作為p38激酶抑制劑的雙環衍生物的制作方法

專利名稱：：作為p38激酶抑制劑的雙環衍生物的制作方法作為p38激酶抑制劑的雙環衍生物發明領域本發明涉及一系列新的雙環衍生物，其制備方法，包含這些化合物的藥物組合物及其在療法中的應用。發明背景激酶為涉及對外部信號的不同細胞應答的蛋白質。在九十年代，發現了一族新的稱作MAPK(炎為、襲^承^f^激禪)的激酶。MAPK通過在絲氨酸和蘇氨酸殘基上磷酸化活化其底物。MAPK被其它激酶所活化作為對廣泛信號，包括生長因子、促炎細胞因子、UV照射、內毒素和滲透應激的反應。一旦被活化，MAPK則因其它激酶或蛋白質，諸如轉錄因子磷酸化而活化，最終誘導特異性基因或基因組的表達增加或減少。MAPK家族包括激酶，諸如p38、ERK(胞外-源，蛋冷激雜)和JNK。p38激酶在對應激的細胞應答和合成大量細胞因子，尤其是腫瘤壞死因子(TNF-oc)、白細胞介素-l(IL-l)、白細胞介素-6(IL-6)和白細胞介素-8(IL-8)的活化途經中起關鍵作用。IL-1和TNF-a由巨噬細胞和單核細胞產生并且涉及介導免疫調節過程和其它生理病理學情況。例如，TNF-a水平升高與炎癥和自身免疫性疾病相關，并且與引起結締組織和骨組織降解的過程相關，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、糖尿病、炎癥性腸病和膿毒病。因此，認為p38激酶抑制劑可以用于治療或預防由細胞因子，諸如IL-1和TNF-a介導的疾病，諸如如上所述的疾病。另一方面，還發現p38抑制劑抑制其它促炎蛋白，諸如IL-6、IL-8、干擾素-y和GM-CSF傳立細胞-巨噬細胞集落-刺激因子)。此外，在近期的研究中，已經發現p38抑制劑不僅阻斷細胞因子合成，而且阻斷誘導，諸如誘導環加氧酶-2酶(C0X-2)的信號級聯。因此，需要提供能夠抑制p38激酶的新的化合物。本發明的描述本發明的一個方面涉及通式I的化合物I其中A表示CH或NR3;K和R2獨立地表示Cw烷基；R3表示-(CH2)p-C/或任選被一個或多個R7取代的d-6烷基；m表示1或2;R4表示-B-R8;Rs表示氫、Cw烷基、卣素或Cw烷氧基；R6可以與苯基環的任何可利用的碳原子連接并且表示囟素或曱基；n表示0或1;B表示-C0NR9-、-NR9CO-或-NR9CONR9-;R7表示羥基、dn烷氧基、卣素、-NRwRM或任選被一個或多個選自d-4烷基、卣素、d—4烷氧基、dH卣代烷基和d-4面代烷氧基的基團取代的苯基，且另外，同一碳原子上的兩個R7可以彼此鍵合形成-(CH2)q-基團；Rs表示d—6烷基或-(CH2)P-Cy2;p表示0、1或2;q表示2、3、4、5或6;Cyi表示苯基、雜芳基、Cw環烷基或雜環基，它們均可以任選被一個或多個Ru取代；Cy2表示苯基、雜芳基或Cw環烷基，它們均可以任選被一個或多個L取代；Rs和IU獨立地表示氫或d—烷基；Ru表示卣素、R13、一OR",、-N02、一CN、-COR"'、-C02R13'、-CONR"'Rw、-NR14,R",、-NR",C0R13,、-NR",C0NR",R"'、-NR",C02R13、-NR",S02R13、-SR13'、-S0R13、-S02R13、-S0肌4'R14'或Cy3;Ru表示d-4烷基、卣素、Cw烷氧基、d-4卣代烷基、d-4囟代烷氧基或Cy3;Ru表示Cw烷基、Cw卣代烷基或d—羥基烷基；Rr表示氬或R";Rh表示Ch烷基或C^羥基烷基；R"'表示氪或Ri"Cy3表示苯基、雜芳基、Cw環烷基或雜環基，它們均可以任選被一個或多個選自Cw烷基、鹵素、Cw烷氧基、d—4鹵代烷基和C卜4鹵代烷氧基的基團取代；R"表示氫、R"、-COR17、-CO匿"、-S02Rn或-C00Rn;R"表示任選被一個或多個選自鹵素、-OR".、-N02、-CN、-COR13.、-C02R13.、-CONR14.R",、-NR18R18、-NR14，COR13'、-NR14,CONR"，RH，、-NR",C02R13、-NR"，S02R13、-SR13.、-SOR"、-S02R13、-S02NR14，R14,和Cy4的基團取代的Cw烷基；Rn表示R"或Cy4;R^表示氫、Cw烷基、Cw羥基烷基或Cw烷氧基CH烷基；C/表示苯基、雜芳基、Cw環烷基或雜環基，它們均可以任選被一個或多個選自Cw烷基、卣素、CH烷氧基、d—4鹵代烷基、Cw鹵代烷氧基、羥基、Cw羥基烷基和-NRwRw的基團取代；并且R"表示氫或Ch烷基。本發明還涉及式I的化合物的鹽和溶劑合物。式I的某些化合物可以具有可產生各種立體異構體的手性中心。本發明涉及這些立體異構體中的每一種并且還涉及它們的混合物。式I的化合物為p38激酶抑制劑并且還抑制諸如TNF-a這類細胞因子產生。因此，本發明的另一個方面涉及式I的化合物在療法中的應用I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A表示CR^或NR3;K和R2獨立地表示C卜4烷基；R3表示-(CH2)p-Cy1或任選被一個或多個R7取代的C,-6烷基；m表示1或2;R4表示-B-Rs;Rs表示氫、d—4烷基、卣素或Cw烷氧基；R6可以與苯基環的任何可利用的碳原子連接并且表示卣素或曱基；n表示0或B表示-CONR廣、-NR9C(K^-NR9CONR9-;R7表示羥基、Cw烷氧基、卣素、-NRwIU或任選被一個或多個選自Cw烷基、卣素、d-4烷氧基、d—4囟代烷基和d-4囟代烷氧基的基團取代的苯基，且另外，相同碳原子上的兩個R7可以彼此鍵合形成一(CH2)q—基團；R8表示d—6烷基或-(CH2)P-Cy2;p表示0、1或2;q表示2、3、4、5或6;Cyi表示苯基、雜芳基、Cw環烷基或雜環基，它們均可以任選被一個或多個Rn取代；Cy2表示苯基、雜芳基或(V7環烷基，它們均可以任選被一個或多個Ru取代；119和Rm獨立地表示氫或Cw烷基；Ru表示鹵素、R13、-0R13,、-N02、-CN、-COR",、-C02R13,、-C0NR14,R14.、-NRwR14，、-NRwC0R13'、-NR14.C0NR14,R14.、-NR14，C02R13、-NR14.S02R13、-SR13.、-S0R、-S02R13、-S02NR14,R".或Cy3;Ru表示Cw烷基、卣素、d—4烷氧基、Cw面代烷基、d—4卣代烷氧基或Cy3;Rn表示dn烷基、Cw面代烷基或Cw羥基烷基；Ri3'表示氫或Ru;R"表示Ch烷基或Cw羥基烷基；R"'表示氬或R";Cys表示苯基、雜芳基、Cw環烷基或雜環基，它們均可以任選被一個或多個選自Cw烷基、卣素、d-4烷氧基、Cw卣代烷基和d-4卣代垸氧基的基團取代；R"表示氫、R"、-C0R"、-CONl、-S02R!7或-COORn;R"表示任選被一個或多個選自卣素、-0R13.、-N02、-CN、-徴13,、-C02R13.、-C0NR14,R".、-NR18R18、-NR14,C0R13,、-NR14.CONR".R14,、-NR14,C02R13、-NR14.S02R13、-SR13，、-S0R13、-S02R13、-S02NR14.R14,和Cy4的基團取代的Ch坑基；Rn表示R"或Cy4;R^表示氫、Cw烷基、Cw羥基烷基或CH烷氧基CH烷基；C/表示苯基、雜芳基、Cw環烷基或雜環基，它們均可以任選被一個或多個選自Cw烷基、鹵素、C"烷氧基、Cw鹵代烷基、Ch鹵代烷氧基、羥基、Cw羥基烷基和-冊191119的基團取代；并且R"表示氬或Ch烷基。本發明的另一個方面涉及藥物組合物，它包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。本發明的另一個方面涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防p38介導的疾病的藥劑中的應用。本發明的另一個方面涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防細胞因子介導的疾病的藥劑中的應用。本發明的另一個方面涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防TNF-oc、IL-1、IL-6和/或IL-8介導的疾病的藥劑中的應用。本發明的另一個方面涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防疾病的藥劑中的應用，所述的疾病選自免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經變性疾病、增殖性疾病和與誘導環加氧酶-2相關的過程。本發明的另一個方面涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療或預防p38介導的疾病中的應用。本發明的另一個方面涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療或預防細胞因子介導的疾病中的應用。本發明的另一個方面涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療或預防TNF-a、IL-1、IL-6和/或IL-8介導的疾病中的應用。本發明的另一個方面涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療或預防疾病中的應用，所述的疾病免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經變性疾病、增殖性疾病和與誘導環加氧酶-2相關的過程。本發明的另一個方面涉及對需要的受試者，尤其是人治療或預防p38介導的疾病的方法，該方法包含對所述的受試者給予治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面涉及對需要的受試者，尤其是人治療或預防細胞因子介導的疾病的方法，該方法包含對所述的受試者給予治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面涉及對需要的受試者，尤其是人治療或預防TNF-ot、IL-1、IL-6和/或IL-8介導的疾病的方法，該方法包含對所述的受試者給予治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面涉及對需要的受試者，尤其是人治療或預防疾病的方法，所述的疾病免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經變性疾病、增殖性疾病和與誘導環加氧酶-2相關的過程，該方法包含對所述的受試者給予治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面涉及制備如上所述的式I的化合物的方法，該方法包含(a)當式I的化合物中的R^表示H時，使式IX的化合物與式Xa的胺反應其中A，R4,R5,R6，m和n具有上述含義并且Y表示卣素或三氟甲磺酸酯；或(b)當式I的化合物中的R4表示-C0NRsR8且R15表示H時，使式11的化合物與式HNRsR,(III)的胺反應其中A，R5，R6，R8，R9,m和n具有上述含義；或(c)當式I的化合物中的114表示-NHCORs且I^表示H時，使式IV的化合物與式IUC,OOH(V)的酸反應其中A,R5，R6,R8，m和n具有上述含義；或(d)當式I的化合物中的R4表示-NHC0NHIU時，使式IV的化合物與式RsNCO(VI)的異氰酸酯反應；或(e)在一個或多個步驟中將式I的化合物轉化成式I的另一種化合物。在上述定義中，術語Ch烷基作為基團或基團的組成部分意旨包含l-n個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。當n為4時，它包括基團曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。當n為6時，實例包括基團甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基等。Ch囟代烷基意旨Ch烷基中的一個或多個氫原子被一個或多個可以相同或不同的卣原子(即氟、氯、溴或碘)取代產生的基團。實例包括三氟曱基、氟曱基、l-氯乙基、2-氯乙基、l-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基和九氟丁基。d—烷氧基意旨具有l-4個碳原子的烷氧基，所述的烷基部分具有與如上所述相同的含義。實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。Ch卣代烷氧基意旨dn烷氧基的一個或多個氫原子被一個或多個可以相同或不同的卣原子(即氟、氯、溴或碘)取代產生的基團。實例包括三氟曱氧基、氟甲氧基、l-氯乙氧基、2-氯乙氧基、l-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2,2,3,3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基和九氟丁氧基等。d-n羥基烷基意旨d-n烷基的一個或多個氫原子被一個或多個羥基取代產生的基團。實例包括羥甲基、l-羥乙基、2-羥乙基、1，2-二羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、l-羥丙基、2,3-二羥丙基、4-羥丁基、3-羥丁基、2-羥丁基和l-羥丁基等。d-4烷氧基CH烷基意旨d—4烷基的一個或多個氫原子被一個Ch烷氧基取代產生的基團。實例包括曱氧基曱基、乙氧基曱基，丙氧基曱基、異丙氧基甲基、丁氧基曱基、異丁氧基曱基、仲-丁氧基曱基、叔-丁氧基甲基、2-(曱氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(丙氧基)乙基、2-(異丙氧基)乙基、2-(丁氧基)乙基、3-(曱氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基和4-(甲氧基)丁基等。卣素意旨氟、氯、溴或碘。C3—7環烷基意旨具有3-7個碳原子的飽和單環烴，即環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。術語雜芳基意旨包含1-4個選自N、S和O的雜原子的芳族5-或6-元單環或8-12-元雙環。雜芳基可以通過任何可利用的碳或氮原子與分子的剩余部分連接。環上的N原子可以任選被氧化而形成NT。雜芳基可以任選如Cy1、Cy2、C^和Cy4定義中所披露的被取代；如果，那么取代基可以相同或不同并且可以在環上任何可利用的位置上。