專利名稱：：制備二苯基丙氨酸衍生物的不對稱氫化反應的制作方法
技術領域：
：本發明涉及不對稱氫化反應方法以及，更特別地，涉及手性-二膦銠均相氫化催化劑的使用，以在這種不對稱氫化反應方法中達到改進的催化劑裝填和更短的反應時間。非自然(x-氨基酸為活性藥物組分(APIs)的合成形成了一類重要的構件。例如可通過加入一種或多種這類氨基酸提高肽和類肽APIs的新陳代謝穩定性，以及由此的生物可利用率。非自然cc-氨基酸可被進一步分類為多個結構子類型，包括3,3-二芳基丙氨酸(1)，典型地，其中兩個芳基取代基相同。這些化合物的多種應用已有報道。例如己將3，3-二苯基丙氨酸殘基加入到凝血酶抑制劑(Cody等人，^owg.M^/.(3em.1999,9,2497-2502)、IIa因子對抗物(WO2004073747)以及HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑(WO2004056764)中。3,3-二芳基丙氨酸在新型API中的使用驅動了對可提供單一對映體形式的高效、可規模生產和經濟的合成路線的需要。文獻中已報道的現有路線有多個缺點。Josien等人(7^ra/2^/ran1991,32,6547-6550)報道的合成(5>二苯基丙氨酸的路線要求使用化學當量的手性輔助物和低溫烷基化步驟。Beylin等人(US5198548)報道的典型的拆分3,3-二苯基丙氨酸和其取代的類似物的方法為固有低效率的，要求處置或后處理不需要的對映體，在制造規模上更加劇了這種缺點。因此，需要更有效的方法以得到具有合適的保護和/或活化基團的(5)-或(/)-3,3-二芳基丙氨酸及其衍生物以使其在API合成中得以應用。
背景技術：
：不對稱催化將提供具有吸引力的可選擇的合成方法以克服這些缺點，但是提出了尋找具有工業上可行的方法所需的足夠選擇性和活性的合適手性催化體系的挑戰。本領域技術人員可能認為烯酰胺前體(n)的催化不對稱氫化反應是潛在的解決方法，但是未報道過這類成功的路線。作為四取代的烯烴，烯酰胺(n)與通式(m)所示的標準三取代的烯酰胺相比，作為氫化反應底物具有低得多的活性。由DuPhos銠配合物和其他手性二膦配體催化的后一類化合物的不對稱氫化反應，公知為制備寬范圍的3-芳基丙氨酸衍生物的優選方法。(代表性的參考文獻，見Burk等人，/j肌C/ze附.5bc.,1993,〃5,10125-10138;Pye等人，/爿肌O^w.5bc"1997,〃9,6207-6208)。Burk(/爿w.1995,7〃，9375-76)和Turner組(JC7ze肌5bc"2004,/2《4098-4099)也使用銠-DuPhos和銠-BPE基催化劑，采用通式(IV)所示烯酰胺的不對稱氫化反應制備P-甲基苯基丙氨酸衍生物。雖然有用，但這些方法依賴于使用高催化劑裝填，高反應壓力和漫長的反應時間。(II);R=H，alkyl(m》;R=H，alkyl(IV)
發明內容發明人公開了通式II所示的龐大的3,3-二芳基烯酰胺的不對稱氫化反應方法，這種方法較之使用衍生自DuPhos和BPE配體的催化劑的方法，既可達到高的對映選擇性又可達到改進的活性。由于該方法的高活性和選擇性，所需催化劑裝填量更低，加工時間更短，兩者均可提供相當的成本節約。本發明包括制備對映體富集的通式(1)所示的3,3-二芳基丙氨酸衍生物，或其反向對映體的方法，其中包括在手性-二膦銠均相氫化催化劑存在的條件下，相應通式(2)所示的烯酰胺的不對稱氫化反應，其中二膦為具有通式(3)所示結構的PhanePhos配體(Pye等人，/力m.C7^m.5bc.,1997,7"，6207-6208)。在該應用中，術語"具有通式所示的結構"意味著通式所示的結構存在但也可存在其他取代基。