8.06(dd，2H);7.48(m，2H);7.42(dd,1H);7.36(m，1H);7.26(m，2H);7.14(dd，2H);6.98-6.90(m，3H);5.09(s，2H);4.43(m，1H);3.99(m，1H);3.43(dd，1H);3.30-3.17(m，2H);2.33(m，1H);2.08-1.82(m，2H);1.76-1.57(m，IH)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(四氫-噻喃-4-基)-甲酮實施例6實施例7遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用四氬-蓉喃-4-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。借助快速色譜進行最終化合物的純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯7:3)。收率46%(白色固體)；mp-139—141。C;[oc]。2°=+81.9。(c=1.12，CHC1》；LCMS(RT):7.54min(方法E);MS(ES+)m/z:376.0。力-NMR(CDCU,5(ppm):8.07(dd，2H);7.16(dd，2H);3.94(m，1H);3.44(mbr，1H);3.28-3.10(m，2H);2.80-2.56(m，5H);2.30(m，1H);2.10-1.83(m，7H);1.71-1.54(m，1H)。(5-氟-茚滿-l-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-曱酮使(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗嚙二唑-5-基〗-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)(122mg，0.43mmo1)、5-氟茚滿-1-曱酸(78mg，0.43mmol)、HOBT(58mg，0.43mmol)、EDCI.HC1(124mg，0.64mmol)與干燥三乙胺(121nL，0.86mmol)在干燥二氯曱烷(7mL)中的混合物在環境溫度、氮氣氛下保持攪拌過周末。在減壓下蒸發溶劑，將殘余物用INHC1(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機層先后用INHC1(40mL,兩次)、1NNaOH(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經過實施例8快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7:3)，得到純的標題化合物(133mg)。收率75%(黃色的油);LCMS(RT):8.12min(方法E);MS(ES+)m/z:410.0.H-NMR(CDCU，S(ppm):8.05(m，2H);7.35(dd,2H);7.08(m,1H);6.99(m，1H);6.85;(m，1H);4.44(dd，1H);4.34(ddd，1H);3.94(ddd，1H);3.68(dd，1H);3.54-3.32(m，2H);3.08-2.85(m，2H);2.45-2.14(m，3H);2.04(m，1H);1.89(m，1H);1.68(m,1H).{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(四氫-吡喃-4-基)-曱酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用四氫-吡喃-4-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基〗-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。從二乙醚中研制進行最終化合物的純化。收率66%(白色固體)；mp-98-100'C;[a]D2°=+81.2°(c=l，08，CHC13);LCMS(RT):6.96min(方法E);MS(ES+)m/z:360.13。工H-NMR(CDC13)，5(ppm):8.07(dd，2H);7.16(dd，2H);4.02(m，3H);3.47(m，3H);3.20(m，2H);2.82(m,1H);2.31(m，1H);2.11-1.84(m，5H);1.71-1.54(m，3H)。環己基-{(S)-3-[3—(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-實施例9實施例10基}_甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用環己烷曱酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1,2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。從二乙醚中研制進行最終化合物的純化。收率18%(白色固體)；mp-80-85。C;[ot〗。2°=+82.7°(c=l.13,CHC13);LCMS(RT):8.13min(方法E);MS(ES+)m/z:358.16。力-腿(CDC13,300MHz)，5(ppm):8.08(dd，2H);7.16(dd，2H);4.03(m，1H);3.45(m，1H);3.22-3.08(m，2H);2.56(m，1H);2.30(m，1H);2.07-1.47(m，10H);1.38-1.21(m，4H)。實施例11(3-苯曱酰基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用3-苯曱酰基-苯甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。最終化合物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99:1:0.1)。收率90%(白色固體)；mp=158-163。C;[a]D2°=+84.1°(c=0.94，CHC13);LCMS(RT):8.01min(方法E);MS(ES+)m/z:456.0。^-NMR(CDCU，5(ppm):8.04(m，2H);7.88-7.75(m，4H);7.67-7.43(m，5H);7.14(dd，2H);4.42(mbr，1H);3.97(mbr，1H);3.53(dd，1H);3.27(m，2H);2.33(m，1H);2.09-1.85(m2H);1.68(m，1H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2，4，6-三氟苯甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1,2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。最終化合物經過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99:1:0.1),然后經過相繼的二次柱色"i普純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99.5:0.5:0.05)。收率9%(白色固體)；mp=125-130。C;[a]D2°=+97.9°(c=l.19CHCU;LCMS(RT):7.78min(方法E);MS(ES+)m/z:406.0.'H-NMR(CDCU，5(ppm):8.06(m，2H);7.15(m，2H);6.71(m，2H);4.91和3.84(m，1H);4.48和3.54(m，1H);3.62-3.11(m，3H);2.36(m，1H);2.12-1.59(m，3H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-曱酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用4-甲基-[1，2，3]實施例12實施例13噢二唑-5-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率90%(黃色的油);[a],-+103.4°(c-l.15，CHCh);LCMS(RT):7.22min(方法E);MS(ES+)m/z:374.0。!H-NMR(CDC1》，5(ppm):8.06(dd，2H);7.17(dd，2H);4.27(m，1H);3.77(m,1H);3.67(dd，1H);3.39(m，1H);3.27(m，1H);2.73(s,3H);2.33(m，1H);2.17-1.87(m，2H);1.69(m，1H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(2-氟-吡啶-3-基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2-氟煙酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。從二乙醚中研制進行最終化合物的純化。收率67%(白色固體);mp=110-112。C;[a]D2°=+108.3。(c=l.0CHC13);LCMS(RT):5.82min(方法)；MS(ES+)m/z:367.0。H-NMR(CDC13)，5(ppm):8.54(m，1H);8.06(m，2H);7.47(m，1H);7.15(m，3H);4.78(m，1H);3.88-2.97(m，4H);2.54(s，3H);2.33(m，1H);2.12-1.33(m，3H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-5-基]-哌啶-l-基)-吡實施例14實施例15啶-2-基-甲酮鹽酸鹽遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用吡啶甲酸作為酸的選擇，和(S)+[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噶二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。最終化合物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99:1:0.1)。收率50%(淡黃色油);[oc]D2。=+124.9。(c=l.05，CHCU;LCMS(RT):6.87min(方法E);MS(ES+)m/z:353.0.)H-NMR(CDC13)，5(ppm):8.58(dbr，1H);8.06(m，2H);7.77(ddd，1H);7.66(ddd，1H);7.32(m，1H);7.14(dd，2H);5.14-3.91(mbr，2H);3.60(m，br，1H);3.38(m，1H);3.25(m，1H);2.38(m，1H);2.10-1.69(m，3H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(2-甲基-吡啶-3-基)-曱酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2-曱基煙酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率55%(灰黃色固體)；mp-115-116°C;[a]D2fl=+99。(c=0.94CHC13);LCMS(RT):5.82min(方法E);MS(ES+)m/z:367.0。H-NMR(CDC13)，5(ppm):8.54(m，1H);8.06(m，2H);7.47實施例16(m，1H);7.15(m，3H);4.78(m，1H);3.88-2.97(m，4H);2.54(s,3H);2.33(m，1H);2.12-1.33(m，3H)。實施例17{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(1，2，5-三甲基-lH-吡咯-3-基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用1，2，5-三曱基-lH-吡咯-3-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。最終化合物經過快速色語純化(硅膠，洗脫劑梯度從DCM/Me0H/N仏0H99:1:0.1至DCM/MeOH/NH力H98:2:0.2)。收率89%(白色固體)；mp=122-126°C;[a]D2°=+111.9。(c=0.95,CHC13);LCMS(RT):7.54min(方法E);MS(ES+)m/z:383.1。H-NMR(CDCl》，S(ppm):8.04(dd，2H);7.34(dd，2H);5.79(qbr，1H);4.33(m，1H);3.92(m，1H);3.50(dd，1H);3.36(s，3H);3.35—3.20(m，2H);2.24(m，1H);2.19(s,3H);2.15(s,3H);1.96(m，1H);1.83(m，1H);1.58(m，1H)。實施例18(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-((S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1,2，4]噶二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2，4-二曱基-噻唑-5-曱酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。最終化合物經過快速色語純化(硅膠，洗脫劑梯度從DCM/Me0H/NH40H99:1:0.1至DCM/MeOH/NH力H98:2:0.2)。收率100%(灰黃色膠狀固體)；[a],=+100.6°(c=l.05，CHC13);LCMS(RT):7.08min(方法E);MS(ES+)m/z:387.0.'H-NMR(CDCU，S(ppm):8.04(dd，2H);7.37(dd，2H);4.19(dd，1H);3.72(m，1H);3.68(dd，1H);3.46-3.34(m，2H);2.61(s，3H);2.28(s，3H);2.22(m，1H);2.01(m，1H);1.84(m，1H);1.63(m，1H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-鄰-曱苯基-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2-曱基苯曱酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。最終化合物經過快速色語純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99.5:0.5:0.05)。收率99%(無色膠狀固體);[a]D2°=+100.1°(c=l.29，CHC13);LCMS(RT):7.8min(方法E);MS(ES+)m/z:366.0。'H-NMR(CDC13)，S(ppm):8.04(m，2H);7.37(dd，2H);733-7.10(m，4H);4.05-3.10(m，5H);2.25(m，1H);2.20(s，3H);2.00(m，1H);1.80(mbr，1H);1.60(mbr,1H)。實施例19實施例20(2-乙基-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2-乙基苯甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。最終化合物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99.5:0.5:0.05)。收率100%(無色膠狀固體);[a]D2。-+88.7。(c=l.0，CHC13);LCMS(RT):8.12min(方法E);MS(ES+)m/z:380.0。^一NMR(CDC13)，5(ppm):8.04(dd，2H);7.40—7.26(m，2H);7.35(dd，2H);7.21(dt，1H);7.13(dbr，1H);4.39-3.85(mbr，1H);3.84—3.46(mbr，2H);3.38(mlH);3.22(m，1H);2.55(q，2H);2.24(m，1H);2.01(m，1H);1.81(m，1H);1.61(m，1H);1.14(t，3H)。(1，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用1，5-二甲基-1H-吡唑-4-曱酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。使粗產物通過硅膠藥筒，進行最終化合物的純化(硅膠2g，洗脫劑DCM/Me0H/NH,0H98:2:0.2)。收率39%(無色的油);[a]D2。=+106.0。(c=0.5，CHC13);LCMS(RT):6.72min(方法E);MS(ES+)m/z:370.1。H-NMR(CDC13)，5(ppm):8.07(dd，2H);7.47(s，1H);7.15(dd，2H);4.57(m，1H);4.18(m，1H);3.78(s,3H);3.49(dd，1H);3,24(m，2H);2.38(s，3H);2.33(m，1H);2.07-1.87(m，2H);1.68(m，1H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-呋喃-3-基-曱酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用呋喃-3-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。使粗產物通過硅膠藥筒，進行最終化合物的純化(硅膠2g，洗脫劑己烷/乙酸乙酯7:3)。收率78%(黃色的油);[a]D2°=+103.1。(c=0.55，CHCh);LCMS(RT):7.22min(方法E);MS(ES+)m/z:342.0。^一NMR(CDC13)，5(ppm):8.07(dd，2H);7.73(m,1H);7.43(m，1H);7.16(dd，2H);6.57(m，1H);4.57(m，1H);4.18(m，1H);3.51(dd，1H);3.25(m，2H);2.35(ra,1H);2.10-1.87(m，2H);1.70(m，1H)。(2，5-二曱基-呋喃-3-基)-US)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。使粗產物通過硅膠藥筒，進行最終化合物的純化(硅膠2g，洗脫劑己烷/乙酸乙酯7:3)。收率39%(白色固體)；mp=114-118°C;[a]。2°=+102.5°(c-O.6CHC13);LCMS(RT):7.71min(方法E);MS(ES+)m/z:370.0。