專利名稱：光學活性氨基戊烷衍生物的制造方法、以及中間體以及其制造方法
技術領域：
本發明涉及期待作為向精神藥、抗抑郁藥、抗帕金森(氏)病藥、 抗阿爾茨海默藥或者細胞凋亡抑制藥等的光學活性氨基戊烷衍生物的 制造方法、以及其制造方法中的新的制造中間體以及該中間體的制造 方法。
技術背景以前已知，氨基戊烷衍生物具有如下的特征與單胺氧化物酶阻 斷藥、兒茶酚胺攝入阻斷藥、兒茶酚胺置換型放出促進作用藥不同， 利用增強膜電位依賴性胞吐作用而具有兒茶酚胺激動系的活性增強效 果(Catecholaminergic Activity Enhance效果；CAE效果)，特另'J 是，具有不誘導兒茶酚胺置換型放出促進作用藥表現的過剩的兒茶酚 胺的放出以及在兒茶酚胺神經末端的胺枯渴的特征(例如，參照專利 文獻1參照)。這些氨基戊烷衍生物，期待著對于行動量異常增加(興奮作用)、 對中樞神經的神經毒性等的副作用以及對患者的應答性低下等上問題 少、安全且有用的作為抗抑郁藥、向精神藥、抗帕金森(氏)病藥、抗 阿爾茨海默藥等顯示優異作用效果。另外，有報道這些分子構造中具作用(例如參照專利文獻2、非專利文獻l)。例如、1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷，其R構型的(-) 體與S構型的(+ )體或者外消旋體相比具有優異的藥理活性(參照 專利文獻2、非專利文獻l)。此外，公開了該(R)-l-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷具有抗細胞凋亡作用， 作為阿爾茨海默病、帕金 森(氏)病、亨廷頓(z、7f》卜》)病、肌萎縮性側索硬化癥、視網 膜色素變性癥、青光眼、脊髄小腦變性癥等的神經疾患、腦卒中等的 腦缺血性疾患、糖尿病中觀察到的末梢性神經障礙等的神經變性疾患、 艾滋病、對中毒性疾患的細胞凋亡抑制劑也有用(例如參照專利文獻3)。迄今為止，作為(R) -1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷之 類的光學活性氨基戊烷衍生物的制造方法，已知有從各種芳香族醛經 過硝基烯烴中間體， 一次合成外消旋體，然后將其光學分割的方法， 不僅要求對胺需要等量以上的光學活性酸等，而且要求晶析、分離、 精制等的繁雜操作。例如，從作為外消旋體合成的產物中，光學分離 光學活性的(R) -1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的場合，該 光學分割，采用將外消旋體分為非對映體鹽或者衍生物的分割法就不能達到，只有通過采用手性柱的高效液相色鐠法分離才能進行分割。 該分割上需要大量的溶劑和長的時間，目的的光學活性體的回收最大 也就50%左右，是生產性低下的方法(參照專利文獻l、專利文獻2)。 此外，還已知釆用酶的方法、以及不對稱合成法等，采用酶的方法和 不對稱合成法對反應基質有限制，從選擇性、操作的繁雜等缺乏其實 用性。因此，本發明人開發了光學活性1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨 基戊垸的2種的具有獨立的實用性的制造方法。笫l種制造方法是將應，構建光學活性1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的基本骨格 的方法。第2種制造方法是通過由光學活性正纈氨酸合成的光學活性 N-甲氧基-N-甲基酰胺衍生物與2-苯并呋喃鋰反應，得到酮，將其還 原，構建光學活性1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的基本骨格 的方法。通過這兩種制造方法的開發，可以高效率地制造光學活性l-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的兩異構體(專利文獻4)。但 是，為尋求比該方法在工業上更有利的制造方法， 一直以來進行著研 究和開發。專利文獻l:國際公開W099 / 07667號小冊子
專利文獻2:特開2000 - 136187號公報專利文獻3:特開2003 - 89643號公報專利文獻4:國際公開W001 / 77074號小冊子非專利文獻1:米田G著、「"4才才/"#-'7夕7*》卜' >亍' 4 '》大/k少《義卜'J 一 J 9 ( 2001 ) p1197 — 1212 ( r Bioorganic& Medicinal Chemistry J 9 ( 2001 ) pll97-1212) 發明內容本發明的目的是提供作為向精神藥、抗抑郁藥、抗帕金森(氏)病 藥、抗阿爾茨海默藥或者細胞凋亡抑制藥等有用的光學活性氨基戊烷 衍生物的新的制造方法、以及對其光學活性氨基戊烷衍生物的制造有 用的新的制造中間體，以及該中間體的制造方法。本發明人進行深入研究的結果，發現了從市售的光學活性正纈氨 酸可以合成的、對光學活性氨基戊烷衍生物的制造極其有用的新的中 間體，式(5 )表示的光學活性氧雜瘞唑烷衍生物，(〇)D \(式中，*是不對稱碳原子的位置，表示R構型或者S構型。n 表示0或者1。)，[化1]即，使式(5 - 1) [化2](式中，*表示與上述同義。)表示的光學活性氧雜噻唑烷衍生物，在釕催化劑的存在下，與氧化劑作用，得到式(5-2) [化3](式中，*表示與上述同義。)表示的光學活性氧雜噻唑烷衍生物，使該式(5-2)表示的光學活性氧雜噻唑烷衍生物與式(6) [化4]Ar-Li (6)(式中，Ar表示芳基。)表示的芳基鋰反應，制造式(7) [化5]SO，Li(式中，Ar以及*分別與上述同義。)表示的光學活性N-磺酸鋰 衍生物，然后，ii)使式(7)表示的光學活性N-磺酸鋰衍生物與酸作用，進行 水解，由此制造式(8)[化6](式中，Ar以及*表示與上述同義。)表示的光學活性丙基氨基 戊烷衍生物，其可以高選擇性且高收率地容易地制造，進而完成了本 發明，式(5 )表示的新的中間體的光學活性氧雜嚷唑烷衍生物是包括式 (5-1)以及式(5-2)表示的化合物的概念的化合物，通過以下的 工序制造。i )使式(1) [化7]<formula>formula see original document page 12</formula>(式中，*表示與上述同義。)