2-氨基-4-苯基喹唑啉衍生物以及其作為hsp90調節劑的用途的制作方法

專利名稱：2-氨基-4-苯基喹唑啉衍生物以及其作為hsp90調節劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及在抑制、調節和/或調控HSP90中起作用的化合物，還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及所述化合物用于治療HSP90在其中起作用的疾病的用途。
細胞中蛋白的正確折疊和構象由分子伴侶來確保，并且對于蛋白質合成與降解之間的平衡的調節至關重要。這些伴侶蛋白對于細胞的許多重要功能，例如細胞增殖和細胞凋亡的調節很重要(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人，1998；Smith，2001)。
熱休克蛋白(HSP) 組織的細胞對外部應激例如熱、低氧、氧化應激或毒性物質如重金屬或醇類有反應并伴有許多被稱為“熱休克蛋白”(HSP)的伴侶蛋白的激活。
HSP的活化保護細胞免受該類應激因素所引發的損害，加速生理學狀態的恢復并且導致細胞的應激耐受狀態。
除了這種最初發現的由HSP引起的對抗外部應激的保護機制以外，還描述了各HSP在正常無應激條件下的其它重要的伴侶蛋白功能。因此，各種HSP調節著例如許多在生物學上重要的細胞蛋白的正確折疊、細胞內定位和功能或受控降解。
HSP形成了一個具有各自基因產物的基因家族，其中各基因產物的細胞表達、功能和定位在不同的細胞中不同。在該家族內，命名和分類根據它們的分子量進行，例如HSP27、HSP70和HSP90。
一些人類疾病源自不正確的蛋白折疊(參見綜述例如Tytell等人，2001；Smith等人，1998)。因此，在這類情況中開發參與伴侶蛋白依賴性蛋白折疊機制的療法可能是有用的。例如，在阿爾茨海默病、朊病毒病或亨廷頓舞蹈病的情況中，不正確折疊的蛋白導致蛋白聚集以及神經變性進展。不正確的蛋白折疊還可導致野生型功能的喪失，其可能產生非正常調控的分子和生理學功能的結果。
HSP在腫瘤疾病中也非常重要。例如，有報道表明某些HSP的表達與腫瘤的進展階段有關(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。
HSP90在許多重要的細胞癌基因信號通路中起作用并且某些具有抑癌活性的天然產物的靶點為HSP90，這一事實已經產生了如下概念抑制HSP90功能對于腫瘤疾病的治療有效。一種HSP90抑制劑17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)(一種格爾德霉素衍生物)目前正在進行臨床試驗。
HSP90 HSP90占總細胞蛋白質量的約1-2％。其在細胞中通常為二聚體形式并與許多蛋白，即所謂的輔伴侶蛋白(co-chaperonen)有關(參見例如Pratt，1997)。HSP90是細胞活力所必需的(Young等人，2001)并在細胞應激的應答中起到關鍵作用，其通過與許多天然折疊已經被外部應激(例如熱休克)所改變的蛋白相互作用以恢復原始折疊或者防止蛋白聚集(Smith等人，1998)。
還有報道表明HSP90作為對抗突變作用的緩沖劑是很重要的，推測其通過校正由突變造成的不正確蛋白折疊而起作用(Rutherford和Lindquist，1998)。
另外，HSP90還具有重要的調節作用。在生理條件下，HSP90與其內質網中的同系物GRP94一起，在確保各種關鍵的靶蛋白的構象穩定性和成熟的細胞平衡中起作用。其可以被分為三組類固醇激素受體、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)受體和各種蛋白的集合，例如突變的p53或端粒酶hTERT的催化亞基。這些蛋白各自在細胞生理和生化過程的調節中起關鍵作用。人體內的保守HSP90家族包括四種基因，即胞質HSP90α、誘導型HSP90β同工型(Hickey等人，1989)、內質網中的GRP94(Argon等人，1999)和線粒體基質中的HSP75/TRAP1(Felts等人，2000)。推斷該家族的所有成員具有相似的作用方式，但是根據它們在細胞中的定位，與不同的靶蛋白結合。例如，ERBB2是GRP94特異的靶蛋白(Argon等人，1999)，而已經發現1型腫瘤壞死因子受體(TNFR1)或視網膜母細胞瘤蛋白(Rb)是TRAP1的靶蛋白(Song等人，1995；Chen等人，1996)。
HSP90參與了與大量靶蛋白和調節蛋白的許多復雜的相互作用(Smith，2001)。雖然精確的分子細節尚不清楚，但是近年來在X-射線結晶學幫助下進行的生化實驗和研究已經越來越能解釋HSP90伴侶蛋白功能的細節(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是一種ATP-依賴性分子伴侶(Prodromou等人，1997)，其二聚化對ATP的水解而言很重要。ATP的結合導致形成一種環形的二聚體結構，其中兩個N-末端結構域彼此緊密接觸并起到構象的轉換開關的作用(Prodromou和Pearl，2000)。
已知的HSP90抑制劑 所發現的第一類HSP90抑制劑是苯醌安莎霉素類，其包括化合物除莠霉素A和格爾德霉素。最初，用它們來檢測由v-Src致癌基因轉化所誘導的成纖維細胞中惡性表型的逆轉(Uehara等，1985)。
后來，體外(Schulte等人，1998)和在動物模型中的體內試驗(Supko等人，1995)證明了其強抗腫瘤活性。
然后，在親和基質上進行的免疫沉淀和研究表明格爾德霉素的主要作用機理涉及與HSP90的結合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers，1998)。另外，X-射線結晶學研究已經表明格爾德霉素競爭ATP結合位點并抑制HSP90內在的ATP酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。這阻止多聚HSP90復合體的形成，所述復合體具有作為靶蛋白的伴侶蛋白的功能。因此，靶蛋白可經由泛素-蛋白酶體途徑被降解。
在細胞培養物和異種移植物腫瘤模型中，格爾德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)在抑制HSP90、降解靶蛋白和抗腫瘤活性方面表現出的性質沒有變化(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是具有顯著低于格爾德霉素的肝細胞毒性(Page等人，1997)。17AAG目前正在進行I/II期臨床試驗。
根赤殼素(一種大環抗生素)同樣表現出修正v-Src和v-Ha-Ras-誘導的成纖維細胞惡性表型的作用(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。作為HSP90抑制的結果，根赤殼素降解許多信號蛋白(Schulte等人，1998)。X-射線結晶學研究已經表明根赤殼素同樣與HSP90的N-末端結構域結合并抑制內在的ATP酶活性(Roe等人，1998)。
如已知的那樣，香豆素類抗生素與細菌中HSP90同系物DNA促旋酶的ATP結合位點結合。香豆素類抗生素-新生霉素與HSP90的羧基末端，即與苯醌-安莎霉素和根赤殼素不同的HSP90中的位點結合，苯醌-安莎霉素和根赤殼素與HSP90的N-末端結合(Marcu等人，2000b)。
新生霉素對HSP90的抑制導致大量HSP90依賴性信號蛋白的降解(Marcu等人，2000a)。
用PU3(一種衍生自嘌呤的HSP90抑制劑)證明了信號蛋白例如ERBB2的降解。PU3在乳癌細胞系中導致細胞周期的停止和分化(Chiosis等人，2001)。
作為治療靶點的HSP90 由于HSP90參與調節許多在腫瘤的表型中十分重要的信號途徑，并發現某些天然產物通過抑制HSP90的活性發揮其生物學作用，因此目前將HSP90作為開發腫瘤治療劑的新靶標進行試驗(Neckers等人，1999)。
格爾德霉素、17AAG和根赤殼素的主要作用機理包括抑制ATP與蛋白N-末端的ATP結合位點的結合以及所產生的對HSP90內在的ATP酶活性的抑制(參見例如Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。抑制HSP90的ATP酶活性防止輔-伴侶蛋白的募集并有助于HSP90雜復合體的形成，其導致靶蛋白經由泛素-蛋白酶體途徑發生降解(參見例如Neckers等人，1999；Kelland等人，1999)。用HSP90抑制劑對腫瘤細胞進行處理導致對于諸如細胞增殖、細胞周期調控和細胞凋亡的過程而言具有根本重要性的重要蛋白的選擇性降解。這些過程在腫瘤中常常是失控的(參見例如Hostein等人，2001)。
用于開發HSP90抑制劑的一種有吸引力的理論是可通過同時降解多種與轉化的表型有關的蛋白來實現很強的腫瘤治療作用。
具體而言，本發明涉及抑制、調控和/或調節HSP90的化合物、包含這些化合物的組合物以及其用于治療HSP90-誘導的疾病的方法，所述疾病包括例如腫瘤疾病、病毒性疾病如乙型肝炎(Waxman，2002)；移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；炎癥誘導的疾病(Bucci，2000)，例如類風濕性關節炎、哮喘、多發性硬化、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸病；囊性纖維化(Fuller，2000)；與血管生成有關的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，例如糖尿病性視網膜病變、血管瘤、子宮內膜異位和腫瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾病；局部缺血；神經再生的促進(Rosen等人，WO 02/09696；Degranco等人，WO 99/51223；Gold，US 6,210,974 B1)；纖維生成疾病，例如硬皮病、多肌炎、系統性紅斑狼瘡、肝硬化、瘢痕瘤形成、間質性腎炎和肺纖維化(Strehlow，WO 02/02123)。
本發明還涉及本發明的化合物用于保護正常細胞免受化療引起的毒性的用途，以及在不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因子的疾病中的用途，所述疾病是例如綿羊瘙癢病、克-雅氏病、亨廷頓舞蹈病或阿爾茨海默病(Sittler，Hum.Mol.Genet.，10，1307，2001；Tratzelt等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，92，2944，1995；Winklhofer等人，J.Biol.Chem.，276，45160，2001)。WO 01/72779描述了一些嘌呤化合物以及其用于治療GRP94(HSP90的同系物或同種異形基因)誘導的疾病，如腫瘤疾病的應用，其中所述的癌性組織包括選自纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經纖維瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫(Waldenstrm’s)巨球蛋白血癥和重鏈病的肉瘤或癌。
A.Kamal等人在Trends in Molecular Medicine，第10卷，第6期，2004年6月中描述了HSP90活化的治療和診斷應用，尤其是用于治療中樞神經系統疾病和心血管疾病。
因此，希望鑒別出特異性地抑制、調控和/或調節HSP90的小化合物，并且也是本發明的目標。
已經發現式I化合物及其鹽具有很有價值的藥理學性質，同時耐受性良好。它們特別是表現出抑制HSP90的性質。
因此，本發明涉及作為用于治療和/或預防所述疾病的藥物和/或藥物活性成分的式I化合物以及式I化合物在制備用于治療和/或預防所述疾病的藥物中的用途，并且還涉及治療所述疾病的方法，其包括對需要所述治療的患者施用一種或多種式I化合物。
宿主或患者可屬于任何哺乳動物物種，例如靈長類，特別是人；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。對于實驗研究而言，一些動物模型是值得關注的，它們提供了用于治療人疾病的模型。
現有技術 WO 2005/00300 A1描述了一些作為HSP90抑制劑的三唑衍生物。
WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。
WO 03/041643 A2公開了抑制HSP90的右環十四酮酚衍生物。
在WO 2004/050087 A1和WO 2004/056782 A1中公開了在3-或5-位上被芳香族基團取代的抑制HSP90的吡唑衍生物。
WO 03/055860 A1描述了作為HSP90抑制劑的3，4-二芳基吡唑類物質。
在WO 02/36075 A2中公開了一些具有HSP90抑制性質的嘌呤衍生物。
WO 01/72779描述了一些嘌呤化合物以及其用于治療GRP94(HSP90的同系物或同種異形基因)-誘導的疾病，如腫瘤疾病的應用，其中所述的癌性組織包括選自纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經纖維瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫(Waldenstrm’s)巨球蛋白血癥和重鏈病的肉瘤或癌。
WO 01/72779還公開了其中所提及的化合物用于治療病毒性疾病的用途，其中的病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰疹病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、漢坦病毒(hantavirus)、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風疹病毒、脊髓灰質炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。
WO 01/72779還描述了其中所提及的化合物用于GRP94調控的用途，其中被調控的GRP94生物學活性引起個體的免疫反應、來自內質網的蛋白轉運、從低氧/缺氧應激中恢復、從營養不良恢復、從熱應激恢復或其組合，和/或其中病癥為某類癌癥、感染性疾病、與從內質網的蛋白轉運中斷有關的病癥、與缺血/再灌注有關的病癥或其組合，其中與缺血/再灌注有關的病癥是心臟停搏、心搏停止和延遲性室性心律失常、心臟手術、心肺動脈旁路手術、器官移植、脊髓創傷、頭部創傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續狀態、癲癇性發作(epileptic fit)、焦慮、精神分裂癥、神經變性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)或新生兒應激的結果。
最后，WO 01/72779描述了有效量的GRP94蛋白調控劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于改變細胞對個體組織部位局部缺血狀態的后續反應，其是通過用GRP94蛋白調控劑對所述組織部位的細胞進行處理從而使細胞中GRP94活性增加至改變細胞對局部缺血狀態后續反應的范圍，其中所述的后續的局部缺血狀態優選心臟停搏、心搏停止和延遲性室性心律失常、心臟手術、心肺動脈旁路手術、器官移植、脊髓創傷、頭部創傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續狀態、癲癇性發作、焦慮、精神分裂癥、神經變性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)或新生兒應激的結果，或者其中所述的組織部位是用于移植的供體組織。
其它文獻
Argon Y和Simen BB.1999“Grp94，具有蛋白質和肽結合性質的ER伴侶分子”，Semin.Cell Dev.Biol.，第10卷，第495-505頁。
Bijlmakers M-JJE，Marsh M.2000“Hsp90對于Src-激酶p56lck的合成和隨后的膜結合是重要的，但是對于其維持不是重要的”，Mol.Biol.Cell，第11(5)卷，第1585-1595頁。
Bucci M；Roviezzo F；Cicala C；Sessa WC，Cirino G.2000“格爾德霉素-一種熱休克蛋白90(Hsp90)介導的信號傳導抑制劑-具有抗炎作用并在體內與糖皮質激素受體相互作用”，Brit.J.Pharmacol.，第131卷(1)，第13-16頁。
Carreras CW，Schirmer A，Zhong Z，Santi VS.2003“格爾德霉素-熱休克蛋白90相互作用的濾膜結合試驗”，Analytical Biochem.，第317卷，第40-46頁。
Chen C-F，Chen Y，Dai KD，Chen P-L，Riley DJ和Lee W-H.1996“分子伴侶的hsp90家族的新成員在有絲分裂期間和熱休克后與視網膜母細胞瘤蛋白相互作用”，Mol.Cell.Biol.，第16卷，第4691-4699頁。
Chiosis G，Timaul MN，Lucas B，Munster PN，Zheng FF，Sepp-Lozenzino L和Rosen N.2001“被設計用來與HSP90的腺苷酸袋結合的小分子導致Her2降解和乳癌細胞的生長停滯和分化”，Chem.Biol.，第8卷，第289-299頁。
Chiosis G，Lucas B，Shtil A，Huezo H，Rosen N 2002“一類新的抑制癌細胞增殖并誘導her2酪氨酸激酶降解的嘌呤框架的HSP90結合劑的開發”.Bioorganic Med.Chem.，第10卷，第3555-3564頁。
Conroy SE和Latehman DS.1996“熱休克蛋白在乳癌中起作用嗎？”，Brit.J.Cancer，第74卷，第717-721頁。
Felts SJ，Owen BAL，Nguyen P，Trepel J，Donner DB和Toft DO.2000“與HSP90-有關的蛋白TRAP1是具有不同功能性質的線粒體蛋白”，J.Biol.Chem.，第5卷，第3305-3312頁。
Fuller W，Cuthbert AW.2000“δ F508囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)-分子伴侶與格爾德霉素的復合物的翻譯后中斷可穩定兔網織紅細胞裂解物中的δ F508 CFTR”，J.Biol.Chem.，第275卷(48)，第37462-37468頁。
Hickey E，Brandon SE，Smale G，Lloyd D和Weber LA.1999“編碼人89-千道爾頓熱休克蛋白的基因序列和調控”，Mol.Cell.Biol.，第9卷，第2615-2626頁。
Hoang AT，Huang J，Rudra-Gonguly N，Zheng J，Powell WC，Rabindron SK，Wu C和Roy-Burman P.2000 “人熱激轉錄因子1(HSF1)與前列腺癌之間的新聯系”，Am.J.Pathol.，第156卷，第857-864頁。
Hostein I，Robertson D，Di Stefano F，Workman P和Clarke PA.2001“HSP90抑制劑17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素對信號轉導的抑制導致白細胞郁積和細胞凋亡”，Cancer Res.，第61卷，第4003-4009頁。
Hur E，Kim H-H，Choi SM，Kim JH，Yim S，Kwon HJ，Choi Y，KimDK，Lee M-0，Park H.2002 “通過用90-kDa熱休克蛋白抑制劑根赤殼素抑制低氧誘導因子-1α/芳基烴受體核易位體DNA結合來降低低氧誘導的轉錄”，Mol.Pharmacol.，第62卷(5)，第975-982頁。
Jameel A，Skilton RA，Campbell TA，Chander SK，Coombes RC和Luqmani YA.1992″Clinical
Jolly C和Morimoto RI.2000 “熱激應答和分子伴侶在瘤形成和細胞死亡中的作用”，J.Natl.Cancer Inst.，第92卷，第1564-1572頁。
Kawanishi K，Shiozaki H，Doki Y，Sakita I，Inoue M，Yano M，Tsujinata T，Shamma A和Monden M.1999“熱休克蛋白27和70在具有食道鱗狀細胞癌的患者中的預后意義”，Cancer，第85卷，第1649-1657頁。
Kelland LR，Abel G，McKeage MJ，Jones M，Goddard PM，Valenti M，Murrer BA和Harrap KR.1993“二-acetalo-氨基-二氯-環己基胺鉑(IV)一種口服有效的鉑藥物的臨床前抗腫瘤評估”，Cancer Research，第53卷，第2581-2586頁。
