專利名稱：：用于生產有機鍶鹽的高收率合成法的制作方法用于生產有機鍶鹽的高收率合成法發明領域本發明涉及新的有機鍶鹽，以及合成該鹽的方法，所述方法具有高純度、高收率，并且比先前可能的處理時間更短。發明背景幾乎總是發現堿土金屬和堿金屬以氧化態作為金屬有機鹽的成份，這是由于這類元素高度反應的特性。這類金屬離子的鹽在自然界廣泛分布。鍶(Strontium)是這些元素中不太常見的一種，但由于鍶在生物系統中的有益作用，它是一些鹽的重要成份。因此，高純度有機鍶鹽的高效制備具有巨大的商業利益。通常通過不同的水法制備由自然界尚未發現的有機反離子組成的高純度鍶鹽，但一般難以控制反應產物的均一性和純度，需要再結晶和其他純化步驟從其他潛在污染物中分離所需的鍶鹽，所述其他潛在污染物來自元素周期表II主族，或者是制備和/或純化步驟期間得到的陰離子的降解而引入的。因此這可能導致所需鹽的低收率。商品化的其他鍶鹽可能是溫度和/或pH不穩定的，導致該鹽的高效制備既困難又耗時。發明概述本發明公開了新的有機鍶鹽以及在溫和條件下合成和分離這種鹽的有效方法。在本發明的制備方法中，在低反應溫度，例如等于或低于5(TC的溫度下，可以高收率和高純度地制備有機鍶鹽，從而能夠用溫度敏感的有機陰離子制備鍶鹽，例如，適于制備的鍶鹽的藥物用途的生物活性有機分子。此外，此處公開的制備方法使合成可以在與堿或酸不穩定的鍶鹽的制備兼容的中性條件下進行。還提供了實施例，證明了公開的方法用于合成溫度敏感的鍶鹽的能力，并給出了建立給定鍶鹽合成的最佳反應條件的指導。該合成法使得一些全新的鹽產生，其中時間、溫度和pH值是化合物純度的關鍵參數。該合成法適用于大多數有機鍶鹽的制備，但特別是，根據本發明制備的羧酸鍶鹽可以比通過其他方法獲得的產率和純度更高。如上所述，本方法特別適用于合成溫度和/或pH不穩定的陰離子的鍶鹽，因為此處公開的方法可以將反應pH控制在中性或者弱酸性條件，同時保持低溫和較短的處理時間。本發明提供的新鍶鹽的具體實例是包含lV2結晶水分子(倍半水合)的丙二酸鍶，二水合2-L-抗壞血酸鍶，富馬酸鍶，一水合水楊酸鍶，琥珀酸鍶和二水合二-布洛芬鍶和馬來酸鍶。這些鹽在此處被第一次描述，而這些先前未公開的有機酸鍶鹽的便于以高純度制備，顯示了所公開的制備方法有效合成藥物相關的溫度和/或pH不穩定鹽的潛力。發明詳述鍶自然界中發現的鍶完全是一種非放射性的穩定元素。已經記錄的有26種鍶的同位素，但地球上只發現了穩定的非放射性鍶。實際上，總是發現作為二價陽離子處于氧化狀態的鍶，因此發現鍶與無機陰離子例如碳酸酯、硫酸酯和磷酸酯絡合形成鹽。已經對數量相對有限的鍶鹽進行了結構最大分辨率和化學性質的詳細化學表征。已經有關于有機鍶鹽的記載，但這類化合物的文獻報道僅限于極少的物質。所有先前公開的包含金屬有機鍶的化合物是包含陰離子的羧酸鍶鹽。據報道，有機鍶鹽的物理化學特性與相應的鎂、鈣和鋇鹽相似(SchmidbaurH等人，ChemBer.(1989)122:1433-1438)。羧酸鍶鹽是晶狀不揮發性固體，具有強靜電力，將離子限定在晶格中。大部分結晶形式的有機鍶鹽包含不同數量的結晶水，所述結晶水起到在晶格中與鍶離子配位的作用。熔化這些鹽需要的溫度大部分通常都是非常高的，通常在300-400"C的溫度下，以致在到達該溫度前，有機陰離子的碳-碳鍵斷裂并且分子分解。羧酸鍶鹽的性質二價堿土金屬例如鍶的羧酸鹽，和尤其是2-羧酸具有一些獨特的性質，因為它們在溶液中具有部分螯合效應。在這些情況下，鹽在溶液中作為絡合物存在，其中二價金屬離子與絡合物中的陰離子羧基結合。這種絡合在生物系統中可能是非常重要的，在生物系統中堿土金屬，尤其是鈣和鎂，起著至關重要的生理作用。大部分二價金屬離子在生物系統的水性環境中以絡合物結合形式存在，而不是游離和不結合的離子形式。對于氨基酸來說，水溶液中堿土金屬的絡合物形成常數要高于羥基羧酸和相關的非羧酸，這表明氨基可能在絡合物形成中起作用。通常，不同配體的締合常數和水合焓(hydrationenthalpy)的差異隨金屬半徑的增加而減小。因此，鍶與2-羧酸絡合物的穩定性低于與鈣和鎂的類似絡合物的穩定性。這意味著在水溶液中，螯合的2-羧酸將傾向于優先結合鈣和鎂而不是更大的鍶和鋇離子。很少發現有機鍶鹽的商業應用，因此沒有大規模化學制備(>1000kg批量)的這類化合物提供。但是，最近，已經開發出一種四羧酸鍶鹽，雷奈酸鍶(ranelate)，用于代謝性骨疾病例如骨質疏松癥治療的藥物用途。羧酸鍶鹽的合成可以通過許多不同的途徑合成羧酸陰離子的有機鍶鹽。一種制備這種有機鍶鹽的常規方法是利用有機酸和氫氧化鍶在水溶液中的反應。舉例來說，下列反應流程顯示了丙二酸和氫氧化鍶鹽的中和反應反應式1:Sr2+(aq)+20ff(aq)+C3H404(aq)—Sr(C3H204)(aq)2H20(1)在固體溶解后反應迅速發生，然后通過水分蒸發，隨后將鹽濃縮到超過該鹽的水溶解度，誘導溶解的丙二酸鍶懸浮液沉淀。在濃度等于或者大于1.6g/l時，丙二酸鍶的晶體將緩慢形成，并從溶液中沉淀。利用這種方法，最可能需要的是再結晶，以便獲得足夠純態的所需鍶鹽。接下來，在再結晶期間由于原料損失收率會降低，這歸因于溶液中鍶的不完全沉淀和沉淀的碳酸鍶的形成，并且由于金屬碳酸鹽的溶解度非常低，造成沉淀的鍶不能用于下一步的反應。本發明人發現，更合適生產鍶鹽的方法是利用合適的酸與碳酸鍶的中和反應(本發明的方法A—參見下面的反應式2)。下面的反應式2的反應例示了合成所需產物的最直接方法，將溶液略加熱到20°C到5(TC之間的溫度就可以增加收率。但是，這種合成法還可以在低溫下進行，甚至可以低至5'C，因此它尤其是非常適合生產溫度敏感陰離子的鍶鹽。可以控制反應式2中的反應以避免堿性條件，因為SrC03是弱堿，并且在反應期間要不斷除去碳酸鹽。通過富馬酸鍶(2a)和L-抗壞血酸鍶(2b)的生產，舉例說明了反應式2，但這僅僅表示對反應的說明。因此，該合成法非常適合堿不穩定的陰離子。反應在低溫以及中性條件下進行的能力可能對許多重要鹽的鍶鹽生產非常關鍵，例如L-抗壞血酸鍶和乙酰水楊酸鍶，因為這些陰離子可通過提高溫度或者堿性水解而分解。氣體的排出(反應式2)表示反應的進程，起泡終止表示反應的完成。氣態二氧化碳的連續去除驅動反應完成，并確保所需鍶鹽的高收率。反應式2:SrC03(s)+C3H204(aq)2>2《*Sr(C3H204)(aq)+H20(l)+C02(g)(2a)SrC03(s)+2C6H706(aq)-鳥十*Sr(C6H706)2(aq)+H20(l)+C02(g)(2b)通過利用反應式2所顯示的反應流程，可以生產更高收率和更高純度的溫度敏感陰離子的鍶鹽，并且不破壞陰離子。本發明人發現，鍶的正電荷和陰離子的負電荷之間的比例應該盡可能接近l:l，這里的負電荷是指在本發明結晶反應所用條件下，陰離子上去質子化(de-protonated)酸基的實際數目。即，如果有機酸是單質子化的(例如，布洛芬根或者抗壞血酸根)，則每個鍶分子需要兩個分子的有機酸以便得到1:1的電荷比。但是，如果有機酸是雙質子化的(例如，丙二酸根和水楊酸根)，則每分子鍶只需要一個分子的有機酸以便得到鍶和有機酸的電荷之間1:1的比率。更具體的，本發明的方法A包括將碳酸鍶與合適的有機酸(陰離子)在水介質中反應，反應溫度在大約5(TC或者更低，例如，大約4(TC或者更低，大約3(TC或者更低，大約25'C或者更低，大約2(TC或者更低，或者大約15'C或者更低，反應時間最多大約300分鐘，例如，最多大約240分鐘，最多大約180分鐘或者最多大約120分鐘。反應可以在溶于水溶液成為游離酸的有機酸和碳酸鍶之間進行，在劇烈攪拌和/或混合條件下緩慢加入固態的碳酸鍶。為了避免pH的升高，并為了適合pH不穩定陰離子的鍶鹽的制備，可以在反應進行時對反應容器進行持續監控，以便保持反應容器中的pH低于大約pH9.5，例如，低于大約pH9，低于大約pH8.5，低于大約pH8，低于大約pH7.5，低于大約pH7，低于大約pH6.5或者低于大約pH6。此外，在本發明的方法中，上述pH值的保持可能提高反應式2的平衡狀態，有利于所需有機鍶鹽的形成。反應式2中描述的反應步驟也屬于通過連續去除氣態二氧化碳形式的碳酸鹽推動的參數。氫氧離子的存在將降低二氧化碳的形成，因此是不太有利的。方法A制備的具體鍶鹽的實例是有lV2分子水(倍半水合)的丙二酸鍶，二水合二-布洛芬鍶，二水合二-L-抗壞血酸鍶，富馬酸鍶，一水合水楊酸鍶和琥珀酸鍶。術語二水合布洛芬鍶和二-布洛芬鍶此處可以互換使用，即便術語二水合二-布洛芬鍶是最正確的。本發明的溫度/pH敏感陰離子的其他鍶鹽可以通過此處表示為方法B的方法生產。在該方法中，合適的羧酸陰離子的鈉或者鉀鹽與氯化鍶反應。因為所有的有機鍶鹽的溶解性將低于易溶的氯化物鹽，在這些條件下有機鍶鹽將沉淀而在溶液中留下NaCl和過量的SrCl2。下面的反應式3利用SrCl2和丙二酸鈉之間的反應，舉例來說明這種反應流程，其中反應產物以等摩爾量添加。反應式3:SrCi2^20(s)水Sr2+(aq)+2CT(aq)+6H20(1)C3H204pa2(s)水C3H2042.(aq)+2Na+(aq)Sr2+(aq)+C3H2042-(aq)—Sr(C3H204)(aq)這種方法包括將氯化鍶與合適的有機酸在水介質中反應，反應溫度最多5(TC或者更低，例如，大約4(TC或者更低，大約30'C或者更低，大約25"C或者更低，大約20'C或者更低，或者大約15'C或者更低。在本文應用中，方法B被用于新鹽二-布洛芬鍶和馬來酸鍶的制備。如上所述，本發明提供制備溫度和/或pH敏感陰離子的鍶鹽的方法，該方法能夠得到更高收率的所需鍶鹽(與現有技術中已知的方法相比)，并同時保持碳酸鹽形成的限度極低。因此，通過方法A或者方法B生產的鍶鹽的收率可以達到大約70。