專利名稱：制備(s)-普瑞巴林的方法
制備(s)-普瑞巴林的方法相關申請本申請要求于2005年4月11日提交的美國臨時申請第60/670,425 號的權益，該申請內容在此引作參考。發明領域本發明涉及合成(S)-普瑞巴林即(8)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸 的方法。發明背景(s)-普瑞巴林即(SH+)-M氨基甲基)-5-曱基己酸是一種具有以下 化學結構的化合物也稱為Y-氨基丁酸或(S)-3-異丁基GABA。業已發現(S)-普瑞巴林能 激活GAD (L-谷氨酸脫羧酶)。(S)-普瑞巴林對癲癇發作具有劑量依賴 性預防作用，是一種有CNS活性的化合物。(S)-普瑞巴林由于其激 活GAD，促進GABA的產生，所以可用于抗驚厥治療，GABA是大 腦主要的抑制性神經遞質之一，其在30%大腦神經突觸中釋放。(S)-普瑞巴林具有鎮痛、抗驚厥和抗焦慮活性。按美國專利申請公開說明書第2003/0212290號中所公開的方法 可制備(S)-普瑞巴林，其通過式7氰基取代的烯烴的不對稱氫化，來 產生式8 (S)-3-(氨基甲基)-5-曱基己酸的氰基前體，進一步將其還原 得到(S)-普瑞巴林，如流程1所示。流程1<formula>formula see original document page 12</formula>然而，該公開的方法需要在高壓下使用一氧化碳，將該方法用 于規模生產時會產生嚴重的問題。另一方法公開于JACS 23, 125, 4442中，其中在將氰化氫共軛加 成到a，p不^^和酰亞胺時^f吏用沙侖鋁(aluminium salen)催化劑。TMSCN， fPrOH, Cat10由于使用高毒性的試劑，該方法也不適用于大規模生產。另外， 最后的還原步驟需要高壓氫氣，這又增加了采用該方法進行規模生 產所需要的難度。因此，本領域需要克服這些局限性的方法。發明簡述在一個實施方案中，本發明提供式15化合物在制備(S)-普瑞巴 林的應用。在另一實施方案中，本發明提供式16化合物,R,OOC, 、COOR2 16其中Ri和R2獨立為H、直鏈或支鏈Cwo烷基、06.1()芳基或(33.6烯丙 基。優選R!和R2各自為甲基、乙基或異丙基。在再一個實施方案中，本發明提供式18化合物，其中R!和R2獨立為H、直鏈或支鏈Cw。烷基、C6-,。芳基或C3-6烯丙基。優選Ri和R2各自為甲基、乙基或異丙基。在一個實施方案中，本發明提供制備(S)-普瑞巴林的方法，該方 法命名為方法1 ，其包括使式15化合物與還原劑混合；加入銅鹽和選自以下的溶劑乙腈、曱苯和醇/乙腈混合物；和加熱， 其中R,和R2獨立為H、直鏈或支鏈Cwo烷基、(36-1()芳基或(33-6烯丙 基。優選R,和R2各自為曱基、乙基或異丙基。在另一實施方案中，本發明提供另一制備(S)-普瑞巴林的方法， 其命名為方法2,其包括使式15化合物和還原劑混合；加入鹽和選 自水、水混溶性有才幾溶劑和其混合物的溶劑；和加熱。在再一個實施方案中，本發明還提供再一個制備(S)-普瑞巴林的 方法，其命名為方法3，其包括使式15化合物與還原劑和&.6醇混 合；與無機酸混合以形成混合物；加熱該混合物；讓混合物通過離子交換樹脂。
在一個實施方案中，本發明提供另一制備(s)-普瑞巴林的方法，
其命名為方法4,其包括使式15化合物、鹽和選自水、水混溶性有
機溶劑和其混合物的溶劑混合；加熱；加入還原劑；與無機酸混合； 加熱和通過離子交換樹脂。
在另一實施方案中，本發明提供另一制備(S)-普瑞巴林的方法， 其命名為方法5,其包括使式15化合物與還原劑、Ni鹽和選自以下 的第一種溶劑混合Cl6醇和THF;加入無才/W咸和第二種醇；加 入(:6.1()芳烴；加熱；與無機酸混合；加熱；使與第三種醇和有 才咸混合。
在再一個實施方案中，本發明提供制備藥物制劑的方法，其包 括使按照本發明方法制備的(S)-普瑞巴林和藥物可接受載體混合。
發明詳述
