新型抗生素衍生物的制作方法

專利名稱：：新型抗生素衍生物的制作方法新型抗生素衍生物本發明涉及新型抗生素、含有該新型抗生素的藥學抗生素組合物，及其在制備治療感染(如細菌感染)藥物中的用途。這些化合物是對各種人獸病原體有效的抗微生物藥劑，這些微生物包括革蘭氏陽性、革蘭氏陰性的需氧菌和厭氧菌以及分枝桿菌。抗生素的大量使用對微生物產進化壓力，從而產生了遺傳性耐受機制。現代的藥物及社會經濟行為創造了病原微生物緩慢生長的環境以及支持長期宿主蓄積如免疫功能缺損的患者體內，從而加劇了耐受性的發展。在醫院里，主要感染源金黃色葡萄球菌"top/^/ococc^薦MW)、肺炎鏈球菌deptococcws戸e應om'ae)、腸球菌屬(五"ferococcwssp/.)禾口)的菌株數不斷上升，開始產生多藥耐受性，即使可以治療也特別困難-金黃色葡萄球菌Crw"對(3-內酰胺、喹諾酮耐受，現在甚至對萬古霉素也耐受；-肺炎鏈球菌(S.戶ewmomk)己經開始對青霉素、喹諾酮耐受，甚至對新的大環內酯類也耐受；—腸球菌(五Weracocc/)對喹諾酮和萬古霉素耐受，(3-內酰胺對這些菌株無效；.腸桿菌(五"fera^cfen'acea)對頭孢菌素和喹諾酮耐受；-綠膿桿菌(Paewg/朋M)對(3-內酰胺和喹諾酮耐受。醫院里治療時目前選擇使用的抗生素甚至對新出現的生物如不動桿菌也成為真正的問題。另外，導致耐受性感染的微生物正在變成嚴重慢性疾病如消化性潰瘍或心臟疾病的致病因子或輔助因子。本發明提供了分子式I所示化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中A為-O-、S、-C(=0)-、-C(NOR6)-，Z-B為NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO、NCH2CH(OH)、CHN(R8)CH2或CHN(R8)CO，D為雙核雜環芳香基，U為-NH-、-O-或-S-，V為-N-或-CH-，W為-CHr、-O-或-NR7-，Y1為-CR'-或-N-，Y2為-CR2-或-N-，y3為-CR3-或-N-，y4為-CR4-或-N-，W為H、甲基、乙基或鹵素，R2、R3及R4各自獨立為H、d-C4垸基、鹵素或CrC4烷氧基，R5為H、CrQ烷基或氟，W為H、d-C4垸基或芳香基-CrC4烷基，R7為H、C廣C4烷基、芳香基-C廣C4烷基或-CH2-COOH，R8為H、CrC4烷基或-CH2-COOH;同時如果Z-B為NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO或NCH2CH(OH，jW為-CH2-，如果A為O或S則W為-CH2-，Y1、Y2、f及YA中只有其中一個或兩個同時為N。分子式I所示化合物具有抗菌活性，適于在人獸藥物中用作化學治療的活性化合物。上述分子式I雙環衍生物的進一步實施方案包括其前體，互變異構體，光學純旋光對映體、旋光對映體混合物及消旋體，光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體消旋體及非對映異構體消旋體混合物，內消旋體，藥學可接受的鹽，溶劑復合物及其形態種型。特別優選的是光學純旋光對映體、光學純非對映異構體、內消旋體、藥學可接受的鹽，溶劑復合物及其形態種型。在適當和必要的時侯任何對分子式I所示化合物的引用均理解為同吋也引用了其構型異構體、旋光對映體如消旋體、非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體消旋體、非對映異構體消旋體混合物，以及這些化合物的鹽、溶劑復合物及其形態種型。本發明也涉及分子式I所示化合物的前體，其可在體內轉化為分子式I所示的這些合物。在適當和必要的時侯任何對分子式I所示化合物的引用均理解為同時也引用了其相應的前體。下文對本發明化合物各種化學組成部分加以定義，除非另有更廣或更窄的明確定義，這些定義適用于本說明書全文及權利要求。術語"d-C4烷基"指含14個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。同樣術語"d-C3烷基"指含13個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基(如甲基、乙基或異丙基)術語"CrC4烷氧基"指含14個碳原子的飽和直鏈或支鏈垸氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。同樣術語"C,-C3烷氧基"指含13個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷氧基(如甲氧基、乙氧基或異丙氧基)術語"鹵素"指氟、氯、溴或碘，優選氟或氯。術語"雙核雜環芳香基"指五元或六元芳香環，其環上的碳原子可以有一個、兩個或更多個碳原子被氧、氮或硫原子取代，該環與另一芳香或非芳香五元或六元環相并，相并的環上也可有兩個或多個碳原子被氧、氮或硫原子取代，只要形成的雙核芳香基團含有至少一個雜環原子即可。最先敘及可形成所述"雙核雜環芳香基"的芳香環實例包括苯基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。形成的"雙核雜環芳香基"實例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并[1,3]二噁唑-5-基、2，3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基、4//-苯并[1,4]二噁唑-3-酮-6-基，4//-苯并[1,4]噻嗪-3-酮-6-基、3-氧-3，4-二氫-2//-苯并[1,4]噻嗪-6-基、1//-吡啶并[2,3-6][1,4]噻嗪-2-酮-7-基、2,3-二氫-[l，4]二噁英[2,3-c]吡啶-7-基、2,3-二氫—[1,4]二噁英[2，3-6]吡啶-7-基、4//-吡啶并[3，2-W[l,4]噁嗪-3-酮-6-基、3,4-二氫-2//-吡啶并[3，2-6]噻嗪-6-基、3-氫-3，4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6]噻嗪—6_基、3,4-二氫-1//-奎林-2-酮-7-基、3，4-二氫-1//-喹噁啉-2-酮-7-基、2-氧—3,4-二氫-1//-[1,8]萘啶(naphtyridnn)-6-基、6,7-二氫-[1,4]二噁英[2,3-《吡啶-2-基、2-氧-2,3-二氫-1//-吡啶并[3,4-6][1,4]噁嗪-7-基、2-氧-2,3-二氫-1//-吡啶并[2，3-6][1,4]噁嗪-7-基、苯并[l,2,5]噻唑-5-基、苯并呋喃-3-基以及7-氟-4//-苯并[1,4]噻嗪-3-酮-6-基.此處所定義的雜環芳香基均可獨立地發生選自鹵素、C,-C4烷基、三氟甲基、C,-C4烷氧基和三氟甲氧基的一個、兩個或多個取代。此外雙核雜環芳香基的非芳香環可發生一次氧取代。術語"芳香基"指含一個、兩個或三個環的芳香性環基，環上含有514個碳原子，優選環上有5個或6個至IO個原子，如苯基或萘基。此處定義的芳香基可獨立地發生選自鹵素、CrC4垸基、三氟甲基、d-C4烷氧基和三氟甲氧基的一個、兩個或更多個取代。芳香基的具體實例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、4-甲苯基、2-三氟甲苯基、3-三氟甲苯基、4-三氟甲苯基、4-三氟甲氧苯基、2,4-二氟苯基3,4-二氟苯基，2,4-二甲氧苯基和2,4-二甲苯基。上述基團"d-C4烷基"和"芳香基"組合形成芳香基-CrCV烷基時，其含義與上述定義相同。簡單的例子如芳香基-C,-C4垸基可以是苯甲基、苯乙基、萘甲基、4-氟苯甲基、2,4-二甲氧苯甲基或是2,4-二-三氟甲苯乙基。分子式I所示化合物優選為分子式Ice所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中A為-O-、S、-C(=0)-、-C(NOR6)-，Z-B為NCH2CH2、NCH2CO、NCH2CH(OH)或CHN(R8)CH:D選自下列基團Q為-O-或-S-，Q，為-CH-或-N-，U為-NH-、-O-或-S-，V為-N畫or-CH-，W為-CH2-或-0-，Yi為-CRL或-N-，y2為-cr2-，y、-cr3-，Yl-CR4-，W為H、甲基或乙基，R2為H或C,-C4烷氧基，R3為H或d-C4烷氧基，R4為H、CrC4烷基或C!-C4烷氧基，R5為H，R6為H，R8為H，同時如果Z-B為NCH2CH2、NCH2CO或NCH2CH(OH，、lJW為CH2，如果A為O則W為-CH2-。優選的分子式I所示化合物為具有至少下列特征之一的化合物A為-C(K))-，Z-B為CH-NH-CH2，U為-S-，W為-CHr或-O-尤其是-CH2-，Y4為-CR4-，Y1、Y2及Y3之一為-N-而其余分別為-CR1-、-012-或-CR3-，或者是Y1、Y2、Y3及Y4分別為-CR1-、-CR2-、-013-禾口-CR4-，R1為H，R2和R3同時為H，R4為d-C3烷基或d-C3烷氧基，R5為H，R8為H。另一類特別優先的分子式I所示化合物包括W為-O-的分子式I所示化合物。D的優選實施方案為選自下列分子式的"雙核雜環芳香基"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>基中P環選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>K、L及M各自獨立地為-N-或-CR9，119為氫或氟。D的優選實施方案為2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基、苯并[l,3]二氧-5-基、4//-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基、4樂苯并[1,4]噻嗪-3-酮-6-基、7-氟-4//-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、2,3-二氫[l，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基、2,3-二氫[1，4]二噁英[2,3-6]吡啶-6-基、4H-吡啶[3,2-Z7][l,4]噻嗪-3-酮-6-基、2-氧-lH-吡啶[2,3-6][1，4]噻嗪-7-基、苯并[l，2,5]噻二唑-5-基及苯并噻唑-2-基。更優選的D基實施方案為選自下列基團的"雙核雜環芳香基"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>:中Q為-O-或-S-，Q，為-CH-或-N-另外優選的化合物可具有下列特征W為-CHr，R5為H，Z-B為CHN(R8)CH2或CHN(R8)CO，取代基A和B為反式構。