專利名稱：：取代四氟芐基苯胺化合物及其藥學可接受的鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于一種如下化學式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物及其藥學可接受的鹽化合物的制備方法，該衍生物及其鹽可用于預(yù)防和治療急性和慢性神經(jīng)退化性疾病?；瘜W式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，M+代表鋰、鈉或鉀；R,、R2和R3可以彼此獨立地為氫或鹵素。
背景技術(shù)：
：公開號為2003-0097706和2004-0066639的韓國未審査專利公開了四氟苯甲基衍生物對預(yù)防和治療急性和慢性神經(jīng)性退化疾病具有治療效果，并且可有效地用于預(yù)防和治療慢性神經(jīng)性退化疾病如阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、巾白金森氏病(Parkinson'sdisease)禾口亨庭頓氏病(Huntington'sdisease),誘發(fā)抽搐的大腦疾病如癲癇癥，缺血性大腦疾病如中風。公開號為2003-0097706的韓國未審查專利中描述了四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物的制備方法，該方法可以用下列反應(yīng)方案II說明。反應(yīng)方案II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，R,、R2和R3分別為氫或鹵素；R4為羥基、垸基、垸氧基、鹵素、由鹵素取代的垸氧基、垸酰氧基或硝基；Rs表示被Cl-C4垸基、羧基酰胺、磺酸、鹵素或硝基取代的羧酸或羧酸酯。反應(yīng)方案II說明了四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物的制備過程。首先，硝基苯化合物被氫化，所得的苯胺化合物與四氟甲苯溴化物在三乙胺和二甲基甲亞胺(dimethylformimide)的存在下反應(yīng)，得到所要得到的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物。然而，在這一過程中還生成了二聚物(化學式III)，二聚物的生成量大于全部產(chǎn)物的1%。該二聚物是由于初始原料四氟苯甲基溴化物與四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物的仲胺基團之間的副反應(yīng)而產(chǎn)生的。該二聚物并不容易通過一般的重結(jié)晶的方法除去，而且需要一個更加復(fù)雜的純化過程來達到雜質(zhì)低于0.1。X的標準。因此，這個反應(yīng)方案并不適于工業(yè)應(yīng)用。由于該方法的所要得到的產(chǎn)物的產(chǎn)率降低，因此生產(chǎn)成本升高。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R,、R2和R3可以彼此獨立地為氫或鹵素。此外，公開號為2003-0097706的韓國未審査專利沒有更詳細地描述四氣苯甲基_5_氨基水楊酸衍生物的鹽化合物。因此，另一個，需要針對上述化合物的穩(wěn)定性進行另外的制劑研究。
發(fā)明內(nèi)容通過詳細和透徹的研究，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過使用四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物作為中間體可以避免在制造四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物時生成二聚物。同時，所要得到的化合物的穩(wěn)定性能夠通過使用堿金屬形成鹽化合物而得到提高，因此得到了本發(fā)明。本發(fā)明的目的在于提供一種新的制備四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物的方法，并防止形成如化學式III所示的二聚物等雜質(zhì)。特別的，本發(fā)明的另一個目的在于提供一種通過使用如化學式II所示的中間體四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物制備四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>物的新方法。另外，本發(fā)明的又一個目的在于提供一種具有更高的穩(wěn)定性和更低的毒性的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物的鹽化合物。制備四氟苯甲基-5-氨基水楊酸的新方法如反應(yīng)方案I所示。制備方法包括下列步驟a)將如化學式1所示的四氟苯甲醇氧化成如化學式2所示的四氟苯甲醛；b)通過四氟苯甲醛與如化學式3所示的5-氨基水楊酸之間的脫水縮合反應(yīng)，將四氟苯甲醛轉(zhuǎn)化成如化學式II所示的四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物；以及c)將所述四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物氫化成如化學式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物。反應(yīng)方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>步驟III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，M+代表鋰、鈉或鉀；Rt、R2和R3可以彼此獨立地為氫或鹵素,化學式I化學式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>化學式l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>化學式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>轉(zhuǎn)2-化學式鄰OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，M+代表鋰、鈉或鉀；RpR2和R3可以彼此獨立地為氫或鹵素。