H-NMR(CDCU，S(ppm):8.07(dd，2H);7.16(dd，2H);5.93(s，1H);4.52(m，1H);4.14(m，1H);3.43(dd，1H);3.19(m，2H);2.33(s，3H);2.32(m，1H);2.24(s，3H);2.05-1.85(m，2H);1.65(m，1H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(2-曱基-呋喃-3-基)-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2-甲基-呋喃-3-曱酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噶二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。使粗產物通過硅膠藥筒，進行最終化合物的純化(硅膠2g，洗脫劑己烷/乙酸乙酯7:3)。收率61%(黃色的油);[a]D2。=+101.5。(c=0.59，CHCU;LCMS(RT):7.47min(方法E);MS(ES+)m/z:356.0。工H-NMR(CDC13)，5(ppm):8.07(dd，2H);7.26(d，1H);7.15(dd，2H);6.36(d，1H);4.51(m，1H);4.12(m，1H);3.46(dd，1H);3.21(m，2H);2.39(s，3H);2.34(m，1H);2.08-1.86(m，2H);1.68(m，IH)。實施例24實施例25(S)-(2，3-二氫-苯并[1，4]二喁英-5-基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-曱酉同遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2，3-二氫-苯并[1,4]二p惡英-5-曱酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗哺二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。使粗產物通過硅膠藥筒，進行最終化合物的純化(硅膠2g，洗脫劑己烷/乙酸乙酯1:1)。收率89%(白色固體)；mp=57-60°C;[a]D2°=+104.4。(c=0.51，CHC13);LCMS(RT):7.53min(方法E);MS(ES+)m/z:410.0。力-腿(CDC13),S(ppm):8.05(m，2H);7.37(dd，2H);6.92-6.81(m，2H);6.72(m，1H);4.66-3.66(mbr，2H);4.26(s，4H);3.48(m,1H);3.34(m，1H);3.18(m，1H);2.25(m，1H);1.98(m，1H);1.81(m，1H);1.61(m，1H)。(S)-(4-氟-3-曱氧基-苯基)-U-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮N—O9遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用4-氟-3-曱氧基-苯甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。使粗產物通過硅膠藥筒，進行最終化合物的純化(硅膠2g，洗脫劑己烷/乙酸乙酯l:l)。收率49%(白色固體)；mp=109-lll°C;[a]D2°=+88.7°(c=0.505，CHC13);LCMS(RT):7,68min(方法E);MS(ES+)m/z:實施例26400.0。力-NMR(CDC1》，5(ppm):8.03(dd，2H);7.35(dd，2H);7.20(dd,1H);7.15(dd，1H);6.98(ddd，1H);4.21(dd，1H);3.86(s，3H);3.74(dt，1H);3.58(dd，1H);3.48-3.27(m，2H);2.26(m，1H);2.10-1.94(m，1H);1.84(m,1H);1.68(m，1H)。(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗p惡二唑-5-基]-哌咬+基}-(3-甲基-吡啶-4-基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用3-甲基-異煙酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗嚙二唑-5-基]-呱啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。使粗產物通過硅膠藥筒，進行最終化合物的純化(硅膠2g，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH95:5:0.5)。收率77%(白色固體);mp=59-63°C;[a]D2°=+81.9。(c=0.51，CHC13);LCMS(RT):6.07rain(方法E);MS(ES+)m/z:367.0。力-NMR(CDC13)，5(ppm):8.49(s，1H);8.43(d，1H);8.04(dd，2H);7.35(dd，2H);7.15(d，1H);4.06—3.78(mbr，1H);3.65(m，1H);3.41(m，1H);3.34-3.12(m，2H);2.25(m,1H);2.20(s，3H);2.02(m，1H);1.80(m，1H);1.65(m，1H)。(S)-(2-溴-噻吩-3-基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-基)-曱酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2-溴-瘞吩-3-曱實施例27實施例28酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。使粗產物通過硅膠藥筒(硅膠2g，洗脫劑己烷/乙酸乙酯7:3)和相繼的快速柱色譜(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯7:3)，進行最終化合物的純化。收率44%(白色固體)；[a]D2°=+45.7。(c-O.93,CHC1》；LCMS(RT):7.82min(方法E);MS(ES+)m/z:437.9。力-NMR(CDC1》，5(ppm):8.04(dd，2H);7.61(d，1H);7.34(dd，2H);7.00(d，1H);4.18(m，1H);3.71(m，1H);3.60(dd，1H);3.40(ddd,1H);3.30(ddd，1H);2.27(m，1H);2.02(m，1H);1.87(m，1H);1.68(m，1H)。(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2,4]"惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}_(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2,4]噍二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。使粗產物通過硅膠藥筒，進行最終化合物的純化(硅膠2g，洗脫劑己烷/乙酸乙酯l:l)。收率59%(白色的油);[oc],=+62.1。(c=0.97，CHCh);LCMS(RT):7.08min(方法E);MS(ES+)m/z:371.0。^-NMR(CDC13)，S(ppm):8.30(m，1H);8.08-7.96(m，3H);7.35(dd，2H);7.19(dd，1H);4.22(dd，1H);3.75(ddd，1H);3.64(dd，1H);3.51-3.32(m，2H);2.27(m，1H);2.03(m，1H);1.83(m，1H);1.71(m，1H)。實施例29實施例30(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(3-甲基-呋喃-2-基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用3-甲基-呋喃-2-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2,4]喁二唑-5-基〗-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。使粗產物通過硅膠藥筒，進行最終化合物的純化(硅膠2g，洗脫劑梯度開始用己烷/乙酸乙酯8:2，然后用DCM)。收率12%(白色的油);[a]D2°=+47.6。(c=l.0，CHC13);LCMS(RT):6.32min(方法E);MS(ES+)m/z:356.1。H-NMR(CDC13)，5(ppm):8.04(dd，2H);7.56(m，1H);7.35(dd，2H);6.43(m，1H);4.31(dd，1H);3.88(ddd，1H);3.67(dd，1H);3.45-3.33(m，2H);2.26(m，1H);2.14(s，3H);2.03(m，1H);1.88(m,1H);1.67(m，1H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(3-曱氧基-噻吩-2-基)-曱酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用3-甲氧基-噻吩-2-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。使粗產物通過硅膠藥筒，進行最終化合物的純化(硅膠2g，洗脫劑DCM/MeOH99:1)，然后進行相繼的快速柱色鐠(硅膠，洗脫劑DCM)，和之后進行制備型HPLC實施例31的第三次純化。收率16%(無色的油);[a〗D2°=+103.6°(c-0.4，CHC1》;LCMS(RT):7.39min(方法E);MS(ES+)ra/z:388.1.'H-NMR(CDC13)，S(ppm):8.05(dd，2H);7.56(d，1H);7.34(dd，2H);6.96(d，1H);4.26(m，1H);3.89(m，1H);3.87(s，3H);3.55(dd，1H);3.37(m，1H);3.26(ddd，1H);2.26(m，1H);2.07-1.81(m，2H);1.64(m，1H)。(4-氟-2-曱基-苯基)-((S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯曱酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1,2，4]鳴二唑-5-基]—哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。最終化合物經過快速柱色i瞽純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6:4)。收率37%(無色的油);[a],=+89.1。(c=0.55，CHC13);LCMS(RT):7.79min(方法E);MS(ES+)m/z:384.1。^-NMR(CDCU，S(ppm):8.04(dd，2H);7.35(dd,2H);7.20(dd，1H);7.04(m，2H);4.13(m，1H);3.77-3.48(m，2H);3.39(m，1H);3.26(m，1H);2.26(m，1H);2.23(s,3H);2.01(m，1H);1.81(m，1H);1.63(m，1H)。(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]鳴二唑實施例32實施例33-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮33(A)(S)-3-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基酯在室溫下，向6-曱基-吡啶-2-甲腈(O.24g，2mmol)的EtOH(4mL)溶液加入羥基胺(50。/。wt.水溶液，0.49mL，8ramol)，將溶液在回流下攪拌1.5h。在減壓下除去溶劑，得到N-羥基-6-甲基-吡啶-2-曱脒，立即用于下一步。將N-羥基-6-甲基-吡啶-2-甲脒(2mmol)、S-l-Boc-哌啶-3-曱酸(0.46g，2mmol)、EDCI.HC1(0.57g，3mmol)、H0BT(0.31g，2mmol)與TEA(0.56mL，4mmol)在二嚙烷(10mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌24h，然后將反應混合物在回流下加熱5h。在減壓下蒸發溶劑。將殘余物用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(50mLx2次)和1NNaOH(50mLx2次)洗滌。有機層經Na2S04干燥，在減壓下濃縮。粗產物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/Me0H/NH40H98/2/0.2),得到0.31g(S)-3-[3-(6-曱基-吡啶-2-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率45%;LCMS(RT):4.6rain(方法A);MS(ES+)m/z:344.9。'H-NMR(CDCU333K),5(ppm):33(B)2-甲基-6-((S)-5-哌啶-3-基-[l，2，4]嚙二唑-3-基)-吡咬鹽酸鹽將(S)-3-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌咬-l-曱酸叔丁基酯(O.32g，0.93mmol)溶于二喁烷(2mL)，在(TC下滴加4mLHC14N(二p惡烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。在減壓下蒸發溶劑，得到260mg(收率100%)2-曱基-6-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-吡啶鹽酸鹽，為白色固體。LCMS(RT):2.67min(方法A);MS(ES+)m/z:245.1。33(C)(4-氟-苯基)-US)-3-[3-(6-曱基-吡啶-2-基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮在0。C下,向2-甲基-6-((S)-5-哌啶-3-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-吡啶鹽酸鹽(260mg，0.93mmol)的干燥二氯曱烷(15mL)懸浮液滴加三乙胺(0.32mL，2.32mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.12mL，1.02mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌24h。溶液然后用1NNaOH(lOmL)處理，分離各相。將有機層用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后經Na2S(h干燥，在減壓下蒸發。粗產物經過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH98:2:0.2),得到50mg標題化合物。收率53%(白色膠狀固體)；[a]D2°=+103.8°(c=l.26，CHCU;LCMS(RT):6.41min(方法E);MS(ES+)m/z:367.1。'H-NMR(CDC13)，5(ppm):7.89—7.79(m，2H);7.48(dd,2H);7.42(dd，1H);7.21(dd，2H);4.21(dd，1H);3.75(ddd，1H);3.61(dd，1H);3.48-3.29(m，2H);2.58(s，3H);2.28(m，1H);2.03(m，1H);1.84(m，1H);1.66(m，1H)。(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(5-曱基-呋喃-2-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮34(A)(S)-3-[3-(5-甲基-吹喃-2-基)-[l，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于5-曱基-呋喃-2-甲腈。在快速柱色諳后得到(S)-3-[3-(5-曱基-呋喃-2-基)-[1，2，4]實施例34喁二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99.5:0.5:0.05)。收率58%(無色的油);LCMS(RT):5.3min(方法A);MS(ES+)m/z:334.0。力-NMR(CDCU，S(ppm):7.03(dd，1H);6.31On,1H);4.01(ddt，1H);3.64(m，1H);3.43(dd，1H);3.28-3.12(m，2H);2.39(s，3H);2.16(m，1H);1.91(m，1H);1.79(m，1H);1.62-1.50(m，1H);1.41(s，9H)。34(B)(S)-3-[3-(5-曱基-呋喃-2-基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(5-甲基-呋喃-2-基)-[l,2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。收率100%(白色固體);LCMS(RT):3.7min(方法A);MS(ES+)m/z:234.0。34(C)(4-氟-苯基)-((S)-3-[3-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(5-曱基-呋喃-2-基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽。在快速柱色鐠后得到純的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(5-曱基-呋喃-2-基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-p泉咬-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99.5:0.5)。收率53%(無色的油);[oc]。2°=+107.4。(c=0.98，CHC13);LCMS(RT):7.29min(方法E);MS(ES+)m/z:356.1。丄H-NMR(CDCh)，5(ppm):7.48(dd，2H);7.28(dd，2H);7.09(m，1H);6.36(m，1H);4.45(m，1H);3.96(m，1H);3.60-3.15(m，3H);2.38(s，3H);2.21(m，1H);1.92(m，1H);1.74(m，1H);1.1(m，IH)。實施例35(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-呋喃-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮35(A)(S)-3-(3-呋喃-2-基-[1，2，4]"惡二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于呋喃-2-曱腈。