雜芳基的實例包括1，2，4-喁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-喁二唑基、1，3，4-瘞二唑基、呋喃基、咪唑基、異"惡唑基、異噻唑基、喁唑基、吡唑基、吡咯基、嚷唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并吡漆基、咪唑并噠喚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、巧l唑基、巧l咮基、異丐l咮基、異喹啉基、萘啶基(naphthiridinyl)、吡哇并吡溱基、吡唑并吡咬基、吡峻并嘧咬基、噤呤基、會唑啉基、會啉基和會搌啉基。雜環基意旨3-7-元單環碳環或8-12-元雙環碳環，其可以為飽和的或部分不飽和的(即非-芳族的)并且包含l-4個選自N、S和0雜原子，并且其中所述的環可以通過任何可利用的碳或氮原子與分子的剩余部分連接。另外，所述環上的一個或多個C或S原子可以任選被氧化成C0、S0或S02基團。雜環基可以任選如Cy1、C/和C/定義中所披露的被取代；如果被取代，那么取代基可以相同或不同并且可以在環上任何可利用的位置上。優選雜環基為3-7-元單環。更優選雜環基環具有5或6個環原子。雜環基的實例包括，但不限于吖丙啶基、環氧乙烷基、環氧丙烷基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異嚙唑烷基、噶唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、瘞唑烷基、二"惡烷基、嗎啉基、哌。秦基、哌啶基、吡喃基、四氫吡喃基、吖庚因基、喁溱基、噁唑啉基、吡咯啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、異p惡唑啉基、異噻唑啉基、四氫異喹啉基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2-氧代哌溱基、2(1H)-吡啶酮基、2(1歷-吡溱酮基、2(1歷-嘧啶酮基、2(1歷-噠溱酮基和鄰苯二曱酰亞胺基。在上述雜芳基的定義中，當具體實例意旨一般術語中的雙環時，包括所有可能的原子位置排列。例如，應將術語吡唑并吡啶基理解為包括這類基團諸如1#-吡唑并[3，4-W吡啶基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、li^吡唑并[3，4-c]吡咬基、1^"吡唑并[4，3-c]吡啶基和1F吡唑并[4，3-6]吡啶基；應將術語咪唑并吡溱基理解為包括這類基團，諸如1^咪唑并[4，5-6]吡溱基、咪唑并[1，2-a]吡"秦基和咪唑并[1，5-a]吡噪基，并且應將術語吡唑并嘧啶基理解為包括這類基團諸如1F吡唑并[3，4-d嘧啶基、1^"P比峻并[4，3-c]嘧咬基、吡唑并[l，5-a]嘧啶基和p比喳并[1，5-c]嘧啶基。表達方式"任選被一個或多個取代"意旨基團可以被一個或多個，優選l，2，3或4個取代基，更優選1或2個取代基取代，只要所述的基團具有足夠易于被取代的位置。如果存在，那么所述的取代基可以相同或不同并且可以在任何可利用的位置上。在式I的化合物中，基團R6可以不存在(n-0)或存在(n-l)。當R6存在時，它可以在苯基環上任何可利用的位置上。-NR9CONR9-、-NRA。、-NR".CONR",R"，等)，這并不指它們必須相同。其中的每個獨立地選自對該基團提供的可能含義的列舉，且由此它們可以相同或不同。本發明涉及如上所述的式I的化合物。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中A表示Cm。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中A表示NR3。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中m為l。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中m為2。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中A表示CRA并且m為1。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中A表示NR3且m為1。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中K與R2相同。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中Ri與R2相同并且兩者均表示曱基。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中R3表示-(CH2)P-Cy1、Ch烷基或Cw羥基烷基.本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中R3表示Cy1、Cw烷基或Ch羥基烷基。本發明在另一個實施方案中提供了式I的化合物，其中R;表示Cy1或Cw烷基。本發明在另一個實施方案中提供了式I的化合物，其中Cyi表示Cw環烷基。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中Rs表示氫、甲基、鹵素或曱氧基。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中n為0。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中n為O且Rs表示Cw烷基、卣素或Cw烷氧基。本發明在另一個實施方案中涉及式I化合物，其中n為O且Rs表示曱基、鹵素或曱氧基。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-、-NHCO-或-NHCONH-。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-C0NR9-或-冊《0-。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-或-NHCO-。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONR廠和Rs表示C3-7環烷基。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-和Rs表示環丙基。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中Ris表示氫、R16、-C0Rn或-S02R"。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中Ris表示氫、Rw或-COR"。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中R"表示氫或本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中R^表示氫或任選被一個或多個選自-ORu，、-肌181118和C/的基團取代的Cw烷基。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中R"表示氫或任選被選自-ORu.、-冊181118和C/的一個基團取代的d—6烷基。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中C/表示Cy3且-NRwRis表示-NRn.R",。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中R^表示氫或任選被一個或多個選自-OR^和Cy3的基團取代的Cw烷基。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其中R^表示氫。此外，本發明覆蓋所有可能的上文所述特定和優選的基團的組合。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，在諸如實施例22中所述的p38測定中，它在10^iM，更優選在1pM和更優選在0.1提供對p38活性50%以上的抑制作用。本發明在另一個實施方案中涉及式I的化合物，其選自N-環丙基-4-甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺；4，N-二甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氬異丐|味-5-基氨基)苯甲酰胺；N-環丙基-3-(2-乙基-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環丙基-3-[2-(3-羥丙基)-1-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基]-4-曱基苯曱酰胺；N-環丙基-3-[2-(2-羥乙基)-1-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基]-4-曱基苯曱酰胺；N-環丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；N-環丙基甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；4，N-二甲基-3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺；3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺；3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺；N-芐基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；3-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基4-(2-噻唑基)苯甲酰胺；3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4，N，N-三曱基苯甲酰胺；N-環丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；N-[4-曱基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氫異p引咪-5-基氨基)苯基]呋喃-3-甲酰胺；2-環丙基-N-[4-甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯基]乙酰胺；2-環丙基-N-[3-(2-(3-羥丙基)-l-氧代-2，3-二氫異吲咪-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；N-[3-(2，2-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-甲基苯基〗呋喃-3-曱酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]環丙基羧酰胺；2-環丙基-N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]塞吩-2-甲酰胺；2-氯-N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]異煙酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-l-基)異煙酰胺；2-環丙基-N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代-茚滿-5-基氨基)苯基]乙酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；l-[3-(2,2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]-3-異丙基脲；N-環丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-N-甲基氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-環丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-羥丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-環丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基)-N-(2-羥乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環丙基-3-[N-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-環丙基-3-[N-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基)-N-(3-二甲氨基丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺；N-環丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(4-(2-羥乙基)-哌啶-l-基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；3-[N-(3-(4-氨基哌啶-l-基)丙基)-N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]-N-環丙基-4-曱基苯曱酰胺；(R)-N-環丙基-3-[N-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(3-羥基吡咯烷-l-基)丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；N-環丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(4-羥基哌啶-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(雙(2-羥乙基)氨基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-環丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-N—[2-[(2-羥乙基)甲基氨基]乙基]氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-U-(哌嗪-l-基)乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-氟苯曱酰胺；N-環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱氧基苯甲酰胺；4-氯-N-環丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯曱酰胺；N-環丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺；2-環丙基-N-[5-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺；N-環丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(2-曱氧基乙酰基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺；3-[N-環丙烷羰基-N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]-N-環丙基-4-甲基苯甲酰胺；3-(2-環戊基-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-N-環丙基-4-曱基苯曱酰胺；和N-環丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(曱磺酰基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺。本發明的化合物可以包含一個或多個堿性氮，由此可以與有機酸或無機酸成鹽。這些鹽的實例包括與無機酸形成的鹽，所述的無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氬碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或礴酸；和與有機酸形成的鹽，所述的有機酸諸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-曱苯磺酸、富馬酸、草酸、乙酸、馬來酸、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸等。本發明的某些化合物可以包含一個或多個酸性質子，由此它們也可以與堿成鹽。這些鹽的實例包括與無機陽離子，諸如鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、鋁、鋅等形成的鹽；和與藥學上可接受的胺類，諸如氨、烷基胺類、羥基烷基胺類、賴氨酸、精氨酸、羑甲基葡糖胺、普魯卡因等形成的鹽。對可能使用的鹽的類型沒有限制，只要它們在用于治療目的時為藥學上可接受的。術語藥學上可接受的鹽表示那些根據醫學判斷適用于接觸人和其它哺乳動物組織，沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應等的鹽。藥學上可接受的鹽為本領域眾所周知的。可以在本發明化合物的最終分離和純化過程中獲得式I的化合物的鹽或可以通過按照常規方式用足量的所需酸或堿將式I的化合物處理成鹽制備。可以通過使用離子交換樹脂進行離子交換將式I的化合物的鹽轉化成式I的化合物的其它鹽。式I的化合物及其鹽在某些物理特性上不同，但它們在用于本發明的目的時等效。式I的化合物的所有鹽均包括在本發明范圍內。本發明的化合物可以與溶劑形成復合物，其中它們反應或從其中沉淀或結晶。這些復合物稱作溶劑合物。本文所用的術語溶劑合物意旨由溶質(式I的化合物或其鹽)和溶劑形成的可變化學計量的復合物。溶劑的實例包括藥學上可接受的溶劑，諸如水、乙醇等。與水的復合物稱作水合物。本發明化合物(或其鹽)的溶劑合物，包括水合物包括在本發明的范圍內。本發明化合物中的某些可以作為幾種非對映異構體和/或幾種旋光異構體存在。可以通過常規技術，諸如色譜法或分級結晶分離非對映異構體。可以通過常規的旋光拆分技術拆分旋光異構體而得到光學純的異構體。這種拆分可以對任意的手性合成中間體或式I的產物進行。本發明覆蓋所有各異構體及其混合物(例如外消旋混合物或非對映異構體混合物)，無論是通過合成獲得還是通過將它們以物理方式混合獲得。可以通過下述方法獲得式I的化合物。正如本領域技術人員顯而易見的，用于制備指定化合物的確切方法可以根據其化學結構的不同而改變。此外，在下述某些方法中，有必要或適當的是用常用保護基保護反應性或不穩定基團。這些保護基的性質及其引入或除去的操作步驟為本領域中7>知的(例如，參見GreeneT.W.和WutsP.G.M，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，JohnWiley&Sons,3Idedition,1999)。作為實例，可以使用叔-丁氧羰基(Boc)或節基(Bn)作為氨基官能基的保護基。例如，可以以CH烷基酯類或芳基烷基酯類的形式，諸如節基保護羧基，而羥基可以使用例如四氫吡喃基(THP)或節基(Bn)保護。無論是什么時候存在保護基，隨后脫保護步驟都將是需要的，它可以在諸如上述參考文獻中所述的那些有機合成的標準條件下進行。除非另有陳述，否則下述方法中不同取代基的含義為上述有關通式I的化合物的含義。可以如下列方案中所示由式II的化合物和式III的胺獲得式I的化合物，其中Rf-CONR^且R!產H(Ia):其中A，R5，R6，R8,R9，m和n具有上述含義。該反應在活化劑存在和堿存在下于合適的溶劑中進行，所述的活化劑諸如(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷磷鎗六氟磷酸鹽(3-二甲氨基丙基)-廬-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或^f二環己基碳二亞胺和1-幾基苯并三唑，并且所述的堿諸如"^"二異丙基乙胺或舲曱基嗎啉，且所述的溶劑諸如二曱基曱酰胺。或者，該反應可以通過下列方式進行在有機合成中使用標準條件，將式II的羧酸轉化成酰基氯；隨后通過在堿，諸如三乙胺存在下于合適的溶劑，諸如，例如二氯曱烷中與式III的胺反應并且優選在Q。C下冷卻將后者轉化成式Ia的酰胺。可以如下列方案中所示由式IV的化合物和式(V)的酸獲得式I的化合物，其中R4=-NHC0R8且l產H(Ib):其中A，R5，R6，R8，m和n具有上述含義。該反應在上述對由化合物II和III制備化合物la所述相同的條件下進行。可以如下列方案中所示由式IV的化合物獲得式I的化合物，其中R4=-冊0)匪9118且1115=H(Ic):其中A，R5，R6，R8，R9，m和n具有上述含義。可以通過用式VI的異氰酸酯處理化合物IV獲得式Ic的化合物，其中R9=H。該反應在合適的溶劑，諸如二甲基曱酰胺中和在包含室溫到該溶劑沸點的溫度的合適的溫度下進行。或者，可以通過兩步順序由式IV的化合物獲得式Ic的化合物，所述的兩步順序包括在堿存在下于合適的溶劑中使用三光氣將胺轉化成相應的異氰酸酯(XXIV),所述的堿諸如M薩二異丙基乙胺、三乙胺或,曱基嗎啉，所述合適的溶劑諸如乙腈或卣代烴，諸如氯仿或二氯甲烷；且然后將所得異氰酸酯XXIV與式III的胺在合適的溶劑，諸如第一步中使用的溶劑中反應。可以如下列方案中所示，通過水解式VII的酯類獲得式II的化合物其中R表示Ch坑基且A,R5,R6，m和n具有上述含義。該反應可以在堿，諸如KOH存在下于合適的溶劑，諸如乙醇中且優選加熱的條件下進行。可以如下列方案中所示，通過還原式VIII的硝基化合物獲得式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中A,R5，R6，m和n具有上述含義。該反應可以在還原劑，諸如氯化錫(II)或鐵存在下于合適的溶劑，諸如乙醇或乙酸中進行，或可以在氫氣和鈀催化劑，諸如鈀/炭存在下于合適的溶劑，諸如曱醇、乙醇或乙酸乙酯中進行。可以如下列方案中所示，通過使式IX的化合物與式X的胺反應獲得式VII和VIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中Y表示卣素，優選溴或三氟曱磺酸酯，Z表示C00R或冊2，且A，R，R5,R6，m和n具有上述含義。該反應可以在堿，諸如Cs2C03或叔丁醇鈉存在，在鈀催化劑，諸如乙酸鈀(II)或三(二亞節基丙酮)合二鈀(0)和膦，諸如2，2'-雙(二苯基膦基)-l，r-聯萘存在下于溶劑，諸如甲苯或二噁烷中進行。或者，可以如下列方案中所示，通過使式IX的化合物與式Xa的胺反應獲得式I的化合物，其中R15-H:其中A，R4,R5，R6，m，n和Y具有上述含義。該反應在與對由化合物IX和X制備化合物VII/VIII所述相同的條件下進行。可以如下列方案中所示，通過使式XI的化合物與式XII的烷基化試劑反應獲得式IX的化合物，其中A-CRKIXa:A-CH，m-l;IXb:A=CR^'m-2)且Y表示卣素:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R"R2和m具有上述含義，Y表示卣素，優選溴，Rk表示Id或IU和W表示閨素或烷基磺酸酯，優選碘。該反應可以在堿，諸如氬化鈉存在下于合適的溶劑，諸如甲苯、四氫呋喃或二曱基甲酰胺中和在包含室溫到該溶劑的沸點溫度的溫度下進行。當11156112時，該反應按照兩步順序進行，包括使用烷基化試劑IUH吏式XI的化合物烷基化而得到一-烷基化的中間體，且然后使該中間體與第二種烷基化試劑RJ反應而產生式IXa，b的化合物。可以如下列方案中所示，通過使式XIIIa的化合物與式XIV的胺反應獲得式IX的化合物，其中A=冊3且111-l(IXc):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>XlllaIXc其中R和R3具有上述含義并且Y表示面素，優選溴。該反應可以任選在堿存在下于合適的溶劑中和包含室溫到該溶劑的沸點的溫度的溫度下進行，所述的堿諸如叔胺(如三乙胺或M^二異丙基乙胺)、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的合適的溶劑諸如曱醇、乙醇或二甲基曱酖胺。或者，該反應可以按照兩步順序進行，包括在合適的溶劑，諸如甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中用胺XIV從式XIIIa的化合物中進行溴置換而得到中間體氨基酯，且通過在乙酸或多磷酸中加熱進行最終環化而得到式IXc的化合物。可以如下列方案中所示，由式XV的化合物為原料獲得式IX的化合物，其中Y表示三氟甲磺酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中A和m具有上述含義并且Y表示三氟甲磺酸酯。該反應在合適的磺酰化試劑，諸如三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯存在下于合適的溶劑，諸如吡啶或二氯曱烷中，在堿，諸如吡啶或三乙胺存在下和在包含o。c-室溫的合適的溫度下進行。可以如下列方案中所示，由式XVI的化合物為原料獲得式XV的化合物OMeOHXVIXV其中A和m具有上述含義。該反應可以在強酸，諸如48。y4HBr和在包含室溫到溶劑的沸點溫度的合適的溫度下或在路易絲酸，諸如三溴化硼存在下于合適的溶劑，諸如二氯甲烷中和在優選包含-78°C-室溫的溫度下進行。可以如下列方案中所示，通過在與對上述將由式XI的化合物轉化成式IXa，b的化合物所述相同的條件下使式XVII的化合物反應獲得式XVI的化合物，其中A-CIU2(XVIa:A-CR義，m-l;XVIb:A=CRA,m=2):OMeOMeXVIIXVIa，b其中R"R2和m具有上述含義。可以如下列方案中所示，通過使式XIIIb的化合物與式XIV的胺反應獲得式XVI的化合物，其中A=冊3且111=l(XVIc):XlllbXVIc其中R和R;具有上述含義。該反應可以在與上述對由XIIIa制備化合物IXc所述相同的反應條件下進行。可以如下列方案中所示，由式XVIII的化合物為原料獲得式XIIIa，b的化合物Y'Y'XVIIIXllla，b其中R具有上述含義并且Y，表示囟素，優選溴或甲氧基。該反應可以在合適的卣化試劑，諸如薩溴琥珀酰亞胺存在下，任選在自由基引發劑，諸如2，2二偶氮雙(2-甲基丁腈)或過氧化苯曱酰存在下于合適的溶劑，諸如CCl4、CHC13、乙腈或氯苯中和在包含室溫到該溶劑的沸點的溫度于合適的溫度下，任選在照射該混合物條件下進行。可以如下列方案中所示，通過使式XIX的羧酸與式XX的醇反應獲得式XVIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R具有上述含義并且Y，表示S素，優選溴或甲氧基。該反應可以在無機酸，諸如濃硫酸存在下，使用式XX的醇作為溶劑并且在包含室溫到該溶劑的沸點的溫度的合適的溫度下進行。或者，可以通過使用標準條件將式XIX的化合物轉化成相應的酰基氯，且然后可以通過在堿，諸如三乙胺存在下于合適的溶劑，諸如，例如二氯甲烷中并且在包含0'C-室溫的合適的溫度下與式XX的醇反應將后者轉化成相應的式XVIII的酯。可以如下列方案中所示，通過由式XXI的化合物為原料獲得式XVI的化合物其中A-NR3(XVIc:m=1;XVId:m-2):OMeOMeXXIXVIc，d其中R3和m具有上述含義。當R3為烷基-類基團時，可以如下進行該反應用烷基化試劑，諸如式XXII的離化物或烷基磺酸酯，優選烷基碘在堿，諸如氫化鈉存在下于合適的溶劑，諸如甲苯、四氫呋喃或二曱基曱酰胺中和在包含室溫到該溶劑沸點的溫度的溫度下處理。當R3為苯基或雜芳基時，該反應可以如下進行在堿，諸如K2C03、NazC03或K3P0,和銅催化劑，諸如碘化亞銅(I)存在下于溶劑，諸如f曱基吡咯烷酮中和加熱，優選在回流條件下與式XXII的卣化物，優選溴化物反應。或者，可以如下列方案中所示，按照與由式XXIII的化合物為原料類似的方式獲得式IX的化合物，其中A=NR3(IXc:m=1;IXd:m=2):xxmIXc，d其中R3和m具有上述含義并且Y表示卣素，優選溴。該反應可以在對由XXI制備化合物XVIc,d所述相同的條件下進行。式III，V，VI，X，Xa,XI，XII，XIV，XVII，XIX，XX，XXI，備并且可以便利地保護它們。