本發明方法提供制備(S)-普瑞巴林的方法，其不需要旋光拆分步 驟，也易于操作，效率高，因此，能容易地適于大規模。 本發明提供式15化合物用于制備(S)-普瑞巴林的用途。
<formula>formula see original document page 14</formula>本發明也提供式16化合物，
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中Ri和R2獨立為H、 Cwo直鏈或支《連烷基、q-w芳基或<33.6烯丙 基。優選R^和R2各自為甲基、乙基或異丙基。 本發明進一步提供式18化合物，其中優選Ri和R2獨立為H、 C^直鏈或支鏈烷基、C6-1Q芳基或C3.6 烯丙基。優選I^和R2各自為曱基、乙基或異丙基。
本發明提供制備(S)-普瑞巴林的方法，其命名為方法1，其包括 使式15化合物與還原劑混合；
加入銅鹽和選自以下的溶劑乙腈、曱苯和醇/乙腈混合物；和加熱, 其中R!和R2各自獨立為H、直鏈或支鏈CV1()烷基、Cwo芳基或C^ 烯丙基。優選Ri和R2各自為甲基、乙基或異丙基。 優選該方法可按以下流程進行
其中&和112如上所述。
舉例而言，所述結構式化合物可按JACS, 24, 126, 996所公開的 方法制備。
優選還原步驟可通過酸催化；因此，酸可與式15化合物和還原 劑混合。優選該酸為有機酸，更優選為乙酸或曱酸。酸也可用作溶 劑。
優選還原劑為氫和催化劑組合。更優選催化劑為金屬催化劑。 金屬催化劑選自阮內鎳、Pt和Rt。優選金屬催化劑為鈀，更優選 吸附于碳上的鈀。優選氫氣以約1-約5個大氣壓下的壓力、更優選
NH2 水解
(s)-普瑞巴林以約2 -約5個大氣壓的壓力通入。
優選式15化合物、酸和還原劑的混合在約15。C-約35。C的溫 度下實施，更優選在約25°C-約30。C下實施，以形成混合物。混合 物在該溫度下維持約1-約10小時，優選約2-約4小時，更優選 約3小時，從而得到式16化合物。
通過過濾掉催化劑和蒸發濾液得到殘留物，可回收式16化合物。
優選銅鹽為銅(I)鹽，更優選為氧化銅鹽。
優選加入銅鹽和選自以下的溶劑乙腈、甲苯和醇/乙腈混合物， 得到混合物，使其在約60°C -約IO(TC、更優選約70°C -約90°C、 甚至更優選約80。C溫度下加溫。然后使混合物在該溫度下維持約5 -約10小時，優選約7-約9小時，更優選約7.5小時。
通過濃縮經過維持的混合物得到殘留物，可回收(S)-普瑞巴林， 其中濃縮優選在真空下進行。殘留物可通過從選自以下的溶劑中結 晶來純化異丙醇和水的混合物，優選以65:30的比率；乙醇和水的 混合物；甲醇和乙醇的混合物；和異丙醇和任何其它醇的混合物。
本發明進一步提供另外的制備(S)-普瑞巴林的方法，其命名為方 法2,其包括使式15化合物和還原劑混合；加入鹽和選自水、水混 溶性有機溶劑和其混合物的溶劑；和加熱。優選該方法按上面的流 程進行，但將所述反應從化合物16改變為(S)-普瑞巴林。
優選鹽為有才幾鹽或無機鹽。優選無機鹽為義咸金屬的鹽。優選義咸 金屬的鹽選自Lil、 LiCl、 NaCl和KCN。優選有機鹽為Bu4NOAc。 更優選鹽為無機鹽，最優選石咸金屬的鹽，甚至最優選NaCl。
優選水混溶性有機溶劑選自二曱基亞砜(稱為DMSO)、.N，N-二 甲酰胺(稱為DMF)、二曱基乙酰胺(稱為DMA)和六曱基磷酸三酰胺(稱 為HMPT)。更優選溶劑為水和DMSO的混合物。
優選加入i咸卣化物鹽、選自水、水混溶性有機溶劑和其混合物 的溶劑，得到混合物，將混合物在約lO(TC-約160°C、優選約120 °C-約140°C、更優選約135。C的溫度下加熱。混合物在該溫度下維持約4-約12小時，優選約6-約8小時，更優選約7小時。
