苯環型安莎霉素衍生物的制作方法

專利名稱：：苯環型安莎霉素衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及對于抗腫瘤劑或血管生成抑制劑等醫藥品有用的熱休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白質抑制劑、以及苯環型安莎霉素衍生物。技術背景作為Hsp90家族蛋白質，己知Hsp90a蛋白質、Hsp90p蛋白質、grp94、Hsp75/TRAP1等[Pharmacology&Therapeutics,1998年，第79巻，p.129-168及MolecularEndocrinology,1999年，第13巻，p.1435-1448]。以往，作為與Hsp90家族蛋白質結合的化合物，已知格爾德霉素(Geldanamycin)、除莠霉素(Herbimycin)等苯醌安莎霉素類抗生素以及根赤殼菌素(Radicicol)等(例如，參照非專利文獻1和2)。據報道，這些化合物均通過與Hsp90家族蛋白質結合、抑制Hsp90家族蛋白質的功能而顯示抗腫瘤活性等藥理活性。因此，認為與Hsp90家族蛋白質結合的化合物，作為Hsp90家族蛋白質或者Hsp90家族蛋白質結合的蛋白質(Hspclientprotein)所參與的疾病的治療藥是有用的。另外，報道了新生霉素(Novobiocin)和PU3作為與Hsp90家族蛋白質結合的化合物(例如，參照非專利文獻7和8)。另一方面，作為苯環型安莎霉素衍生物，已知Reblastatin、Autolytimycin禾B17-0-Demethylreblastatin。報道了Reblastatin通過抑制視網膜母細胞瘤(Rb)蛋白質的磷酸化而使細胞周期在Gl期停止(例如，參照專利文獻1和非專利文獻9)。另外，報道了Autolytimycin和17-O-Demethylreblastatin作為HSV-1齊U(例如，參照非專利文獻10)和抑瘤素(Oncostatin)M抑制劑(例如，參照非專利文獻11)。另夕卜，已知化合物A及其衍生物顯示Hsp90抑制活性及細胞增殖抑制活性(參照專利文獻2)。另外，已知化合物B(參照非專利文獻12)和化合物C(參照專利文獻3)。另外，已知化合物D(參照非專利文獻13)和化合物E(參照非專利文獻14)。ReblastatinAutolytimycinOHOHOH專利文獻l:日本特開平9-286779號公報專利文獻2:美國專利公開第2005/0026894號專利文獻3:日本特開平1-175970號公報非專利文獻1:CellStress&Chaperones,1998年，第3巻，p.100-108非專利文獻2:JournalofMedicinalChemistry,1999年，第42巻，p.260-266非專利文獻3:InvestigationalNewDrugs,1999年，第17巻，p.361-373非專利文獻4:CancerResearch,1999年，第59巻，p.2931-2938非專利文獻5:Blood,2000年，第96巻，p.2284-2291非專利文獻6:CancerChemotherapyandPharmacology,2001年，第48巻，p.435-445非專利文獻7:JournalofNationalCancerInstitute,2000年，第92巻，p.242-248非專利文獻8:Chemistry&Biology,2001年，第8巻，p.289-299非專利文獻9:JournalofAntibiotics,2000年，第53巻，p.1310-1312非專利文獻10:ChineseChemistryLetters,2001年，第12巻，p.903-卯6非專利文獻11:JournalofAntibiotics,2000年，第53巻，p.657-663非專利文獻12:JournalofMedicinalChemistry,1995年，第38巻，p.3806-3812非專利文獻13:TetrahedronLetters,1991年，第42巻，p.6015-6018非專利文獻14:JournalofOrganicChemistry,2003年，第68巻,p.8162-8169
發明內容本發明的目的在于提供對癌癥等的預防和/或治療有用的Hsp90家族蛋白質抑制劑。本發明的其它目的是提供作為Hsp90家族蛋白質及Hsp90家族蛋白質結合的蛋白質所關聯的各種疾病的治療劑(例如，抗腫瘤劑、血管生成抑制劑、抗菌劑等)有用的新型苯環型安莎霉素衍生物。本發明涉及以下(1)至(28)。(1)式(I)表示的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的±卜nri-，(I)式中，R"和W分別表示氫原子或者成為一體表示鍵，R8表示鍵或者氧原子，R"表示羥基、取代或未取代的低級垸氧基、或者取代或未取代的低級垸酰氧基，R15表示氫原子或者甲氧基，R"表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級垸酰基、或者取代或未取代的芳酰基，114和115表示氫原子或者成為一體表示鍵，(i)114和115為氫原子時，R"表示氫原子、羥基、氰基、取代或未取代的低級垸基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳垸氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級垸酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者-OSiR^R311132(式中，R3Q、R"和R"分別相同或者不同，表示低級烷基或者芳基)，R"表示羥基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳垸氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級垸酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基，R卩和1119分別相同或不同，表示氫原子、羥基、鹵素、取代或未取代的低級烷硫基、取代或未取代的低級烷基亞硫酰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基，(ii)R"和RS成為一體表示鍵時，R"表示氫原子、羥基、氰基、取代或未取代的低級垸基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳垸基、取代或未取代的低級垸氧基、取代或未取代的環垸氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳垸氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級垸酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級垸基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R"和R32分另U同前述定義)，R"表示氫原子、羥基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳垸氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級垸基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基，(ii-l)R"為羥基、低級垸氧基或者低級垸酰氧基，R"為氫原子、羥基、低級垸氧基時，1117和R"相同或者不同，表示氫原子、鹵素、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的低級垸硫基、取代或未取代的低級垸基亞硫酰基、取代或未取代的低級垸基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基(但是，尺17和R"不同時為氫原子)，(ii-2)R18為羥基、低級垸氧基或者低級烷酰氧基，R21為取代低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳垸氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級院酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級垸基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基時，R卩和R"相同或者不同，表示氫原子、羥基、鹵素、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的低級垸硫基、取代或未取代的低級烷基亞硫酰基、-NR4GR41(式中，R"和R41相同或者不同，表示氫原子、取代或未取代的低級垸基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的低級烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，或者R"和R"與鄰接的氮原子一起表示取代或未取代的含氮雜環基)、取代或未取代的低級垸基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基，(ii-3)R"為氫原子、氰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳垸基、取代的低級烷氧基、取代或未取代的環垸氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代的低級烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級垸基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者OSiR3QR31R32(式中，R3()、R"和R32分別同前述定義)時，1117和1119分別相同或者不同，表示氫原子、羥基、鹵素、取代或未取代的低級垸氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的低級垸硫基、取代或未取代的低級垸基亞硫酰基、-NR4QR41(式中，R4Q和R"分別與前述定義相同)、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基。(2)如(1)所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R1、R2、114和115為氫原子。(3)如(1)所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R'和W成為一體表示鍵。(4)如(1)所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，W和R2、以及W和RS成為一體表示鍵。(5)如(1)至(4)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為羥基、低級烷氧基或者低級烷酰氧基。(6)如(5)所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級垸酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基。(7)如(5)所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的芳垸氧基、或者取代或未取代的脂肪族雜環氧基。(8)如(1)至(4)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為氫原子、氰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代的低級垸氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳垸氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代的低級烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級垸基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者OSiR3QR31R32(式中，R3Q、1131和1132分別同前述定義)。(9)如(1)至(4)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R's為氫原子、氰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳酰氧基、或者OSiR3QR31R32(式中，R3Q、R31和R"分別同前述定義)。(10)如(1)至(4)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為氫原子、氰基、或者取代或未取代的低級烷基。(11)如(8)至(10)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為羥基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的低級烷酰氧基、或者取代或未取代的低級垸基磺酰氧基。(12)如(8)至(10)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為羥基、取代或未取代的低級垸氧基、取代或未取代的芳烷氧基、或者取代或未取代的脂肪族雜環氧基。(13)如(8)至(10)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為羥基。(14)如(6)至(13)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R卩和RW相同或者不同，為氫原子、鹵素、取代或未取代的低級垸硫基、或者取代或未取代的低級垸基亞硫酰基。(15)如(1)至(14)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R8表示鍵。(16)如(1)至(15)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為羥基或者低級烷氧基。(17)如(1)至(15)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為甲氧基。(18)如(1)至(17)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為甲氧基。