吡咯烷衍生物或其鹽的制作方法

專利名稱：：吡咯烷衍生物或其鹽的制作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥品，特別涉及甲狀旁腺功能亢進等與鈣敏感受體(Calciumsensingrec印tor;CaSR)有關的疾病的治療劑。
背景技術：
：細胞外Ca"農度對于以維持生命為代表的各種生物體機能起到非常重要的作用。因此，血中Ca2+濃度通過多種調節機制被嚴格地控制在非常窄的范圍內。甲狀旁腺激素(PTH)是由甲狀旁腺產生分泌的多肽激素，主要作用是調節血中Ca"濃度。該PTH通過促進骨吸收，促進鈣的再吸收等，使血中Ca"農度上升。血中Ca"農度的上升抑制PTH的分泌，相反地，Ca2+濃度的下降促進PTH的分泌，因此可以說血中Ca2+濃度通過負反饋機制受到控制。PTH持續過度分泌的甲狀旁腺功能亢進包括被認為是由甲狀旁腺本身的腺瘤、增生、癌等導致的原發性甲狀旁腺功能亢進和腎功能下降等導致的繼發性甲狀旁腺功能亢進。據報道，大多數腎衰竭患者并發繼發性甲狀旁腺功能亢進。繼發性甲狀旁腺功能亢進被認為是導致包括異位鈣化等在內的腎性骨發育不良的疾病之一，還會造成骨折、骨痛等導致的腎衰竭患者的QOL下降，或者造成被認為由心血管系統的鈣化引起的心血管疾病導致的腎衰竭患者的死亡。因此，繼發性甲狀旁腺功能亢進在臨床上也是一個大問題。腎衰竭導致的繼發性甲狀旁腺功能亢進中，腎中的磷排泄功能的下降或活化型維生素D的減少引發血中Ca2+濃度下降，導致PTH的過度分泌。該PTH的過度分泌由于進一步的腎功能下降或甲狀旁腺本身的增生、PTH的靶臟器的抗拒性等而持續并惡化。作為甲狀旁腺功能亢進的內科治療法，目前以維生素D補充療法為中心實施。但是，維生素D制劑由于會使血中Ca"濃度上升，所以其給藥受到限制，陷入無法實施充分的治療的狀態。基于上述原因，期待血中Ca"濃度不會上升的有效性高的甲狀旁腺功能亢進治療藥的開發。鈣敏感受體最初在牛甲狀旁腺中作為感知細胞外Ca"的G蛋白偶聯7次跨膜型受體(G-proteincoupledreceptor;GPCR)被克隆(非專利文獻1)。CaSR感知細胞外的(:&2+濃度，使細胞內的Ca2+濃度發生變化，藉此具有調節以PTH為代表的與Ca"代謝調節有關的分子的產生的功能。作為證明這一情況的事實，有大量對于人CaSR的活化變異或滅活變異導致家族性高血鈣癥或低血鈣癥的報道。此外，不論是原發性還是繼發性的甲狀旁腺功能亢進，都確認甲狀旁腺對Ca"的感受性下降。CaSR的激動性調節藥通過直接作用于甲狀旁腺的CaSR提高Ca"感受性，藉此在血中Ca2+濃度不上升的前提下使PTH下降。最近，報道了CaSR的激動性調節藥西那卡塞(Cinacalcet)直接作用于甲狀旁腺的CaSR，提高(^2+感受性，藉此具有抑制PTH分泌的作用(非專利文獻2及3)。西那卡塞可與作為現有療法的維生素D制劑或以治療高血磷癥為目的使用的含C,的磷吸附劑等并用，作為新的甲狀旁腺功能亢進治療藥受到期待。然而，西那卡塞被報道對作為細胞色素p450(CYP)的亞型之一的CYP2D6具有強力的抑制活性。該CYP2D6對臨床上使用的各種藥物制劑的代謝起到重要的作用。西那卡塞由于會抑制CYP2D6，因此使被CYP2D6代謝的藥劑的代謝延遲，從而使體內代謝動力學狀態發生變化，可能會引起藥物相互作用(DDI)(非專利文獻4)。基于上述理由，希望開發出不會抑制CYP2D6的強力的CaSR調節藥。CaSR的mRNA除了在作為PTH的主分泌組織的甲狀旁腺表達以外，還在以腎臟、甲狀旁腺為代表的各種組織表達，起到各種生理方面的作用。激動性或拮抗性地調節CaSR的藥劑(CaSR調節藥)除了被期待成為上述甲狀旁腺功能亢進的治療藥以外，還被期待成為包括骨疾病、上下部消化器疾病(非專利文獻5及6)、糖尿病(非專利文獻7及8)、垂體前葉功能下降/亢進(非專利文獻9)等各種疾病的治療藥。作為CaSR調節藥，有以下的專利文獻1及2的報道。專利文獻1揭示了包含較廣范圍的化合物的以下述式(A)及式(B)所示的化合物。然而，作為Ar、R及R"未揭示作為本發明的特征的吡咯烷。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>式中，Ar、R及R3的含義如下所述。Ar:疏水性物質，R:氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、茚基、2，3-二氫化茚基或2-、3-或4-哌啶基，R3:可被取代的具有56個成環原子的單環式或雙環式芳基或環烷基，其它符號參照該公報。該申請的優先權日后被公開的專利文獻2中揭示了以下述式(C)所示的化合物。但是，以式(C)所示的化合物中氨基直接連接于含氮環。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中符號參照該公報。此外，專利文獻3中記載了包含吡咯烷衍生物的以下述式(D)所示的化合物作為5HL樣受體激動藥物對于偏頭痛有效。但是，未記載其對于CaSR調節作用及甲狀旁腺功能亢進的有效性。(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>D)式中的M表示氮雜環丁垸、吡咯垸或哌啶環的殘部，其它符號參照該公報。非專利文獻1:Brown等，Nature,(英國)，1993年，第366巻，p.575-580非專利文獻2:Cohen等，CurrentOpinioninPharmacology,(荷蘭)，2002年，第2巻，p.734-739非專利文獻3:Joy等，TheA腿lsofPharmacotherapy,(美國)，2004年，第38巻，p.1871-1880非專利文獻4:SensiparTM(西那卡塞鹽酸鹽)片劑，[在線]，2004年，美國食品藥品管理局(FDA)[檢索日平成17年3月28日](URL:http:〃ww.fda.gov/cder/foi/label/2004/21688—Sensipar—lbl.pdf)非專利文獻5:Jeannine,TheJournalofClinicalInvestigation,(美國)，1997年，第99巻，p.2328-2333非專利文獻6:Cheng等，TheAmericanJournalofPhysiology-GastrointestinalandLiverPhysiology,(美國)，2002年，第283巻，p.G240-G250非專禾'J文獻7:Bruce等，TheJournalofBiologicalChemistry,(美國)，1999年，第274巻，p.20561-20568非專禾ll文獻8:Straub等，TheJournalofBiologicalChemistry,(美國)，2000年，第275巻，p.18777-18784非專利文獻9:Emanuel等，MolecularEndocrinology,(美國)，1996年，第10巻，p.555-565專利文獻l:國際公幵第94/18959號文本專利文獻2:國際公開第2005/115975號文本專利文獻3:國際公開第96/04274號文本發明的揭示現有的CaSR調節藥在有效性和安全性方面都無法令人滿意，因此非常需要提供有效性和安全性良好的CaSR調節藥。這種情況下，本發明人以有效性和安全性良好的CaSR調節藥的開發為目的進行了認真研究。其結果是，發現具有取代氨基甲基等特定基團的新的吡咯烷衍生物顯現強力的CaSR激動性調節作用。此外，還發現這些新的吡咯烷衍生物與可能會引起藥物相互作用的CYP2D6抑制作用的選擇性高，從而完成了本發明。艮P,本發明涉及以通式(I)表示的吡咯垸衍生物或其制藥學上可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(I)式中符號的含義如下所述，A及B:分別獨立地為-C(R7)(R，-或-C(0)-，R7及R":分別獨立地為-H、低級烷基、芳基或-C(0)OR、R":-H或低級垸基，X:單鍵、*-C(0)-、*-0C(0)-、*-N(R8)C(0)-或*-S(0)n-，舉表示與R'結合的鍵，R8:-H、低級烷基或低級亞烷基-芳基，n:0、1或2,R1.--H或者分別可被取代的Cw2烷基、低級鏈烯基、芳基、雜環基或環烷基，R2及R3:分別獨立地為-H、低級垸基、鹵代低級垸基、-0C(0)-RQ、環垸基、低級亞垸基-環垸基、芳基、低級亞烷基-芳基、雜環基或低級亞垸基-雜環基，R2及R3中的芳基及雜環基分別可被取代，或者，R2及R3可一體化而與它們所結合的碳原子一起形成分別可被取代的環烷基環或雜環，R、分別可被取代的芳基或雜環基，R5:低級垸基或鹵代低級烷基，R6:-H、低級烷基或鹵代低級垸基，但是，R4為無取代的苯基時，R2和R3中的至少一方不為-H，以下同樣如此。此外，本發明還涉及由前述吡咯院衍生物或其制藥學上可接受的鹽和制藥學上可接受的載體形成的醫藥組合物，特別涉及作為鈣敏感受體調節藥、甲狀旁腺功能亢進治療藥、腎性骨發育不良治療藥或高血鈣癥治療藥的醫藥組合物。艮P，(l)由式(I)記載的化合物或其制藥學上可接受的鹽和制藥學上可接受的載體形成的醫藥組合物。(2)上述(1)記載的醫藥組合物，所述組合物為鈣敏感受體調節藥。(3)上述(1)記載的醫藥組合物，所述組合物為甲狀旁腺功能亢進治療藥。(4)上述(1)記載的醫藥組合物，所述組合物為腎性骨發育不良治療藥。(5)上述(1)記載的醫藥組合物，所述組合物為高血鈣癥治療藥。(6)式(I)記載的化合物或其制藥學上可接受的鹽在鈣敏感受體調節藥、甲狀旁腺功能亢進治療藥、腎性骨發育不良治療藥或高血鈣癥治療藥的制造中的應用。(7)甲狀旁腺功能亢進、腎性骨發育不良或高血鈣癥的治療方法，所述方法包括對患者給予治療有效量的式(I)記載的化合物或其鹽。本發明化合物(I)的良好的CaSR激動性調節作用通過以下的試驗得到確認。試驗1.人鈣敏感受體(CaSR)激動性試驗1)人CaSR表達載體的制作編碼人CaSR的DNA片段通過常規方法克隆。具體來說，將醒J)00388的203-2387作為DNA片段D4并將2210-3633作為片段B2，將人腎臟c腿(工nvitrogen公司制)作為模板，使用DNA聚合酶(注冊商標Pyrobest，TakaraBio公司制)進行擴增，分別使用pCR2.l-Topo載體(Invitrogen公司制)克隆到pCR2.l載體中。接著，將pCR2.l-D4以Spel和Xbal剪切得到的DNA片段插入到pcDNA3.1/Zeo(+)載體的相同位點。然后，將pCR2.l-B2以SacI和XbaI剪切得到的DNA片段導入到先前制成的pcDNA3.1/Zeo(+)_D4(SpeI-XbaI)的SacI和XbaI位點，得到作為在pcDNA3.1/Zeo(+)載體中包含人CaSR開放閱讀框(ORF)的人CaSR表達載體的pcDNA3,1/Zeo(+)-hCaSR。2)人CaSR表達細胞的制作將人CaSR表達載體用轉染試劑(注冊商標FuGene6，RocheDiagnostics公司制)導入服K293細胞。基因導入后，在含有40ug/mLZeocin(注冊商標)(Invitrogen公司制)和10%牛胎血清的DMEM(Invitrogen公司制)培養基中于37°C、5%(:02的條件下培養2周，得到Zeocin抗性克隆。以對細胞外Ca"的反應性為指標，從這些克隆中選取穩定表達人CaSR的HEK293細胞。3)人CaSR激動性試驗將人CaSR穩定表達HEK293細胞接種于聚D-賴氨酸包被黑色透明底96孔板(BDbiosciences公司制)。作為洗滌用緩沖液，制成含有20mMH印es(2-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸)緩沖液(pH7.4)、2.5mM本尼米德(Sigma公司制)、0.1%牛血清球蛋白(BSA)的Hanks平衡緩沖鹽溶液(HBSS)(Ca"(-)、Mg2+(-)，Invitrogen公司制)。接種一晚后去除培養基，每l孔加入100uL的含有lmMCaCl2和10uMFluo-3AM(商品名，同仁化學公司制)的洗滌用緩沖液，于37。C、5%<:02的條件下孵育1小時。用200iiL洗滌用緩沖液洗滌2次后，置換為100uL的含有0.5mLCaCl2的洗滌用緩沖液，靜置10分鐘后，用熒光測定圖像分析用平板閱讀儀(注冊商標FLIPR，MolecularDevices公司制)檢測對于評價化合物的反應。另外，評價化合物適當稀釋于含O.5mMCa"的洗滌用緩沖液使用。將溶劑組設為0%，將最終濃度2mM的Ca2+設為100%，算出評價化合物的人CaSR激動活性強度，根據濃度活性曲線通過最小二乘法算出顯示50%活性的化合物濃度(EC5。)。其結果為，確認本發明化合物具有強的人CaSR激動活性。本發明的代表性的化合物的活性強度示于表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>試驗2.大鼠血漿鈣濃度和血漿PTH濃度的測定對大鼠給予本發明的化合物，研究對血漿鈣濃度和血漿PTH濃度的影響。試驗通過讓各5-6只正常雄性大鼠單次口服本發明的化合物和對照化合物來進行。作為媒介物組，以5mL/kg給予0.5X甲基纖維素(MC)溶液或以5%的最終濃度添加了乙醇的MC溶液。作為比較對照，將西那卡塞溶解于MC溶液，以3mg/kg的用來給予。本發明化合物溶解或懸浮于MC溶液，根據情況用乙醇稀釋后用MC溶液稀釋，以l、3或10mg/kg的用量給予。給予前以及給予2小時、4小時、根據情況8小時后在乙醚麻醉下自眼窩靜脈叢采血，血槳鈣濃度使用鈣E-TestWako(和光純藥)測定，血漿PTH濃度使用大鼠整體PTHELISA試劑盒(I隱utopics公司)或大鼠生物活性整體PTHELISA試劑盒(I誦utopics公司)測定。其結果為，可以確認本發明的化合物在體內試驗中具有使血漿鈣和血漿PTH的水平降低的作用。本發明的代表性的化合物的結果示于表2。實施例編號給予4小時后，大鼠血漿鈣濃度下降率(％)3321109171161813320*1712018320*僅實施例133口服1叫/^,其它化合物口服3mg/kg試驗3.人CYP2D6抑制試驗對于CYP2D6的抑制活性評價大致按照文獻(DrugMetabolismandDisposition,2001年，第29巻，p.1196-1200)進行測定。酶反應液中的試劑的最終濃度分別采用，CYP2D6=7.5pmol/mL(BDGentest公司，目錄編號456217)，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)再生體系(0.0081mM煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(隱P+)，0.41mM葡萄糖-6-磷酸，0.41mMMgCl2，0.4單位/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，熒光底物AMMOl.5uM，100mM磷酸鈣緩沖液(pH7.4)。化合物制成50%乙腈溶液，添加于酶反應溶液中(乙腈最終濃度為2.5%)。酶反應在37。C下實施30分鐘，通過反應終止液(0.lM三(羥甲基)氨基甲垸(Tris-base):乙腈=20:80)終止反應后，測定熒光強度。根據得到的熒光強度，將未添加化合物時的酶活性設為100%，算出顯示50%抑制的濃度(1^。)。其結果為，確認本發明化合物的人CYP2D6抑制活性弱。本發明的代表化合物的CYP2D6抑制強度示于表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施發明的最佳方式以下，對本發明進行詳細說明。本說明書中，"烷基"是指直鏈狀或支鏈狀的飽和脂肪族烴鏈。"低級烷基"是指Cw的烷基。例如，可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、叔丁基等。優選甲基、乙基、丙基、異丙基。"低級鏈烯基"是指C2-6的鏈烯基。雙鍵可位于任意位置，可具有2個以上的雙鍵。例如，可以例舉乙烯基、l-丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、異丙烯基等。優選乙烯基、烯丙基。"低級亞烷基"是指從前述"低級烷基"除去了l個任意的氫原子而形成的2價基團。例如，可以例舉亞甲基、.亞乙基、亞丙基、亞丁基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基等。優選亞甲基、亞乙基、亞丙基。"低級亞烯基"是指從前述"低級鏈烯基"除去了1個任意的氫原子而形成的2價基團。例如，可以例舉亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基等。優選亞乙烯基、亞丙烯基。"鹵素"是指F、Cl、Br及I。"鹵代低級垸基"是指被l個以上的鹵素取代了的低級垸基。例如，可以例舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基。優選二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基。"環烷基"是指C^12的環烷基，可形成橋環或螺環，可具有12個雙鍵。例如，可以例舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、降冰片烷基、環己烯基、降冰片烯基等。優選環丙基、環戊基、環己基、金剛烷基。"芳基"是指C6,的單環3環式芳基。此外，在苯基上可環縮C5—8的環烷基環。例如，可以例舉苯基、萘基、2,3-二氫化茚基、四氫萘基、奧基等。優選苯基、萘基。"雜環"是指含有14個選自0、S及N的雜原子的飽和、不飽和或部分不飽和的48元單環雜環、814元的二環式雜環或1120元的三環式雜環。此外，前述二至三環式雜環的一部分的環也可以是苯環或C5-8的環烷基環。另外，作為環原子的S或N可以被氧化形成氧化物或二氧化物，也可以形成為橋環或螺環。作為單環雜環，具體可以例舉吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、嚼二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫嚼唑基、二氫噻唑基、二氫咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡唑垸基、咪唑烷基、噁唑垸基、噻唑垸基、高哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫嘧啶基、苯并二氫吡喃基、二氧戊環基、二氮雜萆基、高嗎啉基等。作為二環式雜環，具體可以例舉苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻嗯基、苯并嗨唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氫苯并二嗯烯基等。作為三環式雜環，具體可以例舉咔唑基、吖啶基等。作為橋連的雜環，可以例舉卜氮雜二環[2.2.2]辛基、2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚基等。優選吡咯基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呢啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯垸基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氮雜萆基、l-氮雜二環[2.2.2]辛基、吲哚基、苯并噻嗯基、喹啉基。"可被取代"是指"未被取代"或"被相同或不同的15個取代基取代"。本說明書中，"可被取代"這樣的詞可使用的取代基只要是作為各基團的取代基在本