/。或者更高，例如，大約75。/0或者更高，大約80%或者更高，大約85%或者更高，大約90%或者更高，或者大約95%或者更高。此外，沉淀的碳酸鹽的量可以小于二價金屬鹽的量的大約1%，例如，小于大約0.5%或者小于大約0.2%。在本發明的具體實施方式中，陰離子在提高的溫度下，例如高于5(TC的溫度，和/或堿性pH條件下，例如pH大于9.0，是不穩定的。本文中，陰離子應理解為可以在水溶液中以帶負電荷狀態存在的分子，不穩定應理解為是指可計量數量的所述陰離子，例如，超過0.1%，超過0.2%或者超過0.5%，可能重排和/或分解和/或受到其他修飾，例如脫羧、脫水、氧化、還原、水解、消旋和/或異構化。在這種條件下有可能不穩定的陰離子實例是小分子二羧酸(即，丙二酸根，富馬酸根，琥珀酸根，戊二酸根，草酸根)，P-酮羧酸(即，乙酰乙酸根，a-酮丁酸根，a-ketocaproirorate)，a-羥基羧酸(即某些a-氨基酸(亮氨酸，谷氨酸)和某些芳香族羧酸，其中羧基直接連接到芳環，某些絡合雜環羧酸例如布洛芬根和雷奈酸根。此處描述的利用低溫和碳酸鍶的方法，提供了一種非常適用于生產所需的脫羧敏感性有機陰離子的鍶鹽的方法。作為陰離子不穩定性的具體實例，本發明人發現例如抗壞血酸和乙酰水楊酸的鍶鹽在加熱時分解，分別形成草酸鍶和水楊酸鍶。這些反應在溫度高于40-50。C時發生。在L-抗壞血酸鍶的合成中，陰離子的分解由于生成黃色的反應混合物，是非常明顯的，這表明L-抗壞血酸降解產物的形成。本發明的新方法提供了一種有效制備這種溫度敏感的鍶鹽的方法。如上所述，本發明的方法A和B尤其適用于合成不穩定或者溫度敏感的有機酸的鍶鹽。但是，原則上，酸(陰離子)可以是任意有機酸。在具體的實施方式中，有機酸是單-，二-，三-或者四-羧酸。本發明方法使用的合適有機酸的實例是，例如，富馬酸，馬來酸，丙二酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸，草酸，抗壞血酸，水楊酸，乙酰水楊酸，鄰苯二甲酸，葡糖酸，L-和D-谷氨酸，丙酮酸，L-和D-天冬氨酸，雷奈(畫lic)酸，2,3，5,6-四溴苯甲酸，2，3,5,6-四氯苯甲酸，2，3，6-三溴苯甲酸，2,3,6-三氯苯甲酸，2,4-二氯苯甲酸，2,4-二羥苯甲酸，2，6-二硝基苯甲酸，3,4-二甲氧基苯甲酸，松香酸，乙酰乙酸，丙酮二羧酸，烏頭酸，己二酸，a-酮戊二酸，鄰氨基苯甲酸，二苯乙醇酸，花生酸，壬二酸，山崳酸，苯磺酸，(3-羥基丁酸，肉桂酸，檸康酸，巴豆酸，環戊垸-l，2-二羧酸，環戊垸羧酸，胱硫醚，癸酸，芥子酸，乙二胺四乙酸，灰黃霉酸，富馬酸，沒食子酸，葡萄糖醛酸，戊烯二酸，戊二酸，古洛糖酸，庚酸，己酸，腐殖酸，羥基硬脂酸，異酞酸，衣康酸，羊毛硫氨酸，月桂酸(正十二烷酸)，乙酰丙酸，亞油酸(順式，順式-9，12-十八碳二烯酸)，蘋果酸，間-氯苯甲酸，蜂花酸，中康酸，一氯醋酸，肉豆蔻酸，(十四烷酸)，壬酸，正纈氨酸，辛酸，油酸(順式-9-十八碳烯酸)，鳥氨酸，草酰乙酸，棕櫚酸(十六酸)，對-氨基苯甲酸，對-氯苯甲酸，巖芹酸，苯乙酸，對-羥基苯甲酸，庚二酸，丙炔酸，丙酸，對-叔-丁基苯甲酸，丙酮酸，肌氨酸，癸二酸，絲氨酸，山梨酸，硬脂酸(十八垸酸)，辛二酸，琥珀酸，對苯二甲酸，丁炔酸，蘇氨酸，L-蘇糖酸，甲狀腺原氨酸，丙三羧酸，三氯乙酸，苯偏三酸，苯均三酸，酪氨酸，棕腐酸和布洛芬酸。在具體的實施方式中，有機酸是一種氨基羧酸，例如，天然或者合成氨基酸。鍶鹽的具體相關組由鍶和具有不同藥理作用的陰離子組成，例如藥物活性組分，選自非甾族抗炎劑(NSAIDs)，環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，COX-3抑制劑，可誘導的一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，PAR2受體拮抗劑，神經抑制劑，阿片類，環加氧酶(COX)-抑制一氧化氮供體(CINOD)，改善病情的抗風濕病藥物(DMARD)，二膦酸鹽，N-乙酰膽堿受體激動劑，甘氨酸拮抗劑，辣椒素受體拮抗劑，他汀類，beta-阻滯劑，神經激肽拮抗劑，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，降鈣素基因相關肽拮抗劑和6-(5-羧甲基-己氧基)-2,2-二甲基-己酸和其類似物，包括其活性代謝物。在具體的實施方式中，本發明的鍶鹽可以與分類為NSAID的陰離子制備，所述NSAID例如烯醇酸，如吡羅昔康(piroxicam)，替諾昔康(tenoxicam)和美洛昔康(meloxicam),雜芳基乙酸例如雙氯芬酸(diclofenac)，托美汀(tolmetin),酮咯酸(ketorolac)，迷索前列醇(misoprostol)和佐美酸(zomepirac);卩引哚乙酸和茚乙酸例如卩引哚美辛(indomethacin)，甲芬另卩酸(mefenamicacid)，舒林酸(sulindac)和乙哚乙酸(etodolac);對-氨基苯酚衍生物例如非那西汀(phenacetin)和對乙酰氨基酚(acetaminophen);丙酸包括萘普生(naproxen)，氟吡洛芬(flurbiprofen)，非諾洛芬(fenoprofen),噁丙嗪(oxaprozin)，卡洛芬(carprofen)，酮洛芬(ketoprofen)和布洛芬(ibuprofen);磺酰胺(Sulphonanilides)例如尼美舒利(Nimesulide);滅酸類(fe醒ates)包括甲芬那酸，甲氯芬那酸(meclofe腿ate)和氟芬那酸(flufenamicacid);烷酮例如萘丁美酮(nabumetome);吡唑啉酮包括苯基保泰松(phenylbutazone)，羥基保泰松(oxyphenbutazone)，安替比禾木(antipyrine)，氣基比林(aminopyrine)禾口銅{呆泰(kebuzone)，水楊酸(salicylates)包括乙酰基水楊酸(阿司匹林)，水楊酸(salicylate)，雙水楊酸(salsalate)，二氟尼賴P(difunisal)，奧沙拉嗪(olsalazine)，芬度柳(fendosal)，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)(l，l-二甲庚基)-6a,7,l0,10a-四氫-1-羥基-6,6-二甲基-6H二苯并[b，d]吡喃羧酸(CT-3);硫代水楊酸酯(thiosalicylate)和對乙酰氨基酚(paracetamol);或者其藥學上可接受的鹽。在本發明的另一實施方式中，陰離子可以是二膦酸鹽例如伊班膦酸鹽(ibandronate)，唑來膦酸鹽(zoledronate)，阿倫膦酸鹽(alendronate)，利塞膦酸鹽(rised訓ate)，依替膦酸鹽(ethidronate)，氯屈膦酸鹽(chlodronate)，替魯膦酸鹽(tiludronate)，米諾膦酸鹽(minodronate)，伊卡膦酸鹽(incadronate)，奧帕膦酸鹽(olpadronate)和帕米膦酸鹽(pamidronate)。在本發明的另一實施方式中，陰離子是DMARD，選自多西環素(doxycycline)，硫酸軟骨素(chondroitinsulfate)，氨甲蝶呤(methotrexate)，leflounomide(ARAVA,Aventis)，二甲基亞石肖銨，azatriopine，羥氯喹(hydroxychloroqine)，環孢霉素(cyclosporins)，米諾環素(minocycline),柳氮磺胺吡啶(salaz叩yrine)，青霉胺(penicillamine)，硫代蘋果酸鹽(aurothiomalate)(金鹽)，環磷酰胺(cyclophosphamide)，硫唑嘌吟(azathioprine)和其藥物活性代謝物。仍在本發明的另一實施方式中陰離子是可誘導的NOS(iNOS)的抑制劑，選自氨基胍，NG-硝基-L-精氨酸，NG-—甲基-L-精氨酸，N6-(l-亞氨基乙基)-L-賴氨酸，NG-硝基-L-精氨酸，S-甲基-L-硫代瓜氨酸，NG-一甲基-L-精氨酸乙酸鹽，異硫脲衍生物，例如S-甲基異硫脲，S-乙基異硫脲，S-異丙基異硫脲，和S-(2-氨基乙基)-異硫脲，NG-—甲基-L-精氨酸乙酸鹽，2-亞氨基哌啶；2，4-二氨基-6-羥基嘧啶；5-氯-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(FR038251)，1,3(2H,4H)-異喹啉-二酮(FR038470)和5-氯-2,4(lH，3H)-喹唑啉二酮(FR191863)。很多這些化合物在溫度和/或pH升高時是不穩定的，因此本發明描述的合成法提供一種便利方法，用于它們的量高收率和高純度大規模生產。