在(1)和(2)中，每個Ar'和A—獨立地為C6.3c的芳基基團或C4.3o的雜芳基基團，其可為非取代或取代的，Ri為H、烷基(優選具有1-10，更優選1-3，仍更優選1或2個碳原子)、垸氧基(優選具有1-10，更優選1-3，仍更優選1或2個碳原子)或芳基(優選具有6-10，更優選6個碳原子)，W為H或垸基(優選具有I-IO，更優選l-3，仍更優選l或2個碳原子)。在配體(3)中，Ar為苯基或帶有一個或多個烷基或烷氧基基團(優選這些烷基或烷氧基基團具有1-10，更優選l-3，仍更優選1-2，最優選1個碳原子)的取代的苯基基團。如果配體(3)是取代的，優選在[2.2]二聚二甲苯一羧酸主鏈上取代。取代優選為具有1-36個碳原子的、取代的或非取代的芳基或芳氧基或芳基烷基或烷基芳基或ofarylalkyloxy或烷基芳氧基或烷基或烷氧基。例如被三苯甲基氧基甲基基團在相對于某個PAr2基團為對位的位置取代(見Hems等人，WO2004111065)。所得二芳基丙氨酸衍生物(1)適合在多種應用(尤其是制備具有提高的新陳代謝穩定性的合成肽)中用作藥物中間體。這些衍生物也可在其他要求手性精細化學品的工業部門，如農用化學品和香料化學品部門得到應用。具體實施例方式優選的具體實施方式詳述依據本發明的不對稱氫化反應包括以下步驟提供根據通式(2)所述的氫化反應底物，以及在與銠配合的根據通式(3)所述的PhanePhos配體存在的條件下與氫氣反應。在本發明的優選的具體實施方式中，Ar'二Ar2，更優選每個均為苯基或取代的苯基，R1為烷基，更優選為甲基，R"為甲基或乙基。優選的配體為PhanePhos本身(Ar=苯基)、Tol-PhanePhos(Ar:4-甲基苯基)禾卩Xyl-PhanePhos(Ar=3,5-二甲基苯基)；更優選地，配體為PhanePhos。為在本發明中操作該方法，底物(2)溶解于合適的溶劑中，優選為選自甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇或其混合物的醇溶劑。更優選溶劑為甲醇。反應可在氫壓力為2-30bar或更高下進行，優選在氫壓力5-15bar下進行。反應可在溫度為IO-IO(TC或更高下進行，優選在溫度為20-60。C下進行。優選地，以至少80%，更優選為約90%或更高的對映體過量形成產物3,3-二芳基丙氨酸衍生物(1)。如有具體應用需要，通過增加選自結晶、鹽衍生物結晶的進一步步驟，或通過在對映選擇性生物催化劑存在的條件下選擇性水解，產物3,3-二芳基丙氨酸衍生物(1)的對映體過量可被提高到約80-90%對映體過量至95%對映體過量或更高。較之基于可選擇的配體如雙(磷環)(bis(phosphacycles))的現有催化劑，優選的催化劑既表現出高選擇性又表現出高活性，實施例1(甲基2-乙酰氨基-3,3-丙烯酸二苯酯的不對稱氫化反應)的表1中總結的結果已證實了這一點。本發明由下述實施例進一步說明。實施例1使用一定范圍的手性二膦配體，根據下述的標準步驟，研究了可通過Burk等人(T^ra/zeJraw1997,M，1309-1312)和Deng等人2003,337-339)所述方法的組合得到的甲基2-乙酰氨基-3,3-丙烯酸二苯酯的氫化反應。所研究的配體結構如圖l所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>標準步驟將適當的手:膦-銠氫化催化劑(0.006mmol)和甲基2-乙酰氨基-3,3-丙烯酸二苯酯(0.45g，1.52mmol)置于ArgonautEndeavor多井(multi-well)氫化反應器內的玻璃內襯中并裝配反應器。將反應器用氮氣加壓至10bar，然后放出氣體，將該過程再重復三次。在最后一次放空后，將甲醇(6ml)引入高壓氣體儲罐，然后將反應器用氮氣充氣至10bar和放空三次。在用氫氣充氣至lObar前，將反應器加熱至適當的溫度。