技術領域：
通常被使用的取代基即可。此外，如-C(0)N(R"2的R。那樣，基團為多個時，各基團可以相同也可以不同。作為W中的分別可被取代的"芳基"及"雜環基"中的取代基，優選選自以下的P組的基團。P組鹵素、硝基、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、-C(0H)(鹵代低級垸基)2、低級亞烷基-C(0)0R°、低級亞烯基-C(0)0R。、低級亞垸基-C(0)N(R、-0-低級亞烷基-C(0)0R°、-O-低級亞烷基-C(0)N(R°)2、-0R。、-O-鹵代低級烷基、-N(R。)2、-NR。-C(0)R0、-C(0)-R。、-C(0)0R。、-C(0)N(R。)2、-C(0)NR。-低級亞烷基-C(0)0R。、-C(0)NR。-低級亞烷基-C(0)N(R°)2、-C(0)NR°-S(0)2-低級烷基、芳基、低級亞烷基-芳基、-0-芳基、-S(0)2NH2、-S(0)-芳基及雜環基。P組中的芳基及雜環基還分別可被選自以下的pa組的基團取代。鹵素、硝基、氰基、低級垸基、鹵代低級烷基、-0R°、-0-鹵代低級烷基、氧代基、-C(0)0R。及-C(0)N(R。)2。作為R'中的可被取代的"環烷基"中的取代基，優選選自以下的Q組的基團。Q組:低級烷基、-0R。、-0-鹵代低級烷基、氧代基、-C(。)。R。、-C維(R。)2、-N(R。)2、-NR。-C(0)R。、-NR。-低級亞烷基-C(0)0R。、-NR°-低級亞烷基-C(0)N(R。)2、芳基及雜環基。Q組中的芳基及雜環基分別可被選自前述pa組的取代基取代。作為R'中的可被取代的"Cw2烷基"及"低級鏈烯基"中的取代基，優選選自以下的G組或Ga組的基團。G組鹵素、氧代基、-0R°、-0-鹵代低級垸基、-N(R°)2、-NR。-C(0)R。、-C(0)0R。、-C(0)N(R。)2、-C(0)NRB-低級亞烷基-C(0)0R。、-C(0)NR°-低級亞垸基-C(0)N(R。)2、環烷基、芳基及雜環基。G組中的環垸基可被選自Q組的取代基取代，芳基及雜環基可被選自P組的基團取代。C組:-O-芳基、-S(0)n-芳基、-C(0)-芳基、-NR°-C(0)-芳基、-C(0)NR0-芳基、-C(0)NR。-(可被-C(0)0R。取代的低級亞烷基)-芳基及-C(0)NR°-雜環基。Ga組中的芳基及雜環基分別可被選自前述pa組的基團取代。作為R2及R3中的分別可被取代的"芳基"、"雜環基"中的取代基，優選選自前述P1且的基團。R2及R3—體化而與它們所結合的碳原子一起形成的"環烷基環"、"雜環"中的取代基，優選選自前述Pa組的基團。作為R4中的分別可被取代的"芳基"、"雜環基"中的取代基，優選卣素、硝基、氰基、低級烷基、鹵代低級垸基、-0Re、-0-鹵代低級垸基、氧代基、-C(0)0R。、-C(0)N(R。)2或-0-芳基。本發明的優選形態如下所示。R'優選分別被-C02H取代且還可被取代的低級烷基、環垸基、芳基或雜環基或者低級亞烷基-(分別被-C02H取代且還可被取代的芳基或雜環基)。較好是低級亞烷基-C02H，被-C02H取代的環烷基，被-C02H取代且還可被選自鹵素、鹵代低級烷基及-O-低級烷基的基團取代的苯基。更好是被-C02H取代且還可被選自鹵素、鹵代低級垸基及-0-低級垸基的基團取代的苯基。X優選單鍵、-C(O)-、*-NHC(0)-或*-0C(0)-，較好是-0C(0)-。A和B分別獨立地優選-CH2-或-C(0)-，較好是-CH廠。RM尤選-H、低級垸基或可被取代的芳基，較好是可被鹵素、低級烷基或鹵代低級垸基取代的苯基，更好是無取代的苯基。RM尤選-H或低級垸基，較好是-H。RM尤選可被取代的芳基，較好是可被-O-低級烷基取代的芳基，更好是萘基或可被-O-低級烷基取代的苯基，特別好是1-萘基或3-甲氧基苯基。R5優選低級烷基，較好是甲基。RM尤選-H。另外，更優選的是由上述的優選基團的組合形成的化合物。此外，以通式(I)表示的本發明化合物的其它優選形態如下所示。(1)R6為-H的式(I)記載的化合物。(2)R5為甲基的式(I)記載的化合物。(3)A和B為-CH廠的(2)記載的化合物。(4)R3為-H的(3)記載的化合物。(5)R^為可被-0-低級烷基取代的芳基的(4)記載的化合物。(6)R2為可被選自鹵素、低級垸基及鹵代低級垸基的基團取代的苯基的(5)記載的化合物。(7)R1-X-為H02C-低級亞垸基-0C(0)-，H02C-低級亞烷基-C(0)-，(被-)2}1取代了的環垸基)-OC(0)-，(被-C02H取代了的環烷基)-C(0)-，被-C02H取代且還可被選自鹵素、鹵代低級烷基及-0-低級烷基的基團取代的苯基，(被-C02H取代且還可被選自卣素、卣代低級垸基及-o-低級垸基的基團取代的苯基)-oc(0)-或者(被-C02H取代且還可被選自鹵素、鹵代低級垸基及-0-低級烷基的基團取代的苯基)-HNC(0)-的(6)記載的化合物。(8)選自4-(([(3S,4S)-3-(U(lR)-卜(卜萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、3-(5-{[(3S，4S)-3-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2-呋喃基)噻吩-2-羧酸、6-K3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸、4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]苯甲酸、3,3-二甲基-5-[(3S，4S)-3-U[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]-5-氧代戊酸、4-({[(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、2,2-二甲基-5-[(3S,4S)-3-(([(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酸、4-[(K3S，4S)-3-({[(1R)-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}羰基)氧基]苯甲酸、4-({[(3S，4S)-3-(3-氟苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯垸-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、4-U[(3S,4S)-3-(3-甲基苯基)-4-U[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、4-U[(3S,4S)-3-(2,3-二氟苯基)-4-U[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-l-基]羰基)氧基)苯甲酸、3，5-二氟-4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-卜基]苯甲酸、3-甲氧基-4-U[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、4-({[(3S，4S)-3-({[1-(卜苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷_1-基]羰基}氧基)苯甲酸、5-[(3S，4S)-3-(3-氟苯基)-4-({[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯垸-l-基]-2，2-二甲基-5-氧代戊酸、3-甲氧基-4-({[(3S,4S)-3-(3-甲基苯基)-4-({[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-l-基]羰基}氨基)苯甲酸、3，5-二氟-4-[(3S，4S)-3-(3-甲基苯基)-4-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-l-基]苯甲酸、(1R)-1-(1-萘基)-N-(U(3S，4S)-4-苯基-1-[4-(lH-四唑-5-基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基}乙胺、2，2-二甲基-5-[(3S，4S)-3-U[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]-5-氧代己酸、3-甲基-4-(([(3S，4S)-3-U[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1_基]羰基}氨基)苯甲酸、3-氯-4-U[(3S，4S)-3-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、3-氟-4-U[(3S,4S)-3-(U(1R)-卜(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、5-[(3S，4S)-3-(2,3-二氟苯基)-4-({[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯垸-l-基]-2，2-二甲基-5-氧代戊酸、以及4-[(3S，4S)-3-(2，3-二氟苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)吡咯垸-l-基]-3,5-二氟苯甲酸的式(1)記載的化合物或其制藥學上可接受的鹽。本發明化合物根據取代基的種類會有存在幾何異構體或互變異構體的情況，本發明包括這些熒光體的分離物或混合物。此外，本發明化合物可能具有不對稱碳原子，存在基于此的(R)體、(S)體的旋光異構體。本發明包括所有的這些旋光異構體的混合物和分離物。另外，本發明化合物也包括藥理學上可接受的前藥。藥理學上可接受的前藥是指具有通過加溶劑分解或在生理學條件下可轉變為本發明的麗2、0H、C02H等的基團的化合物。作為形成前藥的基團，可以例舉《ProgressinMedicine》，LifeScienceMedica公司，1985年，5巻，p.2157-2161和《醫藥品的開發(第7巻)分子設計》，廣川書店，1990年，p.163-198中記載的基團。本發明化合物也會形成酸加成鹽，或者根據取代基的種類與堿形成鹽。作為所述鹽，為制藥學上可接受的鹽，具體可以例舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸或甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機酸形成的酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿或甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿形成的鹽，或者銨鹽等。另外，本發明還包括化合物(I)及其鹽的各種水合物和溶劑合物以及它們的各種多晶形物質。(制造方法)本發明化合物(I)及其制藥學上可接受的鹽可以利用基于其基本骨架或取代基種類的特征，使用各種公知的合成方法來制造。這時，根據官能團種類的不同，將該官能團在原料至中間體的階段以適當的保護基團或預先轉換成可容易地轉化為該官能團的基團在制造技術上可能會是有效的。作為這樣的官能團，例如有氨基、羥基、羧基等，它們的保護基團例如可以例舉T.W.Greene禾口P.G.M.Wuts著，(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》，(美國)，第3版，JohnWiley&Sons公司，1999年中記載的保護基團，根據反應條件對它們適當選擇使用即可。這樣的方法中，通過在導入該保護基團進行反應后，根據需要除去保護基團或轉化為所需的基團，可以獲得所需的化合物。此外，本發明化合物(I)的前藥可以通過與上述保護基團同樣地在原料至中間體的階段中導入特定的基團，或者使用得到的本發明化合物(I)進行反應來制造。反應可以通過通常的酯化、酰胺化、氨基甲酸酯化、脫水等本領域的技術人員公知的方法來進行。(制法1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>第一工序本工序為還原化合物(II)而得到化合物(III)的工序。本工序的還原反應可以采用通常本領域的技術人員使用的還原反應。例如，可以使用等摩爾量過量的氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋰等還原劑，在對反應呈惰性的溶劑中于冷卻下或加熱回流下進行，所述溶劑有苯、甲苯、二甲苯等芳烴類，乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷等醚類，二氯甲烷、1，2-二氯乙垸、氯仿等鹵代烴類，N，N-二甲基甲酰胺(畫F)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲亞砜(DMS0),乙腈，甲醇、乙醇等醇類，水等。第二工序本工序為氧化化合物(ffl)而得到化合物(IV)的工序。本工序的氧化反應可以采用通常本領域的技術人員使用的氧化反應。例如，可以使用日本化學會編，《實驗化學講座(第4版)》23巻(1992年)(丸善)等中記載的方法。優選的可以是，通過冷卻下在前述的醚類、鹵代烴類等對反應呈惰性的溶劑中，用等量過量的DMS0及草酰氯和其后使用的三乙胺進行處理的方法(Swern氧化)來實施。第三工序本工序為通過化合物(IV)將化合物(V)還原性烷基化而得到本發明化合物(I)的工序。本工序的還原性垸基化反應可以采用通常本領域的技術人員使用的還原性烷基化反應。例如，可以使用日本化學會編，《實驗化學講座(第4版)》20巻(1992年)(丸善)等中記載的方法。反應較好是不在溶劑中或在前述的鹵代烴類、芳烴類、乙酸乙酯等酯類、醚類、醇類、乙酸等對反應呈惰性的溶劑中，使用硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或承載了還原劑的聚苯乙烯樹脂，例如MP-三乙酰氧基硼氫化物(ArgonautTechnologies公司，美國)等還原劑，在冷卻下于室溫或加熱回流下進行。根據化合物的不同，在硫酸、鹽酸、氫溴酸等無機酸，甲酸、乙酸等有機酸等酸或氯化鈦(IV)、原鈦酸四異丙酯等路易斯酸的存在下進行反應可能會是有利的。此外，還原性烷基化例如也可以作為催化劑使用鈀/碳、阮內鎳、鉑等，在常壓或加壓的氫氣氣氛下，于前述的芳烴類、酯類、醚類、鹵代徑類、DMF、DMA、NMP、乙腈、乙酸等對反應呈惰性的溶劑中，在室溫或加熱回流下進行。根據化合物的不同，在酸(較好是鹽酸、乙酸等)的存在下進行反應在使反應順利地進行方面可能會是有利的。根據情況，為了進一步除去反應結束后剩余的胺，較好是使用承載異氰酸酯的聚苯乙烯樹脂，例如PS-異氰酸酯(ArgonautTechnologies公司，美國)等。此外，根據化合物的不同，也可以在分離作為反應中間體的亞胺后進行還原反應。第一工序本工序為由化合物(vi)和化合物(v)通過酰胺化反應得到化合物(vn)的方法。本工序的酰胺化反應可以通過使羧酸化合物(W)或其反應性衍生物與胺化合物(V)反應來進行。作為該反應性衍生物，可以例舉酰鹵(酰氯、酰溴等)、酸酐(通過與氯甲酸乙酯、氯甲酸芐酯、氯甲酸苯酯、對甲苯磺酸、異戊酸等的反應得到的混合酸酐或對稱酸酐)、活性酯(可以使用可被硝基或氟原子等吸電子基團取代的苯酚、l-羥基苯并噻唑(HOBt)、N-羥基琥珀酰亞胺(HONSu)等調制的酯)、可以使用碳酰二咪唑(CDI)調制的反應性衍生物、低級烷基酯、酰基疊氮等。這些反應性衍生物可以通過常規方法制造。反應可以使用等量或一方過量的羧酸化合物(VI)或其反應性衍生物和胺化合物(V)，在芳烴類、鹵代烴類、醚類、畫F、DMA、醒P、乙酸乙酯或乙腈等惰性溶劑中，在冷卻下或加熱下進行。根據反應性衍生物種類的不同，在堿(制法2)^XR6第二工序(較好是三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等)的存在下反應在使反應順利地進行方面可能會是有利的。吡啶也可以兼作溶劑。使用游離羧酸的情況下，較好是使用縮合劑(N，N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(WSC)、1，l'-碳酰二咪唑(CDI)、N，N'-二琥珀酰亞胺基碳酸酯、B叩試劑(Aldrich公司，美國)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-l'1,3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、氯化氧膦、三氯化磷、三苯膦/N-溴琥珀酰亞胺等)或承載縮合劑的聚苯乙烯樹脂，例如PS-碳二亞胺(Argo畫tTechnologies公司，美國)、PL-DCC樹月旨(PolymerUboratories公司，英國)。根據反應種類的不同，再使用添加劑(例如H0NSu、HOBt等)對反應的促進可能會是有利的。此外，根據情況，為了進一步除去反應結束后剩余的胺，較好是使用承載異氰酸酯的聚苯乙烯樹脂，例如PS-異氰酸酯(ArgonautTechnologies公司，美國)等。此外，為了進一步除去反應結束后剩余的羧酸、前述的添加劑等，有時較好是使用承載季銨鹽的聚苯乙烯樹脂，例如MP-碳酸酯(ArgonautTechnologies公司，美國)等。第二工序本工序為還原化合物(vn)而得到本發明化合物(i)的工序。本工序的還原反應可以采用通常本領域的技術人員使用的還原反應。例如，可以使用日本化學會編，《實驗化學講座(第4版)》20巻(1992年)(丸善)，P282等中記載的方法。優選的是將等量過量的硼烷-二甲基硫醚絡合物或氫化鋁鋰作為還原劑，在前述的醚類、芳烴類等對反應呈惰性的溶劑中，于冷卻下或加熱回流下進行。(制法3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式中，Lv表示離去基團，rp'表示保護基團，下同。第一工序本工序為將化合物(III)的羥基轉化為離去基團而得到化合物(WO的工序。以Lv表示的離去基團只要是親核取代反應中常用的離去基團，可以是任意的基團，優選使用氯、溴等鹵素，甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基，低級烷基磺酰基、芳基磺酰基等磺酰基等D例如，卣化反應可以采用通常本領域的技術人員使用的鹵化反應。