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了如化學式II表示的2-羥基-5-[(2,3,5，6-四氟_4_三氟甲基_亞芐基)-氨基]苯甲酸作為用于制備如化學式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸化合物的新的中間體化合物。本發(fā)明的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸化合物按照反應(yīng)方案I通過如下步驟合成1)步驟I:通過將四氟苯甲醇氧化而制得四氟苯甲醛；2)步驟II:在二氯甲烷溶劑的存在下，將步驟i中得到的四氟苯甲醛與5-氨基水揚酸在室溫下使用分子篩進行脫水縮合反應(yīng)，以生成如化學式II所示的四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物，即亞胺化合物；3)步驟III:使用鉬催化劑和醇溶劑通過接觸還原反應(yīng)將步驟II中得到的如化學式II所示的四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物進行氫化，制得如化學式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸酸化合物。下面將對上述過程做出更詳細的說明。步驟I中，四氟苯甲醛可以通過使用氯鉻酸吡啶鹽和二氯甲烷對四氟苯甲基乙醇的一般的氧化反應(yīng)而容易地獲得。步驟II中，根據(jù)J.Org.Chem.,66(6)，2001,1992-1998中報導的方法，將步驟I獲得的四氟苯甲醛與5-氨基水楊酸在室溫下進行脫水縮合反應(yīng)，生成如化學式II所示的四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物。根據(jù)TetrahedronLett.，45(2),200,243-248的報導，可以在脫水縮合反應(yīng)中使用弱酸性反應(yīng)試劑(如對甲苯磺酸)。所得化合物使用醇或乙醚進行重結(jié)晶，從而得到質(zhì)量更高的如化學式n所示的化合物。由于所要得到的產(chǎn)物可以通過連續(xù)的步驟獲得，而不需要單獨的純化步驟，因此本發(fā)明所提供的方法在經(jīng)濟上更加可行。因此，本發(fā)明的步驟n的特征在于避免了在制備如化學式i所示的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸化合物的過程中產(chǎn)生公開號為2003-0097706的韓國未審査專利中報導的二聚物。在步驟III中，由步驟II獲得的如化學式II所示的四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物通過使用鉑催化劑和醇溶劑進行接觸還原反應(yīng)而被氫化，制得如化學式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸化合物。本發(fā)明步驟II中的亞胺化合物的還原反應(yīng)可以使用氫硼化鈉和醇或者過渡金屬催化劑和弱酸如乙酸通過其它一般的通常還原方法來進行，以得到如化學式I所示的所要得到的化合物，，使用；或者。本發(fā)明提供了一種新的制備四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物的方法，從而防止生成如化學式III所示的二聚物等雜質(zhì)。特別指出的是，本發(fā)明的特征在于使用四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物(化學式n)作為中間體，以防止形成二聚物。本發(fā)明進一步提供了如化學式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸的藥學可接受的鹽。本發(fā)明中所要得到的化合物的藥學可接受的鹽包括堿金屬如鈉、鉀和鋰。本發(fā)明的如化學式I所示的所要得到的化合物的鹽可以通過在醇、丙酮、乙腈和其它有機溶劑的存在下，使用無機試劑如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀進行直接結(jié)晶或冷凍干燥而制得。本發(fā)明中，所述藥學可接受的鹽是根據(jù)下述標準選擇的。發(fā)明人篩選了多種如化學式I所示的所要得到的化合物的藥學可接受的鹽，如堿金屬；堿土金屬，如鈣；藥學可接受的無毒鹽，如鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、乙酸或檸檬酸；有機鹽，如N,N-二苯甲基乙二胺或1,2-乙二胺。如在實施例3-6中制備的酸加合化合物和它們的鹽，如鈉、鉀和鋰，在水浴振動器中，在25'C、100轉(zhuǎn)/分鐘的條件下攪拌48小時，測量它們在水中的溶解度?？梢杂^察到酸(無堿)化合物在水中的溶解度很差，而鈉、鉀和鋰鹽的溶解度分別為25-80毫克/毫升、5卯毫克/毫升和500毫克/毫升，取決與不同的結(jié)晶方式。當使用與胺結(jié)合的無毒酸時，沒有觀察到反應(yīng)；沒有生成所要得到的產(chǎn)物。在使用有機鹽的試驗中，觀察到了反應(yīng)，并生成了所要得到的產(chǎn)物，但它們在水中的溶解性很差。因此，通過使用不同的酸或有機鹽制備所要得到的化合物的方法被本發(fā)明所排除。由于在水中的溶解性很差，所要得到的化合物的藥學可接受的鹽(包括堿土金屬如鈣)也被本發(fā)明所排除。因此，在如化學式I所示的所要得到的化合物的藥學可接受的鹽中，本發(fā)明提供的鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽具有更好的溶解性和穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的這些鹽在毒性更小的口服藥劑中具有更好的穩(wěn)定性。