專利名稱：抗真菌三唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的抗真菌三唑衍生物、其藥學上可接受的鹽、其制備方法以及包含它們的藥物組合物。
背景技術：
進行癌癥化療、接受器官移植或HIV或AIDS患者有很大的被真菌感染的風險，其中大部分為機會致病菌，例如假絲酵母屬(Candida spp.)、曲霉屬(Aspergillus spp.)和新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)。市售的抗真菌劑具有例如毒性和活性窄譜的缺點。隨著目前變得“免疫缺失”的患者數量的增加以及患有嚴重的真菌感染，越來越需要具有優良內在藥代動力學特性和對廣泛真菌具有有效的抑制活性的抗真菌劑。
已知許多具有抗真菌活性的衍生物，并且其已經被開發用于治療被真菌感染的哺乳動物，包括人。例如，二十世紀八十年代末報道了口服給藥的三唑衍生物，代表性的有氟康唑(Fluconazole)(英國專利第2099818號)、伊曲康唑(Itraconazole)(美國專利第4,267,179號)，特別是伏立康唑(Voriconazole)(歐洲專利第0440372號)。然而，它們都沒有對導致免疫力低下患者的致命感染的一些機會真菌顯示出顯著的抑制活性。
人們發現許多已經開發的或正在研究中的抗真菌劑具有除了三唑以外的另外的雜環取代基。例如，氟康唑具有五元雜環，而伏立康唑中包含六元雜環。此外，異噁唑(isoxazole)(歐洲專利第0241232號，ShionogiCo.)和三唑酮(歐洲專利第0659751號，Takeda Co.)分別具有五元雜環。另外，在喹唑啉酮(quinazolinone)(韓國專利公開(Laid-Open Publication)第2002-0075809號，Uriach Co.)、喹啉(韓國專利公開第1996-7003895號，Fujisawa Co.)、苯并三唑(美國專利第5,648,372號，Eisai Co)、苯并咪唑(中國專利第1081189號)和吲哚(美國專利公開第2004/67998號)中發現了二環雜基(bicyclic heterogroup)。
發明內容
本發明的一個目的是提供具有抗真菌活性的三唑衍生物、其異構體、或其藥學上可接受的鹽，以及它們的制備方法。
本發明的另一個目的是提供包含所述三唑衍生物、或其異構體或者藥學上可接受鹽的抗真菌組合物。
具體實施例方式 在一個實施方案中，本發明涉及具有如下化學式1的三唑衍生物、其異構體及其藥學上可接受的鹽 [化學式1]
其中， Ar是被至少一個鹵素或C1-C4鹵代烷基取代的苯基； R1是氫、一個或兩個氟原子或C1-C3低級烷基； R2是氫、鹵素、C1-C3低級烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基、-NR3R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-C(＝NR4)NHR3或-C(＝NR4)OR3； A是苯環或包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環，其可以是非稠合的或者與苯環或包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環稠合，其中不具有或具有至少一個取代基X，X是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、芐氧基、羥甲基、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-SOzR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3或包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元雜環； R3是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環、-CH2COR4、-CH2CONR4或芳基C1-C4烷基，所述芳基部分是未取代的或被至少一個鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、芐氧基、苯基或羥甲基取代的苯基，或者所述芳基是包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環稠合至苯環上的雙環； R4是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、-COR3、-COCF3、-CHR7NHR3R4、-CHR7COR3、或如R3中定義的相同的芳基C1-C4烷基； R5是氫、-CONH2、-COCH3、-CN、-SO2NHR3、-SO2R3、-OR3、-OCOR3或-(C1-4烷基)-NH2； R6是C1-C4烷基； R7是D型或L型的α-或β-氨基酸殘基，選自20種氨基酸殘基； z是0、1或2；并且 點線(...)代表雙鍵，其中吡唑環中1或2位的氮原子鍵合至被三唑環、Ar和R1取代的丙醇上。
根據本發明的優選實施方案，在化學式1中， Ar是被兩個或更多個鹵素或C1-C4鹵代烷基取代的苯基； R1是氫、一個或兩個氟原子、或C1-C3低級烷基； R2是氫、鹵素、C1-C3低級烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基、-NR3R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、COOR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3； A是苯環或包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環，其可以是非稠合的或與苯環或包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環稠合，其中不具有或具有至少一個取代基X，X是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、芐氧基、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-SOzR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3或包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元雜環； R3是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環、-CH2COR4、-CH2CONR4或芳基C1-C4烷基，所述芳基部分是未取代的或被至少一個鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、芐氧基、苯基或羥甲基取代的苯基，或者所述芳基是包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環稠合至苯環上的雙環； R4是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、-COR3、-COCF3、-CHR7NHR3R4、-CHR7COR3、或如R3中定義的相同的芳基C1-C4烷基； R5是氫、-CONH2、-COCH3、-CN、-SO2NHR3、-SO2R3、-OR3、-OCOR3或-(C1-4烷基)-NH2； R6是C1-C4烷基； R7是D型或L型的α-或β-氨基酸殘基，選自20種氨基酸殘基； z是1或2；并且 點線(...)代表雙鍵，其中吡唑環中1或2位的氮原子鍵合至被三唑環、Ar和R1取代的丙醇上。
在更優選的實施方案中，化學式1的化合物是 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-1-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(1)、 1-(5-(4-三氟甲基-芐基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-三氟甲基-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-氟-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-氯-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-溴-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-硝基-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(聯苯-4-基-甲基-氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-芐氧基-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(2，4-二氯-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(2-氯芐基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(2-氯芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-2-(三氟甲基)芐基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-2-醇、 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4，-三唑-1-基)-3-(5-(2-(三氟甲基)芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇、 4-((2-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-2H-吲唑-5-基氨基)甲基)芐腈、 