例如，可以使用日本化學會編《實驗化學講座(第4版)》19巻(1992年)(丸善)等中記載的方法。例如，可以在2,2'-偶氮二異丁腈或過氧化苯甲酰的存在下，使用N-溴琥珀酰亞胺作為鹵化劑。反應可以在前述的芳烴類、酯類、醚類、鹵代烴類、醇類、函F、DMA、畫P、DMS0、乙腈、吡啶、水等對反應呈惰性的溶劑中，在冷卻下或加熱回流下進行。例如，磺酸酯化可以使用前述的((ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》中記載的磺酸酯化的條件。此外，可以通過在三氟甲磺酸酯形成的標準條件下(例如冷卻下或室溫下)，較好是在約or的溫度下，于鹵化溶劑中，在2,6-二甲基吡啶或N，N-(二異丙基)乙胺(DIEA)等堿的存在下，用三氟甲磺酸酐實施來實現。第二工序本工序為由將化合物oi)以Rp'保護而得的胺化合物(ix)進行垸基化來得到化合物(X)的工序。作為以rp'表示的保護基團，只要是親核取代反應中常用的保護基團，可以是任意的基團，優選使用三氟乙酰基等羰基，叔丁基羧基、芐基羧基等氧基羰基，甲磺酰基、對甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、對硝基苯磺酰基、2，4-二硝基磺酰基等磺酰基等。被保護了的胺化合物(DO可以通過本領域的技術人員通常用于氨基的保護的方法制造。例如，可以使用前述的《ProtectiveGro叩sinOrganicSynthesis))中記載的羧酰胺化、氨基甲酸酯化或磺酰胺化的方法來制造。此外，RP'為三氟甲磺酰基的化合物(DO可以通過本領域的技術人員通常使用的三氟甲磺酰胺化的條件制造。例如，可以通過在冷卻下或室溫下，較好是約O'C的溫度下，于鹵化溶劑中，在2,6-二甲基吡啶或N，N-(二異丙基)乙胺(DIEA)等堿的存在下，用三氟甲磺酸酐實施來制造。本工序的垸基化反應可以采用本領域的技術人員通常使用的烷基化。例如，可以不在溶劑中，或者在前述的芳烴類、酯類、醚類、鹵代烴類、丙酮或甲基乙基酮等酮類、DMF、DMA、躍P、DMSO、乙腈等對反應呈惰性的溶劑或醇類等溶劑中，在室溫或加熱回流下進行。根據化合物的不同，在有機堿(優選使用三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等)或金屬鹽堿(優選使用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀等)的存在下進行在使反應順利的進行方面可能會是有利的。此外，使用RP'為磺酰基的化合物(IX)的垸基化可以按照例如Fukuyama等的方法(ChemicalCommunications,2004年，p353-359)等進行。根據化合物的不同，通過使用未保護的胺化合物代替化合物(DO，可以直接獲得本發明化合物(I)。第三工序本工序為將化合物(X)脫保護而得到本發明化合物(I)的工序。本工序的脫保護可以采用本領域的技術人員通常使用的脫保護的條件。例如，可以使用前述的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》中記載的脫羧酰胺化、脫氨基甲酸酯化或脫磺酰胺化的條件。此外，RP'為對硝基苯磺酰基、2，4-二硝基磺酰基的情況下，脫保護可以按照例如Fukuyama等的方法(ChemicalCommunications,2004年，p353-359)等進行。(制法4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>第一工序，、B(XI)0《乂R。(xm)RV/X、Nj第三工序B(I一a)FTFTN，、H第二工序，X'八B(XII)NH。第一工序本工序為將化合物(W!)疊氮化而得到化合物(XI)的工序。疊氮化反應可以采用本領域的技術人員通常使用的疊氮化反應。例如，可以使用日本化學會編《實驗化學講座(第4版)》20巻(1992年)(丸善)，p.416等中記載的方法。第二工序本工序為將化合物(XI)疊氮還原而得到化合物(XD)的工序。還原反應可以采用本領域的技術人員使用的還原反應。例如，可以例舉使用林德拉催化劑等鈀催化劑等或阮內鎳等的催化還原、采用氫化鋁鋰等金屬氫化物的還原、使用三苯膦等的還原等。可以使用等量過量的上述還原催化劑，在前述的芳烴類、酯類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMA、函P、DMSO、乙腈、醇類、水等對反應呈惰性的溶劑中，在冷卻下或加熱回流下進行。第三工序本工序為將化合物(XD)通過化合物(XIII)還原性垸基化而得到本發明化合物(I-a)的工序。本工序的還原性烷基化反應可以與前述制法1的第三工序同樣地進行。(制法5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>第一工序<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>第二工序(iii)式中，RP2表示保護基團，下同。第一工序<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>本工序為將化合物(III)的羥基通過光延反應轉化而得到化合物(XV)的工序。以RP2表示的保護基團只要是在光延反應中將胺化合物衍生為反應性衍生物時常用的保護基團，可以是任意的基團，優選使用甲磺酰基、對甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、對硝基苯磺酰基、2，4-二硝基磺酰基等磺酰基等。胺化合物的保護可以與前述制法3的第二工序同樣地進行。本工序的光延反應可以采用本領域的技術人員通常使用的還原反應。例如，可以使用東京化成工業株式會社主頁(http:〃www.tokyokasei.co.jp/indexj.html)的"研究發表"內刊載的Tsunoda等的投稿論文《新光延試劑》(2004年7月公開)(http:〃www.tokyokasei,co.jp/kikou/bun/123dr.pdf)中記載的方法。此夕卜，可以按照例如Fukuyama等的方法(ChemicalCoraraunications，2004年，p353-359)等進行。反應可以使用等摩爾或一方過量的醇化合物(m)和胺化合物的反應性衍生物(XIV)，不在溶劑中或在前述的鹵代烴類、芳烴類、酯類、醚類等對反應呈惰性的溶劑中，在冷卻下或加熱回流下進行。第二工序本工序為將化合物(XV)脫保護而得到本發明化合物(I)的工序。胺化合物的脫保護可以與前述制法3的第三工序同樣地進行。(制法6)RRp3R5RS、B(XVII)—第一工序RRp3,AFT第二工序H4(XVI)(XVIII)(I)式中，RP3表示保護基團，下同。作為保護基團Rp3，只要是本領域的技術人員通常使用的氨基的保護基團，可以是任意的基團，優選使用三氟乙酰基等羰基，叔丁基羧基、節基羧基等氧基羰基，甲磺酰基、對甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、對硝基苯磺酰基、2，4-二硝基磺酰基等磺酰基等。胺化合物的保護可以與前述制法3的第二工序同樣地進行。5-a:X為單鍵的情況本工序為將化合物(xvi)和化合物(xvn)垸基化而得到化合物(xviD)的工序。本工序的垸基化反應可以與前述制法1的第三工序、前述制法3的第二工序同樣地進行。5-bX為《(=0)-或-S(0)2-的情況本工序為將化合物(XVI)和化合物(XVI1)酰基化或磺酰基化而得到化合物(XVE1)的工序。可以使用前述的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》中記載的酰基化、磺酰基化的條件。5-cX為氨基甲酸酯鍵的情況本工序為使胺化合物(xvo與氨基甲酸酯化劑(xvn)反應實施氨基甲酸酯化而得到化合物(XV111)的工序。例如，可以使用日本化學會編《實驗化學講座(第4版)》20巻(1992年)(丸善)，P355-365等中記載的方法或者前述的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》中記載的氣基甲酸酉旨4七的條4牛。反應可以使用等摩爾或一方過量的胺化合物(XVI)和氨基甲酸酯化劑(XVII)，在前述的芳烴類、酯類、醚類、鹵代烴類、醇類、酮類、DMF、鹿A、麗P、服S0、乙腈、吡啶、水等對反應呈惰性的溶劑中，在冷卻下或加熱回流下進行。作為氨基甲酸酯化劑(XW)，可以例舉酰鹵(甲酰氯等)、酸酐(通過與氯甲酸乙酯、氯甲酸芐酯、氯甲酸苯酯、對甲苯磺酸、異戊酸等的反應得到的混合酸酐或對稱酸酐)、活性酯(可以使用可被硝基或氟原子等吸電子基團取代的苯酚、CDI、H0NSu等調制的酯)等。根據化合物的不同，在有機堿(優選使用三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等)或金屬鹽堿(優選使用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀等)的存在下進行在使反應順利的進行方面可能會是有利的。使用對硝基苯酚或CDI的氨基甲酸酯化劑的調制和氨基甲酸酯化可以按照例如Vatele等的方法(Tetrahedron，2004年，60巻，p4251-4260)等進行。此外，使用H0NSu的氨基甲酸酯化劑的調制和氨基甲酸酯化可以按照Ghosh等的方法(TetrahedronLetters，1992年，33巻，p2781-2784)等進行。5-dX為脲鍵的情況本工序為使胺化合物(XVI)與脲化劑(XV1I)反應實施脲化而得到化合物(XVffl)的工序。例如，可以使用日本化學會編《實驗化學講座(第4版)》20巻(1992年)(丸善)，P355-365等中記載的方法。反應可以使用等摩爾或一方過量的胺化合物(XVI)和脲化劑(XW),在前述的芳烴類、酯類、醚類、鹵代烴類、醇類、酮類、DMF、DMA、畫P、DMS0、乙腈、吡啶、水等對反應呈惰性的溶劑中，在冷卻下或加熱回流下進行。根據化合物的不同，在有機堿(優選使用三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等)或金屬鹽堿(優選使用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀等)的存在下進行在使反應順利的進行方面可能會是有利的。作為該脲化劑，可以例舉酰鹵(氨基甲酰氯等)、酸酐(通過與氯甲酸乙酯、氯甲酸芐酯、氯甲酸苯酯、對甲苯磺酸、異戊酸等的反應得到的混合酸酐或對稱酸酐)、活性酯(可以使用可被硝基或氟原子等吸電子基團取代的苯酚、CDI、HONSu等調制的酯)、酰基疊氮等。這些脲化劑可以通過常規方法制造。例如，使用對硝基苯酚的脲化劑的調制和脲化可以按照Tor等的方法(TetrahedronLetters,2001年，42巻，p1445-1447)等進行。例如，使用CDI的脲化劑的調制和脲化可以按照Batey等的方法(TetrahedronLetters,1998年，39巻,p6267-6270)、Koga等的方法(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,1998年，8巻，p1471-1476)等進行。例如，使用H0NSu的脲化劑的調制和脲化可以按照Ogura等的方法(TetrahedronLetters,1983年，24巻，p4569-4572)等進行。例如，使用酰基疊氮的脲化劑的調制和脲化可以按照Caixeller等的方法(JournalofMedicinalChemistry,1996年，39巻，p487-493)、Ryng等的方法(Pharmazie，1999年，54巻，p359-361)等進行。根據化合物種類的不同，通過使用未保護的化合物代替化合物(XVI)，實施與5-a5-d同樣的方法，可以直接制造本發明化合物(I)。第二工序本工序為將化合物(X環)脫保護而得到本發明化合物(I)的工序。胺化合物的脫保護可以與前述制法3的第三工序同樣地進行。制法6其它制法具有例如羧基、酰胺基、羥基、烷氨基等各種官能團的本發明化合物可以通過將具有對應的酯基、羧基、氨基等的本發明化合物作為原料，使用本領域的技術人員己知的方法或公知的方法或者其改進法來制造。例如，可以使用以下的反應。6-a:水解對于具有酯化了的羧基的化合物，通過水解可以制造具有羧基或羥基的化合物。例如，可以按照前述的《ProtectiveGro叩sinOrganicSynthesis》中記載的脫保護反應進行。6-b:酰胺化酰胺化例如可以與前述制法2的第一工序同樣地進行。6-c:垸基化烷基化例如可以與前述制法1的第三工序、前述制法3的第二工序同樣地進行。此外，由伯胺制造仲胺的情況下，可以使用暫時制成三氟乙酰氨基體而在烷基化后水解的方法(TetrahedronLetters,1978年，p.4987等)。6-d:氧化1通過將羥甲基氧化，可以制造具有醛基的化合物。氧化反應可以采用本領域的技術人員通常使用的由羥甲基獲得醛基的氧化反應。例如，可以使用與前述制法1的第二工序同樣的方法或者日本化學會編，《實驗化學講座(第5版)》17巻(2004年)(丸善)等中記載的方法。6-e:氧化2通過將羥甲基或醛基氧化，可以制造具有羧基的化合物。氧化反應可以采用本領域的技術人員通常使用的由羥甲基或醛基獲得羧基的氧化反應。例如，可以使用日本化學會編，《實驗化學講座(第5版)》16巻(2005年)(丸善)，pl-10等中記載的方法。6-f:氧化3通過將叔胺化合物、吡啶等具有氮原子的雜環芳香族或硫醚化合物的氮原子或硫原子通過各種氧化物氧化，可以制造氧化物和/或二氧化物。反應例如可以作為氧化劑使用等量過量的間氯過苯甲酸、過乙酸、過氧化氫等，在卣代烴類、乙酸、水等溶劑中，在冷卻下、室溫下或加熱下進行。6-g:還原1酰胺、羧酸、酯、醛和酮的還原可以采用本領域的技術人員通常使用的還原反應。例如，可以使用與前述制法2的第二工序同樣的方法、日本化學會編《實驗化學講座(第3版)》15巻(1977年)(丸善)或者后藤俊夫譯《House最新有機合成反應(第2版)》(1974年)(廣川書店)等中記載的方法。6-h:還原2通過還原具有硝基的化合物，可以制造具有氨基的化合物。硝基的還原反應可以采用本領域的技術人員通常使用的硝基的還原反應。例如，也可以作為催化劑使用鈀/碳、阮內鎳、鉑等，在常壓或加壓的氫氣氣氛下，于前述的芳烴類、酯類、醚類、鹵代烴類、DMF、麗A、醒P、乙酸等對反應呈惰性的溶劑中，在室溫或加熱下進行。根據化合物的不同，在酸(較好是鹽酸、乙酸等)的存在下進行反應在使反應順利地進行方面可能會是有利的。6-g:四唑化四唑化可以采用本領域的技術人員通常使用的反應。例如，可以使用中川昌子等編《新編雜環化合物(應用篇)》(2004年)(講談社)，p98-IOO等中記載的方法。6-h:1，2,4-f徳二唑化1,2,4-噁二唑化可以采用本領域的技術人員通常使用的反應。例如，可以使用中川昌子等編《新編雜環化合物(應用篇)》(2004年)(講談社)，p95-97等中記載的方法。此外，可以按照Coote等的方法(TetrahedronLetters,1995年，36巻，p4471-4474)等實施。本發明化合物(I)的制造中使用的原料化合物例如可以使用下述的方法、公知的方法或其改進法進行制造。(原料合成1)本制法為將化合物(XDO和化合物(XX)環化縮合而得到原料化合物(XXI)的制法。例如，可以按照Paytash等的方法(JournaloftheAmericanChemicalSociety,1950年，72巻，pl415-1416)、Evans等的方法(JournaloftheAmericanChemicalSociety,1950年，72巻，p2727-2728)等實施。(原料合成2)式中，Me、Ph、TMS和Y表示以下的含義。Me:甲基，Ph:苯基，TMS:三甲基甲硅烷基，Y:烷氧基或不對稱輔助基團，下同。本制法為使由胺化合物(XXIII)產生的偶氮甲堿內鏡鹽與a，-不飽和羰基化合物(XXD)反應而優先地得到R2和-C(二0)Y為反式的3,4-吡咯垸化合物(XXIV)的方法。例如，可以按照Achiwa等的方法(Chemical&PharraaceuticalBulletin,1985年，第33巻，7號，p.2762-2766)實施。例如，如果將順式肉桂酸酯作為原料實施該方法，則優先地形成3，4-順式吡咯烷。反應可以不在溶劑中或在芳烴類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMA、薩P、乙酸乙酯、乙腈等對反應呈惰性的溶劑中，使用等摩爾或一方過量的化合物(XXD)和化合物(XXin)，在室溫或加熱下，較好是-2(TC6(TC下進行。反應溫度可以根據化合物適當設定。生成偶氮甲堿內鏡鹽的反應可以通過在化學計量學量的三氟乙酸(TFA)的存在下處理市售的N-芐基-N-甲氧基甲胺來進行。此外，除TFA之外，可以按照Padwa等的方法(JournalofOrganicChemistry，1987年，第52巻，p.235-244)在氟化鋰和氟化銫的共存下進行。另外，Y使用不對稱輔助基團的情況下，可以獲得旋光純的吡咯垸化合物(XXIV)。例如，可以按照Zhenkim等的方法(美國專利US005618949號說明書)進行。在這里，作為不對稱輔助基團Y，例如可以例舉(S)-4-芐基-2-嗯唑烷酮、(S)-(+)-4-苯基-2-嗯唑垸酮、(+)-10,2-樟腦磺酸內酰胺、(-)-薄荷醇等。(原料合成3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>第一工序的還原反應可以與前述制法1的第一工序同樣地進行。第二工序的硅烷基化反應、第三工序的脫芐基化和第五工序的脫硅烷基化反應分另U可以按照前述的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》中記載的硅烷基化反應、脫芐基化和脫硅烷基化反應進行。第四工序的酰胺化反應可以與前述制法2的第一工序同樣地進行。這樣制成的化合物可以在游離的狀態下直接分離純化，或者可以實施采用常規方法的成鹽處理，制成其鹽或水合物等各種溶劑合物后分離純化。分離純化可以采用萃取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等通常的化學操作進行。各種異構體可以利用異構體間的物理化學性質的差異通過常規方法進行分離。例如，外消旋混合物可以通過形成與酒石酸等一般的旋光酸的非對映異構體鹽并進行光學離析的方法等一般的外消旋離析法或各種色譜法等來獲得旋光純的異構體。此外，非對映異構混合物例如可以通過分級結晶或各種色譜法等進行分離。此外，旋光的化合物也可以通過使用適當的旋光原料制造。包含本發明化合物或其鹽中的1種或2種以上作為有效成分的制劑使用通常制劑化所用的載體或賦形劑、其它添加劑調制。給藥可以是采用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等的口服給藥，或者采用靜脈注射或肌肉注射等的注射劑、栓劑、經皮給藥制劑、經鼻給藥制劑或吸入劑等的非口服給藥中的任意形式。給藥量考慮癥狀、給藥對象的年齡和性別等根據個體的情況適當決定，通常在口服的情況下，成人每天0.001mg/kg100mg/kg左右，將其1次或分24次給予。