(19)一種醫藥，其含有(1)至(18)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分。(20)—種Hsp90家族蛋白質抑制劑，其含有(1)至(18)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分。(21)—種Hsp90家族蛋白質參與的疾病的治療和/或預防劑，其含有(1)至(18)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分。(22)—種惡性腫瘤的治療和/或預防劑，其含有(1)至(18)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分。(23)—種Hsp90家族蛋白質的抑制方法，包括給用有效量的(1)至(18)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的±卜jm。(24)—種Hsp90家族蛋白質參與的疾病的治療和/或預防方法，包括給用有效量的(1)至(18)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽。(25)—種惡性腫瘤的治療和/或預防方法，包括給用有效量的(1)至(18)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的±卜JUL。(26)(1)至(18)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽用于制造Hsp90家族蛋白質抑制劑的應用。(27)(1)至(18)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽用于制造Hsp90家族蛋白質參與的疾病的治療和/或預防劑的應用的使用。(28)(1)至(18)任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽用于制造惡性腫瘤的治療和/或預防劑的應用的使用。發明效果根據本發明，提供含有苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分的Hsp90家族蛋白質抑制劑，具有Hsp90家族蛋白質抑制作用、作為抗腫瘤劑等有用的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽。具體實施方式以下，將通式(I)表示的化合物稱為化合物(I)。其它式子編號的化合物也同樣。通式(I)中各基團的定義中，作為低級垸基以及低級垸氧基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰氧基、低級烷酰基和低級垸酰氧基中的低級烷基部分，可以列舉例如直鏈或支鏈的碳原子數1至10的垸基，更具體地可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。作為低級烯基，可以列舉例如直鏈或支鏈的碳原子數2至10的烯基，更具體地可以列舉乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。作為低級炔基，可以列舉例如直鏈或支鏈的碳原子數2至10的炔基，更具體地可以列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。作為環垸基和環烷氧基中的環垸基部分，可以列舉例如碳原子數3至8的環垸基，更具體地可以列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。作為芳垸基和芳烷氧基中的芳垸基部分，可以列舉例如碳原子數7至16的芳烷基，更具體地可以列舉苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、苯辛基、苯壬基、苯癸基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基、萘己基、蒽甲基、蒽乙基等。作為芳基以及芳氧基、芳基磺酰氧基、芳酰基和芳酰氧基中的芳基部分，可以列舉例如碳原子數6至14的芳基，更具體地可以列舉苯基、萘基、奧基、蒽基等。作為雜芳基及雜芳氧基中的雜芳基部分，可以列舉例如含有選自氮原子、氧原子和硫原子的至少一個原子的5元或者6元單環雜芳基、3至S元環稠合成的二環或三環的含有選自氮原子、氧原子和硫原子的至少一個原子的稠環雜芳基等，更具體地可以列舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、瞎、唑基、異瞎、唑基、嗯二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嚼唑基、苯并噻唑基、異B引哚基、B引哚基、B引唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘿唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。作為脂肪族雜環氧基中的脂肪族雜環基部分，可以列舉例如含有選自氮原子、氧原子和硫原子的至少一個原子的5元或6元單環脂肪族雜環基、3至8元環稠合成的二環或三環的含有選自氮原子、氧原子和硫原子的至少一個原子的稠環脂肪族雜環基等，更具體地可以列舉氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯垸基、哌啶子基、哌啶基、氮雜環庚垸基、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、環氧乙垸基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、嚼唑烷基、嗎啉代基、嗎啉基、硫代隨唑垸基、硫代嗎啉基、2H-瞎唑基、2H-硫代嚼唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氫苯并卩惡唑基、二氫苯并硫代嗯唑基、苯并二聰唑啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-苯并二氫吡喃基、二氫-lH-苯并二氫吡喃基、二氫-2H-硫代苯并二氫吡喃基、二氫-lH-硫代苯并二氫吡喃基、四氫喹喔啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二聰垸基等。作為與鄰接的氮原子一起形成的含氮雜環基，可以列舉例如含有至少一個氮原子的5元或6元單環雜環基(該單環雜環基可以含有另外的氮原子、氧原子或者硫原子)、3至8元的環稠合而成的二環或三環的含有至少一個氮原子的稠環雜環基(該稠環雜環基可以含有其它的氮原子、氧原子或者硫原子)，更具體地可以列舉氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮雜環庚烷基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑垸基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、瞎唑烷基、2H-嚼唑基、硫代聰唑烷基、2H-硫代瞎唑基、嗎啉代基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并隨唑基、二氫苯并硫代嘰唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氫吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。鹵素是指氟、氯、溴、碘各原子。作為取代的低級垸基、取代的低級烷氧基、取代的低級烷酰基、取代的低級垸酰氧基、取代的低級垸硫基、取代的低級垸基亞硫酰基、取代的環烷基、取代的環烷氧基、取代的低級烷基磺酰氧基、取代的低級烯基及取代的低級炔基中的取代基，相同或不同，取代數為1至最大取代數，優選為l至3，可以列舉例如鹵素；羥基；氰基；羧基;硫烷基；氨基；可以由下述取代基A取代的低級烷氧基；可以由下述取代基A取代的低級垸硫基；可以由下述取代基A取代的低級烷氨基；可以由下述取代基A取代的二低級烷氨基；可以由下述取代基A取代的芳烷氨基；可以由下述取代基A取代的低級垸氧羰氨基；可以由下述取代基A取代的低級烷酰氨基；可以由下述取代基A取代的芳酰氨基；可以由下述取代基A取代的脂肪族雜環基；可以由下述取代基A取代的雜芳基；可以由下述取代基A取代的芳基；可以由下述取代基A取代的低級垸氧羰基；可以由下述取代基A取代的低級垸酰氧基；三(低級垸基)甲硅烷基等。在此，取代基A表示選自由鹵素、羥基、低級烷氧基、氨基、低級垸氨基、二低級烷氨基、硝基、硫烷基組成的組中的1至3個取代基。另外，在此所述的低級烷基以及低級烷氧基、低級垸硫基、低級烷氨基、二低級垸氨基、低級烷氧羰氨基、低級垸酰氨基、低級烷氧羰基、低級垸酰氧基和三(低級垸基)甲硅烷基中的低級烷基部分與前述的低級烷基同義，芳基及芳酰氨基中的芳基部分與前述的芳基同義，芳烷氨基中的芳烷基部分與前述的芳垸基同義，雜芳基、脂肪族雜環基及鹵素與前述的雜芳基、脂肪族雜環氧基中的脂肪族雜環基部分及鹵素同義。作為取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳酰基、取代的芳酰氧基、取代的芳基磺酰氧基、取代的芳垸基、取代的芳烷氧基、取代的雜芳基、取代的雜芳氧基、取代的脂肪族雜環氧基及與鄰接的氮原子一起形成的取代的含氮雜環基中的取代基，相同或不同，取代數為1至最大取代數，優選為1至3，可以列舉例如鹵素；羥基；氰基；羧基；硫烷基；氨基；可以由上述取代基A取代的低級垸氧基；可以由上述取代基A取代的低級烷硫基；可以由上述取代基A取代的低級烷氨基；可以由上述取代基A取代的二低級垸氨基；可以由上述取代基A取代的芳烷氨基；可以由上述取代基A取代的低級烷氧羰氨基；可以由上述取代基A取代的低級垸酰氨基；可以由上述取代基A取代的芳酰氨基；可以由上述取代基A取代的脂肪族雜環基；可以由上述取代基A取代的雜芳基；可以由上述取代基A取代的芳基；可以由上述取代基A取代的低級垸氧羰基；可以由上述取代基A取代的低級烷酰氧基；可以由上述取代基A取代的低級烷基；可以由上述取代基A取代的低級烷酰基；可以由上述取代基A取代的芳酰基等。在此所述的低級垸基以及低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氨基、二低級垸氨基、低級垸氧羰氨基、低級烷酰氨基、低級烷氧羰基、低級烷酰氧基和低級垸酰基中的低級烷基部分與前述的低級垸基同義，芳基及芳酰基和芳酰氨基中的芳基部分與前述的芳基同義，芳烷氨基中的芳烷基部分與前述的芳烷基同義，雜芳基、脂肪族雜環基及卣素與前述的雜芳基、脂肪族雜環氧基中的脂肪族雜環基部分及鹵素同義。化合物(I)的藥理學上容許的鹽，包括例如藥理學上容許的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。作為化合物(I)的藥理學上容許的酸加成鹽，可以列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等。作為藥理學上容許的金屬鹽，可以列舉例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽；銨鹽；鋅鹽等。作為藥理學上容許的銨鹽，可以列舉例如銨、四甲基銨等鹽。作為藥理學上容許的有機胺加成鹽，可以列舉例如嗎啉、哌啶等的加成鹽。作為藥理學上容許的氨基酸加成鹽，可以列舉例如賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成鹽。以下，對化合物(I)的制造方法進行說明。以下所示的制造法中，定義的基團在該制造法的條件下變化或者不適合實施該制造法時，可以通過使用有機合成化學中常用的引入和除去保護基的方法[例如，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,thirdedition,T.W.Greene著，JohnWiley&SonsInc.(1999年)等中記載的方法]等制造目標化合物。另外，根據需要，也可以改變取代基導入等反應步驟的順序。制造法1化合物(I)可以通過基于例如US2005/0026894、WO2005/061461等中記載的方法將可以作為市售品得到的除莠霉素A、格爾德霉素、17-AAG、17-二甲氨基格爾德霉素等苯醌安莎霉素衍生物，Reblastatin、Autolytimycin、17-O-demethylreblastatin等公矢卩化合物，WO2005腺461、US2005/0026894、日本特開平1-175970、JournalofMedicinalChemistry)第38巻、p.3806-3812(1995年)等記載的苯環型安莎霉素衍生物等化合物進行化學轉化來制造。制造法2化合物(I)中R"為羥基、RJ8為氫原子或者羥基的化合物(la)可以按照以下步驟制造。步驟1化合物(IIa)可以通過將化合物(II)與優選1至10當量的R"X(式中，R"與前述同義，X表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等離去基團)或者R22、0(式中，R"a表示R22的定義中的取代或未取代的低級垸酰基、或者取代或未取代的芳酰基)在溶劑中、優選在1至10當量堿的存在下、在-78'C與所使用的溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至72小時來制造。作為溶劑，可以列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙垸、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氫呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙垸(DME)、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、水等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。作為堿，可以列舉例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、咪唑、氧化銀等。化合物(IIa)中，R"為甲基的化合物可以通過使化合物(II)與重氮甲垸、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等反應來制造。化合物(II)可以作為市售品得到、或者通過公知的方法[例如，TheJournalofAntiboitics，37巻，p.1264-1267(1984年)]而得到。步驟2化合物(lib)可以使用化合物(IIa)，根據公知的方法[例如，TheJournalofAntibiotics,39巻，p.415-423(1986年)；TheJournalofAntibiotics,37巻，p.1264-1267"984年);US2005脂6S94;TheJournalofMedicinalChemistry,47巻，p.3865-3873(2004年)等]來制造。