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇、 1-(5-2，4-二氟芐基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4，-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(2，6-二氟芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(2，6-二氯芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4，-三唑-1-基)丙-2-醇、 叔丁基-4-(1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸酯、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-(四氫-2H-噻喃-4-基氨基)-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (3R)-3-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-溴-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 1-((2R)-3-(2，4-三唑)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-腈、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-3-苯基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5，6-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(6-氯-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(6-氯-5-氟-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-乙基-5-氟-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-溴-3-乙基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-溴-3-乙基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(3，5-二氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(3，5-二氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-3-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-3-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-氟-1H-吲唑-5-腈、 1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-氟-2H-吲唑-5-腈、 (2R，3R)-3-(5-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-溴-3-甲基-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-腈、 1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2H-吲唑-5-腈、 (2R，3R)-3-(5-(4-氯芐基氨基)-3-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-(4-氯芐基氨基)-3-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(3-氨基-5-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(3-氨基-5-氯-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、或 (2R，3R)-3-(3-氨基-5-氯-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
本文所使用的術語“鹵素”或“鹵”代表鹵素原子，包括氟、氯、溴、碘等。
除非另有說明，本文中所使用的術語“烷基”指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，代表性的有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
除非另有說明，本文中所使用的術語“鹵代烷基”指其中烷基(如上所定義)的一個或多個氫原子被一個或多個相同或不同的鹵素原子所取代的基團，其實例包括三氟甲基、三氯甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、五氯乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氯丙基、3，3-二氯丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氯丙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氯丁基、4-氟丁基、4-碘丁基和4-溴丁基。
除非另有說明，本文中所使用的術語“環烷基”指具有3至6個碳原子的飽和環烴基，代表性的有環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
除非另有說明，本文中所使用的術語“烷氧基”指O-烷基(烷基部分如上所定義)，代表性的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
除非另有說明，本文中所使用的術語“鹵代烷氧基”指其中一個或多個氫原子被一個或多個相同或不同的鹵素原子所取代的烷氧基基團(如上所述)，其示例性但非限定性的實例包括三氟甲氧基、氟甲氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基和4-氯丁氧基。
本文中所使用的術語“雜環或雜環化合物”指脂肪或芳香環結構，除碳以外其還包含例如O、N或S的原子作為環的一部分。
除非另有說明，本文中所使用的術語“芳基”指芳烴基團，代表性的有苯基或萘基。
根據本發明的化學式1的化合物在C2和C3位置包含兩個手性中心。根據它們的絕對構型，化學式1的化合物可以是例如(2R/S)-外消旋體或(2R，3R)-對映體。因此，除非另有說明，應當理解為本發明的化合物包括所有可能的立體異構體。
本發明的一個優選實施方案提供了化學式1的化合物的藥學上可接受的鹽。對于化學式1的化合物的藥學上可接受的鹽，它們可以包含抗真菌劑領域已知的無機或有機鹽并且可以使用本領域公知的方法進行制備。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限于以下鹽，所述鹽包括無機酸例如鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸等的鹽，有機酸例如乙酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸等的鹽，堿金屬例如鈉、鉀等的鹽，和有機堿例如氨、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶(2，6-rutidine)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺等的鹽。
根據另一個實施方案，本發明涉及制備化學式1的化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括將化學式2的化合物與化學式3的化合物在堿的存在下進行反應，或將化學式4的化合物與化學式5的化合物進行反應 [化學式2]
[化學式3]
其中，Ar、R1、R2和A都如上所定義。
更具體地，在堿的存在下通過化學式2的化合物與化學式3的化合物反應進行的化學式1的化合物的制備可以由以下反應式1來表示。在這種情況下，吲唑部分中的氮原子的位置提供了兩種可能的位置異構體。
(反應式1)
代替地，化學式1的化合物可以通過將可由化學式2的化合物得到的化學式4的化合物與化學式5的化合物進行反應而合成。在化學式5中，Y可以代表鹵素原子，特別是氟或氯原子，或可以是甲磺酰氧基。化學式5的化合物可商購得到或可以通過常規方法(如以下反應式4所示)制備 (反應式2)
作為化學式2的化合物的起始化合物，環氧化合物是公知的，并且其可以如反應式3所示使用文獻[Chem.Pharm.Bull.Tasaka等，1993，41(6)，1035-1042]中所描述的方法進行制備 (反應式3)
化學式3的化合物可商購得到，或如反應式4所示，可以使用公知的方法進行制備[Tetrahedron，58，6061-6067(2002)；美國專利第693176號；J.Med.Chem.37，2721-2734(1994)；Synthesis，588-592(1999)；Org.Proc.Res.&Dev.5，587-592(2001)；Bioorg.Med.Chem.Lett.11，1153-1156(2001)；Tetrahedron，55，6917-6922(1999)等] (反應式4)
用于合成本發明的化合物的反應可以在極性有機溶劑中進行，所述極性有機溶劑優選的實例為甲醇、乙腈、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃等。
