制備取代嘧啶的方法

專利名稱：制備取代嘧啶的方法
專利說明制備取代嘧啶的方法 發明領域 本發明涉及用于制備2-取代的6-氨基-5-氯-4-嘧啶羧酸酯的方法并涉及在該方法中用作過程中間體(process intermediate)的嘧啶。

背景技術：
期望以更高收率和純度并以更低成本提供作為農業活性成分、藥物及其他精細化學品的重要化合物的新的合成方法。現已發現用于制備2-取代的6-氨基-5-氯-4-嘧啶羧酸酯的這樣一種方法，所述酯公開在PCT公布WO2005/063721中用作除草劑。
發明概述 本發明涉及用于制備式1的化合物的方法，
其中R1為環丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2為C1-C14烷基；該方法包括在含硫或磷的強無機酸存在下將式2的化合物
與過硫酸根氧化劑接觸。
本發明的另一方面涉及前述方法，其還包括通過將式3的化合物
與氨接觸來制備所述式2的化合物。
本發明的另一方面涉及前述方法，其還包括通過在N，N-二甲基甲酰胺存在下，將式4的化合物
與選自磷酰氯和亞硫酰氯的脫羥基化-氯化劑接觸來制備所述式3的化合物。
本發明的另一方面涉及前述方法，其還包括通過將式5的化合物
與氯化劑接觸來制備所述式4的化合物。
本發明的另外方面涉及式6的化合物及其鹽，
其中R為NH2、Cl或OH；X為H或Cl；R1為環丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2為C1-C14烷基；條件是當R為NH2或Cl時，則X為Cl；其可用作前述方法中的過程中間體。
發明詳述 如本文使用的，術語“包含”、“包括”、“含有”、“具有”或其任何其他變體意在覆蓋非排他的包括。例如包括一系列要素的一種組合物、過程、方法、物品或裝置不一定僅限于那些要素，而是可以包括未被清楚列出或對于這樣的組合物、過程、方法、物品或裝置為固有的其他要素。此外，除非清楚地相反說明，“或”指包括的或而非排他的或。例如，條件A或B通過下列任一項得到滿足A為真(或存在)且B為假(或不存在)，A為假(或不存在)且B為真(或存在)，且A或B都為真(或存在)。
同樣，在本發明的要素或成分前的不定冠詞“一種”和“一個”關于該要素或成分的實例(即出現)的數目意在為非限制性的。因此，“一種”或“一個”應被理解為包括一個或至少一個，且要素或成分的單數單詞形式也包括復數的，除非該數目明顯意味著為單數。
如本文提及的，“烷基”包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同的丁基、戊基或己基異構體。
混合化學物質指將所述化學物質彼此接觸。
數值范圍包括定義該范圍的各個和所有整數值。
本領域技術人員認識到式6包含式3、4和5。即當R為NH2且X為Cl時，則式6相當于式3。當R為OH且X為Cl時，則式6相當于式4。當R為OH且X為H時，則式6相當于式5。
本領域技術人員也認識到式4和5的化合物與它們各自的互變異構對應物式4a和5a處于平衡狀態，如顯示1中所示。
顯示1
除非另外清楚地說明，本公開和權利要求中提到的式4和5將被解釋為包括所有的互變異構體，分別包括式4a和5a。
在式2、3和4(包括4a)的化合物中的氮原子可被質子化，允許所述化合物與無機酸或有機酸例如氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、草酸、丙酸、水楊酸、酒石酸、對甲苯磺酸或戊酸形成酸加成鹽。
本發明的實施方案包括 實施方案A1.用于制備式1的化合物的方法，其中R1為環丙基。
實施方案A2.用于制備式1的化合物的方法，其中R1為4-氯苯基或4-溴苯基。
實施方案A3.用于制備式1的化合物的方法，其中R2為C1-C8烷基。
實施方案A4.實施方案A3的方法，其中R2為C1-C3烷基。