此外，還可以通過使用有機化學中眾所周知的反應，在報導的標準實驗條件下，在一個或幾個步驟中對官能基進行合適的轉化反應由式I其它的化合物獲得本發明的某些化合物。因此，可以將基團R"轉化成另一種基團R15，得到另一種式I的化合物。例如，可以如下將R"=H轉化成R"-R16:使用合適的烷基化試劑，在堿存在下，任選在有冠醚存在下于合適的溶劑中并且在包含-78C-該溶劑的沸點的溫度的溫度下進行烷基化，所述的烷基化試劑，諸如為卣化物，優選碘化物或烷基-或芳基磺酸酯，所述的堿諸如三乙胺、氬氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或雙(三甲代曱硅烷基)胺化鈉等，所述的溶劑諸如二氯甲烷、氯仿、二曱基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或甲苯。同樣，可以通過標準操作步驟，例如通過用式RuCOCl的酰基氯或式RnS()2Cl的磺酰氯加熱處理由其中1115=11的式I化合物獲得其中R15--C0Rn或-S0J^的式I化合物。R3，R^和R"基團上的其它轉化包括例如通過在堿，諸如吡啶或三乙胺存在下于合適的溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿中與磺酰基3，諸如甲磺酰氯反應將伯或仲羥基轉化成離去基，例如烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，諸如曱磺酸酯或甲苯磺酸酯或卣素，諸如C1、Br或I;或與g化試劑，諸如SOCL在合適的溶劑，諸如四氬吹喃中反應，隨后通過與醇、胺或硫醇任選在有堿，諸如三乙胺、K2C03、NaH或KOH存在下和合適的溶劑，諸如二曱基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或乙腈中反應取代所述的離去基團。例如，按照上述披露的方法，在標準條件下將胺轉化成酰胺、氨基曱酸酯，脲或磺酰胺；通過與胺，任選在有合適的溶劑且優選加熱下反應將芳族面化物轉化成芳族胺；通過在堿性條件下用烷基化試劑處理使酰胺烷基化。在實施例中更具體地解釋了這些互變反應中的某些。正如本領域技術人員顯而易見的，可以對式I的化合物及其任意合適的合成中間體進行這些互變反應。如上所述，本發明的的化合物作為p38激酶抑制劑起作用，從而誘導促炎細胞因子減少。因此，預計本發明的化合物可用于治療或預防，其中p38對哺乳動物，包括人起作用的疾病。這包括通過過度產生細胞因子，諸如TNF-a、IL-1、IL-6或IL-8導致的疾病。這些疾病包括，但不限于免疫、自身免疫和炎性疾病；心血管疾病；感染性疾病；骨吸收疾病；神經變性疾病；增殖性疾病；和與環加氧酶-2誘導相關的過程。優選使用本發明化合物治療或預防的疾病為免疫、自身免疫和炎性疾病。作為實例，可以使用本發明化合物治療或預防的免疫、自身免疫和炎性疾病包括風濕性疾病(例如類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、感染性關節炎、進行性慢性關節炎、致畸性關節炎、骨關節炎、創傷性關節炎、痛風性關節炎、萊特爾綜合征、多軟骨炎、急性滑膜炎和脊推炎)、腎小球腎炎(具有或不具有腎病綜合征)、自身免疫性血液疾病(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發性血小板減少癥和中性白細胞減少)，自身免疫性胃炎和自身免疫性炎癥性腸病(例如潰瘍性結腸炎和克羅恩病)、宿主抗移植物疾病、同種異體移植物排斥、慢性曱狀腺炎、格雷夫斯病、schleroderma、糖尿病(I型和II型)、活動性肝炎(急性和慢性)、原發性膽汁性肝硬變、重癥肌無力、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕滲、皮膚曬傷、慢性腎功能不全、史-約綜合征、特發性口炎性腹瀉、結節病、格-巴綜合征、眼色素層炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質纖維化、哞喘、支氣管炎、鼻炎、鼻竇炎、塵肺病、肺動脈瓣閉鎖不全綜合征、肺氣腫、肺纖維化、石末沉著病、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺疾患)和其它氣道炎癥或阻塞性疾病。可以治療或預防的心血管疾病包括心肌梗死、心臟肥厚、心機能不全、局部缺血-再灌注病癥、血栓形成、凝血酶-誘導的血小板聚集、急性冠狀動脈綜合征、動脈粥樣硬化和腦血管意外等。可以治療或預防的感染性疾病包括膿毒病、膿毒性休克、肉毒素性休克、革蘭陰性菌導致的膿毒病、志賀氏菌病、腦膜炎、腦型瘧、肺炎、結核、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(曱型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染、因巨細胞病毒導致的視網膜炎、流感、皰滲、治療與重度燒傷相關的感染、因感染導致的肌痛、感染繼發的惡病質和獸病毒感染，諸如慢病毒、山羊關節炎病毒、維斯那-梅迪病毒、貓免疫缺損病毒、牛免疫缺損病毒或犬免疫缺損病毒等。可以治療或預防的骨吸收疾病包括骨質疏松、骨關節炎、創傷性關節炎和痛風性關節炎以及與多發性骨髄瘤相關的骨病癥、骨折和骨移植和一般必須誘導成骨細胞活性和增加骨量的所有這些過程。可以治療或預防的神經變性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、腦缺血和創傷性神經變性疾病等。可以治療或預防的增殖變性疾病包括子宮內膜異位、實體瘤、急性和慢性髓細胞樣白血病、卡波西肉瘤、多發性骨髓瘤、轉移性黑素瘤和生成血管的病癥，諸如眼新生血管形成和嬰兒血管瘤。p38激酶抑制劑還抑制促炎蛋白，諸如環加氧酶-2(C0X-2)的表達，該酶可導致前列腺素產生。因此，本發明的化合物還可以用于治療或預防由COX-2介導的疾病，且尤其是治療具有水腫、發熱和神經肌肉疼痛，諸如頭痛，由癌癥導致的疼痛，牙痛，關節痛，痛覺過敏和異常性疼痛的過程。用于測定化合物抑制p38活性的能力的體外和體內測定法為本領域眾所周知的。例如，可以使測試化合物與純化的p38酶接觸以便測定p38活性抑制是否發生。或者，可以將基于細胞的測定法用于測定化合物在例如刺激的外周血單核細胞(PBMCs)或其它細胞類型中抑制細胞因子，諸如TNFoc的能力。可以用于測試本發明化合物作為p38實施例22)。為了選擇活性化合物，以10iuM測試必須在實施例22中提供的測試中對活性產生50%以上的抑制作用。更優選化合物在1下應表現出50%以上的抑制作用，且更優選它們在O.1nM下應表現出50%以上的抑制作用。本發明還涉及藥物組合物，它包含本發明的化合物(或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物)和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。賦形劑必須為"可接受的"的含義是與組合物中的其它組分相容并且不會對其接受者產生有害作用。本發明的化合物可以以任意藥物制劑形式給藥，正如眾所周知的，其性質依賴于活性化合物的性質及其給藥途徑。可以使用任意的給藥途徑，例如，口服、非腸道、鼻部、眼部、直腸和局部給藥。口服給藥用固體組合物包括片劑、顆粒和膠嚢。在任何情況下，制備方法均基于活性化合物與賦形劑的筒單混合、干燥制粒或濕法制粒。這些賦形劑可以為例如稀釋劑，諸如乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇或磷酸氫鈣；粘合劑，諸如，例如淀粉、明膠或聚維酮；崩解劑，諸如羧甲基淀粉鈉或羧甲基纖維素鈉；和潤滑劑，諸如，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。還可以通過公知技術給片劑包衣，目的在于延緩其崩解和在胃腸道吸收且由此在較長時間期限內提供緩釋作用，或單純用于改善其器官感覺特性或其穩定性。還可以通過使用天然或合成薄膜包衣劑在惰性顆粒上包衣摻入活性化合物。也可能存在軟膠嚢，其中將活性化合物與水或油介質，例如椰子油、礦物油或橄欖油混合。可以通過將活性化合物與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和防腐劑混合獲得通過添加水制備口服混懸液的粉末和顆粒。還可以加入其它賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。用于口服給藥的液體劑型包括乳劑、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑，它們包含常用的惰性稀釋劑，諸如純水、乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇類(聚乙二醇類(macrogols))和丙二醇。固體組合物還可以包含輔佐劑，諸如濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑和緩沖劑。本發明用于非腸道給藥的可注射制劑包含在水或非水溶劑，諸如丙二醇、聚乙二醇或植物油中的無菌溶液、或混懸液或乳劑。這些組合物還可以包含輔佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑、分散劑和防腐劑。可以通過任意公知方法將它們進行無菌處理或制備成可以在使用前溶于水或任意其它無菌可注射介質的無菌固體組合物。還可能從無菌物質開始并且將它們在所有制備過程中自始至終保持在這些條件下。為了進行直腸給藥，優選可以用油基質，諸如，例如植物油或固體半合成甘油酯類，或用親水性基質，諸如聚乙二醇類(聚乙二醇類(macrogols))將活性4匕合物配制成栓劑。還可以根據其在局部應用配制本發明的化合物，以便治療易于通過該途經發生在區域或器官中的病理學情況，諸如眼、皮膚和腸道。制劑包括霜劑、洗劑、凝膠、粉末、溶液和貼劑，其中將化合物分散或溶于合適的賦形劑。為了進行鼻部給藥或用于吸入，可以將化合物配制成氣溶膠并且可以使用合適的拋射劑便利地釋放它。劑量和劑量頻率依賴于所治療的疾病的性質和嚴重程度，患者的年齡、一般情況和體重以及所給予的特定化合物和給藥途徑等因素。合適的劑量范圍的有代表性的實例約為0.01mg/Kg-約100mg/Kg/天，可以將其作為單劑量或分次劑量給藥。通過下列實施例解釋本發明。實施例實施例中使用如下縮寫ACN:乙腈DMF:二甲基甲酰胺EDC.HC1:^(3-二曱氨基丙基)-#-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc:乙酸乙酯EtOH:乙醇HOBT:1-羥基苯并三唑水合物MeOH:曱醇PyBOP:(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷磷総六氟磷酸鹽TEA:三乙胺THF:四氫呋喃tR:保留時間LC-MS:液相色鐠-質鐠使用下列色鐠方法進行LC-MS光鐠測定方法1:柱TracerExcel120,ODSB5nm(lOmmx0.21mm),溫度30°C，流速0.35mL/分鐘，洗脫液A=ACN，B=0.1%HCOOH，梯度O分鐘10%A-10分鐘90%A-15分鐘90%A。方法2:柱X-TerraMSC185拜(150mmx2.1mm)，溫度30°C，流速0.35mL/分鐘，洗脫液A=ACN，B-lOmM碳酸氫銨，梯度O分鐘10%A-10分鐘90%A-15分鐘90%A。方法3:柱X-TerraMSCI85—100mmx2.1mm),溫度30匸，流速0.35mL/分鐘，洗脫液A=ACN，B=0.1%HCOOH，梯度0分鐘10%A-10分鐘90%A-15分鐘90%A。方法4:柱X-TerraMSC185jim(lOOmmx2.1mm)，溫度30。C，流速Q.35mL/分鐘，洗脫液A=ACN，B-10mM碳酸氫銨，梯度0分鐘10%A-10分鐘90%A-15分鐘90%A。使用正電噴霧離子化在100-800amu掃描范圍內獲得MS譜。使用下列色譜條件進行制備型HPLC:柱X-TerraPrepMSCI85拜(IOOmmx19mm),流速20mL/分鐘，洗脫液A=ACN，B=75mM碳酸氫銨，梯度。參照例14-溴-2-甲基苯曱酸曱酯向4-溴-2-甲基苯甲酸(6.17g，0.29mol)在MeOH(170mL)中的溶液中加入95%H2S04(3mL)。將該體系加熱至回流過夜并且冷卻至室溫。蒸發溶劑并且加入EtOAc。用飽和NaHC03、Na2C03水溶液和水洗滌有機相。用Na2S04干燥合并的有機相并且蒸發溶劑而得到6.43g標題化合物，為油狀物(產率98%)。^NMR(300MHz,CDC13)5(TMS):2.58(s，3H)，3.89(s，3H)，7.36(d，J=1.8Hz，1H)，7.41(dd，J=8.1Hz，J，-1.8Hz，1H)，7.78(d，J=8.1Hz，1H)。參照例24-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯向4-溴-2-甲基苯甲酸曱酯(9.60g，0.42mol，參照例1中獲得)在CC14(150mL)中的溶液中加入^溴琥珀酰亞胺(7.46g，0.42mol)和過氧化苯甲酰(O.19g，0.79mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時，同時用250瓦燈照射且然后過濾以便除去沉淀的固體。用INNaOH和水洗滌濾液并且將其用Na2S04干燥。蒸發溶劑而得到11.87g所需化合物，為油狀物，在穩定時固化(產率92%，未校準)。'HNMR(300MHz,CDC13)S(TMS):3.94(s,3H)，4.90(s，2H)，7.51(dd，J-8.4Hz，J，=2.1Hz，1H),7.63(d，J=1.8Hz，1H)，7.84(d，J=8.4Hz，1H)。參照例35-溴-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮向4-溴-2-(溴甲基)苯曱酸曱酯(4.9mmol，參照例2中獲得)在MeOH(40mL)中的溶液中加入苯胺(O.93g，5.1mmol)和TEA(l.05mL，7.6mmol)。將該化合物加熱至回流24小時且然后冷卻至室溫。蒸發溶劑并且通過硅膠色鐠法純化獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到1.07g所需化合物，其中含有雜質為原料苯胺。將產物溶于CHCh并且用INHC1洗滌有機相，用Na2S(h干燥并且蒸發溶劑而得到0.98g標題化合物(產率67%)。