可用于本發明的堿可以是無機堿例如氫化鈉(NaH)、碳酸鉀(K2CO3)或甲醇鈉(MeONa)，或有機堿例如三乙胺或1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。
本發明化合物的制備反應在0至150℃，優選為0至120℃下進行，攪拌15分鐘至24小時。代替地，當使用微波3至10分鐘時，反應溫度的范圍可以為130至180℃。
根據另外的實施方案，本發明提供了包含化學式1的化合物或其藥用鹽作為活性成分的抗真菌組合物。
使用常規方法，可以用本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與適于口服或非口服或局部給藥的惰性藥用賦形劑或載體組合，將本發明的藥物組合物配制成多種劑型。
作為非口服劑型的代表，注射劑優選等滲水溶液劑或混懸劑。口服劑型的實例可以是片劑、膠囊劑等。除了活性成分以外，這些劑型可以包含單獨的稀釋劑(例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸)、潤滑劑(例如，硅石、滑石、硬脂酸或其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇)或其組合。片劑可以包含粘合劑例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮，以及任選的崩解劑例如淀粉、瓊脂和海藻酸或其鈉鹽，沸點混合物(boilingmixture)，吸濕劑，著色劑、調味劑和/或甜味劑。
活性成分的劑量可以根據多種因素而改變，所述因素包括患者的狀況，例如疾病嚴重程度、性別、體重等，給藥途徑，醫生的處方等。本領域技術人員可以容易地確定本發明化合物的治療有效劑量。例如，對于治療真菌感染的哺乳動物包括人來說，本發明的化合物可以1毫克/公斤/天至500毫克/公斤/天，優選為1.0毫克/公斤/天至200毫克/公斤/天的量通過口服或注射途徑進行給藥。
通過以下實施例可以更好的理解本發明，所述實施例用于舉例說明，但是不能理解為是對本發明的限定。
實施例 實施例12-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-1-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 在0℃下，向吲唑(0.27g，2.32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)懸浮液中緩慢加入氫化鈉(0.093g，2.32mmol)，接著攪拌30分鐘，然后在室溫下繼續攪拌30分鐘。然后加入1-((2-(2，4-二氟苯基)環氧乙-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(0.50g，2.11mmol)，接著在60℃下攪拌2小時。在0℃下加入水(1ml)結束(quench)反應。接著用乙酸乙酯(20ml)稀釋，依次用飽和氯化銨溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌反應混合物。有機層用無水硫酸鎂干燥并通過在真空條件下蒸發來濃縮。產物通過硅膠色譜法純化從而得到標題化合物(產率44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl)d 8.15(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43(m，1H)，7.35(d，2H，J＝6.2Hz)，7.09(m，1H)，6.65(m，2H)，5.95(br，1H)，5.00(d，1H，J＝14.5Hz)，4.76(d，1H，J＝14.3Hz)，4.55(d，1H)，4.52(d，1H，J＝14.5Hz)。
實施例22-(2，4-二氟苯基)-1-(2H-吲唑-2-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 對實施例1中得到的粗產品進行硅膠色譜得到標題化合物(產率41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl)d 8.17(s，1H)，7.81(d，2H，J＝4.4Hz)，7.61(m，2H)，7.25(m，1H)，7.08(m，1H)，6.78(m，1H)，6.65(m，1H)，6.09(br，1H)，4.78(d，1H，J＝14.3Hz)，4.64(m，2H)，4.53(d，1H，J＝14.3Hz)。
實施例32-(2，4-二氟苯基)-1-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 將5-硝基吲唑(3.44g，21.08mmol)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，在0℃下向懸浮液中緩慢加入氫化鈉(0.93g，23.19mmol)，接著攪拌30分鐘，然后在室溫下繼續攪拌30分鐘。加入1-((2-(2，4-二氟苯基)環氧乙-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(5g，21.08mmol)，接著在60℃下攪拌2小時。在0℃下加入水(1ml)使反應終止。用乙酸乙酯(200ml)稀釋之后，依次用飽和氯化銨溶液(200ml)和鹽水(200ml)洗滌反應混合物。用無水硫酸鎂干燥有機層并真空蒸發將其濃縮。產物通過硅膠色譜法純化從而得到標題化合物(產率47％)。發現此化合物的熔點為63至64℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.69(d，1H，J＝2.1Hz)，8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.1Hz，2.2Hz)，7.74(m，2H)，7.11(m，2H)，6.77(m，1H)，6.23(s，1H)，5.70(br，-OH)，4.93(d，1H，J＝5.8Hz)，4.85(d，1H，J＝14.5Hz)，4.82(d，1H，J＝14.7Hz)，4.60(d，1H，J＝14.5Hz)。
13C-NMR(300MHz，DMSO-d6)164.50，163.75，157.68，150.76，145.04，142.56，141.75，136.28，129.77，123.67，120.50，122.62，120.70，118.69，110.95，103.86，75.30，55.01。
實施例42-(2，4-二氟苯基)-1-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 對實施例3中得到的粗產品進行硅膠色譜得到標題化合物(產率43％)。
熔點181-182℃ 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.75(d，1H，J＝2.1Hz)，8.57(s，1H)，8.24(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝7.3Hz，2.1Hz)，7.70(s，1H)，7.56(d，1H，J＝9.5Hz)，7.10(m，2H)，6.72(m，1H)，6.44(s，1H)，6.17(br，-OH)，4.94(d，1H，J＝14.0Hz)，4.80(d，1H，J＝20.0Hz)，4.76(d，1H，J＝20.5Hz)，4.51(d，1H，J＝14.4Hz)。
13C-NMR(300MHz，DMSO-d6)164.50，160.36，157.57，150.81，148.52，145.16，141.91，130.90，129.73，123.36，120.52，119.66，117.96，111.01，103.97，74.09，59.43，54.97。
實施例52-(2，4-二氟苯基)-1-(6-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 用與實施例3中相同的方法制備標題化合物，所不同的是用6-硝基-1H-吲唑代替5-硝基吲唑。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.44(s，1H)，8.43(s，2H)，7.97(d，1H，J＝1.5Hz)，7.79(d，1H，J＝7.3Hz)，7.76(s，1H)，7.43(m，1H)，6.73(m，2H)，5.58(br，1H)，4.96(t，2H)，4.74(d，1H，J＝14.7Hz)，4.47(d，1H，J＝14.3Hz)。
實施例6(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 向2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(3.57g，8.92mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入5％的鈀炭(palladiumcharcoal)(Pd/C)(0.35g)和氫氣，接著攪拌12小時。通過硅藻土過濾反應溶液。通過真空蒸發濃縮濾液從而制備標題化合物(產率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.15(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，7.42(m，1H)，7.18(m，1H)，6.83(m，2H)，6.67(m，2H)，5.90(br，-OH)，4.92(d，1H，J＝14.5Hz)，4.73(d，1H，J＝14.3Hz)，4.53(d，1H，J＝14.3Hz)，4.45(d，1H，J＝14.5Hz)。
實施例7(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 除了使用2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇以外，進行與實施例6中相同的步驟制備標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.35(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(s，1H)，7.27(m，2H)，6.92(m，2H)，6.84(m，1H)，6.69(m，1H)，4.95(d，2H)，4.63(m，2H)。