此外，靜脈給藥的情況下，通常在成人每天0.0001mg/kg10mg/kg的范圍內1天給藥1次數次。此外，經鼻給藥的情況下，通常在成人每天O.0001mg/kg10mg/kg的范圍內1天給藥1次數次。此外，吸入的情況下，通常在成人每天0.0001mg/kglmg/kg的范圍內1天給藥1次數次。作為本發明的用于口服的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。這樣的固體組合物中，一種以上的化學物質與至少一種惰性的賦形劑混合，所述賦形劑有例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯垸酮、硅酸鋁鎂等。組合物可以按照常規方法含有惰性的添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑和羧甲基淀粉鈉等崩解劑、溶解助劑。片劑或丸劑可以根據需要以糖衣或者胃溶性或腸溶性包覆劑被膜。用于口服的液體組合物包括作為藥劑可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑，含有常用的惰性溶劑，例如精制水、乙醇。該組合物除了惰性溶劑之外，還可以含有增溶劑、濕潤劑、懸浮劑等助劑和甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑。作為用于非口服給藥的注射劑，包括無菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑、乳劑。作為水性的溶劑，例如包括注射用蒸餾水和生理鹽水。作為非水性的溶劑，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、吐溫80(藥典名)等。這樣的組合物可以再含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、溶解助劑。它們用例如通過細菌濾器的過濾、殺菌劑的摻入或照射而被無菌化。此外，它們也可以制造成無菌的固體組合物，使用前溶解、懸浮于無菌水或無菌的注射用溶劑后使用。吸入劑和經鼻給藥制劑等經粘膜給藥制劑可以使用固體、液體、半固體狀的制劑，可以按照以往公知的方法制造。例如，可以適當添加乳糖或淀粉等賦形劑以及pH調整劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩定劑和增粘劑等。給藥可以使用適當的用于吸入或吹送的裝置。例如，可以使用計量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物單獨或制成配方得到混合物的粉末，或者與醫藥方面可接受的載體組合制成溶液或懸浮液后進行給藥。干燥粉末吸入器可以是單次或多次給藥用的裝置，可以利用干燥粉末或含粉末的膠囊。或者，可以是使用例如含氯氟鏈烷烴、氫氟化鏈垸烴或二氧化碳等優選的氣體等適當的推進劑的加壓噴霧器等形態。實施例以下，通過實施例對本發明進行具體說明，但這些實施例并不限定本發明的范圍。此外，原料化合物的制法示于參考例。參考例、實施例和后述表中使用以下的縮略記號。分別如下所示，EX:實施例編號，Rex:參考例編號，No:化合物編號，Structure:結構式，DATA:物理化學數據(EI:EI-MS(Pos)([M]+);EP:ESI-MS(Pos)(只要無特別說明即為[M+HD;EN:ESI-MS(Neg)([M-H]—);FP:FAB-MS(Pos)([M+H]+);FN:FAB-MS(Neg)([M-H]—);AP:APCI-MS(Pos)(〔M+H]+);AN:APCI-MS(Neg)([M-H]—);NMR1:DMS0-de中的'H-NMR的特征峰的S(ppm);NMR2:CDC13中的'H-NMR的特征峰的S(卯m);NMR3:CD30D中的'H-NMR的特征峰的5(ppm);Sal:鹽(無記載:游離形式；HCl:鹽酸鹽；oxalate:草酸鹽；fumarate:富馬酸鹽；數字表示酸成分的比例，例如2HC1表示二鹽酸鹽))，Me:甲基，Et:乙基，nPr:正丙基，iPr:異丙基，cPr:環丙基，tBu:叔丁基，nBu:正丁基，iBu:異丁基，cBu:環丁基，cPen:環戊基，cHex:環己基，Ph:苯基，Bn:節基，Ac:乙酰基，TBAF:氟化四丁基銨，Boc:叔丁氧基羰基，TBS:叔丁基二甲基甲硅垸基，TBDPS:叔丁基二苯基甲硅烷基。此外，取代基前的數字表示取代位置，有多個數字的表示多個取代。例如，3，4-diCl表示3，4-二氯代。Syn:制造方法(數字表示與具有該編號作為實施例編號的實施例化合物同樣地使用對應的原料制造。寫有2個以上數字時，表示通過自寫在前面的數字起實施對應于順序的制造方法來制造。)。Rsyn:制造方法(數字表示與具有該編號作為參考例編號的參考例化合物同樣地使用對應的原料制造。寫有2個以上數字時，表示通過自寫在前面的數字起實施對應于順序的制造方法來制造。)。參考例1按照HelveticaChimicaActa,2002年,第85巻，11號，p.3616-3623的方法，冰冷下在反式肉桂酰氯、(S)-4-芐基-2-嗎唑烷酮、氯化鋰及二氯甲垸的混合物中加入三乙胺后，室溫下攪拌3小時。然后，按照常規方法進行純化，獲得(4S)-4-芐基-3-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-1,3-噁唑垸-2-酮。FP:308。參考例2按照Ling等的方法(Trtrahedron，2001年，57巻，p.6579-6588)及國際專利公開W02000/59502號公報的方法，冰冷下，在由(4S)-4_芐基-3-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮合成的(3R，4S)-3-U[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯垸、21.6mL三乙胺及70mL二氯甲烷的混合物中加入7.3raL三氟乙酸酐的20mL二氯甲垸溶液，室溫下攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，在殘渣中加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水及飽和食鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)純化所得殘渣，獲得11.9g呈黃色泡狀物的(3R,4S)-3-U[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基)甲基)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷。FP:388。參考例3使11.9g(3R，4S)-3-U[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基-l-(三氟乙酰基)吡咯垸溶于30mLTHF，室溫下加入TBAF的THF溶液(1.0M,37mL),攪拌2小時。減壓下濃縮反應液，在殘渣中加水，用乙醚萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)純化所得殘渣，獲得6.28g呈黃色泡狀物的[(3R,4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯垸-3-基]甲醇。FP:274。參考例4(1)使7.18gDMSO溶于30mL二氯甲烷，在將內溫保持為-6(TC以下的同時加入4.OmL草酰氯的lOmL二氯甲烷溶液。攪拌15分鐘后，在將內溫保持為-60。C以下的同時加入6.28g[(3R,4S)-4-苯基-l-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲醇的40mL二氯甲垸溶液，攪拌15分鐘。在內溫保持為-5(TC以下的同時在反應液中加入19.3mL三乙胺后，用30分鐘以上的時間將內溫升至-25°〇，再于-25。C攪拌20分鐘。冰冷下將反應液加入到飽和氯化銨水溶液中，使反應停止，用乙醚萃取。有機層依次用水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，獲得作為粗生成物的(3R，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-甲醛。(2)室溫下，在(l)中獲得的粗生成物、5.00g(R)-(+)-1-a-萘基)乙胺、4.OmL乙酸及100mL1，2-二氯乙烷的混合物中加入7.31g三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫下攪拌10小時。在反應液中再加入3.65g三乙酰氧基硼氫化鈉后，于50。C攪拌2小時。在反應液中再加入l.OOg三乙酰氧基硼氫化鈉后，于50"C再攪拌1小時，冷卻至室溫。用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗滌直至反應液呈中性，再用氯仿萃取合并的洗液。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗漆合并的有機層。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)純化所得殘渣，獲得作為粗生成物的(lR)-l-(1-萘基)-N-([(3S，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯垸-3-基]甲基}乙胺。(3)室溫下，在(2)中獲得的粗生成物、3.20mL三乙胺及lOOmmLTHF的混合液中加入7.53g二碳酸二叔丁酯，于5(TC攪拌13小時。冷卻至室溫，減壓下濃縮反應液。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)純化所得殘渣，獲得9.28g呈無色泡狀物的[(1R)-1-(1-萘基)乙基]U(3R，4S)-4-苯基-l-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。FP:527。參考例5使9.27g[(1R)-l-(1-萘基)乙基]U(3R，4S)-4-苯基-l-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于105mLTHF-甲醇(2:1)，室溫下加入35mL1M氫氧化鈉水溶液，攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，在殘渣中加水，用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)純化，獲得6.97g呈無水油狀物的[(lR)-l-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。FP:431，NMR1(80°C):1.42(9H,s)，1.45-1.55(1H,m),1.48(3H，d，J=6.8Hz)，2.23-2.30(1H，m)，2.30-2.38(1H，m)，2.48—2.57(2H，m)，2.82—2.88(1H，m)，2.87—2.92(1H,ra)，2.96-3.03(1H，m)，5.95(1H，q，J=6.8Hz),6.70-6.76(2H，m)，7.04-7.17(3H，m)，7.37(1H，t，J=7.6Hz)，7.39(1H，m)，7.47-7.54(2H,m),7.81(1H，m)，7.88-7.94(1H，m)，8.02-8.09(1H，ra)。參考例6按照《OrganicSynthesis》，1963年，第4巻，p.731-734，JohnWiley&Sons公司的方法，在甲醇中加熱回流下使3-甲酰基苯甲酸甲酯(Fluka公司)、丙二酸及吡啶反應，獲得(2E)-3-[3-(甲氧基羰基)苯基]丙烯酸。FP:207，NMR1:3.88(3H，s),6.62(1H'd，J=16,OHz)，7.58(1H,t，J=7,5Hz),7.67(1H,d,J=16.OHz)，7.96-8.06(2H,m)，8.18-8.21(1H，m)，12.52(1H'br.s)。參考例7按照《0rganicSynthesis》，1963年，第4巻，p.731-734，JohnWiley&Sons公司的方法，在乙醇中加熱回流下使3-氰基苯甲醛、丙二酸及吡啶反應，獲得(2E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酸。FN:172，NMR1:6.71(1H，d，J=16,0Hz)，7.58-7.66(2H，m)，7.84-7.90(lH'm)，8.03-8.05(1H，m)，8.24(1H，br,s)，12.6(1H,br.s)。參考例8按照與參考例7同樣的方法，由2-氟苯甲醛和丙二酸制得(2E)-3-(2-氟苯基)丙烯酸。FN:165。參考例9室溫下，在(2E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酸、DMF及二氯甲烷的混合物中慢慢加入草酰氯，攪拌30分鐘。減壓下濃縮反應液，使所得殘渣溶于THF，再次減壓濃縮。重復該操作，除去過剩的氯化氫及草酰氯。獲得粗(2E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酰氯。與參考例l同樣，使所得粗生成物和(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮發生縮合反應，獲得3-{(IE)-3-[(4S)-4-芐基-2-氧代-l，3-噁唑垸-3-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基)芐腈。FP:333，NMR1:3.02(1H,dd，J=7.0，13.5Hz),3.IO(IH，dd，J=3.5，13.5Hz),4.25(1H，dd,J=3.0，8.5Hz),4.41(1H，t，J=8.5Hz)，4,75—4.85(1H，m)，7.20-7.37(5H，m)，7.68(1H，t,J=8.OHz)，7.85(2H，br.s)，7.90-7.95(1H，in)，8.01-8.06(1H,ra)，8.20(1H,br.s)。參考例10與參考例1同樣，由反式-3-(三氟甲基)肉桂酰氯(Aldrich公司，美國)和(S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮，制得(4S)-4-苯基-3-{(2E)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰基}-1，3-噁唑烷-2-酮。參考例11與參考例9同樣，由(2E)-3-(2-氟苯基)丙烯酸和(S)-(+)-4-苯基-2-噁唑垸酮，制得(4S)-3-[(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯酰基]-4-苯基-1，3-噁唑垸-2-酮。參考例12使用3-{(lE)-3-[(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}芐腈，按照Ling等的方法(Tetrahedron,2001年，57巻，p.6579-6588)及國際專利公開W02000/59502號公報的方法實施反應，獲得作為低極性部分的3-((3S,4R)-l-芐基-4-{[(4S)-4-芐基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基)芐腈(參考例12-1)及作為高極性部分的3-((3R,4S)-1-芐基-4-{[(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑垸-3-基]羰基}吡咯垸-3-基)芐腈(參考例12-2)。參考例12-1:FP:466，NMR2:2.66-2.74(1H，m),2.75-2.84(1H，m)，2.79(1H，dd，J=9.0,13.5Hz)，3.11-3.20(1H，m)，3.24(1H'dd，J=3.0，13.5Hz)，3.30—3.39(1H，m)，3.66(1H，d,J=13.OHz)，3.77(1H，d，J=13.OHz)，4.01—4.24(4H，m)，4.63-4.73(1H，m)，7.16-7.63(14H，m)。參考例12-2:FP:466，NMR2:2.68-2.82(2H，m)，2.76(1H,dd，J=9.0，13.0Hz),3.90-3.17(1H，m)，3.21(1H,dd，J二3.0,13.0Hz)，3.25—3.34(1H，m)，3.66(1H，d，J=13.0Hz)。參考例13按照Prashad等的方法(TetrahedronLetters,1998年，39巻，p.7067-7070)，使3-((3S,4R)-1-芐基-4-《[(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-嗯唑烷-3-基]甲基}吡咯垸-3-基)芐腈與硼氫化鈉反應，獲得呈無色泡狀物的3-[(3S,4R)-l-節基-4-(羥甲基)批咯烷-3-基]節腈。FP:293，NMR2:2.31-2.42(1H，m)，2.52(1H'dd，J=7.0，9.0Hz)，2.71(1H,dd，J=4.5，9.5Hz)，2.89(1H，dd，J=7.5，9.0Hz)，3.08-3.17(1H,m)，3.19-3.28(1H，m),3.62-3.76(4H,m)，7.22-7.62(9H,m)。參考例14使用(4S)-4-苯基-3-{(2E)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰基}-1，3-嚼唑烷-2-酮，按照Ling等的方法(Tetrahedron,2001年，57巻，p.6579-6588)，與參考例12、參考例13同樣地依次實施反應，由所獲得的K3R，4S)-l-芐基-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}甲醇，按照國際專利公開W02000/59502號公報的方法實施硅烷基化反應，由(4S)-4-苯基-3-K2E)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰基}-1，3-噁唑垸-2-酮，制成(3R，4S)-1-芐基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯垸。參考例15使用(4S)-3-[(2E)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰基]-4-苯基-1，3-噁唑垸_2-酮，按照Ling等的方法(Tetrahedron,2001年，57巻，p,6579-6588)，獲得(4S)-3-{[(3R，4R)-1-芐基-4-(2-呋喃基)吡咯垸-3-基]羰基}-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮，由所獲得的化合物按照國際專利公開W02000/59502號公報的方法實施采用氫化鋁鋰的還原和硅垸基化反應，制成(3R，4R)-l-芐基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-呋喃基)吡咯烷。