Kelland LR，Sharp SY，Rogers PM，Myers TG和Workman P.1999“DT-心肌黃酶的表達和腫瘤細胞對17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素-一種熱休克蛋白90的抑制劑-的敏感性”，J.Natl.Cancer Inst.，第91卷，第1940-1949頁。
Kurebayashi J，Otsuki T，Kurosumi M，Soga S，Akinaga S，Sonoo，H.2001“根赤殼素衍生物KF58333抑制低氧誘導因子-1α和血管內皮生長因子的表達、血管生成和人乳癌異種移植物的生長”，Jap.J.Cancer Res.，第92卷(12)，1342-1351。
Kwon HJ，Yoshida M，Abe K，Horinouchi S和Bepple T.1992“根赤殼素，一種誘導src-轉化的成纖維細胞的轉化表型逆轉的物質”，Biosci.，Biotechnol.，Biochem.，第56卷，第538-539頁。
Lebeau J，Le Cholony C，Prosperi MT和Goubin G.1991“89kDa熱休克蛋白基因在被EJE24 Harvey-ras癌基因轉化成致瘤表型的HBL100乳房細胞系中的組成型過表達”，Oncogene，第6卷，第1125-1132頁。
Marcu MG，Chadli A，Bouhouche I，Catelli M和Neckers L.2000a“熱休克蛋白90拮抗劑新生霉素與之前未被識別的伴侶蛋白羧基末端的ATP-結合結構域的相互作用”，J.Biol. Chem.，第275卷，第37181-37186頁。
Marcu MG，Schulte TW和Neckers L.2000b“新生霉素和相關的香豆素類物質以及熱休克蛋白90-依賴性信號蛋白的消除”，J.Natl.Cancer Inst.，第92卷，第242-248頁。
Martin KJ，Kritzman BM，Price LM，Koh B，Kwan CP，Zhang X，MacKay A，O′Hare MJ，Kaelin CM，Mutter GL，Pardee AB和Sager R.2000“將基因表達圖譜與乳癌治療組相聯系”，Cancer Res.，第60卷，第2232-2238頁。
Neckers L，Schulte TW和Momnaaugh E.1999“作為潛在抗癌劑的格爾德霉素其分子靶點和生物化學活性”，Invest.New Druqs，第17卷，第361-373頁。
Page J，Heath J，Fulton R，Yalkowsky E，Tabibi E，Tomaszewski J，Smith A和Rodman L.1997“格爾德霉素(NSC-122750)和17-烯丙基氨基格爾德霉素(NSC-330507D)在大鼠中的毒性比較”，Proc.Am.Assoc. CancerRes.，第38卷，第308頁。
Panaretou B，Prodromou C，Roe SM，OBrien R，Ladbury JE，PiperPW和Pearl LH.1998 “ATP結合和水解對于體內HSP90分子伴侶的功能是必需的”，EMBO J.，第17卷，第4829-4836頁。
Pratt WB.1997“以HSP90為基礎的伴侶蛋白系統在核受體和經由MAP激酶進行信號傳導的受體的信號轉導中的作用”，Annu.Rev.Pharmacol. Toxicol.，第37卷，第297-326頁。
Prodromou C，Roe SM，O′Brien R，Ladbury JE，Piper PW和PearlLH.1997“HSP90分子伴侶中ATP/ADP結合位點的鑒定和結構表征”，Cell，第90卷，第65-75頁。
Prodromou C，Panaretou B，Chohan S，Siligardi G，O′Brien R，Ladbury JE，Roe SM，Piper PW和Pearl LH.2000“HSP90的ATP酶循環經由N-末端結構域的瞬時二聚化來驅動分子“夾””，EMBO J.，第19卷，第4383-4392頁。
Roe SM，Prodromou C，O′Brien R，Ladbury JE，Piper PW和PearlLH.1999 “抗腫瘤抗生素根赤殼素和格爾德霉素抑制HSP90分子伴侶的結構基礎”，J.Med.Chem.，第42卷，第260-266頁。
Rutherford SL和Lindquist S.1998“HSP90作為形態演變的電容器”，Nature，第396卷，第336-342頁。
Schulte TW，Akinaga S，Murakata T，Agatsuma T，Sugimoto S，Nakano H，Lee YS，Simen BB，Argon Y，Felts S，Toft DO，Neckers LM和Sharma SV.1999 “根赤殼素與分子伴侶熱休克蛋白90家族的成員的相互作用”，Mol.Endocrinoloqy，第13卷，第1435-1448頁。
Schulte TW，Akinaga S，Soga S，Sullivan W，Sensgard B，Toft D和Neckers LM.1998 “抗生素根赤殼素與HSP90的N-末端結構域結合并具有格爾德霉素相同的重要生物學活性”，Cell Stress and Chaperones，第3卷，第100-108頁。
Schulte TW和Neckers LM.1998“苯醌安莎霉素17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素與HSP90結合并具有格爾德霉素相同的重要生物學活性”，Cancer Chemother.Pharmacol.，第42卷，第273-279頁。
Smith DF.2001“信號轉導中的伴侶蛋白”，Molecular chaperones inthe cell(P Lund編輯；牛津大學出版社，牛津和紐約)，第165-178頁。
Smith DF，Whitesell L和Katsanis E.1998“分子伴侶生物學和用于藥理學干預的前景”，Pharmacological Reviews，第50卷，第493-513頁。
Song HY，Dunbar JD，Zhang YX，Guo D和Donner DB.1995“與結合1型腫瘤壞死因子受體的hsp90同源的蛋白的鑒定”，J.Biol. Chem.，第270卷，第3574-3581頁。
Stebbins CE，Russo A，Schneider C，Rosen N，Hartl FU和PavletichNP.1997“HSP90-格爾德霉素復合物的晶體結構抗腫瘤劑的蛋白伴侶靶向”，Cell，第89卷，第239-250頁。
Supko JG，Hickman RL，Grever MR和Malspeis L.1995“作為抗腫瘤劑的格爾德霉素的臨床前藥理學評價”，Cancer Chemother.Pharmacol.，第36卷，第305-315頁。
Tytell M和Hooper PL.2001“熱休克蛋白開發細胞保護療法的新途徑”，Emerging Therapeutic Tarqets，第5卷，第267-287頁。
Uehara U，Hori M，Takeuchi T和Umezawa H.1986“在被勞斯肉瘤病毒感染的大鼠腎細胞中由苯醌樣安沙霉素誘導的從轉化的向正常的表型變化伴有p60src的失活”，Mol. Cell.Biol.，第6卷，第2198-2206頁。
Waxman，Lloyd H.抑制丙型肝炎病毒的加工和復制.(Merck & Co.，Inc.，USA)。PCT國際申請(2002)，WO 0207761。
Whitesell L，Mimnaugh EG，De Costa B，Myers CE和Neckers LM.1994“苯醌安莎霉素對熱休克蛋白HSP90-pp60v-src雜蛋白復合物形成的抑制應激蛋白在致癌轉化中的重要作用”，Proc.Natl.Acad.Sci. USA.，第91卷，第8324-8328頁。
Yorgin等人2000“格爾德霉素-一種熱休克蛋白90結合劑-對T細胞功能和T細胞非受體蛋白酪氨酸激酶的作用”，J.Immunol.，第164卷(6)，第2915-2923頁。
Young JC，Moarefi I和Hartl FU.2001“HSP90一種專門的重要的蛋白折疊工具”，J.Cell.Biol.，第154卷，第267-273頁。
Zhao JF，Nakano H和Sharma S.1995 “根赤殼素對RAS和MOS轉化的抑制”，Oncoqene，第11卷，第161-173頁。
發明概述 本發明涉及式I化合物，
其中 R1表示Hal、OH、OA、SH、SA、H或A， R2、R3彼此獨立地表示-O-(X)s-Q、-S-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-CONA-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NH(CO)O-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、-SO2NA-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H， 其中，如果R2＝H，則R3≠H，或者 如果R3＝H，則R2≠H， R4、R5彼此獨立地表示H、Hal、CN、NO2、A、OH、OA、SH、SA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、O(CH2)oCONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NHA、NAA’、NHCOOA、NHCO(CH2)nNH2、NHCONHA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’或O(CH2)oHet1， 選自R1、R2、R3的兩個毗鄰基團還一起表示亞甲二氧基或亞乙二氧基， A、A′彼此獨立地表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F、Cl和/或Br所代替， Alk或具有3-7個C原子的環狀烷基， A和A’還一起表示具有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基鏈，其中一個或兩個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NA和/或N-COOA所代替， Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基， X表示直鏈或支鏈C1-C10亞烷基或C2-C10亞鏈烯基，其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、Ar、OAr、COOH、COOA、CHO、C(＝O)A、C(＝O)Ar、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’和/或＝O所單-、二-、三-或四取代，并且其中一、二或三個C基團可以被O、S、SO、SO2、NHCO、NACO、CONH、CONA、SO2NH、SO2NA、NHSO2、NASO2和/或被NH基團代替， Q表示H、Carb、Ar或Het， Carb表示具有3-7個C原子的環烷基或具有3-7個碳原子的環烯基，其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’和/或NACONAA’所單-、二-、三-、四-或五取代， Ar表示苯基、萘基或聯苯基，其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr′、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’和/或四唑所單-、二-、三-、四-或五取代， Ar’表示苯基、萘基或聯苯基，其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)n苯基、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’和/或NACONAA’所單-、二-或三取代， Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可以被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’、SO2A、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)所單-、二-或三取代， Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)所單-或二取代， Hal表示F、Cl、Br或I， n表示0、1、2、3或4， o表示1、2或3， s表示0、1或2， 及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物 本發明涉及式I的化合物以及其鹽和制備權利要求1-15的式I化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構體和立體異構體的方法，其特征在于通過對羥基和/或氨基基團進行烷基化或酰化，將式I化合物中的一個或多個基團R1、R2、R3、R4和/或R5轉化成一個或多個基團R1、R2、R3、R4和/或R5，和/或將式I的堿或酸轉化成一種它的鹽。
本發明還涉及這些化合物的水合物和溶劑化物。這些化合物的溶劑化物是指由于它們的相互吸引力而形成的惰性溶劑分子與化合物的加合物。溶劑化物是例如一-或二-水合物或醇化物。
本發明的式I化合物還可以互變異構形式存在。式I包括所有這些互變異構形式。
可藥用的衍生物是指，例如本發明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。
前藥衍生物是指被例如烷基或酰基、糖或寡肽進行了修飾并且在生物體中可迅速裂解而產生本發明的有效化合物的式I化合物。
其還包括本發明化合物的生物可降解的聚合體衍生物，例如，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)所述。
措辭“有效量”表示在組織、系統、動物或人中產生(例如)研究者或醫師所尋求的或所希望的生物學或醫學響應的藥物或藥物活性成分的量。
此外，措辭“治療有效量”指與沒有接受該量的相應個體相比具有下列結果的量增加痊愈治療，痊愈，防止或消除疾病、疾病外觀、疾病狀態、不適、紊亂或副作用或者也減緩疾病、不適或紊亂的進展。
術語“治療有效量”還包括對增強正常生理功能有效的量。
本發明還涉及根據本發明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構體的混合物，例如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的兩種非對映異構體的混合物。特別優選立體異構的化合物的混合物。
對于所有出現一次以上的基團而言，它們的含義都是彼此獨立的。
在上下文中，除非另有明確說明，基團和參數R1、R2、R3、R4和R5具有式I中所說明的含義。
A或A’優選表示烷基，是非分支的(直鏈)或支鏈的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。A或A’特別優選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
A或A’特別優選表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基，另外還有氟甲基、二氟甲基或溴甲基。
A或A’也表示環烷基。環烷基優選表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
A或A’還表示Alk。Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基，例如乙烯基或丙烯基。
環烷基亞烷基表示，例如環己基甲基、環己基乙基、環戊基甲基或環戊基乙基。
C1-C10亞烷基優選表示亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基、亞異丙基、亞異丁基、仲-亞丁基、1-、2-或3-甲基亞丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、1-、2-、3-或4-甲基亞戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基、1-或2-乙基亞丁基、1-乙基-1-甲基亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亞丙基，特別優選亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基。
亞鏈烯基表示具有2-10個C原子、具有2個自由價并包含至少一個雙鍵的烴鏈。
Ac表示乙酰基，Bzl表示芐基，Ms表示-SO2CH3。
Y表示OH；OA，優選甲氧基；SH；SA，優選甲硫基；氨基；NHA，優選甲氨基；NAA’，優選二甲氨基或二乙基氨基。
R1優選表示OH或OA，例如甲氧基；還可以是H或Hal。
R2、R3優選彼此獨立地表示-O-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H， 其中，如果R2＝H，則R3≠H，或者 如果R3＝H，則R2≠H。
R4、R5優選彼此獨立地表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1。
R4優選表示H、Hal、OH或OA。
R5優選表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1。
X優選地表示直鏈或支鏈C1-C10亞烷基，其未被取代或者被OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHA和/或NAA’所單-或二取代并且其中一、二或三個C基團可以被O、NHCO、CONH和/或被NH基團所代替。
Ar表示例如苯基、鄰-、間-或對-甲苯基、鄰-、間-或對-乙基苯基、鄰-、間-或對-丙基苯基、鄰-、間-或對-異丙基苯基、鄰-、間-或對-叔丁基苯基、鄰-、間-或對-羥基苯基、鄰-、間-或對-硝基苯基、鄰-、間-或對-氨基苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基氨基羰基)苯基、鄰-、間-或對-乙酰氨基苯基、鄰-、間-或對-甲氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧羰基苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二甲氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二甲氨基羰基)苯基、鄰-、間-或對-(N-乙基氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二乙氨基)苯基、鄰-、間-或對-氟苯基、鄰-、間-或對-溴苯基、鄰-、間-或對-氯苯基、鄰-、間-或對-(甲基磺酰氨基)苯基、鄰-、間-或對-(甲基磺酰基)苯基、鄰-、間-或對-氰基苯基、鄰-、間-或對-脲基苯基、鄰-、間-或對-甲酰基苯基、鄰-、間-或對-乙酰基苯基、鄰-、間-或對-氨基磺酰基苯基、鄰-、間-或對-羧基苯基、鄰-、間-或對-羧甲基苯基、鄰-、間-或對-羧甲氧基苯基，進一步優選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-3-氯-苯基、2-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-5-氯-苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基、或鄰-、間-、或對-1H-四唑-5-基苯基。
Ar優選表示例如苯基，其未被取代或者被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA和/或四唑所單-、二-、三-、四-或五取代。
Ar特別優選表示苯基、鄰-、間-或對-甲苯基、鄰-、間-或對-乙基苯基、鄰-、間-或對-丙基苯基、鄰-、間-或對-異丙基苯基、鄰-、間-或對-叔-丁基苯基、鄰-、間-或對-三氟甲基苯基、鄰-、間-或對-氟苯基、鄰-、間-或對-氯苯基、鄰-、間-或對-甲氧基羰基苯基、鄰-、間-或對-羧基苯基。
Ar′優選表示例如未被取代或者被Hal單-、二-或三取代的苯基。