實施方案A5.實施方案A4的方法，其中R2為甲基。
實施方案B1.用于制備式1的化合物的方法，其包括在含硫或磷的強無機酸存在下將式2的化合物與過硫酸根氧化劑接觸。
實施方案B2.實施方案B1的方法，其中所述過硫酸根氧化劑包含銨或堿金屬陽離子。
實施方案B3.實施方案B2的方法，其中所述過硫酸根氧化劑包含過硫酸銨。
實施方案B4.實施方案B2的方法，其中所述過硫酸根氧化劑包含過硫酸鉀。
實施方案B5.實施方案B2的方法，其中所述過硫酸根氧化劑包含過一硫酸鉀。
實施方案B6.實施方案B2的方法，其中所述過硫酸根氧化劑包含過硫酸鈉。
實施方案B7.實施方案B1的方法，其中在所述過硫酸根氧化劑中的過硫酸根對式2的化合物的摩爾比率在大約1至大約3的范圍內。
實施方案B8.實施方案B7的方法，其中所述摩爾比率在大約1.1至大約2.2的范圍內。
實施方案B9.實施方案B1的方法，其中所述含硫或磷的強無機酸為硫酸或磷酸。
實施方案B10.實施方案B9的方法，其中所述含硫或磷的強無機酸為硫酸。
實施方案B11.實施方案B1的方法，其中所述含硫或磷的強無機酸對式2的化合物的摩爾比率在大約1至大約3的范圍內。
實施方案B12.實施方案B11的方法，其中所述摩爾比率在大約1.1至大約2.2的范圍內。
實施方案B13.實施方案B1的方法，其中所述接觸在抗氧化溶劑的存在下進行。
實施方案B14.實施方案B13的方法，其中所述抗氧化溶劑為烷腈(alkane nitrile)。
實施方案B15.實施方案B14的方法，其中所述抗氧化溶劑為乙腈或丙腈。
實施方案B16.實施方案B15的方法，其中所述抗氧化溶劑為乙腈。
實施方案B17.實施方案B1的方法，其中所述式2的化合物在大約0至大約40℃范圍內的溫度與所述過硫酸根氧化劑接觸。
實施方案B18.實施方案B17的方法，其中所述溫度在大約25℃至大約35℃的范圍內。
實施方案C1.實施方案B1的方法，其還包括通過將式3的化合物與氨接觸來制備所述式2的化合物。
實施方案C2.實施方案C1的方法，其中氨對所述式3的化合物的摩爾比率至少為大約2。
實施方案C3.實施方案C2的方法，其中氨對所述式3的化合物的摩爾比率在大約2至大約20的范圍內。
實施方案C4.實施方案C3的方法，其中氨對所述式3的化合物的摩爾比率在大約5至大約15的范圍內。
實施方案C5.實施方案C1的方法，其中所述接觸在非酸性有機溶劑中進行。
實施方案C6.實施方案C5的方法，其中所述非酸性有機溶劑包含醚、醇或芳香性溶劑。
實施方案C7.實施方案C6的方法，其中所述非酸性有機溶劑包含四氫呋喃、對二氧六環、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲苯和二甲苯中的至少一種。
實施方案C8.實施方案C7的方法，其中所述非酸性有機溶劑包含乙醇。
實施方案C9.實施方案C1的方法，其中所述氨處于高于大氣壓的壓力下。
實施方案C10.實施方案C9的方法，其中所述高于大氣壓的壓力在大約100至大約1000kPa之間。
實施方案C11.實施方案C10的方法，其中所述高于大氣壓的壓力在大約200至大約500kPa之間。
實施方案C12.實施方案C1的方法，其中所述式3的化合物與氨在大約0至大約40℃范圍內的溫度接觸，接著升高所述溫度至大約60至大約100℃的范圍。
實施方案C13.實施方案C12的方法，其中所述接觸為在大約10至大約30℃范圍內的溫度，接著升高所述溫度至大約70至大約80℃的范圍。
實施方案D1.實施方案C1的方法，其還包括通過在N，N-二甲基甲酰胺存在下，將式4的化合物與選自磷酰氯和亞硫酰氯的脫羥基化-氯化劑接觸來制備所述式3的化合物。
實施方案D2.實施方案D1的方法，其中所述脫羥基化-氯化劑為磷酰氯。
實施方案D3.實施方案D1的方法，其中所述脫羥基化-氯化劑對所述式4的化合物的摩爾比率在大約1至大約1.5的范圍內。
