作為代謝型谷氨酸受體的正變構調節劑的新穎雜環化合物的制作方法

文檔序號：3557894閱讀：316來源：國知局

專利名稱：作為代謝型谷氨酸受體的正變構調節劑的新穎雜環化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預防病癥的方法，所述治療或預防受到mGluR5正變構調節劑的神經調節效應的影響或促進。
附圖

圖1顯示了在沒有或有300nM谷氨酸的存在下，10μM本發明實施例#1對原代皮質mGluR5-表達性細胞培養物的效應。
本發明的詳細說明按照本發明，提供了新的通式I化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 W代表(C5-C7)環烷基、(C5-C7)雜環烷基或(C5-C7)雜環烯基環； R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； A 是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、-C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的； A中的D、E、F、G和H獨立地代表含碳基團、氧、氮、硫或雙鍵； B 代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； X和Y各自獨立地選自價鍵、-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基； X和Y一起不能是價鍵； R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6-烷基)、-O-(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；任意的N可以是N-氧化物。
本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
為了避免疑問，需要理解的是在本說明書中，“(C1-C6)”表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的含碳基團。“(C0-C6)”表示具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子的含碳基團。在本說明書中，“C”表示碳原子。
在上述定義中，術語“(C1-C6)烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基等基團。
“(C2-C6)烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基等基團。
“(C2-C6)炔基”包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等基團。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
“環烷基”表示不含雜原子的任選被取代的碳環，包括單-、二-與三-環的飽和碳環，以及稠合的環系。這類稠合環系可以包括一個部分或完全不飽和的環例如苯環形成稠合的環系，例如苯并稠合的碳環。環烷基包括這類稠合的環系，例如螺環稠合的環系。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘、金剛烷、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫萘等。
“雜環烷基”表示含有至少一個獨立選自O、N、S的雜原子的任選被取代的碳環。它包括單-、二-與三-環的飽和碳環，以及稠合的環系。這類稠合環系可以包括一個部分或完全不飽和的環，例如苯環，形成稠合的環系，例如苯并稠合的碳環。雜環烷基的實例包括哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫噻吩、二氫吲哚、異喹啉等。
“芳基”包括(C6-C10)芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
“芳基烷基”包括(C6-C10)芳基-(C1-C3)烷基，例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“雜芳基”包括含有1至4個選自氧、氮或硫的雜原子成環的5-10元雜環的基團，例如呋喃基(呋喃環)、苯并呋喃基(苯并呋喃環)、噻吩基(噻吩環)、苯并噻吩基(苯并噻吩環)、吡咯基(吡咯環)、咪唑基(咪唑環)、吡唑基(吡唑環)、噻唑基(噻唑環)、異噻唑基(異噻唑環)、三唑基(三唑環)、四唑基(四唑環)、吡啶基(吡啶環)、吡嗪基(吡嗪環)、嘧啶基(嘧啶環)、噠嗪基(噠嗪環)、吲哚基(吲哚環)、異吲哚基(異吲哚環)、苯并咪唑基(苯并咪唑環)、嘌呤基(嘌呤環)、喹啉基(喹啉環)、酞嗪基(酞嗪環)、萘啶基(萘啶環)、喹喔啉基(喹喔啉環)、噌啉基(噌啉環)、蝶啶基(蝶啶環)、唑基(唑環)、異唑基(異唑環)、苯并唑基(苯并唑環)、苯并噻唑基(苯并噻唑環)、呋咱基(呋咱環)等。
“雜芳基烷基”包括雜芳基-(C1-C3-烷基)，其中雜芳基的實例與在上述定義中所闡述的那些相同，例如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、1-喹啉基甲基等。
“溶劑化物”表示由溶質(例如式I化合物)和溶劑生成的可變化學計量的復合物。溶劑是藥學上可接受的溶劑，優選水；這類溶劑化物不干擾溶質的生物活性。
“任選地”意味著隨后描述的事件可以發生也可以不發生，包括事件發生和事件不發生。
術語“取代”表示被所提到的取代基取代，允許多重程度的取代，另有規定除外。
優選的本發明化合物是下式I-A化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、-C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的； A中的D、E、F、G和H獨立地代表含碳基團、氧、氮、硫或雙鍵； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； X和Y各自獨立地選自價鍵、-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基； X和Y一起不能是價鍵； R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
特別優選的本發明化合物是式I-B化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； X和Y各自獨立地選自價鍵、-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基； X和Y一起不能是價鍵； R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
進一步優選的本發明化合物是式I-C化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； X和Y各自獨立地選自價鍵、-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基； X和Y一起不能是價鍵； R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
另一方面，本發明化合物是由式(I-D)代表的
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； X代表-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基； R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
另一方面，本發明化合物是由式(I-D)代表的，或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 X代表任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-； R11是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
本發明的另一方面是式II-A化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； X和Y各自獨立地選自價鍵、-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基； X和Y一起不能是價鍵； R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-Cx)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
本發明的實施方式包括式II-B化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； X代表-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基； R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
本發明的實施方式包括式II-B化合物其中 X代表任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-； R11是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
本發明的實施方式包括式III-A化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； X代表任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-； R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
本發明的實施方式包括式IV-A化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； X代表任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-； R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； R15是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；任意的N可以是N-氧化物；本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
具體優選的化合物是 {(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮， (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 [(S)-3-(5-芐基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-羥基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羥基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮 {3-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苯基-甲酮 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯基氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氟-芐基氨基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 [(S)-3-(5-芐基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮 {3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 (4-氟-苯基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 {(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 {3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 (4-甲基苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (2-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-2-基-甲酮 (2-氟-吡啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (3H-咪唑-4-基-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (3，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (5-甲基-異唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-噻唑-5-基-甲酮 [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮 (4-氯-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (4-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (3，4-二氯-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (3-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (2-甲基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (2-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (3-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-3-基-甲酮 [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-4-基-甲酮 (3，5-二甲基-異唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-對-甲苯基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-甲氧基-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3H-咪唑-4-基)-甲酮 (3，5-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻唑-5-基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-2-基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮 (4-氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-苯基)-甲酮 (3，4-二氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-鄰-甲苯基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3，5-二甲基-異唑-4-基)-甲酮。