可通過冷卻經過維持的混合物，優選逐漸冷卻，回收(S)-普瑞巴 林。首先使混合物在約30°C-約60°C、優選約35°C-約55°C、更 優選約4(TC的溫度下冷卻，然后冷卻到約l(TC-約0°C。在第二個 冷卻步驟之前，加入選自二乙醚、二異丙醚(稱為DIPE)和叔丁基'曱 基醚(稱為TBME)的溶劑。在達到約10°C -約0。C的溫度后，加入水， 使混合物在該溫度下進一步維持約25分鐘。混合物呈二相分離，用 選自以下的溶劑萃取水相二乙醚、DIPE和TBME，接著用水洗滌 有機相，蒸發溶劑。通過從異丙醇(稱為IPA)和水的混合物或從四氫 呋喃(稱為THF)和水的混合物中結晶，可純化(S)-普瑞巴林。
本發明也提供一種制備(S)-普瑞巴林的方法，其命名為方法3， 其包括使式15化合物與還原劑和Cw醇混合；與無機酸混合；加熱； 和通過離子交換樹脂。
優選該方法按照上面的流程進行，^f旦不分離化合物16。
優選Cw醇為乙醇。
優選還原劑為氫和催化劑組合，更優選為金屬催化劑。金屬催 化劑選自阮內鎳、Pt和Rt。優選金屬催化劑為阮內鎳。優選氫氣 以約1-約6個大氣壓的壓力通入，更優選以約1 -約3個大氣壓的 壓力通入。
優選在約15°C-約4(TC、優選約25°C-約35。C的溫度下實施 式15化合物、CV6醇和還原劑的混合，從而得到混合物。使混合物 在該溫度維持約3-約10小時，優選約4-約6小時，更優選約5 小時，然后優選進行后處理(work-up)。
通過過濾掉催化劑和蒸發濾液得到含有式16化合物的殘留物， 來進行后處理。然后使殘留物溶解入無機酸，加熱到約50°C-約100 。C的溫度，優選約80°C-約IOO'C，更優選到約100°C，維持約5-約20小時，優選約10 -約18小時，更優選約15小時，Z人而得到(S)-普瑞巴林的無機酸鹽。通過在約20"-約-10。C的溫度下、優選約10。c-約o。c，冷卻經過維持的混合物，蒸發水至干燥，可回收該鹽。 優選無機酸選自HC1、 HBr、 &804和113 04。更優選無機酸為HC1。 優選(S)-普瑞巴林的無機酸鹽為(S)-普瑞巴林鹽酸鹽。通過由甲醇和 乙醚的混合物制漿來純化該鹽。通過使其通過離子交換樹脂，優選 通過Dowex 50W,可使(S)-普瑞巴林鹽酸鹽轉化為(S)-普瑞巴林。
可以任選通過溶于異丁醇并加入有積"喊得到混合物，來使(S)-普 瑞巴林鹽轉化為(S)-普瑞巴林。然后使該混合物在約15"-約55°C、 優選約2(TC-約35。C的溫度下，維持約25-約80分鐘，優選約30 -約55分鐘，甚至更優選約45分鐘。通過濾出產物，洗滌和干燥， 可回收(S)-普瑞巴林。優選堿為三烷基胺，更優選三異丙胺、三曱胺 或三乙胺，最優選三乙胺。
本發明提供另外的制備(S)-普瑞巴林的方法，其命名為方法4， 其包括使式15化合物、鹽、選自水、水混溶性有機溶劑和其混合物 的溶劑混合；加熱；加入還原劑；與無才幾酸混合；加熱；和通過離 子交換樹脂。
優選該方法可纟要以下流程實施
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中Ri和R2如上所述。
優選鹽、溶劑和無機酸如上所述。
優選加入鹽、選自水、水混溶性有機溶劑和其混合物的溶劑得 到混合物，將混合物在約145°C-約155。C的溫度下加熱。使混合物 在該溫度下維持約3-約9小時，優選約4-約6小時，更優選約5 小時，從而得到式17化合物。
通過與回收式16化合物同樣的方法，可回收式17化合物。 優選從化合物17到(S)-普瑞巴林的步驟可如下實施如方法1 中所述的使化合物15還原為化合物16同樣的條件下還原式n化合物，接著得到(S)-普瑞巴林的無機鹽，優選為(S)-普瑞巴林鹽酸鹽， 然后使其轉化為(S)-普瑞巴林。(S)-普瑞巴林的無機鹽，優選為(S)-普 瑞巴林鹽酸鹽，可通過在與方法3中所述使式16化合物與無機酸(優
選HC1)反應的同樣條件下，使式17化合物與無機酸(優選HC1)反應 來得到。通過方法3所揭示的方法，即通過離子交換樹脂或通過與 堿反應，可使(S)-普瑞巴林的無機鹽，優選為(S)-普瑞巴林鹽酸鹽， 轉化為(S)-普瑞巴林。