參考例16室溫下，在9.69g(3R,4S)-1-芐基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷、5.70mg甲酸銨和100mL甲醇的混合物中以懸浮于lOmL水的狀態加入l.Og10%鈀/碳。于50'C劇烈攪拌4小時后，冷卻至室溫，通過硅藻土層過濾不溶物。減壓下濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)純化所得殘渣，獲得7.89g呈淡黃色油狀物的(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯垸。參考例17在用冰浴冷卻了的390mg(3R,4S)-卜芐基-3-(([叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)_4-(4-硝基苯基)吡咯垸的4mL1，2-二氯乙垸溶液中加入氯甲酸-1-氯乙酯，升至室溫，攪拌2小時。再次用冰浴冷卻，加入飽和碳酸鈉水溶液，升至室溫，攪拌30分鐘。用氯仿萃取2次，用飽和食鹽水洗漆合并的有機層后，用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。在油狀殘渣中加入4mL甲醇溶解，加熱回流5小時。減壓下濃縮，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得290rag呈橙色油狀物的(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)_4-(4-硝基苯基)吡咯烷。參考例18使309mg[(1R)-1-(l-萘基)乙基]U(3R,4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯溶解于7mL乙酸酐和14mL吡啶，在室溫下攪拌13小時。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)純化，獲得224mg呈無色泡狀物的([(3R，4S)-1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。FP:473。參考例19室溫下，在80mg乙二酸單甲酯和5mL二氯甲垸的混合物中依次加入144mgWSO鹽酸鹽、101mgH0Bt、215mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R,4S)-4_苯基吡咯垸-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和0.08mL三乙胺，攪拌3天后，加水停止反應，用氯仿萃取后，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得270mg呈無色泡狀物的6-[(3R,4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]-6-氧代己酸甲酯。FP:573。參考例20使270mg6-[(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(I-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]-6-氧代己酸甲酯溶解于3mL甲醇，室溫下加入3mL1M氫氧化鈉水溶液，攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，在殘渣中加入1M鹽酸直至達到pH3.0。用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得237mg呈無色固體的6-[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]-6-氧代己酸。FP:559。參考例21室溫下，在對苯二甲酸單甲酯和二氯甲烷的混合物中依次加入WSC鹽酸鹽、H0Bt、[(1R)-1-(l-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和三乙胺，攪拌7.5小時。再加入對苯二甲酸單甲酯攪拌16小時后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得4-U(3R，4S)-3-(U叔丁氧基羰基)[(110-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-l-基]羰基)苯甲酸甲酯。FP:593。參考例22室溫下，使4-([(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基)苯甲酸甲酯溶解于4M氯化氫/l，4-二噁烷溶液和二噁烷，攪拌2小時30分鐘。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得4-{[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]羰基}苯甲酸甲酯。FP:493。參考例23(1)使5.00g哌啶-4-羧酸乙酯溶解于100mlDMF，向其中加入6.52g碳酸鉀和6.74g溴乙酸叔丁酯，于6(TC攪拌5小時。放冷后，將反應液用乙醚稀釋，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得7.59g呈淡黃色油狀物的1-(2-叔丁基-2-氧代乙基)哌啶-4-羧酸乙酯。(2)室溫下，在543mg卜(2-叔丁基-2-氧代乙基)哌啶-4-羧酸乙酯的8mL1,4-二嚼、烷溶液中加入3.0mL4M氯化氫/1，4-二噁垸，于60。C攪拌8小時。濾取產生的固體，獲得300rag呈白色固體的[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]乙酸。EP:216。參考例24將4-羥基苯甲酸乙酯和溴乙酸叔丁酯與參考例23(1)同樣地進行反應，使所得的4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯溶解于二氯甲垸，室溫下加入TFA，室溫下攪拌一夜。餾去溶劑，獲得呈白色固體的[4-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸。EN:223。參考例25與參考例24同樣地進行反應，使用對應的原料制成[4-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸。EN:223。參考例26冰冷下，在767mg(芐基氨基)乙酸乙酯和氯仿的混合物中依次加入780mg己二酸酐、1.06mL三乙胺，室溫下攪拌12小時后，于5(TC再攪拌5.5小時。用1M鹽酸洗滌反應液，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得456rag呈無色油狀物的6-[芐基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-6-氧代己酸。FP:322。參考例27與參考例26同樣地迸行反應，使用對應的原料制成6-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己酸。EP:246。參考例28與參考例20同樣地水解4-{[(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}苯甲酸甲酯，獲得4-{[(3R,4S)-3-U(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-U-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}苯甲酸。EP:579。參考例29在214mg對苯二甲酸-2,5-二甲酯的20mLDMF溶液中加入76rag碳酸鉀，室溫下攪拌30分鐘。接著，在反應液中加入0.068niL甲基碘，室溫下攪拌一夜。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得90mg呈無色固體的4-甲氧基羰基-2,5-二甲基苯甲酸。EN:207。參考例30在220mg氯化鈀(n)二苯膦二茂鐵絡合物、508mg二苯膦二茂鐵和5.9g碳酸銫的30raL二噁烷懸浮液中加入l.OOg4-(二羥基硼基)苯甲酸、0，85mL2-溴苯甲酸甲酯和0.3mL水，于IO(TC攪拌24小時。濾去不溶物，減壓濃縮濾液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(己垸-乙酸乙酯)純化，獲得161rag呈淡黃色固體的2'-(甲氧基羰基)聯苯-4-羧酸。EN:255。參考例31與參考例30同樣地進行反應，使用對應的原料制成3'-(乙氧基羰基)聯苯-4-羧酸。EN:269。參考例32(1)在1.2g3-羥基苯甲醛的25raLDMF溶液中加入1.2g4-氟芐腈和1.0g碳酸鉀，于10(TC加熱攪拌一夜。將反應液注入冰水，然后通過常規方法進行后處理、純化，獲得1.6g呈油狀物的4-(3-甲酰苯氧基)芐腈。EI:223。(2)在1.5g(l)中得到的4-(3-甲酰苯氧基)芐腈的15mL乙酸溶液中加入15mL濃鹽酸，加熱回流一夜。將反應液注入冰水，濾取析出的結晶，用水洗滌，獲得1.5g4-(3-甲酰苯氧基)苯甲酸。E工242。參考例33與參考例32同樣地進行反應，使用對應的原料制成4-(4-甲酰苯氧基)苯甲酸。EI:241。參考例34(1)于-78。C，在2.5raL草酰氯的40mL二氯甲烷溶液中加入4.0mLDMS0，攪拌10分鐘后，加入2.7g通過Tetrahedron,2000年，56巻，p9195-92Q2記載的方法合成的6-羥基-2，2-二甲基己酸乙酯的二氯甲垸溶液，同溫度下攪拌15分鐘。在反應液中加入12mL三乙胺，攪拌30分鐘，加水停止反應。然后，通過常規方法進行后處理，獲得2.9g作為粗生成物的2，2-二甲基-6-氧代己酸乙酯。EP:187。(2)于0°C，在(l)中得到的粗2，2_二甲基-6-氧代己酸乙酯的40mL2,2-二甲基丙醇和10mL水的溶液中依次加入30g磷酸二氫鉀、30mL2-甲基-2_丁烯和13g亞氯酸鈉，攪拌1小時。在反應液中加水，過濾除去不溶物后，減壓下餾去有機溶劑。得到的水溶液用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，獲得2.9g作為單一的淡黃色油狀物的6-乙氧基-5，5-二甲基-6-氧代己酸。EN:201。參考例35室溫下，在4.33g2,2,6,6-四甲基庚二酸(東京化成(TCI)公司，日本)、4.24g芐醇和16mL甲苯的混合物中加入34mg對甲苯磺酸。安裝迪安-斯達克型脫水管，加熱回流下攪拌60小時后。冷卻至室溫。過濾除去不溶物，將濾液減壓下濃縮而得的殘渣用硅膠柱色譜法(甲醇-氯仿)純化，獲得2.18g呈無色油狀物的7-(芐氧基)-2，2,6，6-四甲基-7-氧代庚酸。FP:307。參考例36(1)在5.9g2，2'-(1，4-亞苯基)二乙酸的59mL甲醇溶液中加入0.16raL濃硫酸，加熱回流12小時。濃縮反應溶液，將殘渣溶解于氯仿。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓下濃縮，獲得6.4g2，2'-(1，4-亞苯基)二乙酸二甲酯。(2)將655mg氫氧化鋰溶解于32mL水，加入到6.4g2，2'-(1，4-亞苯基)二乙酸二甲酯、32raLTHF和32mL甲醇的混合物中。室溫下攪拌2小時后，反應液用1M鹽酸中和，用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得2.6g[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]乙酸。EN:207。參考例37由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]U(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和丙烯酰氯，與后述的實施例3(1)同樣地制成U(3R，4S)-1-丙烯酰基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基K(lR)-卜(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。EP:485。參考例38由193mg[(1R)-l-(l-萘基)乙基]U(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和69mg4-氰基苯甲酸，與參考例21同樣地獲得239mg呈無色油狀物的([(3R，4S)-1-(4-氰基苯甲酰基)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}[(IR)-I-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。EP:560。參考例39在[(1R)-l-(l-萘基)乙基]U(3R,4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的二氯甲垸溶液中依次加入三乙胺、4-(氯磺酰基)苯甲酸，室溫下攪拌1小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得4-K(3S,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯垸-l-基]磺酰基})苯甲酸。FP:615。參考例40在[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的二氯乙垸溶液中依次加入6-氧代己酸甲酯(Sigma公司，美國)、催化劑量的乙酸，室溫下攪拌20分鐘后，室溫下加入三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫下攪拌13小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得6-[(3R，4S)-3-(U叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]己酸甲酯。FP:559。參考例41由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R,4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和4-(乙氧基羰基)環己酮，與參考例40同樣地制成4-[(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-卜(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]環己烷羧酸乙酯。AP:585。參考例42在[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R,4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的丙酮溶液中依次加入碳酸鉀、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，室溫下攪拌20分鐘。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯垸-l-基]甲基)苯甲酸甲酯。FP:579。參考例43在1.0g[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、10mLDMS0的混合液中加入650rag碳酸鉀、330mg4-氟芐腈，于IICTC攪拌一夜。冷卻至室溫后，在反應液中加入乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得723mg呈無色泡狀物的K(3R，4S)-1_(4-氰基苯基)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。EP:532。參考例44(1)室溫下，在173mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]U(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的THF(5.OmL)溶液中依次加入0.06mL吡啶、103mg4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯(Fluka公司)，攪拌1周。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得作為粗生成物的(3R，4S)-3-(U叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。FP:609。(2)使(1)中得到的(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-l-U-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯溶解于2mL甲醇和2mLTHF，室溫下加入2mL1M氫氧化鈉水溶液，攪拌7小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得215mg4-(U(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1_(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]羰基)氧基)苯甲酸。FP:595。參考例45冰冷下，在1.3g水楊酸甲酯和0.54mL吡啶的10mL二氯甲烷混合液中逐次少量地加入1.0g氯甲酸-4-硝基苯酯，室溫下攪拌3小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮，在所得殘渣中加入己烷和乙酸乙酯進行傾析，獲得1.9g呈白色固體的2-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}苯甲酸甲酯。參考例46冰冷下，在136mg3-羥基-2，2-二甲基丙酸甲酯的5mL乙腈溶液中加入39OmgN,N'-二琥珀酰亞胺基碳酸酯和0.42mL三乙胺，室溫下攪拌6小時。