本發明涉及式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽或者藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預防病癥的方法，這種治療或預防受到mGluR5變構調節劑、特別是正變構調節劑的神經調節效應的影響或促進。
本發明涉及可用于治療或預防外周和中樞神經系統障礙的方法，例如耐受或依賴、焦慮、抑郁、精神疾病(例如精神病)、炎性或神經病性疼痛、記憶減退、阿爾茨海默氏病、局部缺血、藥物濫用和成癮，正如權利要求所限定的。
本發明涉及藥物組合物，其每單位劑量提供約0.01至1000mg活性成分。組合物可以借助任意適合的途徑給藥。例如口服方式，劑型為膠囊；腸胃外方式，劑型為注射溶液；局部方式，劑型為軟膏(onguents)或洗劑；眼用方式，劑型為眼用洗劑；直腸方式，劑型為栓劑。
本發明的藥物制劑可以借助本領域的常規方法制備；所采用的藥物組合物的屬性將依賴于所需給藥途徑。總的每日劑量通常從約0.05-2000mg。
合成方法通式I化合物可以借助有機合成領域已知的方法加以制備，在部分程度上如下合成方案所述。在全部下述方案中，不言而喻的是按照一般化學原理，在必要時應用敏感性或反應性基團的保護基團。按照標準有機合成方法處置保護基團(Green T.W.and Wuts P.G.M.(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley et Sons)。利用本領域技術人員顯而易見的方法，在適宜的化合物合成階段除去這些基團。過程以及反應條件的選擇和它們的實行順序應當與式I化合物的制備是一致的。
式I化合物可以表現為對映體混合物，它們可以拆分為單個的純R-或S-對映體。例如，如果需要式I化合物的特定異構體，可以借助不對稱合成制備，或者用手性助劑衍生制備，其中分離所得非對映體混合物，并裂解輔助基團，得到純的所需對映體。作為替代選擇，若分子含有堿性官能團，例如氨基，或者酸性官能團，例如羧基，這種拆分可以適宜地如下進行，通過使式I化合物與旋光活性酸的鹽從各種溶劑中分步結晶，或者通過在文獻中已知的其他方法，例如手性柱色譜。
終產物、中間體或原料的拆分可以借助本領域已知的任意適合的方法進行，如Eliel E.L.Wilen S.H.and Mander L.N.(1984)Stereochemistry of Organic Compounds，Wiley-Interscience所述。
很多其中A為雜芳基基團的式I雜環化合物可以利用本領域熟知的合成途徑制備(Katrizky A.R.and.Rees C.W.(1984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
可以采用標準技術分離和純化反應產物，例如萃取、色譜、結晶、蒸餾等。
其中W是3-取代的哌啶環的式I-A化合物可以按照方案1-4所述合成順序加以制備，其中 P和Q各自獨立地是如上所述的芳基或雜芳基 X是CH2 B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-。
原料偕胺肟可以借助有機合成領域已知的方法加以制備，在部分程度上如下合成方案1所述。
方案1
依次，在適合的溶劑中(例如甲醇、乙醇)，使腈衍生物(例如4-氟-芐腈或苯基氰酸酯)與羥胺在中性或堿性條件下反應，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等。反應通常如下進行，使反應溫度緩慢從環境溫度升至70℃至80℃的溫度范圍，含端值，時間為約1小時至48小時，含端值(例如參見Lucca，George V.De；Kim，Ui T.Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.et al；J.Med.Chem.EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurenoe；Herve，Yolande；Fournier，Jean；et al.Synth.Commun.EN；28；23；1998；4419-4430，另見Sendzik，Martin；Hui，Hon C.Tetrahedron Lett.EN；44；2003；8697-8700和其中關于在中性條件下反應的內容)。
方案2
利用方案2所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案1所述)可以轉化為酰基-偕胺肟衍生物。在方案2中，PG1是氨基保護基團，例如叔丁氧羰基、芐氧羰基、乙氧羰基、芐基等。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)，偶聯條件可以受到有機合成領域已知的偶聯劑的促進，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環己基-碳二亞胺)。通常，在反應混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)。反應通常如下進行，溫度在環境溫度至60℃的范圍內，含端值，時間在約2小時至12小時的范圍內，生成中間體酰基-偕胺肟。環化反應可以加熱進行，溫度范圍為約80℃至約150℃，時間在約2小時至18小時的范圍內(例如參見Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al.Chem.Pharm.Bull.EN；47；1；1999；120-122)。可以采用標準技術分離和純化反應產物，例如萃取、色譜、結晶、蒸餾等。
最后一步可以借助方案3所述過程或方案4所述過程進行。
方案3
如方案3所示，利用標準方法除去保護基團PG1。在方案3中，B是如上所定義的，X′是鹵素，例如利用本領域技術人員顯而易見的方法，使哌啶衍生物與芳基或雜芳基酰氯反應。在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷)，反應可以受到堿的促進，例如三乙胺、二異丙胺、吡啶。反應通常如下進行，使反應溫度緩慢從0℃升至環境溫度，時間在約4至12小時的范圍內。
方案4
如方案4所示，利用標準方法除去保護基團PG1。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)，偶聯反應可以受到有機合成領域已知的偶聯劑的促進，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環己基-碳二亞胺)或者聚合物-承載的偶聯劑，例如聚合物-承載的碳二亞胺(PS-DCC，ex ArgonautTechnologies)。通常，在反應混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)等。反應通常在環境溫度下進行，時間在約2小時至12小時的范圍內。
其中W是3-取代的哌啶環的式II-B化合物可以按照方案5所述合成順序加以制備，其中 P和Q各自獨立地是如上所述的芳基或雜芳基 X是CH2、O、S B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
遵循本領域熟知的合成途徑制備下述二唑環(Katrizky A.R.和Rees C.W.(1984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
方案5
在適合的溶劑中(例如甲醇、乙醇)，使起始性腈衍生物與羥基胺在中性或堿性條件下反應，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等。反應通常如下進行，使反應溫度緩慢從環境溫度升至70℃至80℃的溫度范圍，含端值，時間在約1小時至48小時的范圍內，含端值(例如參見Lucca，George V.De；Kim，Ui T.Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.et al；J.Med.Chem.EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；et al.Synth.Commun.EN；28；23；1998；4419-4430，另見Sendzik，Martin；Hui，HonC.Tetrahedron Lett.EN；44；2003；8697-8700和其中關于在中性條件下反應的內容)。
利用方案1所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案5所述)可以轉化為酰基-偕胺肟衍生物。在方案1中，PG1是氨基保護基團，例如叔丁氧羰基、芐氧羰基、乙氧羰基、芐基等。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)，偶聯條件可以受到有機合成領域已知的偶聯劑的促進，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環己基-碳二亞胺)。通常，在反應混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)。反應通常如下進行，溫度在環境溫度至60℃的范圍內，含端值，時間在約2小時至12小時的范圍內，生成中間體酰基-偕胺肟。環化反應可以加熱進行，溫度范圍為約80℃至約150℃，時間在約2小時至18小時的范圍內(例如參見Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al.Chem.Pharm.Bull.EN；47；1；1999；120-122)。可以采用標準技術分離和純化反應產物，例如萃取、色譜、結晶、蒸餾等。
然后，利用標準方法除去保護基團PG1。在方案5中，B是如上所定義的，X′是鹵素或羥基；例如，利用本領域技術人員顯而易見的方法，使哌啶衍生物與芳基或雜芳基酰氯反應。在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷)，反應可以受到堿的促進，例如三乙胺、二異丙胺、吡啶。反應通常如下進行，使反應溫度緩慢從0℃升至環境溫度，時間在約4至12小時的范圍內。
當X是OH時，在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)，偶聯反應可以受到有機合成領域已知的偶聯劑的促進，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環己基-碳二亞胺)或者聚合物-承載的偶聯劑，例如聚合物-承載的碳二亞胺(PS-DCC，ex Argonaut Technologies)。通常，在反應混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)等。反應通常在環境溫度下進行，時間在約2小時至12小時的范圍內。
其中W是3-取代的哌啶環的式III-A和IV-A化合物可以按照方案6所述合成順序加以制備，其中 P和Q各自獨立地是如上所述的芳基或雜芳基 X是CH2、O、S B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
方案6
按照本領域熟知的合成途徑制備前體芳基-X-四唑衍生物(Katrizky A.R.and Rees W.C.(1984)Comprehensive HeterocyclicChemistry，Pergamon Press)。
在Mitsunobu偶聯條件下，芳基-X-四唑可以采用3-羥基哌啶衍生物烷基化(例如參見Synthetic Commun；26；14；1996；2687-2694)。
堿性式I化合物可以與各種無機和有機酸生成多種不同的藥學上可接受的鹽。這些鹽是容易制備的，在適合的有機溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇中，將堿化合物用基本上為當量的所選擇的無機或有機酸處理(參見Stahl P.H.Wermuth C.G.Handbook ofPharmaceuticals Salts，Properties，Selection and Use，Wiley，2002)。
下列非限制性實施例意在闡述發明。關于所例證的化合物所給出的物理數據與這些化合物的指定結構是一致的。
實施例除非另有注解，全部原料都是從供應商處獲得的，無需進一步純化即可使用。
具體而言，在實施例和說明書全文中可以使用下列縮寫。
全部對于鹽水的稱謂表示飽和NaCl水溶液。除非另有指示，全部溫度以℃(攝氏度)表示。全部反應都是在惰性氣氛、室溫下進行的，另有注解除外。
在Brucker 300MHz上記錄1H NMR光譜。化學漂移以百萬分之份數表示(ppm，δ單位)。偶合常數以赫茲(Hz)為單位。分裂模式表現為多重性，指定為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。
方法A)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersXTerra MS C18(50×4.6mm，2.5μm).流速1ml/min流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.0-1min(A95％，B5％)，1-4min(A0％，B100％)，4-6min(A0％，B100％)，6-6.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
方法B)Pump 515，2777 Sample Manager，Micromass ZQ Singlequadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不銹鋼，填裝有3.5μmSunFire RP C-18(Waters)；流速0.25ml/min分裂比MS∶廢液/1∶4；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.01-12min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm；注射體積5μl。
方法C)Pump 1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA檢測器2996(Waters).柱子2.1*30mm不銹鋼，填裝有3.0μm Luna C18；流速0.25ml/min分裂比MS∶廢液/1∶4；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm；注射體積5μl。