步驟3化合物(la)可以通過用適當的還原劑處理化合物(lib)來制造。例如，化合物(la)中R"a為羥基的化合物，可以通過在溶劑中、在-78"C至所使用溶劑沸點之間的溫度下、用優選1至10當量的例如硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙酰氧基硼氫化鈉、碘化釤、連二亞硫酸鈉等還原劑將化合物(lib)處理5分鐘至72小時來制造。作為此時使用的溶劑，可以列舉例如甲醇、乙醇、乙醚、THF、DME、二氧六環、二氯甲垸、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、己垸、水等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。另外，化合物(Ia)中R18a為的氫原子的化合物，可以通過在溶劑中、在-78。C至所使用溶劑沸點之間的溫度下、用優選1至10當量的例如氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁等還原劑將化合物(lib)處理5分鐘至72小時來制造。作為此時使用的溶劑，可以列舉例如乙醚、THF、DME、二氧六環、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、己烷等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。制造法3化合物(I)中R1、R2、W和RS為氫原子，R's和R"為羥基的化合物(Ib)可以按照以下步驟制造。(式中，R8、R11、R15、R17、R"和R22分別與前述同義)步驟4化合物(Ib)可以通過在溶劑中、在適當的催化劑存在下、在常壓或者加壓下、優選在-78。C至所使用的溶劑沸點之間的溫度下、在氫氣環境下、或者在適當的氫源存在下將化合物(lie)處理5分鐘至72小時來制造。作為催化劑，可以列舉例如鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑、鉑黑等，這些催化劑以相對于化合物(lib)優選為0.01至50重量%的量使用。作為氫源，可以列舉例如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉等，這些氫源優選以2當量至大大過量的量使用。作為溶劑，可以列舉例如:甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧六環、DMF、NMP、己垸、水等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。化合物(lie)可以作為市售品得到、或者通過制造法1或制造法2的步驟2等所述的方法得到。制造法4化合物(I)中R"為取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環垸氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的低級垸酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級垸基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、或者OSiR"R"R32(式中，R3<)、R"和R32分別與前述同義)的化合物(Id)可以按照以下步驟制造。[式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R19、R21和R22分別與前述同義，R，表示取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳垸氧基、取代或未取代的低級烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、或者OSiR3QR31R32(式中，R，R"和R32分別與前述同義)中的取代或未H3CO、OCONH2CH3CH3(Id)取代的低級烷基部分、取代或未取代的環烷基部分、取代或未取代的芳烷基部分、取代或未取代的低級烷酰基部分、取代或未取代的芳酰基部分、取代或未取代的低級烷磺酰基部分、取代或未取代的芳磺酰基部分、取代或未取代的低級脂肪族雜環基部分、或SiR3QR31R32(式中，R3()、R"和R32分別與前述同義)〗步驟5化合物(Id)可以通過使化合物(Ic)與優選1至10當量、更優選1至2當量的R1SbX(式中，R^和X分別與前述同義)或者R18ba20(式中，R"ba表示Ri8b的定義中的取代或未取代的低級烷酰基部分、取代或未取代的芳酰基部分、取代或未取代的低級烷磺酰基部分、或取代或未取代的芳磺酰基部分)在溶劑中、在-7『C至所使用溶劑沸點之間的溫度下、優選在1至10當量的堿存在下、反應5分鐘至72小時來制造。作為堿，可以列舉例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、咪唑、氧化銀等。作為溶劑，可以列舉例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙垸、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧六環、DMF、DMA、NMP、吡啶、己垸、水等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。化合物(Ic)可以作為市售品得到、或者通過制造法1至3等中記載的方法得到。作為其它方法，化合物(Id)中R"b為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的脂肪族雜環基的化合物(Ida)可以通過使化合物(Ic)與優選1至10當量的R"bbOH(式中，R，b表示R，的定義中的取代或未取代的低級烷基部分、取代或未取代的環垸基部分、取代或未取代的芳烷基部分、或者取代或未取代的脂肪族雜環基部分)在溶劑中、優選在1至10當量的膦化合物和優選1至10當量的偶氮化合物的存在下、在-78"C至所使用溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至72小時來制造。作為膦化合物，可以列舉例如三苯膦、三丁膦等。作為偶氮化合物，可以列舉例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二異丙酯、N，N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺、l，l'-(偶氮二羰基)二哌嗪、N，N,N',N'-四異丙基偶氮二甲酰胺等。所使用的膦化合物與偶氮化合物的組合優選例如三苯膦與DEAD。此時使用的溶劑可以列舉例如二氯甲垸、氯仿、1，2-二氯乙垸、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧六環、DMF、NMP等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。制造法5化合物(I)中R"為取代或未取代的低級垸酰氧基或者取代或未取代的芳酰氧基、R"與R"的取代或未取代的低級垸酰基或者取代或未取代的芳酰基部分相同、R"為羥基或與R's相同的取代或未取代的低級垸酰氧基或取代或未取代的芳酰氧基的化合物(Ifa)和(Ifb)，可以通過以下步驟制造。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17和R19分別與前述同義，R^表示取代或未取代的低級烷酰氧基或者取代或未取代的芳酰氧基中的取代或未取代的低級垸酰基或者取代或未取代的芳酰基)步驟6化合物(Ifa)禾卩(Ifb)可以由化合物(Ie)，使用R18eX(式中，R^和X分別與前述同義)或者R10(式中，R^與前述同義)，與上述制造法4同樣地制造。此時，R18eX(式中，R^和X分別與前述同義)或者R^20(式中，R^與前述同義)相對于化合物(Ie)優選使用2當量以上。化合物(Ie)可以作為市售品得到、或者通過制造法1至3等中所述的方法得到。制造法6化合物(I)中R"為羥基、R"為取代或未取代的低級垸基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基的化合物(Ig)也可以通過以下的步驟制造。-RCo-(+H-cc8—(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R"和R^分別與前述同義，R^表示取代或未取代的低級垸基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳垸基)步驟7化合物(IId)可以通過使化合物(lib)與優選1至10當量的R18dM(式中，R"d與前述同義，M表示MgBr、MgCl或Li)在溶劑中、在-78。C至所使用溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至72小時來制造oR^M(式中，R自和M分別前述同義)可以作為市售品得到，或者可以通過或根據該公知的方法[例如，"第5版實驗化學講座18有機化合物的合成VI使用金屬的有機合成"，第5版，p.59、丸善(2005年)]得到。作為溶劑，可以列舉例如甲苯、乙醚、THF、DME、二氧六環、己垸、二氯甲垸等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。步驟8化合物(Ig)可以通過在溶劑中、在-78'C至所使用溶劑沸點之間的溫度下、用優選1至10當量的還原劑將化合物(IId)處理5分鐘至72小時來制造。作為還原劑，可以列舉例如硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁、碘化釤、連二亞硫酸鈉等。作為溶劑可以列舉例如甲醇、乙醇、乙醚、THF、DME、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、己烷、水等，這些溶劑可以單獨使用或者組合使用。制造法7化合物(I)中R"為羥基、R"為氰基的化合物(Ih)可以按照以下步驟制造。(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、尺19和1122分別與前述同義)步驟9化合物(lie)可以通過使化合物(lib)與優選1至10當量的三甲基甲硅垸基氰化物在溶劑中、根據需要在催化量的氰化鉀和18-冠-6的存在下、在-78'C與所使用溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至72小時來制造。作為溶劑，可以列舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、THF、DME、二氧六環、甲苯、乙腈、己烷、庚烷、DMF、NMP等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。步驟IO化合物(Ih)可以通過在溶劑中、在-78'C與所使用溶劑沸點之間的溫度下、用優選1至10當量的還原劑將化合物(lie)處理5分鐘至72小時來制造。作為還原劑，可以列舉例如硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁、碘化釤等。作為溶劑，可以列舉例如甲醇、乙醇、乙醚、THF、DME、二氧六環、二氯甲垸、氯仿、1,2-二氯乙垸、甲苯、水等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。制造法8化合物(I)中R21為羥基、R18為R18的定義中的在a位上具有^115()1151[式中，NR^R"表示在取代的低級垸基中取代基的定義中的低級垸基上具有氮原子作為結合原子的基團(例如，氨基、低級烷氨基、二低級垸氨基等)]或-OR"[式中，OR52表示在取代的低級垸基中取代基的定義中的低級垸基上具有氧原子作為結合原子的基團(例如，羥基、低級烷氧基等)]的低級垸基的化合物(10和(Ij)也可以通過以下步驟制造。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R19、R22、R30、R31、R"和M分別與前述同義，R^和R'8f分別與鄰接的碳原子一起表示R1S的定義中的上述在a位上具有取代基的低級烷基中的低級烷基部分，-NR^N"和-OR"分別與前述同義)步驟ll化合物(IIf)可以通過使化合物(lib)與優選1至20當量的化合物(P)在溶劑中、在-78t:與所使用溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至72小時來制造。作為溶劑，可以列舉例如甲苯、乙醚、THF、DME、二氧六環、己烷、二氯甲烷等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。200680023715.2說明書第27/61頁步驟12R"為-CR^R"fNR501151(式中，R18e、R18f及NR5°R51分別與前述同義)的化合物(Ii)可以通過使化合物(IIf)在溶劑中、在優選1至20當量的氟化試劑的存在下、與優選1當量至大大過量的HNR5GR51(式中，NR5GR51與前述同義)在-78。C與所使用溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至72小時來制造。作為氟化試劑，可以列舉例如四丁基氟化銨、氟化氫、氟化氫吡啶鹽、氟化銫、氟化鉀、三氟化硼乙醚絡合物、氟化銨等，優選四丁基氟化銨。作為溶劑，可以列舉例如甲苯、乙醚、THF、DME、二氧六環、己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈、乙酸乙酯、己烷、吡啶、DMF、NMP、水等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。另外，R"為-CR^R^OR52(式中，R18e、R"f及OR52分別與前述同義)的化合物(Ij)可以通過使化合物(IIf)在溶劑中、在優選l至20當量的氟化試劑的存在下、與優選1當量至大大過量的HOR52(式中，OR"與前述同義)在-78'C與所使用溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至72小時來制造。作為在此使用的氟化試劑，可以列舉例如四丁基氟化銨、氟化氫、氟化氫吡啶鹽、氟化銫、氟化鉀、三氟化硼乙醚絡合物、氟化銨等，優選四丁基氟化銨。作為溶劑，可以列舉例如甲苯、乙醚、THF、DME、二氧六環、己垸、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、己垸、吡啶、DMF、NMP、水等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。