專利名稱：：用作醛甾酮合成酶抑制劑的雜環螺化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新的雜環化合物、制備本發明化合物的方法、含有它們的藥物產品和它們作為藥物成分，尤其是作為醛甾酮合成酶抑制劑的用途。發明詳述本發明首先提供如下通式的化合物^巾W是C或，如果Z是鍵和X是C,則W是N;X是C或，如果Z是鍵，則X是N;Y是C或，如果Z是C,則Y是N;Z是C或鍵；包含Y的環是最大限度不飽和的；R是H、d-Cs-烷基、(VCV烷氧基-CcrC4-烷基、卣素、三C廣C4-烷基甲硅烷基、氘或三氟曱基；W與W—起是5-14元碳環或雜環，該環可被1-4個C廣CV烷基、QrCV烷基羰基、面素、氰基-Co-CV烷基、氧代、三氟曱基、三氟甲氧基、QrCV烷基羰基氨基、QrC8-烷基羰基-d-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、單-和二-C廣C8-烷基氨基羰基、羧基-Co-CV烷基、C廣CV烷氧基、C]-C8-烷氧基羰基、芳基、雜環基、芳基羰基或雜環基羰基取代，芳基或雜環基可以是未取代的或被l-4個C,-CV烷基、Q)-C8-烷基羰基、卣素、氰基-Co-CV烷基、氧代、三氟甲基、三氟曱氧基、QrCs-烷基羰基氨基、QrC8-烷基羰基-c廣cv烷基氨基、氨基曱酰基、單-和二-c!-cv烷基氨基羰基、羧基-QrC4-烷基、d-CV烷氧基或CrCV烷氧基羰基取代；n是0、1或2的數值；和其鹽，優選其可藥用的鹽。芳基術語表示芳香烴，其通常含有5-14，優選6-10個碳原子，是例如苯基或萘基，例如l-或2-萘基。優選是具有6-10個碳原子的芳基，尤其是苯基或l-或2-萘基。所述基團是未取代的或可一次或多次，例如一次或兩次被取代，在此情況下，取代基可以在任何位置，例如在苯基的o、m或p位置或在l-或2-萘基的3或4位，可存在兩個或多個相同或不同的取代基。5-14元;友環是飽和或不飽和，5-8元，更優選6元環系、飽和或不飽和，9-11元，更優選IO元雙環環系，還可以是飽和或不飽和，7-14元三環環系。所述基團可以是未取代的或可一次或多次，例如一次或兩次被取代，可存在兩個或多個相同或不同的取代基。飽和的單環石友環4-8元環是例如環己基。飽和的雙環碳環9-11元環是例如十氫化萘基。雜環基術語表示^:包和或不4:包和，4-8元，更優選5元單環環系、々包和或不々包和，7-12元，更優選9-10元雙環環系，或者々包和或不々包和7-12元三環環系，在每種情況下，在至少一個環中含有N、O或S原子，在一個環中還可能存在附加的N、O或S原子，雜原子優選被至少一個C原子隔開。所述基團可以是未取代的或可被取代一次或多次，例如一次或兩次，也可存在兩個或多個相同或不同的取代基。不飽和單環雜環基-QrCr烷基是例如呋喃基、吡咯基、苯硫基、噻唑基或嚅唑基。飽和單環雜環基-CQ-CV烷基是例如吡咯烷基或吡喃基。不飽和雙環雜環基-C。-Cr烷基是例如4,5,6,7-四氟異苯并呋喃基、4,5,6,7-四氟苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、異喹啉基或喹啉基。C廣CV烷基可以是直鏈或支鏈和/或橋接的，是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。d-C8-烷氧基是例如d-CV烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，但還可以是己氧基或庚氧基。C!-CV烷氧基-C。-C4-烷基是例如，除C,-C8-烷氧基定義所述之外，C廣C5-烷氧基-d-C4-烷基，例如曱氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、異丙氧基丁基、丁氧基曱基、異丁氧基乙基、仲丁氧基丙基、叔丁氧基丁基或戊氧基曱基，但還可以是己氧基曱基或庚氧基曱基。C廣CV烷氧基羰基優選是(VCV烷氧基羰基，例如曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。QrCV烷基羰基是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。氰基-QrCV烷基羰基可以由直鏈或支鏈和/或橋接烷基衍生，是例如氰基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、2-氰基異丙基、4-氰基丁基、2-氰基叔丁基或氰基戊基或氰基己基。QrCV烷基羰基是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。羧基-d-C4-烷基是例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-曱基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基，尤其是羧基甲基。單-或二-d-CV烷基氨基羰基是例如C廣C4-烷基氨基羰基，例如曱基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基或丁基氨基羰基，或二-(:1^4-烷基氨基羰基，例如二曱基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-曱基-N-丙基氨基羰基或N-丁基-N-曱基氨基羰基。QrCV烷基羰基氨基是例如曱酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、異丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基或叔丁基羰基氨基。Co-C8-烷基羰基-d-CV烷基氨基是例如甲酰基-、乙酰基-、丙酰基-、丙基-羰基-、異丙基羰基-、丁基羰基-、異丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-甲基氨基；甲酰基-、乙酰基-、丙酰基-、丙基羰基-、異丙基羰基-、丁基羰基-、異丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-乙基氨基；甲酰基-、乙酰基-、丙酰基-、丙基羰基-、異丙基羰基-、丁基羰基-、異丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-丙基氨基或曱酰基-、乙酰基-、丙酰基-、丙基羰基-、異丙基羰基-、丁基羰基-、異丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-丁基氨基。鹵素是例如氟、氯、溴或碘。如下具體說明的化合物的基團不應被認為是封閉的，與之相反，化合物這些基團的部分可以有目的的方式彼此置換或被給出的定義替換，或可省略，例如用更具體的定義替換更一般的定義。式(I)的優選化合物是如下通式化合物取代基R、W和R的定義如式(I)化合物所述。R更優選H或氖。