方法D)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA。
0-2min(A95％，B5％)，6min(A0％，B100％)，6-8min(A0％，B100％)，8-8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法E)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA。
0-0.5min(A95％，B5％)，0.5-7min(A0％，B100％)，7-8min(A0％，B100％)，8-8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法F)HPLC系統Waters Acquity，MS檢測器Waters ZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.4ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A98％，B2％)，0.25-4.0min(A0％，B100％)，4.0-5.0min(A0％，B100％)，5.1-6min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm。
方法G)HPLC系統Waters Acquity，MS檢測器Waters ZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.6ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A98％，B2％)，3.30min(A0％，B100％)，3.3-4.0min(A0％，B100％)，4.1min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm。
方法H)HPLC系統Waters Acquity，MS檢測器Waters ZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.25ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm。
方法I)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA。
0-0.1min(A95％，B5％)，6min(A0％，B100％)，6-8min(A0％，B100％)，8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
方法L)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersXTerra MS C18(50×4.6mm，2.5μm).流速1.2ml/min流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.0-0.8min(A95％，B5％)，3.3min(A0％，B100％)，3.3-5min(A0％，B100％)，5.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法M)HPLC系統Waters Acquity，MS檢測器Waters ZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.5ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.1min(A95％，B5％)，1.6(A0％，B100％)，1.6-1.9min(A0％，B100％)，2.4min(A95％，B5％)；UV檢測波長254nm。
在電子噴射電離(ESI)方法下采集全部質譜。
所用微波爐來自Biotage(OptimizerTM)，裝配有監視反應溫度和壓力的內部探針，借助計算機控制維持所需溫度。
借助薄層色譜監測大多數反應，在0.25mm Macherey-Nagel硅膠平板(60F-2254)上用UV光可視化。在硅膠(220-440mesh，Fluka)上進行快速柱色譜。
在Buchi B-540儀器上進行熔點測定。
實施例1 {(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
1(A)(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在室溫下，向4-氟苯基乙腈(0.37mL，3mmol)的EtOH(4mL)溶液加入羥胺(50％wt.水溶液，0.74mL，12mmol)，將溶液在回流下攪拌1.5h。在減壓下除去溶劑，得到2-(4-氟-苯基)-N-羥基-乙脒，立即用于下一步。
將2-(4-氟-苯基)-N-羥基-乙脒(3mmol)、S-1-Boc-哌啶-3-甲酸(0.69g，3mmol)、EDCI.HCl(0.86g，4.5mmol)、HOBT(0.46g，3mmol)與TEA(0.84mL，6mmol)在二烷(10mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌24h，然后將反應混合物在回流下加熱8h。在減壓下蒸發溶劑。將殘余物用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(50mL×2次)和NaOH 1N(50mL×2次)洗滌。有機層經Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 99.5/0.5/0.05)，得到0.74g(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率68％；LCMS(RT)5.5min(方法A)；MS(ES+)m/z362.1。
1H-NMR(DMSO-d6，363K)，δ(ppm)7.34(dd，2H)；7.09(dd，2H)；4.06(s，2H)；3.97(m，1H)；3.63(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.20-3.05(m，2H)；2.10(m，1H)；1.83(m，1H)；1.71(m，1H)；1.59-1.44(m，1H)；1.40(s，9H)。
1(B)(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽將(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.73g，2mmol)溶于二烷(2mL)，在0℃下滴加4mL HCl 4N(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。在減壓下蒸發溶劑，得到594mg(收率100％)(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，為白色固體。
LCMS(RT)3.67min(方法A)；MS(ES+)m/z262.1。
1(C){(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮在0℃下，向(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(594mg，2mmol)的干燥二氯甲烷(15mL)懸浮液滴加三乙胺(0.7mL，5mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.27mL，2.2mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌24h。然后將溶液用NaOH 1N(10mL)處理，分離各相。將有機層用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后經Na2SO4干燥，在減壓下蒸發。粗產物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1)，得到330mg標題化合物。
收率43％(淡褐色油)；[α]D20＝+74.2(c＝0.97，CHCl3)；LCMS(RT)7.29min(方法B)；MS(ES+)m/z384.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)7.40(dd，2H)；7.33(dd，2H)；7.19(dd，2H)；7.09(dd，2H)；4.11(dd，1H)；4.07(s，2H)；3.70(ddd，1H)；3.49(dd，1H)；3.30(m，2H)；2.17(m，1H)；1.91(m，1H)；1.76(m，1H)；1.61(m，1H)。
實施例2 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(B)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 99.5∶0.5∶0.05)并相繼從二乙醚中研制，得到80mg(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率29％(白色粉末)；[α]D20＝+64.22(c＝0.86，MeOH)；LCMS(RT)6.76min(方法C)；MS(ES+)m/z402.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.49-7.29(m，4H)；7.20(m，1H)；7.10(dd，2H)；4.09(m，1H)；4.07(s，2H)；3.67(m，1H)；3.48(dd，1H)；3.37-3.23(m，2H)；2.16(m，1H)；1.89(m，1H)；1.73(m，1H)；1.60(m，1H)。
實施例3 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
3(A)(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在0℃、氮氣氛下，將三乙胺(1.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(0.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0℃下攪拌10min后，向溶液通入NH3(氣體)達1h。然后將反應混合物在室溫下攪拌3h，加入5％NaHCO3(aq)，分離各相。有機層經硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z229.0。
3(B)(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在0℃、氮氣氛下，將三氯氧磷(812uL，8.72mmol)滴加到(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10％HCl洗滌(2次)。分離各相，有機層經硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發至干。標題化合物無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z211.1。
3(C)(S)-3-(N-羥基甲脒基(carbamimidoyl))-哌啶-1-甲酸叔丁基酯使(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g，8.72mmol)與羥胺(50％水溶液，2.1mL，34.88mmol)的乙醇(20mL)溶液回流2h。在減壓下蒸發溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z244.0。
3(D)(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯使(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(360mg，1.48mmol)、4-氟苯基乙酸(0.230g，1.48mmol)、HOBT(0.2g，2.22mmol)、EDCI.HCl(0.429g，1.48mmol)與干燥三乙胺(0.41mL，2.96mmol)在干燥二烷(10mL)中的混合物在環境溫度、氮氣氛下保持攪拌12h。然后使反應混合物回流4h，在減壓下蒸發溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機層先后用5％檸檬酸(40mL)、水(40mL，兩次)、Na2CO31N(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯85∶15)，得到純的標題化合物(105mg)。
收率20％；LCMS(RT)5.5min(方法I)；MS(ES+)m/z362.04。
3(E)(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽將(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.105g，0.29mmol)溶于二烷(2mL)，在0℃下滴加4mL HCl4N(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。在減壓下蒸發溶劑，得到86mg(收率100％)(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，為白色固體。
LCMS(RT)3.9min(方法D)；MS(ES+)m/z262.1。
3(F)(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮在0℃下，向(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(86mg，0.29mmol)的干燥二氯甲烷(8mL)懸浮液滴加三乙胺(0.1mL，0.73mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(0.042mL，0.34mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌24h。然后將溶液用NaOH 1N(10mL)處理，分離各相。將有機層用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后經Na2SO4干燥，在減壓下蒸發。粗產物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1)，得到45mg標題化合物。
收率39％(無色膠狀固體)；[α]D20＝+36.57(c＝0.90，MeOH)；LCMS(RT)6.98min(方法C)；MS(ES+)m/z402.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.49-7.32(m，4H)；7.23(m，1H)；7.14(dd，2H)；4.31(s，2H)；4.11(m，1H)；3.77(m，1H)；3.30(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.08(m，1H)；2.12(m，1H)；1.88-1.71(m，2H)；1.61(m，1H)。