表示的光學活性正纈氨酸，在醇 中，與亞石克酰氯反應，進行酯化，得到式(2) [化8]<formula>formula see original document page 12</formula>(式中，R表示低級烷基、*表示與上述同義。)表示的光學活 性正纈氨酸酯衍生物。該工序中的醇，例如可舉出甲醇、乙醇、丙醇 等的C1 6的低級醇、優選C1 3的低級醇。該反應，采用亞疏酰氯 和醇的酯化，可以按照通常的反應條件進行。ii)使式(2)的光學活性正纈氨酸酯衍生物，在溶劑中，在堿的 存在下，與丙酸酐反應，進行酰氨化，得到式(3)[化9]<formula>formula see original document page 12</formula>(式中，R以及*表示與上述同義。)表示的光學活性N-丙酰基 正纈氨酸酯衍生物。作為該工序中的溶劑，例如可舉出水、或者水和 二氯甲烷、醋酸乙酯等的有機溶劑的混合溶劑。另外，作為堿，可使 用碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鐘、碳酸鉀等的無機堿、或者三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等的有機堿。通常反應溫度為0~40r:、優選15~ 20X:、反應時間為30分~1天、優選1 3小時。iii)使式(3)的光學活性N-丙酰基正纈氨酸酯衍生物在溶劑中 與還原劑作用，進行羧基以及酰氨基的還原，得到式(4)[化10]HO(式中，*表示與上述同義。)表示的光學活性N-丙基戊氨醇 (norvalinol)。作為該工序中的反應溶劑，例如可舉出四氫吹喃、 二乙基醚、二異丙基醚等的有機溶劑。此外，還原劑可以使用氫化鋰 鋁等公知的還原劑。通常，反應溫度為20~ 12(TC、優選35~70匸， 反應時間為2小時~1天、優選2~4小時。iv) 使式(4)的光學活性N-丙基戊氨醇，在溶劑中在堿的存在 下，與亞硫酰氯反應，構建l， 2, 3-氧雜噻唑烷環，得到式(5-l)[化11](式中，*表示與上述同義。)表示的光學活性氧雜噻唑烷衍生 物。作為該工序中的溶劑，例如可舉出二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、醋 酸乙酯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N， N-二甲基甲酰胺、丙酮、己烷等 的有機溶劑。另外，作為堿，可使用例三乙胺、咪唑、N-甲基嗎啉、 吡咬、N， N-二異丙基乙基胺等的有機堿。通常，反應溫度為-20~60 t:、優選-15 30t:，反應時間為30分 1天、優選3~4小時。v) 使式(5-1)的光學活性氧雜噻唑烷衍生物，在溶劑中，在釕
催化劑的存在下，與氧化劑作用，進行氧化，可得到式(5-2) [化12]<formula>formula see original document page 14</formula>(5-2)(式中，*表示與上述同義。)表示的光學活性氧雜盡唑烷衍生 物。該反應中的溶劑可舉出例如醋酸乙酯、乙腈、二異丙基醚、二氯 曱烷、1， 2-二氯乙烷等的有機溶劑和水的混合溶劑，或者例如可舉出 醋酸乙酯、乙腈、二異丙基醚、二氯甲烷、1， 2-二氟乙烷等的有機溶 劑和磷酸緩沖溶液等的與緩沖溶液的混合溶劑。此外，作為釕催化劑， 可以使用例如三氯化釕、二氧化釕等。作為氧化劑，可以使用例如過碘酸鈉、次氯酸鈉水溶液等。通常反應溫度為o~4ox:，反應時間i~3小時左右。予以說明，作為式(5-1)的光學活性氧雜噻唑烷衍生物的3， 4-二丙基-l， 2, 3-氧雜噻唑烷2-氧化物，由于硫原子也是不對稱中 心，所以形成非對映異構體的混合物，其構成比根據前述iv)工序的 反應條件而不同。但是與其非對映異構體的構成比無關，通過v)的 工序，可以獲得作為式(5-2)的光學活性氧雜噻唑烷衍生物的3, 4-二丙基-1, 2， 3-氧雜噻唑烷2， 2-二氧化物。采用這樣得到的式(5) 的新的光學活性氧雜噻唑烷衍生物，通過以下的工序可以制造作為目 的物的光學活性氨基戊烷衍生物。vi)使式(5-2)的光學活性氧雜噻唑烷衍生物，在溶劑中與式 (6)表示的芳基鋰反應，進行氧雜噻唑烷環的開環反應，得到式(7)[化13]<formula>formula see original document page 14</formula> (7)(式中，Ar以及*表示與上述同義。)表示的光學活性N-磺酸鋰 衍生物。作為Ar表示的芳基，可舉出例如苯基、漆吩基、萘基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基、亞甲基二氧苯基或者吲哚基等。芳基在其芳香 核也可以具有對反應沒有障礙的取代基、例如Cl ~ 3烷基等的取代基。 芳基鋰可以通過將其對應的芳香族化合物與n-丁基鋰作用進行調制。 該工序vi )在適當的溶劑中進行。作為該溶劑，可舉出例如四氫呋喃、 二乙基醚等的有機溶劑，在本工序中根據期望，可以適當加入N， N, N， ， N，-四甲基乙二胺、1, 2-二甲氧基乙烷等的添加劑。此外，式 (7)的光學活性N-磺酸鋰衍生物在反應溶液中作為混合物得到，或 者通過在反應溶液加入水后的分液操作作為水溶液得到。反應優選在 惰性氣氛(氮氣或者氬氣、優選氮氣)下進行，通常反應溫度為-10~ IO"C,反應時間為1~4小時。vii )使含有式(7 )的光學活性N-磺酸鋰衍生物的反應混合物或 者其水溶液與酸作用，進行水解，得到式(8) [化14]H(式中，Ar以及*表示與上述同義。)表示的光學活性氨基戊烷 衍生物。在該工序中，作為酸，可以使用例如鹽酸、硫酸、氫溴酸等。 通常，反應溫度為0~40匸，反應時間為1小時~1天左右。得到的式(8 )的光學活性氨基戊烷衍生物可以制成藥理學上可以 許容的酸加成鹽，例如、鹽酸、硫酸、氫溴酸、硝酸、曱磺酸等之類 的無機酸的鹽、或者例如葡萄糖酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、琥珀 酸、蘋果酸、檸檬酸、苦杏仁酸等的有機酸的鹽。在以上各工序中，對于反應溫度以及反應時間，沒有特別的限制， 優選根據反應試藥的特性上各自 一般的反應條件進行調整。通過采用作為制造中間體的式(5)表示的新的光學活性氧雜噻唑 烷衍生物，可以容易地高效地制造高純度的光學活性氨基戊烷衍生物 的兩異構體，確立了光學活性氨基戊烷衍生物的工業上有利的制造方 法。