化合物(Ii)和(Ij)中R^和R"f同時為氫原子的化合物(Iia)和(Ija)還可以根據以下步驟制造。35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R19、R22、-NR50N51和-01152分別與前述同義)化合物(Iia)可以通過使化合物(lib)與優選1至20當量的Tebbe試劑(化合物(R))或者Petasis試劑(化合物(Q))在溶劑中、根據需要在優選催化量至10當量的堿存在下、在-78t:與所使用溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至72小時，然后加入優選1當量至大大過量的HNR5QR51(式中，NR5QR51與前述同義)，在-78"與所使用溶劑沸點之間的溫度下進一步反應5分鐘至72小時來制造。作為溶劑，可以列舉例如乙醚、二異丙醚、THF、DME、苯、甲苯、二氯甲垸、氯仿、乙腈、DMF、NMP、吡啶等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。與HNR^R51(式中，R"及R"分別與前述同義)的反應中，也可以混合水、醇等。作為堿，可以列舉例如4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>化合物(Ija)可以通過使化合物(lib)與優選1至20當量的Tebbe試劑(化合物(R))或者Petasis試劑(化合物(Q))在溶劑中、根據需要在優選催化量至10當量的堿存在下、在-78"C與所使用溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至72小時，然后加入優選1當量至大大過量的HOR"(式中，OR"與前述同義)，在-78。C與所使用溶劑沸點之間的溫度下進一步反應5分鐘至72小時來制造。作為溶劑，可以列舉例如乙醚、二異丙醚、THF、DME、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、DMF、NMP、吡啶等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。作為堿，可以列舉例如4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺等。制造法9化合物(I)中R's和R"為羥基、R卩為取代或未取代的低級烷基亞硫酰基的化合物(Im)可以根據以下步驟制造。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R19和R22分別與前述同義，R^表示取代或未取代的低級烷硫基和取代或未取代的低級垸基亞硫酰基中的低級垸基部分)步驟14化合物(IIg)可以通過在溶劑中、-78°。至所使用溶劑沸點之間的溫度下、用優選1至10當量的氧化劑將化合物(Ik)處理5分鐘至72小時來制造。作為氧化劑，可以列舉例如硝酸鈰(IV)銨、2，3-二氯-5，6-二氰基對苯醌、四氯苯醌、乙酸亞碘酰苯、氯化鐵(III)、氧化銀(I)、碳酸銀(I)、二氧化錳(IV)、氧化鉛(IV)、重鉻酸鉀(VI)、氧、氧化鈀(V)、過碘酸鈉、間氯過苯甲酸、過氧化苯甲酰、過氧化氫等。作為溶劑，可以列舉例如乙腈、水、乙醚、THF、DME、二氧六環、乙二醇、三乙二醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、己垸、DMF、NMP等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。步驟15化合物(Im)可以通過在溶劑中、-78"C至所使用溶劑沸點之間的溫度下、用優選1至10當量的還原劑將化合物(IIg)處理5分鐘至72小時來制造。作為還原劑，可以列舉例如碘化釤、連二亞硫酸鈉等。作為溶劑，可以列舉例如甲醇、乙醇、丙醇、乙醚、THF、DME、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、己烷、水等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。化合物(Ik)可以作為市售品得到、或者通過制造法1至3或者12等所述的方法得到。制造法10化合物(I)中R"和R"為羥基、R"為溴原子的化合物(Io)可以根據以下步驟制造。OH(lo)(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17和R22分別與前述同義)步驟16化合物(IIh)可以通過使化合物(In)與優選2至10當量的過溴化吡啶氫溴酸鹽在溶劑中、-78°0與所使用溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至72小時來制造。作為溶劑，可以列舉例如甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、THF、DME、DMF、NMP等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。化合物(In)可以作為市售品得到、或者根據制造法1至3、9、12等中記載的方法得到。步驟17化合物(Io)可以通過使用化合物(IIh)、與制造法9的步驟15同樣地制造。制造法11化合物(I)中R"為取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環垸氧基、取代或未取代的芳垸氧基、或取代或未取代的脂肪族雜環氧基的化合物(Iq)可以根據以下步驟制造。(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R18、R"和R22分別與前述同義，R"a表示取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、或取代或未取代的脂肪族雜環氧基中的取代或未取代的低級垸基部分、取代或未取代的環垸基部分、取代或未取代的芳烷基部分、或取代或未取代的脂肪族雜環基部分)步驟18化合物(Iq)可以通過使化合物(Ip)與優選1至10當量的R^OH(式中，R"a同前述定義)在溶劑中、在優選1至10當量的膦化合物及優選1至10當量的偶氮化合物的存在下、在-78"C與所使用溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至7天來制造。作為膦化合物，可以列舉例如三苯膦、三丁膦等。作為偶氮化合物，可以列舉例如DEAD、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二異丙酯、N，N，N，,N'-四甲基偶氮二甲酰胺、l,l，-(偶氮二羰基)二哌嗪、N，N,N',N'-四異丙基偶氮二甲酰胺等。所使用的膦化合物與偶氮化合物的組合優選例如三苯膦與R8CH3CH:(lp)CH3CH:(lq)DEAD。溶劑可以列舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙垸、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧六環、DMF、NMP等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。化合物(Ip)可以作為市售品得到、或者根據制造法1至10、12等中所述的方法得到。制造法12化合物(I)中R"和R"為羥基、1117和R"中的任一個為取代或未取代的低級垸硫基、另一個為氫原子或者兩個為相同的取代或未取代的低級垸硫基的化合物(Ir)可以根據以下步驟制造。(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、1115和1122分別與前述同義，R卩a和R^中的一個為取代或未取代的低級烷硫基、另一個為氫原子，或者兩個為相同的取代或未取代的低級垸硫基)步驟19化合物(Ir)可以通過使化合物(IIa)與優選1至20當量的R17aaSH(R^a表示取代或未取代的低級烷硫基中的取代或未取代的低級垸硫基部分)在溶劑中、在-78。C至所使用溶劑沸點之間的溫度下反應5分鐘至72小時來制造。作為溶劑，可以列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲垸、氯仿、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、THF、DME、DMF、NMP、B比啶、水等，這些溶劑可以單獨使用或者混合使用。化合物(I)中的R11、R17、R18、R19、R"和1122中所含的官能團的轉換可以使用或根據該公知的方法[例如，ComprehensiveOrganicTransformations2ndedition,R.C.Larock著，VchVerlagsgesellschaftMbh(1999年)等中記載的方法]進行。上述各制造法中的中間體和目標化合物可以通過有機合成化學中常用的分離純化法例如過濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、重結晶、各種色譜法等進行分離純化。另外，中間體也可以不經特別純化地供給下一步反應。化合物(I)中有時可以存在幾何異構體、光學異構體等立體異構體、互變異構體等，本發明包含這些異構體，包含所有可能的異構體以及它們的混合物。希望獲得化合物(I)的鹽時，如果化合物(O以鹽的形式得到則可以直接進行純化，另外，如果以游離的形式得到，則可以將化合物(I)溶解或者懸浮于適當的溶劑中，并加入酸或堿，由此使其形成鹽，并進行分離、純化。另外，化合物(I)及其藥理學上容許的鹽可以以與水或者各種溶劑的加合物的形式存在，這些加合物也包含在本發明中。根據本發明得到的化合物(I)的具體例如表1至表2所示。但是，本發明的化合物不限于這些。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>表1<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表1-2<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>以下，對于代表性的化合物(I)的藥理作用通過試驗例進行具體說明。試驗例1Hsp90蛋白質結合活性試驗將根據文獻[Cell，1997年，89巻，p.239-250]記載的方法制備的人N末端重組Hsp90蛋白質(9-236氨基酸區域)用Tris緩沖生理鹽水(TBS，pH=7.5)稀釋至1pg/mL，以每孔70|iL的量注入到Greiner公司制造的96孔ELISA化驗板中，然后在(C下放置1夜進行固相化。除去上清液，以每孔350pL的量注入含有1。/。牛血清白蛋白(BSA)的Tris緩沖生理鹽水，進行封閉。除去封閉液后，以每孔350(iL的量加入含有0.05%吐溫20的Tris緩沖生理鹽水(TBST)對固相進行洗滌，將該操作重復3次。在其它容器中制作用TBST將試驗化合物從最高濃度0.1mmol/L以#倍稀釋進行8次稀釋得到的稀釋液。在預先以每孔90pL的量注入了TBST的化驗板中，以每孔10nL的量添加該試驗化合物溶液，并在24'C下放置1小時。在此，作為化驗的陽性對照使用終濃度O.lpL/孔的二甲亞砜，作為陰性對照使用終濃度0.29jimol/L的根赤殼菌素，排列到與試驗化合物相同的板中，進行與使用試驗化合物時同樣的操作。加入下式(X)表示的生物素化的根赤殼菌素[Bioorganic&MedicinalChemistry,2002年，10巻，p.3445-3454]使得最終濃度為0.1(imol/L，進一步在24"C下放置1小時，進行試驗化合物對固相化的Hsp90蛋白質的結合的競爭反應。除去反應液后，以每孔350pL的量添加TBST洗滌固相，將該操作重復3次。用化驗用緩沖液(WallacOy公司制)將銪標記抗生蛋白鏈菌素(WallacOy公司制)稀釋至最終濃度為0.1ng/mL，以每孔lOOjuL的量注入后，在室溫下放置1小時，進行生物素-抗生物素蛋白結合反應。除去反應液后，以每孔350jiL的量加入TBST洗滌固相，將該操作重復5次。以每孔lOOfiL的量添加熒光增強溶液(WallacOy公司制)，在室溫下進行5分鐘顯色反應，使用多標記檢測儀(ARVO1420，WallacOy公司制)，在激發波長340nm、測定波長615nm下測定時間分辨熒光。將陽性對照的時間分辨熒光的測定值設定為結合率100%，將陰性對照的測定值設定為結合率0%，由各孔的測定值計算添加有試驗化合物的孔中的結合率。化合物1和化合物2在10fimol/L以下的濃度中，將生物素化的根赤殼菌素與Hsp90的結合抑制50%以上，顯示出對于Hsp卯蛋白質具有結合活性。另外，化合物12、13、15、16、18、19、20、21、22、24、26和42也將生物素化的根赤殼菌素與Hsp90的結合抑制50%以上，顯示出對于Hsp卯蛋白質具有結合活性。試驗例2對來自人慢性骨髓性白血病的K562細胞的增殖抑制試驗在96孔微孔板(Nimc公司制)中，以每孔1500個的量接種來自人慢性骨髓性白血病的K562細胞，在含有10%胎牛血清(FCS)的RPMI1640培養基中，在5%二氧化碳培養箱內，在37t:下進行5小時的預培養。之后，將配制成10mmol/L的各試驗化合物的DMSO溶液用培養用培養基分階段稀釋，添加達到每孔總量為lOO)iL。之后，在37'C下、在5%二氧化碳培養箱內再培養72小時。培養結束后，以每孔lO(iL添加\\^丁-1{4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-211-5-四唑基]-1，3-苯二磺酸二鈉(Disodium4-[3-(4匿Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)隱2H-5-tetrazolio]陽1,3-benzenedisulfonate)標記的混合物(RocheDiagnostic公司制)}后，在5%二氧化碳培養箱內，在37X:下培養2小時，并使用微孔板分光光度計(MolecularDevice公司制，SPECTRAmax340PC-384)測定450腿和655nm的吸光度。細胞增殖抑制活性以50%增殖抑制濃度(GI50)表示。GI50計算方法如下所述。計算從各孔450nm的吸光度中減去655nm的吸光度所得的值(吸光度差)。將由未用試驗化合物處理的細胞得到的吸光度差設定為100%，通過比較由用試驗濃度的化合物處理過的細胞得到的吸光度差，計算將細胞的增殖抑制50%的化合物的濃度，將其用GI50表示。根據以上方法，本發明中的化合物2，其GI50值為10pmol/L以下，顯示出對人慢性骨髓性白血病K562細胞的細胞增殖抑制活性，作為抗腫瘤劑有用。另外，化合物12、13、15、16、18、19、20、21、22、24、26和42的GI50值同樣為10pmol/L以下，顯示出對人慢性骨髓性白血病K562細胞的細胞增殖抑制活性。根據以上內容，認為化合物(I)或其藥理學上容許的鹽具有Hsp90蛋白質抑制活性，作為Hsp90蛋白質參與的各種疾病例如實體瘤、白血病等造血器官腫瘤等惡性腫瘤等的治療和/或預防劑有用。化合物(I)或其藥理學上容許的鹽，可以直接單獨給用，但通常優選作為各種醫藥制劑提供。另外，這些醫藥制劑可以用于動物或人。本發明的醫藥制劑，可以僅含有化合物(I)或其藥理學上容許的鹽作為活性成分，或者可以含有與任意的其它用于治療的有效成分的混合物。另外，這些醫藥制劑通過將活性成分與藥理學上容許的一種或一種以上的載體(例如，稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一起混合，并且通過制劑學