本發明進一步提供另外的制備(S)-普瑞巴林的方法，其命名為方 法5，其包括使式15化合物與還原劑、Ni鹽和第一種選自以下的溶 劑Cl6醇和THF;加入無才;w咸和第二種醇；加入(:6_10芳烴；力口 熱；與無機酸混合；加熱，使其與第三種Cw醇和有積i堿混合。
優選該方法可4要以下流禾呈進4亍
其中Ri和R2各自如上所述。
優選還原劑為金屬氫化物。優選金屬氫化物選自硼氫化鈉、 氰基硼氫化鈉和氰基硼氫化鋰。更優選金屬氫化物為硼氫化鈉。
優選Ni鹽為卣化鎳鹽。卣化鎳為NiBr2或NiCl2倍半水合物。更 優選卣化鎳為NiCl2倍半水合物。
優選CV6醇選自甲醇、乙醇和IPA.更優選第一種溶劑為曱醇。
優選在約-io。c-約i(rc、更優選在約ox:-約5"C、甚至更優
選在約O'C的溫度下使式15化合物、還原劑、Ni鹽和選自以下的第 一種溶劑混合Cl6醇和THF，從而得到混合物。然后4吏混合物在該 溫度下維持約3 -約12小時，優選約5 -約8小時，更優選約6小 時，淬滅，得到化合物18;其中尺2為烷基。 優選用NH4C1進行淬滅。通過向經淬滅的混合物中加入選自以下的溶劑CH2C12、甲苯和 二氯乙烷，并濃縮有機相，可回收式18化合物。
優選無機堿為石威金屬氫氧化物(alkali hydroxide)。優選;咸金屬氫 氧化物選自NaOH、 KOH和LiOH。優選堿金屬氬氧化物為NaOH。
優選第二種Ci—6醇選自甲醇、乙醇和IPA。更優選該CV6醇為 乙醇。
優選在約15°C-約55°C、優it約20°C-約35。C的溫度下加入 無機堿和第二種Cl6醇，得到反應混合物，在該溫度下使反應混合物 維持約25 -約90分鐘，優選約30 -約60分鐘，更優選約30分鐘， 得到式18化合物，其中R2為H。
通過濃縮經過維持的反應混合物，加入水和選自以下的酸HC1、 HBr、 H2S04和H3P04，可回收式18化合物，其中R2為H。優選酸 為HC1。隨后分離各相，用CH2Cl2萃取水相。然后濃縮合并的有機 相。
優選<:6.1()芳烴為曱苯或二甲苯。
優選使式18化合物(其中112為H)溶于(^6.1()芳烴。然后在約90°C -約12(TC、優選約100。C-約115°C、更優選約ll(TC的溫度下加熱 該溶液，維持約3-約12小時，優選約6-約8小時，更優選約6 小時，得到化合物19。
通過濃縮經過維持的混合物至干燥，可回收化合物19。通過層 析可純化化合物19。
優選無機酸選自HC1、 HBi^pH2S04。更優選無機酸為HC1。
優選加入無機酸得到溶液，將溶液在約80°C-約150。C溫度下 加熱，優選加熱到約95°C -約IO(TC，更優選到約IO(TC，維持約10 -約25小時，優選約12-約18小時，更優選約15小時，從而得到 (S)-普瑞巴林無機鹽。然后如上述使(S)-普瑞巴林鹽轉化為(S)-普瑞巴 林。
本發明也提供制備藥物制劑的方法，其包括使按本發明制備的(S)-普瑞巴林與藥物可接受載體混合。
實施例
業已就某些優選實施方案闡述了本發明，對本領域技術人員來 說，通過考慮說明書，其它實施方案顯而易見。通過參考以下詳細 闡述本發明組合物的制備和使用方法的實施例，進一 步詳細說明本 發明。對本領域技術人員顯而易見的是，在不偏離本發明范圍的情 況下，在材料和方法兩方面皆可實行很多修改。
實施例1:制備(S)-2-乙氣羰基-5-曱基-3-硝基曱基己酸乙酯，化合物
在環境溫度和壓力下，例如約25。C和約1-約5個大氣壓下， 經10%披釔,友催化劑，將存于150ml乙酸的lg化合物15的溶液氫 化3小時。然后過濾掉催化劑，減壓下蒸發濾液，得到化合物16。
實施例2:從化合物16制備(S)-普瑞巴林 方法1
首先將0.85g氧化銅(I)加到存于110ml CH3CN中的8.5g化合物 16的二羧酸溶液中。將得到的溶液升溫到80°C,攪拌7.5小時，然 后真空下濃縮。從65:30比率的異丙醇/水中重結晶殘留物，得到(S)-普瑞巴林。
方法2