更優選的分子式I所示化合物其W為-O-，而且基團最優選的化合物為6-{[4-(苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基}-4//-苯并[1,4]噻嗪-3-酮，6-{[及式-4-(苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基}-4//-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，苯并噻唑-2-基-{^式-4-[(2,3-二氫-苯并[l，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環己基}-甲酮，6-{[^式-4-(4-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-環己氨基]-甲基}-4//-苯并[1,4]噻嗪-3-酮，{^式-4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環已基}-(4-甲基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，d式-4-[(2，3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環己基}-(5-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，6-([^z^-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基MH-苯并[l，4]噻嗪-3-酮，6-{[及式-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基HH-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，{^"式-4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環已基}-(6-甲氧基-苯并噻唑_2_基)_甲酮，6-{[^式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基MH-苯并[l,4]噻具有下列部分結構嗪-3-酮，6-{[及式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基MH-苯并[l,4]噁嗪-3-酮，(f式4-[(2，3-二氫-苯并[l,4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環已基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，{反式-4-[(苯并噻唑-2-甲基)-氨基]-環已基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，6-([反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基〉-4H-苯并[l，4]噻嗪-3-酮，6-{[反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基HH-苯并[l,4]噁嗪-3-酮，{反式-4-[(2，3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環已基}-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，6-{[反式-4-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基卜4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮，{反式-4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環己基}-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，6-U反式-4-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-環已氨基]-甲基}-4H-苯并[l,4]噻嗪-3-酮；6-U反式-4-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-環已氨基]-甲基)-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮；苯并[b]噻吩-2-基-(反式-4-[(2,3-二氫-苯并[l,4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環己基卜甲酮，6-U反式-4-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-羰基)-環已氨基]-甲基卜4H-苯并[l,4]噻嗪-3-酮，6-([反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環己氨基]-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻嗪-3-酮，6-({反式-4-[(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲氧氨基-甲基]-環已氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1,4]噻嗪-3-酮，6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并惡唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基}-很-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，(2，3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-甲基)-[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-環已基]-胺，6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-環已氨基]-甲基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-環已氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，(3R,6S)-6-{[6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氫-口比喃-3-氨基]-甲基^4H-吡啶并[3，2-b][l,4]噻嗪-3-酮，(3R，6S)-6陽{[6-(4-甲氧基-苯并噻唑醫2醫羰基)-四氫-卩比喃-3-氨基]-甲基〉-4H-苯并[l,4]噻嗪-3-酮，(3R,6S)-6-({6-[肟基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-甲基]-四氫-吡喃-3-氨基〉-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-3-酮，{1-[2-(2,3-二氫-苯[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，1-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-l-基]-乙酮，6-{2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-l-基]-乙酰基)-4H-苯并[1，4]二噁英-3-酮，6-{2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮，{1-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-2-羥基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，及其藥學可接受鹽。本發明另一方面涉及分子式I(或ICE)所示化合物或其藥學可接受鹽作為藥物的用途。本發明的化合物對細菌及細菌樣微生物特別有效，因而特別適于人、獸由這些病原體所致局部及全身感染及細菌感染相關疾病的預防及化學治療中用作治療藥物，包括與肺炎鏈球菌(5^印tococcw/7"ez^o"/ae)、流感嗜血桿菌(//ae腳/M^/"/7wewzae)、茅占膜炎莫拉菌(Moraxe〃acato/r/zafe)、金黃色葡萄球菌(iSto//;y/ococcws)、類腸球菌(五"feracocci^y^eca//^)、屎腸球菌(￡.Fae"'廳)、C譜e,爾、表皮葡萄球菌(S,E^enmWs)、溶血葡萄球菌(S.//^,一CWS)或鏈球菌屬(尸一OS^/7toCOC，卿.)這些細菌感染相關的肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃體炎及乳突炎，與釀膿鏈球菌(&wptococcws/^oge"e"、C型及G型鏈球菌、短小棒狀桿菌(Co^ywe6afe".Mw(i/p/^/7e".ae)或人方夂線桿菌(爿c"wo6a"7/us/2a纖0(y"cw)感染相關的咽炎、風濕熱及腎小球性腎炎，與肺炎支原體(Mycop/a頂"/"gMmom'oe)、嗜月巿'性軍團病木干菌(丄eg7'o"e〃ap"eMwop/zz7")、月巿炎f連球菌(5^e/tococcw-/weww7om'ae)、流感嗜血桿菌(//aemop/n7w"'"/7wew加e)或月巿炎衣原體(CWa^^a/wewwom'ae)感染相關的呼吸道感染，由金黃色葡萄球菌Jwrez^)、溶血葡萄球菌(5*.//ae脂(y"cus)、糞腸球菌(五她racocc^/aecafc)、屎腸球菌(￡.Faec/ww)、耐久腸球菌(￡.Dwram)包括對已知抗生素例如但不限于(3-內酰胺、萬古霉素、氨基糖苷類、喹諾酮類、氯霉素、四環素類及大環內酯類耐受的菌株所致的血液組織感染包括心內膜炎及骨髓炎，與金黃色葡萄球菌"to//^/occw"WM^)、凝固酶陰性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌[S.E戸We^mW/]、溶血葡萄球菌[S.//aewo/;^cw]等)、釀膿鏈球菌de/tococcw51/"ge"es)、無乳鏈球菌(S/rep/ococcMsag(3/ac"ae)、C-F型鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌、微小棒狀桿菌(Cwj"e^cfen'wm,Vw"w,mM附)、C7oy/hVi/M附菌屬或漢賽巴爾通體(5artowe〃aAerae/ae)感染相關的無并發癥皮膚及軟組織感染和膿腫、產褥熱，與金黃色葡萄球菌(Sto/^y/ococcwflww)、凝固酶陰性葡萄球菌或腸球菌屬感染相關的無并發癥急性泌尿道感染，與沙眼衣原體(C7z/am;^'Wrac/wwafe)、杜克雷氏嗜血桿菌(//"ewop/n7w(iwc;^y/)、梅毒螺方定體(7>epowem<3/a〃/c/w附)、角軍脲支原體(f/reop/a，awma/,'cww)或淋病奈瑟氏菌(7Ve/^er/agW7o廳/zoeae)感染相關的尿道炎、子宮頸炎和性傳播疾病，與金黃色葡萄球菌(X(食物中毒或中毒性休克綜合征)或A、B及C型鏈球菌感染相關的毒素病，與幽門螺旋桿菌(/^//co^c欣/^/w7')感染相關的潰瘍，與回歸熱螺旋體(Swre"acwre"&)感染相關的系統性發熱綜合征，與博氏疏螺旋體(5orre/Za6wr^/or/en')感染相關的萊姆病，與沙眼衣原體(C/z/"w>^a加c/z謹加's)、淋病奈瑟氏菌(A^wen.(3g。wwr/zoeoe)、金黃色葡萄球菌awMW)、月市炎f連I求菌(Xpwewmom'ae)、酉良胺t連球菌(/7_yogewes)、f荒感嗜血桿菌(//./"yMe"zae)或李司忒氏菌屬(""en'a^/.)感染相關的結膜炎、角膜炎和淚囊炎，與鳥分枝桿菌(A^co6"cfen'Mwav/ww)或胞內分枝桿菌(Myco^cten^m/"frace〃w/am)感染相關的彌散性鳥分枝桿菌復合群疾病，由結核分支桿菌(腳co6a"en'謹勵ercw/c^)、麻風分支桿菌(M—rae)、副結核分支桿菌(M/7"raZw^rcM/0Ws)、堪薩斯分枝桿菌(Mhraa^7)或龜分支桿菌(Mc/7e/o"e)導致的感染，與空腸彎曲桿菌(Cam/^/cZ^cter感染相關的胃腸炎，與隱孢子蟲(O^tospwWww感染相關的腸內原生動物疾病，與草綠色鏈球菌感染相關的牙源性感染，與百日咳桿菌感染相關的經常性咳嗽，與產氣莢膜梭狀芽胞桿菌(C/oWnWwm/er^H"gera)或類桿菌屬(Sa"era/fl^^p.)感染相關的氣性壞疽，以及與幽門螺旋桿菌(//e//co6a"erp;;/on')或月巿炎衣原體(C7z/am_y<^a/7"ewwom'ae)感染相關的動脈粥樣硬化或心血管疾病。