包含飽和連接基團的雜芳基取代的酰胺以及它們作為藥物的用途的制作方法

專利名稱：：包含飽和連接基團的雜芳基取代的酰胺以及它們作為藥物的用途的制作方法包含飽和連接基團的雜芳基取代的酰胺以及它們作為藥物的用途本發明涉及式I的N-烷基酰胺其中A、Het、X、R1、112和113具有下文指定的含義，其調節內皮氧化一氮(NO)合成酶的轉錄并且是有價值的藥理學活性化合物。特別的是，式I化合物上調酶內皮NO合成酶的表達并且可以應用于其中需要增加所述酶的表達或增加NO水平或使降低的NO水平正常化的病癥。本發明進一步涉及制備式I化合物的方法、包含它們的藥物組合物以及式I化合物在制備用于刺激內皮NO合成酶的表達或用于治療多種疾病的藥物中的用途，所述的多種疾病包括例如心血管障礙例如動脈粥樣硬化、血栓形成、冠狀動脈病、高血壓和心功能不全。內皮NO合成酶(eNOS、NOS-III)屬于一組三個同工酶，其通過氧化精氨酸產生氧化一氮(一氧化氮，NO)。在許多主要心血管機制中內皮釋放的NO是相當主要的。它具有舒^管作用并且抑制血小板的聚集、白細胞對內皮的粘附以及內膜平滑肌細胞的增殖。內皮NO合成酶在轉錄和轉錄后水平都受到生理學的和病理生理學的調節。已經存在于內皮中的酶可以通過特別氨基酸的磷酸化以及通過與特別蛋白的直接相互作用而受到釣-依賴性和釣-不依賴性的激活。該NO釋放的刺激劑(通常是瞬時的)是細胞外精氨酸、17P-雌激素和通過血流(剪切應力)而外露在內皮腔表面的機械刺激物。后者還S1起eNOS在轉錄水平的調節。因此，例如Sessa等人(Circ.Research74(1994)349)借助運動訓練獲得eNOS的顯著增加以及與此有關的剪切應力的增加。體內轉錄后水平的調節是否有關還沒有被明確證明。因此，例如施用高精氨酸劑量在患有冠心病患者中僅獲得內皮依賴性血管舒張的瞬時的改善。另一方面，eNOS蛋白上調的意義在學術上是被公認的。因此，研究發現表明HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀的保護性質除了能降低脂類，也部分增加了體內eNOS的表達(Endres等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998)8880)。還已知在日本A^中eNOS基因("eNOS啟動子，，)的5，-端區域的單點突變以及與此有關的eNOS基因轉錄速度的降低與發生冠狀動脈痙攣風險的增加有關(Nakayama等人，Circulation99(1999)2864)。因此目前的設想是eNOS調節的轉錄和轉錄后機制在大量障礙尤其是心血管障礙中被嚴重干擾。即使在大多數心血管障礙的很早期，該類型在排列血管的內皮中的功能異常導致生物活性NO的缺乏是可能的，其被表現為可測量的病理生理學和形態學變化形式的障礙進程。因此，在早期動脈粥樣化形成中的關鍵步驟是通過內皮NO釋放的減少例如低密度月旨蛋白的氧化、血管內膜中單核細胞的征集和沉積以及內膜細胞的增殖來促進的。動脈粥樣化形成的結果是在血管內側上蝕斑的形成，其通過剪切應力的減少依次導致內皮NO釋放的進一步減少和病理的進一步惡化。因為內皮NO也是血管舒張劑，所以它的減少經常也會導致高血壓，而高血壓作為獨立的危險因子進一步引起器官損傷。因此治療這些障礙的治療方法的目的必須是通過增加內皮NO表達來阻斷該事件鏈。基因轉移試驗(其在體外引起先前受損血管中NO合成酶的過表達)事實上能抵抗描述的進程并且因此是該方法正確性的證據(Varenne等人，Hum.GeneTher.11(2000)1329)。文獻中公開了在細胞培養中可以對eNOS轉錄和表達產生直接作用的某些低分子量化合物。對于已經被提及的他汀類，作為副作用在體內表現出eNOS的增加是可能的。但是，根據此類物質的副作用的已知范圍，如何進一步使用這種作用可以獲得毒理學上無疑問的劑量還不清楚。Liao等影響肌動蛋白細胞骨架的組成)在增加內皮細胞中的eNOS和治療多種障礙，例如中風或肺動脈高壓中的用途，但是，沒有表明獲得這一點的特別方法。在WO02/064146、WO02/064545、WO02/064546、WO02/064565、WO2004/014369、WO2004/014372和WO2004/014842中已經描述了上調內皮NO合成酶表達的某些酰胺衍生物，特別是N-環烷基酰胺，其中環烷基環與苯環或雜芳環稠合。在WO2004/094425中已經描述了上調內皮NO合成酶表達的某些三氮雜-和四氮雜-蒽二酮衍生物。仍然需要其它化合物能上調內皮NO合成酶表達并且具有良好的性質以及能用作藥物治療多種疾病例如動脈粥樣硬化、冠狀動脈病或心功能不全。令人驚訝的是現在的表達，并且用于治療多種疾病例如提及的心血管障礙。式I包括的某些化合物已經被描述。在JP2004-262890中描述的化合物能抑制由花生四烯酸合成20-羥基二十碳四烯酸(-20-HETE)并且其包含取代的中心苯環或吡啶環。該中心環帶有雜環基(在中心吡啶環存在于5-位的情況中)和其它很多結構多樣的基團(在中心吡啶環存在于2-位的情況中)。所述的其它基團可以(在其它中)是未取代的咪唑啉-2-酮-1-基基團(其假定是2-氧代咪唑啉-l-基基團)或未取代的2-氧代吡咯烷-l-基基團(其通過烷氧基與中心環相連)。在包括DE1913471、GB1341375、US5190589、US5547972和Lipinski等人，J.Med.Chem.29(1986)2154的許多文獻中描述了式I化合物，其中R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成下式基團即化合物，其中基團-N(R^-CO-Ri是鄰苯二甲酰亞胺基，其基團也凈皮命名為1，3-二氧代異吲哚-2-基基團或1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基基團或1，3-二氧代-2，3-二氫-lH-異吲咮-2-基基團。此類鄰苯二甲酰亞胺基化合物通常是使用Gabriel反應合成包含M-NH2的不同化合物的中間體，或是此類JL&化合物的保護的形式。在其它文獻中描述了式I包括的某些化合物，其中W和W以及帶有它們的N-CO基團一起不形成環。例如，在US5292732中描述了l-(2-酰基氨基乙基)吡咯，其是合成抑制吡咯并吡嗪的單胺氧化酶的中間體。在JP44-29656中描述了4-(co-酰胺基烷基)異喁唑，其顯示出鎮痛、鎮咳、退熱和抗炎活性。在US3655684中描述了3-(2-酰基絲乙基)-5-苯基-1，2，4-噁二唑，其顯示出抗驚厥活性。在Hagen等人，Pharmazie45(1990)343和EP200024中描述了某些3-氛基吡啶，其在2-位上帶有氧雜烷基氨基、氨基烷基氨基、氧雜烷氧基、酰氧基烷基氨基、酰基氨基烷基氨基或酰氧基烷氧基并且在5-位上帶有吡咬-4-基或烷氧基取代的苯基，并且其顯示出強心活性，其包括式I的特別化合物，其中A是基團NH-CH2-CH2(其氮原子與基團Het連接)，Het是吡#(其2-位帶有基團A并且3-位被M取代)，X是直接的鍵，R"是吡啶-4-基(其與代表Het的吡咬基的5-位連接)，R2是氫并且Ri是甲基或乙基或吡咬-3-基。這些已知的式I化合物對eNOS轉錄或表達的刺激作用以及基于該作用在治療疾病中的用途還沒有^L描述。物形式的式I化合物或其生理學可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中A選自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2+-Y-CH2-CH2-，其中所有的CH2基團可以被一個或多個相同或不同的取代基R"取代，并且其中Y選自O、S和NR11，并且Y鍵合到基團Het上；Het是5元或6元單環芳族基團，其包含一個或兩個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員，并且其可以凈皮一個或多個相同或不同的取代基R5取代；X選自直接的鍵、CH2、O和NH;R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至10元、單環或二環、飽和或不飽和的環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含選自N、NR12、O、S、SO和S02的一個或兩個相同或不同的其它雜環成員，條件是系列O、S、SO和S02中的兩個環成員不能存在于相鄰的環位置，其中通過W和I^以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；w選自苯基、萘基和雜芳基，它們全部可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自卣素、(CrCt)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(CrC2)-烷基-、OH、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CVC4)-烷基巰基、NH2、(C廣C4)-烷基氨基、二((C廣C4)-烷基)絲、((d-Q)-烷基)-CONH畫、二((d-C4)-烷基)氨基羰基-、((d-C4)-烷基)氨基絲-、((CVC4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NS02畫和(d畫C4)-烷基畫S02-;R4選自(d-C4)-烷基和氟；R5選自卣素、(C廣C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C2)-烷基-、OH、(d-C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C4)-烷基巰基、NH2、(d-C4)-烷基氨基、二((d-C4)-烷基)氨基、((d-C4)-烷基)-CONH-、二((C廣C4)畫烷基)絲絲畫、((C廣C4)-烷基)絲総國、((CVC4)-烷氧基)絲畫、COOH、CONH2、CN、CF3和(d-C4)-烷基畫SO:r;R8選自鹵素、(C廣C4)-烷基、(C3-C7)誦環烷基-CnH2n-、苯基-(^11211誦、雜芳基-CnH^-、(d-C4)-烷氧基-(d-C2)-烷基-、OH、氧代、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CVC4)-烷基巰基、NH2、(d-Q)-烷基氨基、二((d-C4)-烷基)絲、((C廣C4)-烷基)-CONH國、二((d畫C4)-烷基)絲絲-、((d畫C4)畫烷基)氨基羰基-、((CVC4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2Nscv和((:1-(:4)-烷基-802-，其中所有的苯基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的選自卣素、(CrC0-烷基、CF3和(d-Ct)-烷氧基的取代基取代；R11選自氫、(C廣C4)-烷基和((C廣C4)-烷基)-CO-;Ri2選自氫、(C廣C4)-烷基、(C3-Cz)-環烷基-CnH2n-、苯基-CnH;^-、雜芳基-CnH2n-、((d-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)_環烷基-CJH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2n-CO-、((Q-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-0-CO-，其中所有的苯基和雜芳基可以被一個或多個相同或不同的選自卣素、(C廣C4)-烷基、CF3和(C廣C4)-烷氧基的取代基取代；R^選自氬、(d-C4)-烷基和苯基-CJl2n-，其中苯基可以被一個或多個相同或不同的選自卣素、(d-C4)-烷基、CF3和(d-Ct)-烷氧基的取代基取代，其中所有的基團R"是彼此獨立的并且可以是相同的或不同的；雜芳基是5元或6元、單環芳族基團，其包含一個、兩個或三個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員；n是0、l或2，其中所有數值n是彼此獨立的并且可以是相同的或不同的；條件是基團-N(R、-CO-R1不能是未取代的2-氧代吡咯烷-l-基或未取代的2-氧代咪唑d-基，如果同時基團R3-X-Het是下式基團其中基團連接到基團A上的鍵通過吡啶環2-位開始的線表示，并且其中R卯選自咪唑-l-基、異噍哇-5-基、異噻唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、吡嗪-2-基和吡唑-3-基，它們全部可以被(C!-C4)-烷基取代，并且其可以在吡啶環上被選自(d-Ct)-烷基、(d-C4)-烷氧基和鹵素的至多四個取代基取代；并且條件是基團-N(R")-CO-R1不能是下式的1，3-二氧代異吲哚-2-基其中基團連接到基團A上的鍵通過氮原子開始的線表示。本發明的另外的目的是任何其立體異構體形式或任何比例的立體異構體混合物形式的式Ia化合物或其生理學可接受的鹽在制備用于刺激內皮NO合成酶的表達和用于治療其中希望該刺激或NO水平增加的疾病的藥物中的用途，所述的疾病例如心血管障礙例如動脈粥樣石更化、冠狀動脈病或心功能不全以及任何其它上文或下文提及的疾病<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中A選自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CHr^-Y-CH2-CH2-,其中所有的CH2基團可以被一個或多個相同或不同的取代基R"取代，并且其中Y選自O、S和NR11，并且Y鍵合到基團Het上；Het是5元至10元、單環或二環芳族基團，其包含一個或多個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員，并且其可以:帔一個或多個相同或不同的取代基RS取代；X選自直接的鍵、CH2、O、S、NH和N((d-Q)-烷基)，或X不存在并且在這種情況下代表基團W的苯基、萘基或雜芳基與基團Het稠合；W和R2彼此獨立地選自(Crd。)-烷基、(C3-do)-鏈烯基、(C3-do)-炔基、(C3-do)-環烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、萘基-CnHh-和雜芳基-CnH2n陽，并且W還可以是氫，其中基團(C廣Cn))-烷基、(C3-do)-環烷基、(C3-C10)-鏈烯基和(Qrdo)-炔基全部可以被一個或多個相同或不同的取代基R6取代，并且基團CnHh全部可以,皮一個或多個相同或不同的選自氟和(d-C4)-烷基的取代基取代，并且所有的苯基、萘基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的取代基R7取代；或者R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至10元、單環或二環、飽和或不飽和的環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含選自N、NR12、O、S、SO和S02的一個或兩個相同或不同的其它雜環成員，條件是系列O、S、S0和S02中的兩個環成員不能存在于相鄰的環位置，其中通過Ri和I^以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；RS選自苯基、萘基和雜芳基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自卣素、(d-C6)-烷基、(CVC6)-烷氧基-(C廣C6)-烷基-、OH、(C廣C6)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C3)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C6)-烷基巰基、NH2、(d-C6)-烷基絲、二((d-C6)畫烷基)絲、((C廣C6)-烷基)曙CONH-、((d國C6)-烷基)-S02NH-、二((C廣C6)-烷基)狄絲-、((C廣C6)畫烷基)絲羰基畫、((d-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、((C廣C6)-烷基)NHS(V、二((d隱C6)-烷基)NS02畫、H2NSO;r和(CrC6)-烷基-S02-;R4選自(d-C6)-烷基、氟和氧代；R5選自卣素、(C廣C6)-烷基、苯基畫CnH2n-、(d-C6)畫烷氧基-(d-C3)-烷基-、OH、(C廣C6)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C6)-烷基巰基、NH2、(d-C6)-烷基氨基、二((d-C6)-烷基)氨基、((d-C6)-烷基)-CONH-、二((d-C6)-烷基)氨基羰基-、((CrC6)-烷基)氨基羰基-、((d畫C6)-烷氧基)羰基畫、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NS02-、((C廣C6)-烷基)NHS02-、二((d-C6)-烷基)NS02畫和(d-C6)畫烷基-S02畫，其中苯基可以凈皮一個或多個相同或不同的選自卣素、(CVC4)-烷基、CF3和(d-C4)-烷氧基的取代基取代；R6選自氟、OH、氧代、(C廣C6)-烷氧基、(C廣C6)-烷基巰基、二((C廣C6)-烷基)絲、((C廣C6)-烷基)-CONH-、二((d-C6)曙烷基)絲羰基-、((C廣C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3;R7選自卣素、(C廣C6)-烷基、(OC6)-烷氧基-(d-C3)-烷基-、OH、(C廣C6)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C3)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C6)-烷基巰基、NH2、(d-C6)-烷基絲、二((C廣C6)-烷基)絲、((d-C6)-烷基)-CONH-、二((d-C6)-烷基)氨基縣-、((CrC6)-烷基)絲絲畫、((C廣C6)-烷氧基)絲-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NS02-、((d陽C6)-烷基)NHS02-、二((C廣C6)-烷基)NS(V和(d-C6)-烷基-SO;r;R8選自卣素、(CVC6)-烷基、(C3畫C7)-環烷基隱CnH2n-、苯基-QJH2n-、雜芳基-CnH2n-、(d-C6)-烷氧基-(CrC3)-烷基-、OH、氧代、(Cn-C6)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CrC3)-亞烷基二lL^(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C6)-烷基巰基、NH2、(d-C6)-烷基氨基、二((d-C6)-烷基)絲、((d-C6)畫烷基)-CONH-、二((C廣C6)-烷基)絲絲畫、((C廣C6)畫烷基)氨基羰基-、((Ci-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NS02-和(d-C6)-烷基-S02-;其中所有的苯基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C廣CO-烷基、CF3和(CrC4)-烷氧基的取代基取代；R"選自氬、(CVC6)-烷基、(C3-Cz)畫環烷基-CnH2n-、苯基d、雜芳基-CnH2n-、((c廣C6)-烷基)-co-、(C3-C7)-環烷基-<:11211-(:0-、苯基-CnH2n-CO-和雜，其中所有的苯基和雜芳基可以被一個或多個相同或不同的選自卣素、(d-C4)-烷基、CF3和(d-C4)-烷氧基的取代基取代；R，2選自氫、(C廣C6)-烷基、(C3-Cz)-環烷基-CJl2n-、苯基-<^11211-、雜芳基-CnH2n-、((C廣C6)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環烷基-CnH^-CO-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2-CO-、((CVQ)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-0-CO-,其中所有的苯基和雜芳基可以被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(d-CO-烷基、CF3和(d-C4)-烷氧基的取代基取代；R"選自氬、(C廣C4)-烷基和苯基-CJB^-，其中苯基可以被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C廣C4)-烷基、CF3和(d-Q)-烷氧基的取代基取代，其中所有的基團R"是彼此獨立的并且可以是相同的或不同的；雜芳基是5元至10元、單環或二環芳族基團，其包含一個或多個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員；n是0、1、2或3，其中所有數值n是彼此獨立的并且可以是相同的或不同的。如果式I和Ia化合物中的任何基團、取代基、雜環成員、數值或其它特征例如R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、烷基、數值n等可以出現數次，那么它們全部可以彼此獨立地具有任何指定的含義并且在每種情況下可以是彼此相同的或彼此不同的。例如在二烷基氨基中，烷基可以是相同的或不同的。烷基、鏈烯基和炔基可以是線性的(即直鏈)或分支的。這也應用于當它們是其它基團(例如烷基氧基(=烷氧基，即烷基-O-基團)、烷氧基羰基或烷基取代的M)的部分時或當它們被取代時。取代的烷基、鏈烯基和炔基可以;陂一個或多個(例如一個、兩個、三個、四個或五個)相同或不同的取代基取代，所述的取代基可以位于任何需要的位置。烷基的實例是曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、這些基團的正異構體、異丙基、異丁基、異戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基或3，3-二甲基丁基。鏈烯基和炔基分別優選包含一個雙鍵或三鍵，其可以存在于基團的任何需要的位置。鏈烯基和炔基的實例是丙-l-烯基、丙-2-烯基(=烯丙基)、丁-2-烯基、2-曱基丙-2-烯基、2-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4-曱基己-4-烯基、癸-3-烯基、癸-9-烯基、丙-2-炔基(=炔丙基)、丁畫2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。至于適用性，前面關于烷基的說明相應地應用于二價烷基，即烷二基和亞烷基，例如基團A中出現的亞甲基-CH2-和聚亞曱基-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-，以及二價亞烷基二氧基例如-0-CH2-0-、-0-CH2-CH20-和-0-CH;rCH2-CH2-0-，以;S^基團CnH2n，其也可以是線性的或分支的和/或可以凈皮一個或多個(例如一個、兩個、三個、四個或五個)相同或不同的取代基取代，所述的取代基可以位于任何需要的位置。當然，取代基的數目通常不超過未取代的母體系中的氫原子的數目，母體系可以用取代基代替并且在CH2基團的情況下可以是例如僅一個或兩個被代替。基團CnH2n的實例(其中數值n是l、2或3)是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、CH(CH3)-、-C(C恥誦、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH(CH3)-。如果數值n在基團CnH^中是0，那么與基團CnH2n連接的兩個基團通過單鍵直接互相連接。類似地，如果基團X是直接的鍵，基團RS和Het通過單鍵直接相互連接。環烷基的實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基和環癸基。取代的環烷基可以被一個或多個(例如一個、兩個、三個、四個或五個)相同或不同的取代基取代，取代基可以位于任何需要的位置。通常，除了任何其它特別的取代基外，所有的環烷基還可以帶有一個或多個(例如一個、兩個、三個、四個或五個)相同或不同的(d-C4)-烷l^取K基，例如甲基取代基，其可以位于任何需要的位置。烷基取代的環烷基的實例是4-甲基環己基、4-叔丁基環己基或2，3-二曱基環戊基。如果基團如苯基、萘基和雜芳基(其可以是未取代的或取代的)被一個或多個取代基取代，那么它通常可以帶有例如一個、兩個、三個、四個或五個相同或不同的取代基。取代基可以位于任何需要的位置。取代的雜芳基可以在環碳原子和/或適合的環氮原子(即母環系中帶有氫原子的環氮原子)上被取代，其中在該取代的環氮原子上的優選取代基是烷基，例如(d-C4)-烷基(除非另外說明)。適合的環氮原子(例如吡咬環或會啉環上的環氮原子)還可以以N-氧化物或季鹽存在，后者優選具有反陰離子，所述的反陰離子衍生自生理學可接受的酸。在單取代的苯基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基中，取代基可以位于2,3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基中，取代基可以位于2,3,4-位、2，3，5-位、2,3,6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3,4，5-位。萘基可以是萘-l國基或萘-2-基。在單取代的萘-l-基中，取代基可以位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位，在單取代的^"2-基中，取代基可以位于l-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在二取代的萘基中，取代基同樣可以存在于萘基鍵合的環和/或其它環上任何需要的位置上。雜芳基優選是5元或6元單環芳族雜環基團或者9元或10元二環芳族雜環基團，其中二環基團包含與5元環稠合的6元環或兩個稠合的6元環。在二環雜芳基中，一個或兩個環可以是芳族的并且一個或兩個環可以包含雜環成員。優選雜芳基和其它雜環基團包含一個、兩個或三個(例如一個或兩個)相同或不同的雜環成員。雜芳基和其它雜環基團中的雜環成員或環雜原子通常選自N、O和S，其中N包括帶有氬原子或任何取代基的環氮原子，如5元芳族雜環的情況，例如吡咯、吡唑或咪唑。雜芳基和其它雜環基團中的雜環成員可以位于任何需要的位置，M是產生的雜環系是本領域已知的并且在藥物中是穩定的并且適合作為亞組。例如，來自系列O和S的兩個原子通常不能存在于相鄰的環位置。雜芳基和其它雜環基團的母雜環的實例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三哇、1，2，4-三唑、嗜、唑(-l，3-，懲唑)、異^悉唑(=1，2-，懲唑)、噻唑(=1，3-噻唑)、異噻唑(=1，2-噢哇)、四峻、吡淀、歧漆、嘧咬、吡，秦、1，2，3-三喚、1，2,4-三"秦、1，3，5-三嚷、1，2，4，5-四嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、1，3-苯并間二氧雜環戊烯(=1，2-亞曱基二氧基苯)、1，3-苯并哺、唑、1，3-苯并噻唑、苯并咪哇、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、1，4-苯二噁烷(=1,2-亞乙基二氧基苯)、會啉、異會啉、噌啉、會唑啉、會喔啉、酞溱、瘞吩并瘞吩、1，8-萘咬和其它萘咬、吖啶或蝶咬。雜芳基(包括代表R3的雜芳基)和其它雜環基團在氮雜環、環氮原子情況下可以通過任何需要的適合的環碳原子鍵合。優選它們通過環碳原子鍵合。例如，蓬吩基可以是瘞吩-2-基或瘞吩-3-基，吡咬基可以是吡咬-2-基、吡啶-3-基或吡咬-4-基，咪唑基可以是例如1H-咪唑-l-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪哇-5-基，喹啉基可以是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、會啉-5-基、奮啉-6-基、會啉-7-基或奮啉-8-基。在單取代的吡咬-2-基中，取代基可以位于3-位、4-位、5-位或6-位，在單取代的吡咬-3-基中，取代基可以位于2-位、4-位、5-位或6-位，在單取代的吡咬-4-基中，取代基可以位于2-位或3-位。至于適用性，前面關于雜芳基的說明相應地應用于二價雜芳基，即雜亞芳基，例如式I和Ia中的Het。