不論是否被進一步取代，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-異唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外優選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-、5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1，4]嗪基，進一步優選1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2，1，3-苯并二唑-5-基。
雜環基團還可以被部分或全部氫化。因此Het還可以表示例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧雜環戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基，進一步優選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代-亞甲二氧基)苯基或者3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜-6-或-7-基，此外優選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代-呋喃基。
Het優選表示具有1至4個N、O和/或S原子的單或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，它可被A、OH、OA和/或Hal單-、二-或三-取代。
Het特別優選表示具有1至4個N、O和/或S原子的單環飽和、不飽和或芳香族雜環，它可被A、(CH2)nAr’和/或(CH2)nCOOA單-、二-或三取代。
在另一個實施方案中，Het優選表示具有1至2個N、O和/或S原子的單-或二環芳香族雜環，其可被A、OH、OA和/或Hal單-、二-或三取代，其中A優選地表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或三氟甲基。
在另一個實施方案中，Het特別優選地表示未被取代或被單-OH-取代的2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-異唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外優選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1，4]嗪基，進一步優選1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并二唑-5-基。
Het特別優選表示未被取代或單-OH-取代的咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基。
Het1優選地表示具有1至2個N和/或O原子的單環飽和雜環，例如哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基，其各自可被A和/或＝O(羰基氧)所單-或二取代。Het1特別優選地表示4-A-哌嗪基，其中A表示具有1-6個C原子的烷基。
式I化合物可以具有一個或多個手性中心，因此存在多種立體異構形式。式I包括了所有這些形式。
因此，本發明特別涉及其中至少一個所述基團具有上述的優選含義之一的式I化合物。一些優選的化合物組可以用下列亞式Ia至II來表示，其符合式I并且其中沒有更具體指定的基團具有式I中所示的含義，但是其中 在Ia中，R1表示Hal、OH、OA或H； 在Ib中，R2、R3彼此獨立地表示-O-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H， 其中，如果R2＝H，則R3≠H，或者 如果R3＝H，則R2≠H； 在Ic中，R4、R5彼此獨立地表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1； 在Id中，R4表示H、Hal、OH或OA， R5表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1； 在Ie中，X表示直鏈或支鏈C1-C10亞烷基，其未被取代或被OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHA和/或NAA’單-或二取代并且其中一、二或三個C基團可以被O、NHCO、CONH和/或被NH基團代替； 在If中，Q表示H、Ar或Het； 在Ig中，Ar表示苯基，其未被取代或被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA和/或四唑單-、二-、三-、四-或五取代； 在Ih中，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可被A、OH、OA和/或Hal單-、二-或三取代； 在Ii中，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環芳香族雜環，其可被A、OH、OA和/或Hal單-、二-或三取代； 在Ij中，Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環飽和雜環，其可被A和/或＝O(羰基氧)單-或二取代； 在Ik中，A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替； 在Il中，R1表示Hal、OH、OA或H， R2、R3彼此獨立地表示-O-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H， 其中，如果R2＝H，則R3≠H，或者 如果R3＝H，則R2≠H， R4、R5彼此獨立地表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1， X表示直鏈或支鏈C1-C10亞烷基，其未被取代或被OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHA和/或NAA’單-或二取代并且其中一、二或三個C基團可以被O、NHCO、CONH和/或被NH基團代替， Q表示H、Ar或Het， Ar表示苯基，其未被取代或者被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA和/或四唑所單-、二-、三-、四-或五取代， Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可被A、OH、OA和/或Hal單-、二-或三取代， Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環飽和雜環，其可被A和/或＝O(羰基氧)單-或二取代， A、A′彼此獨立地表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替， Hal表示F、Cl、Br或I， n表示0、1、2、3或4， o表示1、2或3， s表示0、1或2； 在Im中，R1 表示Hal、OH、OA或H， R2、R3彼此獨立地表示-O-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H， 其中，如果R2＝H，則R3≠H，或者 如果R3＝H，則R2≠H， R4表示H、Hal、OH或OA， R5表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1， X表示直鏈或支鏈C1-C10亞烷基，其未被取代或被OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2和/或NH2單-或二取代并且其中一、二或三個C基團可以被O、NHCO、CONH和/或被NH基團代替， Q表示H、Ar或Het， Ar表示苯基，其未被取代或被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA和/或四唑所單-、二-、三-、四-或五取代， Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環芳香族雜環，其可被A、OH、OA和/或Hal單-、二-或三取代， Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環飽和雜環，其可被A和/或＝O(羰基氧)單-或二取代， A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可被F和/或Cl代替， Hal表示F、Cl、Br或I， n表示0、1、2、3或4， o表示1、2或3， s表示0、1或2； 以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
特別優選選自下組的式I化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“93”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-二氟甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A105”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基芐氧基)-4-甲氧基-苯基]喹唑啉(“A109”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉鈉鹽(“A111”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉鈉鹽(“A112”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉鈉鹽(“A113”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(己-5-炔基氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A119”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A132”)， 2-氨基-6-氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉(“A134”)； 2-氨基-6-氯-4-{3-[4-(1H-四唑-5-基)芐氧基]-4-甲氧基-苯基}喹唑啉(“A138”)。
另外，本發明的化合物以及用于其制備的起始材料如文獻(例如標準著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那樣通過本身已知的方法，精確地按照已知的且適于所述反應的反應條件進行制備。也可以采用本文未更詳細述及的本身已知的不同方法。
如果需要的話，起始材料也可以通過不將其從反應混合物中分離出，而是立即將其進一步轉化成本發明的化合物而就地形成。
起始化合物通常是已知的。如果其是新的，則它們可以用本身已知的方法制備。
這些反應是通過本領域技術人員已知的方法來進行的。
這些反應是在適宜的惰性溶劑中進行的。
適宜惰性溶劑的實例有烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚類，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二烷；二醇醚類，如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
根據所用的條件，反應時間為幾分鐘至14天，反應溫度為約-30℃至140℃，通常為-10℃至130℃，特別是約30℃至約125℃。
游離氨基可以通過常規方式用酰氯或酸酐進行酰化或用未被取代的或被取代的烷基鹵化物進行烷基化，其在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中、和/或在堿如三乙胺或吡啶存在下、于-60至+30℃的溫度下有利地進行。
藥用鹽以及其它形式 本發明所述的化合物可以其最終的非鹽形式來使用。另一方面，本發明還包括這些化合物的可藥用鹽形式的應用，所述可藥用鹽可以用本領域已知的方法由各種有機和無機酸和堿衍生獲得。式I化合物的可藥用鹽形式大部分是用常規方法制備的。如果式I化合物含有羧基基團，則可通過將化合物與適宜的堿反應生成相應的堿加成鹽來形成其適宜的鹽之一。該類堿是例如，堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和多種有機堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的鋁鹽。在某些式I化合物的情況中，可通過以可藥用的有機和無機酸處理這些化合物來形成酸加成鹽，所述的酸是例如鹵化氫如氯化氫、溴化氫或碘化氫，其它無機酸及其相應的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，以及烷基-和單芳基-磺酸鹽如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，以及其它有機酸及其相應的鹽如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的可藥用的酸加成鹽包括下列鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但本發明并不限于這些鹽。
此外，本發明化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但本發明并不限于這些鹽。在上述鹽中，優選銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自可藥用的無毒有機堿的式I化合物的鹽包括以下物質的鹽伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺，還包括天然存在的被取代的胺、環狀胺和堿性的離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯代普魯卡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺(芐星青霉素)、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明(hydrabamin)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但這并不意味著對本發明的限制。
包含堿性含氮基團的本發明化合物可以用以下物質將其季銨化，例如(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯化物和苯乙基溴化物。水溶性和油溶性的本發明化合物均可使用此類鹽來制備。
上述藥用鹽優選包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇的鹽，但這并不意味著對本發明的限制。
堿性式I化合物的酸加成鹽可以常規方式，通過將游離堿形式與足量的所需酸接觸從而形成鹽來制備。游離堿可以常規方式，通過將鹽形式與堿反應并將游離堿分離而再生。游離堿形式在某些方面，就某些物理性質(例如在極性溶劑中的溶解度)而言與其相應的鹽形式不同；然而，對于本發明的目的而言，鹽與其各自的游離堿形式相當。
如上所述，式I化合物的可藥用的堿加成鹽可以與金屬或胺形成，例如堿金屬和堿土金屬或有機胺。優選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優選的有機胺有N，N’-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
本發明的酸性化合物的堿加成鹽可以常規方式，通過將游離酸形式與足量的所需堿接觸從而形成鹽來制備。游離酸可以常規方式，通過將鹽形式與酸反應并將游離酸分離而再生。游離酸形式在某些方面，就某些物理性質(例如在極性溶劑中的溶解度)而言與其相應的鹽形式不同；然而，對于本發明的目的而言，鹽與其各自的游離酸形式相當。
如果本發明的化合物含有一個以上能形成這類可藥用鹽的基團，則本發明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括，例如酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這并不意味著對本發明的限制。
就上述內容而言，可以看出，本文中的措辭“可藥用鹽”指包含其鹽形式之一的式I化合物的活性成分，特別是如果與先前使用的活性成分的游離形式或活性成分的任何其它鹽形式相比，該鹽形式使活性成分的藥代動力學性質得到改善。活性化合物的可藥用的鹽形式也可以首次為該活性活性提供了之前其不具有的所需的藥動學性質，甚至可能在其體內治療效果方面對該活性化合物的藥效學具有積極影響。
由于其分子結構，本發明的式I化合物可以是手性的，并且因此可以各種對映異構的形式存在。因此，它們可以外消旋的形式或旋光活性形式存在。
由于式I化合物的外消旋物或立體異構體的藥學活性可能不同，所以可能需要使用其對映異構體。在這些情況中，可以通過本領域技術人員已知的化學或物理方法，將終產物或甚至是中間體分離成對映異構的化合物或者就這樣用于合成。
在外消旋的胺類情況中，非對映異構體通過與光學活性的拆分試劑反應而從混合物中形成。適宜的拆分試劑的實例是光學活性的酸，如R和S型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、進行了適宜的N-保護的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或者多種光學活性的樟腦磺酸。還可以有利地借助于光學活性的拆分試劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纖維素或其它碳水化合物衍生物或被固定在硅膠上的手性衍生化的丙烯酸甲酯聚合物)進行色譜對映異構體拆分。適于該目的的洗脫劑是水或醇的溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，例如其比例為82∶15∶3。
本發明還涉及所述化合物和/或其生理學可接受的鹽在制備藥物(藥物組合物)、特別是用非化學方法制備藥物中的用途。可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體的賦形劑或輔劑一起轉化為適宜劑型，并且如果需要的話，還可以與一種或多種其它活性成分組合。
本發明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括其所有比例的混合物)并任選地包含賦形劑和/或輔劑的藥物。
藥物制劑可以劑量單位的形式進行施用，每個劑量單位包含預定量的活性成分。該類單位可包含例如0.1mg至3g、優選1mg至700mg、特別優選5mg至100mg本發明的化合物，這取決于所治療的疾病情況、給藥方法以及患者的年齡、體重和狀況，或者藥物制劑可以以劑量單位的形式進行施用，每個劑量單位包含預定量的活性成分。優選的劑量單位制劑是包含上述日劑量或部分劑量或其相應分數的活性成分的那些制劑。此外，這類藥物制劑可以用藥學領域通常已知的方法來制備。
藥物制劑可適用于經由任何所需的適宜方法進行給藥，例如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)方式給藥。該類制劑可以用藥學領域中已知的方法來制備，例如通過將活性成分與賦形劑或輔劑組合來制備。
適于口服施用的藥物制劑可以獨立的單位進行施用，例如，膠囊或片劑；粉劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用的泡沫劑或泡沫食物；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。
因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服施用的情況中，可以將活性成分組分與無毒的可藥用的口服惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等混合。粉劑可以通過將化合物粉碎至適宜的細粉末并將其與以相似方式粉碎的藥用賦形劑，例如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合來制備。也可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。
膠囊通過制備如上所述的粉末混合物并填充到成型的明膠膠囊殼中來制備。在進行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑(例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以提高膠囊服用后的藥物利用度。