本發明分子式I(或ICE)所示化合物還可進一步用于制備治療感染的藥物，所述感染由細菌如大腸桿菌(五.co//)、肺炎桿菌(A7e/^W/a/wewwo"/ae)及其他腸桿菌、不云力桿菌(」c/"eto6acfe/-)、》m/rop/2cwomwma/to//7z7/fl、月畝月莫炎奈瑟氏菌(A^/^en'awem'"g/"<3fo)、蠟樣.芽胞桿菌(Sa".〃船ce陽^)、炭疽桿菌(3ac/〃MSa涵rac/s)、棒狀桿菌(Cw_ywe6a"er/wms/p.)、短小棒狀桿菌(/Vo/z,om,6a"en'wwacwes)禾口類桿菌屬介導。本發明分子式I(或ICE)所示化合物還可進一步用于制備治療原蟲感染的藥物，原蟲感染可由三日瘧原蟲、鐮狀瘧原蟲、鼠弓形體、卡氏肺囊蟲、布氏錐蟲及熱帶利什曼原蟲所致。這些病原體清單僅僅是用作示例性說明，而本發明不受限于此。與人類一樣，也可治療其他種屬動物的細菌性感染，如豬、反芻動物、馬、狗、貓和家禽。本發明還涉及分子式I所示化合物的藥學可接受鹽、溶劑化物、水合物以及組合物和制劑。短語"藥學可接受鹽"包括無機酸鹽也包括有機酸鹽，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、草酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、苯甲酸、杏仁酸、肉桂酸、雙羥萘酸、硬脂酸、谷氨酸、天門冬氨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、p-甲苯磺酸、水楊酸、琥珀酸、三氟醋酸等對生物體無毒的酸式鹽，或是分子式I所示化合物天然為酸時與無機堿象強堿、堿土金屬堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等形成的鹽。藥學可接受鹽的其他實例可參照《Saltselectionforbasicdrugs》(/W./P/z麵.(1986),33,201-217)明確指出的鹽。分子式I(或ICE)所示化合物可以是溶劑化物，特別是水合物。水合作用可以在生產過程中發生，或是分子式I(或IcE)所示無水化合物吸濕性的結果。本發明的藥學組合物含有至少一種分子式I(ICE)作為活性成分，可選地包含載體及/或稀釋劑及/或佐劑，也可含有其他已知的抗生素。如前所述，用于治療的藥劑只要其含有分子式I(或ICE)所示化合物、其溶劑化物、鹽或制劑均屬于本發明的范圍。分子式I(或IcE)所示化合物通常可以口服如片劑、包衣片劑、糖衣錠、軟膠囊及硬膠囊劑、丸劑、水性或油性溶液、乳劑、懸劑或糖漿，可經直腸施用如栓劑，也可經非腸道途徑施用如注射劑或輸液，或局部使用如軟膏、乳膏或油這些劑型。本發明另一方面涉及治療感染的方法，該方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的分子式I(或Ice)所示化合物。藥學組合物可以用本領域內技術人員公知的方法(例如可參見MarkGibson,Editor,PharmaceuticalPreformulationandFormulation,IHSHealthGroup,Englewood,CO,USA,2001;Remington,777e5Wewcecr"d尸rac"ceo//Vzarmac^,20thEdition,PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience)審U備，即將所述分子式I所示化合物及其藥學可接受鹽與合適的無毒惰性治療兼容的固體或液體載體一起制成一定劑型，必要時可加入常規藥學佐劑，也可任選地將其他有效治療的物質一起制備。另外，分子式I(或ICE)所示化合物也可用于清潔用途，如除去手術器械的病原微生物和細菌，或對某一房間或區域滅菌。分子式I(或Ice)所示化合物在此類用途中可包含于溶液或噴霧劑內。本發明也涉及含有分子式I(或ICE)所示化合物的前藥，其含有游離的羧酸和至少一個藥理學可接受保護基團可在生理條件下切割下來。Kevin;\Vebster，Robert;Gardner,Iain;Dack，Kevin等已在《CwrewfDn^A/etoZo/^m(2003),4(6),461-485》一文中對此類前藥加以綜述。此類保護基(promoities)的實例有烷氧基、芳香垸氧基、OCH(Ra)OCORb(如新戊酰氧甲氧基、醋氧乙基、醋酰氧甲基或噴替基)、OCH(Ra)OCOORb(如普塞基，己酰氧乙基(hexetil))、OCH(Ra)ORb、2-垸氧羰基-2-亞烷基-乙氧基團(如bopentil)、5-烷基[l,3]二氧-2-酮-4-基-甲氧基(如達羅塞特(daloxate))、二甲胺乙氧基，其中Ra和Rb為氫、C廣C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-CV炔基、C3-Qs環烷基、苯甲基，苯基可任選地被C,-C4烷基或吡啶基取代。另外如果分子式I所示化合物上有游離羥基，其可由硫酸鹽(OS03H)、磷酸鹽(OP03H2)、磷酸甲酯(OCH2OP03H2)、琥珀酸酯(OCOCH2CH2COOH)或天然氨基酸及其衍生物(如二甲基甘氨酸)的酯這些類型的前藥加以保護。本發明的另一目的是含分子式I(或ICE)所示化合物或其藥學可接受鹽作為活性成分并含有至少一種無治療作用惰性賦形劑的藥學組合物。本發明還涉及分子式I(或ICE)所示化合物或其藥學可接受鹽用于制備預防或治療感染藥物的用途，尤其是用于預防或治療細菌及茵茵樣微生物引起的局部及全身感染以及與細菌感染相關的疾病。經適當變動后，分子式I所示化合物的首選項當然適用于分子式Ice所示化合物，也適用于分子式I或IcE所示化合物的光學純旋光對映體、旋光對映體混合物及消旋體、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體消旋體及非對映異構體消旋體混合物，內消旋體，幾何異構體、溶劑化物、形態種型及藥學可接受鹽。同樣也適用于含有這些化合物作為活性成分的藥物、藥學組合物，或是這些化合物用于制備治療本發明所述疾病的藥物的用途。分子式I所示化合物可根據本發明下文所述方法制備。分子式I所示化合物的制備本發明的化合物可按本發明下述方法之一制備a)制備A為-C^0)的分子式I所示化合物時，由分子式II所示化合物與分子式III所示化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>分子式II中，LG1為堿多屬(如鋰、鈉或鉀)或MgX基團，X為鹵素(如氯)，U、V、Y\Y2、Y3及Y4含義同前文。分子式III中，LG2氫或N(d-C3烷氧基)(CVC3垸基)，Z-B、D、W及定義R5同前文。b)使分子式IV所示化合物與通式V所示化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>分子式IV中，Z1為CH-N(R8)H或NH，A、R5、R8、U、V、W、Y^Y2Y3及Y4含義同前文。分子式V中，D含義同前文，！^含義如下當分子式IV中Z'為CH-N(R8)H時L3為COOH、CHO或CH2X，X為鹵素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；-當分子式IV中Z1為NH時L3為CH2CH2X、COCH2X、CH2COOH或環氧乙烯，X為鹵素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。c)當所制備分子式I所示化合物中A為-O-或-S-而W為CH2-時，使分子式VI所示化合物與分子式VII所示化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>VII分子式VI中，X為鹵素，U、V、Y1、Y2、Y3及Y4的含義同前文。分子式VII中，G為-O-堿金屬或-O-堿金屬基團(如-O-鋰、-O陽鈉、-S-鈉)，W為-CHr，Z-B、D及R5的含義同前文。d)當所制備分子式I所示化合物中A為-C(K))-時，使分子式VIII所示化合物氧化，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>VIII分子式VIII中Z-B、D、U、V、W、Y1、Y2、Y3、丫4及R5同前文，當Z-B為CHNHCH2基時，其NH官能團可用選自芐氧羰基、羰基叔丁氧羰基及烯丙氧羰基的基團保護，之后再去除這些選自芐氧羰基、羰基叔丁氧羰基及烯丙氧羰基的基團保護。e)所制備分子式I所示化合物中A為-C^NOR勺-時，將A為《(=0)-的分子式I所示化合物與分子式IX的羥胺反應。分子式IX中W含義同前文。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>IXf)所制備分子式I所示化合物中A為-C^NOR"-而116為CrC4烷基或芳香基-CrC4烷基時，將A為-C^NOH)-的分子式I所示化合物與分子式X所示化合物反應。分子工X中X為鹵素，W含義同前文。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>g)將分子式I所示化合物轉化為其前藥或藥學可接受鹽。所需分子式II(LG'=H)及VI的取代苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯基呋喃可按文獻方法(可參照實施例)獲得。例如，苯并噻唑衍生物可以如《5/owg.C/zem.(2003)，4769》所述從2-氨基苯并噻唑經還原脫氨制得(示意圖1)。2-環苯并噻唑可經一歩式桑德邁爾(Sandmeier)反應制得(乂Og.C/zem.(1977),42,2426)。起始物2-氨基苯并噻唑可從苯胺制得(如參見,Og.C7z亂(1980),45,2243;也可參照實施例)。分子式II(Y1=N)所示噻唑吡啶可根據文獻方法(S戸Ae^(1974),120)制得。X:I,CI,Br示意圖1從化合物II和III獲得A為CO或CHOH的分子式I所示化合物的反應優選按下列方式實施如文獻(,MW.Ozew.(2003),46，3865)所述，將為LG"H的化合物在-10020。C、優選-7820。C的溫度下用堿金屬如正丁鋰、二異丙酰胺鋰(LDA)或烷基鎂化鹵如異丙基氯化鎂進行處理，然后在相同溫度下合中間體陰離子與分子式III所示化合物反應(見示意圖2)。當Z-B為CH-NH-CH2-(即R8為H)時，氮原子臨時用芐氧羰基、叔丁氧基及烯丙氧羰基加以保護(見示意圖2)。Y2VU\*丄》Y、y4i)BuU,TUF,-78°COB'i)BuLi,肝,-78°Cii〉R5R5、丫2、UHA/OHADR5、*.Wi脫保護ii)還原胺i)脫保護ii)還原胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>氧化w(I)示意圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>從化合物II和III獲得A為O或S的分子式I所示化合物的反應優選按下列方式實施如文獻aCTzew.(1978),15,337-42)所述，化合物VII在在-10020。C、優選-7820。C的溫度下用無機強堿如堿金屬(如鈉或鉀)、堿金屬氫化物(如氫化鈉)、烷基金屬(如丁基鋰)或LDA處理，然后使中間體醇化物或硫醇鹽與X為碘的分子式VI所示化合物在溶劑如四氫呋喃(THF)內于-1080。C溫度下反應。反應也可如文獻(JJm.C/zew.5bc.(1997),119,6066-6071)所述在有Cul存在的條件下進行。分子式VII所示化合氧化成分子式I化合物優選用二氧化錳氧化，或按其他公矢口的方法氧化，如《Com/re/zera/ve(9fgam.crrara/brmafz'om1》(R_.C.LarockEd.,Wiley-VCHNewYork,Chichester,Weinheim,Brisbane,Toronto(1999),pp.1234-1249)所述的戴斯一馬丁(Dess-Martin)或斯文(Swem)反應。