實施方案D4.實施方案D3的方法，其中所述脫羥基化-氯化劑對所述式4的化合物的摩爾比率在大約1.1至大約1.3的范圍內。
實施方案D5.實施方案D1的方法，其中所述接觸在非質子溶劑中進行。
實施方案D6.實施方案D5的方法，其中所述非質子溶劑包含至少一種選自鹵代烷、鹵代烯、鹵代苯、甲苯、二甲苯和N，N-二甲基甲酰胺的溶劑。
實施方案D7.實施方案D6的方法，其中所述非質子溶劑包含至少一種選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺的溶劑。
實施方案D8.實施方案D7的方法，其中所述非質子溶劑包含甲苯。
實施方案D9.實施方案D1的方法，其中所述式4的化合物在大約-5至大約40℃范圍內的溫度與所述脫羥基化-氯化劑接觸。
實施方案D10.實施方案D9的方法，其中所述式4的化合物在大約室溫與所述脫羥基化-氯化劑接觸。
實施方案E1.實施方案D1的方法，其還包括通過將式5的化合物與氯化劑接觸來制備所述式4的化合物。
實施方案E2.實施方案E1的方法，其中所述氯化劑選自(a)單質氯和羧酸的堿金屬鹽的組合，及(b)次氯酸鈉。
實施方案E3.實施方案E2的方法，其中所述氯化劑為單質氯和羧酸的堿金屬鹽的組合。
實施方案E4.實施方案E3的方法，其中所述接觸在羧酸存在下進行。
實施方案E5.實施方案E4的方法，其中所述氯化劑為單質氯、乙酸鈉和乙酸的組合。
實施方案E6.實施方案E2的方法，其中所述氯化劑為次氯酸鈉。
實施方案E7.實施方案E6的方法，其中所述接觸在包含水和至少一種選自醇、羧酸、鹵代烷、鹵代烯、鹵代苯、甲苯和二甲苯的溶劑的混合物的溶劑中進行。
實施方案E8.實施方案E7的方法，其中所述溶劑包含水和甲苯、甲醇或乙酸的混合物。
實施方案E9.實施方案E1的方法，其中氯化劑對所述式5的化合物的摩爾比率在大約0.98至大約2的范圍內。
實施方案E10.實施方案E3的方法，其中單質氯對所述式5的化合物的摩爾比率在大約0.98至大約1.00的范圍內。
實施方案E11.實施方案E3的方法，其中所述羧酸的堿金屬鹽對式5的化合物的摩爾比率在大約1至大約1.2的范圍內。
實施方案E12.實施方案E1的方法，其中所述式5的化合物在大約20至大約35℃范圍內的溫度與所述氯化劑接觸。
實施方案E13.實施方案E12的方法，其中所述式5的化合物在大約25至大約35℃范圍內的溫度與所述氯化劑接觸。
實施方案F1.式6的化合物或其鹽，其中R為NH2、Cl或OH；X為H或Cl；R1為環丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2為C1-C14烷基；條件是當R為NH2或Cl時，則X為Cl。
實施方案F2.實施方案F1的化合物，其中R為NH2。
實施方案F3. 實施方案F1的化合物，其中R為Cl。
實施方案F4.實施方案F1的化合物，其中R為OH。
實施方案F5.實施方案F1的化合物，其中R為NH2、Cl或OH，且X為Cl。
實施方案F6.實施方案F1至F5中任一項的化合物，其中R1為環丙基。
實施方案F7.實施方案F1至F5中任一項的化合物，其中R1為4-氯苯基或4-溴苯基。
實施方案F8.實施方案F7的化合物，其中R1為4-氯苯基。
實施方案F9.實施方案F7的化合物，其中R1為4-溴苯基。
實施方案F10.實施方案F1至F5中任一項的化合物，其中R2為C1-C8烷基。
實施方案F11.實施方案F10的化合物，其中R2為C1-C3烷基。
實施方案F12.實施方案F10的化合物，其中R2為甲基。
除非另外說明，在下列路線1-5中，式1至9的化合物中的R1和R2的定義如在上述發明概述和實施方案的描述中所定義的。
如路線1中所示，現已發現了通過用過硫酸根離子(可選地，此處被簡單稱為過硫酸根)氧化，從式2的相應縮醛化合物制備式1的酯化合物的方法。過硫酸根氧化劑指含有過硫酸根的氧化劑。