減壓下餾去溶劑，所得殘渣用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，獲得3-({[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯。參考例47(1)室溫下，在1.OOg2-氟-4-硝基芐腈的5mL乙腈溶液中加入2.OmL嗎啉，于8CTC攪拌一夜。將反應液放冷至室溫，濾取析出的固體，獲得l.llg呈橙色結晶的2-嗎啉-4-基-4-硝基芐腈。(2)室溫下，在l.llg2-嗎啉-4-基-4-硝基芐腈的6mL乙醇溶液中加入6mL濃硫酸，加熱回流8小時。放冷后，將反應液倒入冰中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。有機層用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，獲得1.16g呈暗紅色油狀物的2-嗎啉-4-基-4-硝基苯甲酸乙酯。(3)將1.16g2-嗎啉-4-基-4-硝基苯甲酸乙酯、1.lg氯化銨、1.0g還原鐵、14mL乙醇-水(5:2)混合液的混合物于8(TC攪拌4小時。將反應液趁熱過濾，濾取放冷后析出的白色結晶，獲得493mg4-氨基-2-嗎啉-4-基苯甲酸乙酯。EP:251。參考例48于0°C，在3g4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯和4mL吡啶的30mL二氯甲烷懸浮液中加入3.5g氯甲酸-4-硝基苯酯，室溫下攪拌2小時。反應液用氯仿稀釋，依次用1M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥。將減壓下濃縮得到的殘渣通過己烷-乙酸乙酯重結晶，獲得4.23g呈淺褐色粉末的3-氯-4-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。參考例49使3-[(3S，4R)-l-芐基-4-(羥甲基)吡咯烷-3-基]芐腈溶解于濃鹽酸，加熱回流下反應30分鐘。使反應液減壓濃縮得到的殘渣溶解于甲醇，室溫下加入一滴濃硫酸，加熱回流下攪拌8小時。冰冷下在反應液中加入三乙胺使反應停止，然后通過常規方法進行后處理、純化，獲得960mg呈無色油狀物的3-[(3S，4R)-1-芐基-4-(羥甲基)吡咯烷-3-基]苯甲酸甲酯。FP:326，羅R2:2.30-2.54(2H，m)，2.85-2.97(2H，m)，3.21-3.37(2H,m)，3.62-3.80(5H，m)，3.92(3H，s)，7.22-7.62(7H，m)，7.86-7.92(1H,m),7.95-7.98(1H，m)。參考例50由470mg(3R,4S)-l-芐基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-三氟甲基苯基]吡咯烷，與參考例16同樣地使其反應，獲得(3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷。將所得化合物加入到247mg通過English等的方法(JournalofMedicinalChemistry，(美國)，1990年，33巻，p.344-347)制成的己二酸單芐酯、12mgHOBt和5raL二氯甲烷的混合物中，室溫下加入300mgWSO鹽酸鹽，攪拌14小時。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)純化，獲得52lmg呈無色泡狀物的6-{(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯垸-1-基}-6-氧代己酸芐酯。參考例51使6-{(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基卜4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸芐酯溶解于THF，室溫下加入TBAF的THF溶液，攪拌5小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得6-K3R，4S)-3-(羥甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-l-基}-6-氧代己酸芐酯。參考例52將240mg使用(3R，4S)-l-芐基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(3-氟苯基)吡咯烷與參考例17同樣地脫節基化而得的[(3R，4S)-4-(3-氟苯基)吡咯垸-3-基]甲醇溶解于2.4ral二氯甲烷，加入235mg己二酸單乙酯、229mgWSC、199mgH0Bt，室溫下攪拌3小時。將反應溶液水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓下餾去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得320mg呈淺黃色油狀物的6-[(3S，4R)-3-(3-氟苯基)-4-(羥甲基)吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸乙酯。參考例53使0.30mLDMS0溶解于5mL二氯甲烷，在將內溫保持為-60°C以下的同時加入O.18mL草酰氯。攪拌30分鐘后，在將內溫保持為-6(TC以下的同時加入323mg6-{(3R，4S)-3-(羥甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯垸-1-基}-6-氧代己酸芐酯的二氯甲垸溶液(5mL)，攪拌30分鐘。在內溫保持為-5(TC以下的同時在反應液中加入0.87mL三乙胺后，于-78。C攪拌4小時30分鐘。然后，通過常規方法進行后處理，獲得作為粗生成物的6-U3R，4S)-3-甲酰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯院-1-基}-6-氧代己酸芐酯。將得到的粗生成物、143mg(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、乙酸和5mL1，2-二氯乙烷的混合物攪拌20分鐘后，室溫下加入443mg三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫下攪拌17小時后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得312mg6-K3S，4S)-3-({[(lR)-1-(1_萘基)乙基]氨基}甲基)_4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸芐酯。參考例54使16.28g(3R,4S)-3-U[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基l甲基)-4-苯基吡咯垸和18mL吡啶溶解于100niLTHF，在氬氣氣氛下于冰冷下一次性加入14.6g4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯(Fluka公司)。室溫下攪拌l小時后，室溫下再加入2.5g4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯。再攪拌2小時后，減壓下濃縮反應液。殘渣用水、二異丙基醚稀釋，過濾除去析出的不溶物后，將濾液減壓下濃縮而得的殘渣用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮而得的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)純化，獲得23.80g呈無色油狀物的(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。參考例55使用(3R，4S)-l-芐基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-甲基苯基)吡咯烷，依次與參考例16、參考例54同樣地實施脫節基化、氨基甲酸酯化，制成(3R，4S)-l-芐基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-甲基苯基)吡咯垸-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。參考例56使350mg(3R，4R)-3-(([叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基)甲基)-4-(2-呋喃基)吡咯烷和470mg碳酸氫鈉懸浮于20mL四氫呋喃-水(3:1)混合溶劑，室溫下一次性加入320mg4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯(Fluka公司)。室溫下攪拌1小時后，室溫下再加入80mg4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯。再攪拌2小時后，減壓下濃縮反應液。殘渣用水、乙醚稀釋，分離后，用乙醚萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮而得的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)純化，獲得571mg呈無色油狀物的(3R,4R)-3-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-呋喃基)吡咯院-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。參考例57使3-[(3S，4R)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-3_基]吡啶和N，N-二異丙基乙胺溶解于THF，室溫下一次性加入4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯(Fluka公司)，攪拌3小時后，減壓下濃縮反應液。殘渣用常規方法進行后處理、純化，制成(3R，4S)-3-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)甲基)-4-吡啶-3-基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。參考例58使23.8g(3R，4S)-3-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)甲基)-4-苯基吡咯垸-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯溶解于80mLTHF，滴加TBAF的THF溶液(1.0M，76mL)。室溫下攪拌2小時后，減壓下濃縮反應液。向殘渣中加水，用乙醚和乙酸乙酯萃取后，依次用水、飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮而得的殘渣用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)純化，獲得16.6g呈無色泡狀物的(3R，4S)-3-(羥甲基)-4-苯基吡咯垸-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。參考例59使用(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(4-氟苯基)吡咯垸，與參考例54的方法同樣地進行反應，制成(3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。參考例60使用(3R，4S)-3-(U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)-4-(2-氟苯基)吡咯垸，依次與參考例54、參考例58同樣地進行氨基甲酸酯化、脫硅垸基化，制成(3S，4R)-3-(2-氟苯基)-4-(羥甲基)吡咯垸-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。參考例61(l)在氬氣氣氛下，使371mg匿S0溶解于5.0mL二氯甲烷，在將內溫保持為-6(TC以下的同時加入301mg草酰氯。于-6(TC攪拌15分鐘后，加入273mg(3R，4R)-3-(2-呋喃基)-4-(羥甲基)吡咯烷-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯的二氯甲烷溶液(10mL)，攪拌30分鐘。在內溫保持為-6CTC以下的同時在反應液中加入1.24mLN,N-二異丙基乙胺。用約1小時升溫至室溫，室溫下再攪拌1小時。冰冷下將反應液加入到飽和氯化銨水溶液中，使反應停止，用乙醚稀釋分離。再用乙酸乙酯萃取，依次用水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，獲得作為粗生成物的呈黃色油狀物的(3R，4R)-3-甲酰基-4-(2-呋喃基)吡咯垸-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。(2)室溫下，用10分鐘以上的時間在203mg(R)-(+)-l-(l-萘基)乙胺、302mg三乙酰氧基硼氫化鈉、23.8mg乙酸及5mL1,2-二氯乙烷的混合物中加入(1)中得到的粗(3R，4R)-3-甲酰基-4-(2-呋喃基)吡咯垸-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯的1，2-二氯乙烷溶液(10mL)。室溫下攪拌14小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和。反應液用氯仿萃取后，用硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。用硅膠柱色譜法純化所得殘渣，獲得230mg呈無色油狀物的(3R，4S)-3-(2-呋喃基)-4-U[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)吡咯垸-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。參考例62冰冷下，在1.0g(1R)-l-(3-甲氧基苯基)乙胺的10mL二氯甲烷的混合溶液中加入2.0mL三乙胺和1.9g鄰硝基苯磺酰氯，攪拌5小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得2.2g呈黃色結晶的N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-硝基苯磺酰胺。EN:335。參考例63(1)在261mg(3R，4S)-3-(羥甲基)-4-苯基-l-吡咯烷羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯、313mgN-[(lR)-l-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-硝基苯磺酰胺和260rag三苯膦的3.OmL甲苯溶液中加入0.45mL偶氮二羧酸二乙酯的2.2M甲苯溶液，室溫下攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得542mg作為粗生成物的呈無色泡狀物的(3R，4S)-3-({[(lR)-1-(3-甲氧基苯基)乙基][(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP:674。(2)在(1)中得到的(3R，4S)-3-({[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基][(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯的lOmLDMF溶液中加入57mg氫氧化鋰和67uL巰基乙酸，室溫下攪拌3小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得261mg呈黃色油狀物的(3S，4S)-3-({[(1R)-l-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP:489。參考例64(1)在3.5g(3R,4S)-3-(羥甲基)-4-苯基吡咯垸-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯和2.75mL三乙胺的30mL二氯甲垸溶液中滴加0.84mL甲磺酰氯，室溫下攪拌2小時。然后，通過常規方法進行后處理，獲得4.3g呈無色泡狀物的(3R,4S)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-4-苯基吡咯垸-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP:434。(2)室溫下，在4.3g(1)中得到的粗(3R，4S)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯的40mLDMF溶液中加入972mg疊氮化鈉，于6(TC攪拌7小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得3.7g呈無色油狀物的(3R,4S)-3-(疊氮基甲基)-4-苯基吡咯垸-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP:381。(3)于(TC，在(2)中得到的3.7g(3R，4S)-3-(疊氮基甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯和5.6g氯化鎳(II)六水合物的50mL甲醇溶液中逐次少量加入1.5g硼氫化鈉，攪拌1小時。硅藻土過濾反應液，減壓下濃縮濾液。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得2.3g呈無色泡狀物的(3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-苯基吡咯垸-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯鹽酸鹽。EP:355。參考例65(l)在lg2,3-二氫-l，4-苯并二噁烯-5-羧酸和0.75mL匿F的10mL甲苯懸浮液中加入10mL亞硫酰氯，于80'C攪拌24小時。減壓下濃縮反應液，使殘渣溶解于10mL二氯乙垸和5.0mL甲苯，加入673mgN，0-二甲基羥胺鹽酸鹽和2,5mL三乙胺，于7(TC攪拌30小時。