W與112—起優選是單環C5-C-碳環、雙環CVCu-碳環、吡咯烷基或吡喃基，該基團可以被1-4個氧代、氰基-Q)-C6-烷基、C。-C8-烷基羰基、雜環基或雜環基羰基取代，雜環基可以被d-CV烷基、卣素、氰基或Q)-C8-烷基羰基取代。n優選是0或1的數值。因此，非常尤其優選的是如下給出的，例如通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物，其中R是H或氘；W與R"—起是環己基、十氫萘基、吡咯烷基或吡喃基該基團可以被1-4個氧代、氰基-QrC6-烷基、QrCs-烷基羰基、雜環基或雜環基羰基取代，雜環基可以被C廣CV烷基、自素、氰基或QrC8-烷基羰基取代。式(I)的尤其優選化合物是通式(Ia'-Id')化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>取代基R、R/和R2、R/的定義如式(I)化合物所述。"*"表示不對稱碳原子。具有至少一個不對稱碳原子的式(I)化合物可存在旋光純對映體、對映體的混合物或外消旋體形式。具有第二個不對稱碳原子的化合物可存在旋光純非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體、非對映外消旋體混合物或內消旋化合物。本發明包含所有這些形式。對映體混合物、外消旋體、非對映體混合物、非對映外消旋體或非對映外消旋體混合物可通過常規方法，例如外消旋體拆分、柱色譜法、薄層色譜法、HPLC等分離。式(Ia，-kT)化合物帶有至少一個用"*，，標記的不對稱碳原子，所述化合物理解為圍繞所示不對稱碳原子具有特定構型的單一化合物。如果采用形成外消旋化合物的合成方法，外消旋體拆分可根據常規方法，例如經手性HPLC柱進行。本發明所述的式(Ia'-Id，)化合物顯示顯著的酪甾酮合成酶和/或ll-P-羥化酶抑制活性。上述活性可如熟練技術人員已知的和如下所述的經基于NC1-H295R人體腎上腺皮質癌細胞系的細胞試驗充分地測定。在上述試-驗體系中，與圍繞"*"標記的不對稱碳原子具有相反構型的式(Ia，-Id，)化合物相比，式(Ia，-Id，)化合物具有好至少20倍，但優選好40倍的活性。詞語"可藥用的鹽"包含與有機或無機酸，例如鹽酸、氫淡酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。含有成鹽基團的化合物的鹽尤其是酸加成鹽、與堿等形成的鹽，如果需要，如果存在兩個或多個成鹽基團，是混內鹽。式(I)化合物可用類似于文獻的已知方法制備，具體制備方法變量的細節可由實施例找到。式(I)化合物還可制備成旋光純形式，分離成對映體的方法本身可能是已知的，或優選在合成的早期階段通過與旋光酸，例如(+)-或(-)-扁桃酸成鹽和通過分餾結晶分離非對映體，或優選在相當最后階段，通過用手性輔助組分，例如(+)_或(-)-莰基氯衍生，用色譜法和/或結晶分離非對映體產物，隨后斷裂與手性輔助成分的鍵。采用常規光譜法，用表示一種特定合適方法的單晶X-射線光譜，可分析純非對映體鹽和衍生物以測定存在化合物的絕對構型。鹽主要是式(I)化合物的可藥用的或無毒鹽，該鹽例如由含有酸性基團，例如羧基或磺基的式U)化合物形成，是例如與合適堿形成的鹽，例如由元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金屬得到的無毒金屬鹽，例如堿金屬鹽，尤其是鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，此外，與有機胺，例如未取代或羥基取代的單-、二-或三烷基胺，尤其是單-、二-或三低級烷基胺或與季銨堿，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺、單-、二-或三(2-羥基-低級烷基)胺，例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羥基曱基)曱胺或2-羥基-叔丁基胺、N,N-二低級烷基-N-(羥基-低級烷基)胺，例如N,N-二-N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺或季銨氫氧化物，例如四丁基銨氫氧化物形成的鹽。包含堿性基團，例如氨基的式(I)化合物可與合適的無機酸，例如氫卣酸，例如鹽酸、氫溴酸，或置換一個或兩個質子的石克酸、置換一個或多個質子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或置換一個或多個質子的焦;岸酸形成酸加成鹽，或與有才幾羧酸、石黃酸或膦酸或N-取代的氨基石黃酸形成酸加成鹽，所述酸的實例是乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基笨甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、embomc酸、煙石威酸、異煙堿酸，以及氨基酸，例如a-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-曱苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酯、葡萄糖6-磷酸酯、N-環己基氨基磺酸(形成環^^酸鹽)，或與其它酸性有機化合物，例如抗壞血酸成鹽。包含酸性和石成性基團的式(I)化合物還可形成內鹽。分離和純化過程還可用可藥用的鹽進行。式(I)化合物還包括其中一個或多個原子被其穩定的、非放射性的同位素取代的化合物，例如氫原子被氘取代。本文描述的化合物的前藥衍生物是在施用時由于化學或生理學過程在體內釋放原始化合物的衍生物。前藥可轉化為原始化合物，例如當達到生理學pH或由于酶轉化。可能的前藥衍生物的實例包括游離可獲得的羧酸的酯，硫醇、醇和苯酚的S-和O-酰基衍生物、如上定義的酰(藥用的酯衍i物:例如低級烷基酯、環烷基酯、;氐級烯基酯、'千酯、、單-或二取代的低級烷基酯，例如低級(D-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-烷基酯或例如低級a-(鏈烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)烷基酯；新戊酰氧基曱基酯和類似酯被常規地用作此類酯衍生物。由于游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物的密切關系，本發明定義的化合物還包括其前藥衍生物和鹽形式，只要是可能和適當的。醛甾酮是在腎上腺皮層的區帶腎小球細胞中由酶醛甾酮合成酶(CYP11B2)合成的，醛甾酮產生和分泌由促腎上腺皮質激素(ACTH)、血管緊張素II、鉀和鈉離子調節。醛甾酮的主要生物學功能是通過S^甾酮控制鈉離子由腎濾出液的再吸收和鉀離子分泌入腎濾出液調節鹽平衡。過量醛甾酮分泌的狀態，也稱為高醛甾酮癥，可導致高血壓、低鉀血、堿毒癥、肌肉虛弱、多尿、煩渴、浮腫、脈管炎、增加的膠原質形成、纖維癥和內皮功能障礙。本發明的化合物抑制細胞色素P450酶醛甾酮合成酶(CYP11B2)，因此可用于治療由醛甾酮引起的癥狀。