具體實施方式
通過以下的實施例，更詳細說明本發明，但是本發明不受到這些 實施例的限制。 實施例 實施例1(R)-正纈氨酸甲基酯的合成在曱醇(300mL)中，在-5X:攪拌下，用2小時15分滴加亞硫酰 氯(47. 7mL)。在該淡黃色溶液中在-4t:攪拌下加入D-正纈氨酸 (35， OOg)。將該溶液在室溫下攪拌18小時后，減壓濃縮，餾去甲醇。 對析出的結晶加入二異丙基醚(90niL)，過濾。將得到的白色結晶用 二異丙基醚(30mL)洗滌2次，得到白色粉末的(R)-正纈氨酸曱基 酯(47. 74g，收率95% )。熔點109 - IIO匸MS(m/z) 132, 88, 72IR(KBr) 3440, 2970' 1753' 1585， 1502, 1443, 1382, 1283' 1243' 1165, 1123, 1032, 994， 937' 898， 740 cm—1NMR(CDC13) 5 0.97(t' 3H' J:7.4Hz), 1.38-1.75(m, 2H), 2.05(q, 2H, J=7.4Hz), 3.82 (s, 3H)， 4.18(t, 1H'片6.4Hz), 8.45-9.15(br, 3H) ppm比旋光度[a] 20 -20.51。
(CHC1 , c二1.056)D 3實施例2(S)-正纈氨酸甲基酯的合成采用L-正纈氨酸(12. 7g )以及亞硫酰氯(17. 3mL )，與實施例1 同樣，得到無色結晶的(S)-正纈氨酸甲基酯(18. 2g，收率100% )。 實施例3(R) -N-丙酰基正纈氨酸甲基酯的合成 碳酸氫鈉(15. 21g)的水溶液(180mL)中，在水冷的攪拌下，加 入(R )-正纈氨酸甲基酯(30. 35g )，水冷下5分鐘攪拌。在該溶液 中水冷攪拌下，交互地每次少量地加入丙酸酐(25. 5mL)和碳酸氬鈉 (8. 36g),冰冷下攪拌l小時。將該二層溶液用醋酸乙酯(90mL)提 取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。將該有機層用無 水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到微黃色液體的(R)-N-丙酰基正纈 氨酸甲基酯(33. 79g,收率99%)。IR(KBr) 3295, 3060, 2955' 2870, 1742' 1651， 1540' 1460, 1440, 1378, 1206， 1157' 1068， 1020 cm—1NMR(CDC1) 5 0.93(t, 3H, J:7.4Hz), 1.17(t, 3H, J=7.7Hz), 1.23—1.48(m, 2H), 1.563-1.72(m, 1H), 1.74-1.89(m, 1H), 2.26(q, 2H, J=7.7Hz), 3.74(s, 3H)' 4-63(dt, 1H, J=5.4' 7.4Hz), 5.87-6.20(br， 1H) ppm 比旋光度[a] 20 —20.91。 (CHC1 ， c=1.006)實施例4(S) -N-丙酰基正纈氨酸曱基酯的合成采用(S )-正纈氨酸甲基酯(18. 2g )、丙酸酐(l4. 9g )，與實 施例3同樣操作，得到帶一點兒黃的無色油狀物的(S) -N-丙酰基正 纈氨酸甲基酯(20. 7g，收率100% )。函R(CDC1) S 0.93(t' 3H，》7.4Hz)' 1.17(t, 3H, J二7.4他)'1.23-1.50(m, 2H), 1-503-1.72(m, 1H), 1.72-1.90(m, 1H), 2.26(q， 2H, J二7.4Hz), 3.74(s, 3H), 4.51-4.75(m, 1H)， 5.87-6.20(br' 1H) ppm 實施例5(R) -N-丙基戊氨醇(廳valinol)的合成將四氫呋喃(144mL)在4。C攪拌，同時在其中加入氫化鋰鋁 (5. 47g)，水冷下攪拌15分鐘。在該懸濁溶液中，在4X:攪拌下用 70分鐘滴加(R) -N-丙酰基正纈氨酸甲基酯(15. 87g)的四氫呋喃 (85mL)溶液，冰冷下攪拌15分鐘。將該懸濁溶液攪拌回流2小時后， 冰冷下攪拌20分鐘，再在冰冷攪拌下，用l2分鐘滴加lmol/L氫氧 化鈉水溶液(25mL)，冰冷下攪拌5分鐘。將該懸濁溶液回流攪拌1 小時。過濾該懸濁溶液，用醋酸乙酯(23mL)洗滌。然后，將該不溶 e。729Q2 良與洗滌液合并，用無水石充酸...............，...........V液體的(R) -N-丙基戊氨醇Ul.97g，收率97% )。MS(m/z) 144, 114， 86' 72IR(KBr) 3300' 2960, 2940, 2875, 1650, 1464, 1386， 1247， 1150, 1057, 902 cm墨1 NMR(CDC1)5 0.93(t, 6H, J二7.4Hz), 1.20-1.64(m' 6H)， 2.44-2.73(m, 3H)' 3.25(dd3 ,1H， J=6.7, 10.4Hz), 3.60(dd, 1H, J=4.0, 10.4Hz) ppm 比旋光度[a] 20 -36.47° (CHC1 ， c=1.074)實施例6 d 3 (S) -N-丙基戊氨醇的合成釆用(S )-N-丙酰基正纈氨酸甲基酯(20. 7g )、氫化鋰鋁(8. 37g )， 與實施例5同樣，得到無色油狀物的(S) -N-丙基戊氨醇(15. 5g，收 率96% )。NMR(CDC13)5 0.93(t' 6H, J:7.0Hz)， L23-L68(m' 6H), 2.46-2.76(m, 3H)' 3.28(dd, 1H, J二6.3' 10.4Hz), 3.60(dd' 1H, J=4.0, 10.7Hz) ppm實施例7(R)-3， 4-二丙基-l， 2, 3-氧雜噻唑烷2-氧化物的合成 將(R) -N-丙基戊氨醇(ll.53g)溶解在二氯甲烷(160mL)中， 在室溫攪拌下，加入N-甲基嗎啉(21.8mL)。在該溶液中，于2匸攪 拌下，用120分鐘滴加把亞硫酰氯(6.9mL)溶解在二氯甲烷(48mL) 中的液體。將該懸濁溶液在室溫攪拌4小時。