在快速柱色譜后得到純的(S)-3-(3-呋喃-2-基-[1，2，4]嗜二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(硅膠，洗脫劑DCM/Me0H/NH40H99.5:0.5:0.05)。收率75%(白色固體)；LCMS(RT):5.0min(方法A);MS(ES+)m/z:320.0。丄H-NMR(CDCU，5(ppm):7.88(dd,1H);7.15(dd，1H);6.69(dd，1H);4.01(ddt，1H);3.63(m，1H);3.44(dd，1H);3.30-3.13(m，2H);2.16(m，1H);1.92(m,1H);1.79(m,1H);1.55(m，1H);1.41(s，9H)。35(B)(S)-3-(3-吹喃-2-基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-呋喃-2-基-[1，2，4]嗜二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率100%(白色固體);LCMS(RT):2.81min(方法A);MS(ES+)m/z:220.0。35(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-呋喃-2-基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-呋喃-2-基-[1，2，4]"惡二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽。在快速柱色i普后得到純的(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-呋喃-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99.5:0.5)。收率72%(淡黃色固體)；[a]D2°=+114.8°(c-1.13，CHC13);LCMS(RT):7.08min(方法E);MS(ES+)m/z:342.1.工H-腿(CDC13)，S(ppm):7.99(m，1H);7.48(dd，2H);7.28(dd，2H);7.22(m，1H);6.74(m，1H);4.44(m，1H);3.97(m，1H);3.59-3.15(m，3H);2.23(m，1H);1.92(m,1H);1.75(m，1H);1.61(m，1H)。實施例36{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-曱基-噻吩-3-基)-甲酮遵循實施例8所述步驟制備該化合物，使用2-甲基-噻吩-3-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。最終化合物經過快速柱色謙純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6:4)。收率％(無色的油)；LCMS(RT):7.63min(方法E);MS(ES+)m/z:371.2。力-NMR(CDC13)，S(ppm):8.04(dd，2H);7.35(dd，2H);7.27(d，1H);6.92(d，1H);4.18(d,1H);3.71(dd，1H);3.61(dd，1H);3.42-3.25(m,2H);2.38(s，3H);2.25(m，1H);2.01(m，1H);1.83(m，1H);1.63(m，1H)。實施例37(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-2-基-[1,2,4]喁二唑-5_基)-哌啶-l-基]-甲酮37(A)(S)-3-(3-瘞吩-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-1-曱酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于噻吩-2-甲腈。在快速柱色譜后得到純的(S)-3-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(硅膠，洗脫劑DCM/Me0H/NH40H99.5:0.5:0.05)。收率77%(無色的油);LCMS(RT):7.16min(方法A);MS(ES+)m/z:335.94。'H-NMR(DMS0-(U，S(ppm):7.79(dd,1H);7.76(dd，1H);7.24(dd，1H);4.01(dd，1H);3.63(m，1H);3.46(dd，1H);3.32-3.14(m，2H);2.17(m，1H);1.93(m，1H);1.79(m，1H);1.57(m，1H);1.41(s，9H)。37(B)(S)-3-(3-瘞吩-2-基-[1，2，4]哺二唑-5-基)-哌咬鹽酸鹽遵循實施例33(B)所迷步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-瘞吩-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):3.9min(方法A);MS(ES+)m/z:235.98。37(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-2-基-[l，2，4]"惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-瘞吩-2-基-[1，2，4]噶二唑-5-基)-哌咬鹽酸鹽。在快速柱色譜后得到純的(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-2-基-[1，2,4]噍二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99.5:0.5)。收率81%(白色粉末)；[a]D2°-+107.36。(c=l.15，MeOH);LCMS(RT):7.16min(方法E);MS(ES+)m/z:358.1。^-NMR(DMSO-(U，5(ppm):7.80(dd，1H);7.76(dd，1H);7.47(dd，2H);7.24(dd，1H);7.22(dd，2H);4.19(m，1H);7.73(m，1H);3.59(dd,1H);3.45-3.28(m，2H);2.25(m，1H);2.00(m，1H);1.82(m，1H);1.66(m，1H)。(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]嚙二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮38(A)(S)-3-(3-瘞吩-3-基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于噻吩-3-甲腈。在快速柱色i普后得到純的(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99.5:0.5)。收率60%(無色的油)；LCMS(RT):5.5min(方法A);MS(ES+)m/z:335.94。力-醒(DMSO-(U，5(ppm):8.17(dd，1H);7.70(dd，1H);7.56(dd,1H);4.03(ddt，1H);3.65(m，1H);3.44(dd，1H);3.29-3.12(m,2H);2.17(m，1H);1.93(m，1H);1.81(m，1H);1.63-1.49(m，1H);1.41(s，9H)。38(B)(S)-3-(3-瘞吩-3-基-[l，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):3.9min(方法A);MS(ES+)m/z:235.98。38(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]噍二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽。在快速柱色語后得到純的(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2,4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99.5:0.5)。收率62%(白色粉末);[a]D2。=+104.98。(c-O.93，MeOH);LCMS(RT):7.21min(方法E);MS(ES+)m/z:358.1。^一NMR(DMS0-(U，5(ppm):8.17(dd,1H);7.70(dd，1H);7.56(dd，1H);7.46(dd，2H);7.22(dd，2H);4.21(dd，1H);3.75(ddd，1H);3.57(dd，1H);3.39(m，1H);3.32(ddd，1H);2.26(m，1H);2.00(m,1H);1.83(m，1H);1.66(m，1H)。(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(l-曱基-lH-吡咯-2-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮39(A)(S)-3-[3-(l-曱基-lH-吡咯-2-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于l-甲基-1H-吡咯-2-曱腈。在快速柱色譜后得到純的(S)-3-[3-(l-曱基-lH-吡咯-2-基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99.5:0.5)。收率22%(無色的油)；LCMS(RT):min(方法)；MS(ES+)m/z:.實施例3939(B)(S)-3-[3-(l-甲基-lH-吡咯-2-基)-[l,2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(1-曱基-lH-吡咯-2-基)-[1，2，4]哺二唑-5-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):3.90min(方法A);MS(ES+)m/z:233.11。39(C)(4-氟-苯基H(S)-3-[3-(1-曱基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(l-曱基-lH-吡咯-2-基)-[1，2,4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽。在快速柱色譜后得到純的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1-甲基-IH-吡咯-2-基)-[1,2,4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-曱酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH98.5:1.5)。收率68%(灰黃色油);[a]D2°=+92.82。(c=l.04，MeOH);LCMS(RT):7.19min(方法E);MS(ES+)m/z:355.2。〗H-NMR(DMS0—d6),5(ppm):7.46(dd，2H);7.23(dd，2H);7.02(dd，1H);6.78(dd，1H);6.17(dd，1H);4.19(m，1H);3.90(s，3H);3.73(m，1H);3.54(dd，1H);3.41-3.24(m，2H);2.23(m，1H);1.96(m，1H);1.81(ra，1H);1.63(m，1H)。(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>40(A)(S)-3-[3-(3-曱基-吡啶-2-基)-[l，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基酯實施例40遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于3-甲基-吡啶-2-曱腈。在快速柱色譜后得到純的(S)-3-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99:1)。收率47%(無色的油);LCMS(RT):7.8min(方法C);MS(ES+)m/z:344.99。40(B)3-曱基-2-((S)-5-哌啶-3-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-吡啶鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):3.4min(方法A);MS(ES+)m/z:245.10。40(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(3-曱基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噍二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于3-甲基-2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-吡啶鹽酸鹽。在快速柱色i普后得到純的(4-氟-苯基)-((S)-3-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑DCM/Me0H/NH40H98:2:0.2)。收率90%(褐色的油);[a]D2°=+84.84。(c=0.94，MeOH);LCMS(RT):6.47min(方法E);MS(ES+)m/z:367.2。力-NMR(DMS0-d6)，S(ppm):8.57(dd，1H);7.82(m，1H);7.48(m，3H);7.23(dd，2H);4.22(m，1H);3.75(m，1H);3.59(dd，1H);3.45(m，1H);3.31(ddd，1H);2.46(s，3H);2.27(m，1H);2.00(m，1H);1.82(m，1H);1.66(ra，1H)。實施例41{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗嗜二唑-5-基〗-哌啶-l-基}-(3-三氟曱基-lH-吡唑-4-基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用3-三氟曱基-lH-吡唑-4-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率23%(白色固體);[a]D2°=+90.80°(c-O.7，CHCU;LCMS(RT):7.29min(方法E);MS(ES+)m/z:410.2。力-NMR(DMS0-cU，5(ppm):8.04(dd，2H);7.96(sbr，1H);7.34(dd，2H);4.24(m，1H);3.79(m，1H);3.55(dd，1H);3.38-3.20(m，2H);2.97(sbr，1H);2.27(m，1H);2.01(m，1H);1.82(m，1H);1.62(m，1H)。(4-氟-2-曱基氨基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基氨基-苯曱酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率定量(淺褐色油)；[a],=+69.74°(c=0.83，MeOH);LCMS(RT):8,04min(方法E);MS(ES+)m/z:399.1。力-腿(DMS0-cU，S(ppm):8.04(dd，2H);7.35(dd，2H);7.06實施例42(dd，1H);6,41-6.31(m，2H);5.38(sbr，1H);4.19(m，1H);3.70(m，1H);3.58(dd，1H);3.43(ddd，1H);3.30(ddd，1H);2.72(d，3H);2.23(m，1H);1.99(m，1H);1.81(m，1H);1.63(m，1H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-曱基-lH-吡咯-3-基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率9%(白色粉末)；mp=167.5°-168.9°C;LCMS(RT):7.01min(方法E);MS(ES+)m/z:355.2。NMR(DMSO-cU，5(ppm):10.39(sbr，1H);8.04(dd，2H);7.34(dd，2H);6.81(m，1H);6.52(m,1H);4.35(m，1H);3.94(m，1H);3.52(dd，1H);3.35-3.20(m，2H);2.25(m，1H);2.02(s，3H);1.98(m，1H);1.83(m，1H);1,60(m，1H)。(5-曱基-異p惡唑-4-基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例8所述步驟制備該化合物，使用5-甲基-異p惡唑-4-曱酸作為酸的選擇，始于(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]"惡二唑-5-基)-實施例43實施例44哌啶鹽酸鹽(如實施例38(B)所述制備)。在快速柱色譜后得到純的(5-甲基-異喁唑-4-基)-[(S)-3-(3-噻吩-2-基-[1，2，4〗喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH98/2)。收率55%(白色膠狀固體)；[a],-+90.73°(c=0.9，MeOH)LCMS(RT):6.4min(方法E);MS(ES+)m/z:345.1。H-NMR(DMS0-(U，5(ppm):8.59(sbr，1H);8.19(dd，1H);7.73(dd，1H);7.56(dd，1H);4.23(m，1H);3.77(m，1H);3.59(dd，1H);3.44-3.31(m，2H);2.46(s，3H);2.25(m，1H);1.99(m，1H);1.83(m，1H);1.65(m，1H)。(3,4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-塞吩-3-基-[1,2，4]噍二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽(如實施例38(B)所述制備)和3，4-二氟苯曱酰氯。在快速柱色譜后得到純的(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2,4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH力H98:2:0.2)。收率64%(灰黃色粉末)；mp=92-97°C;[a]D2°=+73.82。(c=0.91，MeOH);LCMS(RT):7.13min(方法E);MS(ES+)m/z:376.1。丄H-NMR(DMS0-d6)，S(ppm):8.19(dd，1H);7.73(dd,1H);7.56(dd，1H);7.52-7.42(m，2H);7.27(m，1H);4.20(m，1H);3.73(m，1H);3.55(dd，1H);3.41(ddd，1H);3.31(ddd，1H);2.22(m，1H);1.98(m，1H);1.80(m，1H);1.66(m，1H)。