所述的化合物可用于預防、延遲進展或治療癥狀，例如低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、急性和，尤其是慢性腎衰竭、心血管再狹窄、動脈硬化、代謝綜合癥(綜合癥X)、肥胖、脈管炎、原發和繼發高醛甾酮癥、蛋白尿、腎病、糖尿病并發癥，例如糖尿病腎病、心肌梗塞、冠心病、增加的膠原質形成、纖維癥、脈管和冠狀組織改變(重建)、中到高血壓、內皮功能障礙和水腫繼發的石更化、腎病和充血心力衰竭。皮質醇是類固醇激素，它在腎上腺皮層的區帶束狀細胞中由細胞色素P450酶ll-P-羥化酶(CYPllBl)幾乎過量合成，皮質醇產生由ACTH調節。皮質醇的主要生物學功能是調節用于大腦和其它代謝活性組織的碳水化合物的產生和供應。增加的皮質醇產生和分泌是對壓力的正常生物學響應，導致脂肪、蛋白質和碳水化合物的實質動員以滿足增加的物理能量要求。長期過量的皮質醇釋放描述庫欣病的癥狀，庫欣病一方面是由于皮質醇高度合成的結果引起的，另一方面是由于腎上腺皮層被ACTH過度刺激的結果。第一種形式稱為原發皮質醇過多癥，第二種形式稱為繼發性皮質醇過多癥。過量和持久穩定的皮質醇分泌也會伴隨壓力響應，它會導致憂郁、高血糖癥和免疫系統抑制。本發明描述的化合物抑制酶ll-P-羥化酶(CYP11Bl)，因而，由于抑制皮質醇合成，被用于預防、延遲進程或治療庫欣病，以及在壓力狀態下過量和持久穩定的皮質醇分泌的物理和精神結果。因此化合物可用于癥狀，例如異常ACTH綜合癥、腎上腺皮質量的改變、初級色素沉著小結腎上腺皮質病(PPNAD)和Carney綜合癥(CNC)、神經性食欲缺乏、慢性酒精中毒、尼古丁或可卡因斷癮綜合癥、外傷后壓力綜合癥、休克后的認知損傷和皮質醇引起的鹽皮質激素過量。上述化合物對醛甾酮合成酶(Cypl1B2)和1l-p-羥化酶(Cypl1B1)和芳香酶(Cypl9)的抑制可用如下體外試驗測定細胞系NC1-H295R最初由腎上腺皮質癌分離，在文獻中表征為刺激類固醇激素的分泌和類固醇生成所必須的酶的存在。因此，NC1-H295R具有CypllA(膽固醇側鏈斷裂)、CypllBl(類固醇11(3-羥化酶)、CypllB2(醛甾酮合成酶)、Cypl7(類固醇17oc-羥化酶和/或17,20-裂合酶)、Cypl9(芳香酶)、Cyp21B2(類固醇21-羥化酶)和3p-HSD(羥基類固醇脫氫酶)。細胞顯示區帶無差異人體胎兒腎上腺皮質細胞的生理學性質，然而，細胞具有在成人腎上腺皮層中的三個表型可區分區域中形成類固醇激素的能力。在75cn^細胞培養容器中，在37。C和95%空氣-5%二氧化碳氣氛下，NC1-H295R細胞(AmericanTypeCultureCollection,ATCC，Rockville,MD,USA)生長在補力口UltroserSF血清(Soprachem,Cergy-Samt-Christophe，France)、胰島素、鐵傳遞蛋白、亞竭酸鹽(I-T-S,BectonDickinsonBiosciences,FranklinLakes,NJ,USA)禾口4元生素的Dulbecco，sModifiedEagle,HamF-12培養基(DME/F12)中。細胞隨后移到24孔培養容器中進行集落形成，細胞在補加0.1%胎牛血清而不是UltroserSF血清的DME/F12培養基中培養24小時。實驗通過在補加0.1%胎牛血清和試驗化合物的培養基中，在存在或不存在細胞刺激物的情況下，培養細胞72小時開始。試驗化合物的濃度范圍是0.2納摩爾至20毫摩爾的濃度加入。可使用的細胞刺激物是血管緊張素II(10或100納摩爾)、鉀離子(l6毫摩爾)、forskolin(10毫摩爾)或兩種刺激物的組合，分泌入培養基的醛甾酮、皮質醇、腎上腺酮和雌二醇/雌激素酮可用商業可獲得的特定單克隆抗體根據生產商的說明在放射性免疫試驗中檢測和定量。某些類固醇釋放的抑制可用作加入試驗化合物各自酶抑制的量度，化合物與劑量有關的酶活性抑制用抑制圖計算，用ICso表示。活性試驗化合物的IC5Q值用簡單線性衰退分析構成沒有數據分量的抑制圖確定，抑制圖用最小平方法通過對原始數據點適合4參數對數函數計算。4參數對數函數的方程式計算如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中&=最小數據水平b-梯度c=IC50(1=最大數據水平X:抑制劑濃度。本發明的化合物顯示在體外系統中在約10—3至約10—1Qmol/l最小濃度下的抑制效果。本文所述的化合物的醛甾酮降低效果由如下方法體內測試將體重125-150克的成年雄性SpragueDawley大鼠在正常光照和溫度條件下分室飼養，在實驗的第一天16時，動物接受劑量為1.0mg/kg體重的儲存ACTH產品(SYNACTEN-Depot，Novartis,Basel,CH)的皮下注射。試^驗研究顯示該ACTH產品劑量在至少18小時時間內分別以15倍和25倍明顯增加血漿醛甾酮和腎上腺酮。在第二天早上8點，將分成5只動物的試驗組的動物用強飼法口服給藥水或0.01-10mg/kg可變劑量范圍的化合物。兩小時后，在EDTA處理的E卯endorf容器中采血，通過離心血液得到血漿樣品，貝i存在-2(TC。刺激醛甾酮合成的另一種方法用于體重250-350克的成年雄性插入導管的Wistar大鼠，大鼠接受低鹽飲食48小時，并附加地處理16小時和可能附加的重復2小時，在實驗開始前皮下或腹膜內給藥10mg/kg速尿靈。試驗研究顯示該預處理在12-24小時內增加血漿醛甾酮含量5-20倍。導管長期植入動物的頸動脈，因而可用AccuSampler(DiLabEurope,Lund，Sweden)定期采集至多0.2ml血液樣品。實驗從口月l給藥劑量為0.01-10mg/kg的試驗物開始，在給藥試驗物后1小時用AccuSampler釆集血液樣品，隨后是在2、4、6、8、12、16和24小時后，血液樣品用肝磷脂抗凝血和離心。兩種方法的血漿樣品在先前描述的放射性免疫試驗中測定類固醇含量，類固醇含量，例如醛甾酮的降低用作本文所述的化合物的體內生物利用度和酶抑制活性的量度標準。通過用本文描述的化合物抑制醛甾酮合成酶降低對心臟的損害可通過如下方法體內顯示。方法大部分相當于出版物(Rocha等，Endocrinology,141巻，3871-3878頁,2000)。在實驗期間成年雄性Wistar大鼠分室飼養，自由喂給含有0.9%氯化鈉的飲用水，3天后，動物接受如下三種處理中的一種。I組(8只動物的對照組)用抑制氧化一氮合成酶的化學品L-NAME(N-硝基-L-精氨酸甲酯，Sigma，St.Loms,MO，USA)治療14天，在治療的第11天，每個動物皮下植入裝有氯化鈉溶液的滲透微型泵。II組U只動物的L-NAME/Angll)用L-NAME治療14天，在治療的第11天，每個動物皮下植入裝有血管緊張互II(AngII)溶液的滲透微型泵。III組(8只動物的L-NAME/AngII/試驗物)類似于II組治療，但以0.2-10mg/kg大鼠體重的日劑量接受試驗物，試驗物溶解于蒸餾水使用，用強飼法口服給藥。I和II組僅接受賦形劑而沒有試驗物。