此外，如果需要或必要的話，也可以向混合物中摻入適宜的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味劑)、天然和合成橡膠(例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
片劑通過例如制備粉末混合物、將該混合物制粒或干法壓制、加入潤滑劑和崩解劑并將整個混合物壓成片劑來制備。粉末混合物如上文所述通過將以適宜方式粉碎的化合物與稀釋劑或基質混合，并任選地與粘合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滯劑(例如石蠟)、吸收促進劑(例如季鹽)和/或吸收劑(例如膨脹土、高嶺土或磷酸二鈣)混合來制備。粉末混合物可以通過用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液潤濕并將其擠壓過篩來制粒。作為制粒的一種替代選擇，可以使粉末混合物通過壓片機，得到形狀不均勻的塊狀物，將其破碎從而形成顆粒。顆粒可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油進行潤滑以防止粘附于片劑壓模上。然后，將被潤滑的混合物壓成片劑。也可以將本發明的化合物與自由流動的惰性賦形劑混合，然后不經制粒或干法壓制步驟直接壓成片劑。可以存在透明或不透明的保護層，其包括蟲膠密封層、糖或聚合物材料層和蠟的光澤層。可以向這些包衣劑中加入染料以便區分不同的劑量單位。
口服液體如溶液、糖漿劑和酏劑可以被制備為劑量單位形式，以使給定量的液體包含預定量的化合物。糖漿劑可以通過將化合物溶解于具有適宜矯味劑的水性溶液中來制備，而酏劑采用無毒的醇溶媒來制備。混懸液可以通過將化合物分散于無毒溶媒中來制備。也可以加入增溶劑和乳化劑(例如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚類)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精)或其它人工甜味劑等。
如果需要的話，可以將口服給藥的劑量單位制劑包封于微囊中。也可以延長或延緩釋放的形式來制備制劑，例如通過將粒狀材料用聚合物、蠟等進行包衣或者將其包埋于聚合物、蠟等中來制備制劑。
式I化合物及其鹽、溶劑化物和有生理功能的衍生物還可以脂質體遞送系統如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式進行施用。可以由各種磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來形成脂質體。
式I化合物及其鹽、溶劑化物和有生理功能的衍生物也可以用與化合物分子偶聯的單克隆抗體作為單一載體來遞送。也可將化合物偶聯到作為靶向藥物載體的可溶性聚合物上。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚賴氨酸(其可被棕櫚酰基取代)。還可以將化合物偶聯到一類適于實現藥物控釋的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯或兩親的水凝膠嵌段共聚物。
適于經皮施用的藥物制劑可以以用于與接受者的表皮長期緊密接觸的獨立硬膏劑的形式進行施用。因此，例如，可以用離子電滲療法使活性化合物從硬膏劑中進行遞送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用術語所述。
適于局部施用的藥用化合物可以配制成軟膏劑、霜劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
對于眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優選以局部用軟膏劑或霜劑的形式被應用。在配制軟膏劑的情況中，可以將活性成分與石蠟或水混溶性的霜劑基質一起應用。或者，可以用水包油型霜劑基質或油包水型基質將活性成分配制成霜劑。
適于局部應用于眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶于或混懸于適宜的載體、特別是水性溶劑中。
適于口中局部應用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。
適于直腸施用的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑的形式給藥。
其中載體物質是固體的適于鼻施用的藥物制劑包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以吸入嗅劑的方式進行施用，即從靠近鼻的裝有粉末的容器中經由鼻道迅速吸入。適于以鼻噴霧劑或滴鼻劑形式施用的制劑(其使用液體作為載體物質)包含活性成分在水或油中的溶液。
適于吸入給藥的藥物制劑包含細顆粒粉末或噴霧，其可通過多種類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器來產生。
適于陰道施用的藥物制劑可以陰道栓、陰道塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑進行施用。
適于胃腸外施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質，由此使得制劑與被治療的接受者血液等張；以及水性和非水性的無菌混懸液，其可以包含混懸介質和增稠劑。制劑可以單劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和小瓶中進行給藥，并且以冷凍干燥(凍干)狀態儲存，以便在臨用前僅需加入無菌的載體液體例如注射用水即可。
按照處方制備的注射溶液和混懸液可以從無菌粉末、顆粒和片劑制備。
不言而喻，除了上面特別提及的組分外，制劑還可以包含本領域中該特定類型的制劑中常用的其它物質；因此，例如，適于口服施用的制劑可以包含矯味劑。
式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如人或動物的年齡和體重、需要治療的準確疾病狀況及其嚴重程度、制劑的性質和給藥方式，并且最終由主治醫生或獸醫來決定。然而，本發明化合物的有效量一般為每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重，特別是通常為每日1至10mg/kg體重。因此，對于體重為70kg的成年哺乳動物而言，每天的實際劑量通常為70至700mg，其中該劑量可以以每天單劑量的形式進行給藥或者通常以每天一系列的分次劑量(例如二、三、四、五或六次)的形式進行給藥，使總的日劑量相同。可以以式I化合物本身的有效量的分數的形式來確定其鹽或溶劑化物或有生理功能的衍生物的有效量。可推斷出適用于治療上述其它病癥的相似劑量。
本發明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括其所有比例的混合物)以及至少一種其他藥物的活性成分的藥物。
其他藥物活性成分優選化療藥物，特別是抑制血管生成并因此抑制腫瘤細胞的生長和擴散的那些化療藥物；在這里優選VEGF受體抑制劑，包括針對VEGF受體的核酶和反義序列，以及血管生成抑素(angiostatin)和內皮抑素(endostatin)。
可以與本發明的化合物組合使用的抗腫瘤劑的實例一般包括烷化劑；抗代謝物；表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)；抗腫瘤的酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌或鉑配位絡合物。
抗腫瘤劑優選選自下列種類蒽環類、長春花藥物、絲裂霉素類、博萊霉素類、細胞毒性核苷類、埃坡霉素類、海棉內酯(discodermolide)、蝶啶類、烯二炔類(diynenes)和鬼臼毒素類。
在所述種類中特別優選例如洋紅霉素、柔紅霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷一磷酸、阿糖胞苷、5-氮雜胞苷、硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、腺苷、噴司他丁、赤型羥基壬基腺苷(erythro hydroxynonyladenine)、克拉屈濱、6-巰基嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法侖、長春堿、長春瑞濱、長春新堿、異長春堿、長春地辛、長春羅辛、多西紫杉醇和紫杉醇。其它優選的抗腫瘤劑選自海綿內酯、埃坡霉素D、雌莫司汀、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、環磷酰胺、博萊霉素、吉西他濱、異環磷酰胺、美法侖、六甲基蜜胺、塞替派、idatrexate、三甲曲沙、達卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜樹堿、CPT-11、托泊替康、阿糖基胞嘧啶、比卡魯胺、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素和白介素。
其它藥物活性成分優選抗生素。優選的抗生素選自放線菌素、柔紅霉素、伊達比星、表柔比星、米托蒽醌、博萊霉素、普卡霉素、絲裂霉素。
其它藥物活性成分優選酶抑制劑。優選的酶抑制劑選自組蛋白去乙酰化抑制劑(例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA))和酪氨酸激酶抑制劑(例如ZD1839(Iressa))。
其它藥物活性成分優選核輸出抑制劑。核輸出抑制劑防止生物聚合體(例如RNA)從細胞核中輸出。優選的核輸出抑制劑選自callystatin、來普霉素B、ratjadone。
其它藥物活性成分優選免疫抑制劑。優選的免疫抑制劑選自雷帕霉素、CCI-779(Wyeth)、RAD001(Novartis)、AP23573(Ariad Pharmaceuticals)。
本發明還涉及藥盒，其包括單獨包裝的以下物質 (a)有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，和 (b)有效量的其它藥物活性成分。
該藥盒包含適宜的容器，例如盒、單獨的瓶、袋或安瓿。該藥盒可以例如包含單獨的安瓿，每個安瓿各自包含溶解或冷凍干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括其所有比例的混合物)和有效量的其它藥物活性成分。
用途 本發明的化合物適于作為藥物活性成分，用于治療哺乳動物，特別是人的HSP90在其中起作用的疾病。
因此，本發明涉及式I化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括其所有比例的混合物)在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療HPS90的抑制、調節和/或調控在其中起作用的疾病。
優選式I化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括其所有比例的混合物)在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療腫瘤疾病，例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺細胞癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病；病毒性疾病，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰疹病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、漢坦病毒、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風疹病毒、脊髓灰質炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)；用于移植中的免疫抑制；炎癥誘導的疾病，如類風濕性關節炎、哮喘、多發性硬化、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸病；囊性纖維化；與血管生成有關的疾病，如糖尿病性視網膜病變、血管瘤、子宮內膜異位、腫瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾病；局部缺血；神經再生的促進；纖維生成疾病，如硬皮病、多肌炎、系統性紅斑狼瘡、肝硬化、瘢痕瘤形成、間質性腎炎和肺纖維化。
式I化合物可以抑制特別是癌癥、腫瘤細胞的生長和腫瘤轉移并因此適用于腫瘤治療。
本發明還包括式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于保護正常細胞免受化療引起的毒性，用于治療其中不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病，例如綿羊瘙癢病、克-雅氏病、亨廷頓舞蹈病或阿爾茨海默病。
本發明還涉及式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療中樞神經系統疾病、心血管疾病和惡病質。
在另一個實施方案中，本發明還涉及式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑化物在制備用于調節HSP90的藥物中的用途，其中被調控的HSP90生物學活性引起個體的免疫反應、從內質網的蛋白轉運、從低氧/缺氧應激恢復、從營養不良恢復、從熱應激恢復或其組合，和/或其中該病癥是癌癥、感染性疾病、與從內質網的蛋白轉運中斷有關的病癥、與缺血/再灌注有關的病癥或其組合，其中與缺血/再灌注有關的病癥是心臟停搏、心搏停止和延遲性室性心律失常、心臟手術、心肺動脈旁路手術、器官移植、脊髓創傷、頭部創傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續狀態、癲癇性發作、焦慮、精神分裂癥、神經變性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)或新生兒應激的結果。
在另一個實施方案中，本發明還涉及式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由于心臟停搏、心搏停止和延遲性室性心律失常、心臟手術、心肺動脈旁路手術、器官移植、脊髓創傷、頭部創傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲癇持續狀態、癲癇性發作、焦慮、精神分裂癥、神經變性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)或新生兒應激造成的局部缺血。
用于測量HSP90抑制劑的試驗方法 可以利用格爾德霉素或17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)與HSP90的結合以及其競爭性抑制來測定本發明化合物的抑制活性(Carreras等人2003，Chiosis等人2002)。
在特定的情況中，使用放射性配體濾膜結合試驗。本文所用的放射性配體是氚標記的17-烯丙基氨基格爾德霉素，即[3H]17AAG。該濾膜結合試驗可以對干擾ATP結合位點的抑制劑進行靶向搜索。
材料 重組人HSP90α(大腸桿菌表達的，純度為95％)； [3H]17AAG(17-烯丙基氨基格爾德霉素，[烯丙基氨基-2，3-3H。比活度1.11×1012Bq/mmol(Moravek，MT-1717)； HEPES濾膜緩沖液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM MgCl2，BSA 0.01％) Multiscreen FB(1μm)濾板(Millipore，MAFBNOB 50)。
方法 首先，將96-孔微量滴定濾板用0.1％聚乙烯亞胺沖洗和涂布。
該試驗在下列條件下進行 反應溫度22℃ 反應時間30分鐘，在800rpm下進行振搖 試驗體積50μl 終濃度 50mM HEPES HCl，pH 7.0，5mM MgCl2，0.01％(w/v)BSA HSP90每次試驗1.5μg [3H]17AAG0.08μM。
在反應結束時，用真空歧管(Multiscreen Separation System，Millipore)抽吸出濾板中的上清液并將濾板洗滌兩次。
然后，在β計數器(Microbeta，Wallac)中用閃爍器(Microscint 20，Packard)對濾板進行測量。
“對照的％”由“每分鐘計數”值確定，由其計算出化合物的IC50值。
在上下文中，所有溫度均以℃為單位給出。在以下實施例中，“常規后處理”指如果需要的話，加入水，如果需要的話，根據終產物的組成將pH調節至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，將有機相用硫酸鈉干燥并蒸發，用硅膠色譜法和/或用結晶法對產物進行純化。在硅膠上的Rf值；洗脫劑∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
LC-MS條件 具有下列特征的HP 1100系列Hewlett Packard System離子源電噴霧(陽離子模式)；掃描100-1000m/e；碎裂電壓60V；氣體溫度300℃，DAD220nm。
流速2.4ml/分鐘。在DAD后，所用的分流器將用于MS的流速降低至0.75ml/分鐘。
柱Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 溶劑LiChrosolv quality，來自Merck KGaA 溶劑AH2O(0.01％的TFA) 溶劑BACN(0.008％的TFA) 梯度 20％B→100％B0分鐘至2.8分鐘 100％B2.8分鐘至3.3分鐘 100％B→20％的B3.3分鐘至4分鐘 以下實施例中所示的保留時間Rf[分鐘]和M+H+MW數據是LC-MS測量的測定結果。
實施例1 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基丙酰氨基)-苯基]喹唑啉(“A1”)的制備 1.1與Okabe，Masami；Sun，Ruen-Chu；Tetrahedron(1995)，51(7)，1861-6類似的反應方法 向2.0kg 2-氨基苯甲酸甲酯在15升二氯甲烷中的溶液中加入1升冰醋酸和10升冰水。在強烈攪拌下，在10℃下向其中加入1.9kg次氯酸鈣，在此期間，其溫度不應高于15℃。將該混合物再攪拌6小時并使其靜置16小時。將二氯甲烷分離出來，將水相用二氯甲烷進行洗滌并將所合并的有機相用10％Na2SO3溶液(加溫！)進行洗滌。將所合并的二氯甲烷相與2kg硅膠、200g活性碳和2kg硫酸鈉一起進行攪拌。進行相分離，除去二氯甲烷，向其中加入10升正-己烷，使該混合物在0-5℃下靜置16小時，將產物分離出來，得到1.6kg 2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(“1”)。
1.2在攪拌和冷卻的情況下向1.6kg “1”在5升冰醋酸中的溶液中滴加1kg氰化鈉在10升水中的溶液。將該混合物在室溫下再攪拌16小時。再向其中加入300g氰化鈉并將該混合物再攪拌4小時。將沉淀濾出，在60℃下，將其混懸于15L水中，向其中加入1L濃NaOH。將該混合物在96℃下攪拌1小時，使其在室溫下靜置16小時，然后將沉淀分離出來。將該沉淀混懸于6升熱乙醇中并對其進行分離。將產物在100℃下干燥16小時，得到978g 6-氯-2，4-二羥基-喹唑啉(“2”)。
1.3將391ml磷酰氯和0.888kg五氯化磷的混合物加溫至80℃。然后，在不進行進一步加溫的情況下分份向其中加入391g“2”。將該混合物加溫至135℃，蒸餾出磷酰氯，將該混合物在135℃下再攪拌10小時。在45℃下，將該反應混合物傾倒到10升冰上并將其再攪拌3小時。該混合物與3升二氯甲烷一起振搖三次進行萃取，干燥，在結晶后得到310g 2，4，6-三氯喹唑啉(“3”)。
1.4在氮氣氣氛下將下列成分合并100mg“3”、107mg 3-硝基苯基硼酸、25mg四(三苯基膦)鈀(0)、90mg碳酸鉀和4ml甲苯。將該混合物在100℃下攪拌16小時。使該混合物冷卻，通過硅藻土抽濾。除去溶劑，將殘余物用色譜法進行純化，得到116mg 2，6-二氯-4-(3-硝基苯基)喹唑啉(“4”)。
1.5將700mg“4”和0.7g氨在10ml THF中的溶液在壓力下于80℃攪拌21小時。除去溶劑，得到2-氨基-6-氯-4-(3-硝基苯基)喹唑啉(“5”)；MW301.70。
1.6將800mg“5”用標準方法在30ml THF中用800mg阮內鎳(水-濕潤)進行氫化。將催化劑分離出來，除去溶劑，用10ml乙醇對其進行結晶。干燥，得到527mg 2-氨基-6-氯-4-(3-氨基苯基)喹唑啉(“6”)；MW 271.72。
1.7向100mg“6”和36μl吡啶在4ml二氯甲烷中的溶液中加入50μl氯化琥珀酸甲酯并將該混合物在室溫下再攪拌4小時。向其中加入1N HCl，將沉淀出來的產物濾出。將產物用水進行洗滌，干燥，得到109mg“A1”