當Z-B為CH-NH-CH2-(即R8為H)時，最好在氮原子官能團臨時用保護基團如《Protectinggroups》(P丄，TTz/ewe(1994))中所述芐氧羰基、叔丁氧基及烯丙氧羰基保護后再進行反應。氧化后再用上述文獻所述方法去除保護基團。分子式IV所示化合物與分子式V所示化合物之間的反應優選在下列條件下進行息^二GH:ME8)H」.iZ，.QiQ時:…在一種溶劑如THF、二氯甲烷內于-1080。C溫度下在《Compre/7e"s/veOg麵'crrara/orm加.om1》(R.C.LarockEd"Wiley-VCHNewYork,Chichester,Weinheim,Brisbane,Toronto(1999)，pp.835-839)所述還原劑如硼氫化鈉或硼氫化氰(cyanoborohydride)存在的條件下進行還原性脫胺。可得Z-B為CHN(RS)CH2的分子式I所示化合物。此反應中R8為H或C,-C4院基。llZ1.!f..GHKR8)H.!..L3.，GQ.QH時.;...在活化齊!]如G.Benz等在《Cow/7re/^"w've6^gam'c5>"^^&》(B.M.TrostI.Fleming,Eds;PergamonPress:NewYork1991，vo/.6，p.381)所述l-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、l-羥基苯并三唑(HOBT)或0-(7-偶氮苯并三氮唑-l-yl)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)存在的條件下，于-2060。C溫度下在干燥非質子溶劑如二氯甲垸、乙腈或二甲基酰胺(DMF)中進行肽偶合。可得Z-B為N-CH2-CH(OH)的分子式I所示化合物。息.^二》慰.，..丄3二..環.氧^.烯時.;....在高氯酸鋰(1當量)及碳酸鉀(1當量)存在的條件下于干燥非質子劑如DMF、DMSO或DMA中于0120°C優選4080°C溫度下使環氧化物開環。可得Z-B為N-CHrCH(OH)的分子式I所示化合物。.當國.^.，111!.丄.3..=!.(;.9^]^込.、—.￡0€^込..或.^<^^^1時在有機堿如三乙胺或無機堿如碳酸鈉存在的條件下于干燥非質子劑如二氯甲垸、乙腈或DMF中于-1080。C溫度下進行取代反應。可得Z-B為N-CH2CO或N-CH2CH2的分子式I所示化合物。下列實施例舉例說明本發明藥理學活性化合物的制備，但不對本發明的范圍構成任何限制。實施例下列實施例中所有溫度均以攝氏度(°C)表示。所有非性相的分析型及制備型HPLC研究均使用基于RP-C18的分析柱。分析型HPLC研究在循環時間分別為2.5分鐘和3.5分鐘的不同儀器上進行。縮略語:AcOH醋酸aq.含水atm氣壓BOC四丁氧羰基d天DCE1,2-二氯甲烷DCM二氯甲烷DIPEA7V，iV-二異丙基乙胺DMFA^V-二甲基酰胺DMSO二甲亞砜EtOAc乙酸乙酯ESI電子噴霧電離Ether二乙醚h小時Hex己院LDA二異丙酰胺鋰MeOH甲醇min分鐘MS質譜quant.定量RT室溫TEA三乙胺TFA三氟醋酸TLC薄層色譜法THF四氫呋喃實施例1:6-{[4-(苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基-甲基}-4好-苯并1，4噻嗪-3-酮:1.a)[反式-4-(苯并噻唑-2-羰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯苯并噻唑(675mg，0.55ml，5mmol)的-78。CTHF溶液(20ml)中逐滴加入正丁基鋰(2.5M正已烷溶液，2ml)，使溫度不超過-70。C。將棕色溶液于此溫度下攪拌15分鐘，然后逐滴加入[及^C-4-(甲氧基-甲基-羰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(716mg，2.5mmol，按WO03/053933制備)THF溶液(2ml)。溫度保持在低于-70。C。然后使棕色溶液逐步上升到室溫(3h以上)。將混合物倒入水中，用EtOAc提取。結合的有機提取物用鹽水洗滌并用MgS04干燥，然后減壓濃縮。殘留物用層析法經Si02柱(Hex/EtOAc4:l然后DCM)純化。將相關組分匯合，減壓蒸發，用正已烷吸收然后過濾，得740mg(85%)[4-(苯并噻唑-2-羰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯。iHNMR(DMSOd6):8.15-8.08(m,1H);7.93-7.88(m,1H);7.53-7.43Cm,2H);4.4(br,1H);3.62(tt,J=12Hz,J=3.2Hz,1H),3.42(br，1H);2.15-2.0(m，4H);1.6-1.5(m，2H);1.39(s,9H);1.32-1.18(m,2H).l.b)(反式-4-氨基-環已基)-苯并噻唑-2-基-甲酮將中間體1.a(740mg，2mmol)的DCM溶液(20ml)用TFA(2ml)處理。混合物于室溫攪拌2小時，真空濃縮，然后使之在DCM和NH4OH分配。分離有機層，經MgS04干燥，減壓濃縮得到淡黃色泡沫狀游離胺(520mg,90%)。MS(ESI,m/z):261.3[M+H+].l.c)6-([4-(苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基)-4H-苯并[l，4]噻嗪-3-酮中間體l.b(0.3mmol)與3-氧-3，4-二氫-2//-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(carbaldehyde)(0.3mmol)在甲醇(4ml)和二氯甲烷(4ml)中攪拌2小時。加入NaBH(OAc)3(0.5mmol)，繼續攪拌過夜。加NaBH(OAc)3(0.5mmol),過2小時后去減壓除溶劑，殘留物用層析法經Si02柱(EtOAc,EtOAc/MeOH9:1，EtOAc/MeOH9:1+1%NH4OH,MeOH)，得標題所示化合物(64mg，49%)。MS(ESI,m/z):438.4[M+H+].'HNMR(DMSOd6):10.58(s,1H);8.30-8.20(m,2H);7.70-7.60(m,2H);7.31-7.27(m,1H);7.1(br,2H);3.81(br,2H);3.7-3.6(m,1H);3.45(s，2H);2.2-2.0(m，4H);1.6-1.2(m,4H).實施例2:6-U反式-4-(苯并噻唑-2-羰基)-環己氨基I-甲基MH-苯并[l，4I噁嗪-3-酮標題所示化合物按實施例1相同的方案制備，但在l.c歩驟中使用(4-氨基-環已基)-苯并噻唑-2-基-甲酮(0.3mmo1)禾n3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛(0.3mmo1)。得40mg(28。/。)標題所示化合物(淡黃色固體)。MS(ESI,m/z):422.5[M+H+].實施例3:苯并噻唑-2-基-{反式-4-[(2，3-二氫-苯并[1，4二噁英-6-甲基)-氨基-環己基}-甲酮標題所示化合物按實施例1相同的方案制備，但在lx步驟中使用(反式-4-氨-環已基)-苯并噻唑-2-基-甲酮(0.3mmo1)禾口2,3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.3mmo1)。得93mg(68%)淡棕色固體。MS(ESI，m/z):409.1[M+H+]實施例4:6-{[反式-4-(4-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基l-甲基MH-苯并[1，4噻嗪-3-酮按實施例1所述實施方案在l.a到lx步驟中用4-甲基-苯并噻唑(5mmol，經2-氨基-4-甲基苯并噻唑還原脫胺而得)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[i，4]噻嗪-6-甲醛(0.3mmol)制備，得到標題所示化合物，為淡黃色固體(55mg)。MS(ESI，m/z):452.1[M+H+]'H薩R(CDC13):10.53(s，1H);8.06-8.03(m，1H);7.56-7.44(m，2H);7.27-7.24(m，1H);7.0-6.95(m,2H);3.73(br，2H);3.7-3.6(m，1H);3.44(s，2H);2.76(s，3H);2.2-2.0(m，4H);1.6-1.1(m,4H).實施例5:{反式-4-(2，3-二氫苯并[1，41二噁英-6-甲基)-氨基-環已基}-(4-甲基-苯并噻唑-2-基)-甲酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用4-甲基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2，3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-甲醛(0.3mmo1)制備，得到標題所示化合物，為無色固體(58mg)。MS(ESI，m/z):423.6[M+H+].實施例6:{反式-4-(2，3-二氫-苯并1，4二噁英-6-甲基)-氨基-環已基H5-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用5-甲氧基-苯并噻唑(5mmol，Tetrahedron(1997),53，17029)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)禾卩2，3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-甲醛(0.3mmo1)制備，得到標題所示化合物，為淡黃色固體(92mg)。MS(ESI,m/z):439.5[M+H+].實施例7:6-U反式-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮:按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用6-甲氧基-苯并噻唑(5mmol，經2-氮基-6-甲氧基-苯并噻唑還原脫胺而得，J.Org.Chem.(1980),45,2243)、反式-[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)禾卩3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-甲醛(0.3mmol)制備，得到標題所示化合物，為淡黃色固體(64mg)。MS卿，m/z):468.3[M+H+].實施例8:6-U反式-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環己氨基j-甲基)-4H-苯并[1，4噁嗪-3-酮:按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用6-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛(0.3mmo1)制備，得到標題所示化合物，為淡黃色固體(43mg)。MS(ESI,m/z):452,4[M+H+].實施例9:{反式-4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基卜環已基}-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮按實施例1所述實施方案在l.a到lx步驟中用6-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2,3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.3mmo1)制備，得到標題所示化合物，為淡黃色固體(92mg)。