實驗在L-NAME治療的第14天停止，L-NAME以在0.9%氯化鈉飲用水中60mg/100mL濃度給藥，曰攝入量約60mg/kg。血管緊張素II用Alzet滲透微型泵(型號2001;AlzaCorp，PaloAlto,CA)#會藥，孩￡型泵在頸背后皮下才直入。血管緊張素II(人用，肽純度99%)由SigmaChemicalCo.,St.Louis,MO購買，在氯化鈉溶液中以225^gZkg/天的劑量給藥。裝入泵的血管緊張素n的濃度基于如下計算a)生產商說明的平均泵送速率；b)植入泵前當天動物的體重；和C)計劃的劑量。在第14天殺死大鼠，取出心臟，像"面包條"一樣切出心室/心房薄片以便由心臟的如下大致區域得到三個樣品上、中和下，樣品固定在10%緩沖的福爾馬林中。切割石蠟切片，用蘇木精/曙紅染色，該切片由隨機分配成組的單一科學家評價。由心臟的每個區域的一個切片分析每個大鼠，心臟的特定部分(左和右心室和隔膜)單獨評價。整個切片通過肌細胞壞死、炎性細胞、出血和一般組織損傷組織學地;險查心肌損害(不考慮嚴重程度)。組織學數據在比較II和III組，即有和沒有試驗物的血管緊張素II的基礎上評價，樣品的評價可半定量進行，用點表格的形式表示。體內通過用本文描述的化合物抑制醛留酮合成酶降低高血壓和減少對心臟和腎的損害可通過如下方法顯示。研究用4周齡雄性雙重轉基因大鼠(dTGR)進行，所述大鼠同時過度表達人體血管緊張素和人體腎素，從而發展為高血壓。年齡相當的Sprague-Dawley(SD)大鼠用作非高血壓對照大鼠。將動物分成治療組，每天接受試驗物或賦形劑(對照組)3-4周，在研究過程中，動物喂給標準飼泮十和自來7JC白蛋白(adlibitum)。用才直入的傳感器遙感測量心臟收縮和心臟擴張血壓和心率，允許動物自由和無限制運動。動物每周放置在代謝籠中一次以測定白蛋白的24小時尿排泄。心臟尺寸(左心室質量、心臟舒張后直徑和壁厚、隔膜厚度、變短部分)和心臟舒張充填用心回波描記法在治療開始和結束時在異氟烷麻醉下測量(M模式記錄在短軸，用配備15MHz探針的商業心回波描記裝置測量組織D叩pler成象)。在研究結束時，將動物殺死，取出腎和心臟以測定重量和進行免疫細胞學研究(纖維化、巨噬細胞/T細胞滲透等)。為在治療的患者中取得所需效果，本發明的化合物可口服或腸給藥，例如靜脈內、腹膜內、肌內、直腸、皮下等或通過活性物質局部直接注射入組織或肺瘤。術語患者包括溫血種類和哺乳動物，例如人、靈長類動物、牛、狗、貓、馬、羊、小鼠、大鼠和豬。化合物可作為藥物產物給藥或加入給藥裝置，其確保化合物的延遲釋放。給藥的物質數量可在廣泛范圍內變化，表示每個有效的劑量。根據所治療的患者或所治療的癥狀和給藥方式，每天的有效物質劑量可在每kg體重約0.005-50mg，^f旦4尤選在每kg體重約0.05-5mg。用于口服給藥，化合物可配制成固體或液體藥物形式，例如膠嚢、丸劑、片劑、涂層片劑、顆粒、粉末、溶液、懸浮液或乳液。固體藥物形式的劑量可以是一個常用硬明膠膠嚢，它可填充活性成分和賦形劑，例如潤滑劑和填料，例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。給藥的另一種形式可以是本發明的活性物質的壓片表示，壓片可用常規壓片賦形劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉，與粘合劑，例如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠，崩解劑，例如馬鈴薯淀粉或交聯聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP)和潤滑劑，例如硬脂酸或硬脂酸鎂混合進行。適用于軟明膠膠嚢的賦形劑的實例是植物油、石蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。采用于生產溶液和糖漿的賦形劑實例是水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。用于直腸給藥，化合物可配制成固體或液體藥物形式，例如栓劑，采用于栓劑的賦形劑的實例是天然硬化油、石蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。用于腸胃外給藥，化合物可配制成活性成分的液體或懸浮液可注射劑量，制劑通常包括生理學可允許的消毒溶劑，它可以是油包水乳液，含有或不含表面活性劑和其它可藥用的賦形劑。可用于該制劑的油是石蠟和才直物、動物或合成來源，例如花生油、大豆油和礦物油的甘油三酯。可注射溶液通常包含液體載體，例如優選水、鹽水、葡萄沖唐或相關糖溶液、乙醇和二醇，例如丙二醇或聚乙二醇。如果配方能夠構成活性成分的延遲輸送，物質可作為皮膚斑點體系，作為貯存注射或植入給藥。活性物質可壓制成顆粒或窄圓柱體，作為貯存注射或植入皮月夫或月幾肉內給藥。藥物產物可附加地含有防腐劑、增溶劑、增加粘度物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、芳香劑、改變滲透壓力的鹽、緩沖液、涂覆劑或抗氧化劑。它們還可含有其它治療有價值的物質。本文描述的化合物允許如下使用方法-以產品或成套工具的形式作為治療組合，它由游離形式或可藥用的鹽的本文描述的化合物組成的單一組分和至少一種藥物形式組成，所述藥物形式的活性成分具有降低血壓、影響肌肉收縮、抗糖尿病、減肥或降脂效果，它們可同時或依次使用。產品和成套工具可包括使用說明。-作為治療有效量的游離或可藥用的鹽的本文描述的化合物和具有降低血壓、影響肌肉收縮、抗糖尿病、減肥或降脂效果的第二活性成分的組合j吏用例如同時或依次連續，的方法。本文描述的化合物和其可藥用的鹽可與如下成分組合使用(i)一種或多種降低血壓活性成分，例如-腎素抑制劑，例如阿利克侖(aliskiren);-血管緊張素II受體阻斷劑，例如坎地沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、洛沙坦、纈沙坦、替米沙坦等；-ACE抑制劑，例如喹那普利、雷米普利、群多普利、賴諾普利(lismopril)、卡托普利、依拉普利等；-鈣拮抗劑，例如硝苯地平、尼卡地平、異脈安、伊拉地平、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、地爾硫卓、芬地林、氟桂利。秦、哌克昔林、加洛帕米等；-利尿劑，例如二氫氯p塞、氯噻、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、千噻嗪、依他尼酸、利尿磺胺、茚達立酮、美托拉宗、氨苯喋啶、氯噻酮等；陽醛甾酮受體阻斷劑，例如螺內酯、依普利酮；-內皮素受體阻斷劑，例如波生坦；-磷酸二酯酶抑制劑，例如氨力農、西地那非；-直接血管擴張藥，例如雙肼酞嗪(dihydralazme)、米諾地爾、吡那地爾、氯曱苯噻嗪、硝普鹽、氟司喹南等；-a-和p-受體阻斷劑，例如芬妥胺、酚芐明、派哇漆、多沙哇。秦、特拉唑。