首先將6g氯化鈉和3ml水加入到存于90ml DMSO中的12g化 合物16的二酯溶液中。將混合物加熱到135°C，攪拌7小時。然后 使混合物冷卻到40°C，用50ml曱基，叔丁基醚處理。然后使混合物 冷卻到0。C-10°C,加入50ml水，同時在低于40。C的溫度維持。攪 拌25分鐘后，分離各相，用"ml甲基*叔丁基醚萃取水相。合并有 機萃取物，用水萃取，然后經硫酸鈉干燥。分離后真空下濃縮該鹽 溶液至干燥，得到粗制(S)-普瑞巴林。從55:20比率的異丙醇/水結晶,得到純產物。
方法3:不分離化合物16制備(S)-普瑞巴林
于室溫在H2氣中將4g化合物15、 60ml乙醇和阮內鎳混合物攪 拌5小時。通過硅藻土短柱過濾所得到的混合物，濃縮濾液。然后 將殘留物懸浮于40ml 6 N HC1，在IO(TC將混合物加熱15小時。冷 卻后減壓下除去多余的水，得到固體殘留物。在曱醇/醚中研磨殘留 物，得到(S)-普瑞巴林鹽酸鹽終產物。通過在Dowex 50W上離子交 換層析來純化粗產物，得到(S)-普瑞巴林。也可如實施例7所述得到(S)-普瑞巴林。
實施例3:制備(S)5-曱基-3-硝基曱基己酸乙酯，化合物17
首先將7g氯化鈉和5ml水加入到存于65ml DMSO中的9.6g化 合物15的二酯溶液中。使混合物加熱到145-155°C，攪拌5小時。 然后使混合物冷卻到40°C，用50ml曱基'叔丁基醚處理。使混合物 冷卻到0。C-l(TC，加入25ml水，同時在低于WC的溫度維持。攪 拌25分鐘后，分離各相。用15ml曱基'叔丁基醚萃取水相，合并有 機萃取物，用20ml水萃取，經硫酸鈉干燥。分離后真空下濃縮該鹽 溶液至干燥，得到粗化合物17,為淡黃色油狀物。
實施例4:從化合物17制備(S)-普瑞巴林
在環境溫度和壓力下，例如25。C和約1 -約5個大氣壓下，經10% 碳釔催化劑使存于70ml乙酸的10g 5-甲基-3-硝基甲基己酸乙酉旨(化合 物17)溶液氫化2.4小時。然后過濾掉催化劑，減壓下蒸發濾液。使 殘留物溶于25ml 6N HC1，接著回流3小時。減壓下蒸發該溶液至干 燥。通過在Dowex 50W上進行離子交換層析來純化粗產物。從異丙 醇/水結晶，得到純產物。重要的是要注意開始時初產物為內酰胺， 通過水解步驟得到(S)-普瑞巴林。另外，用阮內鎳可實施還原。實施例5:制備化合物18
于0。C將3.!3g NaBH4加入到存于M0ml甲醇的14g化合物15和 5g MC12'6H20懸浮液中。將反應混合物攪拌6小時，然后用NH4C1 淬滅，接著用55ml CH2Cl2稀釋。分離有機相，經MgS04干燥，過 濾，真空下濃縮，得到化合物18。
實施例6:制備(S)4-異丁基吡咯烷-2-酮，化合物19
于室溫將135ml 1N NaOH加入到存于350ml乙醇的24g化合物 18溶液中。在該溫度攪拌3分鐘后，真空下濃縮反應混合物。然后 將存于水的250ml6NHCl加入到殘留物中，分離各相。用12mlCH2Cl2 萃取水相，然后經MgS04干燥合并的有機層，過濾，減壓下蒸發， 得到相應的羧酸(化合物18，其中112為H)。將存于120ml曱苯的羧 酸溶液在140。C回流6小時，然后減壓下濃縮混合物至干燥。通過 在硅膠上柱層析來純化粗化合物l9,得到所期需的純化合物l9。
實施例7:從化合物19制備(S)普瑞巴林
將10g化合物19溶于440ml 6NHC1，將溶液升溫到U5。C 15 小時。冷卻后，混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取3次，然后蒸發 水相。高真空干燥后，得到(S)-普瑞巴林鹽酸鹽結晶。通過將(S)-普 瑞巴林鹽酸鹽溶于異丁醇，然后加入三乙胺，進一步分離(S)-普瑞巴 林。將混合物攪拌45分鐘，過濾產物，用異丁醇洗滌。
權利要求
1.式16化合物，其中R1和R2獨立選自H、直鏈或支鏈C1-C10烷基、芳基、芐基或取代芐基和烯丙基。
2.式18化合物，其中R^和R2獨立選自H、直鏈或支鏈CVCu)烷基、芳基、千基或取代千基和烯丙基。