MS(ESI,m/z):439.5[M十H^實施例10:6-U反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基)-4H-苯并[1，4噻嗪-3-酮按實施例1所述實施方案在l.a到lx步驟中用4-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.3mmol)制備，得到標題所示化合物，為淡黃色固體(45mg)。MS(ESI,m/z):468.4[M+H+]實施例11:6-U反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基I-甲基卜4H-苯并[1，4噁嗪-3-酮:按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用4-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.3mmol)制備，得到標題所示化合物，為橙色固體(74mg)。MS(ESI,m/z):452.4[M+H+].實施例12:{反式-4-[(2，3-二氫-苯并1，41二噁英-6-甲基)-氨基1-環已基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用4-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2,3-二氧-苯并[1,4]二噁英-6-甲醛(0.3mmo1)制備，得到標題所示化合物，為灰白色固體(41mg)。MS(ESI,m/z):439.6[M+H+].實施例13:{反式-4-[(苯并噻唑-2-甲基)-氨基卜環已基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.C步驟中用4-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和苯并噻唑-2-甲醛(0.3mmo1)制備，得到標題所示化合物，為黃色固體(66mg)。MS(ESI,m/z):438.4[M+H+].實施例14:6-{[反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環己氨基-甲基}-411-苯并[l，4噻嗪-3-酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用4-乙氧基-苯并噻唑(5mrnol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲醛(0.3mmol)制備，得到標題所示化合物，為黃色固體(15mg)。MS(ESI，m/z):482.2[M+H+].實施例15:6-([反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基l-甲基卜4H-苯并[l，4噁嗪-3-酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c歩驟中用4-乙氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4二氫-2H苯并[l，4]噁嗪-6-甲醛(0.3mmol)制備，得到標題所示化合物，為黃色固體(9mg)。MS(ESI,m/z):466.1[M+H+].實施例16:{反式-4-[(2，3-二氫-苯并[1，4二噁英-6-甲基)-氨基-環已基}-(4-乙氧-苯并噻唑-2-基)-甲酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用4-乙氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-甲醛(0.3mmo1)制備，得到標題所示化合物，為灰白色固體(6mg)。MS(ESI，m/z):435,1[M+H+].實施例17:6-{[反式-4-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基卜甲基HH-苯并[l，4I噻嗪-3-酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c歩驟中用4-甲氧基-70甲基-苯并噻唑(5mmo1，J.Org.Chem.(1984),49,997)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲醛(0.3mmo1)制備，得到標題所示化合物，為淡黃色固體(20mg)。MS(ESI,m/z):482.3[M+H+].實施例18:{反式-4-[(2，3-二氫-苯并[1，41二噁英-6-甲基)-氨基-環已基}-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-基)-甲酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用4-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2,3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.3mmol)制備，得到標題所示化合物，為黃色固體(20mg)。MS(ESI,m/z):453.1[M+H+].實施例19:6-U反式-4-(苯并[bl噻吩-2-羰基)-環已氨基-甲基MH-苯并[1，4噻嗪-3-酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c歩驟中用硫茚(5mmo1)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噻嗪-6-甲醛(0.4mmo1)制備，得到標題所示化合物，為淡黃色固體(35mg)。MS(ESI,m/z):437.1[M+H+].實施例20:6-U反式-4-(苯并[W噻吩-2-羰基)-環己氨基I-甲基HH-苯并1，4噁嗪-3-酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用硫茚(5mmo1)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛(0.4mmo1)制備，得到標題所示化合物，為無色固體(44mg)。MS(ESI，m/z):421.1[M+H+].實施例21:苯[b噻吩-2-基-{反式-4-[(2，3-二氫-苯并[1，4二噁英-6-甲基)-氨基卜環已基}-甲酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用硫茚(5mmo1)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2,3-二氫-苯并[l,4]二噁英-6-甲醛(0.4mmo1)制備，得到標題所示化合物，為無色油液(50mg)，靜置后固化。MS(ESI,m/z):408.2[M+H+].實施例22:6-U反式-4-(噻唑并[5，4-bl吡啶-2-羰基)-環已氨基卜甲基MH-苯并1,4]噻嗪-3-酮按實施例1所述實施方案在l.a到l.c步驟中用噻唑并[5,4-b]吡啶(10mmol;Synthesis(1974)，120)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)禾B3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲醛(0.38mmo1)制備，得到標題所示化合物的鹽酸鹽(20mg)。MS(ESI，m/z):439.6[M+H+].實施例23:6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基1-甲基}-411-吡啶并[3，2-bl[l，4噻嗪-3-酮23.a){反式-4-[羥基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲基]-環已基}-氨基甲酸四丁酯4-甲氧基-苯并噻唑(1.65g,10mmol)的THF溶液(50ml)中逐滴加下正丁基鋰(2.5M正已垸溶液，4ml)，使其溫度不超過-70。C。將棕色溶液于此溫度下攪拌15分鐘，然后逐滴加入(4-甲酰基-環己垸基)-氨基甲酸四丁酯(1.14g,5mmo1)的THF溶液(10ml)。溫度保持在低于-70。C。然后使棕色溶液逐步上升到室溫(3h以上)。將反應混合物用飽和NH4C1溶液淬火，然后用EtOAc提取。有機層用鹽水洗滌并用MgS04干燥，然后減壓濃縮。產物從醚結晶出來得到1.04g(53。/。)固體。MS(ESI,m/z):393.4[M+H+].23.b)(反式-4-氨基-環已基)-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲醇中間體23.a(1.04g,2.67mmol)的DCM溶液(40ml)用TFA(6ml)處理。混合物于室溫攪拌2小時，真空濃縮后在DCM和NH40H分配。有機層經MgS04干燥，減壓濃縮，得到650mg(83%)無色固體。MS(ESI，m/z):293.3[M+H+].23.c)6-({反式-4-[羥基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲基]-環已氨基}-甲基-4H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻嗪-3-酮中間體23b(292.4mg，1mmol)與3-氧-3,4-二氫-2H-卩比啶[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(194mg,1mmol)在甲醇(4ml)和二氯甲烷(4ml)中室溫攪拌過夜。加入NaBH4(74mg，2mmol)，繼續攪拌2小時。在DCM和NH4OH分配。有機層經MgS04干燥，減壓濃縮，從醚中結晶得到350mg(74%)無色固體。MS(ESI,m/z):471.5[M+H+].23.d){反式-4-[羥基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲基]-環已基}-(3-氧-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-甲基)-氨基甲酸四丁酯向中間體23.c(350mg,0.744mmol)的THF溶液(50ml)中(BOC)20(2當量)。混合物于室溫攪拌，TLC監控至反應完成。減壓去除揮發劑，殘留物用層析法經Si02柱(EtOAc)純化，得到432mg(quant.)淡黃色油液。23.e)[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環己基]-(3-氧-3，4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]噻嗪-6-甲基)-氨基甲酸四丁酯向中間體23.d(432mg,0.757mmol)的DCM溶液(IOml)加入戴斯-馬丁過碘烷(DessMartinperiodinane)溶液(15%w/w的DCM溶液，1.2當量)。混合物室溫攪拌過夜，用DCM稀釋，然后用飽和碳酸氫鹽溶液洗滌。有機層經MgS04干燥，減壓濃縮。殘留物用層析法經Si02柱(Hex/EtOAc1:1)純化，得到406mg(94n/。)淡黃色固體。MS(ESI,m/z):569.4[M+H+].23.f)6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-不環已氨基]-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1，4]噻嗪-3-酮中間體23.e(100mg,0.18mmol)的DCM溶液(4ml)用TFA(1ml)處理。混合物室溫攪拌4小時，真空濃縮，然后在DCM和NH40H之間分配。有機層經MgS04干燥，減壓濃縮，從MeOH/ether結晶得到40mg(49%)淡黃色固體。