通常，二價雜芳基可以通過包含環碳原子和/或環氮原子(在氮雜環的情況下)的任何兩個需要的適合的環原子鍵合到相鄰基團上。優選它們通過任何兩個環碳原子(特別是在基團Het情況下)鍵合。在二價二環雜芳基的情況下，鍵合到相鄰基團的位置可以位于相同環或不同環上。在衍生自呋喃或噻吩的二價基團的情況下，例如相鄰基團可以鍵合在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。衍生自1，3-噻唑的二價基團可以是1，3-噻唑-2，4-二基、1，3-噻唑-2，5-二基或1，3-噢唑-4，5-二基。衍生自吡啶的二價基團可以是吡咬-2，3-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡咬-2，6-二基、吡咬-3,4-二基或吡咬-3，5-二基。在不對稱二價基團的情況下，本發明包括所有位置異構體，即在吡咬-2,5-二基的情況下，例如，其包括其中一個相鄰基團位于2-位并且其它相鄰基團位于5-位的化合物以及其中一個相鄰基團位于5-位并且其它相鄰基團位于2-位的化合物。取決于化合物命名中相鄰基團的等級次序，在化合物名稱中相鄰基團的位置數值可以與以上指定的不同，例如，吡咬-2，5-二基可以命名為吡咬-3，6-二基。至于適用性，前面說明也相應地應用于芳族雜環，其是通過基團R3與基團Het(在基團X不存在的情況下)稠合形成的。在式Ia的不同化合物中，產生的多環雜芳族基團(其代表式Ia中的I^-X-Het-基團，該基團也可以被命名為R、X，-Het-基團以區別其與式I化合物中的R氣X-Het-基團)是二環或三環或四環系，優選二環或三環系，更優選二環系，并且包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員。代表R3的苯基或萘基或雜芳基可以通過R3中的任何適合鍵和基團Het中的任何適合鍵稠合或縮合到基團Het上，條件是產生的多環雜芳族基團是本領域已知的并且在藥物中是穩定的并且適合作為亞組，并且在產生的基團中至少鍵合在基團A上的環是芳族環，即在5元或6元單環的情況下包含6個共軛的7T電子。例如，如果式Ia化合物中的基團Het是吡咬環，X不存在并且R"是苯基，那么后者碳環可以稠合到吡啶環的2位和3位之間的鍵上或3位和4位之間的鍵上，并且代表！^-X-Het-基團的產生的多環雜芳族基團是會啉基或異壹啉基。如果代表R3的萘基稠合到代表Het的吡咬環上，那么代表R、X-Het-基團的產生的多環雜芳族基團是氮雜-蒽基或氮雜-菲基。多環雜芳族基(其存在于X不存在的情況下)可以通過任何適合的環原子(優選環碳原子)鍵合到基團A上，所述的環原子位于來自基團Het的芳族環上，并且多環雜芳族基可以被上面描述的用于單個基團R3和Het的取代基取代。式I和Ia(其帶有R1和R"中描述的R1和R2以及N-CO基團一起形成的雜環(該環是內酰胺環)可以是4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元，并且可以是飽和的(即在環內不含雙鍵)或不飽和的，包括部分不飽和的和芳族的，特別是部分不飽和的，并且在環內包含例如一個、兩個、三個或四個雙鍵，M是不同的環系是本領域已知的并且在藥物中是穩定的并且適合作為亞組。通過R1和R2以及N-CO基團一起形成的雜環殘基(該殘基通過式I和Ia中描述的所述N-CO基團中的氮原子鍵合到基團A上)的實例是2-氧代-氮雜環丁烷-l-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-氧代-2，5-二氫-lH-吡咯-l-基、2-氧代-哌咬-l-基、2-氧代-l，2,3，4-四氫吡啶-l-基、2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基、2-氧代-l，2-二氫吡啶-l-基、2-氧代-氮雜環庚烷(azepan)-l-基、2-氧代-氮雜環辛烷(azocan)-l-基、2-氧代-氮雜環癸烷(azecan)-l-基、2-氧代-八氫環戊二烯并[b吡咯-l-基、2-氧代-2，3-二氫-lH-吲咮-l-基、2-氧代-八氫-lH-P引味-l-基、l-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-2-基、1-氧代-八氫-lH-異吲哚-2-基、2-氧代-l，2-二氫喹啉-l-基、2-氧代-1，2，3，4-四氫壹啉-l-基、2-氧代-十氫奮啉-l-基、l-氧代-l，2-二氫異會啉-2-基、3-氧代-l，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、l-氧代-l，2，3，4-四氫異會啉-2-基、1-氧代-十氫異喹啉-2-基、3-氧代-十氫異喹啉-2-基、4-氧代-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2畫c吡啶-5-基、6-氧代-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c吡啶-5-基、3-氧代-吡唑烷-2-基、2-氧代-咪唑烷-l-基、5-氧代-咪唑烷-l-基、2-氧代-六氫嘧啶-l-基、6-氧代-六氫嘧啶-l-基、2-氧代-l，2-二氫嘧咬-l-基、2-氧代-哌溱-l-基、2-氧代-[1，3]二氮雜環庚烷-1-基、7-氧代-[l，3]二氮雜環庚烷-l-基、2-氧代-[l，4]二氮雜環庚烷-l-基、7-氧代-[l，4]二氮雜環庚烷-l-基、2-氧代-噁唑烷-3-基、2-氧代-[1，3]，懲嗪烷(oxazinan)-3-基、2-氧代-[1，3氧氮雜環庚烷(oxazepan)-l基、3-氧代-嗎啉4-基、3-氧代-[l，司氧氮雜環庚烷4-基、5-氧代-[l，4]氧氮雜環庚烷-4-基、2-氧代-噻唑烷-3-基、2-氧代-[l，3]噻嗪烷(thiazinan)-3-基、3-氧代-硫代嗎啉-4-基、3-氧代-3,4-二氫-2H-[l，4]蓉噢-4-基、2-氧代-[l，3硫氮雜環庚烷(thiazepan)-3-基、3-氧代-[l，4硫氮雜環庚烷-4-基、5-氧代-[l，4]硫氮雜環庚烷-4-基。作為應用于W和I^以及N-CO基團一起形成的環，通常雜環基團的所有列出的實例可以是如以上指定的未取代的或取代的(例如被R8取代)。例如，它們可以在一個或多個(例如一個、兩個或三個，優選一個或兩個，更優選一個)環碳原子上被除了列出名稱中提及的氧代基團以外的其它氧代基團取代和/或被一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個，優選一個或兩個)相同或不同的烷基例如甲基取代，和/或在一個或多個環氮原子上^L(d-C4)-烷基或(CrC4)-烷基-CO-基團取代，例如被代表R12的曱基或乙酰基取代。上面列出的被其它氧代基團取代的基團的實例包括2,5-二氧代-吡咯烷-l-基、2,6-二氧代-哌咬-1-基、2，5-二氧代-咪唑烷-l-基、2，6-二氧代-六氫嘧吱-1-基、1，3-二氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-2-基(=1，3-二氧代-異吲咮-2-基)和2，4-二氧代-噻唑烷-3-基。另外，作為應用于R1和R2以及N-CO基團一起形成的環，通常列出的雜環基團中的環硫原子可以帶有一個或兩個氧代基團(即雙鍵氧原子)，因此形成SO或S02基團(即亞砜或砜基團或S-氧化物或S，S-二氧化物)。例如，3-氧代-硫代嗎啉_4_基中的硫原子可以帶有一個或兩個氧代基團并且除了3-氧代-疏代嗎啉_4-基外，在本發明化合物中還可以存在1,3-二氧代-硫代嗎啉-4-基和1，1，3-三氧代-硫代嗎啉-4-基。卣素是氟、氯、溴或碘，優選氟、氯或溴，更優選氟或氯。當鍵合到碳原子上，氧代基團代替母體系的碳原子上的兩個氫原子。因此，如果CH2基團被氧代取代(即被雙鍵氧原子取代)，那么它就變成CO基團。顯然氧代基團不能作為芳族環中碳原子上的取代基出現。本發明包括式I和Ia化合物的所有立體異構體形式以及它們的鹽。就每個手性中心而言，獨立于任何其它手性中心，式I和Ia化合物可以以S構型或基本上是S構型存在，或以R構型或基本上是R構型存在，或以任意比例的S異構體和R異構體的混合物存在。本發明包括所有可能的對映異構體和非對映異構體以及兩種或多種立體異構體的混合物，例如所有比例的對映異構體和/或非對映異構體的混合物。因此，以對映異構體存在的本發明化合物可以以對映異構體純的形式存在(包括左旋和右旋對映體)，在。在E/Z異構或順/反異構情況下(例如在雙鍵或環上)，本發明包括E形式和Z形式，或順式形式和反式形式，以及所有比例的這些形式的混合物。單個立體異構體的制備可以例如通過常規方法分離異構體混合物來進行，例如通過色傳法或結晶法，通過在合成中使用立體化學均勻原料或通過立體選擇性合成。任選衍生化可以在分離立體異構體之前進行。立體異構體混合物的分離可以在式I或Ia化合物階段進行或在合成過程中的原料或中間體階段進行。本發明還包括式I和Ia化合物的互變異構體形式以及它們的鹽。在式I和Ia化合物包含一個或多個酸性和/或堿性基團(即成鹽基團)的情況下，本發明還包括它們相應的生理學或毒理學可接受的鹽(即無毒鹽)，特別是它們的可藥用鹽。因此，包含酸性基團的式I和Ia化合物可以出現在此類基團上并且根據本發明可以用作例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽。此類鹽的更特別的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、季銨鹽，例如四烷基銨鹽，或與氨或有機胺形成的酸加成鹽，有機胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。包含堿性基團(即可以被質子化的基團)的式I和Ia化合物可以出現在此類基團上并且可以根據本發明例如以與無機或有機酸形成的加成鹽的形式使用。適合的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、曱酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、M磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸以及本領域技術人員已知的其它酸。如果式I和Ia化合物在分子中同時包含酸性和堿性基團，那么本發明除了提及的鹽形式之外還包括內鹽或內銨(betaine)或兩性離子。式I和Ia化合物的鹽可以通過本領域技術人員已知的常規方法獲得，例如通過在溶劑或稀釋劑中將式i或ia化合物與有機或無機酸或堿接觸，或通過用另外的鹽進行陰離子交換或陽離子交換。本發明還包括式I化合物的所有鹽，由于低的生理學相溶性，其不直接適合用于藥物中，但是其可以用作例如中間體用于化學反應或用于制備生理學可接受的鹽。另外，本發明還包括式I和Ia化合物的所有溶劑化物(例如7JC合物或與醇類的加合物)、式I和Ia化合物的活性代謝物以及式I和Ia化合物的前藥和衍生物(其在體外不必顯示出藥理學活性但是在體內轉化為藥理學活性化合物，例如羧酸基團的酯類或酰胺類)。式i和ia化合物中的基團a優選選自-<:112-(:112《112-和-￥-<:112-<:112-,其中Y選自O、S和NR11，并且Y鍵合到基團Het上，并且其中所有的CH2基團可以被一個或多個相同或不同的取代基R4取代。在本發明的一個實施方案中式I和Ia化合物的基團A中的CH2基團不被取代基議4取代。如果基團A中的CH2基團不被取代，那么式I和Ia中的二價基團-A-可以凈tt團-Y，-CH2-CH2-代替，其中Y，鍵合到式I和Ia中的基團Het上，并且Y，選自直接的鍵、CH2、O、S和NR11。特別優選的式I和Ia化合物中的基團A選自-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2+-OCH2-CH2-，更特別優選選自-12-(:112《112-和-0-(:112-(:112-，其中氮原子和氧原子鍵合到基團Het上。在本發明的一個實施方案中，基團A絲團-0-CH2-CH2-，其中氧原子鍵合到基團Het上。基團Y優選選自O和NR11并且更優選是O。在式Ia化合物中，二價基團Het優選如I化合物中的定義。更通常的是本發明的一個實施方案涉及如以上定義的任何其立體異構體形式或任何比例的立體異構體混合物形式的式I化合物或其生理學可接受的鹽在制備用于刺激內皮NO合成酶表達以及用于治療其中需要這種刺激或增加NO水平的疾病的藥物中的用途，所述的疾病例如心血管障礙例如動脈粥樣硬化、冠狀動脈病或心功能不全以及任何其它上文或下文提及的疾病。更優選的是式I和la化合物中的二價基團Het是式II的二價芳族基團其中G選自N和CH，并且L選自S、O、NR13、CH=CH、CH=N和N-CH，并且其可以被一個或多個相同或不同的取代基RS取代，即其中一個或多個環碳原子可以帶有代替氫原子的取代基R5，所述的氫原子存在于式II描述的碳原子上或在基團G和L的定義中說明的，條件是式II中描述的環系包含至少一個雜環成員，即基團NR"或N、S或O原子作為環成員。式II的環系中的RS和R13如以上指定的式I和la化合物中的定義。特別優選式I和la化合物和式II基團中的基團Het選自雜亞芳基基團吡咬二基、漆唑二基、，瑪唑二基、咪唑二基和噻吩二基(即吡啶、噻唑、噁唑、咪唑和瘞吩的二價殘基)，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基r5取代，并且其中咪唑二基的一個環氮原子(其代表基團l定義中的基團NR13中的氮原子)帶有選自氫和(CVC4)-烷基的基團。更特別優選式I和la化合物和式II基團中的基團Het選自雜亞芳基基團吡啶二基、噻唑二基、咪唑二基和噻吩二基，尤其優選選自吡咬二基和噻唑二基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基RS取代，其中咪唑二基的一個環氮原子(其代表基團L定義中的基團NR"中的氮原子)帶有選自氫和(d-C4)-烷基的基團。在本發明的一個實施方案中，式I和Ia化合物和式II基團中的基團Het是吡咬二基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基RS取代。在本發明的一個實施方案中，式I和Ia化合物(包括式II基團，其中將式II基團連接到兩個相鄰基團R3-X和A上的鍵通過環側交叉線表示)中代表基團Het的基團通過任何兩個環碳原子鍵合到相鄰基團R3-X和A上。優選代表Het或式II基團的吡咬二基通過吡啶環的3位和6位鍵合到相鄰基團上，其位置還可以分別是5位和2位，這取決于鍵:合到吡啶環上的基團的等級次序，其中每個基團R3-X和A在所述的吡咬二基中可以存在于每個位置上，它是通過3位和6位來鍵合的，基團RS-X可以存在于3位并且基團A存在于6位，以及基團R3-X可以存在于6位并且基團A存在于3位，并且優選基團R氣X存在于6位并且基團A存在于3位。優選式IIa基團lla其代表Het或式II基團并且其中L是O、S或NR13,即其是惡唑二基、瘞唑二基或咪唑二基，式IIa通過2位和5位或者通過2位和4位、優選通過2位和4位鍵合到相鄰基團上，其中每個基團R3-X和A可以存在于每個位置上，并且優選基團R3-X存在于4位并且基團A存在于2位。優選代表Het或式II基團的噻吩二基通過2位和5位或者通過2位和4位(后者位置還可以稱為5位和3位)、優選通過2位和4位鍵合到相鄰基團上，其中每個基團R氣X和A可以存在于每個位置上，并且優選基團R3-X存在于4位并且基團A存在于2位。因此，優選的基團Het或式II基團包括以下式Ilia至IIIg中描述的二價雜芳族基團，其代表式I和la化合物中結構基團R3-X-Het-A的優選實施方案，并且其中雜芳族基團可以是未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R5取代。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>特別優選的基團Het或式II基團包括式IIIb、IIIe和IIIg中描述的二價雜芳族基團，尤其是式IIIb中描述的基團，其代表式I和la化合物中結構基團R氣X-Het-A-的特別和尤其優選的實施方案。在式Ia化合物中，基團X優選選自直接的鍵、CH2、O和NH，或X不存在并且在后一種情況下代表基團R3的苯基或雜芳基稠合到基團Het上。在式I和Ia化合物中特別優選的基團X選自直接的鍵和O，或在式la化合物中基團X不存在，并且在式I和la化合物中更特別優選的基團X選自直接的鍵和O。在本發明的一個實施方案中式I和la化合物中的基團X是直接的鍵。在本發明的另外的實施方案中式la化合物中的基團X不存在并且在該實施方案中代表基團ie的苯基、萘基或雜芳基稠合到基團Het上。在本發明的另外的實施方案中式la化合物中的基團X不能不存在，即在該實施方案中式Ia化合物中的基團X選自直接的鍵、CH2、O、S、NH和N((d-C4)-烷基)。在其中X不存在的所有情況下，代表基團W的苯基、萘基或雜芳基稠合到基團Het或式II(其包含基團G和L)中描述的環系上。在X可以不存在的情況下，在本發明特別優選的實施方案中式I和la化合物中結構基團R氣X-Het-是二環雜芳基，其包括單環5元或6元雜芳族環(其代表基團Het并且基團A鍵合到該環上)和苯環(其稠合到所述的雜芳族環系上并且代表基團R3)，其中雜芳族環可以;故一個或多個相同或不同的取代基RS取代并且苯環可以如以上在R3中指定的被取代。在X不存在的情況下，所述的結構基團R、X-Het-更特別優選選自奮啉基、異會啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噻吩基，尤其優選選自會啉基、苯并咪唑基和苯并噻唑基，它們全部通過雜環鍵合到基團A上并且可以如指定的被取代。如果可以通過基團R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成的環是單環系，那么在本發明的一個實施方案中環是飽和的或部分不飽和的。更特別的是在一個實施方案中環是飽和的或在環內包含一個或兩個雙鍵，并且在另外的實施方案中環是飽和的或在環內包含一個雙鍵，并且在另外的實施方案中環是飽和的。如果所述的環是二環系，那么在一個實施方案中基團A鍵合的二環系的特別的環是飽和的或部分不飽和的，并且在更特別的實施方案中該環在環內包含一個或兩個雙鍵，其中一個雙鍵可以是兩個環共有的，并且二環系的第二個環是飽和的或芳族環，特別是芳香環，例如苯環。優選通過基團R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成的單環包含4、5、6或7個環成員并且二環系包含9或IO個環成員。可以通過基團W和I^以及N-CO基團形成的環優選是單環系。在本發明的一個實施方案中，可以通過基團1^和112以及帶有它們的N-CO基團一起形成的環除了環氮原子是N-CO基團的部分外可以包含一個其它雜環成員，即一個其它環雜原子或雜原子基團，其選自N、NR12、O、S、SO和S02,并且優選選自NR12、S、SO和S02，并且更優選選自NRU和S。如果通過W和W以及帶有它們的N-CO基團形成的雜環被一個或多個相同或不同的取代基RS取代，那么其優選被一個、兩個、三個、四個或五個、更優選凈皮一個、兩個、三個或四個、特別優選凈皮一個、兩個或三個、更特別優選被一個或兩個相同或不同的取代基R8在環碳原子上取代，除了式I和Ia中描述的氧代基團和環硫原子上的氧代基團和/或可能存在的環氮原子上的基團R12。如果R1和R2以及式I和Ia中描述的帶有它們的N-CO基團一起形成環，那么在本發明的一個實施方案中，它們形成飽和的或不飽和的、單環4元至7元環，例如單環5元或6元環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外還可以包含一個選自N、NR12、O、S、SO和S02的其它雜環成員，其中通過R1和R2以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以凈皮一個或多個相同或不同的取代基R8取代。存在于由R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成的環上的其它雜環成員優選選自NR12、O和S,更優選選自NR"和S。如果1^和112以及帶有它們的N-CO基團一起形成環，那么其產生的式I和Ia中的基團-N(R"-CO-R1更優選選自2-氧代-氮雜環丁烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-氧代-哌咬-l-基、2-氧代-l，2-二氬吡咬-l-基、2-氧代-氮雜環庚烷-l-基、2-氧代-咪唑烷-l-基、2-氧代-六氫嘧啶-l-基、2-氧代-l，2-二氫嘧咬-l-基、2-氧代-哌溱-l-基、2-氧代-[l，3二氮雜環庚烷-l-基、2-氧代-[l，4]二氮雜環庚烷-l-基、7-氧代-[l，4]二氮雜環庚烷-l-基、2-氧代-喁唑烷-3-基、2-氧代-[l，3]喁嗪烷-3-基、2-氧代-[l，3氧氮雜環庚烷-3-基、3-氧代_嗎啉_4-基、3-氧代-[l，4]氧氮雜環庚烷-4-基、5-氧代-[l，4氧氮雜環庚烷-4-基、2-氧代-噻唑烷-3-基、2-氧代-[l，3]噢溱烷-3-基、3-氧代-硫代嗎啉-4-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-[l，4I瘞溱-4-基、2-氧代-[l，3]硫氮雜環庚烷-3-基、3-氧代-[l，4]硫氮雜環庚烷-4-基和5-氧代-[l，4硫氮雜環庚烷-4-基，即下式描述的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中將基團與基團A連接的鍵通過環氮原子起始的線描述，并且關于飽和的定義其部分還可以命名不同，例如在基團3-氧代-3，4-二氫-2H-[1，4瘞溱-4-基情況下可以命名為3-氧代-2，3-二氫-[l，4]噢溱-4-基。如果W和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成環，那么其產生的基團特別優選選自2-氧代-氮雜環丁烷-l-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-氧代-哌咬-l-基、2-氧代-1，2-二氫吡咬-1-基、2-氧代-氮雜環庚烷-l-基、2-氧代-咪唑烷-l-基、2-氧代-六氫嘧咬-l-基、2-氧代-[l，3二氮雜環庚烷-l-基、2-氧代-噻唑烷-3-基、3-氧代-硫代嗎啉-4-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-[l，4瘞溱-4-基，即下式描述的基團通過r1和r2以及帶有它們的N-co基團一起形成的所有特別的環可以在碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基rS取代，和/或可以在沒有鍵合到基團A上的環氮原子上帶有基團R12，和/或可以在環硫原子上帶有一個或兩個氧代基團，從而得到如以上指定的取代的基團。作為此類基團(其在碳原子上被氧代基團取代或在硫原子上被一個或兩個氧代基團取代并且其可以代表式I和Ia中的基團-N(R、-CO-R1，并且其中將基團與基團A連接的鍵通過環氮原子起始的線描述)的實例可以被提及的^團2，5-二氧代-吡咯烷-l-基、2，6-二氧代-哌咬-1-基、2,5-二氧代-咪唑烷-1-基、2，6-二氧代-六氫嘧啶-l-基、2，4-二氧代-噻唑烷-3-基、1，3-二氧代-硫代嗎啉-4-基和1，1，3-三氧代-硫代嗎啉-4-基，即下式描述的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>它們全部還可以在碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R8取代，和/或可以在沒有鍵合到基團A的環氮原子上帶有基團R12，并且這些基團如式I和Ia化合物中所有適合基團一樣可以以互變異構體形式存在，例如在2，5-二氧代-吡咯烷-1-基的情況下以2，5-二羥基吡咯-1-基存在、在2，5-二氧代-咪唑烷-1-基的情況下以2，5-二羥基咪唑-1-基存在或在1，1，3-三氧代-硫代嗎啉-4-基的情況下以5-羥基-l，l-二氧代-2，3-二氫-[l，4塞嚷-4-基存在。如果W和I^不與帶有它們的N-CO基團一起形成環，那么它們優選彼此獨立地選自(Q-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯基-CnH2『和雜芳基誦CnH2n-,更優選選自(d-Q)-烷基、(C3-C7)-環烷基-、苯基、苯基-0[12-、雜芳基和雜芳基-CHr，特別優選選自(d-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-、苯基-和雜芳基-，并且在每種情況下W還可以是氫，其中基團(Q-C4)-烷基和(CVC7)-環烷基都可以被一個或多個相同或不同的取代基W取代，并且基團苯基和雜芳基都可以被一個或多個相同或不同的取代基R〒取代。如果Ri和R"不與帶有它們的N-CO基團一起形成環，那么在本發明的一個實施方案中RZ是氫并且Ri如指定的定義。如果1^2是鏈烯基或炔基，那么優選帶有W的氮原子不與雙鍵或三鍵共軛，即優選帶有R"的氮原子不直接鍵合到鏈烯基或炔基為雙鍵或三鍵的部分的碳原子上。在式Ia化合物中，R1和R2優選彼此獨立地選自(d-C6)-烷基、(C3-C6)-鏈烯基、(C3-C6)-炔基、(C3-C;)-環烷基-CJH2n-、苯基-CnH^-和雜芳基-CnH2n-，并且R2還可以是氫，其中基團(CVC6)-烷基、(CVC7)-環烷基、(CVC6)-鏈烯基和(C3-C6)-炔基全部可以被一個或多個相同或不同的取代基W取代，并且基團CnH2n全部可以被一個或多個相同或不同的選自(d-C4)-烷基的取代基取代，并且所有的苯基和雜芳基可以被一個或多個相同或不同的取代基R7取代，或者，1^和112以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至10元、單環或二環、飽和的或不飽和的環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分以外還可以包含一個或兩個選自N、NR12、O、S、SO和S02(其可以是相同或不同的)的其它雜環成員或雜原子基團，M是系列O、S、SO和so2中的兩個環成員不能存在于相鄰的環位置，其中通過R1和R2以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代。特別優選的是，在式Ia化合物中，基團RJ和I^選自(CrQ)-烷基、(CVC7)-環烷基-CJH2n-、苯基-CnH2n-和雜芳基-CnH2n-，并且R2還可以是氫，其中基團(CrC4)-烷基和(CVC7)-環烷基都可以被一個或多個相同或不同的取代基W取代，并且所有的苯基和雜芳基可以被一個或多個相同或不同的取代基R7取代，或者，Ri和I^以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至7元、單環、飽和的或不飽和的環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分以外還可以包含一個選自N、NR12、O、S、SO和S02的其它雜環成員，其中通過W和W以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代。在式I化合物中，基團W和I^以及帶有它們的N-CO基團一起優選形成4元至7元、單環、飽和的或不飽和的環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分以外還可以包含一個選自N、NR12、O、S、SO和S02的其它雜環成員，其中通過W和I^以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代。在本發明的一個實施方案中，式I和Ia化合物中的基團W和I^以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至10元、單環或二環、飽和的或不飽和的環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分以外還可以包含一個或兩個選自N、NR12、O、S、SO和S02(其可以是相同或不同的)的其它雜環成員，條件是系列O、S、SO和S02中的兩個環成員不能存在于相鄰的環位置，其中通過W和R2以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代，并且其中該實施方案的優選特征是以上所述的那些。例如，在該實施方案的優選特征中，通過W和R"以及帶有它們的N-CO基團一起形成的環是飽和或不飽和的、單環4元至7元環，例如是5元或6元環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分以外還可以包含一個優選選自NR12、O和S、更優選選自NR"和S的其它雜環成員，并且其可以例如在碳原子上凈皮氧代基團取代。