攪拌18小時后，將反應器冷卻，放出氫氣壓，拆開反應器。在減壓下濃縮反應混合物以提供粗殘留物，通過&NMR光譜分析粗殘留物的轉化率，通過SFC分析粗殘留物的對映選擇性。當基于PhanePhos配體體系的催化劑用于這類底物(列2、4禾口9)時，表1中總結的結果顯示觀察到的速率和選擇性均有提高。雖然對列5和6中所示的二茂鐵基配體也可觀察到可與之相比的活性，但這些配體為不充分對映選擇性的。Ph-BPE配體(列7)給予了高對應選擇性，但其如t^所測定的活性卻難以接受的低。PhanePhos提供了活性和對映選擇性的最優組合。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>表l列前-催化劑t1/2*溫度轉化率s.e.rc)(%)#(%)1[(尺i)-Me-BPERhCOD]BF4lh25m6094702[(i)-PhanePhosRhCOD]BF42.5m60>95883C)-Me-BPERhCOD]BF43h9m5082764[(T)-PhanePhosRhCOD]BF43m50>9588BF413m5072726[C-Me-5-FcRhCOD]BF42m50>95757[(尺i)-Ph-BPERhCOD〗BF43h23m50%948BF45h17m5073519[(W)-PhanePhosRhCOD]BF4nd20>958910[(尺i)-Me-BPERhCOD]BF4nd209578-通過分析粗材料的1Hnmr光譜估算的轉化率。*由標準化圖中得到的氫消耗量測得的,衰期。權利要求1、一種制備對映體富集的通式(1)所示的3，3-二芳基丙氨酸衍生物，或其反向對映體的方法，其中每個Ar1和Ar2獨立地為C6-30的芳基基團或C4-30的雜芳基基團，其可為非取代或取代的，R1為H、烷基、烷氧基或芳基，R2為H或烷基，這種方法包括在手性-二膦銠均相氫化催化劑存在的條件下，相應通式(2)所示的烯酰胺的不對稱氫化反應，其中二膦為具有通式(3)所示結構的配體，其中Ar為苯基或帶有一個或多個烷基或烷氧基基團的取代的苯基基團id="icf0001"file="S2006800170720C00011.gif"wi="144"he="37"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、根據權利要求1所述的方法，其中Ar1=Ar2。3、根據權利要求2所述的方法，其中每個Ar1和Ar2均為苯基或取代的苯基。4、根據權利要求1所述的方法，其中R1為烷基。5、根據權利要求4所述的方法，其中R1為甲基。6、根據權利要求1所述的方法，其中R2為烷基。7、根據權利要求6所述的方法，其中R2為甲基或乙基。8、根據權利要求1所述的方法，其中配體(3)中的Ar選自苯基、4-甲基苯基或3,5-二甲基苯基。9、根據權利要求8所述的方法，其中配體(3)中的Ar為苯基。10、根據權利要求1所述的方法，其中以至少80%的對映體過量形成產物(1)。11、根據權利要求1所述的方法，其中以至少90%的對映體過量形成產物(1)。12、根據權利要求1所述的方法，其中在配體(3)上沒有附加的取代。13、根據權利要求1所述的方法，其中配體(3)的[2.2]二聚二甲苯一羧酸主鏈被取代。14、根據權利要求1所述的方法，其包括選自結晶、鹽衍生物結晶的進一步步驟，或通過在對映選擇性生物催化劑存在的條件下選擇性水解，以提高產物(1)或其衍生物的對映體過量。全文摘要本發明涉及一種制備二苯基丙氨酸衍生物的方法，其中該方法包括利用手性-二膦銠均相氫化催化劑的不對稱氫化反應。文檔編號C07C231/18GK101175715SQ200680017072公開日2008年5月7日申請日期2006年5月9日優先權日2005年5月20日發明者L·T·博爾頓申請人:陶氏環球技術公司