實施例45實施例46(5-乙基-異喁唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實施例8所述步驟制備該化合物，使用5-乙基-異p惡唑-4-曱酸作為酸的選擇，始于(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。在快速柱色鐠后得到純的(5-乙基-異p惡唑-4-基)一{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑AcOEt/己烷1/1)。收率58%(無色的油);[oc]。2°=+94.5。(c=0.99，MeOH);LCMS(RT):7.05min(方法E);MS(ES+)m/z:371.2。'H-NMR(DMS0-(U，S(ppm):8.58(s，1H);8.04(dd，2H);7,37(dd，2H);4.22(m，1H);3.77(m，1H);3.63(dd，1H);3.47-3.30(m，2H);2.85(q,2H);2.26(m，1H);2.00(m，1H);1.83(m，1H);1.66(m，1H);1.20(t，3H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-曱氧基曱基-異喁唑-4-基)-曱酮遵循實施例8所述步驟制備該化合物，使用5-甲氧基甲基-異嗜哇-4-甲酸作為酸的選擇，始于(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二喳-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。在快速柱色譜后得到純的{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-5-基]-哌咬-1-基}-(5-甲氧基甲基-異喁唑-4-基)-曱酮(硅膠，洗脫劑AcOEt/己烷實施例472/1)。收率55%(無色的油);[a〗。2°-+92.55。(c-1.11，MeOH);LCMS(RT):6.79min(方法E);MS(ES+)m/z:387.1。力-NMR(DMS0-d6)，S(ppra):8.68(s，1H);8.04(dd，2H);7.37(dd，2H);4.61(s，2H);4.23(m，1H);3.79(m，1H);3.61(dd，1H);3.46-3.26(m，2H);3.32(s，3H);2.26(m，1H);1.99(m，1H);1,82(m，1H);1.66(m，1H)。實施例48(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-鄰-曱苯基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮48(A)(S)-3-(3-鄰-甲苯基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于2-曱基-節腈。在快速柱色譜后得到純的(S)-3-(3-鄰-曱苯基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99.5:0.5)。收率67%(無色的油);LCMS(RT):10.8min(方法C);MS(ES+)m/z:365.99。48(B)(S)-3-(3-鄰-甲苯基-[1,2,4]喁二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-鄰-曱苯基-[l，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):4.1min(方法A);MS(ES+)m/z:244.10.48(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-鄰-曱苯基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-鄰-曱苯基-[l，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽。在快速柱色譜后得到純的(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-鄰-甲苯基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99.5:0.5)。收率90%(褐色的油);[a],-+91.19。(c=l.01，MeOH);LCMS(RT):7.86min(方法E);MS(ES+)m/z:366.2。^-NMR(DMS0-(U，S(ppm):7.85(d，1H);7.49-7.30(m，5H);7.21(dd，2H);4.21(m，1H);3.74(m,1H);3.61(dd，1H);3.42(m，1H);3.34(ddd，1H);2.54(s，3H);2.27(m，1H);2.02(m，1H);1.85(m，1H);1.67(m，1H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(2-甲基氨基-苯基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2-甲基氨基-苯甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2,4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率66%(黃色的油)；LCMS(RT):7.39min(方法E);MS(ES+)m/z:381.2。^一NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.04(dd,2H);7.35(dd，2H);7.23(ddd，1H);7.03(dd，1H);6.65(d，1H);6.61(dt，1H);4.20(m，1H);3.72(m，1H);3.59(dd，1H);3.42(ddd,1H);3.28(ddd，1H);2.73(s，3H);2.25(m，1H);1.99(m，1H);1.82(m,1H);1.65(m，1H)。實施例49實施例50(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-瘞唑-4-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮50(A)(S)-3-(3-瘞唑-4-基-[1，2，4]嚙二唑-5-基)-哌啶-1-曱酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于噻唑-4-甲腈。在快速色譜后得到純的(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(硅膠，洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率64%(黃色固體)；LCMS(RT):7.7(方法C);MS(ES+)m/z:337.07。50(B)(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶二鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2,4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):1.7min(方法C);MS(ES+)m/z:237.13。50(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-瘞唑-4-基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2，4]嚙二唑-5-基)-哌啶二鹽酸鹽。在快速色譜后得到純的(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(石圭膠，DCM:MeOH99:1)。收率65%(白色固體)；mp=118-120。C;[a]。2°=+109，10°(c=0.9，MeOH);LCMS(RT):5.97min(方法E);MS(ES+)m/z:359.2。!H-匿(DMS0-d6)，S(ppra):9.26(d，1H);8.34(d，1H);7.48(dd，2H);7.24(dd，2H);4.23(m，1H);3.75(ra，1H);3.56(dd，1H);3.43(ddd，1H);3.30(ddd，1H);2.27(m,1H);1.99(m，1H);1.81(m，1H);1.65(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2，4]"惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽(如實施例50(B)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。在快速色謙后得到純的(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(硅膠，DCM:MeOH99:1)。收率60%(白色固體)；mp=107-109°C;[oc]D2。=+103.24。(c=0.9,MeOH);LCMS(RT):6.13min(方法E);MS(ES+)m/z:377.2。NMR(DMS0—d6)，5(ppm):9.26(d，1H);8.38(d,1H);7.52—7.40(m，2H);7.28(m，1H);4.20(m，1H);3.73(m，1H);3.57(dd,1H);3.44(ddd，1H);3.32(ddd，1H);2.26(m，1H);1.99(m，1H);1.81(m，1H);1.66(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[l，2，4]噍二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮實施例51實施例5252(A)(S)-3-(3-吡啶-4-基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于異煙腈。用二乙醚研制后得到純的(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率72%(無色的油)；LCMS(RT):12min(方法C);MS(ES+)m/z:331.37。52(B)4-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]嗜二唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1,2，4]鳴二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):0.71min(方法A);MS(ES+)m/z:231.06。52(C)(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于4-((S)-5-哌咬-3-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽和3,4-二氟苯甲酰氯。用二乙醚研制后得到純的(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]嚙二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮。收率46%(白色固體)；mp=102-106'C;[a]。2°=+94.62°(c=0.99，MeOH);LCMS(RT):5.88min(方法E);MS(ES+)m/z:371.1.'H-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.80(d，2H);7.90(d，2H);7.46(m，2H);7.27(m，1H);4.21(m，1H);3.72(m，1H);3.59(dd，1H);3.48(m，1H);3.33(ddd，1H);2.26(m，1H);2.01(m，1H);1.81(m，1H);1.67(m，1H)。實施例53(4-氟-2-曱基-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>遵循實施例8所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-曱基-苯甲酸作為酸的選擇，始于4-((S)-5-哌啶-3-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實施例52(B)所述制備)。在快速柱色鐠后得到純的(4-氟-2-曱基-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]嗜二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(珪膠，洗脫劑DCM/MeOH99/1)。收率44%(無色的油);[a]D2。=+66.4。(c=0.91，MeOH);LCMS(RT):5.4min(方法E);MS(ES+)m/z:367.2。H-NMR(DMS0-(U，5(ppm):8.81(d，2H);7.90(d，2H);7.21(m，1H);7.12-6.96(m，2H);4.29(mbr，1H);3.94(mbr，1H);3.63(mbr，1H);3.43(mbr，1H);3.25(mbr,1H);2.24(m，1H);2.22(s，3H);2.01(m，1H);1.79(m，1H);1.62(m,1H)。(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[l，2，4]嚙二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>54(A)(S)-3-(3-吡啶-2-基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于吡啶-2-曱腈。用二乙醚研制后得到純的(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。實施例54收率57%(無色的油);LCMS(RT):6.87min(方法C);MS(ES+)m/z:331.2。54(B)2-((S)-5-哌咬-3-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):1.5min(方法A);MS(ES+)m/z:231.11。54(C)(3,4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于4-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]p惡二唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽和3，4-二氟苯曱酰氯。用二乙醚研制后得到純的(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮。收率92%(白色固體)；mp=135-137。C;[a]。2°=+98.91°(c=1.24，MeOH);LCMS(RT):6.63min(方法E);MS(ES+)m/z:371.1。'H-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.76(m，1H);8.06-7.95(m，2H);7.58(ddd，1H);7.54—7.41(m，2H);7.29(m，1H);4.19(m，1H);3.72(m，1H);3,61(dd，1H);3.46(m，1H);3.34(ddd，1H);2.26(m，1H);2.01(m，1H);1.81(m，1H);1.66(m，1H)。實施例55(2-千基氨基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-l-基)-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用2-千基氨基-苯甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率68%(黃色的油);[a]D2°=+74.48°(c=0.89，MeOH);LCMS(RT):8.66min(方法E);MS(ES+)m/z:457.2。力-NMR(DMSO-(U，S(ppm):8.03(m，2H);7.36(dd，2H);7.32—7.17(m，5H);7.13(ddd，1H);7.05(dd，1H);6.60(m，2H);4.32(s，2H);4.25(m，1H);3.78(m，1H);3.58(dd，1H);3.43(ddd，1H);3.27(編，1H);2.25(m，1H);1.98(m，1H);1.82(m，1H);1.65(m，1H)。(5_甲基-異喁唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌咬-l-基]-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>56(A)(S)-3-(3-苯基-[l，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于節腈。得到(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯，無需進一步純化即可用于下一步。收率85%(無色的油);LCMS(RT):10.4min(方法C);MS(ES+)m/z:330.1.56(B)(S)-3-(3-苯基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽實施例56遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-苯基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):2.8min(方法D);MS(ES+)m/z:230.1.56(C)(5-甲基-異喁唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯基-[l，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用5-甲基-異喁唑-4-曱酸作為酸的選擇，始于(S)-3-(3-苯基-[1，2,4]喁二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽。在快速柱色鐠后得到純的(5-曱基-異喁唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH98.5:1.5)。收率定量(黃色的油)；[oc]D2°=+79.7°(c-O.91，MeOH);LCMS(RT):6.93min(方法E);MS(ES+)m/z:339.1.'H-NMR(DMS0-cU，5(ppm):8.59(s，1H);7.99(m，2H);7.57(m，3H);4.23(m，1H);3.77(m，1H);3.62(dd，1H);3.48-3.32(m，2H);2.45(s，3H);2.26(m，1H);2.01(m，1H);1.82(m，1H);1.65(m，1H)。