類似地將“6”與下列物質進行反應 3-(三氟甲基)苯甲酰氯， 2-甲基苯甲酰氯， 3-甲基苯甲酰氯， 4-甲基苯甲酰氯， 3-(三氟甲基)苯甲酰氯， 2-氟苯甲酰氯， 3-氯苯甲酰氯， 4-氯苯甲酰氯， 4-(三氟甲基)苯甲酰氯， 乙酰氯， 三氟乙酸酐， 丙酰氯， 異丁酰氯， 皮考啉基氯， 異煙酰氯， 煙酰氯， 4-甲氧基羰基苯甲酰氯， 3-氟苯甲酰氯， 4-氟苯甲酰氯， 2-氯苯甲酰氯， 苯甲酰氯， 從而得到下面的化合物 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A2”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A4”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A5”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A6”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A7”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氟苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A8”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氯苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A9”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氯苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A10”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A16”)， 2-氨基-6-氯-4-(3-乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A1 7”)， 2-氨基-6-氯-4-(3-三氟乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A18”)， 2-氨基-6-氯-4-(3-丙酰基氨基苯基)喹唑啉(“A19”)， 2-氨基-6-氯-4-(3-異丁酰基氨基苯基)喹唑啉(“A20”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-2-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A21”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-4-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A22”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-3-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A23”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A28”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氟苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A29”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氟苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A30”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氯苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A31”)， 2-氨基-6-氯-4-(3-苯甲酰基氨基苯基)喹唑啉(“A32”)。
實施例2 將位于2ml氨/THF溶液(0.5M于1，4-二烷中的溶液)中的48mg“A1”在微波下進行輻射。除去溶劑，得到2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氨基羰基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A3”)。
實施例3 向73.6mg 1H-吲哚-7-甲酸和67.9mg 1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)在1ml DMF中的溶液中加入106.2mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)和56mg N-甲基嗎啉。將該混合物在室溫下攪拌1小時。然后，向其中加入100mg“6”，將該混合物攪拌16小時。將該混合物在攪拌下加入到10ml水中，將沉淀的物質分離出來并用水對其進行洗滌。將殘余物用10ml乙腈/水煮沸一次并對其進行干燥，得到132mg 2-氨基-6-氯4-[3-(吲哚-7-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A11”)。
類似地將“6”與下面的物質進行反應 BOC-β-Ala-OH(BOC-β-丙氨酸)， BOC-GABA-OH(BOC-γ-氨基丁酸)， BOC-Ala-OH(BOC-(S)-丙氨酸)， BOC-(R)-Ala-OH(BOC-(R)-丙氨酸)， BOC-Ser(O-叔-丁基)-OH(BOC-(S)-絲氨酸叔丁基醚)， BOC-(R)-Ser(O-叔-丁基)-OH(BOC-(R)-絲氨酸叔丁基醚)， BOC-Thr(O-叔-丁基)-OH， BOC-(R)-Thr(O-叔-丁基)-OH， BOC-Asn-OH(BOC-天冬酰胺)， BOC-(R)-Asn-OH(BOC-(R)-天冬酰胺)， BOC-His-OH(BOC-組氨酸)， 1H-吲唑-7-甲酸， 2-羥基異煙酸 從而得到下面的化合物 2-氨基-6-氯-4-(3-{3-[(叔-丁氧羰基)氨基]丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A12”)， 2-氨基-6-氯-4-(3-{4-[(叔-丁氧羰基)氨基]丁酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A14”)， (S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A24”)， (R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A26”)， (S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A32”)， (R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A32a”)， (2S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丁酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A34”)， (2R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丁酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A34a”)， (S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-氨基羰基丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A36”)， (R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-氨基羰基丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A38”)， (S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A40”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(吲唑-7-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A42”)， 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-羥基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A43”)。
類似地將2-氨基-6-氯-4-(2-氨基苯基)喹唑啉與 1H-吲唑-7-甲酸， 2-羥基異煙酸 反應，從而得到化合物 2-氨基-6-氯-4-[2-(吲唑-7-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A42a”)， 2-氨基-6-氯-4-[2-(2-羥基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A43a”)。
實施例4 用標準方法在HCl/二烷中除去BOC基團和/或叔-丁基基團，從而 從“A12”制得2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氨基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A13”)； 從“A14”制得2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氨基丁酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A15”)； 從“A24”制得(S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A25”)； 從“A26”制得(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A27”)，MW 342.80； 從“A32”制得(S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羥基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A33”)，MW 358.80，
從“A32a”制得(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羥基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A33a”)，MW 358.80； 從“A34”制得(2S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羥基丁酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A35”)，MW 372.83； 從“A34a”制得(2R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羥基丁酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A35a”)，MW 372.83，
從“A36”制得(S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-氨基羰基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A37”)
從“A38”制得(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-氨基羰基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A39”)； 從“A49”制得(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A41”)，MW 408.86。
實施例5 與實施例1.4相似地將“3”與5-氟-4-甲氧基-2-硝基苯基硼酸進行反應，得到化合物 2，6-二氯-4-(5-氟-4-甲氧基-2-硝基苯基)喹唑啉；和 與實施例1.5和1.6相似地進行反應，得到化合物 2-氨基-6-氯-4-(5-氟-4-甲氧基-2-氨基苯基)喹唑啉。
與實施例1.7相似地將其與苯甲酰氯進行反應，得到化合物 2-氨基-6-氯-4-[5-氟-4-甲氧基-2-苯甲酰基氨基苯基]喹唑啉(“A44”)。
實施例6 與實施例3相似地將2-氨基-6-氯-4-(3-氨基-4-氯苯基)喹唑啉與BOC-2-(1H-咪唑-4-基)甘氨酸進行反應，得到化合物 2-氨基-6-氯-4-(4-氯-3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基}苯基)喹唑啉(“A45”)，
從其上除去BOC基團，得到化合物 2-氨基-6-氯-4-{4-氯-3-[2-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基]苯基}喹唑啉(“A46”)。
類似地得到化合物 2-氨基-6-氯-4-{4-氯-2-[2-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基]苯基}喹唑啉(“A47”)。
實施例7 在標準條件下將2-氨基-7-甲基-4-(3-氨基-5-氯苯基)喹唑啉與4-異氰酸根苯甲酸進行反應并對其進行常規后處理，得到化合物 4-{3-[3-(2-氨基-7-甲基喹唑啉-4-基)-5-氯苯基]脲基}苯甲酸(“A48”)
類似地獲得化合物4-{3-[2-(2-氨基-7-甲基-喹唑啉-4-基)-5-氯苯基]脲基}苯甲酸(“A49”)。
實施例8 類似于實施例1，將2-氨基-6-甲氧基-4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)喹唑啉與3-氟苯磺酰氯進行反應，得到化合物 2-氨基-6-甲氧基-4-[4-甲氧基-3-(3-氟苯基磺酰氨基)苯基]喹唑啉(“A50”)； 并且將2-氨基-6-甲氧基-4-(2-氨基-4-甲氧基苯基)喹唑啉與3-氟苯基磺酰氯進行反應，得到 2-氨基-6-甲氧基-4-[4-甲氧基-2-(3-氟苯基磺酰氨基)苯基]喹唑啉(“A51”)。
實施例9 9.1在氬氣氣氛下將下面的成分合并100mg“3”、160mg 3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基硼酸、25mg四(三苯基膦)鈀(0)、90mg碳酸鉀和4ml甲苯。將該混合物在100℃下攪拌16小時。使該混合物冷卻并用硅藻土對其進行抽濾。除去溶劑，將殘余物用色譜法進行純化，得到105mg 2，6-二氯-4-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)喹唑啉。
9.2類似于實施例1.5，將2，6-二氯-4-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)喹唑啉與氨在壓力下進行反應，得到化合物2-氨基-6-氯-4-(3-羥基苯基)喹唑啉；MW 272.71。
9.3在標準條件下將2-氨基-6-氯-4-(3-羥基苯基)喹唑啉與3-三氟甲基芐基氯進行反應并對其進行常規后處理，得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A56”)，MW 430.83。
將2-氨基-6-氯-4-(2-羥基苯基)喹唑啉與3-三氟甲基芐基氯進行類似反應得到化合物2-氨基-6-氯-4-[2-(3-三氟甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A57”)。
實施例10 如下面流程圖所示，進行2-氨基-6-氨基羰基甲氧基-4-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A52”)的制備
類似地獲得化合物2-氨基-6-氨基羰基甲氧基-4-(4-甲氧基-2-乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A53”)。
實施例11 如下面流程圖所示，進行2-氨基-4-[4-乙氧基-3-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(“A54”)的制備
類似地獲得化合物2-氨基-4-[4-乙氧基-2-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(“A55”)。
實施例12 在標準條件下將2-氨基-6-氯-4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)喹唑啉與4-氯丁酸甲酯進行反應并對其進行常規后處理，得到化合物 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉。
將其甲酯水解，得到 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A58”)，將其形成其鹽，得到 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉鈉鹽(“A111”)，MW 410.80， 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.85(b，2H)，8.04(s，1H)，8.01(d，1H)，7.79(d，1H)，7.48(d，1H)，7.46(s，1H)，7.25(d，1H)，4.12(t，2H)，3.96(s，3H)，2.48(t，2H)，2.07(m，2H)。
類似地將2-氨基-6-氯-4-(2-羥基-4-甲氧基苯基)喹唑啉與4-氯丁酸甲酯反應并將酯水解給出化合物2-氨基-6-氯-4-[2-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A59”)。
類似地將2-氨基-6-氯-4-(3-羥基-5-甲氧基苯基)喹唑啉與4-氯-丁酸甲酯反應并將酯水解給出化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]喹唑啉(“A66”)。
類似地將2-氨基-6-氯-4-(2-羥基-5-甲氧基苯基)喹唑啉與4-氯丁酸甲酯反應并將酯水解給出化合物2-氨基-6-氯-4-[2-(3-羧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]喹唑啉(“A67”)。
類似地獲得化合物 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉鈉鹽(“A112”)，MW 458.85； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉鈉鹽(“A113”)，MW 458.85， 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.94(b，2H)，8.04(d，2H)，8.01(d，1H)，7.90(s，1H)，7.78(d，1H)，7.62(d，2H)，7.52(s，1H)，7.50(d，1H)，7.31(d，1H)，5.31(s，2H)，3.98(s，3H)。
實施例13 在標準條件下將2-氨基-6-氨基甲基羰基氨基-4-(3-羥基苯基)喹唑啉與4-氯丁酰胺進行反應并對其進行常規后處理，得到化合物 2-氨基-6-氨基甲基羰基氨基-4-[3-(3-氨基羰基丙氧基)苯基]喹唑啉(“A60”)。
類似地將2-氨基-6-氨基甲基羰基氨基-4-(2-羥基苯基)喹唑啉與4-氯丁酰胺反應給出化合物2-氨基-6-氨基甲基羰基氨基-4-[2-(3-氨基羰基丙氧基)苯基]喹唑啉(“A61”)。
實施例14 14.1在標準條件下將2-氨基-6-氯-4-(3-羥基苯基)喹唑啉與叔-丁氧羰基-NH-CH2CH2-Br進行反應并對其進行常規后處理，得到化合物2-氨基-6-氯-4-{3-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]苯基}-喹唑啉。
14.2在TFA/二氯甲烷中除去BOC基團，得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]喹唑啉。