技術領域：
中公知的任意方法制造。作為給藥途徑，優選使用對治療最有效的給藥途徑，可以列舉口服給藥或者例如靜脈內給藥等非口服給藥。作為給藥方式，可以列舉例如片劑、注射劑等。適合口服給藥的例如片劑等，可以使用乳糖等賦形劑、淀形等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥丙基纖維素等粘合劑等來制造。適合非口服給藥的例如注射劑等，可以使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合液等稀釋液或者溶劑等來制造。化合物(I)或其藥理學上容許的鹽的給藥量和給藥次數，因給藥方式、患者年齡、體重、需治療癥狀的性質或者嚴重程度等而不同，通常口服的情況下，成人每人在0.01至1000mg、優選0.05至100mg的范圍內、1日給藥一次至數次。靜脈內給藥等非口服給藥的情況下，成人每人每天給藥0.001至1000mg、優選0.01至100mg—次至數次。但是，關于這些給藥量及給藥次數，隨前述的各種條件而變化。以下，通過實施例和比較例更具體地說明本發明，但是本發明的范圍不限于這些實施例。實施例1化合物2在-78。C下，向除莠霉素A(200mg，0.348mmol)的THF(1.74mL)溶液中滴加氫化二異丁基鋁-己烷溶液(0.94mol/L，1.74mmol)。在-78T攪拌45分鐘后，滴加10%鹽酸-甲醇溶液(1.5mL，3.48mmo1)，并緩慢地升溫至室溫。加入飽和羅氏鹽水溶液并攪拌20分鐘，然后過濾不溶物，用乙酸乙酯萃取濾液，并用無水硫酸鈉干燥所得到的有機層。減壓蒸餾除去低沸點成分，將殘渣通過薄層色譜法(乙酸乙酯/己垸=1/1X3次)進行純化，由此得到化合物2(42mg，22%)，為白色固體。ESIMass(m/z):561(M+1)+.'H-NMR:5ppm(300MHz,CDC13)0.89(3H，d,J=6.9Hz)，1.03-1.07(2H，m)，1.56-1.85(4H,m)，1.76(3H，s)，2.02(3H,s)，2.36(1H，brs),2.65-3.17(6H,m)，3.27(3H，s),3,29-3.36(4H,m)，3.38(1H，s),3.99(1H，brs)，4.32(1H，d，J=7.8Hz),4.82(2H，brs)，5.04(1H，brs)，5.42-5.60(1H,brs),5.65-5.85(1H,m)，6.54(1H,t，J=11.4Hz),6.73(1H，d，J=7.8Hz),6.89(1H，t，J=7.8Hz)，7.04(1H，brs),8.05-8.34(2H，brs).實施例2化合物4向參考例1中得到的化合物1(200mg，0.348mmo1)的二氯甲烷(5.5mL)溶液中加入二甲氨基吡啶(130mg，1.06mmo1)和三乙胺(0.3mL，2.15mmo1)，然后在(TC下加入乙酸酐(0.165mL，1.74mL)，在室溫下攪拌16小時。向混合物中加水，并用氯仿萃取。用飽和食鹽水和水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去低沸點成分，將殘渣用薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)純化，由此得到化合物3(66mg，29%)和化合物4(UOmg，46%)。ESIMass(m/z):化合物4720(M+NH4+)+.實施例3化合物5向參考例1中得到的化合物1(119mg，0.206mmo1)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二甲氨基吡啶(50mg，0.412mmo1)和三乙胺(0.115mL，0.824mmol)，然后在(TC下加入苯甲酸酐(50mg，0.216mmo1)，在室溫下攪拌14小時。向混合物中加水，并用氯仿萃取。用飽和食鹽水和水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/15)純化，由此得到化合物5(23mg，16%)和化合物6(26mg，16%)。ESIMass(m/z):化合物5698(M+NH4+)+.實施例4化合物6化合物6在上述實施例3中同時得到。ESIMass(m/z):化合物6802(M+NH4+)+.實施例5化合物7向參考例1中得到的化合物1(84mg，0.146mmol)的DMF(1.4mL)溶液中加入咪唑(50mg，0.73mmo1)，然后在0。C下加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(71mg，0.471mmo1)，在室溫下攪拌1小時。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿=0/100—2/98)純化，由此得到化合物7(40mg，40%)。ESIMass(m/z):708(M+NH4+)+.iNMR:5ppm(300MHz,CDC13)0.20(3H，s),0.21(3H,s),0.卯(3H,d,J=6.5Hz)，0.98(9H,s),1.00-1.52(5H,m),1.61-1.83(1H，m)1.77(3H,s)，2.03(3H,s)，2.12-2.43(1H,m)，2.65-3.38(12H,m)，3.71-3.96(1H,m)，4.32(1H，d，J=8.6Hz),4.48-5.17(1H,m)，5.38-5.60(IH，m),5.77(1H,t，J=10.0Hz)，6.25(IH，s)，6.54(IH，t,J=11.9Hz)，6.72-7.16(1H,m),7.30-7.69(1H，m),7.70-7.92(1H,m),8.19(1H,brs).實施例6化合物8向實施例5中得到的化合物7(216mg，0.313mmo1)的二氯甲垸(6.3mL)溶液中加入三乙胺(0.52mL，3.76mmo1)，然后在(TC下加入三氟甲磺酰氯(0.20mL，1.88mmo1)，在室溫下攪拌2小時。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己垸=1/3—3/1)純化，由此得到化合物8(109mg，41%)。ESIMass(m/z):840(M+NH4+)+.實施例7化合物9向參考例1中得到的化合物1(200mg，0.348mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入咪唑(150mg，2.20mmo1)，然后在0°C下加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.44mL，1.67mmol)，在室溫下攪拌17小時。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己垸=1/3—3/1)純化，由此得到化合物9(162mg，57%)。ESIMass(m/z):815(M+1)+.實施例8化合物10向除莠霉素A(200mg，0.348mmo1)的乙腈-水(7:1，4mL)溶液中加入正戊硫醇(0.09mL，0.725mmo1)，并在室溫下攪拌5小時。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣通過薄層色譜法(乙酸乙酯/己垸=3/1)進行純化，由此得到化合物10(52mg,22%)和化合物ll(38mg，16%)。ESIMass(m/z):679(M+H)十.'H-NMR:5ppm(300MHz,CDC13)0.89(3H，t，J=7.2Hz)，0.90-1.00(4H,m)，1.01(3H,d，J=6.3Hz),1.23-1.42(6H,m),1.54(5H，m),1.75(3H，s),2.40-2.57(1H,m)，2.62-2.80(2H,m)，3.02-3.31(3H,m),3.21(3H，s)，3.25(3H，s),3.40(3H，s)，3.48(3H，s),3.98-4.56(2H，m)，4.76(2H，brs)，5.03(1H，d,J=7.5Hz)，5.16-5.51(2H，m),6.36(1H，t,J=11.4Hz),6.49(1H，s)，6.51-7.11(2H，m)，7.11-7.79(1H,m).實施例9化合物11化合物11在上述實施例8中同時得到。ESIMass(m/z):679(M+H)+.'H-NMR:Sppm(300MHz，CDC13)0.84(3H，d,J=6.6Hz)，0.89(1H,t,J=6.6Hz)，1.11-1.45(9H，m),1.45-1.70(4H,m),1.78(3H,s),2.05(3H,s)，2.20-2.43(1H，m)，2.62(2H，t,J=7.5Hz),2.71-3.00(7H，m):3.22(3H,s),3.26-3,38(7H,m),4.31(1H,d，J=9.0Hz),4.68-5.07(2H,m),4.99(1H，s),5,50(1H,d,J=9.6Hz)，5.83(1H，t,J=10.5Hz)，5.56(1H,t,J=11.4Hz)，6.75(1H,s)，6.86-7.07(1H,m)，8.04(1H，s),8.30(1H,s).實施例10化合物12在(TC下，向實施例8中得到的化合物10(30mg，0.044mmo1)的乙腈-水(10:l，3.0mL)溶液中加入硝酸鈰(IV)銨(73mg，0.13mmo1)并攪拌10分鐘。向混合物中加水，并用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，并減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣通過薄層色譜法(乙酸乙酯/己烷=1/1)進行純化，由此得到化合物50(22mg，72%)。在0。C下，向所得化合物50(13mg，0.019mmo1)的甲醇(0.20mL)溶液中加入過碘酸鈉(7.0mg，0.031mmo1)，并在室溫下攪拌18小時。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，并減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)進行純化，由此得到化合物51(6.5mg，49%)。在室溫下，向所得化合物51(6.0mg，0.087mmo1)的乙酸乙酯(0.50mL)溶液中滴加10%連二亞硫酸鈉水溶液(0.35mL，0.20mmo1)。在室溫下攪拌1.5小時后，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過薄層色譜法(乙酸乙酉旨/己烷=1/1)進行純化，由此得到化合物12(3.3mg，55%)。ESIMass(m/z):695,2(M+H)+.'H-NMR:5ppm(270MHz，CDC13)0.80-0.97(7H，m)，1.15-1.60(12H，m)，1.78(3H，s)，1.83-1.96(1H，m),2.04(3H，s)，2.26-2.50(1H,m),2.73-3.02(5H，m),3.02-3.19(1H,m)，3.19-3.50(IOH，m),4.29(1H，d,J=8.9Hz)，4.71(2H,brs)，5.01(1H，s)，5.51(1H，d，J=9.5Hz),5.83(1H,t，J=9.7Hz),6.56(1H，t，J=11.1Hz)，6.88-7.16(1H，m),7.97(1H，s)，8.32(1H，brs),10.36(1H,s).化合物50化合物51實施例11化合物13向除莠霉素A(200mg，0.35mmol)的乙腈-水(7:1，4.0mL)溶液中加入N-(2-巰基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.18mL，l.Ommol)，并在室溫下攪拌4.5小時。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣通過硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿=2/98)進行純化，由此得到化合物13(88mg，34%)。ESIMass(m/z):752.2(M+H)+.'H-NMR:5ppm(270MHz,CDC13)0.84(3H，d，J=6.6Hz),1.11-1.37(6H，m)，1.49(9H，s),1.79(3H,s)，2.05(3H,s),2.20-2.44(1H,m)，2.68-3.05(8H，m)，3.23(3H，s),3.24-3.35(2H,m)，3.36(3H,s),3.39(3H，s)，4.30(1H，d,J=9.0Hz)，4.78(2H,brs)，4.87-4.98(1H，m),4.99(1H,s),5.50(1H,d,J=9.3Hz)，5.84(1H，t，J=10.2Hz),6.57(1H，t，J=11.1Hz)，6.84(1H，s)，6.85-7.05(1H，m)，8.05(1H，s),8.09(1H,brs),8.29(1H，s).實施例12化合物14在-78T下，向實施例5中所得化合物7(300mg，0.44mmo1)的二氯甲垸(2.7mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(77mg，0.43mmo1)。用1小時升溫至室溫后，向混合物中加水，并用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，并減壓蒸餾除去溶劑。用乙酸乙酯將殘渣再漿化，由此得到化合物14(170mg，51%)。ESIMass(m/z):769.0，771.2(M+NH4+)+.實施例13化合物15向實施例12中所得化合物14(45mg，0.059mmol)的甲醇(5.9mL)溶液中加入氟化銨(23mg，0.59mmo1)，在室溫下攪拌1.5小時。減壓蒸餾除去溶劑，并對殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/15)進行純化，得到化合物15(37mg，95%)。