(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡嗪-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮57(A)(S)-3-(3-吡溱-2-基-[1,2,4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于吡溱-2-甲腈。得到(S)-3-(3-吡溱-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-1-曱酸叔丁基實施例57酯，無需進一步純化即可用于下一步。收率44%(無色的油)；LCMS(RT):4.2min(方法A);MS(ES+)m/z:332.00.57(B)2-((S)-5-哌啶-3-基-[l，2，4]p惡二唑-3-基)-吡溱二鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-吡溱-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):1.1min(方法A);MS(ES+)m/z:232.1。57(C)4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡溱-2-基-[l，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于2-((S)-5-哌"定-3-基-[1，2，4]鳴二唑-3-基)-吡溱二鹽酸鹽。在快速柱色譜后得到純的4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡嗪-2-基-[1，2，4]噍二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99:1)。收率99°/。(無色的油);[a]。2°=+94.59°(c=0.86，MeOH);LCMS(RT):6.34min(方法E);MS(ES+)m/z:354.1。^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):9.21(d，1H);8.84(m，2H);7.48(dd，2H);7.24(dd，2H);4.24(m，1H);3.75(m，1H);3.61(dd，1H);3.48(ddd，1H);3.32(ddd，1H);2.28(m，1H);2.02(m，1H);1.82(m，1H);1.67(m，1H)。實施例58{(S)-3-[3-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌咬-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮58(A)(3)-3-[3-(4-二曱基氨基-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于4-二曱基氨基-節腈。(S)-3-[3-(4-二曱基氨基-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基酯無需進一步純化即可用于下一步。收率12%(無色的油)；LCMS(RT):5,5min(方法A);MS(ES+)m/z:373.03。58(B)二曱基-[4-((S)-5-哌啶-3-基-[1,2,4]喁二唑-3-基)-苯基]-胺二鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(4-二曱基氨基-苯基)-[l，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):2.3min(方法A);MS(ES+)m/z:273.13。58(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡嚷-2-基-[l，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于二甲基-[4-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-苯基]-胺二鹽酸鹽。在快速柱色譜后得到純的{(S)-3-[3-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99:1)。收率89%(黃色粉末)；mp=147-153。C;[a〗D2°-+31.27°(c=0.54，MeOH);LCMS(RT):7.06min(方法E);MS(ES+)m/z:395.1。4-賺(DMSO-d6)，S(ppm):7.79(d，2H);7.47(dd,2H);7.24(dd，2H);6.82(d，2H);4.20(m，1H);3.74(m，1H);3.54(dd，1H);3.40-3.24(m，2H);3.00(s，6H);2.24(m，1H);1.97(m1H);1.81(m，1H);1.63(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]鳴二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽(如實施例56(B)所述制備)和2，4-二氟苯曱酰氯。在制備型HPLC后得到純的(2，4-二氟-苯基)_[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]"惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮。收率44%(無色的油);[a]。2°=+74.43°(c=0.8，MeOH);LCMS(RT):7.63min(方法E);MS(ES+)m/z:370.1。)H-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):7.98(m，2H);7.57(m，3H);7.45(m，1H);7.24(ddd，1H);7.14(ddd，1H);4.21(mbr，2H);3.60(dd，1H);3.48-3.22(m，2H);3.25(m，1H);2.00(m，1H);1.81(m，1H);1.64(m,1H)。(2，4-二氟-苯基)-((S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>60(A)(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于2-氟-節腈。得到(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基酯，無需進一步純化即可用于下一步。收率83%(無色的油)；LCMS(RT):8.6min(方法C);MS(ES+)m/z:348.04。60(B)(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基酯。收率定量(MF)(白色固體)；LCMS(RT):2.71min(方法)；MS(ES+)m/z:248.04。60(C)(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽和2，4-二氟苯曱酰氯。在制備型HPLC后得到純的(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。收率52%(黃色的油);[ot]。2°=+91.56°(c=0.56，MeOH);LCMS(RT):7.48min(方法E);MS(ES+)m/z:388.1。力-腿(DMS0-d6，343K)，5(ppm):7.97(m，1H);7.64(m，1H);7.50-7.35(m,3H);7.24(ddd，1H);7.13(ddd，1H);4.24(mbr，2H);3.61(dd，1H);3.47-3.22(m，2H);2.26(m，1H);2.01(m，1H);1.82(m，1H);1.63(m，1H)。實施例61{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-1-基)-(5-甲基-異p惡唑-4-基)-曱酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用5-甲基-異喁唑-4-甲酸作為酸的選擇，始于(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例60(B)所述制備)。在快速柱色譜后得到純的{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-甲基-異"惡唑-4-基)-甲酮(硅膠，洗脫劑石油醚AcOEt6:4)。收率94%(黃色的油);[oc〗。2°=+84.76。(c=0.87，MeOH);LCMS(RT):6.81min(方法E);MS(ES+)m/z:357.1。'H-NMR(DMS0-d6，343K),5(ppm):8.54(s，1H);7.97(m，1H);7.64(ra，1H);7.40(m，2H);4.23(m，1H);3.77(m，1H);3.63(dd，1H);3.45(ddd，1H);3.38(線1H);2.45(s，3H);2.26(m，1H);2.00(m，1H);1.82(m，1H);1.66(m，1H)。(6-氟-吡啶-3-基)_[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用6_氟-煙酸作為酸的選擇，始于(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽(如實施例56(B)所述制備)。在快速柱色譜后得到純的(6-氟-吡啶-3-基)_[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]嗜二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(硅膠，洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率37%(白色粉末);LCMS(RT):7.00min(方法E);MS(ES+)m/z:353.1.丄H-NMR(DMS0—d6)，S(ppm):8.32(m，1H);8.07—7.94(m，3H);實施例627.63—7.52(m，3H);7.23(ddd，1H);4.23(m,1H);3.74(m，1H);3.62(dd，1H);3.46(ddd，1H);3.37(ddd，1H);2.26(m，1H);2.01(m，1H);1.81(m，1H);1,69(m，1H)。(4-氟-2-甲基-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-曱酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸作為酸的選擇，始于(S)-3-(3-苯基-[1,2，4]唾二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽(如實施例56(B)所述制備)。在快速柱色譜后得到純的(4-氟-2-甲基-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99:1)。收率22%(無色的油);[a]D2°=+67.99°(c=0.45，MeOH);LCMS(RT):7.91min(方法E);MS(ES+)m/z:366.2。4-NMR(DMS0-d6)，S(ppm):7.99(m，2H);7.63-7.51(m，3H);7.21(m，1H);7.12-6.97(m,2H);4.30(mbr，1H);3.99(mbr，1H);3.62(m，1H);3.39(m，1H);3.26(m，1H);2.25(m，1H);2.22(s，3H);2.00(m，1H);1.79(m，1H);1.60(m，1H)。{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-曱酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸實施例63實施例64的選擇，始于(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4〗嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例60(B)所述制備)。在快速柱色譜后得到純的{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99:1)。收率54%(白色粉末);[a]。2°-+83.62。(c-O.48,MeOH);LCMS(RT):6.97min(方法E);MS(ES+)m/z:371.1。^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.31(m，1H);8.03(ddd，1H);7.97(ddd，1H);7.64(m，1H);7.40(ddd,2H);7.21(dd，1H);4.23(m，1H);3.75(m，lH);3.62(dd，1H);3.48(ddd，1H);3.36(ddd,1H);2.27(m，1H);2.01(m，1H);1.81(m，1H);1.68(ra，1H)。{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-曱基-異"惡唑-4-基)-甲酮65(A)(S)-3-[3-(2,4-二氟-苯基)-[1,2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基酯遵循實施例33(A)所述步驟制備該化合物，始于2，4-二氟-節腈。在快速色譜純化后得到純的(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH99/1)。收率90%(無色的油);LCMS(RT):10.2min(方法A);MS(ES+)m/z:366.1。65(B)(S)-3-[3-(2,4-二氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。實施例65收率定量(白色固體)；LCMS(RT):4,62min(方法A);MS(ES+)m/z:266.1。65(C)((S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-甲基-異嗜唑-4-基)-曱酮遵循實施例8所述步驟制備該化合物，使用5-甲基-異"惡唑-4-甲酸作為酸的選擇，始于(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽。在制備型HPLC后得到純的((S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-曱基-異"惡唑-4-基)-甲酮。收率定量(淺褐色油)；[a],=+85.55°(c=l.08，MeOH);LCMS(RT):7.12min(方法E);MS(ES+)m/z:375.1。^-NMR(DMSO-d6)，5(ppm):8.58(s，1H);8.03(ddd，1H);7.40(ddd，1H);7.27(ddd，1H);4.22(dd，1H);3.77(ddd，1H);3.62(dd，1H);3.50—3.32(m，2H);2.46(s，3H);2.26(m，1H);2.00(m，1H);1.83(m，1H);1.67(m，1H)。{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮遵循實施例8所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇，始于(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2,4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例65(B)所述制備)。在制備型HPLC后得到純的{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-曱酮。收率75%(無色的油);[a]。2°=+90.04。(c=0.65，MeOH);LCMS實施例66(ra，3H);1.45(s，9H).3(B)(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽在0X:下，向(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2,4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(O.2g，0.57mmol)的二氯甲烷(5raL)溶液加入4mL4NHC1(二嚙烷溶液)，使反應混合物升溫至室溫，攪拌3h。在減壓下蒸發溶劑，得到標題化合物，為白色固體(163mg)，無需進一步純化即可用于下一步。收率100%;LCMS(RT):4.9min(方法C);MS(ES+)m/z:248.0。3(C)2-氟-5-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-羰基}-千腈使(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(224mg，0.79mmol)、3-氰基-4-氟苯甲酸(140mg，0.87mmol)、,T(162mg，1.19mmol)、PS-DCC(exArgonautTechnologies,1.3g，1.56mmol，負載-1.2mmol/g)與TEA(0.29mL，1.98mmol)在干燥二氯甲烷(10mL)中的混合物保持在軌道搖動(IKAVibraxVXR)下過夜。濾出樹脂，反復用二氯甲烷洗滌；將濾液用1NHC1(lQmLx2次)、1NNaOH(10mLx2次)和鹽水洗滌，然后經石克酸鈉干燥，在減壓下蒸發。粗產物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/Me0H99.8/0.2)，得到260mg2-氟-5-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-芐腈。收率83%(白色固體)；mp=144-146。C;[oc]。2°=+88.4°(c=2.24，CHC13);LCMS(RT):7.29min(方法C);MS(ES+)m/z:395.0.H-NMR(DMS0-d6，373K)，5(ppm):8.03(dd，2H);7.90(dd,1H);7.80(ddd，1H);7.53(dd，1H);7.35(dd，2H);4.18(ddbr，遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例65(B)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。在制備型HPLC后得到純的(3,4-二氟-苯基)-((S)-3-[3-(2,4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮。收率53%(黃色的油);[a]。