在本發明的一個實施方案中，通過R1和R2以及帶有它們的N-CO基團形成的環不包含除了環氮原子是N-CO基團的部分以外的其它雜環成員，其中在該實施方案中環同樣可以如指定的被取代。在式Ia化合物中，基團113優選選自苯基、萘基和雜芳基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自卣素、(C廣C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C2)畫烷基-、OH、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CVC4)-烷基巰基、NH2、(d-C4)-烷基M、二((d-C4)-烷基)氨基、((C廣C4)誦烷基)-CONH-、((d畫C4)-烷基)-S02NH-、二((C廣C4)國烷基)氨基羰基-、((d-C4)-烷基)氨基羰基-、((CrCO-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NS02-和(C廣C4)-烷基畫SO;r，并且更優選被一個或多個相同或不同的取代基取代，所迷的取代基選自離素、(d-CO-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C2)-烷基-、OH、(C廣Ct)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CVC2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C4)-烷基巰基、NH2、(C廣C4)-烷基絲、二((CVC4)曙烷基)絲、((d-C4)-烷基)-CONH-、二((CrCO-烷基)氨基羰基-、((C^C4)-烷基)氨基羰基-、((d陽C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、HzNSOzXd-C"-烷基-SOr。在式I和Ia化合物中基團R"特別優選選自苯基、萘基和雜芳基，并且優選是苯基或雜芳基，并且更優選是苯基，其全部可以,皮一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自離素、(CrC》-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C2)-烷基-、(C廣d)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C4)-烷基巰基、(d-C4)-烷基氨基、二((Ci-Ct)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C廣C0-烷基-SO2隱。代表R3的雜芳基優選選自吡啶基、會啉基、噻吩基、異鳴唑基和嘧咬基，更優選吡咬基、嘧咬基、異噁唑基和瘞吩基，并且在本發明的一個實施方案中雜芳基是瘞吩基，其基團全部可以如指定的被取代。基團W上的任選取代基優選選自卣素、(CrC4)-烷基、(d-C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)和CF3，更優選選自卣素和(d-C4)-烷基。RS特別優選是苯基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自卣素、(CrC0-烷基和CF3。W尤其優選是苯基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵原子和(d-C4)-烷基，特別是選自氟原子、氯原子、曱基和乙基。代表RS的苯基優選是取代的苯基。在取代的基團113中，取代基的數目優選是一個、兩個、三個、四個或五個，更優選一個、兩個、三個或四個，特別優選一個、兩個或三個，更特別優選一個或兩個。在本發明的一個實施方案中，基團113是碳環基團，即苯基或萘基，并且在本發明的另外的實施方案中，基團R"是單環基團，即苯基或單環雜芳基，例如瘞吩基，并且在本發明的另外的實施方案中，RS是笨基、萘基或單環雜芳基，例如瘞吩基，其中所有這些基團可以如指定的被取代。在本發明的一個實施方案中，式Ia化合物中的基團R"選自苯基、萘基和雜芳基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自卣素、(Q-C"-烷基、(C廣C6)-烷氧基-(d-C6)-烷基-、OH、(C廣C6)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CVC3)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C6)-烷基巰基、NH2、(C廣C6)-烷基絲、二((CrC6)-烷基)絲、((CrC6)-烷基)-CONH-、二((d-C6)-烷基)氨基羰基-、((d-C6)-烷基)氨基羰基-、((Q-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、((d-C6)-烷基)NHS02-、二((d畫C6)-烷基)NS02畫、H2NS02-和(d-C6)-烷基-S(V。在式Ia化合物中，基團R"優選選自(Cn-C4)-烷基和氟。在式I和Ia化合物中基團W特別優選選自甲基和氟，并且R"尤其優選氟。在取代的基團A中取代基R"的總數目(其通常可以是一個、兩個、三個、四個、五個或六個)優選一個、兩個、三個或四個，更優選一個或兩個。在式Ia化合物中，基團RS優選選自g素、(C廣C4)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(C廣C2)-烷基-、OH、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C4)-烷基巰基、NH2、(C廣C4)-烷基絲、二((C廣C4)-烷基)氨基、((d-C4)-烷基)-CONH畫、二((d畫C4)-烷基)絲羰基畫、((C廣C4)-烷基)氨基羰基-、ad隱C4)國坑氧基)叛基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C廣C4)-坑基-S02-。在式I和Ia化合物中，基團RS特別優選選自鹵素、(d-C4)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(C廣C2)-烷基-、OH、(CrCt)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C4)-烷基巰基、NH2、(CrQ)-烷基氨基、二((d-C4)-垸基)^J^、(XC廣C4)-坑基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和Cd畫C4)畫坑基-S02-，更特別優選選自卣素、(CrC0-烷基和CF3。在式I和Ia化合物中基團Het尤其優選是未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自氟、氯、甲基和CF3，特別是氟、氯和甲基，例如氟取代基，并且基團Het更尤其優選是未取代的。存在于取代的基團Het上的取代基R5的數目優選是一個、兩個、三個或四個，更優選一個、兩個或三個，特別優選一個或兩個，更特別優選一個。在式Ia化合物中，基團W優選選自氟、OH、氧代、(d-C4)-烷氧基、(C廣CO-烷基巰基、二((C廣Ct)畫烷基)氨基、((C廣C4)-烷基)畫CONH-、二((C廣C4)-烷基)氨基羰基-、((d-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3。在式I和Ia化合物中，基團116特別優選選自氟、(Crd)-烷氧基、二((C廣C4)-烷基)絲、((C廣C4)畫烷基)-CONH畫、二((C廣C4)畫烷基)M羰基-、((C廣C4)-烷氧基)羰基-、COOH和CF3，更特別優選選自氟、((d-CO-烷氧基)皿-和COOH，尤其優選選自((CrCO-烷氧基)皿-和COOH。取代基W的數目優選是一個、兩個或三個，更優選一個或兩個，特別優選一個。在式Ia化合物中，基團lf優選選自卣素、(d-CO-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(OC2)-烷基-、OH、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C4)-烷基巰基、NH2、(d-C0-烷基氨基、二((d-C4)-烷基)氨基、((d-C4)-烷基)-CONH-、二((d-d)-烷基)氨基羰基-、((d-C4)-烷基)氨基羰基-、((d畫Ct)畫烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NS02畫和(CrC4)-烷基-SOr。在式I和Ia化合物中基團W特別優選選自閨素、(Q-C4)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C2)-烷基-、OH、(c廣co-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、NH2、(C廣C4)-烷基氨基、二((C廣C4)畫烷基)M、((d-C4)國烷基)畫CONH畫、CONH2、CN、CF3和(d-C4)-烷基-SOr，更特別優選選自鹵素、(CVCt)-烷基、NH2、(d-C4)-烷基氨基、二((d-C0-烷基)氨基、((d-Q)-烷基)-CONH-和CF3，尤其優選選自氟、氯、曱基、NH2—CF3。取代基R7的數目優選是一個、兩個、三個或四個，更優選一個、兩個或三個，特別優選一個或兩個，更特別優選一個。在式Ia化合物中，基團R8優選選自卣素、(d-C0-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯基國CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、(C廣C4)畫烷氧基-(d畫C2)畫烷基、OH、氧代、(d-C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C0-烷基巰基、NH2、(C廣C4)-烷基氨基、二((CVC4)-烷基)氨基、((d-C4)-烷基)-CONH-、二((C廣C4)-烷基)^JJ^-、((d-C4)-烷基)氨基g-、((d-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO:r和(CVC4)-烷基-S02-，其中所有的苯基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(d-Ci)-烷基、CF3和(d-C4)-烷氧基的取代基取代。在式I和Ia化合物中，基團R8特別優選選自鹵素、(C廣C4)-烷基、苯基-CnH^-、雜芳基-CJHh-、(C廣C4)-烷氧基-(d-C2)-烷基、OH、氧代、(C廣C4)畫烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CVC2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-Q)-烷基巰基、(d-CO-烷基氨基、二((d-C4)-烷基)氨基、((C廣C4)-烷基)-CONH-、二((d-C4)-烷基)氨基羰基-、((d-C4)-烷氧基)羰基-、CONH2、CN和CF3，其中所有的苯基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(CrQ)-烷基、CF3和(d-Cj)-烷氧基的取代基取代。在式I和Ia化合物中，基團R8更特別優選選自鹵素、(d-C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C2)-烷基-、氧代、(d-C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C4)-烷基巰基、((C廣C4)-烷基)-CONH-、二((d-C4)-烷基)氨基羰基-和CF3，尤其優選選自卣素、(d-C4)-烷基、氧代、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)和CFs，更尤其優選選自卣素、(d-Cj)-烷基、氧代和CF3。在通過R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成的雜環的非芳族環中，特別是在包含所述的N-CO基團的環中例如在通過W和R2以及N-CO基團一起形成的非芳族單環雜環中存在的取代基RS優選選自(C廣C4)誦烷基、(C3畫C7)畫環烷基畫CJ^-、苯基陽CJH2n-、雜芳基-CJl2n畫、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C2)畫烷基畫、OH、氧代、NH2、(d-Cj)-烷基氨基、二((d-Q)-烷基)氨基和((d-C4)-烷基)-CONH-，更優選選自(d-Q)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯基-<^11211-、雜芳基-CJH2n-和氧代，特別優選選自(d-Q)-烷基和氧代，其中所有的苯基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的選自面素、(d-C4)-烷基、CF3和(d-Ct)-烷氧基的取代基取代。取代基RS的數目優選是一個、兩個、三個、四個或五個，更優選一個、兩個、三個或四個，特別優選一個、兩個或三個，更特別優選一個或兩個。在式Ia化合物中，基團R"優選選自氫、(d-C4)-烷基和((d-C4)-烷基)-CO-。在式I和Ia化合物中，基團R11特別優選選自氫和(d-C0-烷基，更特別優選選自氫和甲基。RU尤其優選是氫。在式Ia化合物中，基團1112優選選自氫、(d-CO-烷基、(Q-C7)-環烷基畫CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH;^-、(((^-(:4)-烷基)-(:0-、(C3-C7)-環烷基-CnH2『CO-、苯基-(^11211-<:0-、雜芳基-CnH2n-CO-、((C廣C4)-烷基)_0《0-和苯基-<:1111211-0-(:0-，其中所有的苯基和雜芳基可以被一個或多個相同或不同的選自卣素、(c廣C4)-烷基、cf3和(d-co-烷氧基的取代基取代。在式I和Ia化合物中，基團R"特別優選選自氫、(CrCf)-烷基、(C3畫C7)-環烷基畫CnH2n-、((Q-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環烷基陽CnH2n-CO畫、((C廣C4)-烷基)-0-CO-和苯基-CJH2n-0-CO-，更特別優選選自氫、(d-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnHh-、((C廣C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-CO-和((d-C4)-烷基)-0-CO-，尤其優選選自氫、(d-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基-CJHh-，更尤其優選選自氫和(CrCO-烷基。在本發明的一個實施方案中，基團R"是氫。在式I和Ia化合物中，基團R"優選選自氫和(d-C4)-烷基并且更優選選自氫和曱基。R"特別優選是氫。在式Ia化合物中，雜芳基優選是5元或6元、單環芳族基團，其包含一個、兩個或三個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員。在式I和Ia化合物中，雜芳基特別優選是5元或6元、單環芳族基團，其包含一個或兩個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員。在式Ia化合物中，數值n優選是0、1或2,其中所有數值n是彼此獨立的并且可以是相同或不同的。在式I和Ia化合物中數值n特別優選是0或1，其中所有數值n是彼此獨立的并且可以是相同或不同的。基團苯基-CnH2n-(其中數值n是1)的實例是芐基(=苯基-012-)。在本發明的優選實施方案中，式I和Ia化合物中包含的一個或多個或所有的基團可以彼此獨立地具有上面說明的基團的任何優選定義或任何一個或一些特別含義(其包含于基團的定義和上面的說明中)，優選定義和/或特別含義的所有組合是本發明的目的。關于所有優選實施方案，本發明還包括所有立體異構體形式和所有比例立體異構體混合物形式的式I和Ia化合物以及它們的生理學可接受的鹽以及它們的互變異構體形式。例如，本發明的一個此類實施方案涉及任何其立體異構體形式或任何比例的立體異構體混合物形式的式Ia化合物或其生理學可接受的鹽，其中同時A選自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有CH2基團可以被一個或多個相同或不同的取代基R"取代，并且其中Y選自O、S和NR"并且Y鍵合到基團Het上；Het選自吡咬二基、噻唑二基、巧惡哇二基、咪唑二基和瘞吩二基，其全部可以,皮一個或多個相同或不同的取代基R5取代，并且其中咪唑二基的一個環氮原子帶有選自氫和(d-Ct)-烷基的基團；X選自直接的鍵和O;W和R2彼此獨立地選自(d-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和雜芳基-CnH2n-,并且R2還可以是氫，其中基團(C廣C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基都可以被一個或多個相同或不同的取代基W取代，并且所有的苯基和雜芳基可以被一個或多個相同或不同的取代基R7取代，或者R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至7元、單環、飽和或不飽和的雜環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含一個選自N、NR12、O、S、SO和S02的其它雜環成員，其中通過Ri和R2以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；RS是苯基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自卣素、(C廣Cl)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C2)-烷基-、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C4)-烷基巰基、(d-C4)-烷基^、二((d-C4)-烷基)^J^、CONH2、CN、CF3和(d-C4)畫烷基畫SO;r;R"選自曱基和氟；R5選自卣素、(C廣Ct)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C2)-烷基-、OH、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣Cj)-烷基巰基、NH2、(d畫C4)-烷基絲、二((C,-C4)-烷基)氨基、((d畫C4)-烷基)-CONH誦、CONH2、CN、CF3和(C廣C4)-烷基-S02畫；R6選自氟、(C廣C4)-烷氧基、二((d-C4)-烷基)氨基、((C廣Q)-烷基)畫CONH-、二((d-C4)-烷基)氨基羰基-、((d-C4)-烷氧基)羰基-、COOH和CF3;R7選自卣素、(C廣C0-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C2)-烷基-、OH、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、NH2、(d-C4)-烷基氨基、二((d-C4)-烷基)氨基、((C廣C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(d-C4)-烷基-SO;r;R8選自鹵素、(C廣C4)-烷基、苯基-CJH2n-、雜芳基-CnHh-、(CVC^)-烷氧基-(Q-C2)-烷基-、OH、氧代、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d畫C4)-烷基巰基、(CrC4)-烷基氨基、二((C廣C4)-烷基)氨基、((d-C4)-烷基)-CONH畫、二((d畫C4)-烷基)絲羰基-、((d誦C4)畫烷氧基)絲畫、CONH2、CN和CF3，其中所有的苯基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C廣C4)-烷基、CF3和(CrC0-烷氧基的取代基取代；R"選自H和(d-C4)-烷基；R12選自H、(d畫C4)畫烷基、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-、((d-C4)-烷基)畫CO-、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-CO-和((C廣C4)-烷基)-0-CO-;R13選自氫和(d-C4)-烷基；雜芳基是5元或6元、單環芳族基團，其包含一個或多個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員；n是0或1，其中所有數值n是彼此獨立并且可以是相同的或不同的。本發明的另外的此類實施方案涉及任何其立體異構體形式或任何比例的立體異構體混合物形式的式ia化合物或其生理學可接受的鹽，其中同時A選自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有CH2基團可以被一個或多個相同或不同的取代基W取代，并且其中Y選自O、S和NR"并且Y鍵合到基團Het上；Het選自吡啶二基和噻唑二基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基R5取代；X選自直接的鍵；并且其它基團如以上或以下式Ia化合物的任何其它定義中所定義的。本發明的另外的此類實施方案涉及任何其立體異構體形式或任何比例的立體異構體混合物形式的式i和ia化合物或其生理學可接受的鹽，其中同時A選自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有CH;j基團可以被一個或多個相同或不同的取代基R"取代，并且其中Y選自O、S和NR"并且Y鍵合到基團Het上；Het選自吡咬二基、噻唑二基、、噪唑二基、咪唑二基和瘞吩二基，其全部可以^皮一個或多個相同或不同的取代基R5取代，并且其中咪唑二基的一個環氮原子帶有選自氫和(C,-d)-烷基的基團；X選自直接的鍵和O;R'和I^以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至7元、單環、飽和或不飽和的雜環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含一個選自N、NR12、O、S、SO和S02的其它雜環成員，其中通過Ri和R2以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；rS是笨基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵素、(C廣C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C2)畫烷基-、(C廣d)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CrCj)-烷基巰基、(d-C4)-烷基氨基、二((C廣C4)-烷基)猛、CONH2、CN、CF3和(C廣C4)-烷基-S02畫；W選自曱基和氟；RS選自卣素、(C廣C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C2)-烷基-、OH、(d-Ct)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CrCj)-烷基巰基、NH2、(d畫C4)-烷基^J^、二((C廣C4)誦烷基)^J^、((C廣C4)畫烷基)-CONH畫、CONH2、CN、CF3和(d-C0-烷基-SO2-;R8選自卣素、(d畫C4)-烷基、苯基-CJH2n-、雜芳基畫CnH2n畫、(C-C4)-烷氧基-(Q-C2)-烷基-、OH、氧代、(d-C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CrC2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C4)陽烷基巰基、(C廣C4)畫烷基氨基、二((C廣C4)-烷基)氨基、((d誦C4)-烷基)-CONH-、二((d-C4)-烷基)M羰基畫、((C!-C4)-烷氧基)羰基-、CONH2、CN和CF3，其中所有的苯基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(d-C4)-烷基、CF3和(d-C4)-烷氧基的取代基取代；R"選自H和(C廣d)-烷基；R12選自H、(CrQ)-烷基、(C;rC7)-環烷基-CnH2n-、((C廣C4)-烷基)畫CO畫、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-CO-和((d-C4)-烷基)-0-CO麗；R13選自氫和(d-C4)-烷基；雜芳基是5元或6元、單環芳族基團，其包含一個或多個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員；n是0或1,其中所有數值n是彼此獨立的并且可以是相同的或不同的。本發明的另外的此類實施方案涉及任何其立體異構體形式或任何比例的立體異構體混合物形式的式I和Ia化合物或其生理學可接受的鹽，其中同時A選自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中Y選自O和NH并且其中Y鍵合到基團Het上；Het選自吡啶二基、瘞唑二基、？悉唑二基、咪唑二基和噢吩二基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基R5取代，其中咪唑二基的一個環氮原子帶有選自氫和(CVCO-烷基的基團；X選自直接的鍵和O;RJ和I^以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至7元、單環、飽和或不飽和的雜環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含一個選自NR12、O和S的其它雜環成員，其中通過W和I^以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；RS是苯基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自卣素、(C廣C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C2)-烷基-、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣CO-烷基巰基、(d-Q)-烷基氨基、二((d-Ci)畫烷基)^J^CONH2、CN、CF3和(C廣C4)-烷基-S02-;RS選自囟素、(C廣C4)-烷基、(d-C0-烷氧基-(d-C2)-烷基-、OH、(Crd)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C4)-烷基巰基、NH2、(d-C4)國烷基^^、二((d畫C4)國烷基)絲、((C廣C4)-烷基)畫CONH-、CONH2、CN、CF3和(C廣C4)-烷基-SO;r;R8選自(d-C4)-烷基和氧代；R12選自H和(d-C4)-烷基畫。