適用于本發明方法的具有酸或者胺基的藥物活性化合物，其具體實例的更詳細的清單是水楊酸例如乙酰水楊酸，吡羅昔康，替諾昔康，抗壞血酸，制霉菌素，美沙拉嗪(mesalazin)，柳氮磺吡啶(sulfasalazin)，奧沙拉嗪(olsalazin)，谷氨酸，瑞格列奈(repaglinid)，氨甲蝶呤，來氟米特(Leflounomide)，二甲基亞硝銨，硫唑瞟呤(azatriopine)，羥氯喹，環孢霉素，米諾環素，柳氮磺胺吡徒(salazopyrine)，青霉胺，雙氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟吡洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，吡唑啉酮包括苯基保泰松在內，滅酸酯類(fenamates)例如甲芬那酸，吲哚美辛，舒林酸，美洛昔康，阿扎丙宗，吡唑啉酮例如苯基保泰松，二膦酸鹽例如唑來膦酸，米諾膦酸，英卡膦酸，伊班膦酸鹽，阿倫膦酸鹽，利塞膦酸鹽，奧帕膦酸鹽，氯屈膦酸鹽，替魯膦酸鹽和帕米膦酸鹽，COX-2優選環加氧酶抑制劑例如塞來昔布(celecoxib)，戊地昔布(valdecoxib)，依他昔布(etoricoxib)，氯美昔布(lumiracoxib)，帕瑞昔布(parecoxib)，羅非昔布(rofecoxib)禾口德拉昔布(deracoxib)，泛酸(pantotenicacid)，依前歹!j醇(epoprostenol)，伊洛前列素(iloprost)，替羅非班(tirofiban)，氨甲環酸，葉酸，呋塞米，丁苯氧酸，坎利酸(kanrenoicacid)，卡托普利(capopril)，雷沙吉蘭(rasagiline)，依那普利(enalapril)，賴諾普利(lisinopril)，雷米普利(ramipril)，福辛普利(fosinopril)，群多普利(trandolapril)，纈沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)，普伐他汀(pravastatin),氟伏沙明(fluvostatin)，阿托伐他汀，西立伐他汀，磺胺嘧啶，維A酸(tretionin)，阿達帕林(adapalen),壬二酸，地諾前列酮(din叩roston)，左甲狀腺素(levotyroxin),碘賽羅寧(lityronin)，多西環素(doxycyclin)，賴甲環素(lymecyclin)，土霉素(oxytetracyclin)，四環素，氨芐青霉素，羥氨芐青霉素，克拉布蘭酸，他唑巴坦(taxobactam)，nalidiksinicacid，梭鏈孢酸和利克飛龍(licofelone)[2，2-二甲基-6(4-氯苯基)-7-苯基-2,3，二氫-lH-吡咯嗪-5-基]-乙酸；P阻斷劑例如普萘洛爾(Inderal)，阿替洛爾(Tenormin)，和U引哚洛爾(Visken)，醋丁洛爾(Sectral),倍他洛爾(kerlone)，比索洛爾(zebeta)，卡替洛爾(cartrol)，卡維地洛(coreg)，艾司洛爾(brevibloc)，拉貝洛爾(normodyne)，美托洛爾(lopressor)，納多洛爾(corgard)，噴布洛爾(levatol),B引哚洛爾(visken)和普萘洛爾(inderal)，和他汀類藥物例如辛伐他汀，美伐他汀，洛伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，羅蘇伐他汀(rosuvastatin)，普伐他汀和氟伐他汀(fluvastatin)，以及上述化合物的任何藥物活性衍生物。上面所示的反應流程(反應式2和3)描述了制備有機鍶鹽的最終反應，涉及無機鍶鹽與所需有機陰離子通常進行的簡單反應，所述有機陰離子以游離酸形式或者鹽形式提供。因此，為了實現這些反應，要求有機酸是商品化供應的。對更復雜和/或不常見的陰離子來說，它們必須在鍶鹽制備前合成，然后將按照上述反應流程的鍶鹽生成合并在最后的合成步驟中。在任一種情況下，本專利申請公開的方法和步驟在提高所需反應產物的收率和純度方面都非常有用。所有的羧酸堿土金屬鹽在水溶液中都有一定程度的溶解性，但具體鹽的可溶性則顯著不同，這取決于有機陰離子的大小和疏水性以及靜電性質。一種最簡單的有機羧酸，乙酸，提供了規整的晶狀鍶鹽，它高度易溶于水(在室溫下溶解度369g/1)。更大的有機陰離子通常具有顯著更低的可溶性，這取決于鹽的水合焓和晶格焓。但是，因為不同的鍶鹽不是必然形成相同類型的晶體結構，而且它們的晶格能量是未知的，所以不可能做出所述鹽的溶解度的理論計算，而是必須經過實驗確定。此外，一種給定的鹽可能存在不同的晶體結構，其中重要的性質，例如結合的結晶水量不同，因此不同的晶體形式將具有不同的晶格和水合焓以及因此的溶解度。通常水分子整合入晶體結構的晶體形式將比那些具有較少或者沒有晶體水分子的相同金屬有機化合物的晶體形式具有更高的水溶解度。作為這個的例證，此處本發明人如上所述第一次描述了一種新的丙二酸鍶的晶形，每個晶胞具有lV2結合水分子(倍半水合，參見圖3)。丙二酸鍶的這種晶形比先前描述的無水丙二酸鍶具有更高的水溶解度(超過2g/1)(BriggmanB&OskarssonA1977，ActaCryst.B33;1900-1906)。對某些藥物制劑來說，更高的可溶性可能是一種優勢，因為口服時這可以導致鹽的更快溶解和解離。這種新的丙二酸鍶以本發明的方法A制備，它是通過丙二酸懸浮液與碳酸鍶的反應生產的，溫度維持在或者低于40°。在僅僅120分鐘的反應時間和單次過濾步驟后，就可以獲得高收率的純丙二酸鍶，每晶胞具有lV2結合水分子。通常，此處描述的低溫合成法的應用尤其適合于制備具有更為水合形式的鍶鹽，這種鍶鹽由于改善了溶解性和溶解度，在藥物用途中具有優勢。因此，在本發明的一個具體實施方式中，鍶鹽倍半水合丙二酸鍶，二水合二-L-抗壞血酸鍶，富馬酸鍶，一水水楊酸鍶，琥珀酸鍶和二水合二-布洛芬鍶和馬來酸鍶可在藥物中應用。但是，該方法適用于各種各樣不同的鍶鹽，產生的鍶鹽可能有不同的應用。特別相關的應用是所需鍶鹽在用于人類使用途的產品中，例如食品、藥用成分、個人護理產品例如面霜、洗液和牙膏和維生素和其他營養補劑。在這類情況下，高純度和均質規整形的產品是非常重要的，這里描述的制備步驟相對所有其他現有的方法提供了顯著的優勢。從治療觀點來看，鍶鹽具有特別的重要性，因為已經證明鍶對骨骼系統具有有益作用以及其他有益的生理作用。已經證明鍶在脊椎動物的骨骼系統以及正常生理機能中起作用，而且給予鍶的動物通常骨礦化度增加。對幾種鍶鹽進行的臨床調查還顯示，高劑量(即〉300mg/天)給藥引起骨礦物密度(BMD)的升高，從而使骨胳強度增強。幾項動物研究中，高劑量鍶的攝取與某些礦化改變相關。長期接受鍶處理的動物中顯示，在一些骨胳部位的羥基磷灰石晶體具有較小的尺寸，而且骨的總礦物含量有些降低。但是，這些改變更是表示新骨基質生成的增加，其特征表現為具有更高相對含量的有機骨基質。因此這些顯微觀察可以作為鍶治療對骨轉換的潛在合成代謝作用的指示。鍶治療對骨胳效果的顯著證據來自雷奈酸鍶的臨床研究，最近該研究總結了超過7000名個人的兩項大規模骨折預防III期研究。在鍶治療組中，139位患者遭受新的脊椎骨折，與安慰劑組中的222人比較(RR=0.59，95%Cl=0.48-0.73，p<.001)。骨形成標記物BSAP增加，而I型膠原的血清交聯C末端尾肽(CTX，骨吸收的特異標記物)降低，證實了雷奈酸鍶介入了將骨形成和再吸收過程分開的可能性(PJMeunier等人，NEnglJMed，2004;350:459-468)。因此，本發明涉及通過此處描述方法合成的鍶鹽的用途，特別是鹽倍半水合丙二酸鍶，二水合二-L-抗壞血酸鍶，富馬酸鍶，一水合水楊酸鍶，琥珀酸鍶和二水合二布洛芬鍶和馬來酸鍶，用于制備治療和/或預防軟骨和/或骨疾病和/或病癥的藥物，所述軟骨和/或骨疾病和/或病癥引起哺乳動物軟骨和/或骨代謝的失調，例如人類女性或者男性成年人，青年或者兒童，例如，骨質疏松癥，骨關節炎，骨硬化病，骨量減少和Paget's病，惡性腫瘤的高鈣血癥，牙周病，甲狀旁腺機能亢進，類風濕性關節炎中的關節周邊侵蝕，骨營養不良，骨化性肌炎，Bechterew's病，惡性高鈣血癥，骨轉移產生的溶骨損傷，骨轉移造成的骨痛，性類固醇激素缺失造成的骨損失，類固醇激素治療造成的骨異常，癌癥治療造成的骨異常，骨軟化，Bechet's病，骨肥大，轉移性骨病，制動引起的骨量減少或骨質疏松癥，或糖皮質激素引起的骨量減少或骨質疏松癥，骨質疏松假性神經膠質瘤綜合癥，特發性青少年骨質疏松癥，和用于提高外傷性或者無創傷性骨折的骨折愈合。圖1是一水合水楊酸鍶新晶形不對稱單位的圖示。繪出了75%概率的橢圓體和指定原子編號。H原子被繪成任意大小的圓。用星號(*)標記的原子處于對稱位置(參見實施例2)。圖2展示一水合水楊酸鍶的晶體堆積的沿a-軸俯視的圖示。Sr八配位體顯示為多面體。為了清楚，略去氫位置。圖3是倍半水合丙二酸鍶新晶形不對稱單位的圖示。繪出了75%概率的橢圓體和指定原子編號。H原子被繪成任意大小的圓。05標示該結構兩晶胞之間共用的水分子的氧原子。用星號(*)標記的原子處于對稱位置(參見實施例3)。圖4顯示倍半水合丙二酸鍶的晶體堆積沿b-軸俯視的圖示。Sr九配位體顯示為多面體。為了清楚，略去氫位置。圖5是二水合二-L抗壞血酸鍶新晶形的不對稱單位的圖示。繪出了75%概率的橢圓體和指定原子編號。H原子被繪成任意大小的圓。用星號(*)標記的原子處于對稱位置(參見實施例4)。圖6提供了二水合二-L抗壞血酸鍶的晶體堆積的沿a-軸的俯視圖。Sr八配位體顯示為多面體。C原子稍大但略輕于O原子。為了清楚，略去氫位置。圖7是二水二-布洛芬鍶新晶形對稱晶胞的圖示。繪出了75%概率的橢圓體和指定原子編號。為了清楚，略去氫位置。用星號(*)標記的原子處于對稱位置(參見實施例5)。圖8描繪二水二-布洛芬鍶的晶體堆積的沿a-軸的俯視圖。Sr八配位體顯示為多面體。為了清楚，略去氫位置。下面將給出制備本發明個體鹽的更詳細的說明。只要合適，如上所述的用于鍶鹽的細節和詳細說明可以加以必要的改變用于個體的鍶鹽，以及只要合適，如下所述用于個體鍶鹽的細節和詳細說明可以加以必要的改變用于普遍的鍶鹽。本發明不限于上述合適鹽的具體實施例，這些具體實施例只是用作本發明方法普遍適用性的例證。因此，包含上述章節中所列的任何分子的其他二價鍶離子鹽均可通過此處公開的制備方法制備。