2°=+79.11°(c=0.65，MeOH);LCMS(RT):7.36min(方法E);MS(ES+)m/z:406.1。'H-NMR(DMSO-(U，S(ppm):8.03(ddd，1H);7.52—7.36(m，3H);7.28(m，2H);4.19(mbr，1H);3.72(mbr，1H);3.58(dd，1H);3.46(m，1H);3.33(ddd，1H);2.25(m，1H);1.99(m，1H);1.80(m，1H);1.67(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噍二喳-5-基]-哌啶-l-基}-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-U，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例65(B)所述制備)和2，4-二氟苯甲酰氯。在制備型HPLC后得到純的(2，4-二氟-苯基)-US)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-曱酮。收率43%(黃色的油);[oc]。2°-+92.31。(c=0.65，MeOH);LCMS(RT):7.32min(方法E);MS(ES+)m/z:406.1。實施例69!H-NMR(DMS0-(U，S(ppm):8.03(m，1H);7.43(m,2H);7.26(m，2H);7.13(ddd，1H);4.31(mbr，1H);3.86(mbr，1H);3.60(dd，1H);3.41(m，1H);3.31(m，1H);2.25(m,1H);2.01(m，1H);1.81(m，1H);1.64(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1,2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1,2,4]喁二唑-3-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實施例54(B)所述制備)和2，4-二氟苯甲酰氯。用二乙醚研制后得到純的(2，4-二氟-苯基)_[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]-惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮。收率55%(白色固體)；[a]D2°=+92.08°(c=0.93，MeOH);LCMS(RT):6.19min(方法E);MS(ES+)m/z:371.1。H-NMR(DMS0—d6)，5(ppm):8.76(m，1H);8.01(m,2H);7.58(m，1H);7.49(m，1H);7.24(ddd，1H);7.14(ddd，1H);4.37(mbr，1H);3.79(mbr，1H);3.61(dd，1H);3.41(m，1H);3.31(m，1H);2.27(m，1H);2.02(m，1H);1.82(m，1H);1.64(m，1H)。(4-氟-2-曱基-苯基)-((S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[l，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮實施例70實施例71{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗嗜二唑-5-基〗-哌啶-l-基}-(3-三氟曱基-lH-吡唑-4-基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用3-三氟曱基-lH-吡唑-4-甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率23%(白色固體);[a]D2°=+90.80°(c-O.7，CHCU;LCMS(RT):7.29min(方法E);MS(ES+)m/z:410.2。力-NMR(DMS0-cU，5(ppm):8.04(dd，2H);7.96(sbr，1H);7.34(dd，2H);4.24(m，1H);3.79(m，1H);3.55(dd，1H);3.38-3.20(m，2H);2.97(sbr，1H);2.27(m，1H);2.01(m，1H);1.82(m，1H);1.62(m，1H)。(4-氟-2-曱基氨基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基氨基-苯曱酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率定量(淺褐色油)；[a],=+69.74°(c=0.83，MeOH);LCMS(RT):8,04min(方法E);MS(ES+)m/z:399.1。力-腿(DMS0-cU，S(ppm):8.04(dd，2H);7.35(dd，2H);7.06實施例42P底咬鹽酸鹽遵循實施例33(B)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。收率定量(白色固體)；LCMS(RT):2min(方法A);MS(ES+)m/z:251.02。72(C){(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}_(5-甲基-異喁唑-4-基)-曱酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(2-甲基-瘞唑-5-基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽和4-氟苯甲酰氯。用乙醚研制后得到純的(4-氟-苯基)-((S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酉同。收率67%(白色粉末);[oc],=+8.65。(c=0.97，MeOH);LCMS(T.R.):7.12min(方法E);MS(ES+)m/z:375.1，MeOH);LCMS(RT):6.09min(方法E);MS(ES+)m/z:375.1。H-NMR(DMS0-d6)，S(ppm):8.17(s，1H);7.48(dd，2H);7.24(dd，2H);4.21(m，1H);3.74(m，1H);3.55(dd，1H);3.41(m，1H);3.29(ddd，1H);2.75(s，3H);2.24(m，1H);1.97(m，1H);1.80(m，1H);1.64(m，1H)。(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(2-曱基-噻唑-5-基)-[1，2,4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實施例8所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇，始于(S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例72(B)所述制備)。在制備型HPLC后得到純的實施例73(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮。收率67%(白色粉末)；[a]D2°=+7.47。(c-O.99，MeOH);LCMS(RT):5.67min(方法E);MS(ES+)m/z:374.2。力-醒R(DMS0-d6)，5(ppm):8.32(m，1H);8.16(s，1H);8.04(ddd，1H);7.23(dd，1H);4.21(m，1H);3.74(m，1H);3.59(dd，1H);3.49-3.31(m，2H);2.75(s，3H);2.25(m，1H);1.98(m，1H);1.80(m,1H);1.67(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-US)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2,4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-曱酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例72(B)所述制備)和2，4-二氟苯甲酰氯。用乙醚研制后得到純的(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮。收率54%(白色粉末);[ot]。2°=+3.75°(c=0.90，MeOH);LCMS(RT):7.34min(方法E);MS(ES+)m/z:391.1。^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.11(s，1H);7.47(m，1H);7.23-7.07(m，2H);4.17(m，1H);3.69(m，1H);3.59(dd，1H);3.44—3.25(m，2H);2.75(s，3H);2.26(m，1H);2.01(m，1H);1.83(m，1H);1.65(m，1H)。實施例74實施例75(3，4-二氟-苯基)-KS)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]唾二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實施例33(C)所述步驟制備該化合物，始于(S)-3-[3-(2-甲基-噢唑-5-基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例72(B)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。用乙醚研制后得到純的(3，4-二氟-苯基)—{(S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]嚙'二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。收率43%(白色粉末);LCMS(RT):7.63min(方法E);MS(ES+)m/z:391.1。力一NMR(DMS0-d6)，S(ppm):8.16(s，1H);7.47(m，2H);7.27(m，1H);4.18(m，1H);3.72(m，1H);3.56(dd，1H);3.48-3.26(m，2H);2.75(s，3H);2.21(m，1H);1.98(m，1H);1.78(m，1H);1.64(m，1H)。{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮遵循實施例3(C)所述步驟制備該化合物，使用4-三氟甲氧基苯甲酸作為酸的選擇，和(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。收率90%(黃色膠狀固體);[a]D2°=+99.85°(c-l.08，CHC13);LCMS(RT):7.77min(方法E);MS(ES+)m/z:435.9。'H-NMR(CDCU，5(ppm):8.06(dd，2H);7.47(d，2H);7.25(d，2H);7.16(dd,2H);4.41(m，1H);3.95(m，1H);3.55(dd，實施例761H);3.36—3.19(m，2H);2.34(m，1H);2.04(m，1H);1.94(m，1H);1.68(m，1H)。實施例77{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮遵循實施例8所述步驟制備該化合物，使用2-氟-吡啶-4-曱酸作為酸的選擇，始于(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喝二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。在快速柱色譜后得到純的{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡咬-4-基)-甲酮(硅膠，洗脫劑AcOEt/己烷1/1)。收率76%(白色粉末)；[a]。2°=+98.0°(c=0.96，MeOH);mp=93—95。C;LCMS(RT):2.96min(方法F);MS(ES+)m/z:371.1。^-NMR(DMS0-d"353K)，5(ppm):8.33(d，1H);8.05(dd，2H);7.38(dd，2H);7.34(m，1H);7.16(m，1H);4.16(mbr，1H);3.67(mbr，1H);3.60(dd,1H);3.47(m，1H);3.34(m，1H);2.25(m，1H);2.01(m，1H);1.89-1.61(m，2H)。實施例78{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>遵循實施例8所述步驟制備該化合物，使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇，始于(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗嚙二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(B)所述制備)。在快速柱色譜后得到純的{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1-基}一(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮(硅膠，洗脫劑梯度從DCM/Me0H/NH40H99.5:0.5:0.05至DCM/Me0H/NH40H99:1:0.1)。收率57%(無色樹脂);[a]D2。=+83.8。(c=0.9，MeOH);LCMS(RT):min(方法)；MS(ES+)m/z:H-NMR(DMS0-d6，373K),S(ppm):8.62(m，1H);8.52(dd，1H);8.04(dd，2H);7.43(dd，1H);7.36(dd，2H);4.62-3.29(mbr，2H);3.66(dd,1H);3.45(m，2H);2.27(m，1H);2.04(m，1H);1.84(m，1H);1.68(m，1H)。藥理學由本發明所提供的化合物是mGluR5的正變構調節劑。因此，這些化合物似乎不與同構谷氨酸識別位點結合，并且本身不活化mGluR5。相反，當存在式I化合物時，增加mGluR5對于谷氨酸集中或mGluR5激動劑的應答。預期式I化合物通過它們增強受體功能的能力來發揮它們對mGluR5的效應。實施例A大鼠培養皮質星形細胞的mGluR5測定在暴露于生長因子(堿性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子)之下，大鼠培養星形細胞表達I-Gq組偶聯的raGluR轉錄，即mGluR5，但是沒有mGluRl的接合變體，結果是mGluR5受體的功能性表達(Milleretal.(1995)J.Neurosci.15:6103-9)。用選擇性激動劑CHPG刺激mGluR5受體，并用特異性拮抗劑MPEP完全阻滯谷氨酸-誘導的磷酸肌醇(PI)水解和隨后的細胞內釣動員，都證實在這種制備物中獨特的mGluR5受體表達。建立和使用這種制備物的目的是評估本發明化合物在沒有谷氨酸的存在下施用時增加由谷氨酸誘導的0&2+動員而不顯示任何顯著活性的性質。原代皮質星形細胞培養物利用McCarthyanddeVellis(1980)J.CellBiol.85:890—902和Milleretal.(1995)J.Neurosci.15(9):6103-9所述方法的改進，從Sprague-Dawley16至19日齡胚胎的皮質制備原代神經膠質培養物。切開皮質，然后在無菌緩沖液中研磨分開，緩沖液含有5.36mMKCl，0.44mMNaHC03，4.17mMKH2P04，137mMNaCl，0.34mMNaH2P04，1g/L葡萄糖。將所得細胞勻漿放置在聚-D-賴氨酸預涂層的T175燒瓶(BIOCOAT,BectonDickinsonBiosciences,Erembodegem,Belgium)中的Dubelcco氏改性Eagle氏培養基(D-MEMGlutaMAXI，Invitrogen，Basel,Switzerland)中，培養基緩沖有25mMHEPES和22.7mMNaHC03，并補充有4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸，15%胎牛血清(FBS，Invitrogen,Basel,Switzerland),青霉素和鏈霉素，用5%C02溫育在37。C下。就隨后的播種而言，減少FBS補充至10。/。。12天后通過用胰蛋白酶消化傳代培養細胞至聚-D-賴氨酸預涂層的384-孔平板上，培養緩沖液中的密度為20.000細胞每孔。使用大鼠皮質星形細胞進行Ca^活動測定溫育一天后，將細胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mMNaCl，6mMKC1，1mMMg2S04，1mMCaCl2，20mMHEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM碌吡酮，pH7.4。用4pMFluo-4(TefLabs，Austin,TX)加載60min后，將細胞用50m1pbs緩沖液洗滌三次，再懸浮在45Ml測定緩沖液中。然后將平板轉移至熒光成像平板讀數器(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA)，評估細胞內鉤流量。監視基線熒光達10秒后，在有或沒有300nM谷氨酸的存在下向細胞平板加入IOjnM代表性本發明化合物在測定緩沖液(15jul4X稀釋液)中的溶液。在這些實驗條件下，這種濃度誘導小于20%的最大谷氨酸應答，并且是用于檢測本發明化合物的正變構調節劑性質的濃度。測定中的最終DMSO濃度為0.3%。在每次實驗中，監視熒光達3分鐘作為時間的函數，利用MicrosoftExcel和GraphPadPrism分才斤數才居。每個數據點也測量兩次。圖1結果代表在有或沒有300nM谷氨酸的存在下10iaM實施例#29對原代皮質mGluR5-表達性細胞培養物的效應。數據以用30pM谷氨酸施用于細胞所觀察到的最大應答的百分比表示。每個棒形圖是一式兩份數據點的平均值和S.E.M，并且是三次獨立實驗的代表。實施例A所示結果證明，本發明所述化合物本身不具有mGluR5效應。相反，當與mGluR5激動劑、例如谷氨酸一起加入化合物時，所測量的效應與相同濃度單獨激動劑的效應相比顯著加強了。這一數據表明，本發明化合物是天然制備物中mGluR5受體的正變構調節劑。實施例bHEK-表達性大鼠mGluR5的mGluR5測定細胞培養通過利用熒光成像平板讀數器(FLIPR,MolecularDevices,Sunnyvale,CA)測量細胞內Ca"的變化，確定穩定表達大鼠mGluR5受體的HEK-293細胞的正性功能性表達響應于谷氨酸或者選擇性已知mGluR5激動劑和拮抗劑。對HEK-293細胞中的大鼠mGluR5RT-PCR產物測序并發現100%等同于大鼠mGluR5Genbank參照(NM—017012)。在37。C/5。