秦、卡維地洛、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、心得安、噻馬洛爾、卡替洛爾等；-中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；-抗交感神經藥物，例如甲基多巴、氯壓定、胍那芐(guanabenz)、利血平(ii)一種或多種具有肌肉收縮活性的藥物，例如-強心苷，例如地高辛；-(3-受體刺激劑，例如多巴芬丁胺-曱狀腺激素，例如曱狀腺氨酸(iii)一種或多種具有抗糖尿病活性的藥物，例如-胰島素，例如門冬胰島素、人胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素和其它快速、中等和長效胰島素衍生物及其組合-胰島素增敏劑，例如羅格列酮、吡格列酮；-磺脲，例如格列美脲、氯磺丙脲、格列吡。秦、格列本脲等；匿雙胍，例如甲福明二曱雙胍；-葡糖苦酶抑制劑，例如阿卡波糖、米格列醇；-格列奈類，例如瑞格列奈、那格列奈；(iv)—種或多種減月巴成分，例如-脂肪酶抑制劑，例如奧利司他；-食欲壓制劑，例如西布曲明、芬特明；(v)—種或多種降脂成分，例如-HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀等；-貝特衍生物，例如非諾貝特、吉非貝齊等；-肝汁酸結合活性成分，例如考來替泊、考來烯胺、考來維侖(colesevelam)-膽固醇吸收抑制劑，例如依擇替米貝-煙》成酸，例如尼亞斯和在人體和動物中適用于治療高血壓、心力衰竭或與糖尿病有關的脈管疾病和腎臟疾病，例如急性或慢性腎衰竭的其它藥物。該組合可單獨地或在含有許多組分的產品中使用。本文描述的化合物和其可藥用的鹽可附加地與如下體系組合使用(O診斷測試體系，它能夠定量測定血漿醛甾酮含量(PAC、血漿醛甾酮濃度)(ii)診斷測試體系，它能夠定量測定血漿腎素含量(PRC、血漿怪妄凌^)(m)診斷測試體系，它能夠定量測定血漿腎素活性(PRA、血漿腎素濃度)(iv)診斷測試體系，它能夠定量測定血漿醛甾S同/腎素含量(ARC、醛甾酮腎素濃度)(V)診斷測試體系，它能夠定量測定血漿醛甾酮/腎素活性(ARR、醛甾酮與腎素活性比率)(vi)診斷測試體系，它能夠定量測定血漿皮質醇含量(PCC,血漿皮質醇濃度)該診斷-治療組合可單獨地或在含有許多組分的產品中使用。實施例如下實施例舉例說明本發明，所有溫度以攝氏度表示，壓力用mbar表示。除非另有說明，反應在室溫下進行。縮寫"Rf=xx(A)，，是指例如在溶劑體系A中的Rf被發現為xx數值。溶劑之間的比例總是以體積比說明。最終產物和中間體的化學名稱用AutoNom2000(AutomaticNomenclature)程序產物，螺化合物的化學名稱用ACD-Name程序得到。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>薄層色譜法移動相體系A二氯甲烷B二氯甲烷-曱醇=99:1C二氯曱烷-曱醇=98:2D二氯甲烷-甲醇=97:3E二氯甲烷-甲醇=96:4F二氯甲烷-甲醇=95:5G二氯曱烷-曱醇=9:1H二氯曱烷-甲醇=4:1I二氯曱烷-甲醇-水-濃乙酸=170:26:3:1J二氯甲烷-甲醇-水-濃乙酸=150:54:10:1K二氯曱烷-甲醇-濃氨水25%=97:3:1L二氯甲烷-甲醇-濃氨水25%=95:5:1M二氯甲烷-甲醇-濃氨水25%=90:10:1N二氯甲烷-曱醇-濃氨水25%=200:10:1O二氯甲烷-甲醇-濃氨水25%=200:20:1P乙酸乙酯Q乙酸乙酯-庚烷=3:1R乙酸乙酯-庚烷=2:1S乙酸乙酯-庚烷=1:1T乙酸乙酯-庚烷=1:2U乙酸乙酯-庚烷=1:3V乙酸乙酯-庚烷=1:4W乙酸乙酯-庚烷=1:5X乙酸乙酯-庚烷=1:6Y乙酸乙酯-庚烷=1:10Z曱苯/乙酸乙酯=1:1AA曱苯/甲醇=6:1HypersilBDSC國18(5,)上的HPLC梯度；柱4x125mm:95%水*/5%乙腈*-0%水*/100%乙腈*，10分鐘+2分鐘(1ml/分鐘)*含有0.1%三氟乙酸使用的縮寫如下Rf在薄層色譜法中物質由起點移動的距離與洗脫液的距離的比率Rt物質在HPLC中的滯留時間(分鐘)m.p.熔點(溫度)實施例1:l，-(3-噻吩基)-7,8-二氫-5，;》,6&螺「咪唑并[1,5-31吡啶-5,3，-吡咯烷卜5'-酮將0.1mmol石典^1亞銅(I)和4.3mmol石友酸4f組成的混合物與3ml1,4-二哺烷、0.1mmol外消旋反-N,N-二曱基環己二胺、1.0mmol3-淡p塞吩[872-31畫l]和1.0mmol7,8-二氫-5，H,6H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-5,3，-吡咯烷]-5，-酮混合。反應混合物在ll(TC加熱24小時，冷卻至室溫并濃縮。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。原料制備如下a)7，8-二氫-5，H,6H-螺「咪唑并「l,5-al吡啶-5,3，-吡咯烷l-5，-酮將1.9mmol6,7,8,8a隱四氟-lH,5，H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-5,3，-吡咯烷]-5，-酮和3g二氧化錳在50ml甲苯中的混合物回流加熱l.5小時。反應混合物冷卻到室溫，經Hyflo過濾分離出固體，濾液蒸發。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。b)6,7,8,8a-四氟-lH,5，H-螺「咪唑并「l,5-al吡啶-5，3，-吡咯烷l-5，-酮將31mmol7-氨基乙基-2,6-二氮雜螺[4.5]姿-3-酮和31mmolN,N-二曱基曱酰胺二曱基縮醛在50ml二氯曱烷中的溶液回流加熱6小時。將反應混合物冷卻到室溫并蒸發。用快速色譜法(Si〇260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。c)7-氨基乙基-2,6-二氮雜螺「4.51癸-3-酮將5.590mmol(2，6-二氨基甲基口底咬-2-基)乙酰氯和22.340mmolN-乙基二異丙基胺在20ml乙酸乙酯中的懸浮液在0°C與11.170mmol丙基膦酸酐(T3P)(50%w/w乙酸乙酯)溶液滴加混合。反應混合物隨后在室溫下攪拌20小時，與水(20ml)混合，分離有機相，水相用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有機相用硫酸鈉干燥和蒸發。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。d)(2,6-二氨基曱基哌啶-2-基)乙酰氯將6.00mmol(l-千基-2,6-二氰基哌啶-2-基)乙酸叔丁基酯在40ml曱醇中的溶液與2ml37o/o強含水鹽酸和0.600gl0y。Pd/C混合，反應混合物在4bar氫氣中在22。C氬化18小時。反應混合物用Hyflo過濾，濾液蒸發。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。