本發明的另外的此類實施方案涉及任何其立體異構體形式或任何比例的立體異構體混合物形式的式I和Ia化合物或其生理學可接受的鹽，其中同時A選自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-,其中Y選自O和NH,并且Y鍵合到基團Het上；Het是吡咬二基或噻唑二基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基R5取代；X是直接的鍵；R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成飽和或不飽和的、單環4元至7元環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含一個選自NR12、O和S的其它雜環成員，其中通過R"和I^以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；R"是苯基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自卣素、(CVC4)-烷基、(Q-C4)-烷氧基-(d-C2)-烷基-、(C廣Q)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CVC4)-烷基巰基、(CVC4)-烷基氨基、二((d畫C4)畫烷基)^J^、CONH2、CN、CF3和(d-C4)畫烷基-S(V;R5選自囟素、(C廣C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C2)-烷基-、OH、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C4)-烷基巰基、NH2、(d畫C4)畫烷基^J^、二((C廣C4)畫烷基)^&、((d-C4)-烷基)國CONH-、CONH2、CN、CF;j和(d-C4)-烷基-SO;r;R8選自(d-C4)-烷基和氧代；R12選自H和(C廣C4)-烷基-;其中在該實施方案中，基團Het優選是吡啶二基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基R5取代。本發明的另外的此類實施方案涉及新的任何其立體異構體形式或任何比例的立體異構體混合物形式的式I化合物或其生理學可接受的鹽O一、He,A丫、1,其中A選自畫CH2-CH2畫、-CH2-CH2-CH2^YCH2-CH2-,其中,斤有CH2基團可以被一個或多個相同或不同的取代基R"取代，并且其中Y選自O、S和NR11，并且Y鍵合到基團Het上；Het是5元或6元單環芳族基團，其包含一個或兩個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員，并且其可以被一個或多個相同或不同的取代基R5取代；X選自直接的鍵、CH2、O和NH;!^和R2彼此獨立地選自(CrC6)-烷基、(C3-Q)-鏈烯基、((:3-<:6)-炔基、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯基-CJ^-和雜芳基-CnH2n-,并且R2還可以是氫，其中基團(CrC6)-烷基、(CVC7)-環烷基、(C3-C6)-鏈烯基和(QrC6)-炔基全部可以被一個或多個相同或不同的取代基W取代，并且基團CnH2n全部可以被一個或多個相同或不同的選自氟和(CrC4)-烷基的取代基取代，并且所有的苯基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的取代基R7取代，或者R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至10元、單環或二環、飽和或不飽和的環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含一個或兩個相同或不同的選自N、NR12、O、S、SO和S02的其它雜環成員，條件是系列O、S、SO和S02中的兩個環成員不能存在于相鄰的環位置，其中通過Ri和R、乂及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；R"選自苯基、萘基和雜芳基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自面素、(CVC4)-烷基、(Crd)-烷氧基-(C廣C2)-烷基-、OH、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C4)-烷基巰基、NH2、(C廣C4)-烷基^J^、二((C廣C4)-烷基)^J^、((C廣C4)-烷基)畫CONH-、二((d-C4)-烷基)氨基羰基-、((C廣C4)-烷基)氨基絲-、((d-Q)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NS02和(d-C4)-烷基-S02-;R4選自(d-C0-烷基和氟；RS選自卣素、(C廣C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C2)-烷基-、OH、(C廣C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C4)-烷基巰基、NH2、(C廣C4)-烷基氨基、二((CVC4)-烷基)氨基、((d-d)-烷基)-CONH-、二((C廣C4)-坑基)^J^^-、((d畫C4)-坑基)^J^^-、((C廣C4)-坑氧基)叛基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(d畫C4)-烷基國SO:r;R6選自氟、OH、氧代、(d-C4)-烷氧基、(d-C4)-烷基巰基、二((d-CO-烷基)絲、((C廣C4)-烷基)-CONH-、二((d畫C4)國烷基)絲餘-、((C廣Q)畫烷氧基)絲-、COOH、CONH2、CN和CF3;R7選自卣素、(C廣C4)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(C廣C2)-烷基-、OH、(d-C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(CrC2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-d)-烷基巰基、NH2、(d-Q)-垸基氨基、二((CVC4)-烷基)氨基、((d-C4)-烷基)-CONH-、二((d-C4)-烷基)氨基-、((C廣C4)-烷基)^JJli^、((CVC4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NS02-和(C廣C4)畫烷基畫S02-;R8選自鹵素、(d-CO-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnHh-、苯基-QJH2n畫、雜芳基-CnH2n-、(d-Q)-烷氧基-(CrC2)-烷基-、OH、氧代、(d-C4)-烷lL&(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C2)-亞烷基二氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-C4)-烷基巰基、NH2、(d-C4)-烷基氨基、二((d-C4)-烷基)絲、((d畫C4)-烷基)-CONH-、二((C廣C4)-烷基)絲絲-、((C廣C4)-烷基)氨基羰基-、((Q-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H;tNS02-和(CrC4)-烷基-S02-;其中所有的苯基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的選自卣素、(d-CO-烷基、CF3和(d-CO-烷氧基的取代基取代；R11選自氫、(C廣C4)-烷基和((d-C4)-烷基)-CO-;R^選自氫、(C廣Ct)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnH^-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、((C廣C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環烷基-(^11211-(:0-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2n-CO-、((d-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-0-CO-，其中所有的苯基和雜芳基可以被一個或多個相同或不同的選自囟素、(C廣C4)-烷基、CF3和(d-Cj)-烷氧基的取代基取代；R"選自氬、(CrC4)-烷基和苯基-CJH2n-，其中苯基可以被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(d-C4)-烷基、CF3和(d-C4)-烷氧基的取代基取代，其中所有的基團R"是彼此獨立的并且可以是相同的或不同的；雜芳基是5元或6元、單環芳族基團，其包含一個、兩個或三個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員；n是0、l或2，其中所有數值n是彼此獨立的并且可以是相同的或不同的；排除該定義包含的已經被描述的化合物，例如2-(2-乙酰基氨基乙基氨基)-3-氰基-5-(吡啶-4-基)吡啶、2-(2-丙酰基氨基乙基氨基)-3-氰基-5-(吡啶-4-基)吡啶和3-M-2-(2-煙酰基氨基乙基^J0-5-(吡咬-4-基)吡啶。本發明的另外的此類實施方案涉及任何其立體異構體形式或任何比例的立體異構體混合物形式的式Ia化合物或其生理學可接受的鹽，其中同時A選自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CHr，其中Y選自O和NH,并且Y鍵合到基團Het上；Het選自p比咬二基、噻唑二基、？悉唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其全部可以凈皮一個或多個相同或不同的取代基R5取代，并且其中咪唑二基的一個環氮原子帶有選自氫和(CVC4)-烷基的基團；X不存在并且代表基團R3的苯基稠合到基團Het上；Ri和I^以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至7元、單環、飽和或不飽和的雜環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含一個選自NR12、O和S的其它雜環成員，其中通過1^和112以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；R"是苯基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自卣素、(CVC4)-垸基、(d-d)-烷氧基-(d-C2)-烷基-、(d-C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(C廣C4)-烷基巰基、(C廣C4)-烷基M、二((C廣C4)-烷基)^J^、CONH2、CN、CF3和(d隱C4)-烷基-S02-;R5選自卣素、(C廣C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C2)-烷基-、OH、(d-C4)-烷氧基(其可以被一個或多個氟原子取代)、(d-CO-烷基巰基、NH2、(C廣C4)-烷基絲、二((C廣C4)-烷基)絲、((C廣C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(d-C4)-烷基-S02-;R8選自(d-C0-烷基和氧代；R12選自氫和(d-C4)-烷基。除了上面定義的式Ia化合物(其中基團X不存在)在制備用于刺激內皮NO合成酶表達和用于治療其中需要該刺激或增加NO水平的疾病的藥物中的用途，所述的疾病例如心血管障礙例如動脈粥樣石更化、冠狀動脈病或心功能不全或上下文提及的任何其它疾病，上面定義的新的式Ia化合物(其中基團X不存在)本身，即新化合物本身也是本發明的目的。如在本發明的任何實施方案中，在前面的實施方案中(其包含本發明的化合物的舉例性的定義)，一個或多個或全部基團可以具有上面說明的任何優選定義或具有任何一個或一些特別含義(其包括在其定義中并且是上面說明的)。本發明的另外的實施方案涉及任何單個的式I和la化合物，其是本文特別公開的，包括以下描述的所有實例的化合物，化合物以各自游離化合物形式以及生理學可接受鹽形式存在，通常如果本文公開特別的鹽，那么化合物以該特別的鹽形式存在，以及以游離化合物和它們的鹽的所有互變異構體形式存在(如果存在互變異構體形式)。即該實施方案通常包括本文特別公開的任何單個化合物的生理學可接受的鹽，不管該化合物是否是作為游離化合物或作為特別的鹽而被特別公開。例如，關于化合物l-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)P底咬-2-酮，其是作為游離化合物而被特別公開的，本發明的目的是"1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3_基)丙基)哌啶-2-酮"和"l-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮或其生理學可接受的鹽，，。關于化合物4-(3-(6-苯基吡咬-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮，其是作為三氟乙酸鹽而被特別公開的，本發明的目的是"4-(3-(6-苯基吡咬-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮"、"4-(3-(6-苯基吡咬-3-基)丙基)疏代嗎啉-3-酮或其生理學可接受的鹽，，和"4-(3-(6-苯基吡咬-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮三氟乙酸鹽"。因此，本發明的目的是選自本文特別公開的所有單個化合物的化合物，不管它們是否是作為游離化合物或作為特別的鹽而被公開的，包括以下化合物l-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)-lH-吡咬-2-酮，l-(3-(6-(2-氟苯基)吡淀-3-基)丙基)哌咬-2-酮，4-(3-(6-苯基吡咬-3-基)丙基)硫代嗎水3-酮，1-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，1-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)哌咬-2，6-二酮，l-(3-(6-(2-氟苯基)吡淀-3-基)丙基)氮雜環庚烷-2-酮，4-(3-(6-(2-氯苯基)吡咬-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮，4-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮，4-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮，1-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)吡咯烷-2，5-二酮，3-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)噻唑烷-2，4-二酮，l一(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，1_(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)吡咯烷-2，5-二酮，3-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，l-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮雜環丁烷-2-酮，1_(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)哌咬-2-酮，L(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)氮雜環庚烷-2-酮，4畫(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)-4H-[l，4痿喚-3-酮，3-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，1_(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)哌咬-2,6-二酮，3-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)瘙唑烷-2，4-二酮，l-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)氮雜環丁烷-2-酮，1-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)-lH-吡咬-2-酮，4-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-4H-[l，4塞嚷-3-酮，l-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)旅咬-2-酮，l畫(2畫(6-(2誦氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)氮雜環丁烷畫2-酮，l畫(2畫(6-(2畫氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷畫2，5-二酮，3-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基^J0乙基)咪唑烷-2,4-二酮，3-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，l-(2-(5-(2-氟苯基)吡咬-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，1一(2-(4-(4-氟苯基)瘞唑-2-基^tJ0乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氟苯基)吡淀-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)-lH-吡咬-2-酮，l-(2-(4-(4-氟苯基)噢唑-2-基^J^)乙基)咪唑烷-2-酮，3-(2-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，3-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮，3-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)嗜、唑烷-2-酮，l-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(6-氟吡咬-3-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(2-(6-(4-甲基瘞吩-2-基)吡吱-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3，4，5-三氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3-三氟甲氧基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(2-三氟曱氧基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(2-(6-(6-甲氧基吡吱-3-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(吡咬-3-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-三氟曱氧基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2,5-二酮，l-(2-(6-(2，3-二氯苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(2，4-二氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3，4-二曱氧基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氰基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l畫(2-(6-(3-氰基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(萘-2-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(萘-l-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(2-(6-(3-乙酰基氨基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2,5-二酮，1-(2-(6-(2-三氟甲基苯基)吡咬-3_基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-三氟曱基苯基)吡咬-3-基HJ0乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3，5-二氯苯基)吡咬-3-基fL&)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3-三氟甲基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l畫(2-(6-(3，4-二氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3，5-二氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1_(2-(6-(4-叔丁基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(2-(6-(4-乙氧基苯基)吡咬-3-基M)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-O(6-P-氟吡咬-3-基)吡咬-3-基HJ0乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(2，5-二氟苯基)吡咬-3-基緣)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，i畫(2-(6-(4-二曱基絲苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3-氯吡咬-4-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(5-氰基瘞吩-2-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3，5-二甲基異嗜、唑-4-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3-氟吡咬-4-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(2_(6-(嘧啶-5-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，4-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基氨基甲酰基)丁酸，2-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基M)乙基)異吲哚-l，3-二酮，1-(2-(5-(l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)吡咬-2-基lL&)乙基)吡咯烷-2-酮，N-(2-(4-(4-氟苯基)瘞唑-2-基^J0乙基)乙酰胺，2-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)異吲咮-l，3-二酮，4-氯-N-(2-(4-(4-氟苯基)瘞唑-2-基M)乙基)苯曱酰胺，4-^J^呋咱-3-羧酸(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基^J0乙基)酰胺，N-(2-(4-(4-氟苯基)瘞唑-2-基絲)乙基)異煙酰胺，N-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)乙酰胺，N-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)苯甲酰胺，環丙烷羧酸(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)酰胺，l-(2-(6-(會啉-8-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(2-(6-(4-曱基磺酰基氨基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，以及l-(2-(6-(3-曱基磺酰基氨基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，或其生理學可接受的鹽。本發明的另外的目的是制備方法，通過該方法可獲得式I和Ia化合物或它們的鹽。目前已有數種制備該化合物的方法，其是通過將適合的結構單元結合在一起。根據一種方法，通過這種方法可以合成式I和Ia化合物，其中基團A表示-Y-CH2-CH2-，即式Ib化合物，其中基團Het、X、Y、R1、W和J^如式I和Ia化合物中定義的，式IV化合物和式V化合物通過標準烷基化反應連接在一起。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>VIIIVII在式IV和V化合物中，基團Het、X、Y、R1、R2和R3如式I和Ia化合物中定義的，另外，任何官能團可以以保護形式或以前體基團形式(其可以隨后轉化為所需基團)存在。式IV和V化合物也可以以鹽形式使用。在式V化合物中的基團W是離去基團，其可被式IV化合物中代表基團-Y-H的M、羥基或巰基親核取代。適合的離去基團U的實例是卣素(特別是氯和溴)和芳基磺酰基氧基和烷基磺酰基氧基，例如M酰基氧基、曱苯磺酰基氧基、硝基M酰基氧基、曱磺酰基氧基和三氟曱磺酰基氧基。當使用包含該離去基團U的式V化合物時，為了結合釋放的式I^-H酸和/或增強式IV化合物在烷基化反應中的親核性，經常有利地使用適合的堿，例如胺(例如叔胺，如三乙胺、乙基二異丙基胺、吡咬)、酰胺鹽(例如^J^鈉或二異丙基M鋰)、有機金屬化合物(例如有機鋰化合物，如正丁基鋰)、堿金屬或堿土金屬氫化物(例如氫化鋰、氫化鈉或氬化鉤)、堿金屬或堿土金屬氫氧化物或季銨氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化千基三曱基銨)、堿金屬或堿土金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、曱醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀)或其它堿性堿金屬或堿土金屬化合物(例如碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫，碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氬鉀)，或其它堿性鹽或兩種或多種堿的混合物。堿可以在實際烷基化反應進行前使用以將式IV化合物轉化為其相應的鹽。式IV和V化合物的反應通常在惰性溶劑中進行，惰性溶劑可以是質子的或非質子的以及含水的或非含水的，例如烴類或氯化烴(例如正庚烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷)、醚類(例如乙醚、二異丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷(-DME)、四氫呋喃(-THF)、二巧惡烷)、酯類(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、酰胺類(例如N，N-二甲基曱酰胺^DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮^NMP))、腈類(例如乙腈)、醇類(例如曱醇、乙醇、異丙醇、正丁醇)或其它溶劑(例如水、吡啶、二甲亞砜(-DMSO))或兩種或多種溶劑的混合物(包括水和有機溶劑(其與水互溶或不互溶)的混合物)。式IV和V化合物的反應可以在很寬溫度范圍內進行。通常其有利地在溫度從約-20。C至約所用溶劑的沸點(優選在約O'C至約100。C下)下進行。如同通常那樣，特別制備的詳細條件包括溶劑、堿、溫度、加入順序、摩規選擇的。