實施例4 {(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
遵循實施例3(F)所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(E)所述制備)和4-氟苯甲酰氯。經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 99.5∶0.5∶0.05)，得到20mg{(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮。
收率18％(無色的油)；[α]D20＝+44.53(c＝0.76，MeOH)；LCMS(RT)6.83min(方法C)；MS(ES+)m/z384.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.43(dd，2H)；7.37(dd，2H)；7.21(dd，2H)；7.14(dd，2H)；4.31(s，2H)；4.15(m，1H)；3.79(m，1H)；3.29(dd，1H)；3.18(ddd，1H)；3.06(m，1H)；2.12(m，1H)；1.88-1.72(m，2H)；1.59(m，1H)。
實施例5 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
5(A)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈將(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g，7.14mmol，如實施例3(B)所述制備)溶于二烷(15mL)，在0℃下滴加10mL HCl 4N(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌5h。在減壓下蒸發溶劑，得到(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽，為白色固體，無需進一步純化即可用于下一步。
在0℃下，向(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽(7.14mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)懸浮液滴加三乙胺(3mL，21.4mmol)和4-氟苯甲酰氯(930μL，7.85mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌3h。然后將溶液用5％NaHCO3(50mL，兩次)處理，分離各相。將有機層用1N HCl(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后經Na2SO4干燥，在減壓下蒸發。粗產物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7∶3至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到1.01g標題化合物。
收率61％(黃色的油)；LCMS(RT)3.7min(方法E)；MS(ES+)m/z233.1。
5(B)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒使(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈(1.01g，4.35mmol)與羥胺(50％水溶液，1.1mL，17.4mmol)的乙醇(10mL)溶液回流4h。在減壓下蒸發溶劑，得到標題化合物(1.15g)，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)8.61(s br，1H)；7.44(dd，2H)；7.22(dd，2H)；5.12(s br，2H)；4.00(m，2H)；3.17-2.82(m，3H)；2.23(m，1H)；1.98(m，1H)；1.78-1.55(m，2H)。
5(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮使(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(200mg，0.75mmol)、(S)-2-苯基丙酸(0.12mL，0.83mmol)、HOAT(0.1g，0.75mmol)、EDCI.HCl(0.22g，1.13mmol)與干燥三乙胺(0.21mL，1.51mmol)在干燥二烷(10mL)中的混合物在環境溫度、氮氣氛下保持攪拌24h。然后使反應混合物回流6h，在減壓下蒸發溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機層先后用5％檸檬酸(40mL)、水(40mL，兩次)、Na2CO3 1N(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 99.6∶0.4∶0.04)，得到純的標題化合物(180mg)。
收率63％(無色的油)；[α]D20＝+93.6(c＝1.06，MeOH)；LCMS(RT)8.37min(方法C)；MS(ES+)m/z380.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.50-7.14(m，9H)；4.53(q，1H)；4.15(m，1H)；3.77(m，1H)；3.32(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.07(m，1H)；2.13(m，1H)；1.91-1.71(m，2H)；1.69-1.49(m，1H)；1.66(d，3H)。
實施例6 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例5(C)所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(如實施例5(B)所述制備)和(R)-2-苯基丙酸。經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99.6∶0.4∶0.04)，得到90mg(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率42％(無色膠狀固體)；[α]D20＝+30.7(c＝0.96，MeOH)；LCMS(RT)7.07min(方法C)；MS(ES+)m/z380.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.43(dd，2H)；7.38-7.27(m，5H)；7.21(dd，2H)；4.53(q，1H)；4.16(m，1H)；3.77(m，1H)；3.32(dd，1H)；3.21(ddd，1H)；3.07(m，1H)；2.13(m，1H)；1.90-1.73(m，2H)；1.66(d，3H)；1.60(m，1H)。
實施例7 [(S)-3-(5-芐基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
遵循實施例5(C)所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(如實施例5(B)所述制備)和苯基乙酸。經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/丙酮8∶1)和相繼的從石油醚/二乙醚中結晶，得到56mg[(S)-3-(5-芐基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮。
收率27％(白色固體)；[α]D20＝+67.2(c＝0.99，MeOH)；mp＝75℃；LCMS(RT)6.82min(方法C)；MS(ES+)m/z366.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.43(dd，2H)；7.38-7.26(m，5H)；7.21(dd，2H)；4.30(s，2H)；4.15(m，1H)；3.79(m，1H)；3.30(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.06(m，1H)；2.13(m，1H)；1.8 8-1.72(m，2H)；1.59(m，1H)。
實施例8 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-羥基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例5(C)所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(如實施例5(B)所述制備)和(L)-扁桃酸。經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 96∶4)和連續從乙酸乙酯/二乙醚中研制，得到22mg(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-羥基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率15％(白色粉末)；[α]D20＝+48.54(c＝0.56，MeOH)；mp＝168-172℃；LCMS(RT)6.17min(方法C)；MS(ES+)m/z382.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)7.49-7.30(m，7H)；7.18(dd，2H)；6.25(d br，1H)；5.98(d，1H)；4.14(m，1H)；3.77(m，1H)；3.33(dd，1H)；3.21(m，1H)；3.08(m，1H)；2.15(m，1H)；1.92-1.73(m，2H)；1.62(m，1H)。
實施例9 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羥基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例5(C)所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(如實施例5(B)所述制備)和(D)-扁桃酸。經過制備型HPLC純化，得到40mg(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羥基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率9％(灰黃色膠狀固體)；[α]D20＝+46.35(c＝0.55，MeOH)；LCMS(RT)6.29min(方法C)；MS(ES+)m/z382.1。
1H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)7.48-7.31(m，7H)；7.19(dd，2H)；5.99(s，1H)；4.16(dd br，1H)；3.80(ddd br，1H)；3.32(dd，1H)；3.20(ddd，1H)；3.07(ddd，1H)；2.14(m，1H)；1.90-1.73(m，2H)；1.60(m，1H)。
實施例10 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
遵循實施例5(C)所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(如實施例5(B)所述制備)和3-苯基丙酸。經過快速色譜(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯8∶2)和相繼的制備型HPLC純化，得到110mg(4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
收率22％(灰黃色油)；[α]D20＝+61.9(c＝0.88 MeOH)；LCMS(RT)7.12min(方法C)；MS(ES+)m/z380.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.45(dd，2H)；7.30-7.15(m，7H)；4.15(m，1H)；3.82(m，1H)；3.31-3.12(m，4H)；3.09-2.98(m，3H)；2.12(m，1H)；1.87-1.71(m，2H)；1.60(m，1H) 實施例11 {3-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苯基-甲酮
將(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羥基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(80mg，0.21mmol，如實施例9所述制備)、二氧化錳(96mg，0.95mmol)在干燥THF(10mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌12h。蒸發溶劑，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發，得到粗殘余物，經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1)。得到{3-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苯基-甲酮，為灰白色粉末(18mg)。
收率23％(灰白色粉末)；mp＝80-83℃；LCMS(RT)6.97min(方法C)；MS(ES+)m/z380.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)8.25(dd，2H)；7.79(dd，1H)；7.63(dd，2H)；7.46(dd，2H)；7.19(dd，2H)；4.24(dd br，1H)；3.81(ddd br，1H)；3.50(dd，1H)；3.28(m，2H)；2.25(m，1H)；1.98(m，1H)；1.85(m，1H)；1.67(m，1H)。
實施例12 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯基氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