在3X:攪拌下，在該懸 濁溶液中加入水(104mL)，分液。將有機層先用lmol/L鹽酸水溶液 (104mL)、接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(104mL)洗滌，用無水疏酸 鎂干燥后，減壓濃縮。將殘渣液體于室溫下減壓干燥19小時，得到紅 色液體的(R)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧雜噻唑烷2-氧化物(12. 36g,收率81%，由111-冊R的積分比，順式反式-約45:55 )。MS(m/z) 190' 148' 126' 114, 98, 84IR(KBr) 2970, 2940' 2880, 1467, 1383' 1160, 1010, 954, 915, 840, 695 cm一1 NMR(CDC1)5 0.97(t' 3H, J=7.4Hz), 1.25-1.92(m, 6H), 2.80—3.20(m, 2H), 3.34—3. 46(m' 0.45H, cis)' 3.56一3.68(m, 0.55H, trans), 4.02(dd, 0.55H, J=7.7， 8.1Hz, trans) '4.52(d' 0.90H, J-7.1Hz, cis), 4.78(dd' 0.55H, J=7.1, 8.1Hz, trans) ppm (順式反式個個信號的質子數，以順式和反式的合計記載為1。) 比旋光度
。2°- 89. 00。 (CHC1" c=1.208 )實施例8(S)-3， 4-二丙基-1， 2， 3-氧雜瘞唑烷2-氧化物的合成 在(S ) -N-丙基戊氨醇(11. 5g )的二氯甲烷(200mL )溶液中于 室溫攪拌下加入N-曱基嗎啉(27.3mL)。在該淡黃色溶液中，在水冷 攪拌下滴加入亞硫酰氯(9. 32mL)的二氯甲烷(64mL)溶液。將該懸 濁溶液在室溫下攪拌。在該懸濁溶液中在冰冷攪拌下加入水，用二氯 曱烷提取。將有機層先用lmol/L鹽酸水溶液、接著用飽和碳酸氫鈉 水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑。將殘渣在室溫 下減壓下干燥一夜，得到無色油狀物的(S) -3, 4-二丙基-1, 2， 3-氧雜噻唑烷2-氧化物(16. lg，收率79%，由^-NMR的積分比，順 式反式=約38: 62 )。NMR(CDC1)5 0—85-1.10(m, 6H), 1.25-1.85(m, 6H), 2.80-3.19(ni, 2H), 3.36—3.44(3m, 0.38H, cis), 3.55-3.66(m, 0.62H' trans), 4.03(dd, 0.62H, J=7.4, 8.1Hz, trans), 4. 52(d， 0.76H, J二7.4Hz, cis), 4.76(dd, 0.62H, J=7.1, 8.1Hz, trans) ppm (順式、反式 個個信號的質子數，以順式和反式的合計記載為1。)實施例9(R)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧雜噻唑烷2， 2-二氧化物的合成 在(R)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧雜噻唑烷2-氧化物(11. 09g) 的醋酸乙酯(58mL)溶液中，在3t:攪拌下，加入三氯化釕水和物 (10mg)。在該溶液中加入冷的飽和過碘酸鈉水溶液(200mL)。將該 懸濁溶液在水冷下攪拌10分鐘后，進一步在室溫攪拌1小時。過濾該 懸濁溶液，將不溶物用醋酸乙酯(15mL)洗滌2次。合并濾液和洗滌 液，分液。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液U5mL)洗滌，用無水硫 酸鈉干燥后，減壓濃縮。在殘渣液體中加入四氬呋喃(13. 5mL)，減 壓濃縮。反復該濃縮操作3次，得到褐色液體的(R)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧雜噻唑烷2， 2-二氧化物(11.22g、收率93%)。MS(m/z) 206, 178, 164， 136, 122, 112' 94, 85, 70, 69IR(KBr) 2980, 2950' 2890' 1472, 1347, 1271, 1186' 1115, 1056, 974' 920' 895, 813 ,720， 662 cm—1函R(CDCy 5 0.98(t, 3H， J:7.4Hz), 0.98(t, 3H, J:7.4Hz)' 1.24-1.44(m' 2H), 1.50 —1.85(m, 4H), 2.88-3.10(m, 1H), 3.12-3-24(m, 1H), 3.53-3.65(m， 1H)' 4.17(dd, 1H, J:7.1' 8.4Hz)， 4.54(dd, 1H' J:6.4' 8.4Hz) ppm 比旋光庹[ct] 2。 -57.65° (CHC1 , c=1.284)實施例ioD 3(S)-3， 4-二丙基-1， 2， 3-氧雜噻唑烷2， 2-二氧化物的合成 采用(S)-3， 4-二丙基-l， 2, 3-氧雜噻唑烷2-氧化物(16. lg)、 三氯化釕水和物(20mg)、過碘酸鈉(21. 5g)，通過與實施例9同樣 的操作，得到無色油狀物的(S)-3， 4-二丙基-l， 2, 3-氧雜噻唑烷 2, 2-二氧化物(17. 0g,收率98%)。MS(m/z) 207， 178， 164' 136, 122， 85, 69IR(KBr) 2966, 2937, 2877, 1468, 1342, 1267' 1186, 1113, 1011, 972, 810, 719， 629一lcm鹿R(CDC1) 5 0-98(t， 3H， J二7.4Hz)， 0.98(t， 3H， J二7.1Hz)， 1.23-1.43(m， 2H)， L503—1.88(m, 4H)' 2.88-3.00(m, 1H), 3.12-3.23(m, 1H), 3.54—3.65(m, 1H), 4.17(dd, 1H， J二7.1' 8.4Hz)' 4.54(dd, 1H, J=6.7, 8.4Hz) ppm 比旋光度[a] 20 +58.28。 (CHC1 ， c=1.098)D 3 實施例11(S)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧雜噻唑烷2， 2-二氧化物的合成 在(S) -3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧雜噻唑烷2-氧化物(5. 74g) 的醋酸乙酯(46mL)溶液中，在水冷攪拌下順次加入二氧化釕水和物 (3mg)、磷酸緩沖溶液(pH7. 4, 28.7mL)。在該溶液中在水冷攪拌