除了鹵素或磺酰基氧基之外，離去基團W還可以是羥基，例如式IV和V化合物的結合在Mitsunobu反應的條件下進行。在該反應中羥基化合物通過與偶氮二羧酸酯(如偶氮二曱酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))和磷酸酯(phosphane)(如辨酸三苯酯或磷酸三丁酯)反應而被活化，并且變得易于親核取代。該反應通常是在溫和條件下、在非質子溶劑中(如醚類，例如四氫呋喃或二嗜、喳)、在溫度從約0。C至約室溫下進行的。詳細的Mitsunobu反應例如在Mitsunobu,Synthesis(1981)1中給出。代替式IV化合物與式V化合物反應并且因此同時引入基團-CH2-CH2-和基團-N(R"-CO-R1，還可以將這兩個基團分步引入，第一步是將式IV化合物與式VI化合物反應，然后將獲得的式VII化合物或由式VII化合物產生的化合物與式VIII化合物反應。在式IV、VI、VII和VIII化合物中，基團Het、X、Y、R1、R2、R3和L1如式I和Ia化合物以及式V化合物中定義的，并且另外，任何官能團可以以保護形式或以前體形式(其隨后被轉化為所需基團)存在。式IV、VI和VII化合物還可以以鹽形式使用。式VI和VII化合物中的基團I可以是如基團1^的可親核取代的離去基團并且如式V化合物中基團W所定義的，以及可以與W相同或不同。如果L2是離去基團，那么在式IV和VI化合物反應中式VII所需產物的形成可以通過使用適合的反應條件獲得，例如使用過量的式VI化合物或通過使用包含兩個不同反應活性的離去基團L1和I^的式VI化合物。式VI化合物中的基團L、代替成為離去基團)還可以是離去基團的保護形式或離去基團前體(其在式vn化合物中轉化為離去基團)。例如，式vi化合物中的基團i可以是羥基，或式VI化合物中的基團1^可以是酯化的或醚化的羥基(其在式VII化合物中能轉化為羥基)，并且在獲得的式vn化合物中代表基團1^的羥基可以轉化為卣原子或磺酰基氧基，例如通過用溴化氫或三溴化磷處理獲得溴原子或通過用曱磺酰氯處理獲得甲磺酰基氧基。該轉化可以在技術人員已知的標準條件下進行。此類式vi化合物的另外的實例是2-卣代的乙酸酯，例如2-溴乙酸(d-C4)-烷基酯。在式IV化合物與該酯的烷基化以獲得式VII化合物(其中-CH2-CH2-L2基團被-CH2-CO-0-(d-C4)-烷基基團代替)之后，酯基可以被還原為羥基(例如用配位氫化物還原試劑，例如硼氫化鋰)，從而得到式VII化合物(其中W是羥基)，然后將其轉化為式VII化合物(其中I是甲磺酰基氧基)。關于式IV和V化合物的反應的所有以上的解釋(例如關于可以加入的堿)相應地應用于式IV和VI化合物的反應和式VII和VIII4b合物的反應。借助相同的起始化合物(其引入R、X-Het基團)來代替引入基團Y，還可以借助起始化合物(其引入-N(RCO-I^基團)來引入基團Y，并且通過適合的式IX和X化合物的反應制備式Ib化合物。在式IX和X化合物中，基團Het、X、Y、R1、議2和R3如式I和Ia化合物中定義的，另外，任何官能團可以以保護形式或以前體基團(其隨后轉化為所需基團)形式存在。式IX化合物中的基團I是離去基團，其在親核芳族取代反應中可以#樣團Y代替。在式IX化合物(其可以進行該反應)中的離去基團！^的實例是囟素(例如氯、溴或碘)和磺酰基氧基(例如三氟曱磺酰基氧基)。式IX和X化合物還可以以鹽形式使用。關于式IV和V化合物的反應的所有以上的解釋(例如關于可以加入的堿)相應地應用于式IX和X4t合物的反應。本文討論的用于制備本發明化合物的式IV、V、VI、VIII、IX和X起始化合物以及其它起始化合物是可商購的或可以根據或類似于文獻中描述的以及本領域技術人員熟悉的方法制備。例如式IV和IX化合物(其中基團X是O、S、NH或N((d-C4)-烷基))可以由不同的式R3-X-H化合物和適合的雜芳族化合物(包含離去基團)在親核芳族取代反應(類似于式IX和X的反應)中獲得。式IV和IX化合物(其中基團X是CH2)可以通過金屬化的雜芳族化合物(包含基團Het)與烷基化試劑(其引入R^CH2-基團)反應獲得，或通過還原包含R3-CO-Het或R3-CH(OH)-Het基團的化合物獲得，R3-CO-Het或R3-CH(OH)-Het基團依次是通過酰化反應或通過將醛與金屬化的雜芳族化合物反應獲得。式IV和IX化合物(其中基團X是直接的鍵)可以由包含基團Het的卣代的雜芳族化合物和硼酸衍生物在過渡金屬催化的Suzuki偶聯反應中獲得。式V和X化合物可以通過酰化式L、CH2-CH2-N(R2)-H和H-Y-CH2-CH2-N(R2)-H的胺或烷基化式VIII的酰胺并且任選以所需的方式修飾基團獲得，例如將代表基團H-Y-的羥基轉化為卣原子或代表基團W的磺酰基氧基，例如通過用溴化氫或三溴化磷處理獲得溴原子或通過用曱磺酰氯在標準條件下處理獲得甲磺酰基氧基(參見例如WO2004/089903中描述的由曱磺酰氯和1-(2-羥基乙基)吡咯烷-2，5-二酮制備甲磺酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-l-基)乙酯)。式VIII化合物可以通過酰化式R2-NH2的胺獲得，或在R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成環的情況下，由適合的雙功能起始化合物獲得，例如由M取代的羧酸通過環化或例如由二羧酸通過轉化為亞胺。式I和la化合物(其中基團A表示-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，即式Ic化合物，其中數值p是0或1并且所有其它基團如式I和la中定義的)可以通過以下反應制備將式IX化合物與式XI或XII(其分別包含末端鏈烯基或炔基)的酰胺在氮原子的不飽和的取代基上反應獲得式XII或XIV中間體，然后通過催化氫化(例如在把催化劑的存在下)將其轉化為式Ic化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>在式IX和XI至XIV化合物中，基團Het、X、R1、112和議3如式I和Ia化合物中定義的，另夕卜，任何官能團可以以保護形式或以前體基團(其隨后轉化為所需基團)形式存在。式XI至XIV化合物中的數值p是0或1。如式I和la化合物中代^&團A的-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-基團，式XI至XIV化合物中的鏈烯基和炔基可以任選被適合的取代基(例如烷基取代基)取代。式IX化合物中的基團1/是離去基團，例如以上解釋的卣素(例如氯、溴或碘)或磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基)。式IX化合物與式XI或XIII化合物的反應是分別在眾所周知的Heck反應和Sonogashira反應條件下，在過渡金屬催化劑(例如釔催化劑)并且在Sonogashira反應情況下是銅共催化劑(例如碘化銅)的存心下進行的(參見deMeijere等人，Angew.Chem.Int.Ed.33(1994)2379)。制備式I和la化合物(其中基團A表示-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-,即式Ic化合物，其中數值p是0或1并且其它基團如式I和la化合物中定義的)的另外的方法開始于式XV的雜芳族醛，其中碳鏈可以被延長以獲得式XVI的羥基烷基化合物，將羥基轉化為離去基團以獲得式XVII化合物之后可以將其用于式VIII化合物的烷基化以獲得式Ic化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>XVI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>V川<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>xvii….icR在式VIII和XV至XVII化合物中，基團Het、X、R1、議2和113如式I和la化合物中定義的，另夕卜，任何官能團可以以保護形式或以前體基團(其隨后轉化為所需基團)形式存在。式XVI和XVII化合物中的數值p是0或1。如式I和la化合物中代表基團A的-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-基團，取代。在與基團Het相鄰的碳原子帶有烷基的情況下，因此式XV起始化合物還可以是代替醛的酮。式XVII化合物中的基團1/是可親核取代的離去基團。類似于以上關于離去基團"解釋的，適合的離去基團l/的實例是卣素，特別是氯和溴，以及芳基磺酰基氧基和烷基磺酰基氧基，例如苯磺酰基氧基、甲M酰基氧基、硝基M酰基氧基、甲磺酰基氧基和三氟曱磺酰基氧基。為了通過兩個碳原子來延長碳鏈，式XV化合物可以例如在Knoevenagel反應條件下與丙二酸衍生物發生縮合反應，或在Wittig-Horner反應條件下與二((C廣C4)-烷基)((d-C4)-烷氧基)羰基甲基膦酸酯發生縮合反應。在式R3-X-Het-CH=CH-COOR3°的中間體雜芳族肉桂酸衍生物(其中R加可以是(C廣C4)-烷基或氫)中，-CI^CH-基團可以通過催化氫化反應(例如在鈀催化劑的存在下)轉化為-CH2-CH2-基團，并且COOR^基團被還原成-CH2-OH基團，例如通過用配位硼氬化物或氬化鋁(例如硼氬化鋰)還原獲得式XVI化合物，其中p是l。為了通過一個碳原子來延長碳鏈，式XV化合物可以例如在Wittig反應條件下與甲氧基甲基三苯基銹鹽發生縮合反應，并且在式R3-X-Het-CH=CH-OCH3的中間體化合物中，乙烯基醚基團-CH-CH-OCH3可以在酸性條件下水解獲得醛基團-CH2-CHO，其可以被還原成-CHrCH2-OH基團，借助配位硼氫化物或通過催化氫化反應獲得式XVI化合物，其中p是0。類似于以上關于式V和VII化合物說明的，式XVI的羥基烷基化合物轉化為式XVII化合物可以借助囟化試劑(例如亞硫酰氯、三溴化磷或溴化氫，在該情況下l/是卣素)或磺酰氯或磺酸酐(例如曱磺酰氯或三氟曱磺酸酐，例如在該情況下1/是磺酰基氧基)來完成。關于式IV和V化合物的反應的所有以上的解釋(例如關于可以加入的堿)相應地應用于式XVII和VIII化合物的反應。式XVII和VII化合物還可以以其鹽形式使用。在制備式I或Ia的目標化合物中，代替由已包含所有基團R3、X和Het的化合物(例如式IV或IX或XVI化合物)開始，也可能例如由僅包含基團Het或基團X和Het的化合物開始，可以在后面的步驟或在反應順序的最后步驟，在已經組合了-X-Het-A-r^R^-CO-R1基團或-Het-A-N(RCO-I^基團后引入基團W或基團R3-X-。因此，例如當制備式Ib化合物(其如以上指定的定義)，代替式IV化合物與式V化合物反應，還可以將式XVIII化合物與式V化合物反應，并且將產生的式XIX中間體與式XX化合物(其f1入R、X-基團)反應。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>在式V、XVIII、XIX和XX化合物中，基團Het、X、Y、R1、議2和RS如式I和Ia化合物中定義的，并且另外，任何官能團可以以保護形式或以前體基團(其隨后轉化為所需基團)形式存在。化合物還可以以其鹽形式使用。式V化合物中的離去基團l/如以上指定的定義。類似于以上關于式IV和V化合物解釋的，式XVIII和V化合物的反應優選在堿的存在下進行。關于式IV和V化合物的反應的所有以上的解釋相應地應用于式XVIII和V化合物的反應。式XVIII和XIX化合物中的基團L5是離去基團，其可以在親核芳族取代反應或其它類型反應(該反應是在式XIX和XX化合物反應時進行)中il&團R氣X-代替。式XVIII和XIX化合物中適合的離去基團LS的實例是囟素(特別是氯、溴和碘)和磺酰基氧基(例如三氟曱磺酰基氧基)。式XX化合物中的基團G在基團X是O、S、NH或N((CrC4)-烷基)情況下可以是氫。在該情況下式XIX和XX化合物間的親核芳族取代反應可以如上面關于化合物IX和X反應指定的進行。在基團X是直接的鍵并且基團G因此通過單鍵直接與基團rS連接的情況下，基團G可以是硼酸衍生物，例如硼B團，并且因此式XX化合物是式R氣B(OH)2化合物，其中W如式I和Ia化合物中定義的，并且另外，任何官能團可以以保護形式或以前體基團形式存在。將硼酸衍生物與式XIX化合物反應得到式Ib化合物(其中X是直接的鍵)可以在眾所周知的Suzuki偶聯或Suzuki-Miyaura偶聯條件下、在過渡金屬催化劑(例如把催化劑，例如乙酸鈀或四(三苯膦)把)的存在下、在含水或非含水溶劑中進行。關于硼酸衍生法中)以及由此獲得的中間體例如在Kotha等人，Tetrahedron58(2002)9633，Miyaura，TopicsinCurrentChemistry219(2002)11或Walker等人，Angew.Chem.Ind.Ed.43(2004)1871中,皮解釋。在與以上描述的類似方法中，代替式IV和VI化合物的反應并且將產生的式VII化合物與式VIII化合物反應，式Ib化合物還可以通過以下反應制備將式XVIII和VI化合物反應，將產生的式XXI化合物與式VIII化合物反應得到式XIX化合物，并且通過將其與式XX反應最后將基團R3-X引入到后者化合物中。式XXI化合物中的基團Het、Y和L2如式VII化合物中定義的，式XXI化合物中的基團L5如式XVIII和XIX化合物中的基團l/定義的。關于本方法中涉及的其它化合物(包括式VI化合物的實例，例如2-溴乙酸酯)以及適合的反應條件，以上陳W目應地應用。因此，代替式IX和X化合物的反應，可以將式XXII和X化合物反應以獲得式XXIII化合物，然后將其與式XX化合物反應以獲得式Ib化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>式XXII和XXIII化合物中的基團l/可以是如基團L3的可親核取代的離去基團并且如基團W定義的，即例如可以是鹵原子，例如氯、溴或氟，或是磺酰基氧基，例如三氟甲磺酰基氧基，并且可以與I相同或不同。如果Ls是離去基團，那么在式XXII和X化合物的反應中式XXIII所需產物的形成可以通過使用適合的反應條件獲得，或通過使用式XXII化合物(其包含兩個不同反應活性的離去基團I和LS)獲得，或通過利用離去基團(其在I和l/相同的情況下存在于基團Het的不同位置)的不同反應活性獲得。后一種情況應用于式XXII化合物，例如2，5-二溴吡啶，例如其中2-位的XXIII化合物，然后其中5-位的溴原子可以被基團！^-X-代替(參見Tilley等人，J.Org.Chem.53(1988)386)。式XXII化合物中的基團1/(代替成為離去基團)還可以是離去基團的保護形式或離去基團的前體(其在式XXII化合物中轉化為離去基團)。關于式XXII和XXIII化合物中的其它基團和本方法涉及的其它化合物以及適合的反應條件，關于以上討論的方法的陳勤目應地應用。化合物還可以以它們的鹽形式使用。如在制備式I和Ia化合物(其在基團A中包含基團Y)中，正如制備其中基團A是-CH:rCH2-或-CH2-CH2-CH2-的化合物中，可以在后面的步驟或在反應順序的最后步驟，在已經組合了-Het-A-N(R、-CO-R1基團或-X-Het-A-N(R2)-CO-Ri基團后引4團議3或基團R3-X-。因此，代替式IX化合物與式XI或XIII化合物反應，正如式XXII化合物可以與式XI或XIII化合物反應以獲得式XII或XIV化合物的類似物(其中基團R3-X-#J^團l/代替)，在后者化合物中，雙鍵或三鍵可以被氬化，并且產生的式Ic化合物的類似物(其中基團R、X-被基團iZ代替)可以與式XX化合物反應以獲得式Ic化合物。上面討論的由式XV的雜芳族醛制備式Ic化合物可以相應地修改成由式XXIV的雜芳族醛開始，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>XXVIIIc通過式XXV、XXVI和XXVII化合物，其可以轉化為式Ic化合物。式XXIV至XXVII化合物中的基團1^是離去基團，例如卣素(特別是氯、溴或硤)或磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基)，其在反應順序的最后一步中可以被通過式xx化合物引入的基團rS-x-代替。關于式xxiv至xxvii碳鏈的反應實例，上面的陳述相應地全部應用。例如制備式Ic化合物(其中數值p是1)，更特別的是式XXIV化合物(其中l/可以例如是溴原子)可以在Wittig-Horner反應中與例如二((C廣C4)-烷基)((d-C4)-烷氧基)^J^甲基膦酸酯反應以獲得式L6-Het-CH=CH-COOR3Q的中間體雜芳族肉桂酸衍生物，其中R^可以是(CrC4)-烷基，并且其可以通過催化氫化反應轉化為式L6-Het-CH2-CH2-COOR鄧的中間體，其中R30可以是(C廣C4)-烷基。在后者化合物中，酯基可以被還原成醇基(例如通過用硼氫化鋰處理)以獲得式XXV化合物，其中數值p是1并且其可以轉化為式XXVI化合物，其中數值p是l并且基團1/是溴原子或甲磺酰基氧基，例如分別通過用溴化氫或甲磺酰氯處理。式XXVI化合物可以與式VIII化合物例如在氫化鈉的存在下反應以獲得式XXVII化合物，其中數值p是1并且基團lA例如是溴原子)可以通過與式XX化合物反應被基團R^X-代替，例如在基團X是直接的鍵的情況下在把催化劑的存在下通過與硼l應。代替在制備本發明化合物的最后一步中引入基團R3-X-，基團R、X-還可以在合成過程中引入到任何先前的中間體上。例如在式Ic化合物(其中數值p是l)合成中，式L6-Het-CH2-CH2-COOR3。化合物(其中R3°可以是(C廣C4)-烷基)可以與式XX化合物反應以獲得式R3-X-Het-CH2-CH2-COOR加化合物(其中R30可以是(Q-C4)-烷基)，并且其中酯基可以被還原成醇基以獲得式R3-X-Het-CH2-CH2-CH2OH化合物，將羥基轉化為離去基團(例如式XXVI化合物中的基團L4)，然后與式VIII化合物反應。上面列出的合成策略的這些變通實施方案對于本領域技術人員是熟悉的并且允許將式I或Ia化合物的制備改成特別情況的特例。制備式I和Ia化合物的其它合成策略包括在環形成反應中由起始化合物組裝基團Het，起始化合物可以包含基團RtX-和-A-N(R、-CO-R1或這修飾)。例如，式I和Ia化合物(其中基團Het是瘞唑環，基團X是直接的鍵并且基團A是基團-NH-CH2-CH2-,即式Id化合物，其中基團R1、R2和113如以上關于式I和Ia化合物定義的)可以通過將式XXVIII的2-溴畫1畫R氣乙酮(其中CH2基團可以任選被適合的取代基取代，例如烷基取代基)與硫氰酸鹽(例如堿金屬硫氰酸鹽，例如硫氰酸鈉或硫氰酸鉀)反應來制備，以獲得2-氰硫基-l-R氣乙酮，如果需要還可以將其分離，以及與式Xa的N-(2-氨基乙基)酰胺反應來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>式Xa和XXVIII化合物中的基團R1至R3如式I和Ia化合物中定義的，并且另外，任何官能團可以以保護形式或以前體基團(其隨后轉化為所需基團)形式存在。式XXVIII化合物與硫氰酸鹽和式Xa化合物的反應通常是在溶劑(例如醇類，例如甲醇或乙醇)中、在升高溫度下(例如在溫度從約4o。c至約8ox:下，例如在約5ox:下)進行的。通常，在式id化合物中連接在瘞唑環上的nh基團和式I和Ia化合物中代表基團y的nh基團可以進一步修飾，例如通過用酰化試劑(例如酰氯或酸酐)處理以獲得式I或Ia化合物，其中基團y是基團nr"并且r"是酰基。式I和Ia化合物(其中基團y是基團nr"并且r"是除了氫和酰基的其它基團)可以根據前面描述的方法通過使用式Xa化合物的類似物(其包含代替基團H2N-的不同基團r"hn-)來制備。通常，式Id化合物中以及如上面定義的式I和Ia化合物中的酰胺基-n(rVco-r1可以在標準條件下水解以獲得式xxix的氨基化合物，其中基團R"如式I和Ia化合物中定義的，并且另外，任何官能團可以以保護形式或以前體基團形式存在，或取決于式Id化合物中基團W的含義，從而獲得包含代替-NH2基團的基團-hnr2的式xxix化合物的類似物，其氨基化合物可以再次轉化為另外的式Id化合物，因此其是有價值的中間體化合物。該水解反應可以通過用稀酸(例如鹽酸)或堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉溶液)處理式Id化合物或式I或Ia的適合化合物(例如其中W是甲基并且112是氫的化合物或更通常的式R、X-Het-A-NH2化合物，其在NH2基團上被酰化并且其中R3、X、Het和A如以上定義的)來進行。在式Id化合物或式I或Ia化合物中或更通常地在式R氣X-Het-A-NH2化合物的酰化衍生物中，在R1和R2以及帶有它們的N-CO基團形成1，3-二氧代異吲咮-2-基(=鄰苯二甲酰亞氨基)的情況下，轉化為式Id化合物或轉化為式R、X-Het-A-NH2化合物可以方便地通過用肼，例如在溶劑例如乙醇中，在回流下來進行，即類似于眾所周知的胺的Gabriel合成。式XXIX化合物還可以通過將如上面說明的式XXVIII化合物與硫氰酸鹽(例如硫氰酸鈉)和式XXX的保護的1，2-二氨基乙烷反應制備以獲得式XXXI化合物，其中基團RS如式I和Ia化合物中定義的，并且另外，任何官能團可以以保護形式或以前體基團形式存在，并且其中氨基在標準條件下脫保護以獲得式XXIX化合物。該M保護基PG可以是酰基或烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(-Boc)(其可以通過用三氟乙酸(-TFA)處理來除去)、芐氧基羰基(其可以通過催化氫化反應除去)或芴-9-基甲氧基羰基(其可以通過用哌啶處理來除去)。式XXIX化合物轉化為式Id化合物，或通常式R3-X-Het-A-NH2化合物轉化為式I和Ia化合物可以根據標準方法進行。例如，為了引入式R^CO-的酰基，可以將胺與式Ri-CO-Cl的酰氯或式(Ri-CO)2的酸酐反應，或與式rLcooh的羧^應借助制備酰胺中常用的活化試劑或偶聯試劑來反應。適合的此類試劑包括碳二亞胺(例如N，N，-二環己基碳二亞胺(-DCC)或二異丙基碳二亞胺(-DIC))、O-((氰基(乙氧基羰基)亞曱基)氨基)-l，l，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽^TOTU)、N，N，N，，N，-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸鹽^HATU)、丙烷膦酸酐(PPA)、N，N，-羰基二咪唑(CDI)和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯)。該酰化反應通常是在溶劑(例如甲苯、二氯甲烷、THF、二^悉烷、DMF、NMP)中、在堿(例如三乙胺、乙基二異丙胺、碳酸鈉)的存在下、在溫度約0'c至約80。c(例如在室溫下)進行。在式XXIX化合物中或通常在式R3-X-Het-A-NH2的化合物中的NH2基團還可以被引入到環上，其可以在式I和Ia化合物中通過R1和R2以及帶有它們的N-CO基團形成，例如通過與o-囟代的鏈烷羧酸衍生物反應(例如與4-氯丁酸衍生物反應以獲得2-氧代吡咯烷-l-基環系或與5-氯戊酸衍生物反應以獲得2-氧代哌咬-l-基環系)或與ot，o-二羧酸衍生物反應(例如分別與琥珀酸酐或鄰苯二曱酸酐反應以獲得2，5-二氧代吡咯烷-l-基環系或1，3-二氧代異吲哚-2-基環系)。式I和Ia的其它化合物可以由適合的化合物獲得，這些適合的化合物是根據以上描述的方法通過對包含的官能團的官能化或修飾來制備的，根據標準方法，例如酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、酰化、磺酰化、還原、氧化、轉化為鹽以及其它的方法。在上面描述的合成式I和Ia化合物中的所有反應本身是技術人員眾所周知的并且可以在標準條件下根據或類似于文獻(例如Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie(有機化學方法)，Thieme-Verlag,Stuttgart,或OrganicReactions,JohnWiley&Sons,NewYork)中描述的方法進行。如以上已經指定的，取決于單個情況的情況，為了避免反應的不需要的過程或化合物合成中的副反應，通過引入保護基暫時封閉官能團并且在合成后期將它們脫保護，或以前體基團(其隨后轉化為所需的官能團)形式引入官能團通常是必須的或是有利的。作為保護基的其它實例，除了以上提及的氨基保護基，羧酸基團的酯保護基是可以提及的，例如叔丁基酯(其可以通過用三氟乙酸處理來脫保護)或卡基酯(其可以通過催化氫化反應來脫保護)。作為前體基團的實例，硝基是可以提及的，其可以通過還原反應(例如通過催化氫化反應)被轉化為氨基。該合成策略和保護基以及前體基團(其適用于特別情況)是技術人員熟知的。如果需要，獲得的式I和Ia化合物以及任何中間體化合物可以通過常規純化方法(例如通過重結晶或色鐠法)進行純化。式I和Ia化合物是有用的藥理學活性或藥物活性化合物，其調節內皮NO合成酶的表達，并且更特別的是上調或刺激內皮NO合成酶的表達或轉錄，并且其可以;故用作藥物或藥物活性成分用于治療多種疾病。在本發明的上下文中，治療可以被理解為包括疾病和疾病癥狀的治療(包括緩解和治愈)以及疾病和疾病癥狀的防止和預防，例如在感染的患者中預防哮喘病癥狀的出現或預防心肌梗死或心肌再梗死。疾病或疾病癥狀可以是急性的或慢性的。可以用式I和Ia化合物處理的疾病包括例如心血管疾病(如穩定和不穩定的心絞痛)、冠心病、冠狀動脈病、普林茲梅塔爾心絞痛(痙攣)、急性冠脈綜合征、心功能不全、心力衰竭、心肌梗死、中風、血栓形成、外周動脈閉塞性疾病一PAOD)、內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、再狹窄、PTCA(經皮腔內冠狀血管成形術)后內皮損傷、高血壓(包括原發性高血壓、肺動脈高壓和繼發性高血壓(腎血管性高血壓、慢性腎小球腎炎))、勃起功能障礙和室性心律失常。另外，式I和Ia化合物降低絕經后婦女或服用避孕藥后的心血管的風險。式I和Ia化合物還可以用于處理(包括治療和預防)糖尿病和糖尿病并發癥例如腎病或視網膜病變、血管生成、支氣管哮喘、慢性腎衰竭、肝硬化、骨質疏松癥、記憶表現受限或學習能力受限。優選的適應癥是穩定型心絞痛、冠心病、高血壓、內皮功能障礙、動脈粥樣硬化和糖尿病并發癥。式I和Ia化合物可以與其它藥理學活性化合物或藥物組合使用，優選與能增強式I和Ia化合物作用的化合物組合使用。此類其它化合物的實例包括他汀類；ACE抑制劑；AT1拮抗劑；精氨酸酶抑制劑；PDEV抑制劑；釣拮抗劑；a阻斷劑、P阻斷劑；metimazol及類似化合物；精氨酸；四氫生物蝶呤；維生素，特別是維生素C和維生素B6;煙酸。式I和Ia化合物及其生理學可接受的鹽任選與其它藥理學活性化合物組合可以本身或與其它混合作為藥物或藥物組合物形式施用于動物、優選哺乳動物并且特別是人類。因此本發明的另外的目的還是式I和Ia化合物及其生理學可接受的鹽例如在其中患者需要增加所述酶的表達或增加NO水平或將降低的NO水平正常化的病癥中作為藥物的用途、作為調節劑的用途并且更特別的是作為內皮NO合成酶表達或轉錄的刺激劑或上調劑的用途，并且特別是在處理(包括治療和預防)上述疾病或癥狀中的用途，以及在制備或生成用于這些目的的藥物中的用途。另外，本發明的目的是藥物組合物或藥物制劑，其包含有效劑量的至少一種式I或Ia化合物和/或其生理學可接受的鹽以及可藥用栽體，即一種或多種可藥用栽體物質和/或添力口劑。本發明藥物可以口服施用(例如以丸劑、片劑、涂層片劑(lacqueredtablets)、糖包衣片、顆粒劑、硬和軟明膠膠嚢劑、水溶液劑、醇溶液劑或油溶液劑、糖漿劑、乳劑或混懸劑形式)或直腸施用(例如以栓劑形式)。施用還可以非腸道進行例如皮下、肌內或靜脈內施用(例如以注射溶液劑或輸注溶液劑形式)。其它適合的施用形式是例如經皮或局部施用(例如以軟膏劑、酊劑、噴霧劑或經皮治療系統形式)或吸入施用(以鼻噴霧劑或氣霧劑混合物形式)，或例如微嚢劑、植入劑或棒劑(rod)。優選的施用形式(在其它之中)取決于所治療的疾病和疾病的嚴重程度。式l或Ia化合物和/或其生理學可接受的鹽在藥物組合物中的存在量通常在約0.2至約800mg、優選約0.5至約500mg、特別是約1至約200mg/劑量的范圍內，但是取決于藥物組合物的類型，劑量還可能更高。藥物組合物通常包含約0.5至約卯重量百分數的式I或Ia化合物和/或其生理學可接受的鹽。藥物組合物的制備可以用本身已知的方式進行。總之，將一種或多種式I或Ia化合物和/或其生理學可接受的鹽以及一種或多種固體或液體藥物載體物質(或載體)和/或添加劑(或輔料物質)以及(如果需要組合藥物的話)其它具有治療或預防作用的藥理學活性化合物形成適合的施用形式或劑型，然后將其在人或獸醫學中可以用作藥物。為了制備丸劑、片劑、糖包衣片和硬明皿嚢劑，使用例如乳糖、淀粉、例如玉米淀粉、淀粉衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等是可能的。軟明膠膠嚢劑和栓劑可以包含例如脂肪、石蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化的油等。