向(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(150mg，0.57mmol，如實施例5(B)所述制備)的乙腈(3mL)溶液加入苯基異氰酸酯(63μL，0.57mmol)和三乙胺(156μL，1.14mmol)，在微波爐中將混合物在150℃密封試管中加熱15min。然后加入BEMP(156mg，0.57mmol)，在微波爐中將混合物在150℃密封試管中加熱15min。向反應混合物加入另一部分苯基異氰酸酯(63μL)和BEMP(100μL)。在微波爐中、在150℃密封試管中加熱20min后，在減壓下除去溶劑，粗殘余物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1)。得到(4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯基氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮，為褐色固體(30mg)。
收率14％(褐色固體)；[α]D20＝+20.26(c＝0.4，CH3OH)；LCMS(RT)6.59min(方法C)；MS(ES+)m/z367.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)10.33(s br，1H)；7.52(dd，2H)；7.45(dd，2H)；7.34(dd，2H)；7.17(dd，2H)；7.07(dd，1H)；4.17(m，1H)；3.84(m，1H)；3.33(dd，1H)；3.26-3.09(m，1H)；2.17(m，1H)；1.93-1.79(m，2H)；1.62(m，2H)。
實施例13 {(S)-3-[5-(4-氟-芐基氨基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
遵循實施例12所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(如實施例5(B)所述制備)和4-氟芐基異氰酸酯。經過快速色譜(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 98∶2)和相繼的制備型HPLC純化，得到40mg{(S)-3-[5-(4-氟-芐基氨基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮。收率13％(灰黃色油)；LCMS(RT)6.49min(方法C)；MS(ES+)m/z399.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)8.47(t br，1H)；7.44(dd，2H)；7.35(dd，2H)；7.21(dd，2H)；7.12(dd，2H)；4.40(d，2H)；4.10(m，1H)；3.82(m，1H)；3.26-3.02(m，2H)；2.81(m，1H)；2.06(m，1H)；1.84-1.68(m，2H)；1.55(m，1H)。
實施例14 [(S)-3-(5-芐基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
14(A)(4-氟-苯基)-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮使(R)-3-羥基-哌啶鹽酸鹽(200mg，1.45mmol)、4-氟苯甲酸(204mg，1.45mmol)、HOBT(196mg，1.45mmol)、EDCI.HCl(420mg，2.18mmol)與干燥三乙胺(0.32mL，4.36mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在環境溫度、氮氣氛下保持攪拌過夜。將混合物先后用0.1N HCl(40mL)、0.1N NaOH(40mL，兩次)和鹽水處理。有機層經硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物(275mg)，無需進一步純化即可用于下一步。
收率85％(灰黃色油)；[α]D20＝-8.7(c＝0.615，CHCl3)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.43(dd，2H)；7.08(dd，2H)；3.99-3.19(m br，5H)；1.98-1.42(m br，4H)。
14(B)[(S)-3-(5-芐基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮在0℃下，將偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，141μL，0.7mmol)加入到經過冷卻的芐基四唑(112mg，0.7mmol)、(4-氟-苯基)-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮(100mg，0.36mmol)與固體承載的三苯基膦(PS-PPh3，ex Argonaut Technologies，負載2.4mmol/g，420mg，1.0mmol)在DCM(4mL)中的混合物中。然后將混合物在100℃微波照射下加熱30min。濾出樹脂，用二氯甲烷洗滌，在減壓下蒸發濾液。殘余物先經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從DCM至DCM/MeOH98∶2)。然后將所回收的粗產物溶于甲苯，通過硅膠藥筒(IsoluteFlash II 2g，洗脫劑梯度開始用己烷，然后用己烷/二乙醚75∶25，然后用己烷/二乙醚6∶4，然后用DCM/MeOH 98∶2)。得到標題化合物，為無色的膠狀物(32mg)。
收率25％；(無色的膠)；LCMS(RT)6.69min(方法C)；MS(ES+)m/z366.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)7.39(dd，2H)；7.34-7.21(m，5H)；7.18(dd，2H)；4.97(m，1H)；4.23(s，2H)；4.23(m，1H)；3.75(dd，1H)；3.66(ddd，1H)；3.41(ddd，1H)；2.36(m，1H)；2.26(m，1H)；1.90(m，1H)；1.70(m，1H)。
實施例15 {3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
15(A)[3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮向經過攪拌的乙醛酸(5g，54.3mmol)的水(40mL)溶液加入鹽酸羥胺(4.9g，70.6mmol)，將混合物在室溫下攪拌24h。然后將反應混合物用DCM(50mL)稀釋，逐份小心加入NaHCO3(9g，102mmol)。在0℃下冷卻的同時，緩慢加入溴(56mL)的25mL DCM溶液，維持在0℃下攪拌3h。分離各相，將有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發，得到2g二溴甲肟。
將二溴甲肟(154mg，0.76mmol)歷經45分鐘逐份加入到在90℃下加熱的1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈(320mg，1.52mmol，如實施例5(A)所述制備)與NaHCO3(204mg，2.4mmol)的甲苯溶液中。攪拌2h后，加入另外154mg二溴甲肟，保持在90℃下加熱6h。逐份加入另外300mg二溴甲肟和500mg NaHCO3，維持在90℃下攪拌10h。將溶液混合物冷卻，用水和乙酸乙酯稀釋，分離各相。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發，得到粗殘余物，經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)。得到[3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮，為固體(152mg)。
收率28％；LCMS(RT)6.82min(方法B)；MS(ES+)m/z354.0。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.45(dd，2H)；7.24(dd，2H)；4.15(m，1H)；3.73(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.40(ddd，1H)；3.27(ddd，1H)；2.20(m，1H)；1.92(m，1H)；1.77(m，1H)；1.63(m，1H)。
15(B){3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮使[3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)甲酮(152mg，0.43mmol)、4-氟苯酚(193mg，1.72mmol)、K2CO3(402mg，1.72mmol)在二烷(5mL)中的混合物回流過夜。加入50mL Na2CO3(aq)和乙酸乙酯，分離各相，有機層經硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發，得到粗殘余物，經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6∶4)。得到{3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，為白色固體(50mg)。
收率30％(白色固體)；LCMS(RT)6.99min(方法C)；MS(ES+)m/z386.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.46-7.35(m，4H)；7.30-7.18(m，4H)；4.13(m，1H)；3.71(m，1H)；3.49(dd，1H)；3.36-3.21(m，2H)；2.17(m，1H)；1.91(m，1H)；1.75(m，1H)；1.61(m，1H)。
實施例16 (4-氟-苯基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
遵循實施例1 5(B)所述相同步驟得到標題化合物，始于[3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(如實施例15(A)所述制備)和苯酚。經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到44mg(4-氟-苯基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
收率27％(灰白色固體)；mp＝96-100℃；LCMS(RT)7.32min(方法C)；MS(ES+)m/z368.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.49-7.39(m，4H)；7.34-7.18(m，5H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.37-3.20(m，2H)；2.18(m，1H)；1.90(m，1H)；1.76(m，1H)；1.60(m，1H)。
實施例17 (6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
17(A)(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯遵循實施例15(A)所述實驗步驟制備(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，始于如實施例3(B)所述制備的(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和二溴甲肟。經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到純的所需產物。
收率25％；LCMS(RT)5.84min(方法E)；MS(ES+)m/z332.1和334.1。
17(B)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽將(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(250mg，0.75mmol)、苯酚(105mg，1.12mmol)、Cs2CO3(489mg，1.5mmol)在二烷(5mL)中的混合物在90℃下加熱過夜。在減壓下除去溶劑，使殘余物在乙酸乙酯與Na2CO3(aq)之間分配。分離各相，有機層經硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發，得到(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，無需進一步純化即可用于下一步。
向在0℃下冷卻的(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.75mmol)的DCM(2mL)溶液滴加4N HCl(二烷溶液，1mL)。在RT下攪拌2h后，除去溶劑，使粗產物通過SCX藥筒純化(洗脫劑開始用甲醇，然后用5％的NH3的MeOH溶液)。得到60mg純的標題化合物。
收率33％(白色固體)；LCMS(RT)2.8min(方法E)；MS(ES+)m/z246.3。
17(C)(6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮使(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽(60mg，0.24mmol)、6-氟煙酸(41mg，0.29mmol)、HOAT(39mg，0.29mmol)、EDCI.HCl(69mg，0.36mmol)與干燥三乙胺(67uL，0.48mmol)在DCM(5mL)中的混合物在環境溫度、氮氣氛下保持攪拌過夜。將殘余物用水(40mL)稀釋，分離各相，有機層用Na2CO3 1N(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6∶4)，得到純的標題化合物(30mg)。
收率34％(無色的油)；LCMS(RT)2.74min(方法F)；MS(ES+)m/z369.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)8.28(m，1H)；7.98(ddd，1H)；7.46(dd，2H)；7.34-7.25(m，3H)；7.19(ddd，1H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.54(dd，1H)；3.34(m，2H)；2.19(m，1H)；1.94(m，1H)；1.77(m，1H)；1.65(m，1H)。
實施例18 {(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
18(A)(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實施例17(B)所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實施例17(A)所述制備)和2-氟苯酚。
收率33％(白色固體)。