MS(ESI,m/z):469.1[M+H+].實施例24:6-({反式-4-[(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲氧亞胺基-甲基-環己氨基)-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b[l，4]噻嗪-3-酮24.a){反式-4-[(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲氧亞胺基-甲基]-環已基}-(3-氧-3,4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1,4]噻嗪-6-甲基)-氨基甲酸四丁酯向中間體23.e(100mg,0.18mmol)的吡啶溶液(2ml)加入O-甲基羥胺鹽酸鹽(29mg,2當量)，所得澄清液室溫攪拌過夜。反應混合物真空濃縮，所得殘留物在EtOAc和0.1MHCl之間分酉己。有機層經MgS04干燥、濃縮，得到105mg(99%)無色固體。MS(ESI，m/z):598.4[M+H""].24.b)6-({反式-4-[(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲氧亞胺基-甲基]-環已氨基}-甲基)—4H-吡啶并[3，2-b][l,4]噻嗪-3-酮中間體24.a(100mg,0.17mmol)的DCM溶液(4ml)用TFA(2ml)處理。混合物室溫攪拌4小時，真空濃縮后在DCM和NH40H分配。有機層經MgS04干燥、濃縮后經MeOH/ether結晶得到40mg(48%)的無色固體，為順式及反式肟的混合物(7:1)。MS(ESI,m/z):498.2[M+H+].主要異構體&NMR(DMSOd6):10.88(s，1H);7.76-7.66(m,2H);7.59-7.55(m，1H);7.14-7.06(m,2H);4.07(s，3H);3.99(s,23H);3.77(s,2H);3.53(s,2H);3.5-3.3(m,1H);2.5-2.4(m,1H);2.0-1.9(m,4H);1.5-1.4(m，2H);1.3-1.0(m,2H).實施例25:6-([反式-4-(4-甲氧基-苯并噁唑-2-羰基)-環已氨基卜甲基卜4H-苯并[1，4噁嗪-3-酮25.a)[反式-4-(苯并噁唑-2-基-羥基-甲基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯向4-甲氧基-苯并噁唑(1490mg,lOmmol，由4-羥苯并噁唑甲基化而得(J.Med.Chem.(1987),30,62))的THF溶液(60ml)逐滴加入i-PrMgCl溶液(5ml,2MTHF溶液)。所得紅色混合物于0°C攪拌1小時，然后逐滴加入(4-甲酰基-環已基)-氨基甲酸四丁酯(1360mg,6mmol)的THF溶液(lOml)。攪拌下于0。C反應30分鐘后于室溫反應1小時。反應混合物用氯化銨溶液淬火，然后用EtOAc提取。結合的有機層經MgS04干燥，然后減壓濃縮。殘留物用層析法經Si〇2柱(hex/EtOAc2:l，l:l)純化，得到1300mg(59°/。)的黃色油狀產物。MS(ESI,m/z):377.5[M+H+].25.b)[反式-4-(4-甲氧基-苯并噁唑-2-羰基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯向中間體25.a(1300mg,3.46mmol)的DCM溶液(30ml)加入Mn02(3g，34.6mmol)。混合物于室溫攪拌2小時，經硅藻土過濾。濾餅用DCM洗滌，濾液減壓濃縮，層析法經Si02柱(hex/EtOAc2:l)純化，得到900mg(70%)淡棕色固體。MS(ESI,m/z):375.6[M+H+].25.c)反式-(4-氨基-環已基)-(4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-甲酮中間體25.b(890mg,2.4mmol)的DCM溶液(10ml)用TFA(4ml)處理。混合物于室溫攪拌2小時，真空濃縮后在DCM和NH4OH之間分配。有機層經MgS04干燥、濃縮，用層析法經Si02柱(EtOAc/MeOH9:l+1%NH4OH)純后得到化，得到350mg(52。/。)的淡棕色固體。25.d)6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噁唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基MH-苯并[1,4]噁唑-3-酮按實施例l相同的實施方案制備標題所示化合物。在lx步驟中，作用中間體25.c(0.6mmo1)和3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲醛(0.6mmo1)。可得20mg(7%)淡棕色固體。MS(ESI，m/z):452.2[M+H+].實施例26:(2，3-二氫-苯并[1，4二噁英-6-甲基)-[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-環已基I-胺26.a)[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-環已基]-氨基甲酸四丁酯將反式-(4-羥基-環己基)-氨基甲酸四丁酯(2.15g,lOmmol)和2-氯-4-甲氧苯并噻唑(1.99g,10mmol)溶于THF(50ml)，冷卻到0°C。在此溫度下分批加入NaH分散液(960mg,2.2叫)，將混合物60。C加熱兩小時。加入DMF(20ml)，繼續加熱1小時。混合物倒入水中并用EtOAc提取。有機層用水和鹽水洗滌，經MgS04干燥，減壓濃縮。用層析法經Si02柱(hex/EtOAc4:l,2:l)純化后得1g(26%)淡棕色固體。MS(ESI,m/z):379.5[M+H+].26.b)反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-環已胺將中間體26.a(lg，2.64mmol)溶于DCM(25ml)，加入TFA(4ml)。混合物室溫攪拌3小時，真空濃縮后在DCM和NH4OH之間分配。用機層經MgS04干燥、濃縮，得到570mg(79。/o)紅色固體。MS(ESI,m/z):279.5[M+H+].26.c)(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-環己基基]-胺將中間體26.b(0.5mmol)和3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁唑-6-甲醛(03mmol)溶于DCE(4ml)和MeOH(4ml)。混合物于室溫攪拌過夜，加入NaBH4(1當量)，繼續攪拌1小時。混合物在DCM和NH40H之間分配。有機層經MgS04干燥后，減壓濃縮。用層析法(EtOAc/MeOH9:l+1%NH40H)純化，得到155mg(73。/。)標題所示化合物，為灰白色固體。MS(ESI,m/z):427.2[M+H+].實施例27:6-U反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-環已氨基卜甲基HH-苯并[1，4噁唑-3-酮將反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-環己胺(0.5mmo，中間體25.b)和3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁唑-6-甲醛(0.5mmo1)溶于DCE(4ml)和MeOH(4ml)。混合物于室溫攪拌過夜，加入NaBH4(1當量)，繼續攪拌1小時。反應混合物在DCM和NH40H之間分配。有機層經MgS04干燥后，減壓濃縮。用層析法(EtOAc/MeOH9:l+1%NH40H)純化，經醚結晶得到36mg(16。/。)標題所示化合物，為無色色固體。MS(ESI，m/z):440.6[M+H+].實施例28:6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-環已氨基-甲基}-411-苯并[1,4噻嗪-3-酮按實施例27所述方法制備，但用0.3mmo1的3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛替代0.5mmo1的3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噁唑-6-甲醛。層析法(EtOAc/MeOH9:l+l°/。NH4OH)純化后得到134mg(59%)標題所示化合物，為淡黃色泡沫。MS(ESI，m/z):456.4[M+H+].'HNMR(DMSOd6):10.62(s，1H);7.43(d，J=7.95，1H);7.35-7.21(m,2H);7.1-7.0(m，3H);3.93(s,3H);3.80(br，2H);3.47(br,2H);2.75-2.6(m,1H);2.3-2.0(m，4H);16-1.3(m,5H).實施例29:(3R，6S)-6-(6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-幾基)-四氫-P比喃-3-氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b[1，4]噻嗪-3-酮29.a)(3R，6S)-(6-甲酰基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸四丁酯向冷卻到-78。C的乙二酰氯G.5ml)DCM溶液(25ml)逐滴加入DMSO(3.5ml)的DCM(25ml)溶液。攪拌15后，逐滴加入(3R,6S)-(6-羥甲基-甲氫-口比喃-3-基)-氨基甲酸四丁酯(按Eur.J.Org.Chem.(2003),2418-2427制備；3g)的DCM溶液(25ml)。攪拌反應1小時，逐滴加入三乙胺(15ml)的DCM溶液(15ml)。反應持續1小時，溫度上升到0。C。加入飽和碳酸氫鈉(50ml)。分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用層析法Hex/EtOAcl:2純化，得到標題所示醛(2.5g)，為無色固體。29.b)(3R，6S)-6-U6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-甲氫-吡喃-3-氨基]-甲基卜4H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-3-酮按實施例23步驟23.a23.f所述方法從4-甲氧基苯并噻唑、(3R，6S)-(6-甲酰基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸四丁酯和3-氧-3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b][l,4]噻嗪-6-甲醛合成標題所示化合物。用層析法經Si02柱(EtOAc/MeOH9:l+l%NH4OH))純化、ether/MeOH結晶得到淡黃色固體(30mg)。NMR(DMSOd6):10.91(s，1H);7.8-7.7(m,2H);7.60(t,J=8.1，1H);7.17(d,J=8.1，1H);7.12(d，J=8.1,1H);5.10-5.05(m，1H);4.15-4.05(m，1H);4.02(s,3H);3.83(s，2H);3.61(s,2H);3.21(t，J=10.6，1H);3.7-3.5(m,1H);2.28-2,10(m,2H);1.6-1.4(m,2H)MS(ESI，m/z):471.4[M+H+].