ESIMass(m/z):672.2,674.2(M+麗4+)+.ifi-NMR:Sppm(300MHz,CDC13)0.83(3H，d,J=6.9Hz),1.23-1.33(1H，m)，1.28(3H，d，J=5.7Hz)，1.47-1.62(4H，m)，1.78(3H，s)，2.24-2.43(1H，m),2.67-3.08(6H,m)，3.22(3H,s),3.37(6H,s),4.31(1H,d，J=9.6Hz)，4.52(1H,d，J=10.2Hz)，4.72(2H,brs)，4.99(1H，s),5.57-5.48(2H,m)，5.85(1H，t,J=10.5Hz).6.57(1H，t,J=11.1Hz)，6.77-7.01(1H,m)，8.09(1H，brs),8.12(1H，s)，8.22(1H，s).實施例14化合物16在-78"C下，向參考例1中所得化合物1(40mg，0.069mmo1)的甲醇-氯仿溶液(1:1，1.6mL)中添加過溴化吡啶氫溴酸鹽(40mg，0.13mmo1)并攪拌5小時，然后用2小時將混合物升溫至室溫。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣用乙酸乙酯-己垸(1:2)進行再漿化，由此得到化合物52(18mg，65%)。[化合物52:ESIMass(m/z):670.1,672.1(M+NH4+)+.]然后，向所得化合物52(18mg，0.028mmo1)的乙酸乙酯(1.5mL)溶液中加入10%連二亞硫酸鈉水溶液(l.lmL，0.63mmo1)。在室溫攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣用乙酸乙酯-己烷(1:9)進行再漿化，由此得到化合物16(13mg，72%)。ESIMass(m/z):655.1,657.1(M+H)十.'H-NMR:Sppm(300MHz，CDC13)0.77-1.19(9H，m),1.37-1.88(6H,m),2.39-2.60(1H，m),2.94-3.12(1H，m),3.12-3.38(8H,m),3.42(3H,s)，3.49(3H,s),4.01-4.43(2H,m),4.62(2H,brs)，4.95-5.39(4H，m)，6.33(1H，t，J=11.7Hz)，6.48-6.81(1H，m)，6.92-7.19(1H，m)，7.30-7.72(1H,m).實施例15化合物18在-78。C下，向除莠霉素A(400mg，0.70mmo1)的THF(14mL)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>化合物52溶液中加入甲基氯化鎂-THF溶液(3.0mol/L，1.9mL，5.5mmol)，用1小時升溫至-6(TC。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑得到殘渣。所得殘渣(500mg)不進行純化直接用于下一步反應。在0。C下，向上述得到的殘渣(500mg)的THF(17mL)溶液中加入硼氫化鋅-乙醚溶液(O.13mol/L，54mL，7.0mmo1)。將混合物升溫至室溫，并攪拌2小時，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣用硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿=5/95)進行純化，由此得到化合物18(87mg，22%，兩步)。ESIMass(m/z):575.2(M+H)+.'H-NMR:Sppm(300MHz,CDC13)0.89(3H,d,J=6.8Hz),1.00-1.21(3H，m)，1.21-1.58(2H，m)，1.68-1.97(4H,m),2.02(3H，s),2.20-2.43(1H,m),2.28(3H,s),2.71-3.29(5H，m)，3.27(3H，s),3.32(3H，s),3.36(3H,s),3.92(1H,brs)，4.31(1H，d,J=8.1Hz),4.89(2H，brs),5.03(1H，s),5.50(1H,d,J=6.8Hz)，5.75(1H，t,J=10.0Hz),6.46-6.73(2H,m)，6.79-7.23(1H,m)，7.67-8.51(1H，m)，8.03(1H,brs),8.14(1H,brs).實施例16化合物19在-78。C下，向除莠霉素A(100mg，0.17mmo1)的THF(1.7mL)溶液中加入乙基溴化鎂-THF溶液(3.0mol/L，0.087mL，0.26mmo1)，用4小時將混合物升溫至-6(TC。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑得到殘渣。所得殘渣不進行純化直接用于下一步反應。在O'C下，向上述得到的殘渣的甲醇(1.7mL)溶液中加入硼氫化鈉(35mg，0.93mmo1)并在室溫下攪拌2小時，向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣用薄層色譜法(乙酸乙酯/己烷=2/1)進行純化，由此得到化合物19(llmg，11%，兩步)。ESIMass(m/z):589.4(M+H)+.力-NMR:5ppm(300MHz,CDC13)0.89(3H,d，J=6.6Hz),0.99-1.46(7H,m)，1.76(3H,s)，2.02(3H，s)，2.19-2.45(1H，m)，2.58(2H，q，J=7.5Hz),2.76-3.17(5H，m),3.21-3.46(1H,m)，3.26(3H，s)，3.33(3H，s),3.37(3H,s)，3.79-4.07(1H,m)，4.31(1H，d,J=7.8Hz)，4.79(2H:brs)，5.04(1H,s)，5.40-5.61(1H，m)，5.66-5.78(1H,m),6.48-6.63(3H,m):6.82-7.21(1H,m),7.74-8.18(1H,m)，8.09(1H，brs)，8.16(1H,brs).實施例17化合物20向除莠霉素A(100mg，0.17mmol)的二氯甲垸(0.87mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(28pL，0.21mmo1)、氰化鉀(l.Omg)和18-冠-6(l.Omg)。在室溫下攪拌20小時，然后向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑得到殘渣。所得殘渣(120mg)不進行純化直接用于下一步反應。在-78。C下，向上述得到的殘渣(120mg)的甲醇(0.50mL)溶液中滴加碘化釤-THF溶液(l.Omol/L,1.6mL，1.6mmo1)。在-20。C下攪拌2.5小時后，向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣用薄層色譜法(乙酸乙酯/己烷=2/1)進行純化，由此得到化合物20(9.7mg，9%，兩步)。ESIMass(m/z):525(M-OCONH2)+.力-醒R:5ppm(300MHz,CDC13)0.93(3H，d,J=6.9Hz)，0.95-1.18(3H，m)，1.25-1.85(3H，m),1.76(3H,s),2.05(3H,s),2.20-2.48(1H，m)，2.80-3.07(2H，m)，3.10(3H，brs)，3.11-3.34(1H,m),3.31(3H,s)3.34(3H,s),3.40(3H,s),4.00-4.18(1H，m)，4.29(1H,d，J=7.5Hz),4.77(2H，brs)，5.07(1H，brs),5.40-5.67(1H,m)，5.80(1H，t,J=10.5Hz),6.55(1H，t，J=11.4Hz),6.91-7.24(2H,m),8.22(1H，brs),8.60(1H,s).實施例18化合物21在-78。C下，向除莠霉素A(50mg，0.087mmo1)的THF-甲苯(3:1，1.2mL)溶液中用10分鐘加入Tebbe試齊U-甲苯溶液(0.50mol/L，0.21mL，O.llmmol)。用2小時升溫至-l(TC后，加入28%氨水(l.OmL)，并在室溫下攪拌2小時。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣用薄層色譜法(氯仿/甲醇=9/1)進行純化，由此得到化合物21(4.7mg，9%)。ESIMass(m/z):607.3(M+NH4+)+.'H-顧R:Sppm(270MHz,CDC13)0.96(3H,d,J=5.1Hz)，1.06(3H，d,J=6.6Hz),1.42-1.56(1H,m),1.58-1.卯(5H,m),2.01(3H,s),2.63-2.81(1H,m),3.32(3H,s)，3.35(3H，s),3.36(3H,s),3.41(3H,s),3.24-3.61(5H,m)，3.52(2H，s)，4.49(1H，d,J=7.0Hz)，4.56(1H，s)，5.35(2H，brs),5.49(1H，s)，5.84(1H,dd，J=11.6，7.6Hz),6.02(1H，dd,J=1.9,1.1Hz),6.52(1H,t，J=10.5Hz),6.85(1H，brs)，7.01(1H，d,J=11.6Hz),7.09(1H,s),7.25-7.42(1H,m).實施例19化合物22在-78。C下，向除莠霉素A(100mg，0.17mmo1)的THF(3.5mL)溶液中加入三甲基甲硅垸基甲基氯化鎂-THF溶液(1.Omol/L，0.87mL，0.87mmo1)，并用4小時升溫至室溫。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑得到殘渣。所得殘渣不進行純化直接用于下一步反應。在(TC下，向上述得到的殘渣(0.021mmol)的THF(0.20mL)溶液中加入三丁基氟化銨-THF溶液(1.0mol/L，0.032mL，0.032mmol)。在室溫下攪拌6小時，然后向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣用薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)進行純化，由此得到化合物22(3.6mg，29%，兩步)。ESIMass(m/z):591.3(M+H)+.^-NMR:Sppm(300MHz,CDC13)0.82-1.00(1H，m),0.89(3H，d,J=6.9Hz)，1.01-1.19(3H,m)，1.20-1.42(3H,m)，1.44-1.72(2H，m),1.76(3H,s),2.03(3H,s)，2.24-2.46(1H,m),2.74-3.20(5H,m),3.29(3H，s),3.33(3H，s),3.38(3H,s),3.89-4.12(1H,m),4.31(1H,d,J=8.7Hz)，4.62(2H，s),4.51-4.卯(2H，m),4.93-5.10(1H，m)，5,44-5.58(1H,m)，5.76(1H，t，J=8.7Hz)，6.54(1H,t,J=11.4Hz)，6.96-7.21(1H,s),8.21(1H,s).實施例20化合物23向實施例5中所得化合物7(50mg，0.072mmo1)的THF(0.15mL)溶液中加入芐醇(0.015mL，0.15mmo1)、三苯膦(38mg，0.15mmo1)和l，l，-偶氮雙(N，N'-二甲基甲酰胺)(25mg,0.15mmo1)。在室溫下攪拌48小時后，向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)進行純化，由此得到化合物23(45mg，79%)。ESIMass(m/z):798.4(M+NH4+)+.實施例21化合物24向實施例20中所得化合物23(35mg，0.045mmo1)的甲醇(4.5mL)溶液中加入氟化銨(18mg，0.49mmo1)，在室溫下攪拌5小時。然后，減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/15)進行純化，由此得到化合物24(15mg，49%)。ESIMass(m/z):684.3(M+NH4+)+.'H-NMR:5ppm(300MHz，CD3OD)0.50-0.68(3H，m)，0.97(3H，d，J=6.6Hz)，1.12-1.32(4H,m),1.68-1.86(1H,m)，1.72(3H，s)，2.00-2.43(2H，m)，2.81-2.95(1H,m)，3.01-3.27(8H,m),3.34(3H,m)，3.53(3H，s)，3.80-3.99(1H,m)，4.18(1H，s)，4.53(2H,brs)，4.70(1H，d，J=10.5Hz)，4.86(1H，d，J=7.2Hz),4.94-5.25(2H，m)，6.00-6.17(1H,m)，6.26(1H,t,J=10.8Hz)，6.54-6.65(2H，m)，7.31-7.41(6H，m),7.55(1H，s).實施例22化合物25向實施例5中所得化合物7(50mg，0.072mmo1)的THF(0.40mL)溶液中加入苯乙醇(0.017mL，0.15mmo1)、三苯膦(38mg，0.15mmo1)和偶氮羧酸二乙酯-甲苯溶液(40重量％，0.066mL，0.15mmo1)。在室溫下攪拌12小時后，減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/15)進行純化，由此得到化合物25(37mg，64%)。ESIMass(m/z):812.4(M+NH4+)+.實施例23化合物26向實施例22中所得化合物25(37mg，0.046mmo1)的甲醇(4.5mL)溶液中加入氟化銨(18mg，0.49mmo1)，在室溫下攪拌5小時。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/15)進行純化，由此得到化合物26(20mg，62%)。ESIMass(m/z):698.3(M+NH4+)+.!H-NMR:Sppm(300MHz,CD3OD)0.45(3H,d，J=6.6Hz)，0.50-0.70(1H，m)，0.96(3H，d,J=6.6Hz)，1.12-1.38(4H，m),1.53-1.74(1H，m),1.92-2.11(4H，m)，2.18-2.46(1H，m)，2.82-3.05(3H,m),3.11(1H,s)，3.16-3.40(IOH，m),3.49(3H,s),3.65(1H,q,J=8.1Hz)，3.85-4.03(2H,m)，4.03-4.16(1H,m)，4.62(1H,s),4.74-4.96(2H,m),5.00-5.31(2H,m)，6.05-6.23(1H,m),6.35(1H，t,J=11.4Hz)，6.45-6.59(2H,m)，7.21-7.39(5H，m).實施例24化合物27向實施例5中所得化合物7(100mg，0.15mmo1)的THF(0.73mL)溶液中加入甲醇(0.015mL，0.36mmo1)、三苯膦(95mg，0.36mmo1)和偶氮羧酸二乙酯-甲苯溶液(40重量％，0.17mL，0.36mmo1)。在室溫下攪拌6.5小時后，減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(乙酸乙酯/己垸=2/1)進行純化，由此得到化合物27(65mg，8%)。