18(B){(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮遵循實施例17(C)所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽和6-氟煙酸。經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到40mg{(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮。
收率14％(黃色的油)；LCMS(RT)2.77min(方法F)；MS(ES+)m/z387.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)8.27(d，1H)；7.97(ddd，1H)；7.49(ddd，1H)；7.43-7.23(m，3H)；7.19(dd，1H)；4.13(m，1H)；3.70(m，1H)；3.54(dd，1H)；3.41-3.28(m，2H)；2.18(m，1H)；1.93(m，1H)；1.77(m，1H)；1.65(m，1H)。
實施例19 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
19(A)(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實施例17(B)所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實施例17(A)所述制備)和3-氟苯酚。
19(B){(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮遵循實施例17(C)所述相同步驟得到標題化合物，始于(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽和6-氟煙酸。經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到45mg{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮。
收率14％(黃色的油)；LCMS(RT)2.84min(方法F)；MS(ES+)m/z387.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)8.28(m，1H)；7.99(ddd，1H)；7.49(m，1H)；7.26-7.16(m，3H)；7.12(ddd，1H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.55(dd，1H)；3.41-3.28(m，2H)；2.19(m，1H)；1.94(m，1H)；1.77(m，1H)；1.65(m，1H)。
實施例20 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
20(A)[(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮遵循實施例15(A)所述相同步驟得到標題化合物，始于如實施例5(A)所述制備的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈。
收率22％。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，343K)，δ(ppm)7.45(dd，2H)；7.24(dd，2H)；4.15(m，1H)；3.73(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.40(ddd，1H)；3.27(ddd，1H)；2.20(m，1H)；1.92(m，1H)；1.77(m，1H)；1.63(m，1H)。
20(B)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮遵循實施例15(B)所述相同步驟得到標題化合物，始于[(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮和苯硫酚。經過快速色譜(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)和隨后制備型HPLC純化，得到(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮，為無色的油(6mg)。
收率2％(無色的油)；LCMS(RT)7.61min(方法C)；MS(ES+)m/z384.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，34 3K)，δ(ppm)7.62(m，2H)；7.48-7.38(m，5H)；7.21(dd，2H)；4.11(m，1H)；3.69(m，1H)；3.48(dd，1H)；3.33(ddd，1H)；3.26(ddd，1H)；2.16(m，1H)；1.89(m，1H)；1.75(m，1H)；1.60(m，1H)。
實施例21 {3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
將[3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(210mg，0.59mmol，如實施例15(A)所述制備)、3-氟苯酚(81μL，0.89mmol)、Cs2CO3(386mg，1.18mmol)在二烷(5mL)中的混合物在90℃下加熱8h。蒸發除去溶劑，加入50mL Na2CO3(aq)和乙酸乙酯，分離各相，有機層經硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發，得到粗殘余物，經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚至石油醚/乙酸乙酯1∶1)。得到{{3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，為灰黃色固體(43mg)。
收率19％(淡黃色固體)；mp＝99-102℃；LCMS(RT)2.49min(方法G)；MS(ES+)m/z386.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)7.54-7.40(m，3H)；7.27-7.09(m，5H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.38-3.23(m，2H)；2.19(m，1H)；1.93(m，1H)；1.78(m，1H)；1.61(m，1H)。
實施例22 (3-氟-吡啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
22(A)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯將氰酰基苯(300mg，2.52mmol，如J.Am.Chem.Soc.2005，2408-2409所述制備)的二乙醚(20mL)溶液歷經15分鐘滴加到在0℃下冷卻的、經過O-THP保護的羥胺(900mg，7.56mmol)溶液中。加入20mL THF。將溶液在RT下攪拌過夜，除去溶劑，得到粗的黃色的油，無需進一步純化即可用于下一步。
將該黃色的油溶于THF(30mL)，在0℃下加入4N HCl(二烷溶液，2mL)。將混合物在室溫下攪拌15h，除去溶劑，得到1.25g灰黃色固體。將該固體溶于二烷(25mL)，加入到(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(580mg，2.52mmol)、HOBT(340mg，2.52mmol)、EDCI.HCl(725mg，3.78mmol)與干燥三乙胺(350uL，2.52mmol)在二烷(25mL)中的混合物中。使混合物在80℃、氮氣氛下保持攪拌15h。除去溶劑，將殘余物用DCM(40mL)稀釋，用Na2CO31N(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到深褐色油，進而溶于乙腈(5mL)，加入一些活化4A分子篩，在微波爐中將混合物在100℃密封試管中加熱2h。除去溶劑，所得褐色的油經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯8∶2)。得到100mg(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率12％(黃色的油)；LCMS(RT)3.76min(方法L)；MS(ES+)m/z346.09。
22(B)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽將(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.07g，0.203mmol)溶于二烷(1mL)，在0℃下滴加1mL HCl4N(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。在減壓下蒸發溶劑，得到55 mg(收率96％)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽，為黃色膠狀固體。
LCMS(RT)2.53min(方法L)；MS(ES+)m/z246.1。
22(C)(3-氟-吡啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮使(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽(55mg，0.195mmol)、3-氟-吡啶-4-甲酸(28mg，0.195mmol)、HOAT(26mg，0.195mmol)、EDCI.HCl(56mg，0.293mmol)與干燥三乙胺(82μL，0.586mmol)在DCM(5mL)中的混合物在環境溫度、氮氣氛下保持攪拌15h。除去溶劑。殘余物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯1∶9)，得到純的標題化合物(50mg)。
收率70％(淡黃色膠狀固體)；[α]D20＝+77.3(c＝0.76，MeOH)；LCMS(RT)2.05min(方法H)；MS(ES+)m/z369.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)8.61(s br 1H)；8.50(dd 1H)；7.46(m 2H)；7.39(dd 1H)；7.34-7.26(m 3H)；4.12(m br 2H)；3.58(dd 1H)；3.31(m 2H)；2.21(m 1H)；1.97(m 1H)；1.80(m1H)；1.63(m 1H)。
遵循實施例22(C)所述步驟制備表1化合物，始于如實施例22(B)所述制備的(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽和相應商業上可獲得的羧酸。
表1 遵循實施例1(C)所述步驟制備表2化合物，始于如實施例22(B)所述制備的(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽和相應商業上可獲得的酰氯。
表2 實施例43 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
43(A)(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯將氰酰基苯(6.2g，45mmol，如J.Am.Chem.Soc.2005，2408-2409所述制備)的THF(10mL)溶液歷經15分鐘滴加到在0℃下冷卻的、經過O-THP保護的羥胺(7.5g，64.35mmol)的THF(50mL)溶液中。將溶液在RT下攪拌過夜，除去溶劑，得到粗的褐色的油，無需進一步純化即可用于下一步。
將殘余物溶于THF(60mL)，在0℃下加入4N HCl(二烷溶液，22.5mL)。將混合物在室溫下攪拌24h。除去溶劑，得到米色膠狀固體。將其溶于二烷(320mL)，加入HOBT(6.9g，45mmol)、EDCI.HCl(8.6g，45mmol)。將反應物在50℃下加熱2h。加入(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(6.9g，45mmol)和干燥三乙胺(6.3mL，45mmol)，使反應混合物在80℃下保持加熱2h。除去溶劑，將殘余物用DCM稀釋，用1M Na2CO3和鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，在真空下蒸發溶劑，得到深褐色油(24g)。將該油溶于甲苯(150mL)，使混合物回流20h，用Dean-Stark設備除去水。蒸發溶劑，將所得油溶于Et2O，并用0.5NNaOH洗滌。所得褐色的油經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6∶1)，得到7.1g標題化合物，為粘性的油。
收率43.5％；LCMS(RT)1.79min(方法M)；MS(ES+)m/z364(MH+) [α]D20＝+55.7(c＝1.12，MeOH)。
43(B)(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽將(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.1g，19.56mmol)溶于DCM(150mL)，在0℃下滴加39.1mL 4N HCl(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌20h。在減壓下蒸發溶劑，得到5.85g(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，為黃色膠狀固體。
LCMS(RT)1.01min(方法M)；MS(ES+)m/z264.0(MH+) 43(C){(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮在0℃下，向(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(80mg，0.27mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)懸浮液滴加三乙胺(93μL，0.7mmol)和4-氟苯甲酰氯(31.4μL，0.27mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌1.5h。蒸發溶劑至干，粗產物經過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/AcOEt 70∶30)，得到92mg標題化合物。
LCMS(RT)5.6min(方法E)；MS(ES+)m/z386.0(MH+)。
遵循實施例22(C)所述步驟制備表3化合物，始于如實施例43(B)所述制備的(S)-3-(3-氟苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽和相應商業上可獲得的羧酸。