下加入過碘酸鈉(7.06g)，在室溫下劇烈攪拌30分鐘。過濾該懸濁 溶液，將不溶物用醋酸乙酯(17mL)洗滌。合并濾液和洗滌液，分液。 將有機層順次用飽和碳酸氫鈉水溶液(11. 5mL) 、 10%硫代硫酸鈉水 溶液(11.5mL)、飽和食鹽水(11.5mL)洗滌。在該有機層中加入無 水硫酸鈉以及活性炭(0. 57g),在室溫下攪拌1小時。過濾該懸濁溶 液，減壓濃縮濾液。在殘渣液體中加入四氬吹喃(8.6mL)，在40*€ 以下減壓濃縮，得到橙褐色液體的(S)-3， 4-二丙基-1， 2，3-氣雜嚷 唑烷2， 2-二氧化物(5, 83g，收率94%)。 實施例12(R) -1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷鹽酸鹽的合成 在氬氣氛下，在苯并呋喃(2. 47mL)的四氫呋喃(14. 3mL)溶液 中在2。C攪拌下用10分鐘滴加n-丁基鋰(1.57mol/L己烷溶液， 14. 3mL)。在該溶液在2n、攪拌下，加入1， 2-二甲氧基乙烷(2. 33mL)， 在2TC攪拌30分鐘。在該溶液中在2'C、攪拌下用5分鐘滴加(R)-3， 4-二丙基-1, 2， 3-氧雜噢唑烷2， 2-二氧化物(4.22g)的四氫呋喃 (10. 2mL)溶液，在2。C攪拌1小時。在該溶液中在3。C、攪拌下加入 水(IO. 2mL)。將該溶液水冷下攪拌15分鐘后，分液，分取水層。將 有機層用水(10. 2mL)再次提取。合并水層，用甲苯(10. 2mL)洗滌。 在該水層中在2。C、攪拌下加入10mol/L鹽酸水溶液(8. 2mL)。將 該懸濁溶液在冰冷下攪拌5分鐘后，在室溫下攪拌2小時。將該懸濁 溶液在2TC、攪拌1小時后，過濾取出析出的結晶。得到的結晶混懸 在二異丙基醚(20， 4mL)中，在室溫劇烈攪拌30分鐘。過濾取出結晶， 用二異丙基醚(10. 2mL)洗滌。將該結晶混懸在二異丙基醚(40. 8mL) 中，室溫攪拌下加入lmol/L氫氧化鈉水溶液(2SmL)。將該二層溶 液在室溫下劇烈攪拌約1小時，溶解結晶。將該二層溶液分液。將有 機層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，將硫酸鈉用二異丙基醚(5.1mL)洗 滌2次。在該溶液中，在2"C、攪拌下加入氯化氫(飽和二乙基醚溶 液，10. 2mL),在冰冷下攪拌15分鐘。過濾取出析出的結晶，用二異 丙基醚(20. 4mL)洗滌2次。該結晶(4. 40g)懸濁于2-丙醇(44mL)
中，回流攪拌，溶解。將該溶液在室溫靜置17小時。過濾取出析出的 結晶，用冷二異丙基醚(3X:，用llmL， 2次)洗滌，得到白色針狀結 晶的(R)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷鹽酸鹽(2. 97g，收 率52% )。熔點165 - 167"CMS(m/z) 244, 114' 72IR(KBr) 2950, 2850, 2775, 2710, 2675' 2505, 2440, 1600, 1465, 1448, 1377, 1318, 1248, 1200， 1172' 1120， 1105, 1080, 1022， 1003, 944, 920, 876, 831， 803, 770' 76 0 cm 1NMR(CDC1) S 0.91(t' 3H， J=7.4Hz)， 0.94(t' 3H， J二7.4Hz), 1.33-2.10(m, 6H), 2.773一3.05(m, 2H)' 3.27(dd, 1H,》9.8, 16.1Hz)， 3.40—3.68(m， 2H), 6.65(s, 1H), 7.10-7. 35(m, 2H)' 7.35-7.45(m'lH), 7.45-7.60(m, 1H), 9.37-9.83(br, 2H)卯m元素分析理論值C: 68.19 H: 8.58 N: 4.97 測定值C: 68.32 H: 8.40 N: 4.87比旋光度[oc]d2。-4. 23。 (MeOH， c = 4. 400 ) 光學純度98% ee (采用手性柱的HPLC分析測定) 實施例13(S) -1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷鹽酸鹽的合成在氬氣氛下，在苯并呋喃(9. 95mL)的四氫呋喃(58mL)溶液中， 在水冷攪拌下，加入n-丁基鋰(1. 56mol / L己烷溶液，57. 9mL )。在 該溶液中，在水冷攪拌下，加入1， 2-二曱氧基乙烷(9. 38mL)，冰 冷下攪拌30分鐘。在該溶液中在水冷攪拌下滴加(S) -3， 4-二丙基 -1， 2， 3-氧雜蓬唑烷2, 2-二氧化物(17. Og)的四氫呋喃"OmL) 溶液，在水冷下，攪拌1小時。在該溶液中在水冷攪拌下加入水后， 分液，分離水層。將有機層用水再次提取。合并水層，用甲苯洗滌。 在該水層中在水冷攪拌下加入lOmol /L鹽酸水溶液。將該懸濁溶液在 冰冷下攪拌后，在室溫攪拌2小時。將該懸濁溶液在冰冷下攪拌1小 時后，過濾取得析出的結晶。將得到的結晶用丙酮重結晶。得到無色針狀晶體的(S )-l-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷鹽酸鹽(10. 8g， 收率47% )。