路線1
過硫酸根離子被認為具有化學結構式

。因為過硫酸根為陰離子，含過硫酸根的試劑(即過硫酸根氧化劑)通常為鹽，典型地包含銨或堿金屬作為陽離子。可商購的過硫酸根氧化劑包括過硫酸銨、過硫酸鉀、過一硫酸鉀(如OXONE_)和過硫酸鈉。過硫酸銨特別適用于本方法。本方法中的含硫或磷的強無機酸被用于促進氧化反應。含硫或磷的強無機酸指的是含硫或磷但不含碳且具有小于3的pKa的酸。含硫或磷的強無機酸的實例包括含硫酸和磷酸。可低價獲得的硫酸適用于本方法。過硫酸根和酸通常相對于底物以大約1(即1∶1)至3(即3∶1)的范圍內的摩爾比率使用，在大約1.1至2.2的范圍內的摩爾比率是優選的。
在本方法中，在含硫或磷的強無機酸和抗氧化溶劑存在下，將式2的化合物與過硫酸根氧化劑接觸。術語“抗氧化溶劑”指的是抗氧化(特別是通過過硫酸根氧化劑氧化)的溶劑。本方法的反應在烷腈溶劑(例如但不限于乙腈或丙腈)中特別適用。乙腈給出極好的結果且其因為包括成本和可用性的理由為優選的。該反應可在大約0至大約40℃范圍內的溫度進行，大約25至大約35℃的范圍是優選的。可通過常規方法分離式2的化合物，例如用水稀釋、萃取或結晶等，其均為本領域技術人員熟知的。在下述實施例7中闡明了此方法。
也會被理解的是式1的化合物中的烷氧基部分可經歷溫和的交換(J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley)。如果需要，這種轉化可被用于提供具有不同的R2基團的式1的化合物。在下述實施例8中闡明了此方法。
可通過用氨處理式3的化合物來制備式2的化合物，如路線2中闡明的。
路線2
本反應產生氯化氫作為副產物，其與氨結合形成氯化銨鹽。盡管可通過將銨鹽例如氯化銨或硫酸銨與堿接觸，在原位形成氨，但通過使用兩摩爾當量的氨(一摩爾當量用于形成式2的化合物且另一摩爾當量用于與形成的氯化氫反應)進行本方法是最簡單和廉價的。較大量的氨提高了反應速度。因此式3的化合物與氨(通常為大約2至大約20摩爾當量，優選的為大約5至大約15摩爾當量)接觸，其一般在密閉容器中進行。該胺化方法通常在溶劑(即胺化溶劑)中進行，所述溶劑可包含一種或多種的各種非酸性有機溶劑，如醚、醇或芳香性溶劑。作為特定的實例，該胺化溶劑可包含四氫呋喃、對二氧六環、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲苯和二甲苯，乙醇為優選的。該反應可在大約60和大約100℃之間并在大約100至大約1000kPa的壓力下進行以提供在胺化溶劑中的有效濃度的氨。選擇在大約70至大約80℃的優選溫度范圍內和大約200至大約500kPa的優選壓力范圍內的通常條件以在大約8h中有效轉化。優選的操作包括在大約0至大約40℃(優選大約10至大約30℃)范圍內的溫度，向含有氨的胺化溶劑中加入式3的化合物，并接著升高溫度至大約60至大約100℃(優選大約70至大約80℃)以實現反應。在除去無機副產物后，可通過常規技術例如萃取、色譜法或結晶分離產物。在下述實施例6中闡明了此方法。
在路線3中，闡明了式4的化合物中的羥基部分向式3的化合物中的氯代部分的轉化。
路線3
在該方法中，在N，N-二甲基甲酰胺存在下，向式4的化合物中加入脫羥基化-氯化劑例如亞硫酰氯或更優選的磷酰氯。該脫羥基化-氯化劑對式4的化合物的摩爾比率在大約1(即1∶1)至大約1.5(即3∶2)的范圍內是可操作的，大約1.1至大約1.3的比率為優選的。該轉化通常在至少一種另外的非質子溶劑中進行，例如但不限于二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯或甲苯。可選地，可使用過量的N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑。甲苯非常適用作本方法的溶劑。