14.3將其與異氰酸2-氟苯基酯在標準條件下進行反應并對其進行常規后處理，得到化合物2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[3-(2-氟苯基)脲基]乙氧基}苯基)喹啉(“A62”)
實施例15 15.1在標準條件下將2-氨基-7-甲氧基-4-(3-羥基苯基)喹唑啉與Br-CH2CH2-OH進行反應并對其進行常規后處理，得到化合物2-氨基-7-甲氧基-4-[3-(2-羥基-乙氧基)苯基]喹唑啉。
15.2將其與3-氯丙酰胺進行反應并對其進行常規后處理，得到化合物2-氨基-7-甲氧基-4-{3-[2-(2-氨甲酰基乙氧基)乙氧基]苯基]喹唑啉(“A63”)
實施例16 與實施例3類似地將2-氨基-4-(3-氨基-2，4-二氯苯基)喹唑啉與甲氧基羰基甲氧基乙酸進行反應并對其進行常規后處理，得到化合物
對其進行酯裂解，得到化合物{[3-(2-氨基喹唑啉-4-基)-2，4-二氯苯基氨基甲酰基]甲氧基}乙酸(“A64”)。
類似地將2-氨基-4-(2-氨基-4-氯苯基)喹唑啉與甲氧基羰基甲氧基乙酸進行反應，經酯裂解和常規后處理后得到化合物{[2-(2-氨基喹唑啉-4-基)-4-氯苯基氨基甲酰基]甲氧基}乙酸(“A65”)。
實施例17 與實施例3類似地將2-氨基-6-氯-4-(3-羧基甲氧基苯基)喹唑啉與苯丙氨酸甲酯進行反應，經酯裂解和常規后處理后得到化合物2-{2-[3-(2-氨基-6-氯喹唑啉-4-基)苯氧基]乙酰基氨基-3-苯基-丙酸(“A68”)
實施例18 與實施例3類似地將2-氨基-6-氯-4-(2-羧基甲氧基-3，4-二氯苯基)喹唑啉與苯丙氨酸酰胺進行反應并對其進行常規后處理，得到化合物2-{2-[2-(2-氨基-6-氯喹唑啉-4-基)-5，6-二氯苯氧基]乙酰基氨基-3-苯基丙酸(“A69”)
實施例19 如下面流程圖所示，進行2-氨基-6-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]喹唑啉(“A70”)的制備
類似地獲得化合物2-氨基-6-氟-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氟苯基]喹唑啉(“A71”)。
實施例20 如下面流程圖所示，進行2-氨基-6-氟-4-[3-(1H-吲哚-7-基氨基羰基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A72”)的制備
類似地獲得下列化合物 2-氨基-6-氟-4-[2-(1H-吲哚-7-基氨基羰基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A73”)； 2-氨基-6-氟-4-[3-(1H-吲哚-7-基氨基羰基)苯基]喹唑啉(“A110”)，MW414.87； 2-氨基-6-氟-4-[3-(1H-吲唑-7-基氨基羰基)苯基]喹唑啉(“A114”)，MW415.86； 2-氨基-6-氟-4-[3-(2-乙氧基羰基-1H-吲哚-7-基氨基羰基)苯基]喹唑啉(“A115”)，MW 486.93。
實施例21 類似于實施例9，獲得以下化合物 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A74”)，MW 376.86； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A75”)，MW 376.86； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A76”)，MW 376.86； 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氟芐氧基)苯基]喹唑啉(“A77”)，MW 380.82； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氟芐氧基)苯基]喹唑啉(“A78”)，MW 380.82； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氟芐氧基)苯基]喹唑啉(“A79”)，MW 380.82； 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氯芐氧基)苯基]喹唑啉(“A80”)，MW 397.28； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氯芐氧基)苯基]喹唑啉(“A81”)，MW 397.28； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氯芐氧基)苯基]喹唑啉(“A82”)，MW 397.28； 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-三氟甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A83”)，MW430.83； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A84”)，MW430.83； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A85”)，MW420.87； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A86”)，MW420.87； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A87”)，MW446.83； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲氧基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A88”)，MW446.83； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-硝基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A89”)，MW 407.83； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氰基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A90”)，MW 387.84； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A91”)，MW 387.84； 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氟芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A99”)，MW410.85； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氟芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A100”)，MW410.85； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氟芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A101”)，MW410.85； 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-三氟甲基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A102”)，MW 460.85； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A103”)，MW 460.85； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A104”)，MW 460.85； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-二氟甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A105”)，MW458.86； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A106”)，MW476.85； 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-苯基乙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A107”)，MW406.88； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A108”)，MW 450.89； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A109”)，MW 450.89； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.17(b，2H)，8.04(d，2H)，8.01(d，1H)，7.89(s，1H)，7.77(d，1H)，7.64(d，2H)，7.51(s，1H)，7.50(d，1H)，7.32(d，1H)，5.31(s，2H)，3.98(s，3H)，3.88(s，3H)； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氰基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A116”)，MW417.87； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A117”)，MW417.87； 2-氨基-6-氯-4-[3-(戊-4-炔基氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A118”)，MW368.84； 2-氨基-6-氯-4-[3-(己-5-炔基氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A119”)，MW382.86； 2-氨基-6-氯-4-{3-[3-(1H-四唑-5-基)芐氧基]-4-甲氧基苯基}喹唑啉(“A136”)，MW 460.90； 2-氨基-6-氯-4-{3-[4-(1H-四唑-5-基)芐氧基]-4-甲氧基苯基}喹唑啉(“A138”)，MW 460.90。
實施例22 與實施例1類似地獲得下面的化合物 2-氨基-4-[3-(3-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A92”)，MW409.38。
實施例23 在標準條件下將“A1”酯水解，得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“93”)，MW 371.80； 在標準條件下將“A85”酯水解，得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A94”)，MW 406.84； 在標準條件下將“A86”酯水解，得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A95”)，MW 406.84。
實施例24 類似于“5”的制備(實施例1)，獲得化合物2-氨基-6-氯-4-(3-硝基-4-甲基苯基)喹唑啉(“A96”)，MW 315.73， 將其氫化得到化合物2-氨基-6-氯-4-(3-氨基-4-甲基苯基)喹唑啉(“A97”)，MW 285.75。
實施例25 與實施例12類似地將2-氨基-6-氯-4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)喹唑啉與4-氯丁酸乙酯進行反應，得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-乙氧基羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A98”)，MW 416.88， 將其進行酯水解，得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉。
實施例26 與實施例1類似地獲得下面的化合物 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A120”)，MW 447.89，將其進行酯裂解，得到 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A132”)，MW 433.87； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A121”)，MW 447.89，將其進行酯裂解，得到 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A133”)，MW 433.87； 2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A122”)，MW 414.87； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A123”)，MW 414.87； 2-氨基-6-氯-4-[3-(1-氧化吡啶-4-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A124”)，MW 406.84； 2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-4-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A125”)，MW 390.85； 2-氨基-6-氯-4-[3-(1-氧化吡啶-3-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A126”)，MW 406.84； 2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-3-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A127”)，MW 390.85； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基丙酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A128”)，MW 399.85； 2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基丙酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A129”)，MW 366.82； 2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氰基乙酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A130”)，MW 352.80； 2-氨基-6-氯-4-[3-(己-5-炔酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A131”)，
實施例27 與實施例1.1-1.5類似地獲得下面的化合物 2-氨基-6-氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉(“A134”)；MW 316.76； 2-氨基-6-甲氧基羰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉(“A135”)；MW340.35； 2-氨基-7-氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉(“A137”)；MW 316.76。
實施例28 向94.36g BOC-L-Asn和62.22g 1-羥基苯并三唑水合物在1ml DMF中的溶液中加入106.2mg N-(二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECl)和56.04mg 4-甲基嗎啉(NMM)，并將該混合物在室溫下攪拌4小時。向其中加入100mg“6”，將該混合物再攪拌16小時。將全部混合物加入到10 ml水中，將沉淀的物質分離出來。將該沉淀溶解于2ml二氯甲烷中，向其中加入1ml TFA并將該混合物在室溫下攪拌16小時。向其中加入2ml正-庚烷，在真空下除去溶劑，對殘余物進行色譜處理，得到61.8mg(43.5％)(S)-2-氨基-N-[3-(2-氨基-6-氯喹唑啉-4-基)苯基]-3-氰基丙酰胺(“A139”)，MW 367.81；
BOC-D-Asn的類似應用得到化合物 (R)-2-氨基-N-[3-(2-氨基-6-氯喹唑啉-4-基)苯基]-3-氰基丙酰胺(“A140”)，MW 367.81。
實施例29 將100mg 2-氨基-6-氯-4-(3-羥基苯基)喹唑啉鹽酸鹽、90.69mg5-(BOC-氨基)-1-戊基溴、100mg碳酸鉀和1ml DMF的混合物在40℃下攪拌16小時。將該混合物溶解于2ml二氯甲烷中，向其中加入1ml TFA并將該混合物在室溫下攪拌4小時。向其中加入3ml正-庚烷，在真空下除去溶劑，對殘余物進行色譜處理，得到67.9mg(58.6％)2-氨基-6-氯-4-[3-(5-氨基戊氧基)苯基]喹唑啉(“A141”)，MW 357.86。
藥理學數據 與受體的親合力 表1 以下實施例涉及藥物組合物 實施例A注射小瓶 用2N鹽酸將100g本發明的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L雙蒸水中的溶液調至pH 6.5，無菌過濾，轉移到注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下密封。每個注射小瓶含有5mg活性成分。
實施例B栓劑 將20g本發明的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾倒到模具中并使其冷卻。每枚栓劑含有20mg活性成分。
實施例C溶液 制備1g本發明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml雙蒸水中的溶液。將pH調至6.8，將該溶液定容至1L，照射滅菌。該溶液可以滴眼劑的形式使用。
實施例D軟膏劑 將500mg本發明的活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑 用常規方式將1kg本發明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片劑，從而使得每片片劑含有10mg活性成分。
實施例F錠劑 用與實施例E類似的方法壓制片劑，隨后以常規方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的包衣劑對其進行包衣。
實施例G膠囊劑 用常規方式將2kg本發明的活性成分引入硬明膠膠囊中，從而使得每粒膠囊含有20mg活性成分。
實施例H安瓿劑 將1kg本發明的活性成分在60L雙蒸水中的溶液無菌過濾，轉移到安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下密封。每個安瓿劑含有10mg活性成分。
權利要求
1.式I化合物，
其中
R1表示Hal、OH、OA、SH、SA、H或A
R2、R3彼此獨立地表示-O-(X)s-Q、-S-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-CONA-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NH(CO)O-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、-SO2NA-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H，
其中，如果R2＝H，則R3≠H，或者
如果R3＝H，則R2≠H，
R4、R5彼此獨立地表示H、Hal、CN、NO2、A、OH、OA、SH、SA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、O(CH2)oCONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NHA、NAA’、NHCOOA、NHCO(CH2)nNH2、NHCONHA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’或O(CH2)oHet1，