力NMR(300MHz，CDCh)S(TMS):4.85(s，2H)，7.18(m，1H)，7.46(m，2H)，7.64-7.86(復合信號，5H)參照例3A5-溴-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-l-酮向4-溴-2-(溴甲基)苯曱酸曱酯(1.2mmol，參照例2中獲得)在MeOH(10mL)中的溶液中加入乙胺(1.2mL的2M在MeOH中的溶液，2.4mmol)。將該化合物加熱至回流24小時且然后冷卻至室溫。蒸發溶劑并且通過骨膠色譜法純化獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到0.2g標題化合物(產率。LC-MS(方法1):tR=6.83分鐘;m/z=240.0/242.0[M+H]+。參照例3B5-溴-2-(3-羥丙基)-2，3-二氫異吲哚-l-酮按照與參照例3中所述類似的操作步驟，但以參照例2和3-氨基-l-丙醇為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=5.23分鐘；m/z=270.0/272.0[M+H]+。參照例3C5-溴-2-環戊基-2，3-二氫異吲哚-l-酮按照與參照例3A中所述類似的操作步驟，但以參照例2和環戊胺為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法3):U-7.62分鐘；m/z=280.4/282.4[M+H]+。參照例3D5-溴-2-(2-羥乙基)-2，3-二氫異吲哚-l-酮按照與參照例3A中所述類似的操作步驟，但以參照例2和乙醇胺為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法4):U=4.47分鐘;m/z=256.3/258.3[M+H]+。參照例45-溴-2，2-二曱基茚滿-l-酮向氫化鈉(55%礦物油分散體，1.37g，31.3mmol)在曱苯(8.5mL)中的混懸液中加入5-溴-l-茚滿酮(3.00g，14.2mmol)和曱基碘(4.43g，31.3mmol)。將該化合物在90。C下加熱過夜并且冷卻至室溫。在加入幾滴MeOH以消除過量的氫化物后，加入EtOAc和水。分離各相并且用EtOAc將水相再萃取兩次。用Na2S04干燥合并的有機相并且蒸發溶劑。通過硅膠色譜法純化獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到2.43g標題化合物(產率72%)。力NMR(300MHz,CDC13)S(TMS):1.25(s，6H)，2.98(s，2H)，7.51(d，J-8.4Hz,1H)，7.60-7.63(復合信號，2H)。參照例52，2-二甲基-6-甲氧基-l，2，3，4-四氫萘-l-酮向氫化鈉(55。/。礦物油分散體，26.80g,0.55mol)在苯(159mL)中的混懸液中加入6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(50.00g，0.28mol)和甲基不典(99.10g，0.69mol)。將該混合物加熱至回流過夜并且冷卻至室溫。在加入幾滴MeOH以除去過量的氫化物后，加入Et0Ac和水。分離各相并且用Et0Ac將水相再萃取兩次。用Na2S0,干燥合并的有機相并且蒸發溶劑而得到標題化合物(定量產率)。iH固R(80MHz，CDC13)5(TMS):1.19(s，6H)，1.94(t，J=6.5Hz，2H)，2.93(t，J-6.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，6.67(寬峰s，1H)，6.80(dd，J=9Hz，J，=2Hz，1H)，7.99(d，J-9Hz，1H)。參照例62，2-二甲基-6-羥基-l，2，3，4-四氫萘-l-酮將2，2-二甲基-6-甲氧基-l，2，3，4-四氫萘-l-酮(20.0g，98mmol，參照例5中獲得)和48%HBr水溶液(279mL)的混合物加熱至回流2小時。然后蒸餾出HBr并且將反應粗品冷卻至室溫且用水和乙醚稀釋。分離各相并且使用lNNaOH從有機相中萃取產物。用2NHC1酸化堿性水相并且通過過濾分離由此獲得的固體且在真空中干燥而得到16.06g所需化合物，為黃褐色固體(產率86%)。力NMR(300MHz，CDC13)5(TMS):1.21(s,6H)，1.96(t，J=6.3Hz，2H)，2.92(t，J-6.3Hz，2H)，5.62(s，1H，OH)，6.65(d，J=2.4Hz，1H)，6.76(dd，J=8.4Hz，J，-2.4Hz，1H)，7.98(d，J=8.4Hz，1H)。參照例72，2-二甲基-l-氧代-1，2，3，4-四氫萘-6-基三氟曱磺酸酯向冷卻至0。C的2，2-二甲基-6-羥基-l，2，3，4-四氫萘-l-酮(15.00g，78.8mmol，參照例6中獲得)在吡啶(40mL)中的溶液中加入三氟曱磺酸酐(24.46g，86.7mmol)。將該反應混合物溫至室溫并且攪拌過夜。在用水和EtOAc稀釋后，分離各相并且用EtOAc將水相再萃取3次。用水洗滌合并的有機相并且用10°/。HC1洗滌兩次，用Na2S04干燥并且蒸發溶劑。通過硅膠色鐠法純化獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到21.54g所需化合物(產率85%)。'HNMR(300MHz，CDC13)5(TMS):1.23(s，6H)，2.02(t，J=6.3Hz,2H)，3.03(t，J=6.3Hz，2H)，7.15(d,J=2.4Hz,1H)，7.20(dd，J=8.7Hz，J,=2.4Hz，1H)，8.13(d,J=8.7Hz，1H)。參照例8AK2-(3-曱氧基苯基)乙基]氨基曱酸乙酯向冷卻至0。C的3-曱氧基苯乙胺(phenetylamine)(25.00g，0.17mol)和TEA(25mL，0.18mol)在CH2C12(500mL)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(19.53g,0.18mol)并且將該反應混合物在0n下攪拌1.5小時。然后加入水并且分離各相。用CH2Cl2再萃取水相。用Na2S04干燥合并的有機相并且蒸發溶劑而得到所需化合物(定量產率)。力腿(300MHz,CDC13)S(TMS):l'23(t，J-7.2Hz，3H)，2.78(t，J=6.9Hz，2H)，3.43(q，J=6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.10(q，J=6.9Hz，2H)，4.69(寬峰s,1H)，6.74-6.79(復合信號，3H)，7.22(t，J=7.8Hz，1H)。參照例96-曱氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉-1-酮將f[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸乙酯(18.98g，85.0mmol，參照例8中獲得)和多磷酸(60g)的混合物在120t:下加熱3小時且然后冷卻至60'C。加入水和EtOAc并且將該混合物冷卻至室溫。分離各相和用CHCh將水相再萃取幾次。用Na2S0,干燥合并的有機相并且蒸發溶劑。通過硅膠色傳法純化獲得的粗產物，使用極性增加的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫液，從而得到10.24g所需化合物(產率68%)。^NMR(300MHz,CDC13)5(TMS):2.97(m，2H)，3.55(m，2H)，3.85(s，3H)，6.31(寬峰s，1H)，6.70(d，J=2.1Hz，1H)，6.85(dd，J-8.7Hz，J，-2.4Hz，1H),8.01(d，J=8.4Hz，1H)。參照例102-(2-氯苯基)-6-甲氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉-1-酮向在氬氣環境中的6-曱氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉-l-酮(1.50g，8.5mmol，參照例9中獲得)在^甲基吡咯烷酮(4mL)中的溶液中加入1-溴-2-氯苯(2.34g，12.3mmol)、碘化亞銅(I)(0.33g，1.7mmol)和碳酸鉀(2.33g，16.9咖ol)并且將該混合物在200。C下加熱過夜。冷卻該體系并且加入CHCl3和1NNaOH。分離各相并且用CHCh將水相再萃取2次。用Na2S04干燥合并的有機相和蒸發溶劑。通過硅膠色鐠法純化由此獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到2.01g所需化合物(產率77%)。LC-MS(方法1):"=8.05分鐘；m/z=288.1/290.1[M+H〗+。參照例112-(2-氯苯基)-6-羥基-l，2，3，4-四氫異喹啉-l-酮向在氬氣環境中的冷卻至-781C的2-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-酮(2.01g,7.0mmol，參照例10中獲得)在無水CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入三溴化硼(在中CH2C121M，13.9mL，13.9mmol)。將該混合物溫至室溫并且攪拌過夜。在用水冷卻后，加入INHC1并且將該混合物在30t:下攪拌30分鐘。然后分離各相并且用CHCh再次萃取水相。用Na2S04干燥合并的有機相并且蒸發溶劑而得到1.86g所需化合物(產率98%)。LC-MS(方法1):tR-6.41分鐘；m/z=274.1/276.1[M+H]+。參照例122-(2-氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基三氟甲磺酸酯向2-(2-氯苯基)-6-幾基-1，2,3，4-四氫異喹啉-l-酮(1.82g，6.7mmol,參照例11中獲得)在CH2C12(50mL)中的溶液中加入吡啶(1.1mL，13.3mmol)。將該溶液冷卻至0。C并且加入三氟曱磺酸酐(2.06g，7.3mmol)。將該反應混合物溫至室溫并且攪拌過夜。在用水稀釋后，分離各相并且用CH2Ch再萃取水相。用1NHC1洗滌合并的有機相，用Na2S04干燥并且蒸發溶劑。通過硅膠色譜法純化獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到2.14g所需化合物(產率80%)。LC-MS(方法1):tR-9.65分鐘;m/z=406.0/408.0[M+H〗+。頁參照例135-(2-曱基-5-硝基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮將5-溴-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮(200mg，0.69mmol，參照例3中獲得)在甲苯(17mL)中的溶液在氬氣環境中回流30分鐘且然后冷卻至室溫。加入乙酸釔(II)(12mg，0.05mmo1)、(±)2，2'-雙(二苯基膦基)-l，1'-聯萘(32mg，0.05mmol)、叔丁醇鉀(IIOmg,0.98mmol)和2-曱基-5-硝基苯胺(126mg，0.83mmol)。用氬氣使該混合物惰性氣氛化并且將其在90。C下加熱過夜。將該反應混合物冷卻至室溫并且加入CHCl3和水。分離各相并且用CHCl3再萃取水相。用3NHC1和1NNaOH洗滌合并的有機相并且用Na2S04干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠色鐠法純化由此獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到200mg標題化合物(產率80%)。LC-MS(方法1):tR-9.91分鐘；m/z=358.0[M-H]一。參照例14-21按照與參照例13中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的化合物為原料獲得下表中的化合物參照例化合物名稱起始產物LC-MS方法"(分鐘)邁/z[M+H]+144-曱基-3-(l-氧代-2-苯基-2,3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯曱酸曱酯參照例3和3-氨基-4-曱基苯甲酸甲酯19.43373.3153-(2-乙基-l-氧代-2，3-二氫異吲味-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯參照例3A和3-氨基-4-甲基苯曱酸甲酯17.97325.115A3-(2-(3-羥丙基)-1-氧代-2,3-二氫異吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸曱酯參照例3B和3-氨基-4-甲基苯甲酸曱酯16.90353.0[M-H]-<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>參照例224-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯甲酸向4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯曱酸甲酯(O.7g,1.9mmol，參照例14中獲得)在EtOH(39mL)中的溶液中加入KOH(lg，18.8mmol)在水(3mL)中的溶液并且將該混合物加熱至回流2小時。在冷卻至室溫后，蒸發溶劑并且用水稀釋殘余物。用6NHC1酸化該溶液并且用CHCh萃取。用Na2S0,干燥有機相并且蒸發溶劑而得到標題化合物(定量產率)。LC-MS(方法1):U=8.31分鐘；m/z-359.2[M+H]+。參照例23-25按照與參照例22中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的化合物為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>參照例23:NMR(300MHz,CDC13)S(TMS):1.25(t，J=7.2Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.64(q，J=7.2Hz，2H)，4.30(s，2H)，5.68(寬峰s，1H)，6.90-6.95(復合信號，2H)，7.34(d，J=8.1Hz，1H)，7.71(d，J==8.1Hz，1H)，7.75(dd，J=7.8Hz,J，=1.8Hz，1H)，7.99(d，J=1.5Hz，1H)。