該反應可在大約-5至大約40℃的溫度范圍內進行。當在大約-5至大約0℃最初加入氯化劑后，反應混合物優選地被熱至大約室溫(如大約15-40℃)。在反應完成后，將反應混合物加至含水的堿中以消耗過量的脫羥基化-氯化劑并中和酸性副產物，并通過常規操作例如蒸餾、結晶等分離該產物。在下述實施例5中闡明了此方法。
如路線4所示，可從式5的化合物制備式4的化合物。
路線4
可通過許多方法實現氯化，例如通過用單質氯進行氯化或通過使用例如次氯酸鈉的試劑。當使用氯時，必須使用合適的溶劑和堿以除去反應中形成的氯化氫。與氯一起使用的堿一般為堿金屬羧酸鹽。與包含氯和堿金屬羧酸鹽的氯化劑一起使用的溶劑一般為羧酸，經常是與所述堿金屬羧酸鹽相應的羧酸。因為成本和便利，對于此方法，乙酸鈉是優選的堿金屬羧酸鹽且乙酸是優選的羧酸。為獲得高收率和純度的式4的產物，應仔細控制氯加入的速率和反應混合物的溫度。作為實踐，加入的氯的總量相對于式5的化合物應接近于1摩爾當量。一般地，測量的氯的量相當于1.00摩爾當量或略少(如0.98摩爾當量)以確保不加入過量氯。氯加入的速率應為這樣的以致于反應溫度可保持在大約20至大約35℃的范圍內，優選地在大約25至大約35℃的范圍內。堿例如堿金屬羧酸鹽的量應足以吸收產生的氯化氫并一般為大約1至大約1.2摩爾當量。在下述實施例4中闡明了此方法。
可選地，當使用試劑例如含水次氯酸鈉作為氯化劑時，可使用多種氯化溶劑，例如醇、羧酸、鹵代烷、鹵代苯和非鹵代的芳香烴(如甲苯、二甲苯)。優選的溶劑包括甲苯、甲醇和乙酸。一般在室溫(如大約25-35℃)進行該反應。
如路線5中所示，可通過式7的甲亞胺酰胺鹽酸鹽(carboximidamidehydrochloride)、式8的二烷氧基乙酸酯、式9的乙酸酯和堿金屬醇堿的組合來制備式5的化合物。
路線5
在合適的溶劑例如甲苯、氯苯或庚烷中，向堿金屬醇鹽(即MOR2)例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或叔丁醇的鈉鹽或鉀鹽加入式8和式9的化合物。通過蒸餾除去形成的醇(R2OH)。必須使用充分過量的式9的化合物以使得在通過蒸餾除去醇R2OH之后(可能含有包含R2OH、式9的化合物和/或溶劑的共沸混合物)，相對于式8的化合物的至少一摩爾當量的式9的化合物對于反應保持可用。該步提供式8和式9的化合物的克萊森縮合產物的鈉鹽作為中間體，其接著與式7的甲亞胺酰胺縮合。在下述實施例2中闡明了克萊森縮合產物的制備。
在典型的實例中，其中用甲苯作溶劑且R2為Et，通過蒸餾作為乙酸乙酯-乙醇共沸混合物除去醇R2OH。當由堿金屬醇鹽與式8和9的化合物接觸所形成的醇已全部除去時，在室溫加入在乙醇中的式7的甲亞胺酰胺鹽酸鹽的混合物。可接著煮沸該反應混合物以驅使反應完成并作為甲苯-乙醇共沸混合物除去乙醇，產物留在甲苯混合物中，通過甲苯溶液的洗滌和蒸發可容易地從該甲苯混合物中獲得產物。在下述實施例3中闡明了此方法。
用于制備式7的脒及其鹽的方法是本領域熟知的；例見J.Chem.Soc.1950，1603和日本專利公布JP 2004/359609。在下述實施例1中闡明了一種制備方法。
認為本領域技術人員使用前面的描述可在最大可能的范圍內利用本發明而無需更多詳細說明。因此，下述實施例將僅被解釋為說明性的，且無論如何并非以任何方式限制本公開。在下列實施例中的步驟闡明了在全部合成轉化中各步的操作，且各步的原料可不必已由描述于其他實施例或步驟中的特定制備操作(run)制備。除了色譜溶劑混合物或其他另外說明的，百分數以重量計。除非另外說明，色譜溶劑混合物的份數和百分數以體積計。在ppm低場從四甲基硅烷報導1HNMR譜；“s”表示單峰，“d”表示雙峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰。