實施例實施例1在室溫條件下通過羧酸與碳酸鍶的中和制備晶狀鹽的一般方法從下面的比較實施例8和9可以明顯看出，已知的堿土金屬的金屬有機鹽的合成方法需要改進。在本實施例中，描述了一種新的合成法，能夠方便地合成溫度敏感有機陰離子的金屬有機化合物的純結晶形式。通常該合成法可以在如下所述的實驗室規模下進行通過加熱直至3(TC，將少量適當的有機酸(0.75-3g，參見下面表1)溶于水。在冷卻到低于30'C后，碳酸鍶粉末(SigmaAldrich，SrC03,MW147.6,CASno.1633-05-02，大約10g/L)在磁力攪拌桿的劇烈攪拌下，緩慢撒到溶液中。在添加碳酸鍶的初始步驟期間，釋放出大量的二氧化碳，而在反應的最后階段只觀測到痕量氣體逸出。在添加等摩爾量的羧酸和碳酸鍶后，大部分鹽高收率析出，在室溫下通過過濾器(Frisenette643-111)回收沉淀。轉移少量濾液到燒杯中，在那里鹽在1至4小時內結晶成較大的晶體。等摩爾是指陰離子負電荷和鍶正電荷的量應接近l:l比例，因此一元酸與鍶應該采用大約2:1的比例，而二元酸與鍶大約1:1的比例。沉淀形式的再結晶與先前預期的相反，導致沉淀的鹽的收率和純度的顯著降低。鍶鹽這種性質的起因可能與結合的結晶水量的改變或者異質性有關，而且還與飽和溶液冷卻時鍶離子與二氧化碳反應造成的碳酸鍶沉淀有關。這還證明了本專利描述的新方法的重要性，因為它不需要常規現有技術方法中使用的后續再結晶就能生產純態的鹽。下面的表1給出了使用本發明的方法制備熱不穩定和/或pH敏感羧酸陰離子的鍶鹽時，得到的反應產物和生成的鹽的概述。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表1.鍶鹽通過碳酸鍶與溶于水的陰離子的反應合成的條件和結果。按實施例7的描述得到晶體結構和衍射圖。通過單晶X-射線晶體學解析結構，所得結果與劍橋結晶學數據庫(CambridgeCrystallographicDatabase)的數據進行比較，用于明確鑒定新化合物。實施例2一水合2-環氧-苯甲酸鍶(水楊酸鍶)的合成。根據實施例1描述的方法合成2-環氧-苯甲酸鍶水合物。簡單來說，在4(TC向水楊酸的飽和溶液中添加等摩爾量的碳酸鍶。該飽和溶液通過在250ml脫氣的蒸餾水中溶解47g水楊酸(SigmaS5922，MW138.12)來制備。在固體水楊酸完全溶解后，用大約30分鐘時間，在連續混合條件下添加50g碳酸鍶(SigmaAldrich，SrC03，MW147.6，CASno.1633-05-02)。通過在2(TC沉淀，獲得收率超過95%理論量的高純度2-環氧-苯甲酸鍶水合物。這種新的鍶鹽與以前記載的二水合二-水楊酸鍶(debuyst等人，1979，J.Chim.Phys.Chim.Biol.76，1117)具有本質不同，二水合二-水楊酸鍶的每個鍶原子具有兩個水楊酸原子，而只有水楊酸的羧基是去除質子化的。這給出了低得多的每單位重量鍶原子的摩爾比率，因此不適合于藥物應用。此外，Debuyst等人報道的收率和純度比我們用此處描述的新方法獲得的要低得多。本實施例公開的合成法可以生產一水水楊酸鍶純的均質單一晶體。按照實施例7描述的X-射線晶體學確定晶體結構。2-環氧-苯甲酸水合物(水楊酸鍶)的晶體數據如下Sr.C7H403.H20Mr=241.74單斜晶P2Wa=5扁3(4)A/=22.808(2)Ac=6.9811(6)A-109.755(2)A=764.15(11)A3Z=4Ox=2.101Mgm。m未檢測MoKot輻射X-0.71073A來自4077反射的晶胞參數0=3.23—30.40°p=7.022mm-1r=120(2)K不規則無色0.14x0.10x0.02mm數據收集BrukerSMARTAPEX衍射儀Omega掃描，框架數據集成10002檢測的反射，2251獨立反射1917反射>20(1)吸收校正多掃描SheldrickGM(2002)，SADABS,Version2.03,德國Gottingen大學請給出參考Tmln=0.4398,T隨=0.87232-環氧-苯甲酸水合物的精修對F2的精修R[F2>2a(F2)=0.0376wR(F、=0.0920S=1.0772251反射115參數利用獨立和受限精修混合處理的H原子0.03980腿=30.85°h=-7—7/<=-32—32/=-9—10每0反射頻率0分鐘強度衰減無w=1/[a2(F。2)+(0.0573P)2+0.1094P其中P=(F。、2Fc2)/3(Mj)隨=0.000APmax=1.871eA-3Apmln=1細eA-3消光校正無國際結晶學表(Vol.C)的散射因子2-環氧-苯甲酸水合物的選定幾何參數(A。>)Sii—012.469(2)Sr1—03"Sii—042.502(2)SM—02niSr1—0312.579(2)Sii—01Sr1—0212.591(2)Sii—02"乂寸IT、'性《《碼(i)x,y,1+z;(ii)1-x,-y,1-z;(iii)-x,-y,1-z.2.605(2)2.666(2)2.677(2)2.738(2)2-環氧-苯甲酸水合物的氫鍵幾何學。JD—H'AD—HH'AD'AD—H'"A04—H8…0310.823(18)1.90(2)2.718(3)170(4)對稱性代碼(i)x-1,y,1+z.所有的H參數最初都是自由精修的。在最終循環中，CH基團的H原子置于C-EM).93A的計算位置，精修為騎跨原子(ridingatoms)。對水分子，O-H距離限定為0.82(2)A。位移參數設為相應的C或者0原子的1.2(CH)或者1.5(OH)倍Ueq。Sr是八配位的接近正方形的反棱柱體。反棱柱體通過共有面(face-sharing)配對連接，這些對再通過共有邊(edge-sharing)連接到ac-平面的層中(參見圖l)。2-環氧-苯甲酸從層中突出，與它們通過b-方向的范德華力連接。圖2顯示水楊酸鍶與鍶的晶體堆積，鍶顯示為八配位多面體。通過比較，二水合雙水楊酸鍶(Debyust等人1979)，形成多面體鏈，其中羥基參與連接這些鏈的三維氫鍵網絡。在Sr-2-環氧-苯甲酸水合物中，只有一個水分子H供體，H8，參與常規的氫鍵。另一個H7不參與常規氫鍵，但指向相鄰苯環的中心，到中心(A)的距離為2.83A，04-H7-A角度為154。。表2:2-環氧-苯甲酸鍶(水楊酸鍶，一水化物)的分數原子坐標(Fractionalatomiccoordinates)禾口等效各向同性位禾多參數(equivalentisotropicdisplacementparameters)(A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>XyzUeqSii0.21082(5)0.023582(")0.79827(4)0.00859(10)010.1711(4)0.04870(9)0.4455(3)0.0124(4)020.2722(4)0.01515(9)'0.1812(3)0.0116(4)030.6267(4)0.07957(8)0細8(3)0.0110(4)C10.4460(6)0.11029(12)0.3122(4)0.0101(5)C20.6007(6)0.11929(12)0.1780(4)0細3(5)C30.7369(6)0.17410(13)0.1914(5)0.0156(6)H30.83770.18140.10500細C40.7254(7)0.21696(14)0.3274(5)0.0192(7)H40.81880.25220.33200.023C50.5744(7)0.20779(13)0.4587(5)0.0162(6)H50.56790.23650.55170.019C60.4350(6)0.15527(13)0.4476(5)0.0134(6)H60.33040.14940.53230.016C70.2914(6)0.05545(13)0.3132(4)0.0107(5)04-0.0506(5)0.11408(9)0.8271(4)0.0169(4)H7-0.148(7)0.1349(16)0.734(5)0.025H8-0.164(7)0.1041(17)0.881(6)0.025實施例31'/2水合丙二酸鍶的合成以及晶體結構和理化性質的檢測41.6g丙二酸(Fluka,MW104.06g/mol，CASno.141-82-2，lot.no.449503/1，fillingcode44903076)通過加熱到3(TC溶于水中。在冷卻到低于3(TC后，在磁力攪拌桿劇烈攪拌下，將碳酸鍶粉末(SigmaAldrich，SrC03，MW147.6，CASno.1633-05-02，)緩慢撒到溶液中。使用碳酸鍶的總量為59.05g。在反應期間，在添加碳酸鍶的起始步驟中，釋放出大量的二氧化碳，而在反應的最后階段只觀測到痕量氣體逸出。保持溫度低于3(TC。在60分鐘反應時間后，lV2水合丙二酸鍶沉淀為白色中度粗晶體。在室溫下通過過濾器(Frisenette643-111)回收沉淀。如實施例7所述檢測該鹽的晶體結構，發現具有圖3所描繪的結構。該鹽的總收率為68.5g，純度根據估算大于98%。圖4顯示倍半水合丙二酸鍶晶體堆積，鍶顯示為九配位多面體。加熱倍半水合丙二酸鍶，觀察是否可以除去結合的結晶水。在溫度高于大約7(TC時，結晶水與丙二酸鹽不可逆地分離。因此，通過煮沸丙二酸鍶溶液，可以生產高收率和高純度的無水丙二酸鍶。最有可能的是，通過使用例如達到13(TC溫度和2bar壓力的高壓容器，將丙二酸鍶晶體加熱到甚至更高的溫度和壓力，可以提高收率和純度(參見專利申請PCT/DK2005/000307)。lV2水合丙二酸鍶的晶體數據(還標示為倍半水合丙二酸鍶)如下2Sr.2(C3H204).3(H20)Mr=433.38中.