選自R1、R2、R3的兩個毗鄰基團還一起表示亞甲二氧基或亞乙二氧基，A、A′彼此獨立地表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中
1-5個H原子可以被F、Cl和/或Br所代替，
Alk或具有3-7個C原子的環狀烷基，
A和A’還一起表示具有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基鏈，其中一個或兩個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NA和/或N-COOA所代替，
Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基，
X表示直鏈或支鏈C1-C10亞烷基或C2-C10亞鏈烯基，其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、Ar、OAr、COOH、COOA、CHO、C(＝O)A、C(＝O)Ar、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’和/或＝O所單-、二-、三-或四取代，并且其中一、二或三個C基團可以被O、S、SO、SO2、NHCO、NACO、CONH、CONA、SO2NH、SO2NA、NHSO2、NASO2和/或被NH基團代替，
Q表示H、Carb、Ar或Het，
Carb表示具有3-7個C原子的環烷基或具有3-7個碳原子的環烯基，其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’和/或NACONAA’所單-、二-、三-、四-或五取代，
Ar表示苯基、萘基或聯苯基，其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr′、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’和/或四唑所單-、二-、三-、四-或五取代，
Ar’表示苯基、萘基或聯苯基，其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)n苯基、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’和/或NACONAA’所單-、二-或三取代，
Het 表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可以被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’、SO2A、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)所單-、二-或三取代，
Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)所單-或二取代，
Hal 表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1、2、3或4，
o表示1、2或3，
s表示0、1或2，
及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
2.權利要求1所述的化合物，其中
R1表示Hal、OH、OA或H，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
3.權利要求1或2所述的化合物，其中
R2、R3彼此獨立地表示-O-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H，
其中，如果R2＝H，則R3≠H，或
如果R3＝H，則R2≠H，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
4.權利要求1-3中一項或多項所述的化合物，其中
R4、R5彼此獨立地表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
5.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物，其中
R4表示H、Hal、OH或OA，
R5表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
6.權利要求1-5中一項或多項所述的化合物，其中
X表示直鏈或支鏈C1-C10亞烷基，其未被取代或者被OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHA和/或NAA’所單-或二取代并且其中一、二或三個C基團可以被O、NHCO、CONH和/或被NH基團代替，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
7.權利要求1-6中一項或多項所述的化合物，其中
Q表示H、Ar或Het，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
8.權利要求1-7中一項或多項所述的化合物，其中
Ar表示苯基，其未被取代或者被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA和/或四唑所單-、二-、三-、四-或五取代，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
9.權利要求1-8中一項或多項所述的化合物，其中
Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可以被A、OH、OA和/或Hal單-、二-或三取代，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
10.權利要求1-9中一項或多項所述的化合物，其中
Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環芳香族雜環，其可以被A、OH、OA和/或Hal單-、二-或三取代，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
11.權利要求1-10中一項或多項所述的化合物，其中
Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環飽和雜環，其可以被A和/或＝O(羰基氧)單-或二取代，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
12.權利要求1-11中一項或多項所述的化合物，其中
A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
13.權利要求1-12中一項或多項所述的化合物，其中
R1表示Hal、OH、OA或H，
R2、R3彼此獨立地表示-O-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H，
其中，如果R2＝H，則R3≠H，或
如果R3＝H，則R2≠H，
R4、R5彼此獨立地表示 H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1，
X表示直鏈或支鏈C1-C10亞烷基，其未被取代或者被OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHA和/或NAA’單-或二取代并且其中一、二或三個C基團可以被O、NHCO、CONH和/或NH基團代替，
Q表示H、Ar或Het，
Ar表示苯基，其未被取代或者被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA和/或四唑所單-、二-、三-、四-或五取代，
Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可以被A、OH、OA和/或Hal單-、二-或三取代，
Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環飽和雜環，其可以被A和/或＝O(羰基氧)單-或二取代，
A、A’彼此獨立地表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1、2、3或4，
o表示1、2或3，
s表示0、1或2，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
14.權利要求1-13中一項或多項所述的化合物，其中
R1表示Hal、OH、OA或H，
R2、R3彼此獨立地表示-O-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H，
其中，如果R2＝H，則R3≠H，或
如果R3＝H，則R2≠H，
R4表示H、Hal、OH或OA，
R5表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1，
X表示直鏈或支鏈C1-C10亞烷基，其未被取代或者被OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2和/或NH2單-或二取代并且其中一、二或三個C基團可以被O、NHCO、CONH和/或NH基團代替，
Q表示H、Ar或Het，
Ar表示苯基，其未被取代或者被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA和/或四唑所單-、二-、三-、四-或五取代，
Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環芳香族雜環，其可以被A、OH、OA和/或Hal單-、二-或三取代，
Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環飽和雜環，其可以被A和/或＝O(羰基氧)單-或二取代，
A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1、2、3或4，
o表示1、2或3，
s表示0、1或2，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
15.權利要求1所述的化合物，其選自
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基丙酰氨基)-苯基]喹唑啉(“A1”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A2”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A4”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A5”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A6”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A7”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氟苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A8”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氯苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A9”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氯苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A10”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A16”)，
2-氨基-6-氯-4-(3-乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A17”)，
2-氨基-6-氯-4-(3-三氟乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A18”)，
2-氨基-6-氯-4-(3-丙酰基氨基苯基)喹唑啉(“A19”)，
2-氨基-6-氯-4-(3-異丁酰基氨基苯基)喹唑啉(“A20”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-2-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A21”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-4-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A22”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-3-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A23”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A28”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氟苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A29”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氟苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A30”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氯苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A31”)，
2-氨基-6-氯-4-(3-苯甲酰基氨基苯基)喹唑啉(“A32”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氨基羰基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A3”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(吲哚-7-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A11”)，
2-氨基-6-氯-4-(3-{3-[(叔-丁氧羰基)氨基]丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A12”)，
2-氨基-6-氯-4-(3-{4-[(叔-丁氧羰基)氨基]丁酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A14”)，
(S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A24”)，
(R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A26”)，
(S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A32”)，
(R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A32a”)，
(2S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丁酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A34”)，
(2R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丁酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A34a”)，
(S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-氨基羰基丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A36”)，
(R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-氨基羰基丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A38”)，
(S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A40”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(吲唑-7-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A42”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-羥基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A43”)，
2-氨基-6-氯-4-[2-(吲唑-7-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A42a”)，
2-氨基-6-氯-4-[2-(2-羥基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A43a”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氨基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A13”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氨基丁酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A15”)，
(S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A25”)，
(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A27”)，
(S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羥基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A33”)，
(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羥基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A33a”)，
(2S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羥基丁酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A35”)，
(2R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羥基丁酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A35a”)，
(S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-氨基羰基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A37”)，
(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-氨基羰基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A39”)，
(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A41”)，
2-氨基-6-氯-4-[5-氟-4-甲氧基-2-苯甲酰基氨基苯基]喹唑啉(“A44”)，
2-氨基-6-氯-4-(4-氯-3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基}苯基)喹唑啉(“A45”)，
2-氨基-6-氯-4-{4-氯-3-[2-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基]苯基}喹唑啉(“A46”)，