如前所述，本發(fā)明提供了一種制備四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物的新方法，該方法可以防止生成如化學式III所示的二聚物雜質(zhì)。本發(fā)明提供了一種通過使用如化學式II所示的四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物作為中間體制備四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物的新方法。本發(fā)明的另一個目的在于提供四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物的鹽化合物，該鹽化合物具有更好的所需要的化合物的穩(wěn)定性和更低的毒性。圖1表示，在大腦中動脈梗塞造成局灶性腦缺血的大鼠中，四氟苯甲基-5-氨基水楊酸化合物的保護效果，以及鉀鹽和鈉鹽形式的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸的保護效果。具體實施例方式現(xiàn)在將通過下述實施例和實驗例說明本發(fā)明，它們僅僅是對本發(fā)明的說明，而不能認為是對本發(fā)明范圍的限制。實施例l:制備2，3,5，6-四氟-4-三氟甲基苯甲醛2,3,5,6-四氟苯甲醇(49.62克，0.200摩爾)和二氯甲垸(500毫升)在室溫下攪拌使其完全溶解，將氯鉻酸吡啶鹽(73.29克，0.340摩爾)緩慢加入至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物回流4小時，同時升高反應(yīng)溫度；然后冷卻。將未溶解的物質(zhì)減壓過濾之后，使用500毫升純化水和500毫升飽和生理鹽水洗滌殘余部分。分離的油層使用MgS04(5克)干燥，并在減壓條件下濃縮，得到所要的化合物，即48.23克(0.196摩爾，產(chǎn)率98.0%)黃色油狀的2,3，5，6-四氟苯甲醛。iH畫R(CDCl3，300MHz):10.35(m，1H)實施例2:制備2-羥基-5-[(2，3，5,6-四氟-4-三氟甲基-亞芐基)-氨基]苯甲酸將5-氨基水楊酸(33.02克，0.216摩爾)加入由實施例1制得的2，3，5，6-四氟苯甲醛(48.23克，0.196摩爾)和二氯甲垸(500毫升)的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，之后加入4A分子篩(5.0克)；在室溫下攪拌16小時。將未溶解的物質(zhì)在減壓條件下過濾后，使用500毫升純化水和500毫升飽和生理鹽水洗滌殘余部分。分離的油層使用MgS04(5克)干燥，并在減壓條件下過濾。油狀溶液在減壓條件下濃縮，獲得黃色油狀液體2-羥基-5-[(2,3，5，6-四氟-4-三氟甲基-亞芐基)-氨基]苯甲酸。殘余部分經(jīng)過在乙醇溶液中重結(jié)晶并在減壓條件下干燥，得到65.97克(0.173摩爾，產(chǎn)率為88.3%)所需要的白色固體。iHNMR(CDCl3，300MHz):7.12(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.95(d，1H)，8.39(s，2H)實施例3:制備2-羥基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-節(jié)氨基)苯甲酸將5-氨基水楊酸(33.02克，0.216摩爾)加入由實施例1制得的2,3，5，6-四氟苯甲醛(48.23克，0.196摩爾)和二氯甲垸(500毫升)的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，之后加入4A分子篩(5.0克)，在室溫下攪拌16小時。將未溶解的物質(zhì)在減壓條件下過濾并使用MgSO4(10克)干燥。溶液在減壓條件下濃縮，然后在殘余部分中加入乙醇(600毫升)。在溶液中加入鉑催化劑(9.65毫克)，在20-25'C、4個標準大氣壓下攪拌2小時。未溶解的物質(zhì)在減壓下過濾，濃縮除去溶劑。將乙酸乙酯(500毫升)和純化水(500毫升)加入至濃縮殘余物中。將溶液冷卻至5-10°C，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至1.0-1.5;同時保持溫度穩(wěn)定在5-10'C。將溶液在室溫下攪拌30分鐘，靜置。使用500毫升純化水和500毫升飽和生理鹽水按適當順序?qū)Ψ蛛x的油層進行洗滌。將活性炭(5克)加入至分離的油層中，在室溫下攪拌1小時。將油層在減壓下過濾并濃縮，獲得灰白色殘余固體。將乙酸乙酯(100毫升)加入至濃縮殘余物中，使溫度升至5(TC以完全溶解。將正己烷(400毫升)加入至反應(yīng)混合物，將溶液冷卻至5-l(TC，攪拌6小時。將沉淀出的晶體在減壓下過濾并干燥，得到66.99克(0.167摩爾，產(chǎn)率85.2%)所要的化合物2-羥基-5-(2,3，5,6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸。(高效液相色譜純度高于99.8%)1HNMR(CDC13，300MHz):4,41(s，2H)，6.77(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.08(d，1H)實施例4:制備2-羥基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-節(jié)氨基)苯甲酸鉀<方法4-1>將由實施例3制得的2-羥基-5-(2，3,5,6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸(100克，0261摩爾)加入到無水乙醇(500毫升)，溫度升至50。C以完全溶解。將所得的溶液冷卻至10°C。使用單獨制備的85%氫氧化鉀(17.22克，0.216摩爾)的無水乙醇G0毫升)溶液將上述溶液的pH值調(diào)至6.8-7.0。