用于制備溶液劑(例如注射溶液劑或乳劑或糖漿劑)的適合的載體物質是例如水、生理氯化鈉溶液、醇類(例如乙醇、甘油、多元醇)、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。將式I和Ia化合物及其生理學可接受的鹽凍干并且使用產生的凍干物例如用于制備注射或輸注的組合物也是可能的。用于微嚢劑、植入基或棒劑的適合的載體是例如乙醇酸和乳酸的共聚物。除了本發明的化合物和載體物質之外，藥物組合物還可以包含添加劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩定劑、乳化劑、^t劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯^^未劑、香料、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質、溶劑、增溶劑、用于獲得儲庫作用的試劑、用于改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。施用式I或Ia化合物的劑量和/或其生理學可接受的鹽的劑量取決于單個情況，并且如通常那樣必須適合單個情況以獲得最佳作用。因此，這取決于所治療障礙的性質和嚴重程度，還取決于所治療人或動物的性別、年齡、體重和個體響應，取決于所用化合物的效力和作用持續時間，取決于是否用于治療急性或慢性疾病或用于預防，或取決于除了式I或Ia化合物是否使用其它活性化合物。通常，日劑量從約0.01mg/kg至約100mg/kg，優選從約0.1mg/kg至約10mg/kg，特別是從約0.3mg/kg至約5mg/kg(在每種情況下都是mg每kg體重)是適合施用于重約75kg的成人以獲得所需的作用。日劑量可以以單劑量施用，或特別是當施用更大量時，可以分成數個(例如兩個、三個或四個)單劑量施用。在某些情況下，取決于個體的響應，偏離給定日劑量的上限或下限也可能是必需的。式I和Ia化合物除了上述的指定的那些還可以用于其它目的。非限制性實例包括用作診斷(例如在生物樣品中確定內皮NO合成酶活性的方法中的用途)、用作生物化學工具以及用作制備其它化合物(例如其它藥理學活性化合物)的中間體。實施例包含堿性基團的化合物(其通過制備HPLC純化，使用包含三氟乙酸的洗脫液)部分是以與三氟乙酸(TFA)形成的酸加成鹽的形式獲得的，其沒有在實施例的結構式中被描述。該化合物由分析高壓液相色語法(HPLC)和/或質鐠法(MS)和/或核磁共振光傳法(NMR)表征。MS數據通過電噴霧電離(ESI)獲得。HPLC條件如下方法HPLCA(LC/MS):柱子YMCJ，sphere33x2mm;4p。流速1mL/分鐘。洗脫液Al:包含0.1%TFA的水。洗脫液A2:包含0.1%TFA的乙腈。梯度在3.7分鐘內從95。/。洗脫液Al+5Vo洗脫液A2至5。/o洗脫液Al+95Vo洗脫液A2。實施例1:l-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)-lH-吡咬-2-酮a)3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙酸乙酯將1000mg(3.87mmol)的3-(6-溴吡咬-3-基)丙酸乙酯、596.3mg(4.26mmol)的2-氟苯基硼酸、43.5mg(0.19mmol)的乙酸鈀、101.6mg(0.38mmol)的三苯基膦、3.88mL的1M碳酸鈉溶液、23mL的甲苯和6mL的乙醇的混合物在回流下加熱5小時，冷卻后傾倒入水中。將產生的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相分離并且濃縮，并且將殘留物經色譜(硅膠，正庚烷/乙酸乙酯5:1)純化。產量782mg(74%)。b)3誦(6畫(2畫氟苯基)吡咬-3畫基)丙-l畫醇在氬氣下，將400mg(1.46mmol)的3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙酸乙酯和63.8mg(2.93mmol)的硼氫化鋰在20mL的THF中、在40'C下攪拌3小時。冷卻后，將混合物用水小心地水解，將沉淀物抽濾，并且將水和二氯甲烷加入至濾液中。將有機相分離、用水洗滌并且濃縮。產量241mg(71%)。c)5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶將230mg(0.99mmol)的3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙-l-醇在10mL的氫溴酸(33。/。在乙酸中)中、在60。C下攪拌6小時。濃縮后，加入碳酸氫鈉溶液，將產生的混合物用乙酸乙酯萃取，并且將有才M目分離并且濃縮。產量707mg(71%)。d)l-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)-lH-吡咬-2-酮將8.2mg(0.18mmol)的氫化鈉(55。/。在礦物油中的懸浮液)加入到在5mL的DMF中的17.8mg(0.19mmol)的2-羥基吡啶中，并且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨后，加入50mg(0.17mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)p比咬。將反應混合物攪拌4小時，濃縮、與水混合并且用二氯曱烷萃取。將有機相分離并且濃縮，并且將殘留物經制備HPLC(RP18，包含0.1%的TFA的乙腈/7K)純化。產量llmg(22%)。MS:M+H+=309.1。實施例21-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)哌咬-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>類似于實施例ld)，將50mg(0.17mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-吡咬與18.5mg(0.18mmol)的哌咬-2-酮反應。產量16mg(31%)。MS:M+H+=313.1。實施例34-(3-(6-苯基吡咬-3-基)丙基)硫代嗎#-3-酮，三氟乙酸鹽氟苯基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>a)3-(6-溴吡咬-3-基)丙-l-醇在氬氣下，將560mg(2.17mmol)的3-(6-溴吡咬-3-基)丙酸乙酯和94.6mg(4.34mmol)的硼氫化鋰在40mL的THF中、在40。C下攪拌3小時。冷卻后，將混合物用水小心地水解，將沉淀物抽濾，并且將濾液濃縮并與水和乙酸乙酯混合。將有才幾相分離，用水洗滌并且濃縮。產量450mg(96%)。MS:M+H+=216.1。b)2-溴-5-(3-溴丙基)吡啶將300mg(1.38mmol)的3-(6-溴吡咬-3-基)丙-l-醇在5mL的氬溴酸(33%在乙酸中)中、在80X:下攪拌6小時。濃縮后加入碳酸鉀溶液，將產生的混合物用乙酸乙酯萃取，并且將有機相分離并且濃縮。產量368mg(95%)。c)4-(3-(6-溴吡咬-3-基)丙基)硫代嗎#~3-酮將60.2mg(1.38mmol)的氫化鈉(55。/o在礦物油中的懸浮液)加入到在5mL的DMF中的161.7mg(1.38mmol)的硫代嗎啉-3-酮中，并且將混合物在室溫下攪拌15分鐘。隨后，加入350mg(1.25mmol)的2-溴-5-(3-溴丙基)吡啶。將反應混合物攪拌3.5小時，濃縮，與水混合并且用乙酸乙酯萃取。將有機相分離并且濃縮。產量421mg。d)4-(3-(6-苯基吡咬-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮，三氟乙酸鹽在氬氣下，將100mg(0.32mmol)的4-(3-(6-溴吡咬-3-基)丙基)硫代嗎啉畫3-酮、46.4mg(0.38mmol)的苯基硼酸、3.6mg(0.016mmol)的乙酸鈀、8.3mg(0.03mmol)的三苯基膦、320pL的1M碳酸鈉溶液和20mL的甲苯的混合物在回流下加熱5小時。冷卻后，將混合物傾倒入水中，將產生的混合物用乙酸乙酯萃取，并且將有機相分離并且濃縮。將殘留物經制備HPLC(RP18，包含0.1%的TFA的乙腈/水)純化。產量10mg(7%)。MS:M+H+=313.0。實施例41-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>Wu。類似于實施例ld)，將100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡咬與34.7mg(0.41mmol)的吡咯烷-2-酮反應。產量50mg(35%)。MS:M+H+=299.1。實施例51-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)哌咬-2，6-二酮，三氟乙酸鹽F0類似于實施例ld),將100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶與46.1mg(0.41mmol)的旅咬-2，6-二酮反應。產量38mg(25V。)。MS:M+H+=327.1。實施例6l-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)氮雜環庚烷-2-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>類似于實施例ld)，將100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡咬與46.2mg(0.41mmol)的氮雜環庚烷-2-酮反應。產量31mg(23%)。MS:M+H+=327.1。實施例74-(3-(6-(2-氯苯基)吡吱-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>類似于實施例3d),將101.5mg(0.32mmol)的4-(3-(6-溴吡咬-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮與60.2mg(0.38mmol)的2-氯苯基硼^A應。產量10mg(7%)。MS:M+H+=347.0。實施例84-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>類似于實施例3d),將96mg(0.3mmol)的4-(3-(6-溴吡咬-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮與59.7mg(0.42mmol)的4-氟苯基硼酸反應。產量12mg(9%)。MS:M+H+=331.0。實施例94-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)硫代嗎#~3-酮，三氟乙酸鹽類似于實施例ld)，將100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡咬與47.8mg(0.41mmol)的硫代嗎啉-3-酮反應。產量37mg(24%)。MS:M+H=331.0。實施例101-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>類似于實施例Id),將100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡咬與40.4mg(0.41mmol)的吡咯烷-2，5-二酮反應。產量67mg(46%)。MS:M+H+=313.1。實施例113-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)瘞唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>類似于實施例ld)，將100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶與47.8mg(0.41mmol)的噢唑烷-2，4-二酮反應。產量20mg(13%)。MS:M+H+=331.1。實施例121_(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>a)甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)p比吱-3-基)丙酯將544.8mg(4.75mmol)的甲磺酰氯在冷卻下滴加到在50mL二氯甲烷中的1000mg(4.32mmol)的3-(6-(4-氟苯基)吡吱-3-基)丙-l-醇(類似于實施例la)制備的，由3-(6-溴吡咬-3-基)丙酸乙酯和4-氟苯基硼酸開始)和656.3mg(6.48mmol)的三乙胺中。在室溫下5小時后，將混合物用水萃取，并且將有機相分離并且濃縮。產量1.3g(97%)。MS:M+H=310.1。b)l-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸鹽類似于實施例Id),將110mg(0.36mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙酯與36.1mg(0.42mmol)的吡咯烷-2-酮反應。產量46mg(31%)。MS:M+H+=299.2。實施例131一(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>類似于實施例ld)，將136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)p比咬-3-基)丙酯與52.3mg(0.52mmol)的吡咯烷-2,5-二酮反應。產量35mg(19%)。MS:M+H+=313.2。實施例143-(3-(6-(4-氟苯基)p比吱-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>類似于實施例ld)，將136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙酯與52.8mg(0.52mmol)的咪唑烷-2，4-二酮反應。產量8mg(4%)。MS:M+H+=314.2。實施例151_(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)氮雜環丁烷-2-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>類似于實施例ld)，將136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯與37.5mg(0.52mmol)的氮雜環丁烷-2-酮反應。產量8mg(5%)。MS:M+H+=285.1。實施例16l-(3_(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>類似于實施例ld)，將136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)p比咬-3-基)丙酯與52.3mg(0.52mmol)的哌咬-2-酮反應。產量19mg(10%)。MS:M+H+=313.2。實施例174-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基氨基曱酰基)丁酸，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>類似于實施例Id),將136mg(0.44mmol)的甲碌酸3畫(6-(4-氟笨基)p比啶-3-基)丙酯與59.7mg(0.52mmol)的哌啶-2，6-二酮反應。產量18mg(8%)。MS:M+H+=345.2。實施例18l_(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)氮雜環庚烷-2-酮，三氟乙酸鹽類似于實施例ld)，將136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡吱-3-基)丙酯與59.7mg(0.52mmol)的氮雜環庚烷-2-酮反應。產量78mg(40%)。MS:M+H+=327.3。實施例194-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)-4H-[l，4I瘞喚-3-酮，三氟乙酸鹽類似于實施例ld)，將100mg(0.32mmol)的甲磺酸3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙酉旨(類似于實施例12a)，由3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙-l-醇制備)與44.7mg(0.39mmol)的4H-[l，4]噢喚-3-酮反應。產量56mg(40%)。MS:M+H+=329.2。實施例203-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸鹽類似于實施例ld)，將100mg(0.32mmol)的甲磺酸3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙酯(類似于實施例12a)，由3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙-l-醇制備)與38.8mg(0.39mmol)的咪唑烷-2，4-二酮反應。產量51mg(37%)。MS:M+H+=314.2。實施例21l一(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)哌咬-2，6-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>類似于實施例ld)，將136mg(0.44mmol)的曱磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯與69.6mg(0.61mmol)的哌啶-2，6-二酮反應。產量77mg(40%)。MS:M+H+=327.2。實施例223-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)噻唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>類似于實施例ld)，將136mg(0.44mmol)的曱磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯與61.8mg(0.52mmol)的噻唑烷-2,4-二酮反應。產量53mg(27%)。MS:M+H=331.2。實施例23l-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)氮雜環丁烷-2-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>類似于實施例ld)，將100mg(0.32mmol)的甲磺酸3-(6-(2-氟苯基)吡咬畫3畫基)丙酯(類似于實施例12a)，由3-(6國(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙-l-醇制備)與32.2mg(0.45mmol)的氮雜環丁烷-2-酮反應。產量8mg(5%)。MS:M+H+=285.2。實施例241_(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)-lH-吡咬-2-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>類似于實施例ld)，將136mg(0.44mmol)的曱磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙酯與50.2mg(0.52mmol)的1H-吡啶-2-酮反應。產量98mg(52%)。MS:M+H+=309.2。實施例254畫(3畫(6-(4畫氟苯基)吡咬畫3-基)丙基)-4H畫[l，4瘞溱-3畫酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>類似于實施例ld)，將136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙酯與60.7mg(0.52mmol)的4H-[l，4]蓉漆-3-酮反應。產量17mg(9%)。MS:M+H+=329.2。實施例26l-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)哌啶-2-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>a)(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙酸曱酯在氬氣下，將157.3mg(3.6mmol)的氫化鈉(55。/。在礦物油中的懸浮液)加入到在25mL的DMF中的620mg(3.27mmol)的6-(2-氟苯基)吡咬-3畫醇中。在室溫下攪拌60分鐘后，加入551.4mg(3.6mmol)的溴乙酸甲酯，并且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮后，加入水，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將有積j相分離并且濃縮。產量687mg(80%)。MS:M+H+=262.1。b)2-(6-(2誦氟苯基)吡咬陽3畫基氧基)乙醇在氬氣下，將675mg(2.58mmol)的(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙酸甲酯和112.5mg(5.17mmol)的硼氬化鋰在20mL的THF中、在60。C下攪拌2小時。冷卻后，將混合物用水小心地水解并且濃縮，并且加入水和乙酸乙酯。將有^M目分離，用水洗滌并且濃縮。產量350mg(58%)。MS:M+H=234.1。c)甲磺酸2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙酯將217.1mg(1.89mmol)的甲磺酰氯在冷卻下滴加到在25mL的二氯甲烷中的340mg(1.46mmol)的2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙醇和442.5mg(4.37mmol)的三乙胺中。在室溫下7小時后，將混合物用水萃取，并且將有機相分離并且濃縮。產量394mg(87%)。MS:M+H+=312.2。d)l-(2-(6畫(2畫氟苯基)吡咬腸3國基氧基)陽乙基)哌咬-2畫酮，三氟乙酸鹽類似于實施例ld)，將100mg(0.32mmol)的曱磺酸2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙酯與38.2mg(0.38mmol)的哌啶-2-酮反應。產量15mg(ll%)。MS:M+H+=315.1。實施例271-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)氮雜環丁烷-2-酮，三氟乙酸鹽類似于實施例ld)，將100mg(0.32mmol)的曱磺酸2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙酯與27.4mg(0.38mmol)的氮雜環丁烷-2-酮反應。產量4MS:M+H=287.1。實施例281-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽mg(3%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>類似于實施例ld)，將100mg(0.32mmol)的曱磺酸2-(6-(2-氟苯基)吡淀-3-基氧基)乙酯與38.2mg(0.38mmol)的吡咯烷-2，5-二酮反應。產量52mg(38%)。MS:M+H+=315.1。實施例293-(2-(4-(4-氟苯基)瘞唑-3-基氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>將200mg(0.92mmol)的2-溴-l-(4-氟苯基)乙酮和74.7mg(0.92mmol)的硫氰酸鈉在乙醇中、在50"C下攪拌2小時。加入165.5mg(0.92mmol)的3-(2-氛基乙基)咪唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽和102.6mg(l.Olmmol)的三乙胺，并且將反應混合物在50'C下攪拌9小時。濃縮后，加入水，并且將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相分離并且濃縮，并且將殘留物經制備HPLC(RP18，含0.1%的TFA的乙腈/7K)純化。產量82mg(20%)。MS:M+H+=321.0。實施例303-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>類似于實施例ld)，將90mg(0.29mmol)的甲磺酸2-(6-(2-氟苯基)吡咬畫3-基氧基)乙酯與34.7mg(0.35mmol)的咪唑烷-2，4畫二酮反應。產量4mg(3%)。MS:M+H=316.2。實施例312-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基M)乙基)異吲哚-l，3-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>a)(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將2.5g(11.52mmol)的2國溴-l畫(4-氟苯基)乙酮和0.93g(11.52mmol)的石克氰酸鈉在乙醇中、在50。C下攪拌2小時。加入1.845g(11.52mmol)的(2-氨基乙基)M曱酸叔丁酯，并且將反應混合物在50'C下攪拌2小時。濃縮后，加入水，并且將混合物用乙酸乙酯萃取。將有糾目分離并且濃縮。產量3.04g(78%)。b)N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙烷-l，2-二胺，三氟乙酸鹽將996mg(2.95mmol)的(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基^J0乙基)"^曱酸叔丁酯和5mL的卯。/。三氟乙酸水溶液的混合物在室溫下放置4小時。濃縮后，將殘留物經制備HPLC(RP18，含0.1。/o的TFA的乙腈/水)純化。產量122mg(9%)。MS:M+H+=238.1。c)2-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基M)乙基)異吲哚-l，3-二酮，三氟乙酸鹽將54.3mg(O.llmmol)的N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙烷-l，2-二胺，三氟乙酸鹽、35.4mg(0.35mmol)的三乙胺、17.3mg(O.llmmol)的鄰苯二曱酸酐、5mL的曱苯和lmL的DMF的混合物在回流下加熱3小時。濃縮后，將殘留物用硫酸氫鈉水溶液(pH5)和碳酸氫鈉溶液萃取并且濃縮，并且將殘留物經制備HPLC(RP18，含0.1%的TFA的乙腈/7J勺純化。產量16mg(28%)。MS:M+H=368.1。實施例321-(2-(5-(2-氟苯基)吡咬-2-基lL^)乙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>a)l-(2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮將在10mL的NMP中的2.45g(19mmol)的l-(2-羥基乙基)-吡咯烷-2-酮和0.83g(19mmol)的氬化鈉(55。/。在礦物油中)在室溫下攪拌l小時。加入3.0g(12.7mmol)的2，5-二溴吡啶，并且將混合物加熱至80匸達2小時。加入水，并且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有才;i4目干燥并且濃縮。將剩余的油溶于200mL的叔丁基甲醚中，并且用氯化氫的乙醚溶液處理。通過傾倒出溶劑將產生的油脂固體分離并且用25%的氫氧化鈉水溶液處理。將產物用乙酸乙酯萃取，并且將合并的有樹目干燥并且濃縮。產量2.75g。