線下，在培養基中保持表達rmGluR5的HEK-293細胞，其中含有DMEM，透析胎牛血清(10%)，Glutamax(2mM)，青霉素(100單位/ml)，鏈霉素(100pg/ml)，遺傳霉素(100!xg/ml)和潮霉素-B(40pg/ml)。基于熒光細胞的Ca"動員測定溫育一天后，將細胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mMNaCl，6raMKC1,1mMMg2S04，1raMCaCl2，20mMHEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM碌吡酮，pH7.4。用4|nMFluo-4(TefLabs，Austin,TX)力口栽60min后，將細胞用50m1pbs緩沖液洗滌三次，并再懸浮在45jul測定緩沖液中。然后將平板轉移至熒光成像平板讀數器(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA)，評估細月包內鉤流量。監視基線熒光達10秒后，向細胞加入遞增濃度的代表性本發明化合物(O.01至60jjM)在測定緩沖液(15ju14X稀釋液)中的溶液。測定中的最終DMSO濃度為0.3°/。。在每次實驗中，監視熒光達3分鐘作為時間的函數，利用MicrosoftExcel和GraphPadPrism分析數據。每個數據點也測量兩次。在這些實驗條件下，這種HEK-大鼠mGluR5細胞系能夠直接檢測正變構調節劑，無需共同加入谷氨酸或mGluR5激動劑。因而，在沒有谷氨酸加入的大鼠皮質星形細胞培養物中無活性的、已公布的參照正變構調節劑翻、CPPHA和CDPPB(Liuetal(2006)Eur.J.Pharmacol.536:262-268;Zhangetal(2005);J.Pharmacol.Exp.Ther.315:1212-1219)在這種系統中活化大鼠mGluR5受體。利用PrismGraphPad軟件(GraphPadInc，SanDiego，USA)生成代表性本發明化合物的濃度-應答曲線。將曲線擬合為四參數邏輯方程(Y=底+(頂-底)/(1+10A((LogEC5。-X)*Hill斜率)以便測定ECs。值。下表1代表從一式兩份進行的所選擇分子的至少三次獨立實驗得到的平均EC5。。<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>*表格說明(+):EC5。>10pM(++):1pMol<EC5。<10pM(+++):EC5。<1一實施例CmGluR5結合測定按照Gasparinietal.(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12:407-409和Andersonetal.(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051所述的相似方法，使用大鼠全腦和氚代2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡梵([3H]-MPEP)作為配體，遵循放射性配體結合技術檢查本發明化合物的活性。膜制備物切開200-300gSprague-Dawley大鼠(CharlesRiverLaboratories,L，Arbresle，France)的皮質。利用Polytron破壞器(KinematicaAG,Luzern，Switzerland)將組織在10倍體積(vol/wt)水冷的50mMHEPES-NaOH(pH7.4)中勻漿化，在40，OOOg(4'C)下離心30min。棄去上清液，將沉淀再懸浮于10倍體積50mMHEPES-NaOH中，洗滌兩次。然后離心收集膜，洗滌，最后再懸浮在10倍體積20mMHEPES-NaOH,pH7.4中。借助Bradford法測定蛋白質濃度(Bio-Radproteinassay,Reinach，Switzerland),以牛血清白蛋白作為標準。[3H]-MPEP結合實驗使膜融化，再懸浮在結合緩沖液中，其中含有20mMHEPES-NaOH，3mMMgCl2，3mMCaCh，100mMNaCl，pH7.4。在4。C下溫育lh進行竟爭研究3nM[3H]-MPEP(39Ci/mmol，Tocris，CooksonLtd,Bristol,U.K.),50jig膜和濃度為0.003nM-30^M的化合物，總反應體積為300jul。使用30jLiMMPEP限定非特異性結合。反應終止于經玻璃纖維濾板(Unifilter96-孔GF/B過濾平板，Perkin-ElmerSchwerzenbach，Switzerland)的快速過濾，過濾使用4x400pi冰冷緩沖液，并使用細胞收獲器(Filte醒te，Perkin-Elmer，DownersGrove，USA)。利用96-孔平板讀數器(TopCount，Perkin-Elmer,DownersGrove，USA)，借助液體閃爍分光術測定放射性。數據分析利用PrismGraphPad禾呈序(GraphPadSoftwareInc，SanDiego,USA)生成抑制曲線。利用非線性回歸分析，從8點濃度應答曲線的數據進行ICs。確定。計算從一式兩份進行的所選擇分子的至少三次獨立實驗所得到的IC;。的平均值。本申請化合物具有小于100juM的ICs。值。實施例#29具有小于30mM的ICs。值。實施例A、B和C所示結果證明，本發明所述化合物是大鼠mGluR5受體的正變構調節劑。這些化合物在天然系統中是有活性的，能夠抑制原型mGluR5變構調節劑[3H]-MPEP的結合，已知[3H]-MPEP微弱地從谷氨酸結合位點結合到mGluR5受體的跨膜結構域中(Malherbeetal(2003)Mol.Pharmacol.64(4):823-32)。因而，預期由本發明所提供的正變構調節劑增加谷氨酸或raGluR5激動劑對mGluR5受體的效果。因此，預期這些正變構調節劑可用于治療各種與谷氨酸功能障礙有關的本文所述的神經和精神障礙和其他能夠被這類正變構調節劑治療的障礙。實施例D精神分裂癥的苯丙胺模型1苯丙胺誘發的運動性行走增加是熟知的，并被普遍用作精神分裂癥的正性癥狀模型。這種模型基于苯丙胺在人類中增加運動行為且能夠誘發精神病狀態的證據(Yuietal.(2000)Ann.N.Y.Acad.Sci.914:1-12)。進而，熟知苯丙胺誘發的運動活性增加受到對精神分裂癥治療有效的抗精神病藥的阻斷(Arnt(1995)Eur.J.Pharmacol.283:55-62)。這些結果證明，由苯丙胺誘發的運動活動是可用于篩選可能用于治療精神分裂癥的化合物的模型。受試者按照AddexPharmaceuticals的動物護理與使用政策和法國和歐共體主管動物護理與使用的法律與指令進行本研究。將在交付時為7周齡的雄性C57BL6/j小鼠(20-30g)分組喂養在控制溫度與濕度的設施中，以12小時光/暗循環至少7天備用。小鼠可自由接近食物和水，在運動活性實驗期間除外。運動(行走)活性的評估測試化合物對苯丙胺誘發的小鼠運動活化的效應。在尺寸為35cmX35cm,四壁高40cm的白塑料盒中測試小鼠的運動活性。借助視頻跟蹤系統(VideoTrack，Viewpoint,ChampagneauMontd，Or，France)監視運動活性(行走)，它記錄小鼠的走動動作。小鼠在測試之前未接觸過儀器。在試驗當天，在硫酸苯丙胺(3.Gmg/kgs.c.)注射之前30分鐘給予供試化合物(10，30，50或100mg/kgi.p.(腹膜內))或載體。在苯丙胺或鹽水載體注射后立即將小鼠放置在運動盒中，測量60分鐘的運動活性，以行進的距離表示，以厘米(cm)i十。化合物給藥將受試化合物溶于5%DMSO/20。/。吐溫80/75%鹽水載體中，并且給藥體積為10ml/kg。接受化合物-載體-處置的小鼠接受沒有加入化合物的等體積載體溶液i.p.。將石克酸D-苯丙胺(AMINOAG，Ne職hof，Switzerland)溶于鹽7jc，給藥齊'J量為3.0mg/kgs.c.，體積為10ml/kg。接受D-苯丙胺-載體-處置的小鼠接受等體積的鹽水栽體s,c.注射。纟克計分4斤利用GraphPadPRISM統計軟件(GraphPad，SanDiego，CA，USA)進行統計分析。利用單道方差分析(ANOVA)分析數據，酌情繼之以post-hocBonferroni-校正的多重比較。顯著性水平設置在p<0.05。化合物對苯丙胺誘發的小鼠運動活性的效應使用代表性化合物獲自這項實驗的數據如圖2所示。圖2顯示本發明的代表性化合物在30mg/kgip的劑量下顯著削弱由苯丙胺誘發的運動活性的增加(p<0.01，f-5.385，df=(3，28),n=8每組)。Posthoc對比揭示了供試化合物在50mg/kg劑量下的顯著效應(p<0.05)。體內數據總結上列數據顯示，代表性實施例5顯著削弱苯丙胺的運動過多效應，后者是獲得普遍接受的精神分裂癥動物模型。這些結果支持了式I化合物在精神分裂癥和相關障礙治療中的潛力。本發明化合物是mGluR5受體的變構調節劑，它們可用于生產藥物，尤其用于預防或治療中樞神經系統障礙以及其他受這種受體調節的障礙。本發明化合物可以被單獨給藥，或者與其他對上述病癥治療有效的藥物成分聯合給藥。制劑實施例本發明制劑處方的典型實例如下1)片劑實施例1化合物磷酸二鈞乳糖5至50mg20mg30mg滑石10mg硬脂酸鎂5mg馬鈴薯淀粉加至200mg在本實施例中，實施例1化合物可以用等量的任意所述實施例1至78化合物代替。2)懸浮液制備口服給藥的水懸液，以便每l毫升含有1至5mg所述實施例之一化合物、50mg羧曱基纖維素鈉、lmg苯曱酸鈉、500rag山梨糖醇和水加至lml。3)注射劑在10體積％丙二醇和水中攪拌i.5重量％本發明活性成分，制備腸胃外組合物。4)軟膏實施例1化合物5至1000mg硬脂醇3g羊毛脂5g白凡士林(whitepetroleum)15g水加至100g在本實施例中，實施例1化合物可以用等量的任意所述實施例1至78化合物代替。合理的變化不被視為背離發明范圍。顯然，本領域技術人員可以以^f艮多方式改變所述發明。權利要求1.符合通式I的化合物其中W代表(C5-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、(C3-C7)雜環烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)雜環烯基環；R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9、或-C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；R8和R9獨立地是如上所定義的；任意的N可以是N-氧化物；或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中排除下列化合物(3-(3-(4-丁氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)(2-氯吡啶-4-基)甲酮(S)-(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(S)-(噻吩-2-基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-5-基)-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3，4，5-三氟-苯基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-甲酮環戊基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮苯并噻唑-6-基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，5-二甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-對-甲苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2-氟-苯基)-{(S)-3-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-嗎啉-4-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻吩-3-基-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(3-氟-苯基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-苯基)-{3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3-氟-苯基)-{3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(R)-(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-1}-(2-苯基-噻唑-4-基)-甲酮{{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-[1，2，3]噻二唑-4-基-甲酮苯并噻唑-2-基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-3-基)-甲酮(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮4-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-芐腈{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-異唑-5-基-甲酮(3-氯-4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲酮(4-氟-3-甲基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻唑-2-基-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-噻唑-5-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(1H-吲哚-5-基)-甲酮2-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮3-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-異喹啉-3-基-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-喹喔啉-6-基-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯并咪唑-6-基-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-1-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮{(S)-3-[3-(2，6-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮(E)-3-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-丙烯酮1-(4-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。2.根據權利要求1的具有式I-A的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R*R2獨立地代表氫、-(d-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C廣C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(d-C6)烷氧基，或者^和r2—起可以構成(C廣C》環烷基環、羰基鍵C=0或碳雙鍵；P和q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、卣素、-N02、-(C廣C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卣代-(C「C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-0R8、-NR8R9、-C(=NR。)歸9、-NR8COR9、NR8C02R9、NR8S02R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、-S(=0)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(=0)-0-R8、-C(-0)NR8R9、-C(=NR8)R9或C(=N0R8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(d-。烷基、-0-(C。-。烷基、-0-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-d-CO烷基芳基、-O-(d-C》烷基雜芳基、-N((-C。-C6)烷基)((CfC》烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((C。-C廣)烷基雜芳基)；R8、R"R:。各自獨立地是氫、(C廣。烷基、(C3-CJ環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C廣C6)烯基、(C廣C6)炔基、鹵代-(C「C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C「C6)烷基、-0-(C。-C6)烷基、-0-(C3-C7)環烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-N(C「C「烷基)2、-N((C。-C6)烷基)((C-C廣)環烷基)或-N((Co-")烷基)(芳基);D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)=、-C(R3)=COU-、-C(=0)-、-C(=S)-、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>B代表單鍵、-C(-0)-(C。-C2)烷基-、-C(-O)-(C廣C6)烯基-、-C(=0)-(C2-C6)炔基-、-C(-0)-0-、-C(=0)NR8-(C。-C》烷基-、-C(=NRS)NR9-S(=0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)廣(C。-C2)烷基-、-S(=0)2NR8-(C。-C》烷基-，C(=NR8)-(C。-CJ烷基-、-C(=NOR8)-(C。-C2)烷基-或-C(=NORs)NR9-(C「C2)烷基-；Rs和119獨立地是如上所定義的；J代表單鍵、-C(R)(R12)、-0-、-N(Ru)-或-S-;R、U蟲立地是氫、-(C「C6)烷基、-(C3-。環烷基、-(C廣C7)環烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C「C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(C廣C6)烷基、-0(C。-。