表3 遵循實施例43(C)所述步驟制備表4化合物，始于如實施例43(B)所述制備的(S)-3-(3-氟苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶鹽酸鹽和相應商業上可獲得的酰氯。
表4 藥理學由本發明所提供的化合物是mGluR5的正變構調節劑。因此，這些化合物本身不活化mGluR5。相反，當存在式I化合物時，增加mGluR5對于谷氨酸集中或mGluR5激動劑的應答。預期式I化合物通過它們增強受體功能的能力來發揮它們對mGluR5的效應。
實施例A 大鼠培養皮質星形細胞的mGluR5測定在暴露于生長因子(堿性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子)之下，大鼠培養星形細胞表達I-Gq組偶聯的mGluR轉錄，即mGluR5，但是沒有mGluR1的接合變體，結果是mGluR5受體的功性表達(Milleret al.(1995)J.Neurosci.156103-9)。用選擇性激動劑CHPG刺激mGluR5受體，并用特異性拮抗劑MPEP完全阻滯谷氨酸-誘導的磷酸肌醇(PI)水解和隨后的細胞內鈣動員，都證實在這種制備物中獨特的mGluR5受體表達。
建立和使用這種制備物的目的是評估本發明化合物在沒有谷氨酸的存在下施用時增加由谷氨酸誘導的Ca2+動員而不顯示任何顯著活性的性質。
原代皮質星形細胞培養物利用Mc Carthy and de Vellis(1980)J.Cell Biol.85890-902和Miller et al.(1995)J.Neurosci.15(9)6103-9所述方法的改進，從Sprague-Dawley 16至19日齡胚胎的皮質制備原代神經膠質培養物。切開皮質，然后在無菌緩沖液中研磨分開，緩沖液含有5.36mM KCl，0.44mM NaHCO3，4.17mM KH2PO4，137mM NaCl，0.34mM NaH2PO4，1g/L葡萄糖。將所得細胞勻漿放置在聚-D-賴氨酸預涂層的T175燒瓶(BIOCOAT，Becton Dickinson Biosciences，Erembodegem，Belgium)中的Dubelcco氏改性Eagle氏培養基(D-MEM GlutaMAXTMI，Invitrogen，Basel，Switzerland)中，培養基緩沖有25mM HEPES和22.7mM NaHCO3，并補充有4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸，15％胎牛血清(FBS，Invitrogen，Basel，Switzerland)，青霉素和鏈霉素，用5％CO2溫育在37℃下。就隨后的播種而言，減少FBS補充至10％。12天后通過用胰蛋白酶消化傳代培養細胞至聚-D-賴氨酸預涂層的384-孔平板上，培養緩沖液中的密度為20.000細胞每孔。
使用大鼠皮質星形細胞進行Ca2+動員測定溫育一天后，將細胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH 7.4。用4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加載60min后，將細胞用50μl PBS緩沖液洗滌三次，再懸浮在45μl測定緩沖液中。然后將平板轉移至熒光成像平板讀數器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，評估細胞內鈣流量。監視基線熒光達10秒后，在有或沒有300nM谷氨酸的存在下向細胞平板加入10μM代表性本發明化合物在測定緩沖液(15μl 4X稀釋液)中的溶液。在這些實驗條件下，這種濃度誘導小于20％的最大谷氨酸應答，并且是用于檢測本發明化合物的正變構調節劑性質的濃度。測定中的最終DMSO濃度為0.3％。在每次實驗中，監視熒光達3分鐘作為時間的函數，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析數據。每個數據點也測量兩次。
圖1結果代表在有或沒有300nM谷氨酸的存在下10μM實施例#1對原代皮質mGluR5-表達性細胞培養物的效應。數據以用30μM谷氨酸施用于細胞所觀察到的最大應答的百分比表示。每個棒形圖是一式兩份數據點的平均值和S.E.M，并且是三次獨立實驗的代表。
實施例A所示結果證明，本發明所述化合物本身不具有mGluR5效應。相反，當與mGluR5激動劑、例如谷氨酸一起加入化合物時，所測量的效應與相同濃度單獨激動劑的效應相比顯著加強了。這一數據表明，本發明化合物是天然制備物中mGluR5受體的正變構調節劑。
實施例B HEK-表達性大鼠mGluR5的mGluR5測定細胞培養通過利用熒光成像平板讀數器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)測量細胞內Ca2+的變化，確定穩定表達大鼠mGluR5受體的HEK-293細胞的正性功能性表達，響應于谷氨酸或者選擇性已知mGluR5激動劑和拮抗劑。對HEK-293細胞中的大鼠mGluR5 RT-PCR產物測序并發現100％等同于大鼠mGluR5 Genbank參照序列(NM_017012)。在37℃/5％CO2下，在培養基中保持表達rmGluR5的HEK-293細胞，其中含有DMEM，透析胎牛血清(10％)，GlutamaxTM(2mM)，青霉素(100單位/ml)，鏈霉素(100μg/ml)，遺傳霉素(100μg/ml)和潮霉素-B(40μg/ml)。
基于熒光細胞的Ca2+動員測定溫育一天后，將細胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH 7.4。用4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加載60min后，將細胞用50μl PBS緩沖液洗滌三次，并再懸浮在45μl測定緩沖液中。然后將平板轉移至熒光成像平板讀數器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，評估細胞內鈣流量。監視基線熒光達10秒后，向細胞加入遞增濃度的代表性本發明化合物(0.01至60μM)在測定緩沖液(15μl 4X稀釋液)中的溶液。測定中的最終DMSO濃度為0.3％。在每次實驗中，監視熒光達3分鐘作為時間的函數，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析數據。每個數據點也測量兩次。
在這些實驗條件下，這種HEK-大鼠mGluR5細胞系能夠直接檢測正變構調節劑，無需共同加入谷氨酸或mGluR5激動劑。因而，在沒有谷氨酸加入的大鼠皮質星形細胞培養物中無活性的、已公布的參照正變構調節劑DFB、CPPHA和CDPPB(Liu et al(2006)Eur.J.Pharmacol.536262-268；Zhang et al(2005)；J.Pharmacol.Exp.Ther.3151212-1219)在這種系統中活化大鼠mGluR5受體。
利用Prism GraphPad軟件(Graph Pad Inc，San Diego，USA)生成代表性本發明化合物的濃度-應答曲線。將曲線擬合為四參數邏輯方程 (Y＝底+(頂-底)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率) 以便測定EC50值。
下表5代表從一式兩份進行的所選擇分子的至少三次獨立實驗得到的平均EC50。
表5 *表格說明 (+)EC50＞10μM (++)1μM＜EC50＜10μM (+++)EC50＜1μM 實施例C mGluR5結合測定按照Gasparini et al.(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12407-409和Anderson et al.(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051所述的相似方法，使用大鼠全腦和氚代2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([3H]-MPEP)作為配體，遵循放射性配體結合技術檢查本發明化合物的活性。
膜制備物切開200-300g Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，L’Arbresle，France)的皮質。利用Polytron破壞器(Kinematica AG，Luzern，Switzerland)將組織在10倍體積(vol/wt)冰冷的50mM HEPES-NaOH(pH 7.4)中勻漿化，在40,000g(4℃)下離心30min。棄去上清液，將沉淀再懸浮于10倍體積50mMHEPES-NaOH中，洗滌兩次。然后離心收集膜，洗滌，最后再懸浮在10倍體積20mM HEPES-NaOH，pH 7.4中。借助Bradford法測定蛋白質濃度(Bio-Rad protein assay，Reinach，Switzerland)，以牛血清白蛋白作為標準。
[3H]-MPEP結合實驗使膜融化，再懸浮在結合緩沖液中，其中含有20mM HEPES-NaOH，3mM MgCl2，3mM CaCl2，100mM NaCl，pH 7.4。在4℃下溫育1h進行競爭研究3nM[3H]-MPEP(39Ci/mmol，Tocris，Cookson Ltd，Bristol，U.K.)，50μg膜和濃度為0.003nM-30μM的化合物，總反應體積為300μl。使用30μM MPEP限定非特異性結合。反應終止于經玻璃纖維濾板(Unifilter 96-孔GF/B過濾平板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)的快速過濾，過濾使用4×400μl冰冷緩沖液，并使用細胞收獲器(Filtermate，Perkin-Elmer，DownersGrove，USA)。利用96-孔平板讀數器(TopCount，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)，借助液體閃爍分光術測定放射性。
數據分析利用Prism GraphPad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，USA)生成抑制曲線。利用非線性回歸分析，從8點濃度應答曲線的數據進行IC50確定。計算從一式兩份進行的所選擇分子的至少三次獨立實驗所得到的IC50的平均值。
本申請化合物具有小于100μM的IC50值。實施例#1具有小于30μM的IC50值。
實施例A、B和C所示結果證明，本發明所述化合物是大鼠mGluR5受體的正變構調節劑。這些化合物在天然系統中是有活性的，能夠抑制原型mGluR5變構調節劑[3H]-MPEP的結合，已知[3H]-MPEP微弱地從谷氨酸結合位點結合到mGluR5受體的跨膜結構域中(Malherbe etal(2003)Mol.Pharmacol.64(4)823-32)。
因而，預期由本發明所提供的正變構調節劑增加谷氨酸或mGluR5激動劑對mGluR5受體的效果。因此，預期這些正變構調節劑可用于治療各種與谷氨酸功能障礙有關的本文所述的神經和精神障礙和其他能夠被這類正變構調節劑治療的障礙。
本發明化合物是mGluR5受體的變構調節劑，它們可用于生產藥物，尤其用于預防或治療中樞神經系統障礙以及其他受這種受體調節的障礙。
本發明化合物可以被單獨給藥，或者與其他對上述病癥治療有效的藥物成分聯合給藥。
制劑實施例本發明制劑處方的典型實例如下 1)片劑實施例1化合物 5至50mg 磷酸二鈣20mg 乳糖30mg 滑 10mg 硬脂酸鎂5mg 馬鈴薯淀粉加至200mg 在本實施例中，實施例1化合物可以用等量的任意所述的實施例1至63化合物代替。
2)懸浮液制備口服給藥的水懸浮液，以便每1毫升含有1至5mg所述實施例化合物之一、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇和水加至1ml。
3)注射劑在10體積％丙二醇和水中攪拌1.5重量％本發明活性成分，制備腸胃外組合物。
4)軟膏實施例1化合物5至1000mg 硬脂醇 3g 羊毛脂 5g 白凡士林(white petroleum)15g 水加至100g 在本實施例中，實施例1化合物可以用等量的任意所述的實施例1至63化合物代替。
合理的變化不被視為背離本發明范圍。顯然，本領域技術人員可以以很多方式改變所述發明。
權利要求
1.符合通式I的化合物
其中
W代表(C5-C7)環烷基、(C5-C7)雜環烷基或(C5-C7)雜環烯基環；
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A 是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、-C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的；
A中的D、E、F、G和H獨立地代表含碳基團、氧、氮、硫或雙鍵；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
X和Y各自獨立地選自價鍵、-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基；
X和Y一起不能是價鍵；
R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
2.根據權利要求1的具有式I-A的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A 是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、-C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的；
A中的D、E、F、G和H獨立地代表含碳基團、氧、氮、硫或雙鍵；
B 代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
X和Y各自獨立地選自價鍵、-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基；
X和Y一起不能是價鍵；
R11和R12各自獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6-烷基)、-O-(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J 代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
3.根據權利要求1或2的具有式I-B的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B 代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
X和Y各自獨立地選自價鍵、-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基；
X和Y一起不能是價鍵；
R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
4.根據權利要求1或2的具有式I-C的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