ESIMass(m/z):705.3(M+H)十.實施例25化合物28向化合物27(65mg，0.090mmo1)的甲醇(9mL)溶液中加入氟化銨(33mg,0.89mmo1)，并在室溫下攪拌7小時。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/15)進行純化，由此得到化合物28(49mg，93%)。ESIMass(m/z):608.2(M+NH4+)+.'H-NMR:Sppm(300MHz,CD3OD)0.63-0.80(1H，m)，0.67(3H，d,J=6.6Hz)，0.96(3H,d，J=6.3Hz)，1.22(3H，s),1.61-1.77(1H,m),1.99(3H,s),2.13-2.41(2H,m)，2.91-3.05(1H,m),3.11(3H,s)，3.19-3.24(1H,m)，3.26(3H，s)，3.29-3.38(3H，m)，3.34(3H,s),3.51(3H,s)，3.54(3H,s):3.86-4.03(1H，m),4.46(1H,d，J=4.5Hz)，4.48-5.14(2H,m),5.16(1H，dJ=10.8Hz)，5.59-6.25(1H,m),6.35(1H,t，J=11.4Hz),5.59-6.69(2H,m)，7.84(1H，d,J=7.5Hz).實施例26化合物29向實施例5中所得化合物7(60mg，0.087mmo1)的THF(0.43mL)溶液中加入3-二甲氨基丙醇(0.015mL，0.13mmo1)、三苯膦(34mg，0.13mmo1)和偶氮羧酸二乙酯-甲苯溶液(40重量％，0.056mL，0.13mmo1)。在室溫下攪拌49小時后，減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)進行純化，由此得到化合物29(5.2mg，8%)。ESIMass(m/z):776.5(M+H)十.實施例27化合物30向實施例26中所得化合物29(5.2mg，0.0067mmo1)的甲醇(0.34mL)溶液中加入氟化銨(2.5mg，0.068mmo1)，并在室溫下攪拌1小時。然后，減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/15)進行純化，由此得到化合物30(3.3mg，69%)。ESIMass(m/z):662.4(M+H)+.'H陽NMR:5ppm(270MHz，CDC13)0.83(3H，d，J=6.8Hz),1.10(1H，brd,J=14.6Hz)，1.23(3H，d,J=6.5Hz)，1.21-1.34(1H，m)，1.35-1.63(2H,m)，1.79(3H，d，J=1,4Hz)，2.06(3H,s)，2.17(3H,s)，2.17(3H，s),2.58-2.76(1H,m),2.72(3H,s)，2.77-2.87(1H，m),2.88-3.00(1H,m),3.21(3H，s),3.22(3H，s)，3.39(3H，s),3.49(1H，d，J=10.3Hz),3.96(3H,s),4.03(1H，d,J=16.7Hz),4.57(1H,d,J=9.2Hz)，4.67(2H，brs),5.00(1H,s)，5.10(1H,d，J=17.0Hz)，5.50(1H，d,J=8.9Hz),5.86(1H，t，J=11.1Hz)，6.60(1H,t,J=11.3Hz),6.83(1H，dd，J=7.6，1.5Hz)，7.08(1H,d，J=7.6Hz)，7.18(1H，d,J=13.2Hz)，8.52(1H，dd,J=8.4,1.6Hz)，9.78(1H,s).實施例28化合物31向實施例5中所得化合物7(50mg，0.072mmo1)的乙腈(7.2mL)溶液中加入碳酸鉀(40mg，0.28mmo1)禾口(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(21mg，0.14mmo1)，并在40。C下加熱攪拌3.5小時。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(乙酸乙酯)進行純化，由此得到化合物31(43mg，78%)。ESIMass(m/z):762.5(M+H)+.實施例29化合物32向實施例28中所得化合物31(42mg，0.055mmol)的甲醇(l.lmL)溶液中加入氟化銨(20mg，0.55mmol)，并在室溫下攪拌40分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)進行純化，由此得到化合物32(33mg，93%)。ESIMass(m/z):648.4(M+H)+.'H-NMR:Sppm(270MHz，CDC13)0.91(3H，d，J=6.6Hz),1.00(3H，d，J=7.2Hz),1.21-1.40(1H,m),1.50-1.84(2H，m),1.67(3H,s),2.10(3H,s)，2.14(6H,s),2.26-2.44(1H，m),2.70-2.94(2H，m)，3.24(3H，s)，3.25-3.48(3H，m),3.32(3H,s)，3.33(3H，s)，3.34(3H，s),3.50-3.64(1H,m)，4.29(m，d,J=6.6Hz)，4.41(2H，d，J=4.8Hz)，4.80(2H,brs)，5.13(1H，s),5.44(1H,d,J=9.3Hz),5.54-5.82(1H，m)，6.50(1H,t，J=11.4Hz)，6.65(1H，d,J=2.7Hz),6.70-6.96(1H，m)，8.18(1H,brs)，10.98(m，brs).實施例30化合物33向實施例5中所得化合物7(20mg，0.029mmo1)的乙腈(2.9mL)溶液中加入碳酸鉀(16mg，0.12mmo1)禾卩(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(10mg，0.058mmo1)，并在4(TC下加熱攪拌2.5小時。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(乙酸乙酯)進行純化，由此得到化合物33(22mg，95%)。ESIMass(m/z):790.5(M+H)+.實施例31化合物34向實施例30中所得化合物33(22mg，0.028mmol)的甲醇(0.55mL)溶液中加入氟化銨U2mg，0.32mmo1)，并在室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)進行純化，由此得到化合物34(13.5mg，73%)。ESIMass(m/z):676.4(M+H)十.l畫R:5ppm(300MHz,CDC13)0.83(3H,d，J=4.8Hz)，0.93(6H,t,J=6.9Hz),1.00(3H,d，J=6.9Hz),1.12-1.36(2H，m)，1.47-1.74(4H,m),1.74-1.96(1H,m),2.07(3H，s)，2.56(4H，q，J=6.9Hz),2.57-2.88(3H，m)，3.20(3H，s)，3.32(3H，s)，3.34(3H，s)，3.37(3H，s)，3.24-3.43(3H,m)，3.63-3.78(1H,m)，4.06-4.40(2H，m),4.48(1H，d，J=4.2Hz),4.75(1H,brs)，5.12(1H,s),5.37(1H,d,J=9.0Hz)，5.46-5.75(1H,m),6.43(1H，t，J=11.4Hz)，6.51-6.99(1H，m)，6.67(1H,d，J=3.0Hz),7力0(1H,brs).實施例32化合物35向實施例5中所得化合物7(20mg，0.029mmo1)的乙腈(2.9mL)溶液中加入碳酸鉀(16mg，0.12mmo1)禾卩l-(2-氯乙基)吡咯垸鹽酸鹽(llmg，0.058mmo1)，并在40。C下加熱攪拌4.5小時。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(乙酸乙酯)進行純化，由此得到化合物35(22mg，96%)。ESIMass(m/z):788.5(M+H)+.實施例33化合物36向實施例32中所得化合物35(22mg，0.028mmol)的甲醇(0.56mL)溶液中加入氟化銨(llmg，0.3Ommo1)，并在室溫下攪拌40分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)進行純化，由此得到化合物36(15mg，78%)。ESIMass(m/z):674.4(M+H).iH-NMR:Sppm(270MHz，CDC13)0.85(3H，d，J=3.9Hz)，1.03(3H，d，J=7.2Hz)，1.12-1.48(2H，m)，1.50-1.86(9H，m)，2.08(3H，s),2.30-2.66(5H，m)，2.71-2.93(1H,m)，2.93-3.13(IH，m)，3.23(3H,s)，3.25-3.50(11H,m),3.54-3.70(IH，m)，4.30(1H,d,J=6.6Hz)，4.31-4.54(2H,m),4.77(2H，brs)，5.17(1H，s)，5.43(1H，d，J=9.0Hz),5.51-5.57(1H,m),6.48(1H，t，J=11.4Hz),6.66(1H,d，J=3.3Hz),6.74-7.01(1H,m)，8.14(IH，brs),10.66(1H,brs).實施例34化合物37向實施例5中所得化合物7(20mg，0.029mmol)的丙酮(2.9mL)溶液中加入碳酸鉀(16mg，0.12mmol)禾Bl-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(llmg，0.058mmol)，并在40°C下加熱攪拌9小時。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(乙酸乙酯)進行純化，由此得到化合物37(8.4mg，36%)。ESIMass(m/z):804.5(M+H)十.實施例35化合物38向實施例34中所得化合物37(S.4mg，O.OlOmmol)的甲醇(lmL)溶液中加入氟化銨(3.7mg，O.lOmmol)，并在室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)進行純化，由此得到化合物38(5.0mg，71%)。ESIMass(m/z):690.4(M+H)+.'H-NMR:Sppm(270MHz，CDC13)0.83(3H，d，J=5.7Hz),1.03(3H，d,J=7.0Hz),1.41-1.92(6H,m)，2.11(3H，s),2.26-2.93(7H，m),3.05-3.47(3H,m)，3.23(3H,s)，3.33(3H，s)，3.34(3H,s)，3.36(3H,s),，3.50-3.81(5H，m)，4.10-4.71(3H，m),4.72(2H，brs)，5.15(1H,s),5.36(IH，d，J=8.9Hz),5.51-5.88(1H，m),6.47(1H，t,J=11.6Hz),6.67(1H,d，J=3.0Hz),6.71-6.90(1H，m),6.87(1H，brs),7.93(lh，brs).實施例36化合物39向實施例5中所得化合物7(50mg，0.072mmol)的THF(0.15mL)溶液中加入4-羥基-4H-吡喃(0.014mL，0.15mmol)、三苯膦(38mg，0.15mmol)和l,l，-偶氮雙(N，N，-二甲基甲酰胺)(25mg，0.15mmol)。在室溫下攪拌6天后，向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)進行純化，由此得到化合物39(15mg，27%)。ESIMass(m/z):775.5(M+H)+.實施例37化合物40向實施例36中所得化合物39(15mg，0.019mmol)的甲醇(0.40mL)溶液中加入氟化銨(7.0mg，0.18mmol)，并在室溫下攪拌50分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)進行純化，由此得到化合物40(9.5mg，76%)。ESIMass(m/z):661.4(M+H)十.!H陽NMR:Sppm(300MHz,CDC13)0.50(3H,d，J=5.7Hz)，0.97(3H,d,J=6.6Hz),1.10-1.38(2H，m),1.22(3H,s)，1.59-1.99(4H，m)，2.01(3H，s)，2.12-2.47(2H,m)，2.78-2.95(1H，m)，3.10(3H,s),3.15-3.26(1H,m)，3.26-3.33(1H，m)，3.30(3H,s),3.33(3H，s),3.33-3.41(2H,m),3.55(3H,s)，3.67-3.78(2H，m)，3.78-4.04(4H,m),4.57(1H，s),4.87(1H，d，J=9.3Hz)，5.05(1H，t，J=10.2Hz)，5.15(1H,d，J=10.5Hz),5.23(1H，s),6.04(1H，d,J=11.1Hz)，6.27(1H，t，J=11,1Hz)，6.54(1H,brs),6.58(1H,d,J=3.0Hz).實施例38化合物41向實施例1中所得化合物2(20mg，0.036mmoD的1，2-二氯乙烷(0.18mL)溶液中加入羥基乙酸甲酯(0.0060mL，0.071mmo1)、三苯膦(19mg,0.071mmo1)和l,l，-偶氮雙(N,N，-二甲基甲酰胺)(13mg，0.071mmo1)。在室溫下攪拌3.5小時后，減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/9)進行純化，由此得到化合物41(4.7mg，21%)。ESIMass(m/z):633.3(M+H)十.'H-NMR:5ppm(270MHz,CDC13)0.81-1.01(3H，m),1.14-1.15(4Hm),1.77(3H,s)，2.02(3H,s)，2.22-2.40(4H，m)，2.40-2.66(2H,m)，2.67-2.88(3H,m)，2.89-3.12(1H,m)，3.00(3H，s)，3.16(3H，s),3.17-3.50(8H，m)，3.70-3.87(1H，m),3.96-4.20(1H,m)，4.36(1H，d,J=9.2Hz),4.57(2H，brs)，5.39(1H，d，J=8.1Hz)，5.82(1H，t，J=10.5Hz)，6.41(1H:d，J=2.7Hz),6.64(1H,t，J=11.1Hz),6.91(1H,d，J=11.3Hz),7.89(1H,brs).實施例39化合物42向除莠霉素A(250mg，0.44mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入Pd/C(20重量％，50mg)后，在氫氣環境下攪拌5.5小時。