烷基、-0(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C。-C6)烷基)((C。-C6)烷基)、-N((C。-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。3.根據權利要求1或2的具有式I-B的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>p和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基R3、R4、R5、Re和R7獨立地是氫、卣素、-N02、-(C「C6)烷基、-(C「C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C廣")烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-0R8、-歸9、-C(=NR。)歸9、-NR8COR9、NR8C02R9、NR8S02R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、-S(-0)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(=0)-0-R8、-C(=0)歸9、-C(=NR8)R9或C(=N0R8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(C廣C6)烷基、-0-(C。-C6)烷基、-0-(C3-C》環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-0-(-d-C3)烷基芳基、-0-(d-C3)烷基雜芳基、-N((-CQ-C6)烷基)((C。-CO烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3-)烷基雜芳基)；R8、R9、R!。各自獨立地是氫、-(d-。烷基、-(C3-")環烷基、_(C3-C7)環烷基烷基、-(C廠C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C,-CJ烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(CrC6)烷基、-0-(C。-C6)烷基、-0-(C3-C》環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C。-C廣烷基)2，-N((Co-C6)烷基)((C-C廣)環烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基);D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=0)-、-C(=S)-、-0-、-N=、—N(R3)-或-S—;J代表單鍵、-C(Ru)(R12)、-0-、-N(Rn)-或-S-;R、Ru獨立地是氬、-(C廣C6)烷基、-(C廣C6)環烷基、-(C3-C》環烷基烷基、_(C2-C6)烯基、-(C廣C》炔基、卣代(d-a烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C廣C6)烷基、-0(C。-C6)烷基、-0(C3-C7)環烷基烷基、-o(芳基)、-o(雜芳基)、-N((c。-a烷基)((c。-a烷基)、-N((C。-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。3<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>4.根據權利要求1至3的化合物，它可以以旋光異構體存在，其中所述化合物是外消旋混合物或者單個的旋光異構體。5.根據權利要求1至4的化合物，其中所述化合物選自(4-氟-苯基)-{5-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]哺二唑-5-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-l-基)-曱酮(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2,4〗"惡二唑-5-基甲基]-吡咯烷-1-基}-曱酮2-氟-5-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-羰基)-千腈(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噶二唑-5-基〗-哌啶-l-基}-(3-甲基-異喁唑-4-基)-曱酮(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-曱基-異p惡唑-4-基)-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗"惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-苯氧基甲基-苯基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(四氫-噻喃-4-基)-甲酮(5-氟-茚滿-l-基)-KS)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(四氫-吡喃-4-基)-甲酮環己基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮(3-苯曱酰基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)_[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮US)-3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1,2，4〗嗜二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-曱基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-3-基)-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-5-基]-哌啶-1_基}-吡啶-2-基-甲酮鹽酸鹽{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-曱基-吡啶-3-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-l-基Hl,2，5-三曱基-lH-吡咯-3-基)-甲酉同(2，4-二曱基-噻唑-5-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-鄰-甲苯基-甲酮(2-乙基-苯基)—{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗"惡二唑-5-基]-哌口定-l-基卜曱酮(1，5-二曱基-lH-吡唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-呋喃-3-基-甲酮(2,5-二甲基-呋喃-3-基)—{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-曱基-呋喃-3-基)-曱酮(S)-(2，3-二氫-苯并[1，4]二p惡英-5-基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(S)-(4-氟-3-曱氧基-苯基)一{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌咬-l-基卜甲酮(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲基-吡啶-4-基)-曱酮(S)-(2-溴-噻吩-3-基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[l，2，4〗鳴二唑-5-基]-哌啶-l-基)-曱酮(S)一{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-曱基-呋喃-2-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-曱氧基-噻吩-2-基)-曱酮(4-氟-2-甲基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-l-基卜曱酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮(4-氟-苯基)一[(S)-3-(3-呋喃-2-基-[1，2，4]噍二唑-5-基)-哌啶-1-基]-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-曱基-噻吩-3-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]噶二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1-曱基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1_基}-曱酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-卜基}-(3-三氟曱基-lH-吡唑-4-基)-曱酮(4-氟-2-曱基氨基-苯基)—{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}_甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-(4-甲基-lH-吡咯-3-基)-曱酮(5-曱基-異喁唑-4-基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]嗜二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]鳴二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(5-乙基-異p惡唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-曱氧基曱基-異嗜唑-4-基)-曱酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-鄰-甲苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(2-甲基氨基-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2，4]-惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-噻唑-4-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]嚙二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(2-芐基氨基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮(5-甲基-異嗜唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]p惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡溱-2-基-[1，2，4]噍二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮{(S)-3-[3-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(2,4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[l，2,4]嗜'二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(2，4-二氟-苯基)-((S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4〗嚙二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-甲基-異喁唑-4-基)-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4〗"惡二唑-5-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-曱基-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4〗喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-曱酮{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(5-甲基-異喁唑-4-基)-曱酮{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4〗嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮US)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]"惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-((S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]哺二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-哌啶-l-基]-曱酮(4-氟-2-曱基-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-l-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]噍二唑-5-基]-哌啶-1-基}-曱酮(6-氟-吡啶-3-基)—{(S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基)-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-曱基-噻唑-5-基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-1-基}_曱酮(3，4-二氟-苯基)一{(S)-3-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-5-基]-哌啶-l-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]p惡二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮。6.藥物組合物，包含治療有效量的根據權利要求1至5的化合物和藥學上可接受的載體和/或賦形劑。7.在哺乳動物，包括人類中治療或預防病癥的方法，這種治療或預防受到mGluR5變構調節劑的神經調節效應的影響或促進，該方法包括對需要這類治療或預防的哺乳動物給予有效量的根據權利要求1至6的化合物/組合物。8.在哺乳動物，包括人類中治療或預防病癥的方法，這種治療或預防受到mGluR5正變構調節劑(增強劑)的神經調節效應的影響或促進，該方法包括對需要這類治療或預防的哺乳動物給予有效量的根據權利要求1至6的化合物/組合物。9.適用于治療或預防選自如下焦慮癥的中樞神經系統障礙的方法廣場恐怖、泛化性焦慮癥(GAD)、強迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、創傷后緊張癥(PTSD)、社交恐怖、其他恐怖、物質誘發的焦慮癥，該方法包括給予有效量的根據權利要求1至6的化合物/組合物。10.適用于治療或預防選自如下兒童障礙的中樞神經系統障礙的方法注意渙散/多動癥，該方法包括給予有效量的根據權利要求1至6的化合物/組合物。11.適用于治療或預防選自如下進食障礙的中樞神經系統障礙的方法神經性食欲缺乏、神經性食欲過盛，該方法包括給予有效量的根據權利要求1至6的化合物/組合物。12.適用于治療或預防選自如下情感障礙的中樞神經系統障礙的方法雙相性精神障礙(I&11)、循環性精神障礙、抑郁、情緒惡劣性精神障礙、重癥抑郁癥、物質誘發的情感障礙，該方法包括給予有效量的根據權利要求1至6的化合物/組合物。13.適用于治療或預防選自如下精神病障礙的中樞神經系統障礙的方法精神分裂癥、妄想癥、分裂情感性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、物質-誘發的精神病障礙，該方法包括給予有效量的根據權利要求1至6的化合物/組合物。14.適用于治療或預防選自如下認知障礙的中樞神經系統障礙的方法精神錯亂、物質誘發的持續性精神錯亂、癡呆、由HIV疾病引起的癡呆、由亨廷頓氏病引起的癡呆、由帕金森氏病引起的癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、物質誘發的持續性癡呆、輕微認知減退，該方法包括給予有效量的根據權利要求1至6的化合物/組合物。15.適用于治療或預防選自如下人格障礙的中樞神經系統障礙的方法強迫性人格障礙、類精神分裂癥、精神分裂型精神障礙，該方法包括給予有效量的根據權利要求1至6的化合物/組合物。16.適用于治療或預防選自如下物質相關性障礙的中樞神經系統障礙的方法酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性精神錯亂、酒精誘發的精神病、苯丙胺依賴、苯丙胺戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、煙堿依賴、煙堿戒斷、阿片類物質依賴、阿片類物質戒斷，該方法包括給予有效量的根據權利要求1至6的化合物/組合物。17.適用于治療或預防選自如下多發性硬化形式的炎性中樞神經系統障礙的方法例如良性多發性硬化、復發-緩解性多發性硬化、繼發性進行性多發性硬化、原發性進行性多發性硬化、進行-復發性多發性硬化，該方法包括給予有效量的根據權利要求1至6的化合物/組合物。18.根據權利要求1至6的化合物/組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于如任意權利要求9至17所定義的治療或預防。19.本發明化合物的用途，用于制備使代謝型谷氨酸受體成像的示蹤劑。全文摘要本發明涉及新的化合物，它們是式(I)的二唑衍生物，其中B、P、Q、W、R₁和R₂如說明書所定義。本發明化合物可用于預防或治療中樞或外周神經系統障礙以及其他受mGluR受體調節的障礙。文檔編號C07D413/04GK101218232SQ200680025172公開日2008年7月9日申請日期2006年5月17日優先權日2005年5月18日發明者E·勒鮑爾,G·帕隆比,J-P·羅切,P·布加達,S·加格利亞爾迪,V·穆特爾申請人:艾德斯藥物股份有限公司