標題化合物無需進一步純化用于下一步驟。e)(l-千基-2,6-二氰基哌啶-2-基)乙酸叔丁基酯將378.000mmol二異丙基胺在180ml四氳呋喃中的溶液在-78。C與179.000mmol正丁基鋰(1.6M己烷溶液)滴加混合，黃色溶液在-20。C攪拌30分鐘，隨后再次冷卻到-78。C。溶液在-78。C與126.000mmol1-,基哌啶-2,6-二曱腈[98195-08-5]和138.600mmol六甲基磷三酰胺在50ml四氫呋喃中的溶液滴加混合，混合物隨后在此溫度下攪拌30分鐘。滴加130.000mmol溴乙酸叔丁基酯在50ml四氳吹喃中的溶液，混合物在-78。C攪拌l小時，移去冷卻浴，使溫度緩慢過夜增加至室溫。反應混合物與含水飽和氯化銨溶液混合，有才幾相分離，水相用乙醚重復提取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。根據實施例l描述的方法，類似地制備如下化合物2l，-(3-呋喃基)-7，8-二氫-5，;》,611-螺「咪唑并「1,5^1吡啶-5,3'-吡咯烷l-5'-酉同原料為7,8-二氫-5，H,6H-螺[咪唑并[l，5-a]吡啶-5,3，-吡咯烷]-5，-酮(實施例la)。實施例3l，-(3-p塞吩基)-7,8-二氪-611-螺「咪唑并「1，5^1吡咬-5,3，-吡咯烷1將l.Ommoll，-(3-p塞吩基)-7,8-二氬-5':^611-螺[咪唑并[1,5^]吡咬-5，3'-吡咯烷]-5，-酮(實施例1)在10ml四氫吹喃中的溶液與硼烷-四氫p夫喃配合物UM四氫p夫喃溶液)溶液混合。反應混合物加熱到5CTC，攪拌過夜，將其冷卻到室溫，小心地與10ml甲醇混合。在氣體逸出結束后，將反應混合物濃縮。用快速色譜法(Si〇260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。用于l，-(3-噻吩基)-入8-二氳-6H-螺[咪唑并n,S-a]吡啶-S,3，-吡咯烷]的另一種方法l，-(3-噻吩基)-7，8-二氫-611-螺「咪唑并「1,5^1吡啶-5,3，-吡咯烷1將1.0mmol7,8-二氫-6H-螺[咪唑并[l,5-a]吡咬-5,3，-吡咯烷]在10ml甲苯中的溶液與2.0mmol3-溴蓬吩、3.0mmol^又丁醇鈉、0.05mmol雙(二次千基丙酮)鈀和0.05mmol三叔丁基膦混合。得到的懸浮液在100。C加熱24小時，在反應結束后，將混合物濃縮，用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。原料制備如下a)7,8-二氫-6H-螺r咪唑并「l,5-al吡啶-5,3，-吡咯烷l將1.0mmol7,8-二氫-5，1^,611-螺[咪唑并[1,5-3]吡夂-5,3，-吡咯烷]-5，-酮(實施例la)在四氫吹喃中的溶液與10ml硼烷-四氫呋喃配合物(1M四氫呋喃溶液)溶液混合。反應混合物加熱到50°C,攪拌過夜。將其冷卻到室溫，仔細地與10ml曱醇混合。當氣體逸出結束后，濃縮反應混合物。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。根據實施例3所述的方法，類似地制備如下化合物43-呋喃基)-7,8-二氫-6H-螺「咪唑并「l，5-al吡啶-5,3'-吡咯烷l原料為l，-(3-呋喃基)-7,8-二氬-5，,611-螺[咪唑并[1,5-&]吡啶-5,3，-吡咯烷]-5，-酮(實施例2)。實施例5l'-(1,3-嚅唑-5-基羰基)-7,8-二氫-6H-螺「咪唑并n,5-al吡啶-5,3，-吡咯烷l將1.5mmol嚅唑-5-羧酸[118994-90-4]溶解在5ml二氯甲烷中，溶液在(TC與1.6mmolchlorenamme混合。反應溶液隨后在室溫下攪拌1小時，隨后在0。C滴加入1mmol7,8-二氳-6H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-5,3，-吡咯烷](實施例3a)和2mmol三乙胺在5ml二氯甲烷中的溶液。反應混合物隨后在室溫下攪拌3小時，傾入飽和含水碳酸氫鈉溶液，用二氯曱烷(3x)提取。合并的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發。實施例6r-(3-噻吩基)-6,7-二氳-5^螺「咪唑并「1,5-^吡啶-8,3，-吡咯烷1將1.0mmol6,7-二氫-5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,3，-吡咯烷]在10ml甲苯中的溶液與2.0mmol3-溴蓬p分、3.0mmol;敘丁醇鈉、0.05mmol雙(二次千基丙酮)鈀和O.O5mmol三叔丁基膦混合。得到的懸浮液在100。C加熱24小時，在反應結束后，將混合物濃縮，用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。原料制備如下a)6，7-二氫-5H-螺「咪唑并「l,5-al吡啶-8,3，-吡咯烷l將1.00mmoll，-千基-6,7-二氫-5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,3，-吡咯烷]在5ml曱醇中的溶液與1mmol2M含水鹽酸和0.10g10%Pd/C混合，反應混合物在1bar氫氣中在22。C氳化18小時。反應混合物用Hyflo過濾，濾液蒸發。殘余物溶解在乙酸乙酯中，胺用飽和含水碳酸氫鈉溶液釋放。相分離，水相用乙酸乙酯提取，合并的有機相用硫酸鈉干燥和蒸發。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。b)r-芐基-6,7-二氫-5H-螺『咪唑并「l,5-al吡啶-8,3，-吡咯烷l用類似實施例la和lb中描述的方法，以C-(2-千基-2,7-二氮雜螺癸-6-基)甲胺為原料制備，用Rf數據確定。c)C-(2-爺基-2,7-二氮雜螺「4.51癸-6-基)曱胺將1mmol6-氨基曱基-2-芐基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯溶解在2ml二氯甲烷中，溶液與2ml三氟乙酸混合。反應溶液在室溫下攪拌直至轉化完成，隨后傾入飽和含水碳酸氫鈉溶液釋放相分離，水相用二氯甲烷提取。合并的有機相用鹽水提取，用硫酸鈉干燥和蒸發。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。d)6-氨基甲基-2-芐基-2,7-二氮雜螺「4.51癸烷-7-羧酸叔丁基酯將1mmol6-疊氮基-2-芐基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯溶解在5ml四氫呋喃中。溶液與l.5mmol三苯基膦和幾滴25%氳氧化銨溶液混合，在室溫下攪拌18小時。反應溶液蒸發，用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。