參照例265-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮向5-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮(0.25g，0.69mmol，中獲得參照例13)在EtOH(16mL)中的溶液中加入氯化錫(II)(0.64g，3.45mmol)并且將該混合物加熱至回流3小時。將該體系冷卻并且用CHCh稀釋。用飽和NaHC03和鹽水洗滌有機相并且用Na2S(^干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠色i普法純化由此獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到0.14g標題化合物(產率61%)。LC-MS(方法1):tR=6.32分鐘；m/z=330.1[M+H]+。參照例26A5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2-(3-羥丙基)-2，3-二氫異吲哚-l-酮按照與參照例26中所述類似的操作步驟，但以2-(3-羥丙基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-2，3-二氫異吲哚-l-酮(參照例15B中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=3.97分鐘；m/z=312.2[M+H]+。參照例27-30按照與參照例26中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的化合物為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>參照例313-氨基-^環丙基-4-氟苯甲酰胺向3-氨基-4-氟苯甲酸(0.30g，1.93mmol)在酵(27mL)中的溶液中加入EDC.HCl(O.41g，2.llmmol)、HOBT(O.26g，1.93mmol)和A^甲基嗎啉(0.58g，5.79mmol))并且將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入環丙胺(O.11g,1.93mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑并且加入CHCl3和水。分離各相并且用飽和NaHC0r冼滌有機相且用Na2S04干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠色語法純化獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到0.35g標題化合物(產率92%)。LC-MS(方法1):U=4.24分鐘；m/z-195.1[M+H]+。參照例32-33按照與參照例31中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的酸為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>參照例342-(吡咯烷-l-基)異煙酸將2-氯異煙酸(0.25g，1.58mmol)在吡咯烷(l.5mL)中的溶液在80X:下加熱過夜。蒸發溶劑，加入水和CHCh并且分離各相。將水相的pH調節至5，過濾沉淀的固體并且用水和CHCl3洗滌。在真空中干燥產物后，得到95mg標題化合物(產率31%)。LC-MS(方法1):"-1.14分鐘;m/z=193.1[M+H〗+。參照例353-氨基-^"環丙基-4-曱基苯甲酰胺按照與參照例31中所述類似的操作步驟，但以3-氨基-4-甲基苯甲酸和環丙胺為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法2):tR-4，44分鐘；m/z=191.5[M+H]+。實施例1f環丙基-4-曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯曱酰胺向4-甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯曱酸(IOOmg，0.28mmol,參照例22中獲得)在DMF(4mL)中的溶液中加入EDC.HC1(59mg,0.31mmol)、H0BT(37mg，0.28mmol)和^"甲基嗎啉(O.08g，0.84mmol))并且將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入環丙胺(15nig,0.28mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑并且加入CHCl3和水。分離各相并且用飽和NaHC0r洗滌有機相且用Na2S04干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠色譜法純化獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到96mg標題化合物(產率86%)。LC-MS(方法1):tR=8.35分鐘;m/z-398.2[M+H]+。實施例1A-1D按照與實施例1中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的化合物為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實施例2f環丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺按照與實施例1中所述類似的操作步驟，但以3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯曱酸(參照例24中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=7.74分鐘；m/z-349.3[M+H]+。實施例2A-2G按照與實施例2中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的胺為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>爺環丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代-1，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺按照與實施例1中所述類似的操作步驟，但以3-(2，2-二甲基-1-氧代-l，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酸(參照例25中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法2):tR=8.77分鐘；m/z=363.3[M+H〗+。實施例4舲[4-曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯基]呋喃-3-甲酰胺向5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮(70mg，0.21mmol，參照例26中獲得)在DMF(6mL)中的溶液中加入3-糠酸(28mg，0.25mmo1)、H0BT(28mg，0.21mmol)、PyBOP(107mg，0.21mmol)和^^二異丙基乙胺(0.11mL)并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑并且加入CHCh和飽和NaHC03。分離各相并且用Na2S0^干燥有機相。蒸發溶劑并且通過制備型HPLC純化由此獲得的粗產物而得到8mg標題化合物(產率9%)。LC-MS(方法1):U=9.21分鐘；m/z-422.0[M-Hr。實施例4A-4B按照與實施例4中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的化合物為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實施例5f[3-(2，2-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-曱基苯基]呋喃-3-甲酰胺按照與實施例4中所述類似的操作步驟，但以6-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(參照例30中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法2):"=9.64分鐘;m/z=389.3[M+H]+。實施例6薩[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]環丙基羧酰胺按照與實施例4中所述類似的操作步驟，但以5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2，2-二曱基茚滿-l-酮(參照例27中獲得)和環丙烷羧酸為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):h=8.30分鐘；m/z=349.2[M+H]+。實施例6A-6E按照與實施例6中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的酸為原料獲得下表中的化合物實施例化合物名稱起始酸LC-MS方法(分鐘)m/z[M+H]+6A2-環丙基-^[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]乙酰胺環丙基乙酸18.33363.36B滬[3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-曱酰胺3-糠酸18.33375.36C滬[3-(2,2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]噻吩-2-曱酰胺2-噻吩曱酸19.12391.26D2-氯-^[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]異煙酰胺2-氯異煙酸19.17420.2/422.26EAH3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-l-基)異煙酰胺參照例3416.16455.4實施例72-環丙基-薩[3-(2，2-二甲基-l-氧代-茚滿-5-基氨基)苯基]乙酰胺按照與實施例4中所述類似的操作步驟，但以5-(3-氨基苯基氨基)-2,2-二甲基茚滿-1-酮(參照例28中獲得)和環丙基乙酸為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=8.15分鐘；m/z-349.3[M+H]+。實施例8#-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺在氬氣環境中，向在0C下冷卻的乙酰氯(28mg，0.36mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液中加入TEA(54mg，0.54mmol)和5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2，2-二甲基茚滿-1-酮(0.1g，0.36mmol，參照例27中獲得)在CHC13(5mL)中的溶液并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后將其用CHCl3和水稀釋并且分離各相。用CHCl3再次萃取水相并且用鹽水洗滌合并的有機相且用Na2S0^干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠色鐠法純化由此獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到43mg標題化合物(產率37%)。LC-MS(方法1):U=7.37分鐘；m/z=323.3[M+H]+。實施例91-[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]-3-異丙基脲在氬氣環境中，向5-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚滿-l-酮(O.10g，0.36mmol，參照例27中獲得)在DMF(2mL)中的溶液中加入異氰酸異丙酯(36mg，0.43mmol)并且將該混合物在70匸下加熱過夜。蒸發溶劑并且通過硅膠色鐠法純化由此獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，從而得到34mg標題化合物(產率26%)。LC-MS(方法1):tR=8.24分鐘；m/z=366.1[M+H]+。實施例10薩環丙基-3-[薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-薩甲基氨基]-4-甲基苯曱酰胺在氬氣環境中，向在-78。C下冷卻的薩環丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(0.1g，0."mmol，實施例2中獲得)在無水THF(6mL)中的溶液中加入雙(三甲代曱硅烷基)胺化鈉(O.29mL的2MTHF溶液，0.58mmol)。除去冷卻浴并且將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。在-781C下再次冷卻后，加入甲基碘(40mg，0.29mmol)。除去冷卻浴并且將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。然后加入2mL飽和NH4C1并且用CH2C12和水稀釋該混合物。分離各相并且用Na2S(h干燥有機相。蒸發溶劑并且通過制備型HPLC純化由此獲得的粗產物而得到55mg標題化合物(產率53%)。LC-MS(方法1):tR-8.41分鐘；m/z=363.1[M+H]+。