b)1-(2-(5-(2-氟苯基)吡吱-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸鹽將88.3mg(0.62mmol)的2-氟苯硼酸、150mg(0.53mmol)的l畫(2-(5-溴吡咬-2畫基氧基)乙基)吡咯烷畫2畫酮、249mg(0.79mmol)的氬氧化鋇八水合物和20mg的四(三苯膦)4巴溶于10mL1，2-二甲氧基乙烷和10mL水中，并且將混合物加熱至80'C達5小時，將溶劑蒸發并且將殘留物溶于水中并且用二氯甲烷萃取。將合并的有4M目干燥并且濃縮，并且將殘留物經制備HPLC(RP18，含0.01%的TFA的乙腈/水)純化。產量60mg。實施例331-(2-(5-(1-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>類似于實施例32a)，該化合物通過將500mg(2.1mmol)的2-(6-氯吡咬-3-基)-1-甲基-111-苯并咪唑與l-(2-羥基乙基)吡咯烷-2-酮反應來制備。產量370mg。MS:M+H=337。實施例341一(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基^J^乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽將14.5g(66.8mmol)的2-溴-l-(4-氟苯基)乙酮和5.42g(66.8mmol)的硫氰酸鈉在250mL的乙醇中、在50。C下攪拌3小時。加入在25mL的乙醇中的5.95g(66.8mmol)的氨基乙酸甲酯(由其鹽酸鹽制備)中，并且將反應混合物在室溫下攪拌4小時并且放置過夜。濃縮后向殘留物中加入水和乙酸乙酯。將有才M目分離，用水洗滌，干燥并且濃縮。產量8.6g(48%)。MS:M+H+=266.3。b)(叔丁氧基M-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-liJ0乙酸甲酯將360mg(8.3mmol)的氫化鈉(55。/。在礦物油中的懸浮液)加入到在25mL的DMF中的2g(7.5mmol)的(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基^J^)乙酸曱酯中，并且將混合物在室溫下攪拌60分鐘。隨后加入1.8g(8.3mmol)的二叔丁基二碳酸酯，并且將反應混合物攪拌2小時。濃縮后，加入水并且將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相濃縮，并且將殘留物經色鐠(硅膠，正庚烷/乙酸乙酉旨5:1)純化。產量440mg(16%)。MS:M+H+=367.2。c)(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-(2-羥基乙基)-氨基甲酸叔丁酯在氬氣下，將435mg(1.18mmol)的(叔丁氧基叛基-(4-(4畫氟苯基)蓉峻-2-基)-^J0乙酸甲酯和51.7mg(2.37mmol)的硼氫化鋰在20mL的THF中、在60。C下攪拌1小時。冷卻后，將混合物用水小心地水解，將沉淀物抽濾，并且向濾液中加入水和乙酸乙酯。將有樹目分離，用水洗滌并且濃縮。產量273mg(68%)。d)甲磺酸2-(叔丁氧基羰基-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)M)乙酯a)(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基M)乙酸曱酯將98.7mg(0.86mmol)的曱磺酰氯在冷卻下滴加到在25mL的二氯甲烷中的265mg(0.78mmol)的(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-(2-羥基乙基)-氨基曱酸叔丁酯和237.7mg(2.35mmol)的三乙胺中。在室溫下4小時后，將混合物用水萃取并且將有樹目濃縮。產量241mg(74%)。e)l-(2-(4-(4-氟苯基)瘙唑-2-基^J0乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽將23mg(0.52mmol)的氬化鈉(55。/。在礦物油中的懸浮液)加入到在5mL的DMF中的52.3mg(0.52mmol)的吡咯烷-2，5-二酮中，并且將混合物在室溫下攪拌60分鐘。隨后加入100mg(0.24mmol)的曱磺酸2-(叔丁氧基羰基_(4_(4-氟苯基)噻唑-2-基)1^)乙酯并且將反應混合物攪拌3小時。濃縮后，加入水，并且將混合物用乙酸乙酯萃取。將有樹目分離并且濃縮，并且將殘留物經制備HPLC(RP18，含0.1%的TFA的乙腈/7片)純化。產量5mg(5%)。MS:M+H+=320.1。實施例35N-(2-(4-(4-氟苯基)瘞唑-2-基絲)乙基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>類似于實施例31a)，將2-溴-l-(4-氟苯基)乙酮與N-(2-氨基乙基)乙酰胺反應。產率65%。MS:M+H+=280.2。實施例36l-(2-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡^2，5-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將80mg(0.42mmol)的6-(4-氟苯基)吡咬-3-醇、61.2mg(0.43mmol)的l-(2-羥基乙基)吡^2，5-二酮和155.3mg(0.59mmol)的三苯膦溶于20mL的THF中。冷卻至0C后，緩慢加入在3mL的THF中的136.2mg(0.59mmol)的氮雜二甲酸二叔丁酯。將混合物在室溫下攪拌6小時，蒸發并且用乙酸乙酯和稀鹽酸處理。將水層蒸發并且經色i普(RP18，含0.1%的TFA的乙腈/7，K)純化。產量17mg。MS:M+H+=313.1。實施例372-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)異吲哚-l，3-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將在10mL的DMF中的500mg(2.64mmol)的6-(2-氟苯基)吡咬-3-醇(由2-溴-5-硝基吡啶和2-氟苯基硼酸制備；根據WO98/25920中描述的方法將硝基轉化為羥基)、730.6mg(5.28mmol)的碳酸鉀和738.6mg(2.91mmol)的2-(2-溴乙基)-異吲咮-l，3-二酮在室溫下攪拌4小時。將溶劑通過蒸發除去并且將殘留物用乙酸乙酯和水處理。將有機層蒸發并且將殘留物經色譜純化。產量189mg。MS:M+H+=363.2。實施例381-(2-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>類似于實施例ld)，將128.7mg(0.58mmol)的甲磺酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-l-基)乙酯與100mg(0.53mmol)的6-(4-氟苯基)吡咬-3-醇反應。產量30mg。MS:M+H+=315.1。實施例39l-(2-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)-lH-吡咬-2-酮，三氟乙酸鹽類似于實施例ld)，將100mg(0.63mmol)的l-(2-氯乙基)-lH-吡咬-2-酮與100mg(0.53mmol)的6-(4-氟苯基)吡咬-3-醇反應。產量11mg。MS:M+H+=311.1。實施例401一(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基^J0乙基)咪唑烷-2-酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>a)l-(4-氟苯基)-2-氰硫基乙酮將10g(46mmol)的2-溴-l-(4-氟苯基)乙酮和3.74g(46mmol)的硫氰酸鈉在80mL乙醇中、在50。C下攪拌2小時。在加入水后將分離的固體通過過濾分開，洗滌并且干燥。產量8.96g。MS:M+H+=196.2。b)l-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基M)乙基)咪唑烷-2-酮，三氟乙酸鹽將65.8mg(0.5mmol)的l-(4-氟苯基)-2-氰硫基乙酮和99.5mg(0.5mmol)的l-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮在5mL乙醇中、在50"C下攪拌4小時。將溶劑蒸發并且將殘留物經色譜(RP18，含0.1%的TFA的乙腈/水)純化。產量17mg。MS:M+H+=307.1。實施例414-氯-^(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基M)乙基)苯曱酰胺，三氟乙酸鹽類似于實施例40b)制備該化合物。產量30mgcMS:M+H+=376.1。實施例424-氨基呋咱-3-甲酸(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)酰胺，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>類似于實施例40b)制備該化合物。產量54mg。MS:M+H+=349.1。實施例43N-(2-(4-(4-氟苯基)瘞唑-2-基^J0乙基)異煙酰胺，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>類似于實施例40b)制備該化合物。產量52mg。MS:M+H+=343.10實施例443-(2-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>類似于實施例ld)，將IOOmg(0.32mmol)的甲磺酸2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙酯與35.4mg(0.35mmol)的咪唑烷-2，4-二酮反應。鹽酸鹽是通過將產物溶于鹽酸中并且凍干來制備。產量58mg。MS:M+H+=316.1。實施例45N-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)乙酰胺，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>a)2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙胺將189mg(0.52mmol)的2-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)異吲哚-1，3-二酮和236mg(4.72mmol)的7JC合肼(24。/o)在10mL的乙醇中在回流下攪拌7小時。冷卻后將殘留物過濾，洗滌并且干燥。產量165mg。MS:M+H+=233.3。b)N-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)乙酰胺，三氟乙酸鹽將59.9mg(0.26mmol)的2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙胺和52.2mg(0.52mmol)的三乙胺在5mL的二氯甲烷中、在室溫下攪拌。緩慢加入31.6mg(0.31mmol)的乙酸酐。將混合物攪拌4小時，用水洗滌、蒸發并且經色鐠(RP18，含0.1%的TFA的乙腈/7K)純化。產量17mg。MS:M+H+=275.1。實施例463-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，三氟乙<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>類似于實施例ld)，將69mg(0.226mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙酯與43.44mg(0.339mmol)的5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮在2.7mg(0.34mmol)的氬化鋰的存在下反應。產量37mg。MS:M+H+=342.12。實施例47N-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)苯曱酰胺，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>將28.9mg(0.24mmol)的苯甲酸、49.9mg(0.21mmol)的2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙胺、89.9mg(0.27mmol)的N，N，N，，N，-四甲基-0-(7-氮雜苯酸鹽并三唑-l-基)脲六氟磷酸鹽和65.2mg(0.64mmol)的三乙胺在8mL的DMF中、在室溫下攪拌2小時并且在40'C下攪拌3小時。將溶劑通過蒸發除去并且將殘留物用乙酸乙酯和水處理。將有機層蒸發并且經色i普(RP18，含0.1%的TFA的乙腈/水)純化。產量27mg。MS:M+H=337.1。實施例48環丙烷甲酸(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)酰胺，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>類似于實施例47，將20.36mg(0.24mmol)的環丙烷甲酸和49.94mg(0.21mmol)的2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙胺反應。產量15mg。MS:M+H+=301.2。實施例493-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)巧惡唑烷-2-酮，三氟乙酸鹽類似于實施例12b)制備該化合物。產量22mg。MS:M+H+=301.0。實施例501-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>a)l-(2-(6-溴吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2,5-二酮將10g(58mmol)的3-羥基-6-溴吡啶溶于40mL的DMF中并且用2.76g(69mmol)的氫化鈉(60。/。在礦物油中的懸浮液)處理。在室溫下攪拌1小時后，加入20mg的4-二曱基氨基吡啶并且將混合物用16.53g(74.8mmol)的曱磺酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-l-基)乙酯處理并且加熱至100。C達3小時。隨后，將溶劑蒸發并且將殘留物溶于水中，并且用乙酸乙酯萃取4次。將合并的有機相干燥并且蒸干。將剩余的物質經色譜(硅膠，二氯曱烷/曱醇98:2)純化，接著經制備HPLC(RP18，含0.1%的TFA的乙腈/7K)純化，得到10.8g標題化合物。b)l-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽將150mg(0.5mmol)的l-(2-(6-溴吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮、96mg(0.55mmol)的3畫氯-4國氟苯基硼酸和152mg(0.5mmol)的氟化銫在氬氣氣氛下溶于5mL的2份無水1，2-二甲氧基乙烷和1份無水曱醇的混合物中，并且用34.2mg(0.09mmol)的四(三苯膦)鈀處理。將混合物在150。C的微^L^應器(SmithSynthesizer,PersonalChemistry)中加熱3分鐘，將溶劑蒸發并且將殘留物溶于20mL的乙酸乙酯中。將溶液用碳酸氫鈉溶液萃取一次，干燥并且蒸干。將剩余的物質經制備HPLC(RP18,含0.1%的TFA的乙腈/水)純化。產量42mg(24%)。，H-NMR(D6-DMSO):3(ppm)=2.65(s，4H)，3.75(m，2H)，4.25(m，2H)，7.48(m，2H),7.50-7.65(m，1H)，7.98(m，1H)，8.05(m，1H)，8.22(d，1H)，8,33(s，1H)。MS:M+H+=349。HPLC保留時間1.72分鐘(方法HPLCA)。根據實施例50中描述的方法，通過用式R，B(OH)2的不同硼酸代替步驟b)中使用的3-氯-4-氟苯基硼酸，制備實施例51至87的l-(2-(6-R5Q-吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，其是式Ie化合物，其中芳族或雜芳族基團rs。如表1中說明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>實施例51至87的化合物是以其三氟乙酸鹽形式獲得的。制備的化合物的名稱是通過將式Ie化合物的通用名l-(2-(6-R，吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮中的標識符R^用表l中給出的R^的含義代替獲得的，根據命名法任選允許名稱的修飾。例如，在實施例51情況下，其中115()是6-氟吡咬-3-基，制備的式If化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>因此是l-(2-(6-(6-氟吡咬-3-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽，其還可以命名為l-(2-(6，-氟-[2，3，]聯吡^-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽，或l-(2-(6，-氟-2，3，-聯吡啶-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽，并且在實施例60情況下，制備的式Ig化合物是l-(2-(6-(2，3-二氯-苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽，并且在實施例64情況下，制備的化合物是l-(2-(6-(3-H^苯基)吡吱-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸鹽，其還可以命名為3-(5-(2-(2，5-二氧代吡咯烷-l-基)乙氧基)吡咬-2-基)千腈，三氟乙酸鹽。表l中給出的HPLC保留時間是根據方法HPLCA確定的。表l:式Ie的實施例化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>602，3-二氯苯基3651.75612，4-二氟苯基3331.66623，4-二甲氧基苯基3571.38634匪絲苯基3221.66643-氛基笨基3221.6565萘-2-基3471,70663471.57673-乙酰基M苯基3541.33682-三氟曱基苯基3651.69694-三氟甲基苯基3651.81703，5-二氯苯基3651.87713-三氟曱基苯基3651.75724-甲基磺酰基M苯基3901.29733，4畫二氟苯基3331.74743，5-二氟苯基3331.78754-叔丁基苯基3531.72764-乙氧基苯基3411.53772-氟吡吱-3-基3161.43782，5國二氟苯基333794-二曱基M笨基3401.32803-氯吡咬-4-基3321.39813-甲基磺酰基M苯基3901.32823281.70833，5-二甲基異嗜、唑-4-基3161.26843-氟吡咬-4-基316854-氟-2-甲基苯基3291.37864-氟-3-甲基苯基3291.3687嘧咬-5-基2990.96式Ie化合物樣品的'H-NMR數據(在D6-DMSO中確定):實施例60:S(ppm)=2.65(s，4H)，3.75(m，2H)，4.25(m,2H)，7.45(m,1H)，7.5(m，2H)，7.64(d，1H)，7.68(m，1H)，8,34(s,1H)。實施例73:S(ppm)=2.65(s，4H)，3.75(m，2H)，4.25(m，2H)，7.45-7.55(m，2H),7.38(m，1H)，7.96(d，1H)，8.06(m，1H)，8，30(s，1H)。實施例86:S(ppm)=2.28(s，3H)2.65(s，4H)，3.78(m，2H)，4.22(m，2H)，7.20(t，1H)，7.46(d，1H),7.83(m，1H)，7.卯(d，1H)，7.94(m，1H)，8.30(s，1H)。生物活性確定A)eNOS轉錄的激活eNOS轉錄的激活如Li等人，"ActivationofproteinkinaseCalphaand/orepsilonenhancestranscriptionofthehumanendothelialnitricoxidesynthasegene"，Mol.Pharmacol.53(1998)630詳細地描述的方法測定。簡而言之，將eNOS基因的起始密碼子的5，端3.5kB長片段克隆、測序并且克隆到熒光蟲熒光素酶表達質粒中以通過報道基因的活性來監測eNOS啟動子的激活。將穩定轉染的并JL^達該啟動子-報道基因構件的人內皮細胞系用于化合物試驗中。將細胞與化合物培養18小時。將所有化合物溶于無菌二曱亞砜(DMSO)中。完全培養基中DMSO的終濃度允許是0.5%。根據商家的說明書使用標準熒光素酶分析系統(Promega，CatNo.E150)測定這些細胞中報道基因表達的誘導作用。將與較。兩者活性比值(轉錄誘導比值，TIR)作為化合物濃度的函數作圖。典型的是，TIR值起點在低濃度、比值為l(表示沒有化合物作用)，并且延伸上升至最大TIR值，TIR(max)，其表示eNOS轉錄的增加。通過圖解確定轉錄誘導比值的ECso值作為化合物濃度的函數。本發明的許多化合物通過上面描述的分析試驗并且發現能增加蛋白質的轉錄。通常，試驗的化合物表現出的ECso值小于約50pM。優選的化合物(包括實施例7、17、34、64、66的化合物)例如表現出的ECso值從約5至約0.5jxM。更優選的化合物(包括實施例18、25、50、52、86的化合物)例如表現出的ECso值小于約0.5|iM。化合物對eNOS轉錄的作用在基于eNOS蛋白檢測的第二分析中得到證實。根據標準方法分離并且培養原代人臍帶靜脈內皮細胞(HUVEC)。將融合細胞與化合物培養18小時并且通過定量蛋白質印跡法確定化合物對eNOS蛋白表達的作用。化合物培養后，將HUVEC在冰冷的包含10mMTris-HCl、pH8.0、1%SDS和蛋白酶抑制劑的裂解緩沖液中裂解。將裂解物進行標準變性聚丙烯酰胺凝膠電泳并且印跡到硝酸纖維素膜上。使用特異的單克隆一抗(TransductionLaboratories,UK)和堿性磷酸酶標記的二抗(JacksonLabs),特異的eNOS蛋白條帶可見并且基于化學熒光檢測方法來定量。式I和Ia化合物的作用也可以在以下的動物模型(動物實驗根據德國動物保護法以及theGuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimalsoftheUSNationalInstitutesofHealth給出的關于試驗動物應用的指導方刮-進行)中研究。動物和處理(實驗B-D)使用ApoE和eNOS缺陷小鼠(C57BL/6Jbackground,JacksonLaboratory,BarHarbor,Me)。所有動物為10至12周齡并且體重22至28g。手術之前三天將小鼠分成4組(apoE對照組，n==10至12;apoE+試驗化合物組，11=10至12;eNOS對照組，n=10至12;eNOS+試驗化合物組，n=10至12)并且接受標準嚙齒類食物(包含4%的脂肪和0.001%的膽固醇；在以下將其稱為安慰劑組)或標準嚙齒類食物+試驗化合物(10或30mg/kg/天口月良)。B)在ApoE敲除小鼠中的抗高血壓作用使用計算機化的尾部套嚢系統(VisitechSystems,Apex，Nc)確定有意識小鼠的血壓。在用試驗化合物處理ApoE缺陷小鼠和eNOS缺陷小鼠之后，將血壓與用安慰劑處理獲得的結果相比較。C)新內膜形成和動脈粥樣化形成的抑制(股動脈套嚢)用不同化合物(10mg/kg/天，壓縮在食物中)處理ApoE缺陷小鼠3天之后，通過MJl內注射戊巴比妥(60mg/kg)將動物麻醉，隨后肌內注射賽拉溱(2mg/kg)，并且將套囊放置在股動脈周圍，如Morio等人(JClin.Invest.101(1998)1225)描述的。簡而言之，將左股動脈切開。將PE50管(內徑0.56mm，夕卜徑0.965mm，BectonDickinson,MountainView,Ca)制成的非閉合的2.0mm聚乙烯套嚢放置在動脈周圍并且用兩條7-0縫線將其連接起來。將右股動脈與周圍組織分離但是不放置套嚢。手術后用不同化合物連續處理14天。然后將動物處死。取主動脈通過定量蛋白質印跡法測量血管eNOS表達。收集兩側股動脈，在福爾馬林中固定并且包埋于石蠟中。從左股動脈的套囊部分以及右動脈的相應部分切成20個橫切片(10|nm)。將切片進行標準的蘇木精-伊紅染色。使用圖像分析計算機程序(LeicaQWin，LeicaImagingSystems,Cambridge,GB)進4亍形'態觀J定分才斤。對于每個橫切片，測定其內腔、新內膜和中膜的面積。總之，新內膜定義為內腔和內彈性膜之間的面積，并且中膜定義為內和外彈性膜之間的面積。新內膜的面積和中膜的面積之間的比值表示為新內膜/中膜比值。將化合物組獲得的結果與安慰劑組獲得的結果相比較。D)在慢性治療中預防動脈粥樣硬化斑塊形成將ApoE缺陷小鼠用壓縮在食物中的不同化合物處理16周并且將其最后處死。從每只小鼠中取出主動脈，在福爾馬林中固定并且包埋于石蠟中。斑塊形成通過主動脈(從主動脈弓到隔膜)中脂質損傷形成來測量并且通過油紅O染色進行分析。為了定量不同化合物對血管eNOS表達的作用，在本試驗中使用股動脈。將化合物組獲得的結果與安慰劑組獲得的結果相比較。D)患病ApoE缺陷小鼠中冠脈功能的改善在該試驗中4吏用年長的雄性野生型C57BL/6J小鼠(CharlesRiverWigaGmbH,Sulzfeld)和6個月齡并且體重28至36g的apoE缺陷小鼠(C57BL/6Jbackground,JacksonLaboratory,BarHarbor,Me)。將小鼠分成3組(C57BL/6J組，n=8;apoE對照組，n=8;apoE+不同化合物組，n=8)并且接受8周的標準嚙齒類食物(包含4%的脂肪和0.001%的膽固醇)或標準嚙齒類食物+不同化合物(30mg/kg/天口服)。用戊巴比妥鈉(100mg/kg腹膜內)將小鼠麻醉并且迅速切除心臟并且放置在冰冷的灌注緩沖液中。將主動脈插管并且與灌注器(HugoSachsElectronics,Freiburg,Germany)相連，將灌注器以60mmHg的持續灌注壓立刻啟動。用改良的Krebs碳酸氬鹽緩沖液(用95%的02和5%的C02平衡并且維持在37.5。C)以逆流形式對心臟進行灌注。將有斜面的小管(PE50)通過肺靜脈到達左心室并且穿過心室壁，通過溝末端固定在尖端并且連接到頂部-孩吏量測壓計(Millar1.4French)。通過相同的肺靜脈插管到左心房并且將心臟轉換到工作模式，持續前負荷壓力為10mmHg并且后負荷壓力為60mmHg。使用超聲流量探測器(HSE/TransonicSystemsInc.)連續測量主動脈流出量和心房流入量。計算冠脈流量作為心房流量和主動脈流量間的差異。在樣本率為1000Hz下將所有血液動力學數據數字化并且用PC應用專業化軟件(HEM，Notocord)記錄。將心臟穩定30分鐘。在穩定狀態下并且在容量和壓力負荷下測量所有功能血液動力學數據。通過改變前負荷壓力來繪制左心室功能曲線。為了采集前負荷曲線，將后負荷i史定在60mmHg并且在5至25mmHg范圍內將前負荷步幅調至5mmHg。將心臟穩定在壓力和容量負荷之間的基線狀態。權利要求1.