3. 權利要求1和2中任一項的化合物，其中R!和&為甲基、乙基或異丙基。
4. 制備(S)-普瑞巴林的方法，其命名為方法l，其包括a. 使式15化合物與還原劑混合；15b. 加入銅鹽和選自以下的溶劑乙腈、曱苯和醇/乙腈混合物；和c. 力口熱。
5. 制備(S)-普瑞巴林的方法，其命名為方法2，其包括 a.使式15化合物和還原劑混合；b. 加入鹽和選自水、水混溶性有機溶劑和它們的混合物的溶劑；和c. 力口熱。
6. 制備(S)-普瑞巴林的方法，其命名為方法3，其包括a. 使式15化合物、還原劑和Cw醇混合；b. 與無機酸混合；c. 力口熱^ 和d. 通過離子交換樹脂。
7. 制備(S)-普瑞巴林的方法，其命名為方法4，其包括a. 使式15化合物、鹽和選自水、水混溶性有機溶劑和它們的 混合物的溶劑混合；b. 力口熱；c. 力口入還原劑；d. 與無機酸混合；e. 力口熱；和f. 通過離子交換樹脂。
8. 制備(S)-普瑞巴林的方法，其命名為方法5,其包括a. 使式15化合物、還原劑、Ni鹽和選自以下的第一種溶劑 Cl6醇和THF;b. 加入無才;U咸和第二種cl6醇；c. 加入Cw。芳烴；d. 力口熱；e. 與無機酸混合；f. 力口熱；和g. 與第三種CV6醇和有枳^威混合。
9. 權利要求4、 5和6中任一項的方法，其中所述反應4要以下 流程進行<formula>formula see original document page 4</formula>其中R,和R2各獨立為H、直鏈或支鏈Cw。烷基、C6-1Q芳基或C3.6烯 丙基。
10.權利要求7的方法，其中所述反應按以下流程進行<formula>formula see original document page 4</formula>其中Ri和R2各自獨立為H、直鏈或支鏈C兩烷基、C6.1Q芳基或C3_6 蹄丙基。
11.權利要求7的方法，其中所述反應按以下流程進行.<formula>formula see original document page 4</formula>其中Ri和R2各獨立為H、直鏈或支鏈Cw。烷基、C6-1Q芳基或C3-6烯丙基。
12. 權利要求10的方法，其中&和R2各自為曱基、乙基或異 丙基。
13. 權利要求7和9中任一項的方法，其中所述還原劑通過酸 催化。
14. 權利要求4和5中任一項的方法，其進一步包括在步驟(a) 中力口入酸。
15. 權利要求14中任一項的方法，其中所述酸為有機酸。
16. 權利要求15的方法，其中所述有機酸為乙酸。
17. 權利要求4、 5和7中任一項的方法，其中所述酸也用作溶劑。
18. 權利要求4、 5、 6和7中任一項的方法，其中所述還原劑 為氫和催化劑組合。
19. 權利要求18的方法，其中所述催化劑為金屬催化劑。
20. 權利要求19的方法，其中所述金屬催化劑選自阮內鎳、 Pd和Rt。
21. 權利要求20的方法，其中所述金屬催化劑為鈀或阮內鎳。
22，權利要求20的方法，其中所述鈀吸附于碳上。
23. 權利要求18、 21和22中任一項的方法，其中所述金屬催 化劑為吸附于碳上的釔，所述氫氣以約1 -約5個大氣壓的壓力通入。
24. 權利要求"的方法，其中所述壓力為約2-約5個大氣壓。
25. 權利要求5的方法，其中所述步驟(b)中的溶劑為乙腈。
26. 權利要求4和5中任一項的方法，其中步驟(a)在約15°C -約35'C的溫度下進行。
27. 權利要求26的方法，其中所述溫度為約25°C -約30°C。
28. 權利要求4和5中任一項的方法，其中步驟(a)進一步包括 在實施步驟(b)之前維持約1 -約10小時。
29. 權利要求28的方法，其中步驟(a)進一步包括在實施步驟(b) 之前維持約2-約4小時。
30. 權利要求4的方法，其中所述銅鹽為銅(I)鹽。
31. 權利要求30的方法，其中所述銅鹽為氧化銅。
32. 權利要求4的方法，其中所述步驟(c)中的加熱在約60°C-約IO(TC的溫度下進行。