e)6-疊氮基-2-芐基-2,7-二氮雜螺「4.51癸烷-7-羧酸叔丁基酯將10mmol2-千基-6-曱磺酰氧基-2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯溶解在20mlN,N-二曱基甲酰胺中，溶液與15mmol疊氮化鈉混合。將反應混合物在60。C加熱6小時，隨后傾入水中，用叔丁基曱基醚提取。合并的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。f)2-卡基-6-甲磺酰氣基-2,7-二氮雜螺「4.51脊烷-7-羧酸叔丁基酯將10mmol2-芐基-6-羥基甲基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯在30ml二氯曱烷中的溶液在0。C與15mmol三乙胺混合，隨后用曱磺酰氯混合。反應混合物在0。C攪拌1小時，隨后在室溫下攪拌1小時。反應混合物傾入々包和含水碳酸氬鈉溶液中，用二氯甲烷4是取。合并的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發。用快速色譜法(Sl0260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。g)2-芐基-6-羥基曱基-2,7-二氮雜螺f4.51癸烷-7-羧酸叔丁基酯將5mmol2-芐基-6-亞曱基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯在60ml四氫呋喃中的溶液在0。C與10.6mmol9-硼雙環[3.3.l]壬烷(OJM四氳呋喃溶液)混合。反應溶液在60。C攪拌l5小時，隨后冷卻到室溫。溶液分別與50ml3M氳氧化鈉溶液和30%過氧化氳混合，反應混合物攪拌2小時。隨后相分離，水相用碳酸鉀飽和，用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有機相用硫酸鈉和蒸發。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。h)2-芐基-6-亞甲基-2,7-二氮雜螺f4.51姿烷-7-羧酸叔丁基酯將8.7mmol2-千基-6-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯溶解在75ml曱苯和0.75ml吡。定的混合物中，溶液與10.0mmol雙(環戊二烯基)二甲基鈦[12"-66-習混合，在7(TC加熱20小時。反應溶液蒸發，殘余物溶解在戊烷中。混合物用過濾，濾液蒸發。i)2-芐基-6-氧代-2,7-二氮雜螺「4.51癸烷-7-羧酸叔丁基酯將1mmol2-千基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-酮在5ml乙腈中的溶液用2.2mmolN,N-二甲基氨基吡啶和2.2mmol二叔丁基焦碳酸酯處理。反應混合物在室溫下攪拌48小時，隨后傾入水中，用叔丁基甲基醚(3X)提取。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發。J)2-芐基-2,7-二氮雜螺「4.51癸烷-6-酮將1mmol甲磺酸3-(2-曱磺酰氧基乙基)-2-氧代-哌啶-3-基甲基酯和3mmol千胺在5ml二喁烷中的溶液在60。C加熱30小時。反應混合物用叔丁基曱基醚稀釋，用鹽水洗滌。有機相用^L酸鈉干燥和蒸發。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。k)甲磺酸3-(2-甲磺酰氣基乙基)-2-氧代-哌啶-3-基甲基酯將1mmol3-(2-羥基乙基)-2-羥基曱基-哌啶-3-基甲酯在3ml二氯曱烷中的溶液在0。C與3mmol三乙胺混合，隨后與2.2mmol甲磺酰氯混合。反應混合物在0。C攪拌1小時，隨后在室溫下攪拌1小時。反應混合物傾入飽和含水碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷(2x)提取。合并的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。1)3-(2-羥基乙基)-2-氧代-哌啶-3-基曱酯將1mmol3-乙氧基羰基曱基-2-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯、1mmol氯化鈣和5ml甲醇的溶液冷卻到0°C,—次地用1mmol硼氫化鈉處理，保持溫度0-5。C，冷卻2小時。將混合物溫熱到室溫過夜。過濾出固體，用甲醇洗滌，曱醇濾液濃縮。殘余物用乙醚研制，和傾析。殘余物用水處理，過濾出分離的固體，用水洗滌。含水濾液用碳酸鉀飽和，用二氯曱烷(3X)提取。合并的有機提取物用碳酸鉀干燥，過濾和濃縮。由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。標題化合物無需進一步純化，用于下一步驟。1)3-乙氧基羰基曱基-2-氣代-哌啶-3-羧酸乙酯向5mmol2-氧代-哌咬-3-羧酸乙酯[3731-16-6]在30ml無水四氳吹喃中的攪拌溶液中在-78。C滴加5.25mmol正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液)。在-78。C的攪拌15小時后，滴加三甲基甲硅烷基氯(0.67ml，5.25mmol)，持續攪拌30分鐘，期間使溶液溫熱到0。C。隨后將反應混合物冷卻到-78。C，在-78。C轉移(經套管)到5mmol新鮮制備的二異丙基酰胺鋰在20ml無水四氫呋喃中的溶液中。在-78。C攪拌30分鐘后，滴加5.25mmol2-溴乙酸乙酯[105-36-2],持續攪拌l小時，期間溶液溫熱到0°C。反應用加入含水飽和氯化銨溶液停止，用乙醚(3x)提取。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發。用快速色譜法(Sl0260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。實施例73'-(3-噻吩基)-6,7-二氫-2，&511-螺「咪唑并「1,5-^吡啶-8,5，-「1,31貨惡唑烷l-2'-酉同標題化合物用類似實施例1描述的方法，以6,7-二氫-2，H,5H-螺[咪唑并[l，5-a]吡啶-8，5，-[l,3]哺唑烷]-2，-酮為原料制備，用Rf數據確定。原料制備如下a)6,7-二氳-2，H,5H-螺r咪唑并「l，5-al吡啶-8,5，-「l,3r惡唑烷l-2，-酮將1.00mmol8-氨基甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡啶-8-醇在5ml四氫呋喃中的溶液與1.00mmolN,N，-羰基聯咪唑混合。反應混合物回流加熱15小時，隨后蒸發。用快速色i普法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。