斜晶C2/ca-14.3345(9)Ab-7.3458(5)Ac=11.5075(7)A/-106.7100(10)Al/=1160.55(13)A3Z=4-3Dx=2.480MgmOm未檢測數據收集BrukerSMARTAPEX衍射儀Omega掃描，框架數據集成吸收校正多掃描SheldrickGM(2002)，SADABS,Version2.03,德國Gottingen大學廣給出參考Tmln=0.06,T顏-0.48倍半水合丙二酸鍶的精修對F2的精修R[F2>2a(F2)=0.0158wR(F=0,0413S=1.0761708反射97參數利用獨立和受限精修混合處理的H原子MoKa輻射X=0.71073A來自5770反射的晶胞參數0=2.97-30.86°p=9.248mm-1r-120(2)K不規則無色0,33x0.30x0.08mm7363檢測的反射，H08獨立反射1630反射>2<(1)R,n,-0.02280卿=30.72°/7--19—1910/=-16—15每0反射頻率0分鐘強度衰減無w=1/[a(F。)+(0.0238P)+0.6829P其中P=(F。、2Fc2)/3(A/c)max=0.003Ap隨-0.545eA'3厶Pmm=-0.485eA-3消光系數0.0044(2)國際結晶學表(Vol.C))的散射因子倍半水合丙二酸鍶的選定幾何參數(A力SM—042.5386(10)Sr1—011Sr1—012細1(9)Sr1—05SM—062.5839(10)Sr1—02"1Sr1—03'2.5942(9)Sr1—04'Sr1—02"2.6201(10)對稱性代碼(i)2/3—x'1/2-y'1-z;(ii)x'-y'1/2+z;(Hi)1-x'y'1/z_z.2.6850(10)2.6956(9)2.8423(10)2.9836(11)倍半水合丙二酸鍶的氫鍵幾何學(A。JD—H…A05—H3…03106—H4…03"06—H5…02'1D—H0.824(14)0.797(15)0.805(15)H…A1.902(14)2.179(17)2.150(16)D…A2.7165(12)2.8662(14)2.9328(14)D—H…A169.7(19)144.6(19)164.2(19)對稱性代碼(i)3/2-x,y-1/2,Vi-z;(ii)x-1/2,1/2+y,z;(iii)x,1-y,1/2+z.所有的H參數最初都是自由精修的。在最終循環中，CH2基團的H原子置于C-H:0.97A的計算位置中，精修為騎跨原子。對于水分子，O-H距離限定為0.82(2)A。位移參數設為相應的C或者0原子的1.2(CH2)或者1.5(OH)倍U叫。Sr是現有的丙二酸鹽和水O原子的九配位。多面體通過共有的邊和面連接到三維網絡中。在多面體之間，03和06仍不是共用的。這樣建立的類沸石(zeolitelike)通路系統被丙二酸鹽碳骨架占據(圖4)。所有的水H原子包括與羧基O原子鍵合的氫。通過比較，脫水丙二酸鍶(Briggman&Oskarson，1977)形成相似的三維多面體網絡，但是全部0原子都在Sr多面體之間共用。這導致相對致密的堆積，Dx=2.78Mgm—3，與此相比倍半水合丙二酸鍶是2.48Mgm—3。更高程度的互連和更致密的堆積是倍半水合丙二鍶不可逆脫水的最可能的原因。表3:倍半水合丙二酸鍶的分數原子坐標和等效各向同性位移參數(A2)</column></row><row><column>實施例4二水合二-L-抗壞血酸鍶的合成根據S.LRuskin和AT.Merrill(Science，May,1947，p504)描述的生產抗壞血酸鈣的方法，進行二水合二-L-抗壞血酸鍶單晶體的合成。Ruskin和Merrill描述的方法提供了在3(TC生產L-抗壞血酸鈣鹽的方法，但需要在過量丙酮中進行鹽的沉淀，這導致無定形沉淀，需要用乙醇/丙酮徹底洗滌和再結晶，以獲得均質規整的晶形。此外，在Ruskin&Merri11的方法中，使用過摩爾量的鈣，產品分析表明收率和純度低。我們能夠通過與Ruskin和Merrill公開的相當的方法生產L-抗壞血酸鍶。簡而言之，向溶解40g抗壞血酸(0.22mol)的溶液中用1-2小時緩慢添加33.6g碳酸鍶(0.22mol)。將溶液倒入含有2.5L丙酮的大燒杯中，這引起白色化合物的立即沉淀。過濾該化合物，從過濾器獲得粗粒的抗壞血酸鍶。在干燥器真空干燥后獲得適于單晶分析的晶體。但是，通過上述方法獲得的二水合二-L-抗壞血酸鍶的總收率非常低，需要再結晶步驟以獲得足夠純度和均一性的鹽。這與Ruskin&Merrill的報道一致，其中也需要相似的再結晶以獲得純態的L-抗壞血酸鈣。本發明人發現通過使用1:2摩爾比例的碳酸鍶和抗壞血酸，可以獲得收率接近100%的二水合二L-抗壞血酸鍶的。這對應于陰離子和陽離子電荷之間的等摩爾比例。在一個標題實驗(titleexperiment)中，16.8g碳酸鍶(包含O.llmol鍶)與40gL-抗壞血酸(0.22mol)在200mL總體積中反應。向溶液中添加少量丙酮以誘導晶體生成，過濾溶液，在室溫(22-24°C)靜置直到濾液中出現有機鍶鹽的大量結晶沉淀。這種鍶鹽高度易溶于水，顯著傾向于形成只包含少量水的化合物的黃色漿液。在干燥器真空干燥時，殘留的痕量水被蒸發，從而形成白色晶體粉末。按照實施例7所述確定該鹽的晶體結構。圖5顯示該鹽的結構，圖6顯示晶體堆積。二水合二-L-抗壞血酸鍶的溶解性超過500g/l，因此該鍶鹽可能是己知的溶解性最高的鍶鹽，這可能對該化合物的藥物用途有一些益處。二水合二-L-抗壞血酸鍶的晶體數據如下2(C6H706).2(H20).SrMoKot輻射Mr=473.881=0.71073A單斜晶來自5770反射的晶胞參數a=6.4358(5)A^=2.53-30.69°b=16.1040(13)AP=3.343mnf1c=8.3646(7)A7"=120(2)Kp=107.6960(10)A不規則/=825.90(12)A3l3無色<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>數據收集BrukerSMARTAPEX衍射儀Omega掃描，框架數據集成吸收校正多掃描SheldrickGM(2002),SADABS,Version2.03,德國Gottingen大學，請給出參考Tmln=0.4546,Tmax=0.877910978檢測的反射，4728獨立反射4507反射>20(1)0.02310軀-30.93°h=-9—9/(=-22—23/=-12—11每0反射頻率0分鐘強度衰減無:.」.水合-.....:-L-抗壞血酸鍶的精修對F2的精修RtF2>2a(F2)=0.0253wR(F2)=0.0573S=1.0434728反射274參數利用獨立和受限精修混合處理的H原子二水合二-L-抗壞血酸鍶的選定幾何參數Sii—0112.5446(16)Sr1—013i2.5688(15)Sr1—016i2.5699(16)Sr1—022.5790(17)Sr1—012.6016(16)SM—0262.6138(15)Sr1—0252.6215(16)SM—015i2.6423(化〉011—C111.232(3)012—C121.373(3)w=1/〖a(F。)+(0.0321P)+0.0000P其中P=(F。、2Fc2)/3(A/a)卿=0.000厶Pmax-0.726eA"3Apmln=-0.281eA-3消光系數國際結晶學表(Vol.C)的散射因子C12--C131.376(3)C13--C141.528(3)C14--C151.533(3)C15--C161.525(3)021~C211.239(3)022--C221.372(3)023--C231.277(3)024--C211.365(3)024-—C241.456(3)025~C251.442(3)013—C131.302(2)026—C261.430(3)014—C"1.383(3)C21—C221.432(3)014~C141.453(2)C22—C231.375(3)015—C151.445(2)C23—C241.525(3)016—C161.437(3)C24—C251.547(3)C11—C121.427(3)C25~C261.516(3)對稱性代碼(i)-X.1/2+y.2-z.二水合二-L-抗壞血酸鍶的氫鍵幾何學:(A。JD—H...AD—HH...AD...AD—H...A01—H1.,.023i0.829(18)1.879(18)2.708(2)177(3)01—H1".021ii0.797(17)1.963(19)2.736(2)163(3)02—H2."012iii0.820(17)2.104(18)2.920(2)175(3)02—H2B…015iv0.804(17)2.25(2)2.971(2)150(3)012—H12…023v0.821(17)1.756(18)2.571(2)172(3)015—H15...022vi0.791(17)1.978(17)2.768(2)177(3)016—H16…021i0.802(18)1.997(19)2.783(2)167(3)022—H22.,.013vii0.782(17)1.86(2)2.579(2)154(3)025—H25...0140.783(17)2.25(2)2.893(2)140(3)026—H26…01iii0.785(17)2.348(19)3.100(2)161(4)對稱性代碼(i)x-1,y,z;(ii)-x,1/2+y,1-z;(iii)1+x,y,z;(iv)1—x,%+y,2-z;1,y，1+z;(vi)x,y,1+z;(vii)1+x,y,z-1.