任何其立體異構體形式或任何比例的立體異構體混合物形式的式I化合物或其生理學可接受的鹽其中A選自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有的CH2基團可以被一個或多個相同或不同的取代基R4取代，并且其中Y選自O、S和NR11，并且Y鍵合到基團Het上；Het是5元或6元單環芳族基團，其包含一個或兩個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員，并且其可以被一個或多個相同或不同的取代基R5取代；X選自直接的鍵、CH2、O和NH；R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至10元、單環或二環、飽和或不飽和的環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含一個或兩個相同或不同的選自N、NR12、O、S、SO和SO2的其它雜環成員，條件是系列O、S、SO和SO2中的兩個環成員不能存在于相鄰的環位置，其中通過R1和R2以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；R3選自苯基、萘基和雜芳基，它們全部可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧基、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-；R4選自(C1-C4)-烷基和氟；R5選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；R8選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧代、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧基、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；R11選自氫、(C1-C4)-烷基和((C1-C4)-烷基)-CO-；R12選自氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和雜芳基可以被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；R13選自氫、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可以被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，其中所有的基團R13是彼此獨立的并且可以是相同的或不同的；雜芳基是5元或6元、單環芳族基團，其包含一個、兩個或三個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員；n是0、1或2，其中所有數值n是彼此獨立的并且可以是相同的或不同的；條件是基團-N(R2)-CO-R1不能是未取代的2-氧代吡咯烷-1-基或未取代的2-氧代咪唑啉-1-基，如果同時基團R3-X-Het是下式基團其中基團連接到基團A上的鍵通過吡啶環2-位開始的線表示，并且其中R90選自咪唑-1-基、異唑-5-基、異噻唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、吡嗪-2-基和吡唑-3-基，它們全部可以被(C1-C4)-烷基取代，并且其可以在吡啶環上被選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和鹵素的至多四個取代基取代；并且條件是基團-N(R2)-CO-R1不能是下式的1，3-二氧代異吲哚-2-基其中基團連接到基團A上的鍵通過氮原子開始的線表示。2.權利要求l要求的化合物或其生理學可接受的鹽，其中RS選自苯基、萘基、吡咬基、嘧咬基、異噁唑和瘞吩基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自卣素、(C1-C4)-烷基、(N-C0-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巰基、(CC1C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)CN^、CONH2、CN、CF3和(d-C4)-烷基-SO2-。3.權利要求1至2中任意一項要求的化合物或其生理學可接受的鹽，其中R"是苯基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自囟素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巰基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)、CONH2、CN、CF3和(d-C4)-烷基-S02-。4.權利要求1至3中任意一項要求的化合物或其生理學可接受的鹽，其中A選自-CH2-CH2-CH2>-Y-CH2-CH2-，其中Y選自O和NH并且Y鍵合到基團Het上；Het選自吡咬二基、噻唑二基、、懲唑二基、咪唑二基和瘞吩二基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基R5取代，并且其中咪唑二基的一個環氮原子帶有選自氫和(C1-C4)-烷基的基團；X選自直接的鍵和O;R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成飽和或不飽和的、單環4元至7元環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含一個選自NR12、O和S的其它雜環成員，其中通過R1和R2以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；R3是苯基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巰基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)畫烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-;R5選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-;R8選自(C1-C4)-烷基和氧代；R12選自H和(C1-C4)-烷基-。5.權利要求1至4中任意一項要求的化合物或其生理學可接受的鹽，其中X是直接的鍵。6.權利要求1至5中任意一項要求的化合物或其生理學可接受的鹽，其中Het是吡啶二基或噻唑二基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基R5取代。7.權利要求1至6中任意一項要求的化合物或其生理學可接受的鹽，其中A選自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-,其中Y選自O和NH并且Y鍵合到基團Het上；Het是吡啶二基或噻唑二基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基R5取代；X是直接的鍵；R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成飽和或不飽和的、單環4元至7元環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含一個選自NR12、O和S的其它雜環成員，其中通過R1和R2以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；R3是苯基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巰基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(d-C4)畫烷基畫S02-;R5選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C4-烷氧基、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)畫烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-S02-;R8選自(C1-C4)-烷基和氧代；R12選自H和(C1-C4)-烷基-。8.權利要求7中要求的化合物或其生理學可接受的鹽，其中Het是吡咬二基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基RS取代。9.權利要求l、2、5和6中任意一項要求的化合物，選自1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-lH-吡啶-2-酮，1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮，4-(3-(6-(苯基吡啶-3-基)丙基)硫代嗎啉-2-酮，1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2,6-二酮，1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮雜環庚烷-2-酮，4-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮，4-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮，4-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代嗎啉-3-酮，1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2,5-二酮，3-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)噻唑烷-2,4-二酮，1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，1_(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)吡咯烷-2，5-二酮，3-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，1_(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮雜環丁烷-2-酮，l-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)哌咬-2-酮，l-(3-(6-(4畫氟苯基)吡咬畫3-基)丙基)氮雜環庚烷畫2畫酮，4-(3-(6-(2-氟苯基)吡P定-3-基)丙基)-4H-[l，4]瘞溱-3-酮，3-(3-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，1一(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)哌咬-2，6-二酮，3-(3-(6-(4-氟苯基)p比咬-3-基)丙基)瘞喳烷-2，4-二酉同，l-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮雜環丁烷-2-酮，1一(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)-lH-吡咬-2-酮，4-(3-(6-(4-氟苯基)吡梵-3-基)丙基)-4H-[l，4]蓉漆-3-酮，1-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)哌咬-2-酮，1-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)氮雜環丁烷-2-酮，l-(2-(6-(2-氟苯基)吡吱-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，3-(2-(4-(4-氟苯基)瘞唑-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，3-(2-(6-(2-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，l-(2-(5-(2-氟苯基)吡咬-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，l一(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)-lH-吡咬-2-酮，1_(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮，3-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，3-(3-(6-(4-氟苯基)吡咬-3-基)丙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，3-(3-(6-(4-氟苯基)p比咬-3-基)丙基)噁唑烷烷-2-酮，l-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(2-(6-(6-氟吡咬-3-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-甲基瘞吩-2-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3，4，5-三氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3-三氟曱氧基苯基)吡吱-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(2-三氟甲緣苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(2-(6-(6-甲氧基吡咬-3-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(吡咬-3-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1_(2-(6-(4-三氟甲氧基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(2-(6-(2，3-二氯苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(2，4-二氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3，4-二甲氧基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氰基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l畫(2-(6-(3-氰基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(萘-2-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(萘-l-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(2-(6-(3-乙酰基^J^苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(2-三氟曱基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-三氟甲基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l畫(2-(6-(3，5-二氯苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3-三氟曱基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3，4-二氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3，5-二氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-叔丁基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(2-(6-(4-乙氧基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(2-氟吡咬-3-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(2，5-二氟苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2,5-二酮，l-(2-(6-(4-二曱基^J^苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3-氯吡咬-4-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6畫(5-氰基噢吩-2-基)p比咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3，5-二曱基異噁唑-4-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(3-氟吡咬-4-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氟-2國甲基苯基)吡咬畫3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，l-(2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，以及l-(2-(6-(嘧咬-5-基)吡咬-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2,5-二酮，或其生理學可接受的鹽。10.制備權利要求1至9中任意一項要求的化合物或其生理學可接受的鹽的方法，其中A是-Y-CH2-CH2-(式Ib化合物)，該方法包括將式IV化合物與式V化合物反應，其中Het、X、Y、R1、R2和R3如權利要求1至9中定義的，另外，任何官能團可以以保護形式或以前體基團形式存在，并且L1是可親核取代的離去基團。11.權利要求1至9中任意一項要求的化合物或其生理學可接受的鹽，其用作藥物。12.藥物組合物，該藥物組合物包含有效劑量的至少一種權利要求1至9中任意一項要求的化合物和/或其生理學可接受的鹽以及可藥用載體。13.任何其立體異構體形式或任何比例的立體異構體混合物形式的式Ia化合物或其生理學可接受的鹽在制備用于刺激內皮NO合成酶的表達的藥物中的用途A選自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2+-Y-CH2-CH2-，其中所有的CH2基團可以被一個或多個相同或不同的取代基W取代，并且其中Y選自O、其中S和NR11，并且Y鍵合到基團Het上；Het是5元至10元、單環或二環芳族基團，其包含一個或多個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員，并且其可以凈皮一個或多個相同或不同的取代基RS取代；X選自直接的鍵、CH2、O、S、NH和N((C1-C4)-烷基)，或X不存在并且在這種情況下代表基團RS的苯基、萘基或雜芳基與基團Het稠合；W和R2彼此獨立地選自(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-鏈烯基、(C3-C10)-炔基、(C3-C10)-環烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、萘基-CnH2n-和雜芳基-CnH2n-，并且R2還可以是氫，其中基團(C3-C10)-烷基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-鏈烯基和(C3-C10)-炔基全部可以被一個或多個相同或不同的取代基R6取代，并且基團CnH2n全部可以被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，并且所有的苯基、萘基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的取代基R7取代，或者R1和R2以及帶有它們的N-CO基團一起形成4元至10元、單環或二環、飽和或不飽和的環，其除了環氮原子是N-CO基團的部分外，可以包含一個或兩個相同或不同的選自N、NR12、O、S、S0和S02的其它雜環成員，條件是系列O、S、SO和S02中的兩個環成員不能存在于相鄰的環位置，其中通過W和F^以及帶有它們的N-CO基團形成的環可以被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；R3選自苯基、萘基和雜芳基，其全部可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自囟素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、OH、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、可以被一個或多個氟原子取代的(d-C3)-亞烷基二氧基、(C1-C6)-烷基巰基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、((C1-C6)-烷基)-S02NH-、二((C1-C6)-烷基氨基、((C1-C6)-烷基)－羰基、(C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1-C6)-烷基)NHS02-、二((C1-C6)－烷基)NS02－、H2NSO;r和(C1-C6)-烷基-S02-;R4選自(C1-C6)-烷基、氟和氧代；R5選自卣素、(C1-C6)－烷基、苯基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、OH、可以被一個或多個氟原子取代的(CVC6)-烷氧基、(Q-C6)-烷基巰基、皿2、(C1-C6)-烷基氨基、二((CVC6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((d畫C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NS02-、((C1-C6)-烷基)NHSOr、二((C1-C6)-烷基)NS02-和(Q-C6)-烷基-S02-，其中苯基可以被一個或多個相同或不同的選自S素、(d-C4)-烷基、CF3和(Crd)-烷氧基的取代基取代；R6選自氟、OH、氧代、(C1-C6)-烷氧基、(d-Q)-烷基巰基、二((C1-C6)-烷基)絲、((C1-C6)-烷基)畫CONH-、二((C1-C6)-烷基)絲tt畫、((C1-C6)-烷氧基)羰基畫、COOH、CONH2、CN和CF3;R7選自面素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(d-C3)-烷基-、OH、可以被一個或多個氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、可以被一個或多個氟原子取代的(CVC3)-亞烷基二氧基、(C1-C6)-烷基巰基、NH2、(C纊C6)-烷基氨基、二((d畫C6)-烷基)絲、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((d畫C6)誦烷基)M絲曙、((C1-C6)誦烷基)M羰基-、((C1-C6)-烷lL&)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NS02-、((C1-C6)-烷基)NHS(V、二((C1-C6)畫烷基)NSO:r和(C1-C6)畫烷基畫SO;r;R8選自卣素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯基-(^11211-、雜芳基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(d-C3)-烷基-、OH、氧代、可以被一個或多個氟原子取代的(cvc6)-烷氧基、可以被一個或多個氟原子取代的(<:1-(:3)-亞烷基二氧基、(C1-C6)-烷基巰基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)M、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)畫烷基)絲羰基隱、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((CVC6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NS02-和(C1-C6)-烷基-SO;r;其中所有的苯基和雜芳基可以彼此獨立地被一個或多個相同或不同的選自卣素、(d-C4)-烷基、CF3和(C廣C4)-烷氧基的取代基取代；R11選自氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnH2n,苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、((C1-C6)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-CO-,苯基-CnH2n-CO-和雜芳基-CnH2n-CO-，其中所有的苯基和雜芳基可以被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(d-Ct)-烷基、CF3和(d-CO-烷氧基的取代基取代；R12選自氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、(c1-C6)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2n-CO-、(C1-C6)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-0-CO-，其中所有的苯基和雜芳基可以被一個或多個相同或不同的選自卣素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；R13選自氬、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-、其中苯基可以被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(d-C4)-烷基、CF3和(d-Cj)-烷氧基的取代基取代，其中所有的基團R"是彼此獨立的并且可以是相同的或不同的；雜芳基是5元至10元、單環或二環芳族基團，其包含一個或多個相同或不同的選自N、NR13、O和S的雜環成員；n是0、1、2或3,其中所有數值n是彼此獨立的并且可以是相同的或不同的。14.權利要求13定義的化合物或其生理學可接受的鹽在制備用于治療心血管疾病、穩定或不穩定的心絞痛、冠心病、冠狀動脈病、普林茲梅塔爾心絞痛、急性冠脈綜合征、心功能不全、心力衰竭、心肌梗死、中風、血栓形成、外周動脈閉塞性疾病、內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、再狹窄、PTCA后內皮損傷、高血壓、原發性高血壓、肺動脈高壓、繼發性高血壓、腎血管性高血壓、慢性腎小球腎炎、勃起功能障礙、室性心律失常、糖尿病、糖尿病并發癥、腎病、視網膜病變、血管生成、支氣管哞喘、慢性腎衰竭、肝硬化、骨質疏+>癥、記憶表現受限或學習能力受限，或用于降低絕經后婦女或服用避孕藥后的心血管的風險的藥物中的用途。15.權利要求13至14中任意一項要求的用途，其中在式Ia化合物或其生理學可接受的鹽中A選自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-,其中所有CH2基團可以被一個或多個相同或不同的取代基W取代，并且其中Y選自O、S和NR11并且Y鍵合到基團Het上；Het選自吡咬二基和噻唑二基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基R5取代；X是直接的鍵。16.權利要求13至14中任意一項要求的用途，其中式Ia化合物是如權利要求1至9中任意一項定義的式I化合物或其生理學可接受的鹽。全文摘要本發明涉及式(I)的N-烷基酰胺，其中A、Het、X、R¹、R²和R³具有權利要求中指定的含義，其調節內皮氧化一氮(NO)合成酶的轉錄并且是有價值的藥理學活性化合物。特別的是，式I化合物上調酶內皮NO合成酶的表達并且可以應用于其中需要增加所述酶的表達或增加NO水平或使降低的NO水平正常化的病癥。本發明進一步涉及制備式I化合物的方法、包含它們的藥物組合物以及式I化合物在制備用于刺激內皮NO合成酶的表達或用于治療多種疾病的藥物中的用途，所述的多種疾病包括例如心血管障礙例如動脈粥樣硬化、血栓形成、冠狀動脈病、高血壓和心功能不全。文檔編號C07D401/06GK101208328SQ200680022898公開日2008年6月25日申請日期2006年6月14日優先權日2005年6月28日發明者D·W·威爾,G·策勒,H·斯特羅貝爾,P·沃爾法特申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司