實施例11戶環丙基-3-[I(2,2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)(3-羥丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺a)f環丙基-3-[舲(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-f(3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺在氬氣環境中，向薩環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯曱酰胺(0.2g，0.57mmol,實施例2中獲得)在無水甲苯(6.5mL)中的混懸液中加入氫化鈉(50mg，60%在油中的分散體，1.14mmol)和15-冠-5(4mg，0.02mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后加入3-溴丙醇四氫吡喃基醚(0.13g，0.57mmol)并且將該混合物在90。C下加熱過夜。將其冷卻并且用EtOAc和飽和NaHC03稀釋。分離各相并且用Na2SO,干燥有機相。蒸發溶劑而得到所需化合物(定量產率)。LC-MS(方法1):tR=9.74分鐘；m/z=491.2[M+H〗+。b)標題化合物將A^環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)(3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(O.57mmol，a部分中獲得)在乙酸(6.5mL)、THF(3.25mL)和水(1.6mL)的混合物中的溶液在50。C下加熱過夜。蒸發溶劑并且用EtOAc稀釋殘余物且用飽和NaHC03洗滌。用Na2S04干燥有機相，蒸發溶劑并且通過硅膠色谞法純化由此獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到112mg標題化合物(產率48%)。LC-MS(方法1):U-7.20分鐘；m/z-407.1[M+H]+。實施例11AA^環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-^(2-羥乙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺按照與實施例11中所述類似的操作步驟，但使用2-溴乙醇四氫吡喃基醚代替3-溴丙醇四氫吡喃基醚獲得標題化合物。LC-MS(方法4):tR=6.21分鐘;m/z=393.5[M+H]+。實施例12^環丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)(3-(嗎啉-4-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺a)3-[f(5-環丙氨基羰基-2-甲基苯基)-f(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]丙基甲磺酸酯向舲環丙基-3-[薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-薩(3-羥丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺(90mg，0.22mmol，實施例11中獲得)在無水CH2C12(2.2mL)中的溶液中加入TEA(29mg，0.29m邁ol)并且將該混合物冷卻至0X:。加入甲磺酰氯(26mg，0.23mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。用水稀釋后，分離各相。用CHCl3再次萃取水相。用干燥Na2S04合并的有機相并且蒸發溶劑而得到110mg標題化合物(產率97%)。LC-MS(方法1):U=8.25分鐘;m/z=485.2[M+H]+。b)標題化合物將3-[i^(5-環丙基氨基羰基-2-甲基苯基)-薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]丙基曱磺酸酯(110mg，0.21醒o1，a部分中獲得)和嗎啉(37mg，0.43mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在70X:下攪拌過夜。蒸發溶劑并且用CHCl3和飽和NaHC03稀釋殘余物。分離各相，用干燥Na2S0,有機相并且蒸發溶劑。通過硅膠色鐠法純化由此獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到67rag標題化合物(產率62%)。LC-MS(方法1):"=5.49分鐘;m/z=476.3[M+H]+。實施例12A-12G按照與實施例12中所述類似的操作步驟，但在步驟b)中使用合適的胺代替嗎啉獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>'獲得作為Boc-保護的胺的化合物，通過在室溫下與在CH2Cl2中的三氟乙酸一起攪拌過夜使其脫保護。實施例12H-12I按照與實施例12中所述類似的操作步驟，但以實施例IIA代替實施例11為原料并且在步驟b)中使用合適的胺代替嗎啉獲得下表中的化合物實施例化合物名稱胺LC-MS方法(分鐘)m/z[M+H〗+12HA^環丙基-3-[^(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-AM2-[(2-幾乙基)曱基氨基]乙基]氨基]-4-曱基苯曱酰胺2-(曱基氨基)乙醇46.29450.5121'A^環丙基-3-[y\L(2,2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-F(2-(哌喚-l-基)乙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺4-(叔丁氧羰基)哌噪45.76461.5'獲得作為Boc-被保護的哌溱的化合物，通過在室溫下與在CH2C12中的三氟乙酸一起攪拌過夜使其脫保護。實施例13^環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-氟苯甲酰胺將5-溴-2，2-二甲基茚滿-1-酮(215mg，0.9mmol，參照例4中獲得)在曱苯(8mL)中的溶液在氬氣環境中回流30分鐘且然后冷卻至室溫。加入乙酸鈀(II)(llmg，0.05mmol)、(±)2，2'-雙(二苯基膦基)-l，1'-聯萘(33mg，0.05mmol)、碳酸銫(0.88g，2.7mmol)和3-氨基-f環丙基-4-氟苯甲酰胺(O.35g，1.80mmol，參照例31中獲得)。用氬氣使該混合物惰性氣氛化并且將其在90。C下加熱過夜。將該反應混合物冷卻至室溫并且用C鹽墊過濾。加入CHCh和水，分離各相并且用3NHC1洗滌有機相且用Na2S0^干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠色語法純化由此獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到196mg標題化合物(產率62°/。)。LC-MS(方法1):tR=7.61分鐘；m/z-353.1[M+H〗+。實施例14-15按照與實施例13中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的胺為原料獲得下表中的化合物實施例化合物名稱起始胺LC一MS方法(分鐘)m/z[M+H]+14爺環丙基-3-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱氧基苯曱酰胺參照例3217.48363.1[M-HK154-氯-;V"環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯曱酰胺參照例3318.16369.3/371.3實施例16}環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺按照與實施例1中所述類似的操作步驟，但以3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酸(參照例24A中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=7.50分鐘；m/z=335.1[M+H〗+。實施例172-環丙基-薩[5-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺按照與實施例4中所述類似的操作步驟，但以5-(3-氨基-4-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚滿-l-酮(參照例29中獲得)和環丙基乙酸為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):U-8.19分鐘；m/z=363.3[M+H]+。實施例18戶環丙基-3-[薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-薩(2-甲氧基乙酰基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺向^環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(IOOmg，0.29mmol，實施例2中獲得)在CH2C12(2mL)中的溶液中加入TEA(O.05mL，0.34mmol)并且將該混合物冷卻至0匸。加入甲氧基乙酰氯(34mg，0.31mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過夜且然后將其在40。C下加熱2小時。再加入部分TEA和甲氧基乙酰氯并且將該混合物在40X:下再攪拌48小時。將該反應混合物冷卻至室溫且然后用CHCl3和水稀釋。分離各相并且用2NNaOH洗滌有機相且用Na2S04干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠色鐠法純化獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到39mg標題化合物(產率32%)。LC-MS(方法3):tR=7.69分鐘;m/z-421.4[M+H]+。實施例193-[F環丙烷羰基-戶(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]-f環丙基-4-甲基苯甲酰胺按照與實施例18中所述類似的操作步驟，但以^環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(實施例2中獲得)和環丙烷羰基氯為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法4):tR=8.44分鐘；m/z-417.4[M+H]+。實施例203-(2-環戊基-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-^"環丙基-4-甲基苯甲酰胺按照與實施例13中所述類似的操作步驟，但以5-溴-2-環戊基-2，3-二氫異吲哚-l-酮(參照例3C中獲得)和3-氨基-薩環丙基-4-甲基苯甲酰胺(參照例35中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法4):"-6.72分鐘;m/z=390.5[M+H〗+。實施例21F環丙基_3-[F(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-f(曱磺酰基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺向氫化鈉(17mg，60%的礦物油分散體，0.42鵬ol)在無水DMF(3mL)中的混懸液中依次加入f環丙基-3_(2，2-二甲基-l-氧代茚滿_5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(100mg，0.29mmol，實施例2中獲得)和甲磺酰氯(32iliL，0.42mmol)并且將該混合物在60。C下加熱18小時。將該反應混合物冷卻至室溫且然后用EtOAc和水稀釋。分離各相并且用Na2S04干燥有機相。蒸發溶劑和通過砝膠色諳法純化獲得的粗產物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到20mg標題化合物(產率16%),LC-MS(方法4):tR-7.13分鐘；m/z-427.2[M+H〗+。實施例22生物測定p38a酶活性的抑制首先用DMSO將在100%DMSO中的化合物儲備溶液稀釋至lxl(T-3.2x10—8M的濃度且然后進一步用激酶測定緩沖液(10mMTris-HCl，pH7.2，10raMMgCh，0.01%吐溫20，0.05%NaN3，1mMDTT)稀釋至4xl(T5-1.3xl(T9M濃度范圍。在每種化合物溶液中，將5juL轉入384-孑L黑Optiplate(Packard,6007279)，隨后添力口5jiLATP(Boehringer，519987)，5pl熒光素-標記的EGFR肽底物和5pL活性p38a激酶(相當于全長人p38a的GST-標記的融合蛋白；在Upstate,14-251的大腸桿菌(E.coli)中表達)，所有成分均用激酶測定緩沖液稀釋(參見表1中的終濃度)。將該混合物在室溫(RT)下孵育2小時。通過添加60(uLIMAP結合試劑終止反應，所述結合試劑用IMAP結合緩沖液(用MilliQ將儲備溶液濃度稀釋5倍)稀釋400-倍。在RT下孵育3G分鐘后，使用AnalystTM多方式熒光平板讀數器(MolecularDevices)在485認激發波長和530nm發射波長處測定FP(1秒/孔)。表l:測定條件激酶終濃度(來自Upstate)底物終濃度ATP終濃度p38a/SAPK2a,0.30U/mL活性LVEPLTPSGEAPNQK-(FI)240nM20如下進行數據處理基于無-p38-酶-添加作為最大抑制作用和添加p38酶作為最小抑制作用計算百分比作用。在每一實驗中，一式兩份測試每種化合物濃度并且對每一濃度計算百分比作用。所有實施例中的化合物在上述測定中均表現出在10一下超過50%的抑制作用。