所有的H參數最初都是自由精修的。在最終循環中，CH:基團的H原子置于C-H^.97A(CH2)和0.98A(CH)的預計位置中，精修為騎跨原子。對水分子和OH基團，O-H距離限定為0.82(2)A。位移參數設為相應的C或者O原子的1.2(CH2和CH)或者1.5(OH)倍U叫。Sr被抗壞血酸和水O原子的八配位。兩個獨立抗壞血酸的配位是不同的編號1的抗壞血酸利用011、013、015和016來配位兩個Sr離子，因此以b-方向連接Sr多面體到鋸齒鏈中；而編號2的抗壞血酸通過025和026具有一側配位(one-sidedcoordination)。多面體鏈還通過ac-平面的氫鍵作用連接。獨立抗壞血酸的構象也是不同的014—C14—C25—025禾卩024—C24—C25—025分別為169.7(2)°和57.1(2)。(圖5)。全部供氫體涉及參與三維網絡的氫鍵作用。如上所述，圖6顯示二水合L-抗壞血酸鍶晶體堆積，鍶顯示為八配位多面體。表4:二水二L-抗壞血酸鍶的分數原子坐標和等效各向同性位移參數(A2)Ueq=(1/3卿'U'Wai.aj.y1IIII121213M151516161112131414151716181921222223242525262621222324240.02286(3)-0.3373(3)-0.367(5)-0.353(5)0,4158(3〉0.456(5)0.530(3)-0.1618(3)-0.4119(3)-0.4"(5)-0.0986(3)0.0906(2)0.2856(3)0.381(4)-0.1178(3)-0.242(3)-0.1049(3)-0.2095(3;-0.0767(3^0.1305(3)0.24990.2082(4)0.33020.0354(4)-0.04010.10450.4790(2)0,6075(3^0.704(4J0.5624(3)0.4032(3)0.0576(3)0.093(5)0.1785(3)0.296(3)0.4774(4)0.5420(4)0.5169(4)0.4051(4)0.4840(13)0.87790(10)0.8328(14)0.9149(15)0.84918(11)0.8027(13)0.卿3(18)0.78079(10)0.68869(10)0.6975(18)0.54439(9)0.67923(9)0.47033(9)0.4895(18)0.45095(11)0.4591(19)0.71517(13)0.66672(13)0.60100(13)0細72(12)0.62380.53544(13)0.55420.49712(14)0.54060.46060.49852(11)0.53606(10)0.5523(18)0.72781(10)0.63437(9)0.74240(10)0.7074(15)0.87959(11)0.891(2)0.568化(15)0.59363(14)0.67820(14)0.70724(13;0.75350.77741(2)0.5303(2)0.481(4)0,464(3)0.9468(2〉0.983(4)0.946(4)0.9079(2)1.08944(19)1.186(2)1.2563(2)0.98560(18)1.13780(19)1.212(3)0.9253(2)0,871(3)0細5(3)1細7(2)1.1513(2)1細3(3)1.19951.0153(3)0.97730.8664(3)0.79050.80540.70847(19)0.4076(2)0.377(4)0.3809(2)0.71404(化)0.6550(2)0.723(3)0.52356(19)0.521(3)0.6452(3J0.5032(3)0.4846(3》0.6114(3)0.6794Ueq0.00880(5)0.0173(3)0.0260.0260.0178(3)0.0270.0270.0133(3)0.0119(3)0.0180,0117(3)0廁9(3)0.0114(3)0.0170.0146(3)0,0220.0090(4)0細4(4)0.0094(4)0.0095(4)0.0110扁2(4)0.0120.0134(4)0.0160.0160.0145(3)0.0123(3)0扁0.0124(3)0.0128(3)0.0130(3)0細0.0144(3)0.0220.0106(4)0.0094(4)0.0097(4)0.0098(4)0.012C25H27C26H28H290.1622(4)0細20.1212(4)0.2067-0.03160.72909(13)0.68220.80711(14)0.80520.80980.5272(3)0.45700.4207(3)0.34320.35550.0"0(4)0.0130.0135(4)0.0160.016實施例5二水合二-布洛芬鍶的合成<550HHOHHOOHOOOHOHCCCCHCHCU:HOOHOOOHOHCCCCH布洛芬是一種非甾族止痛劑，通過抑制環氧化酶發揮其生理作用，在許多藥劑中用于痛苦和疼痛的緩解。我們按照實施例1的方法合成一種新的布洛芬鍶鹽。簡單來說，在44'C，用大約30分鐘時間內，向用布洛芬(SigmaAldrich17905，FW206.28)(22.83g)飽和的總體積350ml的溶液中添加固體碳酸鍶(SigmaAldrich,SrC03,MW147.6，CASno.1633-05-02)(7.38g)。在冷卻到室溫(20°C)、在40。C過濾和干燥后，獲得高收率和高純度的產物。按實施例7描述的方法檢測二水合二-布洛芬鍶的晶體數據。晶體坐標如下2(C13H1702).2(H20).SrMr=534.18三斜晶P1a=7.9116(7)Ab=10.4870(10)Ac=化.2493(17)Acc=86.088(2)A々=79.784(2)Ay=70.605(2)AV=1405.5(2)A3Z=2-3=1.262Mgm未檢測MoKcc輻射X=0.71073A來自3382反射的晶胞參數^=2.34-27.58°//=1.952mnV1T=120(2)K平面無色0.35x0.06x0.03mm數據收集BrukerSMARTAPEX衍射儀19139檢測的反射，Omega掃描，框架數據集成integration吸收校正多掃描SheldrickGM(2002)，SADABS,Version2.03,德國Gottingen大學請給出參考Tmln=0.5482,T薩-0.9438二水合二-布洛芬鍶的精修對F2的精修RF2>2a(F2)=0.0581wR(F2)=0.1450S-0.9828160反射310參數利用獨立和受限精修混合處理的H原子8160獨立反射5038反射>2<r(l)R,nf=0.05110max=31.O1o/f=_15—14/=-26—26每0反射頻率O分鐘強度衰減無w=1/[a2(F。2)+(0.0724P)2+O.OOOOP]其中P=(F。、2Fc2)/3(A/o)max=0.001Apmax=0.793eA-3Apmln=-0.439eA-3消光系數國際結晶學表(Vol.C)的散射因子二水合二-布洛芬鍶的選定幾何參數(A。JSr1—011'2.476(2)SM—012Sr1—031"2.486(2)Sr1—032Sn—032.563(3)SM—031Sr1—042.563(3)Sr1—0"對稱性代碼(i)1-x,1-y,-z;(ii)2-x,1-y,-z.二水合二-布洛芬鍶的氫鍵幾何學D—H…AD—H03—H3r'01210.80408)〖A"H…AD...A1.92(2)2.706(3)04—H4r..032110.798(19)1.91(2)2.704(3)對稱性代碼(i)2-x,1-y,-z;(ii〉1-x,1-y,-z.2.595(2)2.599(3)2.728(2)2.742(2)D—H…A165(4)171(5)幾個末端甲基顯示無序的跡象。但是，一種對具有分割位置的C19、C22和C23精修的努力沒有提高總體擬合度。因此根據當前分析判斷各向異性模型是合適的。所有的H參數最初都是自由精修的。在最終循環中，CH、CH2和CH3基團的H原子置于的預計位置為C—H=0.93A(芳香族CH)、0.98A(脂肪族CH)、0.97人(CH2)和0.96A(CH3)，精修為騎跨原子。對于水分子，0-H距離限定為0.82(2)A。位移參數設為相應的C或者O原子的1.2(CH，CH2和CH3)或者1.5(OH)倍U叫。Sr在扭曲的正方形反棱柱體中，被來自不對稱單位的6個0原子和來自相鄰布洛芬的2個其他羰酸鹽0原子(Oil和031，圖7)八配位。鍶多面體共有邊緣以形成沿a-方向的鏈(圖8)。鏈在ab-平面的層中堆積，布洛芬沿c-方向突出。然后這些層沿c-方向堆積，在兩種情況下都只是通過范德華相互作用。沿a-方向看(圖8)，鍶多面體似乎稍微相對于ab-平面旋轉。這造成兩個獨立布洛芬堆積的差異。一個布洛芬進一步向下一層延伸，而另一個更被限制在鏈間的空間中。堆積中的這種差異解釋了前一個布洛芬末端甲基更為無序的觀察結果。氫鍵只在堆積中發揮較小作用。各個水分子氫中只有一個參與氫鍵，氫鍵被布洛芬的大分子限制于多面體鏈內相鄰鍶多面體中的羧基O原子。