用水稀釋反應液，加入1M鹽酸水溶液而調至酸性后，用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮而得的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得lg呈無色固體的N-甲氧基-N-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二嗯烯-5-甲酰胺。EP:224。(2)氬氣氣氛下，于0'C，在1.6g(l)中得到的N-甲氧基-N-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二嗯烯-5-甲酰胺的10mLTHF溶液中加入14mL甲基鋰的1.04M的THF溶液，攪拌1小時。向反應液中加入1M鹽酸水溶液使反應停止，然后通過常規方法進行后處理、純化，獲得1.lg呈無色油狀物的1-(2,3-二氫-1，4-苯并二嗯烯-5-基)乙酮。EP:179。參考例66室溫下，在498mg苯酚和10mL二甲基乙酰胺的混合溶液中依次加入203mg氫化鈉(60%油分散)和734mg按照Eur叩eanJournalofMedicinalCheraistry,1991年，26巻，p.179-188的方法由羥基吲哚合成的l-(2-氯-l-甲基-lH-吲哚-3-基)乙酮，于90。C攪拌2小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得703mg呈無色固體的1-(1-甲基-2-苯氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮。EP:266。參考例67按照JustusLiebigsAnnalenderChemie，1959年，625巻，p108-123記載的方法，由奠合成1-奠-卜基乙酮。EP:171。參考例68通過按照Ling等的方法(Trtrahedron，2001年，57巻，p.6579-6588)及國際專利公開W02000/59502號公報的方法由(4S)-4-芐基-3-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-1，3-嗯唑垸-2-酮合成的(3S，4R)-3-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯垸，與參考例2同樣地制成(3S,4R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基-l-(三氟乙酰基)吡咯烷。EP:388。參考例69使1.00gDMS0溶解于lOraL二氯甲烷，在將內溫保持在-60°C以下的同時加入O.56mL草酰氯。攪拌30分鐘后，在將內溫保持在-6(TC以下的同時加入581mg由(3S，4R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯垸與參考例3同樣地獲得的[(3S,4R)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲醇的二氯甲垸(10mL)溶液，攪拌45分鐘。在將內溫保持在-60°C以下的同時向反應液中加入2.70mL三乙胺后，用30分鐘以上的時間將內溫升至ox:，再于o。c攪拌60分鐘。冰冷下加水使反應停止，用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，獲得作為粗生成物的(3S，4R)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯垸-3-甲醛。室溫下，在所得粗生成物、365mg(R)-(+)-l-(l-萘基)乙胺、催化劑量的乙酸及20niL1,2-二氯乙垸的混合物中加入1.35g三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫下攪拌14小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗滌直至反應液呈中性，再用氯仿萃取合并的洗液。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)純化所得殘渣，獲得886mg呈無色油狀物的(1R)-l-(1-萘基)-N-{[(3R,4R)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡啶-3-基]甲基}乙胺。EP:427。參考例70與參考例54的方法同樣地使用對應的原料制成(3S,4R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP:470。參考例71通過按照Ling等的方法(Trtrahedron，2001年，57巻，p.6579-6588)及國際專利公開W02000/59502號公報的方法由反式肉桂酸甲酯合成的3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯垸，與參考例2同樣地制成3-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷。FP:388。參考例72通過由3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基-l-(三氟乙酰基)吡咯垸與參考例3同樣地得到的[4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲醇，制成(lR)-l-(l-萘基)-N-([4-苯基-l-(三氟乙酰基)吡咯垸-3-基]甲基}乙胺。FP:427。參考例73在按照Ling等的方法(Trtrahedron，2001年，57巻，p.6579-6588)及國際專利公開W02000/59502號公報的方法由反式肉桂酸甲酯制成的3-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯垸的吡啶溶液中加入乙酸酐，室溫下攪拌2小時。反應結束后，通過與甲苯共沸，減壓下濃縮，向所得殘渣中加入THF、TBAF的1MTHF溶液，室溫下攪拌一夜。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得(l-乙酰基-4-苯基吡咯垸-3-基)甲醇。EP:220。參考例74由(1R)-l-(l-萘基)-N-U4-苯基-l-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺，依次分別與參考例4(3)、參考例5同樣地進行采用Boc基的保護、水解，獲得[(1R)-1-(l-萘基)乙基][(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯。EP:431，NMR1:1.30-1,50(13H,m),2.05-2.25(1H，m)，2.26-2.29(1H'm)'2.35-2.55(1H，ra)'2.70-2.88(1H，m)，2.88-3.OO(IH，m)，5.88-6.IO(IH,m)，6.64-6.70(1H，m)，7.00-7.21(1H，m)，7.30-7.44(2H，m)，7.48-7.60(2H，m)，7.82-7.90(1H,m)，7.90-8.02(1H，m)，8.02-8.08(1H，m)。參考例75與參考例74的方法同樣地使用對應的原料制成[(4-芐基吡咯垸-3-基)甲基][(lR)-l-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。FP:445。參考例76與參考例74的方法同樣地使用對應的原料制成[(1R)-1-(l-萘基)乙基]{[4-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。FP:459。參考例77室溫下，在2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酸乙酯(和光純藥(Wako)公司，日本)的甲醇溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液，攪拌13小時。加入1M鹽酸使反應液呈酸性，濾取析出的固體后，干燥，獲得.2-氧代-4-苯基吡咯垸-3-羧酸。FP:206。參考例78在2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酸的DMF溶液中加入HOBt、WSC鹽酸鹽。30分鐘后，加入(lR)-(+)-(卜萘基)乙胺，再攪拌一晚。向反應液中依次加入水、碳酸氫鈉，濾取析出的固體后，干燥。所得固體用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)，由低極性洗脫部分獲得N-[(1R)-l-(l-萘基)乙基]-2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酰胺(參考例78-1)，由高極性洗脫部分獲得其非對映異構體(參考例78-2)。參考例78-1:FP:359。參考例78-2:FP:359。參考例79將按照國際專利公開W02000/15611號公報的方法合成的1-節基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯按照國際專利公開W02000/59502號公報的方法以氫化鋁鋰還原。在得到的(1-芐基-4-甲基吡咯垸-3-基)甲醇的THF溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷，冰冷下加入氫化鈉，室溫下攪拌2小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得1-芐基_3-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基吡咯垸。AP:444。參考例80由按照Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,第8巻，1998年，p.2833-2838的方法合成的1-芐基_4-(三氟甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯與參考例79同樣地合成1-芐基-3-({[叔丁基(二苯基)甲硅垸基]氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷。AP:498。參考例81將按照Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,第6巻，1996年，p.295-300的方法合成的1-芐基-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-羧酸乙酯按照國際專利公開W02000/59502號公報的方法以氫化鋁鋰還原。對于得到的U-芐基-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯垸-3-基}甲醇用叔丁基二甲基甲硅烷基氯硅烷、二異丙基乙胺保護羥基，獲得1-芐基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯垸。FP:450。參考例82在苯基乙醛的甲苯溶液中加入亞三苯膦基乙酸甲酯，加熱回流17小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得(2E)-4-苯基丁-2-烯酸甲酯。FP:177。參考例83使用(2E)-4-苯基丁-2-烯酸甲酯按照Ling等的方法(Trtrahedrcm，2001年，57巻，p.6579-6588)及國際專利公開W02000/59502號公報的方法合成1，4-二芐基吡咯烷-3-羧酸甲酯。FP:310。參考例84使用1，4-二芐基吡咯烷-3-羧酸甲酯，按照國際專利公開W02000/59502號公報的方法合成1,3-二芐基-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷。FP:396。參考例85由3-苯基丙醛與參考例82同樣地合成(2E)-5-苯基戊-2-烯酸甲酯。FP:191。參考例86使用(2E)-5-苯基戊-2-烯酸甲酯按照Ling等的方法(Trtrahedron，2001年，57巻，p.6579-6588)及國際專利公開W02000/59502號公報的方法合成1-芐基-4-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-羧酸甲酯。FP:324。參考例87使用1-芐基-4-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-羧酸甲酯，按照國際專利公開W02000/59502號公報的方法合成1_芐基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-苯基乙基)吡咯烷。FP:410。參考例88采用按照國際專利公開W02000/15611號公報的方法合成的l-節基-4，4-二甲基吡咯垸-3-羧酸乙酯，按照國際專利公開W02000/59502號公報的方法合成1-芐基-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅垸基]氧基}甲基)-3，3-二甲基吡咯烷。AP:458。參考例89按照Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,1991年，第1巻，12號，p.757-760的方法，冰浴下在氫化鋁鋰的THF溶液中加入1-節基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(Aldrich公司、美國)后，于6(TC攪拌1.5小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得(l-芐基吡咯烷-3-基)甲醇。FP:192。參考例90在(1-芐基吡咯垸-3-基)甲醇的氯仿溶液中依次加入二異丙基乙胺、叔丁基二甲基氯硅垸，室溫下攪拌5小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得1-芐基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)吡咯垸。EP:306。參考例91在1-芐基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)吡咯烷的甲醇溶液中加入10%鈀/碳和甲酸銨，于5(TC攪拌3小時。硅藻土層過濾，在餾去濾液的溶劑而得的殘渣中加入氯仿、三氟乙酸乙酯、三乙胺，室溫下攪拌一整夜。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-l-(三氟乙酰基)吡咯烷。EP:312。參考例92在3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(三氟乙酰基)卩比咯烷的THF溶液中加入TBAF，室溫下攪拌一夜。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得[1-(三氟乙酰基)吡咯垸-3-基]甲醇。EP:198。參考例93使用[1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲醇，通過與參考例4(1)、參考例4(2)同樣的方法進行氧化反應和還原性垸基化反應，合成(1R)-1-(l-萘基)-N-{[l-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基)乙胺。EP:351。參考例94使用(1R)-1-(1-萘基)-N-{[1-(三氟乙酰基)吡咯垸-3-基]甲基)乙胺，進行參考例4(3)、參考例5所示的Boc化和水解，獲得[(1R)-1-(1-萘基)乙基](吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。EP:355。參考例95按照JournaloftheAmericanChemicalSociety,第72巻，1950年，p.1415的方法，在衣康酸的水溶液中加入苯胺，加熱回流12小時。反應結束后，冰冷，加入70mL1M鹽酸，濾取析出的結晶，獲得5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酸。EP:206。參考例96在500mg5-氧代-1-苯基吡咯垸-3-羧酸的10mLDMF溶液中加入935mgWSO鹽酸鹽、396mgH0Bt、500mg(1R)-1-萘基乙胺，室溫下攪拌3天。反應結束后，加入lOOmL飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取生成的固體，獲得1.01g呈無色固體的N-[(lR)-卜(1-萘基)乙基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺。EP:359。參考例97在1-節基_5-氧代-3-吡咯烷羧酸甲酯的甲醇溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌2小時。反應結束后，用1M鹽酸中和，餾去甲醇。濾取生成的結晶，獲得1-芐基-5-氧代-3-吡咯烷羧酸。FN:218。參考例98在衣康酸的水溶液中加入4-甲氧基芐胺，加熱回流12小時。反應結束后，冰浴冷卻，加入1M鹽酸，濾取析出的結晶，獲得呈無色結晶的1-(4-甲氧基芐基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸。EP:250。參考例99在5-氧代-l-苯基吡咯烷-3-羧酸的THF溶液中加入1，1'-碳酰二咪唑，室溫下1.5小時。接著，加入硼氫化鈉、2.0mL水，室溫下攪拌l小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得4-(羥甲基)-1-苯基吡咯垸-2-酮。EP:192。參考例100于-78r，在DMSO的二氯甲烷溶液中加入草酰氯，攪拌20分鐘。接著，加入4-(羥甲基)-l-苯基吡咯垸-2-酮的二氯甲垸溶液，15分鐘后加入三乙胺，攪拌30分鐘。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得5-氧代-1-苯基吡咯垸-3-甲醛。EN:188。參考例101由l-節基-5-氧代-3-吡咯烷羧酸與參考例99同樣地進行還原反應，獲得1-芐基-4-(羥甲基)吡咯烷-2-酮。FP:206。參考例102在1-節基-4-(羥甲基)吡咯烷-2-酮的DMSO溶液中加入三乙胺、吡啶-三氧化硫絡合物，室溫下攪拌2小時。然后，通過常規方法進行后處理、純化，獲得1-節基-5-氧代-3-甲醛。EI:203。參考例103由1-環己基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(Matrix公司，美國)與參考例99同樣地進行還原反應，獲得l-環己基-4-(羥甲基)吡咯烷-2-酮。