權利要求1.-式I的化合物或其鹽其中A表示CR1R2或NR3；R1和R2獨立地表示C1-4烷基；R3表示-(CH2)p-Cy1或任選被一個或多個R7取代的C1-6烷基；m表示1或2；R4表示-B-R8；R5表示氫、C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基；R6可以與苯基環的任何可利用的碳原子連接并且表示鹵素或甲基；n表示0或1；B表示-CONR9-、-NR9CO-或-NR9CONR9-；R7表示羥基、C1-4烷氧基、鹵素、-NR10R10或任選被一個或多個選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基和C1-4鹵代烷氧基的基團取代的苯基，且另外，同一碳原子上的兩個R7可以彼此鍵合形成-(CH2)q-基團；R8表示C1-6烷基或-(CH2)p-Cy2；p表示0、1或2；q表示2、3、4、5或6；Cy1表示苯基、雜芳基、C3-7環烷基或雜環基，它們均可以任選被一個或多個R11取代；Cy2表示苯基、雜芳基或C3-7環烷基，它們均可以任選被一個或多個R12取代；R9和R10獨立地表示氫或C1-4烷基；R11表示鹵素、R13、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR14’R14’、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’或Cy3；R12表示C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基或Cy3；R13表示C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或C1-4羥基烷基；R13’表示氫或R13；R14表示C1-4烷基或C1-4羥基烷基；R14’表示氫或R14；Cy3表示苯基、雜芳基、C3-7環烷基或雜環基，它們均可以任選被一個或多個選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基和C1-4鹵代烷氧基的基團取代；R15表示氫、R16、-COR17、-CONHR17、-SO2R17或-COOR17；R16表示任選被一個或多個選自鹵素、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR18R18、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’和Cy4的基團取代的C1-6烷基；R17表示R16或Cy4；R18表示氫、C1-4烷基、C1-4羥基烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；Cy4表示苯基、雜芳基、C3-7環烷基或雜環基，它們均可以任選被一個或多個選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、羥基、C1-4羥基烷基和-NR19R19的基團取代；并且R19表示氫或C1-4烷基。2.-權利要求l的化合物，其中Cy4表示Cy3和-NI^IU表示-NH。3.-權利要求1或2的化合物，其中A表示CR^。4.-權利要求1或2的化合物，其中A表示NR3。5.-權利要求1-4中任意一項的化合物，其中m為l。6.-權利要求1，2,4或5中任意一項的化合物，其中R3表示-(CH2)p-Cy1、Cw烷基或Cw羥基烷基。7.-權利要求6的化合物，其中R3表示Cy1、Ch烷基或Cw羥基烷基。8.-權利要求1，2，3或5中任意一項的化合物，其中l與R2相同并且均表示甲基。9.-權利要求1-8中任意項的化合物，其中R5表示氫、甲基、鹵素或甲氧基。10.-權利要求1-9中任意項的化合物，其中B表示-C0NR9-或-NR9C0-o11.-權利要求1-10中任意項的化合物，其中R!5表示氫、I^、-C0R"或-S。2R"。12.權利要求11的化合物，其中l表示氫或任選被一個或多個選自-0Ru，、-冊181118和C/的基團取代的C卜6烷基。13.-權利要求1的化合物，選自f環丙基-4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺；4，爺二曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺-，f環丙基-3-(2-乙基-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；^環丙基-3-[2-(3-羥丙基)-1-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；薩環丙基-3-[2-(2-羥乙基)-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；#-環丙基-3-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；^環丙基甲基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；4，舲二甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺；3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基-A^苯基苯曱酰胺；3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基-薩(3-吡啶基)苯甲酰胺；舲節基-3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯曱酰胺；3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基-^(2-噻唑基)苯曱酰胺；3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4，#，爺三甲基苯甲酰胺；A^環丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-甲基苯曱酰胺；^[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異丐|哚-5-基氨基)苯基〗呋喃-3-曱酰胺；2-環丙基-薩[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2,3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯基]乙酰胺；2-環丙基-戶[3-(2-(3-羥丙基)-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；薩[3-(2，2-二甲基-l-氧代-l，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；AK3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]環丙基羧酰胺；2-環丙基-滬[3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]乙酰胺；f[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；戶[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]噻吩-2-甲酰胺；2-氯-^[3-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]異煙酰胺；f[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-l-基)異煙酰胺；2-環丙基-舲[3-(2，2-二曱基-l-氧代-茚滿-5-基氨基)苯基]乙酰胺；^[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；1-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]-3-異丙基脲；^環丙基-3-[f(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-f甲基氨基]-4-甲基苯曱酰胺；f環丙基-3-[舲(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-f(3-羥丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺；舲環丙基-3-[f(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-F(2-羥乙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；滬環丙基-3-[舲(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基)-戶(3-(嗎啉-4-基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；薩環丙基-3-[2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-f(3-二曱氨基丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；^環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)(3-(4-(2-羥乙基)-哌啶-l-基)丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；3-1>(3-(4-氨基哌咬-l-基)丙基)-f(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]-F環丙基-4-曱基苯甲酰胺；W)-^環丙基-3-[A^(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5_基)-^(3-(3-羥基吡咯烷-l-基)丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺；f環丙基-3-[薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-f(3-(4-羥基哌咬-l-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；薩環丙基-3-[薩(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基)-舲(3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；f環丙基-3-[薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-舲(3-(雙(2-羥乙基)氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；舲環丙基-3-[舲(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-廬[2-[(2-羥乙基)甲基氨基]乙基]氨基]-4-甲基苯甲酰胺；f環丙基-3-[f(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-舲(2-(哌溱-l-基)乙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；舲環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-氟苯甲酰胺；f環丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱氧基苯甲酰胺；4-氯-滬環丙基-3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺；朵環丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺；2-環丙基-舲[5-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺；舲環丙基-3-[f(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-薩(2-甲氧基乙酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；3-[廬環丙烷羰基-舲(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基)氨基]-舲環丙基-4-甲基苯曱酰胺；3-(2-環戊基-1-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-^環丙基-4-曱基苯甲酰胺；和^環丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-f(甲磺酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺。14.—藥物組合物，包含權利要求1—13中任意項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。15.-權利要求1-13中任意項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防p38介導的疾病的藥劑中的應用。16.-權利要求15的應用，其中所述的p38介導的疾病選自免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經變性疾病、增殖性疾病和與誘導環加氧酶-2相關的過程。全文摘要式Ⅰ的新的雙環衍生物，其中各種取代基的含義如本說明書所披露。這些化合物用作p38激酶抑制劑。文檔編號C07D209/46GK101213175SQ200680023542公開日2008年7月2日申請日期2006年6月28日優先權日2005年6月29日發明者C·奧爾曼薩羅薩爾斯,M·弗吉里貝爾納多申請人:帕勞制藥股份有限公司