實施例8(6-氨基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 除了2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇以外，進行與實施例6中相同的步驟。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.07(s，2H)，6.67(s，2H)，7.23(m，2H)，6.65(m，2H)，6.43(m，1H)，6.18(br，1H)，4.67(d，2H，J＝14.3Hz)，4.39(m，2H)。
實施例91-(5-(芐基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 在0℃下，向(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(0.065g，0.17mmol)的乙腈(1ml)溶液中緩慢加入N，N-二異丙基乙胺(0.033ml，0.19mmol)，在相同條件下將溶液攪拌30分鐘。向溶液中加入芐基氯(0.024g，0.19mmol)，然后將其在室溫下攪拌2小時并使用真空蒸發進行濃縮。粗產物通過硅膠色譜法進行純化，從而得到標題化合物(產率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.15(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(s，1H)，7.35(m，8H)，7.03(s，1H)，7.37(s，1H)，7.35(s，1H)，5.95(br，-OH)，4.96(d，1H，J＝14.4Hz)，4.78(d，1H，J＝14.3Hz)，4.66(s，1H)，4.57(d，1H，J＝14.4Hz)，4.51(d，1H，J＝14.6Hz)，4.36(s，1H)。
實施例10至39
進行與實施例9類似的步驟以合成由以上化學式所表示的化合物，其中Het部分列于下表1中。
表1
實施例401-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-3-甲基-1H-吲唑-4-醇 參照文獻(J.Med.Chem.Boehm等，2000，43(14)，2664-2674)，通過以下三個步驟合成標題化合物。
步驟1)合成3-甲基-1H-吲唑-4-醇 向2，6-二羥基苯乙酮(0.50g，3.31mmol)的乙二醇(7ml)溶液中緩慢加入水合肼(3.3g，6.59mmol)的乙二醇(2ml)溶液。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，并在160℃下繼續攪拌2小時。冷卻至室溫并用蒸餾水(20ml)稀釋之后，加入乙酸(0.25ml)將溶液的pH調節至6。用乙酸乙酯將得到的混合物萃取四次，用5％的亞硫酸鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾，并使用真空蒸發進行濃縮。粗產物用硅膠色譜法進行純化從而得到0.37g 3-甲基-1H-吲唑-4-醇(產率68％)。
步驟2)合成4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲基-1H-吲唑 在0℃下，向3-甲基-1H-吲唑-4-醇(0.13g，0.90mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入咪唑(0.31g，4.52mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.16g，1.04mmol)。接著在室溫下攪拌12小時并加入蒸餾水(10ml)，反應混合物用乙酸乙酯萃取三次，用蒸餾水和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾，并使用真空蒸發進行濃縮。粗產物用硅膠色譜法進行純化從而得到0.21g 4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲基-1H-吲唑(產率89％)。
步驟3)合成1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-3-甲基-1H-吲唑-4-醇 在0℃下，向4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲基-1H-吲唑(0.13g，0.49mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5ml)的懸浮液中緩慢加入氫化鈉(0.18g，0.44mmol)，接著在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下繼續攪拌30分鐘。加入1-((2-(2，4-二氟苯基)環氧丙-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(0.99g，0.85mmol)并在60℃下攪拌2小時，然后在0℃下用水(1ml)將反應終止。反應溶液用乙酸乙酯(5ml)稀釋，并依次使用飽和氯化銨溶液(5ml)和鹽水(5ml)洗滌。有機層通過無水硫酸鎂干燥，并使用真空蒸發進行濃縮。粗產物用硅膠色譜法進行純化從而得到標題化合物(產率45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.72(br，1H)，8.20(s，1H)，7.81(s，1H)，7.41(m，1H)，7.02(m，1H)，6.66(m，3H)，6.27(d，1H，J＝7.5Hz)，6.21(br，1H)，4.74(q，2H)，4.43(q，2H)，2.64(s，3H)。
實施例41至43
除了使用實施例40中制備的1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-3-甲基-1H-吲唑-4-醇以外，使用與實施例9中相同的步驟合成以上化學式所表示的化合物，其Het部分列于下表2中。
表2
實施例44(E)-3-(4-溴苯基)-N-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)丙烯酰胺 向(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸(0.034g，0.15mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(0.023g，0.17mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.032g，0.17mmol)。然后在0℃下緩慢加入三乙胺(0.045ml，0.32mmol)，接著攪拌反應混合物30分鐘。加入(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(0.057g，0.15mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.004g，0.03mmol)，在室溫下攪拌2小時并在真空條件下通過蒸發進行濃縮。粗產物用硅膠色譜法進行純化從而得到標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.83(s，1H)，7.82(s，1H)，7.64(d，1H，J＝15.5Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(m，3H)，7.30(m，1H)，6.68(m，2H)，6.55(d，1H，J＝15.5Hz)，5.84(br，1H)，4.92(d，1H，J＝14.6Hz)，4.76(d，1H，J＝14.4Hz)，4.52(m，2H)。
實施例45(2S)-2-氨基-N-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯丙酰胺 以與實施例44類似的方法制備標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.23(s，1H)，8.15(s，2H)，8.11(s，1H)，7.72(d，1H)，7.58(d，1H)，7.24～7.15(m，6H)，6.63(m，2H)，4.30(d，2H)，4.05(d，2H)，3.95(t，1H)，3.28(d，2H)。
實施例462-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺 在0℃下向(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(0.1g，0.27mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中緩慢加入碳酸鉀(0.037g，0.27mmol)，接著攪拌30分鐘。向溶液中加入2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(0.065g，0.27mmol)，然后在室溫下攪拌20小時，并在真空條件下通過蒸發濃縮。粗產物用硅膠色譜法進行純化從而得到標題化合物(產率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.21(m，2H)，7.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(m，1H)，7.04(m，4H)，6.93(m，1H)，6.69(m，2H)，4.95(d，1H，J＝14.5Hz)，4.75(d，1H，J＝14.3Hz)，4.52(m，2H)，4.03(s，2H)，2.08(s，6H)。