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，將沉淀出的晶體在過濾并干燥，得到100.8克(0.239摩爾，產(chǎn)率91.7%)所要的化合物2-羥基-5-(2,3，5,6-四氟畫4隱三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鉀。<方法4-2>將由實施例3制得的2-羥基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸(100克)加入到純化水(3000毫升)，將所得溶液冷卻至10°C。在同一溫度下，使用1N氫氧化鉀溶液將上述溶液的pH值調(diào)至6.8-7.0，再攪拌2小時。將溶液冷凍干燥，得到109.9克(0.261摩爾，產(chǎn)率100.0%)所要的化合物2-羥基-5-(2,3，5，6-四氟-4-三氟甲基-節(jié)氨基)苯甲酸鉀。實施例5:制備2-羥基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鈉<方法5-1>重復(fù)實施例4中方法4-l的步驟，不同之處在于使用相同摩爾數(shù)的氫氧化鈉代替氫氧化鉀；得到96.75克(0.239摩爾，產(chǎn)率91.5%)所要的化合物2-羥基-5-(2,3，5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鈉。<方法5-2>重復(fù)實施例4中方法4-2的步驟，不同之處在于使用相同摩爾數(shù)的2-乙基己酸鈉代替氫氧化鉀；得到97.70克(0.241摩爾，產(chǎn)率92.4%)所要的化合物2-羥基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-節(jié)氨基)苯甲酸鈉。<方法5-3>重復(fù)實施例4中方法4-2的步驟，不同之處在于使用相同摩爾數(shù)的1N氫氧化鈉溶液代替氫氧化鉀溶液；得到105.7克(0.261摩爾，產(chǎn)率100.0%)所要的化合物2-羥基-5-(2，3,5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鈉。實施例6:制備2-羥基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鋰<方法1>重復(fù)實施例4中方法4-l的步驟，不同之處在于使用相同摩爾數(shù)的氫氧化鋰代替氫氧化鉀；得到90.38克(0.232摩爾，產(chǎn)率89.0%)所要的化合物2-羥基-5-(2，3,5,6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鋰。<方法2>重復(fù)實施例4中方法4-2的步驟，不同之處在于使用相同摩爾數(shù)的1N氫氧化鋰溶液代替氫氧化鉀溶液；得到101.5克(0.261摩爾，產(chǎn)率100.0%)所要的化合物2-羥基-5-(2,3,5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鋰。實施例7:制備注射制劑注射制劑的制備方法是實施例4-6中制備的每一種鹽(鈉鹽，鉀鹽和鋰鹽)溶解在注射用水(WFI)中，濃度為2毫克/毫升。溶液裝入小瓶并在真空中處理。實驗例l:注射制劑中的穩(wěn)定性測試在根據(jù)實施例7的描述制得每一個注射制劑之后，將其在不同溫度(25°C、4(TC和6(TC)下儲存6個月，使用高效液相色譜測定活性成分的含量。下述表1、2和3給出每個注射制劑中每段時間殘余的活性成分的量。表1注射用水(WFI)中的鈉鹽含量的變化(平均值土標準差)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表2注射用水(WFI)中鉀鹽含量的變化(平均值士標準差)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表3注射用水(WFI)中鋰鹽含量的變化(平均值士標準差)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>如上述表格所示，每一種鹽的量都隨時間的延長有逐漸減少的趨勢，而且隨著溫度增高，減少的量也增大。特別是，鉀鹽化合物的穩(wěn)定性比鈉鹽和鋰鹽化合物好。實驗例2:口服制劑的穩(wěn)定性測試將實施例4、5和6中制得的每一種鹽(鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽)的粉末裝入小瓶中并在真空下儲存。將其在不同的溫度下(25°C、4(TC和60°C)儲存6個月，使用高效液相色譜測定粉末中活性成分的含量。下述表4、5和6給出粉末中每段時間活性成分的殘余量。表4粉末中鈉鹽含量的變化(平均值土標準差)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表5粉末中鉀鹽含量的變化(平均值士標準差)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>如上述表4、5和6所示，粉末形態(tài)的樣品的穩(wěn)定性比樣品在溶液中的穩(wěn)定性好。在25'C下觀察到每一種粉末的含量都沒有變化。因此，測試結(jié)果表明，粉末形態(tài)的鉀鹽和鈉鹽化合物在高溫條件下相對穩(wěn)定；從而保證口服制劑中增強的穩(wěn)定性。實驗例3:無堿劑型在大鼠中的急性毒性測試本實驗使用無特定病原體的6-8周雄性正常(SpragueDawley，SD)大鼠。將化合物溶于生理鹽水后，使用一次性注射器在動物的尾靜脈中實施靜脈內(nèi)給藥。每一個樣品以單一劑量給藥。給藥14天之后，如表7-9所示，記錄不同劑量水平的死亡率。表7無堿劑型在大鼠中的急性毒性測試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表8鉀鹽在大鼠中的急性毒性測試<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表9<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>如表7-9所示，與無堿相比，鉀鹽和鈉鹽形式的毒性更低。因此證明本發(fā)明中這些鹽的形式可以極大地改善所要得到的產(chǎn)物本身的毒性狀況。