熔點170- 171匸MS(m/z) 246， 202, 131， 115' 72IR(KBr) 2980' 2890, 2800, 2750, 2710' 2525, 2440, 1602， 1588, 1478' 1460' 1383' 1353' 1320, 1256, 1256, 1178, 1140, 1120, 1108, 1080, 1048, 1023, 1007, 953, 925 ,880, 835， 805, 777, 765, 720 cm—1函R(CDC1) 5 0.91(t, 3H, J=7.4Hz), 0.94(t, 3H, J=7.4Hz), 1.35-2.10(m, 6H), 2.803-3.00(m' 2H), 3.26(dd, 1H' J=9.4, 16.4Hz), 3.5O-3.60(m' 2H), 6.65(s, 1H), 7.15-7. 30(m, 2H), 7.40-7.45(m'lH), 7.49—7.53(m, 1H), 9.35-9.70(br' 2H)卯m元素分析理論值C: 68. 19H: 8. 58 N: 4.97 測定值C: 68. 31 H: 8. 44 N: 4. 84 比旋光度["]。2°-4. 37。 (MeOH， c- 4. 000 )實施例14U) -1- (2-苯并瘞吩基)-2-丙基氨基戊烷鹽酸鹽的合成 氬氣氛下，在苯并噻吩(8.45g)的四氫呋喃(120mL)溶液中， 在水冷攪拌下加入n-丁基鋰(1. 56mol/L己烷溶液、44.4mL) 、 1, 2-二曱氧基乙烷(7. 2mL)，在冰冷下攪拌30分鐘。在該溶液中滴加 (R)-3， 4-二丙基-1， 2， 3-氧雜噻唑烷2， 2-二氧化物(14. 36g) 的四氫呋喃(43. OmL)溶液，在水冷下攪拌2. 5小時。在水冷攪拌下 在該溶液中加入lmol/L鹽酸(200ml)，在室溫攪拌1. 5小時。在該 溶液中加入二乙基醚(200mL)，分液。在水層中加入lmol/L氫氧化 鈉中和，用二乙基醚提取。將該有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無 水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。在濃縮殘渣的二乙基醚溶液(50mL)中 在水冷攪拌下加入氟化氫(飽和二乙基醚溶液10mL)，冰冷下攪拌數 分鐘后，減壓餾去溶劑。將濃縮殘渣用乙醇U00mL)重結晶，得到白
色結晶的(R ) -1- ( 2-苯并噻吩基)-2-丙基氨基戊烷鹽酸鹽(13. 17g， 收率70% )。熔點192 - 194rMS(m/z) 262' 218， 147, 114, 72IR(KBr) 2971' 2960, 2871, 2805' 2736, 2694， 2518, 2431, 1606, 1594' 1459， 1432, 1118' 836, 761 cm一]NMR(CDC1) (5 0.91(t, 3H' J=7.4Hz), 0.97(t, 3H， J=7.4Hz)， 1.40-2.15(m， 6H), 2.803-3.05(br, 2H), 3.30—3.50(m， 2H)' 3.65-3.85(m' 1H), 7.22(s， 1H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.65-7.85(m,2H)' 9.45—9.85(br' 2H) ppm元素分析理論值C: 64.51 H: 8.12 N: 4.70 測定值C: 64. 44 H: 7. 98 N: 4. 52比旋光度[ctL2。-18. 60。 (CHC1" c = 1.012)實施例15(R) -1- (3, 4-亞曱基二氧苯基)-2-丙基氨基戊烷的合成 氬氣氛下，4-溴-1，2-亞甲基二氧基苯(8. 2mL )的四氫呋喃(140mL) 溶液中，在室溫攪拌下，加入l， 2-二甲氧基乙烷(7. lmL)。在該溶 液中在-72。C攪拌下，用30分鐘加入n-丁基鋰(1.57mol/L己烷溶液， 86. 9mL)。將該懸濁溶液在-50C以下攪拌1小時。在該懸濁溶液中， 在-45X:攪拌下，用20分鐘滴加(R) -3， 4-二丙基-1， 2, 3-氧雜噻 唑烷2， 2-二氧化物(14. 14g)的四氫呋喃(34mL)溶液。將該溶液 在10。C以下攪拌2小時。在該溶液中在室溫攪拌下加入(200mL)， 分液。在該水層中室溫攪拌下加入濃鹽酸(22. 8mL)。在該溶液中室 溫攪拌下加入二乙基醚(70mL)，在室溫下劇烈攪拌2小時。將該二 層溶液分液，將醚層用lmol/L鹽酸水溶液(200mL)提取。在水層中 加入lmol/L氬氧化鈉水溶液，使其為堿性，加入有機層以及二乙基 醚(100mL),分液。將有機層用飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無水硫 酸鎂干燥后減壓濃縮。將殘渣液體用柱色譜(NH-DM1020, AcOEt/己 烷=1/9)精制，得到黃色液體的(R) -1- (3， 4-亞甲基二氧苯基) -2-丙基氨基戊烷(8. OOg，收率47 % )。NMR(CDC13)5 0.85 (t, 3H, J=7,7Hz), 0.76-1.02 (m, 3H)， 1.25-1.55 (m, 6H)， 2.43— 2.75 (m， 5H), 5.92 (s， 2H), 6.60—6.80 (m' 3H)卯m實施例16(R) -1- (3， 4-亞甲基二氧苯基)-2-丙基氨基戊烷鹽酸鹽的合成在(R) -1- (3， 4-亞甲基二氧苯基)-2-丙基氨基戊烷(8.00g) 的二乙基醚(80mL)溶液中，在冰冷攪拌下，加入氯化氫(飽和二乙 基醚溶液，15mL)。將析出的結晶過濾取出，用二乙基醚(lmL)洗滌 4次。將該粉末(7. 44g)加熱溶解在丙酮(150mL)中，濃縮為約100mL。 將該溶液在5X:下靜置15小時。將析出的結晶過濾取出，用丙酮(5mL) 洗涂3次，得到(R) -1- (3， 4-亞曱基二氧苯基)-2-丙基氨基戊烷 鹽酸鹽(4. 58g,收率24% )。