實施例1 在乙醇溶液中環丙烷甲亞胺酰胺一鹽酸鹽的制備 向氨在乙醇(50mL)中的飽和溶液分部份加入環丙烷甲亞胺酸乙酯一鹽酸鹽(ethyl cyclopropanecarboximidate monohydrochloride)(40.5g，0.27mol)。加入又一部分乙醇(33mL)。在室溫將該混合物攪拌過夜。減壓下除去溶劑，在乙醇中溶解殘留物得到標題組合物(83mL)。
實施例2 在甲苯溶液中4，4-二乙氧基-3-氧代丁酸乙酯的鈉鹽的制備 向甲苯(470mL)中加入在乙醇中的乙醇鈉(21％，89.5g，0.276mol)。使用十層Oldershaw精餾塔煮沸該混合物以除去作為乙醇-甲苯共沸混合物的餾出液。在除去總計大約140mL的餾出液且塔頭溫度已升至110℃后，將該混合物冷卻至80℃。加入二乙氧基乙酸乙酯(46.3g，0.263mol)和乙酸乙酯(101.5g，1.15mol)的混合物。煮沸該混合物以作為乙酸乙酯-乙醇共沸混合物除去過量乙酸乙酯。
當罐溫度達到大約115℃且塔頭溫度達到大約105℃時，已除去大約112mL的餾出液，在罐中留下大約420mL的殘留物。接著允許冷卻該混合物以提供標題組合物。
實施例3 2-環丙基-6-(二乙氧基甲基)-4(1H)-嘧啶酮的制備 向一部分(～210mL)如實施例2中制備的4，4-二乙氧基-3-氧代丁酸乙酯的鈉鹽溶液中加入一部分(～40.4mL)如實施例1中制備的環丙烷甲亞胺酰胺一鹽酸鹽的乙醇溶液。允許該混合物室溫攪拌過夜。煮沸該混合物大約2h，接著將其冷卻至室溫。在減壓下蒸發該混合物并將殘留物再溶解在甲苯(200mL)中。加入氯化銨(0.68g，12.7mmol)在水(30mL)中的溶液。攪拌10分鐘后，除去水層。干燥有機層并蒸發以留下作為白黃色(pale yellow)固體的產物(27.27g，收率88％)。從己烷中重結晶的產物在111.5-112.0℃熔化。
IR(液體石蠟)1674，1602，1400，1316，1153，1116，1099，1068，1003，965，860cm-1。
1HNMR(CDCl3)δ6.54(d，J＝0.4Hz，1H)，5.10(d，J＝0.4Hz，1H)，3.70-3.57(m，4H)，1.98-1.92(m，1H)，1.27-1.05(m，10H)。
MS m/e(M++1)計算值239.1396，測量值239.1395。
實施例4 5-氯-2-環丙基-6-(二乙氧基甲基)-4(1H)-嘧啶酮的制備 小心地將氯通過在乙酸(185mL)中的2-環丙基-6-(二乙氧基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(即實施例3的產物)(46.0g，0.193mol)和乙酸鈉(18.8g，0.229mol)。將溫度保持在大約28-30℃的范圍內。當原料已被消耗，立即停止氯氣流。加入甲苯(185mL)并在減壓下蒸發該混合物。重復該過程。將混合物在乙酸乙酯(450mL)和水(50mL)之間分配。再用水(4×50mL)洗滌有機層，干燥并蒸發以留下作為灰白色固體的產物(51.75g，收率98％)。從己烷中重結晶的產物具有109-111℃的熔點。
IR(液體石蠟)1663，1594，1402，1318，1256，1145，1125，1111，1100，1081，1054，1039，1017cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ5.61(s，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，1.99-1.95(m，2H)，1.33-1.11(m，10H)。
MS m/e(M++1)計算值273.1006，測量值273.1013。