實施例30:(3R，68)-6-{[6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氫-11比喃-3-氨基1-甲基》-4H-苯并[1，4噻嗪-3-酮按實施例23步驟23.a)23.f所述方法從4-甲氧基苯并噻唑(8.7mmo1)、(3R,6S)-(6-甲酰基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸四丁酯(4.6mmol)和3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-甲醛(0.7mmo1)合成標題所示化合物。用層析法經Si。2柱(EtOAc/MeOH9:l+l%NH4OH))純化、ether/MeOH結晶得到淡黃色固體(35mg)。MS(ESI,m/z):470.2[M+H+].實施例31:(3R，6S)-6-((6-l肟基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲基-四氫-卩比喃-3-氨基}-甲基)-411-吡啶并[3，2-1>1[1，41噻嗪-3-酮將(3R,6S)-6-([6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氫-吡喃-3-氨基]-甲基卜4H-吡啶[3,2-b][l,4]噻嗪-3-酮(實施例29，47mg,0.1mmol)和鹽酸羥胺(5當量)的溶液在吡啶(lml)中室溫攪拌過夜。混合物真空濃縮后在NH40H和DCM之間分配。有機層經MgS04干燥、濃縮。用層析法經Si02柱(EtOAc/MeOH9:1+1%NH4OH)純化后得到標題所示化合物(10mg,20%)，為黃色固體。MS(ESI,m/z):楊.3[M+H+].實施例32:{1-[2-(2，3-二氫-苯并1，4二噁英-6-基)-乙基-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮32.a)4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-氨基甲酸四丁酯于-75。C溫度下向4-甲氧苯并噻唑(413mg，2.5mmol)的THF溶液(IOml)中逐滴加入正丁基鋰(2.5M正已烷溶液，1.1ml)，使其溫度不超過-70°C。將棕色溶液于此溫度下攪拌15分鐘，然后逐滴加入4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-l-羧酸四丁酯(680mg,2.5mmol)的THF溶液(2ml)。溫度也須保持低于-70。C。然后使棕色溶液逐步上升到室溫(3h以上)。將混合物倒入水中，用EtOAc提取。有機提取物用鹽水洗滌，并用MgS04干燥、濃縮。用層析法經Si02柱(hex/EtOAc2:l)純化得到65mg(60%)淡黃色固體。MS(ESI,m/z):377.5[M+H+].32.b)(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-甲酮中間體32.a(565mg,1.5mmo1)的DCM溶液(20ml)用TFA(2ml)處理。混合物室溫攪拌3小時，真空濃縮后在DCM和NH4OH之間分配。有機層經MgS04干燥、濃縮后得到435mg(100%)淡黃色泡沫。MS(ESI,m/z):277.1[M+H+].{1-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑—2-基)-甲酮中間體32.b(102mg,0.37mmo1)和甲苯-4-磺酸2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙酯(115mg，0.344mmol)的DMF溶液(1ml)用DIPEA(61^1，0.37mmol)處理，混合物室溫攪拌過夜。將混合物倒在水上，用EtOAc提取。有機層用MgS04干燥、濃縮。用層析法經Si02柱(EtOAc，EtOAc/MeOH)純化得到75mg(46%)標題所示化合物，為淡棕色固體。MS(ESI，m/z):439.7[M+H+].實施例33:1-(2，3-二氫-苯并[1，41二噁英-6-基)-2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰萄-哌啶-l-基-乙酮將(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-甲酮(333mg，1.2mmo1)和2-氯-1-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙酮(256mg,1.2mmol)的DMF混合液(4ml)用DIPEA(199pl,1.2mmo1)，混合物室溫攪拌過夜。將混合物倒在水上，用EtOAc提取。有機層用MgS04干燥、濃縮。用層析法經Si02柱(hex/EtOAcl:l,EtOAc)純化、從醚結晶得到350mg(65%)標題所示化合物，為淡黃色固體。MS(ESI,m/z):453.3[M+lT].實施例34:6-{2-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基卜乙酰基}-411-苯并[1，4噁唑-3-酮:將(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-甲酮(83mg，0.3mmol)和6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[l，4]噁唑-3-酮(68mg,0.3mmol)的DMF混合液(lml)用DIPEA(50^1，0.3mmo1)，混合物室溫攪拌過夜。將混合物倒在水上，用EtOAc提取。有機層用MgS04千燥、濃縮。從醚結晶得到113mg(81%)標題所示化合物，為淡棕色固體。MS(ESI,m/z):466.0[M+H+].'HNMR(CDC13):10.92(s，1H);7.75(d，J=8.1，1H);7.69(dd，J=8.1，J=2.1,1H);7.65-7.55(m，2H);7.16(d,J=8.2,1H);7.05(d,J=8.2,1H);4.69(s，2H);4.02(s,3H);3.78-3.6(m,3H);3.05-2.90(m，2H);2.40-2.20(m，2H);2.0-1.9(m，2H);1.8-1.6(m，2H).實施例35:6-(2-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-l-基l-乙酰基〉-4H-苯并[l，41噻嗪-3-酮將(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-甲酮(83mg,0.3mmol)和6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[l，4]噻嗪-3-酮(72.5mg,0.3mmol，按WO02/096卯7所述制備)的DMF混合液(lml)用DIPEA(50(il,0.3mmo1)，混合物室溫攪拌過夜。將混合物倒在水上，用EtOAc提取。有機層用MgS04干燥、濃縮。從醚和MeOH結晶得到65mg(45%)標題所示化合物，為淡棕色固體。MS(ESI,m/z):482.3[M+H+].實施例36:{1-[2-(2，3-二氫-苯并[1,4二噁英-6-基)-2-羥基-乙卜哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮36.a)6-環氧乙烯-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英向6-甲氧基甲基-2,3-二氫-苯并[l,4]二噁英(1g,6.1mmol)的乙腈溶液(15ml)加入三甲基磺酰碘(1.28g,6.27mmol)和KOH(2.39g,42.6mmol)。混合物于60。C攪拌90分鐘，然后倒在水上用EtOAc提取。有機提取物用鹽水洗滌，并用MgS04干燥、濃縮。用層析法經Si02柱(hex/EtOAc2:1)純化得到(lg,92。/c0環氧化物，為無色固體。'HNMR(CDC13):6.8-6.6Cm,3H);4.170,4H);3.70-3.66(m,1H);3.05-3.00(m，1H);2.70-2.66(m，1H).36.b)(l-[2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二噁英-6-yl)-2-羥基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮將(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-甲酮(83mg,0.3mmol)、6-環氧乙烯-2，3-二氫-苯并[1,4]二噁英(53.5mg,0.3mmol)、高氯酸鋰(32mg，0.3mmol)和碳鉀(42mg,0.3mmol)的DMF混合液80°C加熱過夜。將混合物倒在水上，用EtOAc提取。有機提取物用鹽水洗滌，并用MgS04干燥、濃縮。用層析法經Si02柱(EtOAc/MeOH9:l)純化得到標題所示化合物(100mg，73。/。，區域異構體(regioisomer)比例為4:1的混合物)，為淡棕色固體。MS(ESI，m/z):455.6[M+H+].生物鑒定體外鑒定試驗友法:....鑒定依據《MethodsfordilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically》(第4版)及已批準的標準《NCCLSDocumentM7-A4》(美國國家臨床試驗室標準化委員會:Villa麗a,PA，USA,1997)所述進行。最小抑菌濃度(MICs，mg/1)根據NCCLS(美國國家臨床試驗室標準化委員會抗微生物易感性稀釋方法)指南用微稀釋法在陽離子調節后的M-H培養基(Mueller-HintonBroth，BBL)中進行。受試培養基的pH值為7.27.3。結果；所有實施例均用數種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌進行檢測。典型抗菌譜如下表所示(MIC為mg/1)。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>大部分分子式I所示化合物對金黃色葡萄球菌(5*.awwM)29213、流感嗜血桿菌(///"/Zwe"zae)A921和粘膜炎莫拉菌(Mcatorr/zato)A894的MIC低于4mg/1。權利要求1.一種化合物，其選自分子式I所示化合物id="icf0001"file="S2006800180578C00011.gif"wi="151"he="55"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A為-O-、S、-C(＝O)-、-C(＝NOR6)-，Z-B為NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO、NCH2CH(OH)、CHN(R8)CH2或CHN(R8)CO，D為雙核雜環芳香基，U為-NH-、-O-或-S-，V為-N-或-CH-，W為-CH2-、-O-或-NR7-，Y1為-CR1-或-N-，Y2為-CR2-或-N-；Y3為-CR3-或-N-；Y4為-CR4-或-N-；R1為H、甲基、乙基或鹵素，R2、R3及R4各自獨立為H、C1-C4烷基、乙基、鹵素或C1-C4烷氧基，R5為H、C1-C4烷基或氟，R6為H、C1-C4烷基或芳香基-C1-C4烷基，R7為H、C1-C4烷基、芳香基-C1-C4烷基或-CH2-COOH，R8為H、C1-C4烷基或-CH2-COOH；同時◆如果Z-B為NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO或NCH2CH(OH)則W為-CH2-，◆如果A為O或S則W為-CH2-，◆Y1、Y2、Y3及Y4中只有其中一個或兩個同時為N；及其分子式I所示化合物的前體，互變異構體，光學純旋光對映體、旋光對映體混合物及消旋體，光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體消旋體及非對映異構體消旋體混合物，內消旋體，藥學可接受的鹽，溶劑復合物及其形態種型。