熔點174 - 176°CMS(m/z) 250' 206, 135, 114， 72IR(KBr) 2996' 2875, 2800， 2746, 2526， 2438' 1608, 1595, 1506, 1491， 1450, 1367, 1248' 1192, 1126, 1105' 1036, 991, 930, 874, 810' 779' 758' 739, 715, 642, 611， 5 69' 503, 422 cm-1NMR(CDC1)5 0.87(t, 3H, J=7.4Hz), 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.30—1.87(m' 4H)， 1.883—2響09(m, 2H), 2.89(dd' 1H,》9.1, 13.5Hz), 3.17-3.33(m, 1H)， 3.37(dd' 1H' J=5.0, 13.5Hz), 5.95(s， 2H)' 6.74(s, 3H), 7.25-7.40(m' 2H), 9.30-9.75(br, 2H) ppm元素分析理論值C: 63. (M H: 8, " N: 4. 90 測定值C: 62. 74 H: 8. 23 N: 4. 82比旋光度[ct]D2。-4.99。 (MeOH， c= 1.014) 實施例17(R) -1- (1-三異丙基甲硅烷基吲哚-3-基)-2-丙基氨基戊烷的合成在氬氣氛下，在2-溴-l-三異丙基甲硅烷基-引咪(11.99g)的四 氫呋喃(85mL)溶液中，在-70t:攪拌下，加入s-丁基鋰(0. 99mol / L環己烷/n-己烷溶液，68. 7mL)，在-70r下攪拌30分鐘。在該溶 液中于-20lC下攪拌下，加入(R)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧雜噻唑烷 2，2-二氧化物(7. 05g)的四氫呋喃(17mL)溶液， 一邊返回室溫，一 邊攪拌13小時。在該溶液中水冷攪拌下加入4mol/L鹽酸水溶液 (34mL)，在室溫劇烈攪拌l小時。該二層溶液分液。將有^f幾層用飽 和碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。將 殘渣液體供給柱色譜(NH-DM1020,己烷—AcOEt/己烷=1/7)后， 再次用柱色讒(NH-DM1020， AcOEt/己烷=1 / 9 — AcOEt / MeOH = 9 /1)精制，得到紅色液體的(R) -1- (l-三異丙基曱硅烷基吲哚-3-基) -2-丙基氨基戊烷 (9. 94g， 收率73%)。MS(m/z) 400, 287, 244, 114IR(neat) 2954, 2870' 1608, 1558， 1464, 1450, 1381, 1313' 1213' 1163' 1140, 1074, 1016, 995' 962' 922， 883, 758， 739， 688， 658, 567, 519 cm—1醒R(CDC1) 5 0.77(t, 3H, J二7.4Hz), 0.93(t' 3H, J二6.7Hz), 1.17(d, 18H, J=7.4Hz)，31.18-1.58(m, 6H), 1.69(qq, 3H' J=7.4, 7.4Hz), 2.35-2.49(m, 1H)' 2.55-2.68(m, 1H) ,2.73(dd， 1H, J=7.7, 13.1Hz), 2.70—2.90(m, 1H), 2.93(dd, 1H， J二4.0' 13.1Hz), 7.07 (s， 1H), 7.09—7.19(m, 2H), 7.44—7.53(m, 1H), 7.55—7.63(m, 1H) ppm實施例18(R) -1- (3-吲咮基)-2-丙基氨基戊烷的合成 在(R) -1- (1-三異丙基甲硅烷基吲哚-3-基)-2-丙基氨基戊烷 (9.85g)的四氫呋喃("mL)溶液中，在室溫攪拌下，加入氟化四 n-丁基銨(9. 64g)，在室溫下攪拌50分鐘。在該溶液中加入飽和碳
酸氫鈉水溶液(20mL) 、 二乙基醚(40mL)，分液。將有機層用飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。將殘渣液體供 給色鐠儀(NH-DM1020, AcOEt/己烷-l/6)。得到的液體中加入 lmol/L鹽酸水溶液(100mL) 、 二乙基醚(100mL)，分液。將有機 層用lmol/L鹽酸水溶液提取。合并水層，用二乙基醚(30mL)洗滌。 將水層用lmol/L氫氧化鈉水溶液形成堿性，用二乙基醚(用60mL， 2次)提取。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸 鈉干燥后減壓濃縮，得到淡橙色液體的(R)-1-(3-吲哚基)-2-丙基 氨基戊烷(5.78g，收率96% )。NMR(CDC1)5 0.81(t' 3H, J:7.4Hz), 0.93(t' 3H, J二6.7Hz), 1.25-1.65(m' 6H), 2.443-2.57(m, 1H), 2.57-2-70(m, 1H), 2.71-2.98(m, 3H), 7.02(d， 1H, J:2.4Hz)' 7.11(ddd ,1H, J二l.O' 7.7, 8.1Hz), 7.19(ddd， 1H' J二l.O， 7.7' 8.1Hz), 7.36(dd, 1H, J二LO, 8.1 Hz), 7.62(d' 1H, J=7.7Hz) ppm實施例19(R) -1- (3-吲哚基)-2-丙基氨基戊烷鹽酸鹽的合成 在(R) -1- (3-吲哚基)-2-丙基氨基戊烷(7.13g)的二乙基醚 溶液中，在水冷攪拌下，加入氯化氫(飽和二乙基醚溶液，20mL)， 冰冷下攪拌10分鐘。過濾取得析出的結晶，用二乙基醚(用10mL， 3 次)洗滌。將該粉末O.70g)混懸在丙酮U0mL)中，回流攪拌10 分鐘。將該黃色懸濁溶液過濾，將結晶用丙酮(用5mL， 3次)洗滌， 得到(R) -1- (3-吲哚基)-2-丙基氨基戊烷鹽酸鹽(4.43g，收率53% )。