實施例472-(3-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基氨基)-2-氧代丙基)-4，5，6，7四氫苯并[b]噻吩-3-腈 使用與實施例46類似的步驟得到標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.17(s，1H)，7.81(m，2H)，7.43(m，1H)，7.28(m，2H)，6.92(m，1H)，6.70(m，2H)，4.90(d，1H，J＝14.5Hz)，4.76(d，1H，J＝14.3Hz)，4.50(m，4H)，4.22(s，2H)，4.03(s，2H)，2.57(m，4H)，1.86(m，4H)。
實施例482-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基氨基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮 使用與實施例46類似的步驟得到標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.14(s，1H)，7.79(s，1H)，7.73(s，1H)，7.41(m，1H)，7.30(m，2H)，7.20(d，1H)，6.93(d，3H)，6.88(dd，1H)，6.66(m，2H)，6.59(d，1H)，5.98(br，1H)，4.90(d，1H，J＝14.5Hz)，4.72(d，1H，J＝14.3Hz)，4.48(m，2H)，3.91(s，2H)，3.74(m，8H)。
實施例492-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基氨基)乙酸甲酯 使用與實施例46類似的步驟得到標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.22(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(s，1H)，7.42(m，1H)，7.26(s，2H)，6.92(d，1H)，6.70(m，2H)，4.91(d，1H，J＝14.3Hz)，4.75(d，1H，J＝14.3Hz)，4.51(m，2H)，3.93(s，2H)，3.78(s，3H)。
實施例50(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 向吲唑(0.059g，0.5mmol)，1-(((2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基環氧乙-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(0.105g，0.416mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(2.5ml)懸浮液中加入無水碳酸鉀(0.069g，0.5mmol)，接著在微波輻射的條件下于180℃下攪拌5分鐘。然后，在0℃下加入水(0.5ml)終止反應。反應溶液用乙酸乙酯(10ml)稀釋并依次用飽和氯化銨溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。有機層通過無水硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。粗產物用硅膠色譜法進行純化從而得到標題化合物(產率44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.88(s，1H)，7.8(d，1H)，7.69(d，1H)，7.59(s，1H)，7.55(m，2H)，7.22(m，1H)，6.81(m，2H)，6.05(br，1H)，5.43(q，1H)，4.75(d，1H)，3.55(d，1H)，1.37(d，3H)。
實施例51至65
使用與實施例50類似的步驟合成以上化學式的化合物，其中Het列于下表3中。
表3
實施例66(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 參照文獻(J.Med.Chem.1994，37(17)，2721-2734)進行下述兩步以合成標題化合物。
步驟1)合成4-氟-3-甲基-1H-吲唑 將2’，6’-二氟苯乙酮(0.468g，3mmol)溶于無水肼(2ml)中，接著在微波照射的條件下于150℃下攪拌5分鐘。在0℃下加入水(0.5ml)以終止反應。然后用乙酸乙酯(10ml)稀釋反應溶液，并水洗。有機層通過無水硫酸鎂干燥，并使用真空蒸發進行濃縮。剩余物在二氯甲烷中重結晶從而得到標題化合物(產率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 7.37～7.32(m，2H)，6.91(m，1H)，2.79(s，3H)。
步驟2)合成(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 使用與實施例50類似的方法，由步驟1)中得到的4-氟-3-甲基-1H-吲唑制備標題化合物(產率40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.29(s，1H)，7.69(s，1H)，7.54(m，1H)，7.38(m，1H)，7.24(m，1H)，6.82(m，3H)，5.30(m，1H)，4.80(d，1H，J＝14.1Hz)，3.75(d，1H，J＝14.2Hz)，2.75(s，3H)，1.35(d，3H)。
實施例67(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 用硅膠色譜法純化實施例66的粗產物從而得到標題化合物(產率41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.31(s，1H)，7.72(s，1H)，7.48(m，2H)，7.24(m，1H)，6.82(m，3H)，5.98(br，1H)，5.30(m，1H)，4.80(d，1H)，3.76(d，1H)，2.75(s，3H)，1.31(d，3H)。
實施例68至105
使用與實施例66類似的方法合成以上化學式所表示的化合物，其中Het列于下表4中。
表4
實施例106(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 參照文獻(Synthesis，1999，4，588～592)和實施例66，進行以下三個步驟合成標題化合物。
步驟1)合成1-(2-羥基-5-硝基苯基)乙酮 將4-硝基苯酚(1.61g，11.6mmol)溶于二氯乙烷(10ml)中，將氯化鋁(2.31g，17.3mmol)分三部分緩慢加入。加入乙酰氯(0.818ml，11.51mmol)然后在50℃下攪拌2小時。在0℃下加入冰水(10ml)和2N鹽酸溶液(10ml)以終止反應。反應混合物用二氯甲烷(10ml)萃取。有機層通過無水硫酸鎂干燥并使用真空蒸發進行濃縮。粗產物用硅膠色譜法進行純化從而得到標題化合物(產率78％)。
步驟2)合成3-甲基-5-硝基-1H-吲唑 將1-(2-羥基-5-硝基苯基)乙酮(0.54g，3mmol)的無水肼(2ml)溶液用微波輻射，同時在150℃下攪拌5分鐘。在0℃下加入水(0.5ml)以終止反應。反應溶液用乙酸乙酯(10ml)稀釋并水洗。有機層通過無水硫酸鎂干燥并使用真空蒸發進行濃縮。剩余物在二氯甲烷中重結晶從而產生標題化合物(產率80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.78(s，1H)，8.27(m，1H)，7.86(m，1H)，2.79(s，3H)。
步驟3)合成(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 使用與實施例50類似的步驟，由步驟2)中得到的3-甲基-5-硝基-1H-吲唑制備標題化合物(產率40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.12(s，1H)，7.79(m，2H)，7.92(s，1H)，7.64(m，3H)，6.83(m，2H)，5.74(br，1H)，5.43(q，1H)，4.88(d，1H，J＝14.2Hz)，3.76(d，1H，J＝14.2Hz)，2.81(s，3H)，1.49(d，3H，J＝6.8Hz)。
實施例107(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-2H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 用硅膠色譜法純化實施例106的粗產物從而得到標題化合物(產率45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.33(s，1H)，8.01(m，2H)，7.92(s，1H)，7.64(m，3H)，6.83(m，2H)，5.74(br，1H)，5.43(q，1H)，4.98(d，1H，J＝14.2Hz)，3.76(d，1H，J＝14.2Hz)，2.82(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.8Hz)。
實施例108(2R，3R)-3-(5-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，進行與實施例6相同的步驟制備標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 7.96(s，1H)，7.93(s，1H)，7.58(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.9Hz)，7.25(m，1H)，7.17(m，1H)，6.86(m，2H)，6.05(br，1H，-OH)，5.37(q，1H)，4.76(d，1H，J＝15.1Hz)，3.60(d，1H，J＝14.2Hz)，2.89(s，3H)，1.53(d，3H，J＝6.9Hz)。