2.如權利要求l所述化合物，其中A為-C^O)-。3.如權利要求l或2所述化合物，其中Z-B為CH-NH-CH。4.如權利要求13所述化合物，其中U為-S-。5.如權利要求14所述化合物，其中W為-CHr。6.如權利要求15所述化合物，其中Y"為CR4，而Y'、Y2及f之一為-N-其余分別為-CR1-、-CR2-或-CR3。7.如權利要求16所述化合物，其中Y1、Y2、Y3及Y"分別-CR1-、-CR2-、-CR3-和-CR4-。8.如權利要求17所述化合物，其中R'為H。9.如權利要求18任一項所述化合物，其中r"和rs均為h。10.如權利要求19任一項所述化合物，其中R4為CrC3烷基或CrC3烷氧基。11.如權利要求110任一項所述化合物，其中rs為h。12.如權利要求111任一項所述化合物，其中118為H。13.如權利要求112任一項所述化合物，其中D為如下列分子式所示的雙核雜環芳香基:其中P環選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Q為-O-或-S-，Q，為-O-或-S-，K、L及M各自獨立地為-N-或-CR9，W為氫或氟。14.如權利要求13所述化合物，其中D基團選自2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基、苯并[l,3]二氧-5-基、4//-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-6-基、4//-苯并[1,4]噻嗪-3-酮-6-基、7-氟-4//-苯并[1,4]噻眷3-酮-6-基、2，3-二氫[1，4]二噁英[2,3《]吡啶-7-基、2,3-二氫[1，4]二噁英[2,3-6]吡啶-6-基、4H-吡啶[3,2-6][l,4]噻嗪-3-酮-6-基、2-氧-lH-吡啶[2,3-6][l,4]噻P秦7-基、苯并[l，2，5]噻二唑-5-基及苯并噻唑-2-基。15.如權利要求14及614任一項所述化合物，其中W為-O-，而基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>含有如下部分結構:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>16.如權利要求115任一項所述化合物，其中W為-CH廠，W為H，Z-B為C麗(R8)CH2或C服(R8)C0，取代基A和B為反式構象。17.權利要求1所述化合物，其選自下列化合物及其藥學可接受的鹽6-{[4-(苯并噻，2-羰基)-環已氨基]-甲基卜4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，6-{[反式_4-(苯并噻12-羰基)-環己氨基]-甲基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，苯并噻唑-2-基-{反式-4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環已基}-甲酮，6-{[反式-4-(4-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-環己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，{反式-4-[(2,3-二氫-苯并[l,4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環已基卜(4-甲基-苯并噻R^"2-基)-甲酮，{反式-4-[(2，3-二氫-苯并[l，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環已基}-(5-甲氧基-苯并噻12-基)-甲酮，6_{[反式-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基卜4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，6-{[反式-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，{反式-4-[(2，3-二氫-苯并[l，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環已基}-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基卜4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，{反式-4_[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環己基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，(反式-4-[(苯并噻唑-2-甲基)-氨基]-環已基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，6-{[反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]_甲基}-4H-苯并[l，4]噻嗪-3-酮，6-{[反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基}-4H-苯并[l，4]噁嗪-3-酮，{反式-4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環已基}-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，6-{[反式-4-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氨基]-甲基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮，{反式-4-[(2，3-二氫-苯并[l，4]二噁英-6-甲基)_氨基]-環已基}-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，6-{[反式-4-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-環已氨基]-甲基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-{[反式-4-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-環已氨基]-甲基卜4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；苯并[b]噻吩-2-基-{反式-4-[(2,3-二氫-苯并[l，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-環已基卜甲酮，6-{[反式-4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-羰基)-環已氨基]-甲基卜4H-苯并[l，4]噻嗪-3-酮，6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-環已氮基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮，6-({反式-4-[(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲氧氨基-甲基]-環已氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮，6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并惡唑-2-羰基)-環己氨基]-甲基}-4H-苯并[l，4]噁嗪-3-酮，(2，3-二氫-苯并[l,4]二噁英-6-甲基H反式"4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基》環已蜀-胺，6-([反式-4-(4-甲氧基苯并噻唑-2-氧基)-環已氨蜀-甲基HH-苯并[l,4]噁眷3-酮，6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-環己氨萄-甲基HH-苯并[l,4]噻窿3-酮，(3民6S)-6-([6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氫-批喃-3-氨蜀-甲基HH-吡啶并[3,2-b][l,4]噻眷3-酮，(3艮6S)-6-([6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氫-吡喃-3-氨蜀-甲基HH-苯并[1，4]噻舉3-酮，(3R6S)-6-((6-[肟基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)^甲基]-四氫-P比喃-3-氨基)-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻fi秦3-酮，{1-[2-(2,3-二氫-苯[1,4]二噁英-6-基>乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基>甲酮，1-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-萄-2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-l-萄-乙酮，6-{2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-附-苯并[1,4]二噁英-3-酮，6_{2—[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮，{1-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基>2-羥基-乙蜀-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮。18.如權利要求l中分子式I所定義化合物及其藥學可接受鹽作為藥物的用途。19.一種藥學組合物，其含有權利要求l中分子式I所定義化合物及其藥學可接受鹽作為活性成分，以及至少一種無治療作用惰性賦形劑。20.如權利要求1所述化合物用于制備預防或治療感染藥物的用途。全文摘要本發明涉及分子式(I)所示抗生素衍生物，其中A為-O-、S、-C(＝O)-、-C(NOR⁶)-，Z-B為NCH₂CH₂、NCOCH₂、NCH₂CO、NCH₂CH(OH)、CHN(R⁸)CH2或CHN(R⁸)CO，D為雙核雜環芳香基，Y¹為-CR¹-或-N-，Y²為-CR²-或-N-，Y³為-CR³-或-N-，Y⁴為-CR⁴-或-N-，U為-NH-、-O-或-S-，V為-N-或-CH-，R¹為H、甲基、乙基或鹵素，R²、R³及R⁴各自獨立為H、C₁-C₄烷基、鹵素或C₁-C₄烷氧基，R⁵為H、C₁-C₄烷基或氟，R⁶為H、C₁-C₄烷基或Eityl-C₁-C₄烷基，R⁷為H、C₁-C₄烷基、芳香基-Q-Q烷基或-CH₂-COOH，R⁸為H、C₁-C₄烷基或-CH₂-COOH；同時如果Z-B為NCH₂CH₂、NCOCH₂、NCH₂CO或NCH₂CH(OH)則W為-CH₂-，如果A為O或S則W為-CH₂-，同時Y¹、Y²、Y³及Y⁴中只有其中一個或兩個同時為N。文檔編號C07D417/12GK101180298SQ200680018057公開日2008年5月14日申請日期2006年5月24日優先權日2005年5月25日發明者丹尼爾·比爾,克里斯蒂安·赫比斯維倫,考那利亞·祖布朗恩-埃科林,讓-菲利普·索維特申請人:埃科特萊茵藥品有限公司