33. 權利要求32的方法，其中所述步驟(c)中的加熱在約70°C-約9(TC的溫度下進行。
34. 權利要求4的方法，其中步驟(c)進一步包括維持約5 -約10 小時。
35. 權利要求5和7中任一項的方法，其中所述鹽為有機鹽或 無機鹽。
36. 權利要求35的方法，其中所述無機鹽為;咸金屬的鹽。
37. 權利要求36的方法，其中所述堿金屬的鹽選自Lil、 LiCl、 NaCl和KCN。
38. 權利要求37的方法，其中所述堿金屬的鹽為NaCl。
39. 權利要求35的方法，其中所述有機鹽為Bu4NOAc。
40. 權利要求35的方法，其中所述鹽為NaCl。
41. 權利要求5和7中任一項的方法，其中所述水混溶性有機 溶劑選自DMSO、 DMF、 DMA和HMPT。
42. 權利要求41的方法，其中所述溶劑為水和DMSO的混合物。
43. 權利要求5的方法，其中所述步驟(c)中的加熱在約IO(TC-約16(TC的溫度下進行。
44. 權利要求43的方法，其中所述步驟(c)中的加熱在約120°C -約140。C的溫度下進4亍。
45. 權利要求5的方法，其中步驟(c)進一步包括維持約4-約12小時。
46. 權利要求9的方法，其中不分離化合物16。
47. 權利要求6的方法，其中所述CL6醇為乙醇。
48. 權利要求18和21中任一項的方法，其中所述金屬催化劑 為阮內鎳，所述氫氣以約1-約6個大氣壓的壓力通入。
49. 權利要求48的方法，其中所述氫氣以約1 -約3個大氣壓 的壓力通入。
50. 權利要求6的方法，其中步驟(a)在約lrC -約^'C的溫度 下進行。
51. 權利要求50的方法，其中步驟(a)在約25°C-約35。C的溫 度下進行。
52. 權利要求6的方法，其中步驟(a)進一步包括維持約3-約10 小時。
53. 權利要求6的方法，其中所述無機酸選自HC1、 HBr、 H2S04和H3P04。
54. 權利要求53的方法，其中所述無機酸為HC1。
55. 權利要求6的方法，其中所述步驟(c)中的加熱在約50°C-約100。C的溫度下進行。
56. 權利要求55的方法，其中所述步驟(c)中的加熱在約80°C-約IO(TC的溫度下進行。
57. 權利要求6的方法，其中所述步驟(c)中的加熱進一步包括 維持約5-約20小時。
58. 權利要求6和7中任一項的方法，其中當與無機酸混合并 加熱時得到所述(S)-普瑞巴林的無機鹽。
59. 權利要求58的方法，其中所述(S)-普瑞巴林的無機鹽為(S)-普瑞巴林鹽酸鹽。
60. 權利要求6和7中任一項的方法，其中所述方法的最后步 驟包括將(S)-普瑞巴林的無機鹽轉化為(S)-普瑞巴林。
61. 權利要求6、 7和60中任一項的方法，其中所述將(S)-普瑞 巴林的無機鹽轉化為(S)-普瑞巴林包括a. 將所述(S)-普瑞巴林的無機鹽溶于異丁醇；b. 加入有枳J成，得到混合物；和c. 在約15°C -約55。C的溫度下維持所述混合物。
62. 權利要求61的方法，其中所述有機堿為三烷基胺。
63. 權利要求62的方法，其中所述三烷基胺為三異丙胺、三曱 胺或三乙胺。
64. 權利要求63的方法，其中所述三烷基胺為三乙胺。
65. 權利要求61的方法，其中步驟(c)進行約25 -約80分鐘。
66. 權利要求61的方法，其中步驟(c)在約20°C-約35。C的溫 度下進行。
67. 權利要求7的方法，其中所述步驟(b)中的加熱在約145°C _ 約155。C的溫度下進行。
68. 權利要求7的方法，其中步驟(b)進一步包括維持約3-約9 小時。
69. 權利要求7的方法，其中步驟(c)進一步包括酸。
70. 權利要求7的方法，其中步驟(c)在約15°C -約35。C的溫度 下進行。
71. 權利要求7的方法，其中步驟(c)進一步包括在實施步驟(d) 之前維持約1-約IO小時。
72. 權利要求6的方法，其中所述步驟(c)中的加熱在約50°C-約IO(TC的溫度下進行。