實施例109(2R，3R)-3-(5-氨基-3-甲基-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-2H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，進行與實施例6相同的步驟制備標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.9Hz)，7.25(m，1H)，7.17(m，1H)，6.86(m，2H)，6.02(br，1H，-OH)，5.38(q，1H)，4.68(d，1H，J＝14.1Hz)，3.60(d，1H，J＝14.2Hz)，2.91(s，3H)，1.55(d，3H，J＝6.8Hz)。
實施例110(2R，3R)-3-(5-氯-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 參照文獻(Syn.Comm.27(12)，1997，2181～2191)，按照如下方式合成。
在氮氣氣氛中，將氯化銅(II)(0.524g，3.9mmol)和亞硝酸叔丁基酯(0.57ml，4.8mmol)加入乙腈(10ml)中并加熱至65℃。在10分鐘內向其中緩慢加入(2R，3R)-3-(5-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇的乙腈(8ml)溶液。攪拌1小時后，在0℃下加入6N HCl溶液(30ml)以終止反應。反應混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取三次并用水(30ml)洗滌三次。有機層通過無水硫酸鎂干燥并通過真空干燥進行濃縮。粗產物用硅膠色譜法進行純化從而得到標題化合物(產率53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.62(s，1H)，7.95(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(m，2H)，7.23(s，1H)，6.84(m，2H)，6.13(s，1H)，5.35(q，1H)，4.79(d，1H，J＝14.2Hz)，3.78(d，1H，J＝14.2Hz)，2.63(s，3H)，1.39(d，3H，J＝6.8Hz)。
實施例111至233
按照與實施例106至110類似的步驟合成以上化學式所表示的化合物，其中Het列于下表5中。
表5
實施例234(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用5-硝基吲唑以外，進行與實施例50中相同的步驟制備標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.79(s，1H)，8.36(m，2H)，7.92(s，1H)，7.64(m，3H)，6.83(m，2H)，5.74(br，1H)，5.43(q，1H)，4.88(d，1H，J＝14.2Hz)，3.76(d，1H，J＝14.2Hz)，1.49(d，3H，J＝7.0Hz)。
實施例235(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 用硅膠色譜法純化實施例234的粗產物從而得到標題化合物(產率43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.81(s，1H)，8.36(m，2H)，7.92(s，1H)，7.64(m，3H)，6.83(m，2H)，5.92(br，1H)，5.43(q，1H)，4.88(d，1H，J＝14.2Hz)，3.68(d，1H，J＝14.2Hz)，1.47(d，3H，J＝6.8Hz)。
實施例236(2R，3R)-3-(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，進行與實施例6中相同的步驟制備標題化合物。(產率90％) 1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 7.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.58(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.9Hz)，7.25(m，1H)，7.17(m，1H)，6.83(m，2H)，6.05(br，1H，-OH)，5.37(q，1H)，4.76(d，1H，J＝15.1Hz)，3.60(d，1H，J＝14.2Hz)，1.38(d，3H，J＝6.9Hz)。
實施例237(2R，3R)-3-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，進行與實施例6中相同的步驟制備標題化合物。(產率87％) 1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.02(s，1H)，7.91(s，1H)，7.58(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.9Hz)，7.25(m，1H)，7.17(m，1H)，6.83(m，2H)，6.06(br，1H，-OH)，5.36(q，1H)，4.76(d，1H)，3.58(d，1H)，1.35(d，3H，J＝6.9Hz)。
實施例238(2R，3R)-3-(5-(芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用(2R，3R)-3-(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，進行與實施例9中相同的步驟制備標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 7.89(d，2H)，7.55(m，1H)，7.36(m，8H)，6.94(s，1H)，6.80(m，2H)，6.09(br，1H，-OH)，5.32(q，1H)，4.74(d，1H)，4.69(s，2H)，3.54(d，1H，J＝14.2Hz)，1.33(d，3H，J＝6.8Hz)。
實施例239至314
按照與實施例238類似的方法合成以上化學式的化合物，其中Het列于下表6中。
表6
實施例315(2R，3R)-3-(5-((4-氯芐基)(乙基)氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 向實施例244中制備的(2R，3R)-3-(5-(4-氯芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.043g，0.08mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入二異丙基乙基胺(0.015ml，0.08mmol)，接著攪拌30分鐘。向反應溶液中加入溴乙烷(0.019ml，0.17mmol)之后，在80℃下繼續攪拌18小時。反應產物用乙酸乙酯(10ml)稀釋并依次用飽和氯化銨溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。有機層通過無水硫酸鎂干燥并使用真空蒸發進行濃縮。粗產物用硅膠色譜法進行純化從而得到標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H)，7.56(m，2H)，7.41(m，2H)，7.28(m，2H)，6.98(m，1H)，6.82(m，4H)，6.11(br，1H，-OH)，4.74(d，1H，J＝14.2Hz)，4.38(s，2H)，3.54(d，1H，J＝14.2Hz)，3.39(q，2H)，1.35(d，3H，J＝6.8Hz)，1.13(t，3H)。
實施例316至346
按照與實施例315類似的步驟合成以上化學式的化合物，其中Het列于下表7中。
表7
實施例3474-(1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 向(2R，3R)-3-(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.419g，1.09mmol)和4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(0.22g，1.09mmol)的無水乙醇(2ml)溶液中加入異丙氧基鈦(IV)(0.358ml，1.20mmol)，溶液在室溫下攪拌2小時。向溶液中加入硼氫化氰鈉(sodiumcyanotrihydridoborate)(0.137g，2.18mmol)，然后在室溫下攪拌18小時。通過加入10％氫氧化鈉溶液(2ml)終止反應，然后用二氯甲烷(20ml)進行萃取。有機層通過無水硫酸鎂干燥并在真空下蒸發將其濃縮。粗產物用硅膠色譜法進行純化從而得到標題化合物(產率52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.88(s，1H)，7.55(m，5H)，6.82(m，2H)，6.00(br，1H)，5.37(q，1H)，4.72(d，1H)，4.08(m，2H)，3.59(d，1H)，3.29(m，1H)，2.31(m，2H)，2.2(m，2H)，1.82(m，2H)，1.47(s，9H)，1.36(d，3H)。
實施例348至367
進行與實施例347類似的步驟合成以上化學式的化合物，其中Het列于下表8中。
表8
實施例368(2R，3R)-3-(5-(4-氯芐基氨基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用實施例108中得到的(2R，3R)-3-(5-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，進行與實施例9中相同的步驟合成標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.13(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53(d，2H)，7.37(d，2H)，7.25(m，4H)，6.82(m，2H)，5.36(m，1H)，4.79(d，1H)，4.05(s，2H)，3.57(d，1H)，2.69(s，3H)，1.39(d，3H)。