實驗例4:四氟苯甲基-5-氨基水楊酸化合物和它的鹽在大腦中動脈梗塞造成局灶性腦缺血的大鼠中的保護效果使用實施例3-5中制得的每一個化合物，檢測如化學式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸化合物以及它的鉀鹽和鈉鹽在大腦中動脈梗塞造成局灶性腦缺血的大鼠中的保護效果。無特定病原體的6-8周雄性SD大鼠由于大腦中動脈梗塞60分鐘造成局灶性腦缺血，在再灌注之后使用藥物治療。24小時后對動物實施安樂死并移除大腦。使用氯化三苯基四唑(TTC)對大腦切片染色后分析梗塞體積，結(jié)果如圖l所示。如圖l所示，三種化合物對局灶性腦缺血顯示出類似的保護作用。權(quán)利要求1、一種如化學式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物和該衍生物的藥學可接受的鹽的制備方法，該方法包括下列步驟a)將如化學式1所示的四氟苯甲醇氧化成如化學式2所示的四氟苯甲醛；b)通過四氟苯甲醛與如化學式3所示的5-氨基水楊酸之間的脫水縮合反應(yīng)，將四氟苯甲醛轉(zhuǎn)化成如化學式II所示的四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物；以及c)將所述四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物氫化成如化學式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物，化學式Iid="icf0001"file="S2006800179208C00011.gif"wi="101"he="36"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>化學式IIid="icf0002"file="S2006800179208C00012.gif"wi="96"he="34"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>化學式1id="icf0003"file="S2006800179208C00013.gif"wi="69"he="41"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>化學式2id="icf0004"file="S2006800179208C00021.gif"wi="65"he="33"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>化學式3id="icf0005"file="S2006800179208C00022.gif"wi="101"he="32"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，M+代表鋰、鈉或鉀；R1、R2和R3彼此獨立地為氫或鹵素。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在二氯甲垸溶劑的存在下，四氟苯甲醛和5-氨基水楊酸在室溫下使用分子篩進行脫水縮合反應(yīng)，以生成如化學式II所示的四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物被氫化，以將亞胺基還原，四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物通過在醇、丙酮、乙腈和其它有機溶劑的存在下，使用包括氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀在內(nèi)的無機試劑進行直接結(jié)晶或冷凍干燥而制得。4、2-羥基-5-[(2,3，5，6-四氟-4-三氟甲基-亞芐基)-氨基]苯甲酸。5、2-羥基-5-(2,3，5,6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鉀。6、2-羥基-5-(2，3,5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鋰。7、2-羥基-5-(2,3，5,6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鈉。8、一種口服制劑，該口服制劑含有2-羥基-5-(2，3，5,6-四氟-4-三氟甲基-節(jié)氨基)苯甲酸鉀。9、一種口服制劑，該口服制劑含有2-羥基-5-(2，3,5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鋰。10、一種口服制劑，該口服制劑含有2-羥基-5-(2,3，5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氨基)苯甲酸鈉。11、一種如化學式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物和該衍生物的藥學可接受的鹽的制備方法，其中，該四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物是通過將如化學式II所示的四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物進行氫化而制得的，化學式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，M+代表鋰、鈉或鉀；R,、R2和R3彼此獨立地為氫或鹵素。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物及其藥學可接受的鹽的方法。具體地，本發(fā)明涉及一種通過使用四氟亞芐基-5-氨基水楊酸衍生物作為中間體制備四氟苯甲基-5-氨基水楊酸衍生物及其藥學可接受的鹽的方法。文檔編號C07C213/02GK101180263SQ200680017920公開日2008年5月14日申請日期2006年5月25日優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日發(fā)明者金玄圭,黃太燮申請人:株式會社中外制藥