表5:二水二布洛芬鍶的分數原子坐標和等效各向同性位移參數(A2)Ueq=(1/3陶uVa』ai.aj.Sr103H31H320.76760(4)0.44979(4)0.89化(3)0.3797(3)0,976(4)0.403(4)0.819(5)0.400(4)0.012433(17)0.03868(12)0.13485(14)0.0453(6)0.139(2)0.0680.1733(16)0.0680.7381(3)0.2360(3)-0.03646(15)0.0476(6)0.641(4)0.253(4)-0.049(2)0.0710.815(5)0.179(3)-0.065(2)0.0710.5234(3)0.5662(3)-0.08197(13)0.0463(6)0.8107(3)0.5425(3)-0.12268(13)0.0464(6)0.5004(4)0,5821(4)-0.24407(18)0.0370(8)0.5251(4)0.4451(4)-0.23561(19)0扁5(8)0.59990.3940-0.20290.0490.4399(5)0.3828(4)-0.27514(18)0.0424(8)0.45830.2907-0.26850.0510.3282(5)0.4564(4)-0.32417(18)0.0417(8)0.3020(5)0.5935(4)-0.33199(19)0.0427(8)0.22630.6450—0.36430.0510.3874(5)0.6554(4)-0.29224(18)0扁5(8)0.36780.7477-0.29830.0490.6473(4)0.5823(4)-0.13118(19)0.0409(8)0.5944(6)0.6549(4)-0.2032(2)0.0534(10)0.50350.7425—0.18840.0640.7462(8)0.6859(7)-0.2536(3)0.110(2)0.70350.7314-0.29750.1320.84300.6032-0.26730.1320.78990.7429-0.22830.1320.2412(7)0.3893(5)-0.3721(2)0.0651(12)0.11340.4414-0.36900.0781/40.2994-0.35260.0780.3331(10)0.3791(6)-0.4542(2)0細(2)0.32550.4706-0.47240.1130.2258(13)0.3248(8)-0.4996(3)0.177(5)0.10130.3823—0.49270.2120.23200.2348-0.48300.2120.27730.3236-0.55140.2120.5376(11)0.2925(6)—0.4625(3)0.129(3)0.59840.3328—0.43450.1550.59170.2887-0.51410.1550.54880.2027-0.44390.1550.8989(3)0.6557(3)0.02531(13)0.0481(6)0.6074(3)0.6942(3)0.06225(14)0細0(6)0.8393(4)0.8894(3)0.12206(17)0.0351(7)0.8892(5)1.0051(4)0.1233(2)0.0446(8)0.85331.07420.08880.0530.9909(5)1.0190(4)0.1747(2)0.0473(9)1.02301.09670.17420.0571.0450(5)0.9188(4)0.22697(19)0.0427(8)0.9992(5)0.8025(3)0.22540(18)0.0390(8)1.03670.73340.25960.0470.8985(4)0.7874(3)0.17374(18)0.0367(7)0.87010.70820.17360.0440.7435(4)0.7334(4)0.05112(18)0.0414(8)0.7215問0.8792(4)0.0677(2)0.0456(9)0.76010.92070週70.0550.5246(6)0.9680(5)0細4(3)0.0775(14)0.44500.96460馬00.0930.52071,05970.10260.0930.48620.93460.14650.0931.1434(6)0.9389(4)0.2874(2)0.0555(10)1.24370.96970.26470.0671.19340.85300.31190.0671.0180(7)1.6416(4)0.3455(2)0.0614(12)0.97151.12800.31960.0741.1266(9)1.0630(5)0.4018(3)0.097(2)ABCABABCABCAAB52W舊AOHHOOCCHCHCCHCHCCHCHHHCHHCHCHHHCHHHOOCCHCHCCHCHCCHCHHHCHHCHC1.22781.08830.37620.1171.17030.98070.42940.1171.05011.13350.43550.1170.8562(7)1.0009(5)0.3824(3)0.0766(14)0.79300.98690.34490.0920.77571.07120.41520.0920.89730.91870.41030.092實施例6在室溫下通過溶解的氯化鍶和溶解的合適羧基陰離子的鈉鹽的沉淀來制備晶狀鍶鹽的一般方法在200mL玻璃燒杯中，O.lmol羧酸鈉鹽在室溫下溶于少量水中。終體積是50mL。在另一燒杯中，0.05molSrCl2(SrCl2六水合物，Sigma-Aldrich43,966-5)溶于100mL水。后一溶液緩慢倒入第一個溶解鈉鹽的溶液中，這引起細粒白色沉淀的生成。過濾溶液，在室溫(22-24°C)靜置幾天，直到濾液中出現大量有機鍶鹽的結晶沉淀。利用這個步驟可以得到布洛芬和馬來酸的鍶鹽，如表6所示。此外，如上所述本發明人發現和開發了一種新的合成法，它不需要添加丙酮就能合成二水合L-抗壞血酸鍶。如下所述向L-抗壞血酸鈉中添加六水合氯化鍶，產生1:2的最終摩爾比例總共大約100g氯化鍶(六水合SrCl2,Sigma-Aldrich43,966-5)被添加到包含大約71gL-抗壞血酸鈉(Sigma-AldrichA7631，MW198.11)的水飽和溶液中。在添加氯化鍶后，更多的L-抗壞血酸鈉，總共大約77g，在44。C被添加到溶液中，直到獲得透明的黃色漿液。該漿液開始通過抽濾干燥，然后在干燥器中干燥。這樣獲得的終產物是暗黃色的白色粉末，而精選的單晶體是無色的。ABCABC22233334444444HHHCHHH<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表6.通過氯化鍶與合適的陰離子鈉鹽的反應，合成鍶鹽的條件和結果。按實施例7的描述得到晶體結構和衍射圖。二-布洛芬鍶的粉末X-射線結晶學分析能夠鑒定出所獲鹽的晶體結構與二水合二-布洛芬鍶鹽的相同，如圖7和8所示。與L-抗壞血酸的合成反應中獲得的鹽經鑒定為二水合二-L-抗壞血酸鍶，如圖5和6所示。實施例7通過X射線衍射檢觀I」晶體結構晶體材料被定義為具有三維重復結構，即存在最小的相等單位，晶胞，晶胞通過在三維空間中的轉移將配入晶體的任意部分。對無機和有機材料來說，晶胞大小通常在3和25A之間。這種晶胞的三維陣列還包括晶面組，所述晶面連接晶胞的全部角。在這類組中，晶面之間的距離從零直到晶胞自身的最大尺寸。因此平面距離是與用于衍射的X射線波長相同的數量級，0.5-2.4A。當這種晶體被置于X射線束時，它將作為光柵產生特征性干擾或者衍射圖譜。晶面距離，即晶胞的大小，將決定記錄的衍射輻射的位置，而晶胞中原子的位置和對稱性將決定記錄的衍射強度。實際上它表示獨特的晶體結構將產生獨特的衍射圖譜，該圖譜可用于鑒定或者確定晶體結構。通常有兩種用于結構分析的常用方法單晶方法和粉末衍射法。單晶方法該方法主要用于檢測未知材料的晶體結構。顧名思義只用于單晶體，通常大小小于0.3mm。晶體置于單晶衍射儀上，在那里它可以沿獨立方向旋轉，在大約IO小時內可以收集到完整的三維衍射圖。從衍射斑的位置我們可以計算出晶胞大小，從斑點強度我們可以解析出晶胞內的原子排列。解析結構在精確度內是唯一的，原子間距離通常高于0.01A，該方法還對結構中分子的絕對確認靈敏。利用現代化的衍射儀和軟件，該方法對有機和金屬有機化合物的成功率達99%。粉末衍射理論上粉末樣品在隨機取向上包含無限量的微米大小的晶體。當用X射線輻射時，每個微晶將獨立衍射，并將其作用施加于衍射圖譜。因而粉末衍射圖譜是三維單晶圖形的一維投射。粉末衍射圖譜的解讀遠沒有單晶圖譜直截。取決于晶胞尺寸和對稱性，粉末衍射圖譜顯示不同程度的反射重疊。盡管如此，峰位置仍然是晶胞大小的函數，強度是晶胞含量的函數。粉末衍射圖譜或多或少是所研究的結構的指紋，利用粉末衍射數據庫和有效的搜索-匹配程序，我們可以用10分鐘進行數據收集，幾分鐘進行分析，可靠地鑒定已知的結構。粉末衍射已成為材料總體結構特性的骨干。除了相鑒定外，該方法通常用于結構解析、結構精修和用于結晶度、微晶大小和粒徑分布、應力/應變等等。盡管該方法主要用于固體晶體材料，但還易于獲得來自非晶和纖維狀的材料以及薄膜的信息。粉末衍射裝置衍射儀HuberG670粉末衍射儀，以Guinier(傳遞)幾何學運行，裝備有主石英聚焦單色器和帶有整合激光/光電倍增管讀出系統的圖像板檢波器X射線發生器40kV和30mA。輻射CuKort1.54059A儀器校準強度和20-級，通過全譜Rietveld精修擬合的Si-標準(NBS)檢驗。大約每周一次和在衍射儀的任何調整之后進行校準。樣品架平板scotch膠帶，Scotch膠帶中有效面積為10x10mm檢測范圍20為2到100°。檢測器在20中每隔0.05°讀數。曝光時間在15和120分鐘之間，取決于散射功率。檢測步驟樣品用瑪瑙臼和杵研磨，將樣品架置于Scotch膠帶上。樣品架置于粉末衍射儀架上，啟動搖擺發動機。在數據收集程序中，給出文件名(通常是樣品名)，并輸入任何其他注釋或者觀察結果。