實施例369至397
進行與實施例368類似的步驟合成以上化學式的化合物，其中Het列于下表9中。
表9
實施例398(2R，3R)-3-(5-(4-氯芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽 將實施例245中得到的(2R，3R)-3-(5-(4-氯芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.2g)溶于乙醚(2ml)和乙酸乙酯(0.2ml)的混合物中，在0℃下向溶液中注入氯化氫氣體5至10秒鐘。接著加入乙醚(10ml)，反應溶液在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將產物過濾并真空干燥從而得到標題化合物(產率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d 7.96(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53(m，2H)，7.43(d，1H，J＝9.0Hz)，7.32(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8.6Hz)，6.88(br，1H)，6.80(m，2H)，6.06(br，1H，-OH)，5.34(q，1H)，4.74(d，1H，J＝15.2Hz)，3.54(d，1H，J＝14.2Hz)，1.36(d，3H，J＝6.8Hz)。
制劑實施例1片劑 將實施例245中制備的(2R，3R)-3-(5-(4-氯芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(50mg)和硬脂酸鎂(20mg)用可溶性淀粉(35mg)造粒。然后將顆粒干燥并使用機械振蕩器和混合器將其與乳糖(65mg)和玉米淀粉(30mg)混合30分鐘。將混合物壓制成片劑。
制劑實施例2液體 將實施例398中得到的(2R，3R)-3-(5-(4-氯芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽(1g)和氯化鈉(9g)的鹽水(1000ml)溶液進行滅菌并過濾，將濾液裝入用于靜脈注射的50ml小瓶。
測試實施例1抗真菌活性試驗 將待測試的真菌菌株接種至沙氏(Sabouraud)葡萄糖瓊脂、YM瓊脂和馬鈴薯葡萄糖瓊脂上，在35℃下培養兩至三天。將從培養的菌株中選擇出的酵母菌單獨的單一菌落懸浮于5ml 0.85％無菌鹽水中，接著將其在530nm處的吸光度調節至0.108。將懸浮液依次以1∶50和1∶20的比例在RPMI 1640培養基中連續地稀釋，以制備細胞計數范圍為1.0×103至5.0×103CFU/ml的液體接種體(inocula)。對于絲狀真菌，將它們的孢子懸浮于0.85％的無菌鹽水中，并用無菌鹽水將懸浮液在530nm處的光透射率修正至80至82％。用RPMI 1640培養基進行1∶50的稀釋從而制備細胞計數范圍為0.4×102至5.0×104CFU/ml的液體接種體。
通過將本發明的化合物在RPMI 1640培養基中稀釋至從0.0625至32μg/ml的連續濃度而制備抗真菌樣品。作為載體(vehicle)，DMSO以1體積％的最終濃度包含于抗真菌樣品中。將0.1ml的每種連續稀釋液加入到等體積的每種真菌接種體中。
在所提供的濃度下，用肉眼觀察真菌，觀察24小時后除了新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)以外的所有酵母菌的生長情況，及48小時后絲狀真菌的生長情況，并使用生長指示劑alamarBlue測定相對于陰性對照90％的真菌被抑制的化合物濃度。
對于每個測試組，所有測試都進行兩次，結果列于下表10中。
表10 抗菌活性的體外測試(MIC90μg/ml) 測試實施例2體內抗菌活性試驗 對本發明的實施例中合成的唑類化合物進行體內抗真菌活性試驗。在旋轉振蕩器(200rpm，26℃)上將白色念珠菌(ATCC 36082)在YM肉湯中培養約12小時以達到2.5×107CFU/ml的濃度，并用其以0.2ml/頭的劑量通過尾靜脈感染ICR小鼠。以20mg/kg的劑量用所述唑類化合物的25％β-羥丙基甲基纖維素基混懸劑或溶液劑對各組每組10只感染的ICR小鼠進行口服給藥，監測小鼠的狀況和體重，并最終進行尸體解剖。對于陰性對照僅使用載體，而向陽性對照給藥氟康唑。在開始給藥的當天用真菌制備物對小鼠接種一次。將所研究的測試物質和陽性對照物質通過口服向接種的小鼠給藥，在從第0天至第6天的七天中每天給藥一次，其中第一次口服給藥是在真菌接種(第0天)后五小時進行的。計算感染小鼠的存活時間周期。
對于每一個試驗組，將在接種后經歷真菌感染存活21天的小鼠的數量用存活％表示，結果示于下表11中。陰性對照小鼠在真菌感染后8天全部死亡，而用化合物50進行給藥的組的小鼠在真菌感染后18天全部死亡。
表11體內抗菌活性試驗(21天時的存活％) 測試實施例3在人類肝細胞中的細胞毒性試驗 在人類肝細胞中對本發明的實施例中合成的唑類化合物進行體外細胞毒性試驗。將HepG2細胞等分在96孔板上，每孔計數為5×104個細胞，在37℃下將其在5％CO2孵化器中培養1天。用包含所研究化合物的新鮮培養基替換每孔中的培養基，接著在孵化器中培養過夜。在每孔中加入100μl的100μg/ml中性紅溶液之后，將細胞在孵化器中染色3小時并在包含1％CaCl2的1％甲醛中進行固色(fix)。在1％冰醋酸加50％乙醇中將細胞脫色，然后測定在540nm處的吸光度。細胞毒性以相對于對照的光密度百分數表示，所述對照未用所述化合物處理。對于每組，所有測試都進行三次，結果在下表12中給出。
表12 測試實施例4急性細胞毒性試驗 從使用本發明化合物50、60、234、245和310在含水的25％β-羥丙基甲基纖維素基或聚乙二醇400的混懸劑的急性細胞毒性試驗中，以1000mg/kg的劑量口服給藥兩星期，沒有觀察到小鼠患有中毒綜合癥，包括生存狀態和臟器的劇烈變化。
工業實用性 如以上所描述，由于化學式1表示的三唑衍生物或其藥學上可接受的鹽對廣譜的真菌具有優秀的抑制活性，并且除了對身體安全之外，與常規藥物相比還顯示出對真菌感染具有高得多的療效以及低得多的肝臟毒性，因此其作為抗真菌劑的活性成分是非常有效的，對于口服來說，允許使用高劑量。
權利要求
1.由以下化學式1表示的化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽
(化學式1)
其中，
Ar是被至少一個鹵素或C1-C4鹵代烷基取代的苯基；
R1是氫、一個或兩個氟原子、或C1-C3低級烷基；
R2是氫、鹵素、C1-C3低級烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基、-NR3R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-C(＝N4)NHR3或-C(＝NR4)OR3；
A是苯環或包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環，其可以是非稠合的或與苯環或包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環稠合，其中不具有或具有至少一個取代基X，X是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、芐氧基、羥甲基、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-SOzR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3或包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元雜環；
R3是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環、-CH2COR4、-CH2CONR4或芳基C1-C4烷基，所述芳基部分是未取代的或被至少一個鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、芐氧基、苯基或羥甲基取代的苯基，或者所述芳基是包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環稠合至苯環上的雙環；
R4是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、-COR3、-COCF3、-CHR7NHR3R4、-CHR7COR3、或如R3中定義的相同的芳基C1-C4烷基；
R5是氫、-CONH2、-COCH3、-CN、-SO2NHR3、-SO2R3、-OR3、-OCOR3或-(C1-4烷基)-NH2；
R6是C1-C4烷基；
R7是D或L型的α-或β-氨基酸殘基，選自20種氨基酸殘基；
z是0、1或2；并且
點線(...)代表雙鍵，其中吡唑環中1或2位的氮原子鍵合至被三唑環、Ar和R1取代的丙醇上。
2.如權利要求1中所定義的化合物、異構體或藥學上可接受的鹽，其中，
Ar是被兩個或更多個鹵素或C1-C4鹵代烷基取代的苯基；
R1是氫、一個或兩個氟原子或C1-C3低級烷基；
R2是氫、鹵素、C1-C3低級烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基、-NR3R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3；