X和Y各自獨立地選自價鍵、-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基；
X和Y一起不能是價鍵；
R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
5.根據權利要求1或2的具有式I-D的化合物
其中
P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
X代表-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基；
R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
6.根據權利要求5的具有式I-D的化合物
其中
X代表任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-；
R11是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
7.根據權利要求1或2的具有式I I-A的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環烷基環、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
X和Y各自獨立地選自價鍵、-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基；
X和Y一起不能是價鍵；
R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
8.根據權利要求1或2的具有式II-B的化合物
其中
P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B 代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
X代表-NR11C(＝O)O-、任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基環烷基；
R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
9.根據權利要求1或2的具有式II-B的化合物
其中
X代表任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-；
R11是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
10.根據權利要求1或2的具有式III-A的化合物
其中
P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B 代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
X代表任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-；
R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
11.根據權利要求1或2的具有式IV-A的化合物
其中
P和Q各自獨立地選自和表示環烷基、雜環烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯合構成雙環的雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中每個環任選地進一步被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
X代表任選被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)環烷基-、-(C3-C8)環烯基-、-(C1-C6)烷基鹵代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)環烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基環烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)環烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基環烷基-；
R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C3-C7-環烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C1-C6-烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-環烷基烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-環烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表單鍵、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
R15是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C3-C7)環烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個獨立的如下取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
12.根據權利要求1至11的化合物，它可以以旋光異構體存在，其中所述化合物是外消旋混合物或者單個的旋光異構體。
13.根據權利要求1至12的化合物，其中所述化合物選自
(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氟-芐基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[(S)-3-(5-芐基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-羥基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羥基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
{3-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苯基-甲酮
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯基氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氟-芐基氨基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[(S)-3-(5-芐基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
{3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
(4-氟-苯基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
{(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
{3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
(4-甲基苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(2-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-2-基-甲酮
(2-氟-吡啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3H-咪唑-4-基-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(5-甲基-異唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-噻唑-5-基-甲酮
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮
(4-氯-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(4-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3，4-二氯-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(2-甲基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(2-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-3-基-甲酮
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-4-基-甲酮
(3，5-二甲基-異唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-對-甲苯基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3H-咪唑-4-基)-甲酮
(3，5-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻唑-5-基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-2-基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮
(4-氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
(3，4-二氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-鄰-甲苯基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3，5-二甲基-異唑-4-基)-甲酮
及其藥學上可接受的鹽。
14.藥物組合物，包含治療有效量的根據權利要求1至13的化合物和藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
15.在哺乳動物，包括人類中治療或預防病癥的方法，該病癥的治療或預防受到mGluR5變構調節劑的神經調節效應的影響或促進，該方法包含對需要這類治療或預防的哺乳動物給予有效量的根據權利要求1至14的化合物/組合物。
16.在哺乳動物，包括人類中治療或預防病癥的方法，該病癥的治療或預防受到mGluR5正變構調節劑(增強劑)的神經調節效應的影響或促進，該方法包含對需要這類治療或預防的哺乳動物給予有效量的根據權利要求1至14的化合物/組合物。
17.適用于治療或預防選自如下焦慮癥的中樞神經系統障礙的方法廣場恐怖、泛化性焦慮癥(GAD)、強迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、創傷后緊張癥(PTSD)、社交恐怖、其他恐怖、物質誘發的焦慮癥，該方法包含給予有效量的根據權利要求1至14的化合物/組合物。
18.適用于治療或預防選自如下兒童障礙的中樞神經系統障礙的方法注意渙散/多動癥，該方法包含給予有效量的根據權利要求1至14的化合物/組合物。
19.適用于治療或預防選自如下進食障礙的中樞神經系統障礙的方法神經性食欲缺乏、神經性食欲過盛，該方法包含給予有效量的根據權利要求1至14的化合物/組合物。
20.適用于治療或預防選自如下情感障礙的中樞神經系統障礙的方法雙相性精神障礙(I&II)、循環性精神障礙、抑郁、情感惡劣性精神障礙、重癥抑郁癥、物質誘發的情感障礙，該方法包含給予有效量的根據權利要求1至14的化合物/組合物。
21.適用于治療或預防選自如下精神病障礙的中樞神經系統障礙的方法精神分裂癥、妄想癥、分裂情感性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、物質-誘發的精神病障礙，該方法包含給予有效量的根據權利要求1至1 4的化合物/組合物。
22.適用于治療或預防選自如下認知障礙的中樞神經系統障礙的方法精神錯亂、物質誘發的持續性精神錯亂、癡呆、由HIV疾病引起的癡呆、由亨廷頓氏病引起的癡呆、由帕金森氏病引起的癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、物質誘發的持續性癡呆、輕微認知減退，該方法包含給予有效量的根據權利要求1至14的化合物/組合物。
23.適用于治療或預防選自如下人格障礙的中樞神經系統障礙的方法強迫性人格障礙、類精神分裂癥、精神分裂型精神障礙，該方法包含給予有效量的根據權利要求1至14的化合物/組合物。
24.適用于治療或預防選自如下物質相關性障礙的中樞神經系統障礙的方法酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性精神錯亂、酒精誘發的精神病、苯丙胺依賴、苯丙胺戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、煙堿依賴、煙堿戒斷、阿片類物質依賴、阿片類物質戒斷，該方法包含給予有效量的根據權利要求1至14的化合物/組合物。
25.適用于治療或預防選自如下多發性硬化形式的炎性中樞神經系統障礙的方法例如良性多發性硬化、復發-緩解性多發性硬化、繼發性進行性多發性硬化、原發性進行性多發性硬化、進行-復發性多發性硬化，該方法包含給予有效量的根據權利要求1至14的化合物/組合物。
26.根據權利要求1至14的化合物/組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于如任意權利要求17至25所定義的治療或預防。
27.本發明化合物的用途，用于制備使代謝型谷氨酸受體成像的示蹤劑。
全文摘要
本發明涉及新的化合物，它們是式(I)的雜環衍生物，其中A、B、P、X、Y、Q、W、R1和R2如說明書所定義。本發明化合物可用于治療中樞或外周神經系統障礙以及其他受mGluR5正變構調節劑的神經調節作用影響的障礙，例如認知減退，還可治療精神分裂癥中的正性和負性癥狀。
文檔編號C07D413/04GK101218231SQ200680025157
公開日2008年7月9日申請日期2006年5月17日優先權日2005年5月18日
發明者M·法里納, S·加格利亞爾迪, E·勒鮑爾, G·帕隆比, J-P·羅切申請人:艾德斯藥物股份有限公司

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該技術已申請專利。僅供學習研究，如用于商業用途，請聯系技術所有人。
技術研發人員：M.法里納;S.加格利亞爾迪;E.勒鮑爾;G.帕隆比;J-P.羅切
技術所有人：艾德斯藥物股份有限公司
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