實施例5 4，5-二氯-2-環丙基-6-(二乙氧基甲基)嘧啶的制備 在-5至0℃，向在甲苯(186mL)中的5-氯-2-環丙基-6-(二乙氧基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(即實施例4的產物)(51.75g，0.190mol)和N，N-二甲基甲酰胺(34.7g，0.475mol)中加入在甲苯(93mL)中的磷酰氯(35.1g，0.229mol)。允許該混合物經大約2h熱至室溫。接著，向碳酸鈉水溶液(飽和的，600mL)中加入該混合物。再用乙酸乙酯(4×50mL)萃取水層并合并有機萃取液，干燥并蒸發以留下作為油的產物(52.9g，收率95％)。
IR(薄膜)1550，1518，1429，1344，1325，1310，1299，1275，1251，1167，1131，1069，1026，966，956，917，887，848，817cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ5.65(s，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.71-3.60(m，2H)，2.30-2.25(m，1H)，1.29-1.08(m，10H)。
MS m/e(M++1)計算值291.0677，測量值291.0667。
實施例6 5-氯-2-環丙基-6-(二乙氧基甲基)-4-嘧啶胺的制備 用氨飽和乙醇(190mL)。加入4，5-二氯-2-環丙基-6-(二乙氧基甲基)嘧啶(即實施例5的產物)(25.2g，86.5mmol)，并在壓力容器(ParrInstrument Co.，Moline，Illinois)中密封該混合物。將該混合物加熱至75℃并將壓力保持在40psi(276kPa)。8h后在此溫度和壓力下允許將該混合物冷卻至室溫。減壓除去溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中并接著過濾。減壓蒸發濾液并在己烷中吸收殘留物以結晶出作為灰白色固體的產物(19.97g，收率85％)。從己烷中重結晶的產物具有104.5-109.5℃的熔點。
IR(液體石蠟)3400，3303，3174，3091，3069，1678，1566，1539，1398，1312，1155，1123，1110，1091，1056，1041，1002cm-1. 1H NMR(CDCl3)δ5.57(s，1H)，5.29(s，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.69-3.59(m，2H)，2.11-2.06(m，1H)，1.26(6H，t)，1.03-0.91(m，4H). MS m/e(M++1)計算值272.1161，測量值272.1166。
實施例7 6-氨基-5-氯-2-環丙基-4-嘧啶羧酸乙酯的制備 室溫下，向在乙腈(27.5mL)中的5-氯-2-環丙基-6-(二乙氧基甲基)-4-嘧啶胺(即實施例6的產物)(2.71g，10mmol)中滴加硫酸(1.97g，20mmol)。升溫至35℃。當混合物已冷至29℃時，一次性加入過硫酸銨(0.5g，2.21mmol)。在室溫攪拌20h后，將混合物傾至飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中。用乙酸乙酯萃取該混合物(2×70mL)。干燥合并的萃取液并蒸發以留下作為灰白色固體的產物(1.32g，收率55％)。在硅膠上通過色譜法純化(用40∶60的乙酸乙酯-己烷洗脫)并接著用鹽酸(1N)洗滌的產物在93-95℃熔化。
IR(液體石蠟)3428，3389，3317，3155，1727，1644，1560，1534，1448，1431，1406，1316，1237，1089，1026，933cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ5.41(s，1H)，4.44(q，2H)，2.11-2.02(m，1H)，1.41(t，3H)，1.07-0.94(m，4H)。