輸入檢測時間，開始數據收集。在筆記本上記錄文件名、檢測時間和操作者。檢測完成后，打印粉末衍射圖譜，并由操作者簽字。通常利用搜索-匹配程序進行鑒定樣品的工作。比較實施例8通過溶解的氯化鍶和溶解的合適羧基陰離子的鈉鹽的沉淀，利用己知方法制備晶狀鍶鹽在該實施例中，顯示利用本領域已知方法生產鍶鹽的結果。利用這種方法生產的鹽收率通常低于60%，經常需要一次或者多次再結晶以獲得足夠純度的晶狀鹽。提供下列步驟作為該方法的實例，它描述了用有機陰離子合成鍶鹽的一般步驟，該步驟不需要任何關于陰離子的現有知識就能就實現。在100mL的玻璃燒杯中，在少量稍微加熱到不超過30-5(TC溫度的水中溶解5g羧酸的鈉鹽。在本實施例的標題實驗中，使用富馬酸鈉(5g=0.0312mol)，但也可以使用其他陰離子。終體積調整到25-50mL。在另一燒杯中，10g(0.0375mol)SrCl2(SrCl2六水合物，Sigma-Aldrich43,966-5)溶于100mL水。將后一溶液緩慢倒入溶解鈉鹽的第一種溶液中。繼續移液直到觀察到開始出現混濁，這造成總體積50-100mL。溶液在室溫(22-24°C)靜置幾天，直到出現大量有機鍶鹽的結晶沉淀。所進行的反應通過鍶離子和富馬酸鈉之間的反應(反應流程(a)和(b))來舉例說明NaOOCCHCHCOONa(s)+HAlhOOCCHCHCOOH(aq)+2Na+(aq)+OIT(aq)(a)OOCCHCHCOOH(aq)+(aq)—Sr(OOCCHCHCOO)(aq)+lf(aq)(b)沉淀后，利用吸濾瓶在布氏漏斗中過濾溶液，用少量乙醇沖洗晶體。一些鹽的晶體是非常易溶的，所以為了提高晶體收率，讓溶液靜置更久，例如至少30-60分鐘。反復結晶導致大約50%的收率。L-天冬氨酸鍶鹽和乳酸鍶鹽是非常易溶解的，室溫下其水溶解度超過25g/1。用過量氯化鍶從溶液中沉淀鍶的乳酸鹽和L-谷氨酸鹽，利用溶劑的緩慢蒸發獲得乳酸鹽的大晶體。比較實施例9通過羧酸與氫氧化鍶的中和制備晶狀鹽的一般方法該實施例提供本領域另一種已知的制備羧酸陰離子堿金屬鹽的方法，利用鍶的氫氧化物鹽作為合成的起始點。通過加熱到3(TC-5(TC之間，將少量合適的有機酸(0.75-3g，參見下表)溶于水。然后，緩慢添加氫氧化鍶(SigmaAldrich，Sr(OH)2*8H20，MW265.71，CASno.l311-10-0，大約10g/L)。然后，加入磁力攪拌桿，開始攪拌和柔和加熱(即30-5(TC)懸浮液。過些時間之后，溶液澄清，所有的固體材料溶解。維持加熱，在孵育3小時后，趁熱在布氏漏斗中過濾溶液。極少量的雜質留在濾器中。隨后使濾液在室溫下冷卻過夜，這引起所需鍶鹽的細粉晶體的生長。通過重復再結晶可以進行鹽的進一步純化(表7)。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表7:用于有機鍶鹽合成的啟始試劑的量，和利用游離酸形式的陰離子和氫氧化鍶的一般反應途徑后的8種具體的有機鍶鹽合成的回收率注釋*)回收率以Sr(OH)2*8H20中鍶的含量％和中對應于相應酸的最小含量(例如酒石酸中1:1比例)的化學計量法計算。表7(上述)的鍶鹽通過粉末X-射線晶體衍射表征，對應的衍射圖(未顯示)表明產物是相對不純和劣質的(即異質晶形)。因此，室溫合成的最大收率估算為30%，這是從X射線衍射圖的特征峰的幅度算出。因此權重乘以因子0.3，以得到估算回收率，所用的鍶鹽分子量包括相關量的結合結晶水。盡管不精確，但該方法顯示表7的白色粉末不包括所需產物的高收率。產物殘余部分主要由未反應的試劑(即氫氧化鍶)和碳酸鍶組成。如果表7的鍶鹽在晶體結構中包含6個水分子，則與所列的值比較，收率甚至還將降低大約10-50%。這些檢測中的估算和困難可能是通過再結晶分離鹽時，大量碳酸鍶生成的緣故。1)富馬酸不溶于水，向懸浮液中添加乙醇直到實現完全溶解。利用該材料繼續合成。2)除了列出的氫氧化鍶和L-抗壞血酸的量以外，反應混合物中添加另外的大約4.087g溶于水的SrCl2*6H20。總之，現有技術文獻中已知的方法，如用于鍶鹽制備的實施例8&9所舉例說明的，導致相對差的收率(最多可少40-50%)。此外，該實施例中數據表明，當利用現有技術文獻公開的方法合成鍶鹽時，反應產物中碳酸鍶生成、異質晶體形成和存在未反應的啟始產物是普遍現象。實施例1-6給出了在適合溫度和/或pH敏感陰離子的溫和條件下，如何更高收率和高純度制備鍶鹽的教導。該實施例只是用于說明目的，不以任何方式構成對本發明的限制。此外，根據本發明，本領域技術人員可以發現制備其他感興趣的堿土金屬鹽或者金屬有機化合物的教導。權利要求1.一種制備鍶鹽的方法，該方法包括將碳酸鍶與合適的有機酸(陰離子)在水介質中反應，反應溫度在大約50℃或者更低，例如，40℃或者更低，30℃或者更低，25℃或者更低，20℃或者更低，或者15℃或者更低，反應時間最多大約300分鐘，例如，最多大約240分鐘，最多大約180分鐘或者最多大約120分鐘。2.如權利要求1所述的方法，其中鍶鹽的陰離子是溫度敏感性的。3.如權利要求1或者2所述的方法，其中鍶鹽選自丙二酸鍶，二-L-抗壞血酸鍶，富馬酸鍶，水楊酸鍶，琥珀酸鍶，二-布洛芬鍶和馬來酸鍶。4.如權利要求1-3任意一項所述的方法，其中反應在溶液中的有機酸和碳酸鍶之間進行，所述碳酸鍶在劇烈攪拌和/或混合下以固體形式加入。5.如權利要求4所述的方法，其中在持續監測反應容器以避免pH升高下進行反應，即反應容器中pH維持在低于pH9.5，例如，低于pH9，低于pH8.5，低于pH8或者低于pH7.5。6.—種制備二水合二-布洛芬鍶或者馬來酸鍶的方法，該方法包括將氯化鍶與合適有機酸在水介質中反應，反應溫度最多5(TC或者更低，例如，4(TC或者更低，3(TC或者更低，25"C或者更低，2(TC或者更低，或者15"或者更低。7.如前述權利要求任意一項所述的方法，其中鍶的正電荷和陰離子的負電荷之間的比例應該盡可能接近1:1。8.如前述權利要求任意一項所述的方法，其中鍶鹽的收率為70%或者更高，例如，75%或者更高，80%或者更髙，85%或者更高，90%或者更高，或者95%或者更高。9.如前述權利要求任意一項所述的方法，其中鍶鹽在單步法中生產，不需要后續的再結晶，并且得到所需鍶鹽的純度為80%或者更高，例如90%或者更高，例如95%或者更高，或者97%或者更高。10.如前述權利要求任意一項所述的方法，其中沉淀的碳酸鹽量小于二價金屬鹽量的大約1%，例如，小于0.5%或者小于0.2%。11.如前述權利要求任意一項所述的方法，其中反應混合物中鍶鹽的沉淀受到向反應混合物中添加大約5-60vol/vol。/。醇的影響，例如添加5-40vol/vol。/。醇或者10-25vol/vol。/。醇。12.如權利要求11所述的方法，其中醇是乙醇。13.如權利要求12所述的方法，其中醇是甲醇。14.如權利要求l-10任意一項所述的方法，其中反應混合物中鍶鹽的沉淀受到向反應混合物中添加大約5-60vol/vol。/。丙酮的影響，例如添加5-40vol/vol。/。丙酮或者10-25vol/voiy。丙酮。15.—種鍶鹽，其是具有圖1和/或2所示晶胞晶體結構的一水合水楊酸鍶。16.如權利要求15所述的一水合水楊酸鍶，可通過權利要求1-14任意一項所述的方法獲得。17.—種鍶鹽，其是具有圖3和/或4所示晶胞晶體結構的每晶胞單位包含1^水分子的結晶形式的丙二酸鍶。18.如權利要求17所述的倍半水合丙二酸鍶，可通過權利要求1-14任意一項所述的方法獲得。19.一種鍶鹽，其是具有圖5和/或6所示晶胞晶體結構的二水合二-L-抗壞血酸鍶。20.如權利要求19所述的二水合二-L-抗壞血酸鍶，可通過權利要求l-14任意一項所述的方法獲得。21.—種鍶鹽，其是具有圖7和/或8所示晶胞晶體結構的二水合二-布洛芬鍶。22.如權利要求21所述的二水合二-布洛芬鍶，可通過權利要求1-14任意一項所述的方法獲得。23.—種鍶鹽，其是馬來酸鍶。24.如權利要求23所述的馬來酸鍶，可通過權利要求1-14任意一項所述的方法獲得。25.—種鍶鹽，其是富馬酸鍶。26.如權利要求25所述的富馬酸鍶，可通過權利要求1-14任意一項所述的方法獲得。27.—種鍶鹽，其是琥珀酸鍶。28.如權利要求27所述的琥珀酸鍶，可通過權利要求1-14任意一項所述的方法獲得。29.如權利要求15-28任意一項所述的鍶鹽，用于藥物。30.如權利要求15-28任意一項所述的鍶鹽在制備用于治療和/或預防軟骨和/或骨疾病和/或病癥和用于改善外傷性或者無創傷性骨折的骨折愈合的藥物中的用途，所述軟骨和/或骨疾病和/或病癥引起哺乳動物軟骨和/或骨代謝的失調，所述哺乳動物例如人類女性或者男性成年人、青年或者兒童，所述疾病和/或病癥例如，骨質疏松癥，骨關節炎，骨硬化病，骨量減少和Paget's病，惡性腫瘤的高,丐血癥，牙周病，甲狀旁腺機能亢進，類風濕性關節炎中的關節周邊侵蝕，骨營養不良，骨化性肌炎，Bechterew's病，惡性高鈣血癥，骨轉移產生的溶骨損傷，骨轉移造成的骨痛，性類固醇激素缺失造成的骨損失，類固醇激素治療造成的骨異常，癌癥治療造成的骨異常，骨軟化，Bechet's病，骨肥大，轉移性骨病，制動引起的骨量減少或骨質疏松癥，或糖皮質激素引起的骨量減少或骨質疏松癥，骨質疏松假性神經膠質瘤綜合癥，特發性青少年骨質疏松癥。全文摘要新的有機鍶鹽，以及在中性條件和低反應溫度例如等于或低于50℃的溫度下，高純度、高收率、短加工時間地合成所述鹽的方法。文檔編號C07D307/00GK101218219SQ200680024748公開日2008年7月9日申請日期2006年7月5日優先權日2005年7月6日發明者延斯·E·T·安德森,斯蒂芬·克里斯戈申請人:奧斯泰奧洛吉斯公司