A是苯環或包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環，其可以是非稠合的或與苯環或包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環稠合，其中不具有或具有至少一個取代基X，X是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、芐氧基、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-SOzR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3或包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元雜環；
R3是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環、-CH2COR4、-CH2CONR4或芳基C1-C4烷基，所述芳基部分是未取代的或被至少一個鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、芐氧基、苯基或羥甲基取代的苯基，或者所述芳基是包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜環稠合至苯環上的雙環；
R4是氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、-COR3、-COCF3、-CHR7NHR3R4、-CHR7COR3、或如R3中定義的相同的芳基C1-C4烷基；
R5是氫、-CONH2、-COCH3、-CN、-SO2NHR3、-SO2R3、-OR3、-OCOR3或-(C1-4烷基)-NH2；
R6是C1-C4烷基；
R7是D或L型的α-或β-氨基酸殘基，選自20種氨基酸殘基；
z是1或2；并且
點線(...)代表雙鍵，其中吡唑環中1或2位的氮原子鍵合至被三唑環、Ar和R1取代的丙醇上。
3.如權利要求1中所定義的化合物，其中所述化合物選自
2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-1-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(1)、
1-(5-(4-三氟甲基-芐基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-三氟甲基-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-氟-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-氯-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-溴-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-硝基-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(聯苯-4-基-甲基-氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-芐氧基-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(2，4-二氯-芐基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(2-氯芐基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(2-氯芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-2-(三氟甲基)芐基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-2-醇、
2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-(2-(三氟甲基)芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇、
4-((2-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-2H-吲唑-5-基氨基)甲基)芐腈、
2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇、
1-(5-2，4-二氟芐基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(2，6-二氟芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(2，6-二氯芐基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4，-三唑-1-基)丙-2-醇、
叔丁基-4-(1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸酯、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-(四氫-2H-噻喃-4-基氨基)-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(3R)-3-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-溴-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
1-((2R)-3-(2，4-三唑)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-腈、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-3-苯基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5，6-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(6-氯-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(6-氯-5-氟-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-乙基-5-氟-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-溴-3-乙基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-溴-3-乙基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(3，5-二氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(3，5-二氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-3-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-3-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-氟-1H-吲唑-5-腈、
1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-氟-2H-吲唑-5-腈、
(2R，3R)-3-(5-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-溴-3-甲基-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-腈、
1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2H-吲唑-5-腈、
(2R，3R)-3-(5-(4-氯芐基氨基)-3-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-(4-氯芐基氨基)-3-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(3-氨基-5-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(3-氨基-5-氯-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、和
(2R，3R)-3-(3-氨基-5-氯-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，或其藥學上可接受的鹽。
4.制備以下化學式1的化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法通過在堿的存在下將以下化學式2的化合物與以下化學式3的化合物進行反應實現
(化學式1)
(化學式2)
(化學式3)
其中，Ar、R1、R2和A分別如權利要求1中所定義。
5.如權利要求4所定義的方法，其中所述堿是選自氫化鈉、碳酸鉀和甲醇鈉的無機堿，或選自三乙胺和1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯的有機堿。
6.制備以下化學式1的化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法通過將以下化學式4的化合物與以下化學式5的化合物進行反應實現
(化學式1)
(化學式4)
(化學式5)
7.抗真菌藥物組合物，其包含權利要求1至3之一的化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明公開了抗真菌三唑衍生物或其藥學上可接受的鹽、其制備方法、以及包含它們的藥物組合物。
文檔編號C07D403/06GK101213191SQ200680019063
公開日2008年7月2日 申請日期2006年3月30日 優先權日2005年3月30日
發明者樸埈爽, 劉景雅, 鄭一寧 申請人:(株)大熊制藥