MS m/e(M++1)計算值242.0696，測量值242.0689。
實施例8 6-氨基-5-氯-2-環丙基-4-嘧啶羧酸甲酯的制備 向在甲醇(15mL)中的6-氨基-5-氯-2-環丙基-4-嘧啶羧酸乙酯(即實施例7的產物)(0.53g)中加入在甲醇(25％，3滴)中的甲醇鈉。將該混合物煮沸1h。允許將該混合物冷至室溫并在甲醇(5mL)中的鹽酸(0.28g，1.16mmol)間分配。將該混合物煮沸90分鐘。允許將該混合物冷至室溫并加入氯化銨(0.3g，5.6mmol)。10分鐘后減壓除去溶劑。用乙酸乙酯(50mL)萃取該混合物，并蒸發萃取液以得到作為白色固體的產物(0.24g，收率92％)。從乙酸乙酯中重結晶的產物在148.5-149.5℃熔化。
IR(液體石蠟)3414，3321，3138，1730，1649，1563，1534，1491，1437，1390，1318，1243，1090，1027，977，910，823，802 cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ5.42(s，2H)，3.97(s，3H)，2.11-2.02(m，1H)，1.08-0.94(m，4H)。
通過本方法，可制備表1-4的下列化合物。用于接著的表中的下列縮寫i表示異，Pr表示丙基，i-Pr表示異丙基，c-Pr表示環丙基，Bu表示丁基及i-Bu表示異丙基。
表1
表2

權利要求
1.一種用于制備式1的化合物的方法，
其中R1為環丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2為C1-C14烷基；所述方法包括在含硫或磷的強無機酸存在下，將式2的化合物
與過硫酸根氧化劑接觸。
2.權利要求1的方法，其中所述含硫或磷的強無機酸為硫酸。
3.權利要求1的方法，其還包括通過將式3的化合物
與氨接觸來制備所述式2的化合物。
4.權利要求3的方法，其還包括通過在N，N-二甲基甲酰胺存在下將式4的化合物
與選自磷酰氯和亞硫酰氯的脫羥基化-氯化劑接觸來制備所述式3的化合物。
5.權利要求4的方法，其還包括通過將式5的化合物
與氯化劑接觸來制備所述式4的化合物。
6.式6的化合物或其鹽，
其中R為NH2、Cl或OH；X為H或Cl；R1為環丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2為C1-C14烷基；條件是當R為NH2或Cl時，則X為Cl。
7.權利要求6的化合物，其中R為NH2。
8.權利要求6的化合物，其中R為Cl。
9.權利要求6的化合物，其中R為OH。
10.權利要求6的化合物，其中R為NH2、Cl或OH；且X為Cl。
11.權利要求10的化合物，其中R1為環丙基。
12.權利要求10的化合物，其中R1為4-氯苯基或4-溴苯基。
13.權利要求12的化合物，其中R1為4-氯苯基。
14.權利要求12的化合物，其中R1為4-溴苯基。
15.權利要求10的化合物，其中R2為C1-C8烷基。
16.權利要求15的化合物，其中R2為C1-C3烷基。
17.權利要求16的化合物，其中R2為甲基。
全文摘要
本發明公開了一種用于制備酯(式I)的方法，其中R1為環丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2為C1-C14烷基；所述方法包括在含硫或磷的強無機酸及抗氧化溶劑的存在下，將縮醛(式II)與過硫酸根氧化劑接觸。
文檔編號C07D239/30GK101175730SQ200680016942
公開日2008年5月7日 申請日期2006年5月12日 優先權日2005年5月16日
發明者G·D·安尼斯 申請人:杜邦公司