通過硅藻土過濾不溶物，向濾液中加水并用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，并減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/15)進行純化，由此得到化合物42(230mg，91%)。ESIMass(m/z):598.2(M+NH4+)+.^-NMR:5ppm(300MHz,CDC13)0.79-1.11(7H,m),1.21-1.33(6Hm),1.33-1.72(5H,m)，1.72-1.93(2H,m)，2.20-2.61(2H，m)，2.61-2.89(2H，m)，3.06-3.59(16H,m),4.68(2H，brs),5.05(1H,d，J=5.7Hz)，5.26-5.62(1H,m)，6.11-6.50(1H,m),7.80-8.48(3H，m).另外，通過下述參考例所示的方法合成了以下表3所示的化合物。這些化合物在試驗例1所示的Hsp90蛋白質結合活性試驗中，顯示出Hsp90蛋白質結合活性。表3CH3CH:夠歹鵬化合鵬號R17R'8R19R21R2211HOHHOHH23HOCOCH3HOHCOCH3317HOHHOHCH3參考例1(化合物1)在室溫下，向除莠霉素A(200mg，0.348mmol)的乙酸乙酯(19mL)溶液中滴加10%連二亞硫酸鈉水溶液(13.9mL，8.00mmol)。在室溫下攪拌15分鐘后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過氯仿-己垸(1:8)進行結晶，由此得到化合物l(202mg，98%)。ESIMass(m/z):577(M+1)+.iH-NMR:5ppm(300MHz,CDC13)0.84-0.96(6H，m)，1.00-1.21(1H，m),1.21-1.37(2H，m)，1.76(3H，s)，2.06(3H,s),2.16-2.54(1H，m),2.73-3.21(4H,m)，3.21-3.46(IIH，m)，3.64-4.11(1H，m)，4.17-4.40(1H,m)，4.50-5.32(3H，m),5.37-5.68(1H，m),5.68-5.90(1H，m),6.33(1H,s),6.55(1H,t，J=11.4Hz)，6.81-7.19(1H,m),7.19-7.92(1H，m)，8.12(1H，s)，8.40(1H,brs).參考例2(化合物3)在實施例2中與化合物4同時得到。ESIMass(m/z):化合物3678(M+NH4+)+.參考例3(化合物17)向除莠霉素A(30mg，0.052mmol)的乙腈(l.OmL)溶液中加入氧化銀(15mg，0.063mmol)和碘甲烷(64jaL，l.lmmol)，并在遮光下攪拌18小時。通過硅藻土過濾不溶物。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/15)進行純化，由此得到化合物53(32mg，98%)。向所得化合物53(32mg，0.052mmo1)的乙酸乙酯(3.3mL)溶液中加入10%連二亞硫酸鈉水溶液(2.0mL，0.12mmo1)。在室溫下攪拌1.5小時后，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘渣通過薄層色譜法(甲醇/氯仿=1/15)進行純化，由此得到化合物17(13mg，37%)。產業實用性根據本發明，提供作為Hsp卯家族蛋白質抑制劑有用的苯環型安莎霉素衍生物或其藥理學上容許的鹽。化合物53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>權利要求1.式(I)表示的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，式中，R1和R2分別表示氫原子或者成為一體表示鍵，R8表示鍵或者氧原子，R11表示羥基、取代或未取代的低級烷氧基、或者取代或未取代的低級烷酰氧基，R15表示氫原子或者甲氧基，R22表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級烷酰基、或者取代或未取代的芳酰基，R4和R5表示氫原子或者成為一體表示鍵，(i)R4和R5為氫原子時，R18表示氫原子、羥基、氰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者-OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分別相同或者不同，表示低級烷基或者芳基)，R21表示羥基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基，R17和R19分別相同或不同，表示氫原子、羥基、鹵素、取代或未取代的低級烷硫基、取代或未取代的低級烷基亞硫酰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基，(ii)R4和R5成為一體表示鍵時，R18表示氫原子、羥基、氰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分別同前述定義)，R21表示氫原子、羥基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基，(ii-1)R18為羥基、低級烷氧基或者低級烷酰氧基，R21為氫原子、羥基、低級烷氧基時，R17和R19相同或者不同，表示氫原子、鹵素、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的低級烷硫基、取代或未取代的低級烷基亞硫酰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基(但是，R17和R19不同時為氫原子)，(ii-2)R18為羥基、低級烷氧基或者低級烷酰氧基，R21為取代低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基時，R17和R19相同或者不同，表示氫原子、羥基、鹵素、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的低級烷硫基、取代或未取代的低級烷基亞硫酰基、-NR40R41(式中，R40和R41相同或者不同，表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的低級烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，或者R40和R41與鄰接的氮原子一起表示取代或未取代的含氮雜環基)、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基，(ii-3)R18為氫原子、氰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代的低級烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分別同前述定義)時，R17和R19分別相同或者不同，表示氫原子、羥基、鹵素、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的低級烷硫基、取代或未取代的低級烷基亞硫酰基、-NR40R41(式中，R40和R41分別與前述定義相同)、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基。2.權利要求1所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R1、R2、R4和R5為氫原子。3.權利要求1所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R'和W成為一體表示鍵。4.權利要求1所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，W和R2、以及R"和RS成為一體表示鍵。5.權利要求1至4任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為羥基、低級垸氧基或者低級烷酰氧基。6.權利要求5所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳垸氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的低級烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基。7.權利要求5所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為取代或未取代的低級垸氧基、取代或未取代的芳垸氧基、或者取代或未取代的脂肪族雜環氧基。8.權利要求1至4任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R's為氫原子、氰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代的低級垸氧基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代的低級垸酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低級垸基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧、或者OSiR3()R31R32(式中，R3Q、R"和R"分別同前述定義)。9.權利要求1至4任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為氫原子、氰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳酰氧基、或者OSiR3V31R32(式中，R3Q、R"和R"分別同前述定義)。10.權利要求1至4任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為氫原子、氰基、或者取代或未取代的低級烷基。11.權利要求8至IO任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為羥基、取代或未取代的低級垸氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族雜環氧基、取代或未取代的低級烷酰氧基、或者取代或未取代的低級烷基磺酰氧基。12.權利要求8至10任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為羥基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的芳垸氧基、或者取代或未取代的脂肪族雜環氧基。13.權利要求8至10任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為羥基。14.權利要求6至13任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，尺17和1119相同或者不同，為氫原子、鹵素、取代或未取代的低級烷硫基、或者取代或未取代的低級烷基亞硫酰基。15.權利要求1至14任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R8表示鍵。16.權利要求1至15任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為羥基或者低級烷氧基。17.權利要求1至15任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為甲氧基。18.權利要求1至17任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，其中，R"為甲氧基。19.一種醫藥，其含有權利要求1至18任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分。20.—種Hsp90家族蛋白質抑制劑，其含有權利要求1至18任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分。21.—種Hsp90家族蛋白質參與的疾病的治療和/或預防劑，其含有權利要求1至18任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分。22.—種惡性腫瘤的治療和/或預防劑，其含有權利要求1至18任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分。23.—種Hsp90家族蛋白質的抑制方法，包括給用有效量的權利要求1至18任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽。24.—種Hsp90家族蛋白質參與的疾病的治療和/或預防方法，包括給用有效量的權利要求1至18任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽。25.—種惡性腫瘤的治療和/或預防方法，包括給用有效量的權利要求1至18任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽。26.權利要求1至18任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽用于制造Hsp90家族蛋白質抑制劑的應用。27.權利要求1至18任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽用于制造Hsp90家族蛋白質參與的疾病的治療和/或預防劑的應用。28.權利要求1至18任一項所述的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽用于制造惡性腫瘤的治療和/或預防劑的應用。全文摘要本發明提供式(I)表示的苯環型安莎霉素衍生物或者其藥理學上容許的鹽，[式中，R¹和R²表示氫原子或者成為一體表示鍵，R⁸表示鍵或者氧原子，R¹¹表示羥基、取代或未取代的低級烷氧基或者取代或未取代的低級烷酰氧基，R¹⁵表示氫原子或者甲氧基，R²²表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級烷酰基或者取代或未取代的芳酰基，R⁴和R⁵表示氫原子或者成為一體表示鍵，R¹⁸表示氫原子等，R²¹表示羥基等，R¹⁷和R¹⁹分別相同或者不同，表示氫原子等]。文檔編號C07D225/00GK101213178SQ20068002371公開日2008年7月2日申請日期2006年6月29日優先權日2005年6月29日發明者中島孝行,山口新平,神田裕申請人:協和發酵工業株式會社