b)8-氨基曱基-5,6,7,8-四氫咪唑并「l,5-al吡啶-8-醇將3mmol8-疊氮基曱基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡啶-8-醇溶解在10ml甲醇中，溶液與0.30mmol10%Pd/C混合。反應混合物在1bar氫氣壓力下在22X:氫化1-10小時，用Hyflo過濾出催化劑，濾液蒸發。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。c)8-疊氮基甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并fl,5-al吡啶-8-醇將5mmol6,7-二氫-5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,2，-[l,3p惡唑烷在15mlN,N-二甲基曱酰胺中的溶液與10mmol疊氮化鈉溶液，反應混合物在60。C加熱4小時。將混合物傾入水中，用叔丁基曱基醚提取。合并的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發。用快速色譜法(Sl0260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。d)6,7-二氳-5H-螺「咪唑并「l,5-al吡咬-8,2，-rur惡唑烷將用戊烷洗滌的氫化鈉(22mmol)在氬氣下與20ml二曱基亞砜混合，混合物在60。C加熱1小時，用5ml四氫呋喃稀孝奪。混合物冷卻到0°C,在0。C加入21mmol三曱基碘化锍在5mlN,N二曱基甲酰胺中的溶液，隨后混合物攪拌10分鐘。加入20mmol6,7-二氫-5H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]在5mlN,N-二曱基曱酰胺中的溶液,反應混合物在6CTC攪拌18小時。將反應混合物傾入冰冷的鹽水不，用叔丁基曱基醚提取。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標題化合物，用Rf數據確定。權利要求1.如下通式的化合物id="icf0001"file="S2006800190457C00011.gif"wi="38"he="27"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中W是C或，如果Z是鍵和X是C，則W是N；X是C或，如果Z是鍵，則X是N；Y是C或，如果Z是C，則Y是N；Z是C或鍵；包含Y的環是最大限度不飽和的；R是H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C0-C4-烷基、鹵素、三C1-C4-烷基甲硅烷基、氘或三氟甲基；R1與R2一起是5-14元碳環或雜環，該環可被1-4個C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、鹵素、氰基-C0-C6-烷基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、單-和二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基、雜環基、芳基羰基或雜環基羰基取代，芳基或雜環基可以是未取代的或被1-4個C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、鹵素、氰基-C0-C6-烷基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、單-和二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷氧基羰基取代；n是0、1或2的數值；和其鹽，優選其可藥用的鹽。2.權利要求l的化合物，其特征在于它包含如下通式取代基R、R1和R2的定義如權利要求1的式(I)化合物所述，"*"表示不對稱碳原子。3.權利要求1或2的化合物，其中R是H或氘。4.權利要求1-3的任何之一的化合物，其中W與R"—起優選是單環CVC7-碳環、雙環QrCu-碳環、吡咯烷基或吡喃基，該基團可以被1-4個氧代、氰基-Q)-C6-烷基、Co-CV烷基羰基、雜環基或雜環基羰基取代，雜環基可以被d-CV烷基、卣素、氰基或Co-Qr烷基羰基取代。5.權利要求1-4的任何之一的化合物，其中W與R—起是環己基、十氫萘基、吡咯烷基或吡喃基，該基團可以被1-4個氧代、氰基-0)-0>-烷基、Q)-CV烷基羰基、雜環基或雜環基羰基取代，雜環基可以被d-C8-烷基、卣素、氰基或QrCV烷基羰基取代。6.權利要求l的化合物，其中n是O或l的數值。7.權利要求1或2的化合物，其中R是H或氛；尺]與！12—起是環己基、十氫萘基、吡咯烷基或吡喃基，該基團可以被1-4個氧代、氰基-QrC6-烷基、C。-CV烷基羰基、雜環基或雜環基羰基取代，雜環基可以被CVCV烷基、卣素、氰基或Co-C8-烷基羰基取代。8.權利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物在生產藥物中的用途。9.權利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物在生產用于預防、延緩進程或治療全部或部分由高醛甾酮引起的病理學癥狀的人藥中的用途。10.權利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物在生產用于預防、延緩進程或治療全部或部分由過量皮質醇釋放引起的病理學癥狀的人藥中的用途。11.預防、延緩進程或治療全部或部分由高醛甾酮引起的病理學癥狀的方法，其中使用治療有效量的權利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物。12.預防、延緩進程或治療全部或部分由過量皮質醇釋放引起的病理學癥狀的方法，其中使用治療有效量的權利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物。13.藥物產品，其含有權利要求l-7的任何之一的通式(I)化合物和常規賦形劑。14.以由單個組分組成的產品或成套工具形式的藥物組合，其含有a)權利要求1-7的任何之一的通式(I)的化合物和b)至少一種藥物形式，其活性成分具有降血壓、影響肌肉收縮、代謝或降脂效果。全文摘要本發明涉及新的通式(I)雜環化合物，其中R、R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、W、X、Y、Z和n具有說明書詳細說明的定義、制備它們的方法和這些化合物作為藥物，尤其是作為醛甾酮合成酶抑制劑的用途。文檔編號C07D471/20GK101184757SQ200680019045公開日2008年5月21日申請日期2006年5月30日優先權日2005年5月31日發明者A·斯托賈諾維克,C·舒馬徹,C·馬蒂,M·奎姆巴克,N·喬特蘭德,P·赫羅爾德,R·馬,V·欣克申請人:斯皮德爾實驗股份公司