2-氨基-6-氯-4-{4-氯-2-[2-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基]苯基}喹唑啉(“A47”)，
4-{3-[3-(2-氨基-7-甲基喹唑啉-4-基)-5-氯苯基]脲基}苯甲酸(“A48”)，
4-{3-[2-(2-氨基-7-甲基-喹唑啉-4-基)-5-氯苯基]脲基}苯甲酸(“A49”)，
2-氨基-6-甲氧基-4-[4-甲氧基-3-(3-氟苯基磺酰氨基)苯基]喹唑啉(“A50”)，
2-氨基-6-甲氧基-4-[4-甲氧基-2-(3-氟苯基磺酰氨基)苯基]喹唑啉(“A51”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A56”)，
2-氨基-6-氯-4-[2-(3-三氟甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A57”)，
2-氨基-6-氨基羰基甲氧基-4-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A52”)，
2-氨基-6-氨基羰基甲氧基-4-(4-甲氧基-2-乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A53”)，
2-氨基-4-[4-乙氧基-3-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(“A54”)，
2-氨基-4-[4-乙氧基-2-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(“A55”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A58”)，
2-氨基-6-氯-4-[2-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A59″)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]喹唑啉(“A66”)，
2-氨基-6-氯-4-[2-(3-羧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]喹唑啉(“A67”)，
2-氨基-6-氨基甲基羰基氨基-4-[3-(3-氨基羰基丙氧基)苯基]喹唑啉(“A60”)，
2-氨基-6-氨基甲基羰基氨基-4-[2-(3-氨基羰基丙氧基)苯基]喹唑啉(“A61”)，
2-氨基-6-氯-4-{3-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]苯基}喹唑啉，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]喹唑啉，
2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[3-(2-氟苯基)脲基]乙氧基}苯基)喹啉(“A62”)，
2-氨基-7-甲氧基-4-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]喹唑啉，
2-氨基-7-甲氧基-4-{3-[2-(2-氨基甲酰基乙氧基)乙氧基]苯基]喹唑啉(“A63”)，
{[3-(2-氨基喹唑啉-4-基)-2，4-二氯苯基氨基甲酰基]甲氧基}乙酸甲酯，
{[3-(2-氨基喹唑啉-4-基)-2，4-二氯苯基氨基甲酰基]甲氧基}乙酸(“A64”)，
{[2-(2-氨基喹唑啉-4-基)-4-氯苯基氨基甲酰基]甲氧基}乙酸(“A65”)，
2-{2-[3-(2-氨基-6-氯喹唑啉-4-基)苯氧基]乙酰基氨基-3-苯基丙酸(“A68”)，
2-{2-[2-(2-氨基-6-氯喹唑啉-4-基)-5，6-二氯苯氧基]乙酰基氨基-3-苯基丙酸(“A69”)，
2-氨基-6-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]喹唑啉(“A70”)，
2-氨基-6-氟-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氟苯基]喹唑啉(“A71”)，
2-氨基-6-氟-4-[3-(1H-吲哚-7-基氨基羰基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A72”)，
2-氨基-6-氟-4-[2-(1H-吲哚-7-基氨基羰基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A73”)，
2-氨基-6-氯-4-(3-氨基苯基)喹唑啉(“6”)，
2-氨基-6-氯-4-(3-羥基苯基)喹唑啉，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A74”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A75”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A76”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氟芐氧基)苯基]喹唑啉(“A77”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氟芐氧基)苯基]喹唑啉(“A78”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氟芐氧基)苯基]喹唑啉(“A79”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氯芐氧基)苯基]喹唑啉(“A80”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氯芐氧基)苯基]喹唑啉(“A81”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氯-芐氧基)苯基]喹唑啉(“A82”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-三氟甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A83”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A84”)，；
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A85”)，；
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A86”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A87”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲氧基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A88”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-硝基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A89”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氰基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A90”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A91”)，
2-氨基-4-[3-(3-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A92”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“93”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A94”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A95”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-乙氧基羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A98”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氟芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A99”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氟芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A100”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氟芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A101”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-三氟甲基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A102”)，；
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A103”)，；
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A104”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-二氟甲基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A105”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基]喹唑啉(“A106”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-苯基-乙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A107”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A108”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A109”)，
2-氨基-6-氟-4-[3-(1H-吲哚-7-基氨基羰基)苯基]喹唑啉(“A110”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉鈉鹽(“A111”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉鈉鹽(“A112”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉鈉鹽(“A113”)，
2-氨基-6-氟-4-[3-(1H-吲唑-7-基-氨基羰基)苯基]喹唑啉(“A114”)，
2-氨基-6-氟-4-[3-(2-乙氧基羰基-1H-吲哚-7-基氨基羰基)苯基]喹唑啉(“A115”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氰基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A116”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基芐氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A117”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(戊-4-炔基氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A118”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(己-5-炔基氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A119”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A120”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A121”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A122”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A123”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(1-氧化吡啶-4-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A124”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-4-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A125”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(1-氧化吡啶-3-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A126”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-3-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A127”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基丙酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A128”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基丙酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A129”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氰基乙酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A130”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(己-5-炔酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A131”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A132”)，
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A133”)，
2-氨基-6-氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉(“A134″)；
2-氨基-6-甲氧基羰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉(“A135”)，
2-氨基-6-氯-4-{3-[3-(1H-四唑-5-基)芐氧基]-4-甲氧基苯基}喹唑啉(“A136”)，
2-氨基-7-氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉(“A137”)，
2-氨基-6-氯-4-{3-[4-(1H-四唑-5-基)芐氧基]-4-甲氧基苯基}-喹唑啉(“A138”)，
(S)-2-氨基-N-[3-(2-氨基-6-氯-喹唑啉-4-基)苯基]-3-氰基-丙酰胺(“A139”)，
(R)-2-氨基-N-[3-(2-氨基-6-氯喹唑啉-4-基)苯基]-3-氰基-丙酰胺(“A140”)，2-氨基-6-氯-4-[3-(5-氨基戊氧基)苯基]喹唑啉(“A141”)，
以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
16.制備權利要求1-15的式I化合物以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體的方法，其特征在于通過對羥基和/或氨基基團進行烷基化或酰化，將式I化合物中的一個或多個基團R1、R2、R3、R4和/或R5轉化成一個或多個基團R1、R2、R3、R4和/或R5，
和/或將式I的堿或酸轉化成一種它的鹽。
17.包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物的藥物，該藥物任選地包含賦形劑和/或助劑。
18.式I的化合物以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物在制備治療和/或預防HSP90的抑制、調節和/或調控在其中起作用的疾病的藥物中的用途。
19.式I的化合物以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物的根據權利要求18所述的用途，用來制備用于治療或預防腫瘤疾病、病毒疾病、用于移植中的免疫抑制、炎癥誘導的疾病、囊性纖維化、與血管生成有關的疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、局部缺血、纖維生成疾病，
用于促進神經再生，
用于抑制癌癥、腫瘤細胞的生長和腫瘤轉移，
用于保護正常細胞不受化療造成的毒性影響，
用于治療其中不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病的藥物。
20.根據權利要求18所述的用途，其中所述的腫瘤疾病是纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經纖維瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病。
21.根據權利要求19所述的用途，其中所述的病毒疾病的病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰疹病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、漢坦病毒、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風疹病毒、脊髓灰質炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。
22.根據權利要求19所述的用途，其中所述的炎癥誘導的疾病是類風濕性關節炎、哮喘、多發性硬化、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸病。
23.根據權利要求19所述的用途，其中所述的與血管生成有關的疾病是糖尿病性視網膜病變、血管瘤、子宮內膜異位和腫瘤血管生成。
24.根據權利要求19所述的用途，其中所述的纖維生成疾病是硬皮病、多肌炎、系統性紅斑狼瘡、肝硬化、瘢痕瘤形成、間質性腎炎和肺纖維化。
25.根據權利要求18所述的應用，其中所述的不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病是綿羊瘙癢病、克-雅氏病、亨廷頓舞蹈病或阿爾茨海默病。
26.一種藥物，其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物和至少一種其他的藥物活性成分。
27.一種藥盒，其由獨立包裝的以下物質組成
(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，
和
(b)有效量的其他藥物活性成分。
全文摘要
其中R1、R2、R3、R4和R5具有權利要求1所示含義的式(I)的新型苯基喹唑啉衍生物是HSP90抑制劑并且可用于制備治療HSP90的抑制、調節和/或調控在其中起作用的疾病的藥物。
文檔編號C07D239/84GK101180278SQ200680017419
公開日2008年5月14日 申請日期2006年4月24日 優先權日2005年5月19日
發明者H-M·埃根韋萊, M·沃爾夫, H-P·布赫施塔勒 申請人:默克專利有限公司