溶點177 -MS(m/z) 245, 244， 130, 114, 72IR(KBr) 3238， 2956、 2800, 2744, 2571, 2511， 2420, 1620' 1593' 1552， 1493， 1458, 1431， 1381, 1356, 1338, 1234, 1097, 1066， 1011, 980, 931, 876, 802, 748， 683， 62 5' 588, 565， 459, 428 cm—1 NMR(CDC1) 5 0.82(t, 3H, J=7.4Hz)， 0.88(t' 3H, J=7.4Hz), 1.40-1.70(m, 2H), 1.703一2.02(m, 4H), 2.65-2.97(m, 2H), 3.10-3.32(m, 1H), 3.32-3.52(m， 2H)， 7.10(ddd' 1 H, J二l.O, 7.1, 7.7Hz), 7.119(ddd' 1H, J=1.0， 7.1, 8.1Hz)， 7.27(d,lH， J=2.4Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.0, 8.1Hz), 7.60(d, 1H, J:7.7Hz ), 8.64(s, 1H), 9.00(br' 1H), 9.44(br, 1 H) ppm元素分析理論值C: 68， 43 H: 8.97 N: 9.98 測定值C: 68. 45 H: 8. 80 N: 9. 90 比旋光度[a ] D2° - 14. 91。 (Me0H， c-l. 004 )
權利要求
1.式(8)表示的光學活性氨基戊烷衍生物的制造方法，式(8)中，Ar表示芳基，*是不對稱碳原子的位置，表示R構型或者S構型，包括下述工序i)使式(5-2)表示的光學活性氧雜噻唑烷衍生物與式(6)表示的芳基鋰反應，得到式(7)表示的光學活性N-磺酸鋰衍生物的工序，[化15]式中，*是不對稱碳原子的位置，表示R構型或者S構型，[化16]Ar-Li(6)式(6)中，Ar表示芳基，式(7)中，Ar表示芳基，*是不對稱碳原子的位置，表示R構型或者S構型；ii)使式(7)表示的光學活性N-磺酸鋰衍生物與酸作用，進行水解的工序。
2,權利要求1記載的光學活性氨基戊烷衍生物的制造方法，其中， 式(5 - 2 )表示的光學活性氧雜噻唑烷衍生物是在釕催化劑的存在下， 使式(5 - 1 )表示的光學活性氧雜噻唑烷衍生物與氧化劑作用得到的，式中，*表示與上述同義。
3.權利要求2記栽的光學活性氨基戊烷衍生物的制造方法，其中， 式(5 - 1 )表示的化合物是通過下述工序獲得的，i )使式(1 )表示的光學活性正纈氨酸，在醇中與亞硫酰氯作用， 得到式(2)表示的光學活性正纈氨酸酯衍生物的工序，<formula>formula see original document page 3</formula>式中，R表示低級烷基、*表示與上述同義，ii)使式(2)的光學活性正纈氨酸酯衍生物，在堿的存在下，與 丙酸酐反應，得到式(3)表示的光學活性N-丙酰基正纈氨酸酯衍生 物的工序，<formula>formula see original document page 3</formula>[化19]式中，*表示與上述同義， 式中，R以及-表示與上述同義，iii)使式(3)的光學活性N-丙酰基正纈氨酸酯衍生物與還原劑 作用，得到式(4)表示的光學活性N-丙基戊氨醇的工序，式中，*表示與上述同義，iv)使式(4)的光學活性N-丙基戊氨醇，在堿的存在下，與亞 硫酰氯反應得到式(5 -1 )表示的化合物。
4. 權利要求1~3的任一項記載的光學活性氨基戊烷衍生物的制 造方法，其中，式(6) ~ (8)中，Ar表示的芳基是苯基、萘基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、亞甲基二氧苯基或者吲哚基。
5. 權利要求1 ~ 3的任一項記栽的光學活性氨基戊烷衍生物的制 造方法，其中，式(6) ~ (8)中，Ar表示的芳基是^苯并呋喃基。
6. 式(5)表示的光學活性氧雜噻唑烷衍生物，式中，*與上述同義，n表示0或l。
7.式(5 - 1 )表示的光學活性氧雜噻唑烷衍生物的制造方法，其 特征在于，在堿的存在下，使式(4)表示的光學活性N-丙基戊氨醇 與亞石克酰氯反應， HO式中，*表示與上述同義，式中，*表示與上述同義。
8.式(5-2)表示的光學活性氧雜逸唑烷衍生物的制造方法，其 特征在于， [化28]式中，*表示與上述同義，使式(5-1)表示的光學活性氧雜噻唑烷衍生物，在釕催化劑的 存在下，與氧化劑作用， [化27]式中，*表示與上述同義，
9.式(5-2)表示的光學活性氧雜瘞唑烷衍生物的制造方法，其 特征在于，包括下述工序，式中，*表示與上述同義，i)式(1)表示的光學活性正纈氨酸，在醇中與亞硫酰氯反應， 得到式(2)表示的光學活性正纈氨酸酯衍生物的工序， [化29]<formula>formula see original document page 6</formula>式中，*表示與上述同義， [化30](2》<formula>formula see original document page 6</formula>式中，R以及-分別表示與上述同義，ii)使式(2)的光學活性正纈氨酸酯衍生物，在堿的存在下，與 丙酸酐反應，得到式(3)表示的光學活性N-丙酰基正纈氨酸酯衍生 物的工序，(3)<formula>formula see original document page 6</formula>式中，R以及*分別表示與上述同義，iii)使式(3)的光學活性N-丙酰基正纈氨酸酯衍生物與還原劑 作用，得到式(4)表示的光學活性N-丙基戊氨醇的工序，<formula>formula see original document page 6</formula>式中，*表示與上述同義，iv)使式(4)的光學活性N-丙基戊氨醇，在堿的存在下，與亞 硫酰氯反應，得到式(5-1)表示的光學活性氧雜噻唑烷衍生物的工 序， 式中，*表示與上述同義，以及v)使式(5-1)的光學活性氧雜噻唑烷衍生物，在釕催化劑的存 在下，與氧化劑作用的工序。
全文摘要
本發明提供期待作為向精神藥、抗抑郁藥、抗帕金森(氏)病藥、抗阿爾茨海默病藥以及細胞凋亡抑制劑等的光學活性氨基戊烷衍生物的制造方法、以及對其制造極其有用的新的光學活性中間體氧雜噻唑烷衍生物以及其制造方法。從式(5)(式中，*是不對稱碳原子的位置，表示R構型或者S構型。N為0或者1。)表示的新的光學活性氧雜噻唑烷衍生物制造工業上有利的光學活性氨基戊烷衍生物。
文檔編號C07D209/14GK101213173SQ20068002372
公開日2008年7月2日 申請日期2006年6月28日 優先權日2005年6月28日
發明者安佐拓哉, 渡部真由美, 米田文郎 申請人:藤本株式會社