73. 權利要求72的方法，其中所述步驟(c)中的加熱在約80°C-約10(TC的溫度下進4亍。
74. 權利要求73的方法，其中所述步驟(c)中的加熱在約IO(TC 的溫度下進行。
75. 權利要求6的方法，其中所述步驟(c)中的加熱進一步包括 維持約5-約20小時。
76. 權利要求7的方法，其中所述還原劑為金屬氫化物。
77. 權利要求76的方法，其中所述金屬氫化物選自硼氫化鈉、 氰基硼氫化鈉和氰基硼氫化鋰。
78. 權利要求77的方法，其中所述金屬氫化物為硼氫化鈉。
79. 權利要求8的方法，其中所述Ni鹽為鹵化鎳鹽。
80. 權利要求79的方法，其中所述鹵化鎳為MBr2或NiCl2倍半 水合物。
81. 權利要求80的方法，其中所述卣化鎳為NiCl2倍半水合物。
82. 權利要求8的方法，其中所述第一、第二和第三種CV6醇選 自曱醇、乙醇和IPA.
83. 權利要求8的方法，其中所述第一種CV6醇為曱醇。
84. 權利要求8的方法，其中步驟(a)在約-10。C-約l(TC的溫度 下進行。
85. 權利要求84的方法，其中步驟(a)在約0°C-約5。C的溫度 下進行。
86. 權利要求7的方法，其中步驟(a)進一步包括在實施步驟(b) 之前維持約3-約12小時。
87. 權利要求7的方法，其中步驟(b)中的112為化合物18中的 烷基。
88. 權利要求8的方法，其中所述無才;u咸為堿金屬氫氧化物。
89. 權利要求88的方法，其中所述堿金屬氫氧化物選自NaOH、 KOH和LiOH。
90. 權利要求89的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為NaOH。
91. 權利要求8的方法，其中所述第二種CL6醇為乙醇。
92. 權利要求8的方法，其中步驟(c)在約15°C -約55。C的溫度 下進行。
93. 權利要求92的方法，其中步驟(c)在約20°C-約35。C的溫 度下進行。
94. 權利要求8的方法，其中步驟(c)進一步包括維持約25-約 90分鐘。
95. 權利要求7的方法，其中步驟(c)的R2為化合物18中的H。
96. 權利要求8的方法，其中所述(36.1()芳烴為甲苯或二甲苯。
97. 權利要求8的方法，其中所述步驟(f)中的加熱在約9(TC-約120。C的溫度下進行。
98. 權利要求8的方法，其中所述步驟(f)中的加熱在約IO(TC-約115。C的溫度下進行。
99. 權利要求8的方法，其中步驟(f)進一步包括維持約3-約12 小時。
100. 權利要求8的方法，其中在步驟(e)中得到化合物19。
101. 權利要求8的方法，其中所述無機酸為強酸。
102. 權利要求100的方法，其中所述無機酸選自HC1、 HBr和H2S04。
103. 權利要求102的方法，其中所述無機酸為HC1。
104. 權利要求8的方法，其中所述步驟(g)中的加熱在約8(TC -約105。C的溫度下進行。
105. 權利要求104的方法，其中所述步驟(g)中的加熱在約95°C -約IO(TC的溫度下進行。
106. 權利要求8的方法，其中步驟(g)進一步包括維持約IO-約 25小時。
107. 權利要求8的方法，其中在步驟(g)中得到(S)-普瑞巴林鹽酸鹽。
108. 權利要求8的方法，其中在步驟(h)中將(S)-普瑞巴林鹽酸 鹽轉化為(S)-普瑞巴林。
109. 制備藥物制劑的方法，其包括使按照權利要求4-108中任 一項制備的(S)-普瑞巴林與藥物可接受載體混合。
全文摘要
本發明包括合成(S)-普瑞巴林即(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的方法。
文檔編號C07C229/24GK101300224SQ200680020739
公開日2008年11月5日 申請日期2006年4月11日 優先權日2005年4月11日
發明者A·梅蒙, L·赫瓦蒂, V·K·坎薩爾 申請人:特瓦制藥工業有限公司