FP:198。參考例104由l-環己基-4-(羥甲基)吡咯烷-2-酮與參考例100同樣地進行氧化反應，獲得1-環己基-5-氧代吡咯垸-3-甲醛。FN:194。參考例105使用參考例17中得到的(3R，4S)-3-(([叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基)甲基)-4-(4-硝基苯基)吡咯烷，與參考例50同樣地進行酰胺化反應，制成6-[(3R，4S)-3-U[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基)甲基)-4-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸芐酯。參考例106使用后述的參考例127中得到的(3R，4S)-1-節基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-甲基苯基)吡咯垸，依次與參考例16、參考例50同樣地進行脫芐基化、與己二酸單乙酯的酰胺化，制成6-[(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)-4-(2-甲基苯基)吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸乙酯。與上述參考例1106的方法同樣地進行操作，使用分別對應的原料制成參考例化合物107204。參考例化合物的結構和物理化學數據示于表421。實施例1(1)將[(3R，4S)-4-苯基-卜(三氟乙酰基)吡咯垸-3-基]甲醇溶解于6mL二氯甲烷、1.53mL三乙胺，在將內溫保持在-l(TC以下的同時加入6mL溶解了1.71g吡啶-三氧化硫絡合物的服S0溶液，攪拌10分鐘。向反應液中加冰后，用乙醚萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，獲得作為粗生成物的(3R，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯垸-3-甲醛。(2)在得到的粗(3R，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-甲醛、376mg(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、催化劑量的乙酸及20mL1，2-二氯乙垸的混合物中加入1.46g三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫下攪拌13小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至反應液呈中性后，用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)純化所得殘渣，獲得718rag呈無色油狀物的(1R)-1-(1-萘基)-N-U(3S,4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡啶-3-基]甲基乙胺。(3)使389mg得到的(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3S，4S)-4-苯基-l-(三氟乙酰基)吡啶-3-基]甲基}乙胺溶解于5mL的乙酸乙酯，用4M氯化氫/乙酸乙酯溶液處理。將反應液用己烷稀釋，將析出的固體用乙酸乙酯和己垸重結晶，獲得268mg呈無色結晶的(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3S,4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺鹽酸鹽。實施例2室溫下，使224rag{[(3R,4S)-1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(IR)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解于9.0mL4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，攪拌12小時。濾取析出物，用甲醇-乙酸乙酯進行重結晶，獲得85rag呈無色固體的(1R)-N-U(3S，4S)-1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基卜l-(l-萘基)乙胺鹽酸鹽。實施例3(1)室溫下，在357mg[(1R)-卜(l-萘基)乙基]([(3R，4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、88mg三乙胺和9.0raL二氯甲垸的混合物中加入180mg6-(氯甲酰基)己酸乙酯的l.OmL二氯甲垸溶液，攪拌一夜。將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用1M鹽酸、水、1M氫氧化鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得556mg呈淡褐色油狀物的7-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-7-氧代庚酸乙酯。(2)將得到的化合物依次與參考例20、后述的實施例5同樣地進行水解、脫Boc化，制成7-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-卜基]-7-氧代庚酸鹽酸鹽。實施例4對于實施例3(1)中制成的7-[(3R,4S)-3-(U叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-7-氧代庚酸乙酯與實施例2同樣地進行脫Boc化，制成7-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]-7-氧代庚酸乙酯鹽酸鹽。實施例5室溫下，使237mg6-[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-卜基]-6-氧代己酸溶解于2.OmL4M氯化氫/1，4-二嗎烷溶液和2.0mL甲醇，攪拌62小時。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化后，使其溶解于2.0mL乙酸乙酯，1.0mL加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，減壓下濃縮。將殘渣溶解于乙醇，加入乙酸乙酯，濾取所得的析出物，減壓下干燥，獲得40mg呈無色固體的6-[(3S,4S)-3-({[(1R)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]-6-氧代己酸鹽酸鹽。實施例6在200mg6-[(3S，4S)-3-U[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯垸-卜基]-6-氧代己酸鹽酸鹽的5.OmL乙醇溶液中加入2.OraL4M氯化氫/1,4-二噁垸溶液，室溫下攪拌l小時。餾去溶劑，通過乙酸乙酯-己烷重結晶，獲得154mg呈無色固體的6-[(3S，4S)-3-({[(110-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸乙酯鹽酸鹽。實施例7由[(1R)-1-(l-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和戊二酸單乙酯，依次與參考例19、參考例20、實施例5同樣地進行酰胺化、水解、脫Boc化，制成5-[(3S，4S)-3-({[(lR)-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酸鹽酸鹽。實施例8由[(1R)-1-(l-萘基)乙基]U(3R，4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和戊二酸單乙酯，依次與參考例19、實施例2同樣地進行酰胺化、脫Boc化，制成5-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]-5-氧代戊酸乙酯鹽酸鹽。實施例9(])室溫下，在1.0g[(l!O-l-(l-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯、235mg三乙胺和15mLTHF的混合物中加入琥珀酸酐，攪拌一夜。在反應液中加入1M鹽酸停止反應，用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，獲得1.72g呈無色泡狀物的粗4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸(化合物A)。將l.Og得到的粗生成物用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得525mg呈無色泡狀物的4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]-4-氧代丁酸。(2)將得到的4-[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4_苯基吡咯烷-l-基]-4-氧代丁酸與實施例5同樣地用4M氯化氫/乙酸乙酯脫Boc化，獲得4-[(3R，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸鹽酸鹽。實施例10由實施例9(1)中得到的粗4-[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸和二甲胺，依次分別與參考例19、實施例5同樣地進行酰胺化、脫Boc化，獲得N，N-二甲基-4-[(3S，4S)-3-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰胺鹽酸鹽。實施例11(1)室溫下，在350mg實施例9(1)中得到的粗4-[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸、101mg甘氨酸乙酯鹽酸鹽、45mgH0Bt、73g三乙胺和5mL二氯甲烷的混合物中加入190mgWSO鹽酸鹽，攪拌2天。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)純化，獲得315mg呈無色油狀物的(H-[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰}氨基)乙酸乙酯。(2)對所得的({4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰}氨基)乙酸乙酯依次與參考例20、實施例5同樣地進行水解、脫Boc化，獲得(H-[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]-4-氧代丁酰l氨基)乙酸鹽酸±卜rm.o實施例12使440mg4-[(3S,4S)-3-(K(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基苯甲酸甲酯溶解于10fflL甲醇，室溫下加入2mL1M氫氧化鈉水溶液，攪拌1小時，加入3mLTHF，再攪拌3小時30分鐘。向反應液中加水后濃縮，接著加入1M鹽酸至達到pH2.0。濾取析出的固體，減壓下干燥后，溶解于2mL1，4-二噁垸和3mLTHF,加入1.0mL4M氯化氫/1，4-二噁烷溶液后，減壓下濃縮，將殘渣溶解于THF，滴加到乙醚中，濾取析出物，將濾取物減壓干燥，獲得320mg呈無色固體的4-[(3S,4S)-3-({[(1R)4-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-羰基苯甲酸鹽酸鹽。實施例13由4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯垸-l-基]羰基苯甲酸甲酯與實施例1(3)同樣地進行成鹽，獲得4-{[(3S，4S)_3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽。實施例14使用與參考例29同樣地進行反應而得的2，5-二氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸和[(1R)-l-(l-萘基)乙基]{[(3R,4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯，與實施例7的方法同樣地制成2,5-二氯-4-U(3S，4S)-3-U[(lR)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸鹽酸鹽。實施例15使用與參考例29同樣地進行反應而得的2，5-二溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸和[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯焼-3-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯，與實施例7的方法同樣地制成2，5-二溴-4-{[(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸鹽酸鹽。實施例16(1)在198mg[(1R)-1-(l-萘基)乙基]U(3R，4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、116mg4-(3-甲酰基苯基)氧代苯甲酸、0.2mL三乙胺和5raL二氯甲垸的混合溶液中加入132ragWSC鹽酸鹽和18mgHOBt，室溫下攪拌5小時。向反應液中加入1M鹽酸水溶液停止反應后，用氯仿萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)純化，獲得286mg呈淡黃色油狀物(K3R，4S)-l-[4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯烷-3-基}甲基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。EP:655。(2)在286mg(K3R,4S)-l-[4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)[(lR)-l-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的4mL2,2-二甲基丙醇和lmL水的混合溶液中加入892mg磷酸二氫鉀、lmL2-甲基-2-丁烯和394mg亞氯酸鈉，室溫下攪拌3小時。通過常規方法進行后處理、純化，獲得293mg呈淡黃色油狀物的4-(4-{[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(卜萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)苯甲酸。EP:671D(3)由4-(4-{[(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)苯甲酸，與實施例5同樣地進行脫Boc化，制成4-(4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-卜基]羰基)苯氧基)苯甲酸鹽酸鹽。實施例17由[(1R)-l-(l-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和對應的原料與實施例16同樣地進行反應，制成3-(4-([(3S，4S)-3-({[(1R)-l-(卜萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)苯甲酸鹽酸鹽。實施例18在750mg([(3R，4S)-1-丙烯酰基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和8mL乙醇氯仿(4:1)混合溶劑的混合物中加入487rag異哌啶酸乙酯，于6(TC攪拌6小時，減壓下濃縮反應液。所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得700rag呈淡黃色泡狀物的1-{3-[(3R，4S)-U(叔丁氧基羰基)[aR)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基}哌啶-4-羧酸乙酯。由得到的化合物與實施例2同樣地進行脫Boc化，獲得1-{3-[(3S，4S)-({[(1R)-1-(卜萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-4-羧酸乙酯二鹽酸鹽。實施例19由1-(3-[(3R，4S)-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基}哌啶-4-羧酸乙酯，依次與參考例20、實施例5同樣地進行水解和脫Boc化，制成1-{3-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]-3-氧代丙基}哌啶-4-羧酸二鹽酸鹽。實施例20(l)在940mg[(1R)-l-(l-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲65基}氨基甲酸叔丁酯的10raLTHF溶液中加入O.30mL三乙胺、3.54gCDI，室溫下攪拌2小時。減壓下濃縮反應液，用乙酸乙酯稀釋。將其用1M鹽酸、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機層。減壓下餾去溶劑，獲得1.23g呈淡黃色泡狀物的U(3R，4S)-1-(1H-咪唑-l-基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(lR)-l-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。EP:525。(2)在1.234gU(3R，4S)-1-(1H-咪唑-l-基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的40mL乙腈溶液中加入0.60mL甲基碘，室溫下攪拌一夜。減壓下餾去反應液，獲得1.966g呈淡黃色固體的1-([(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(卜萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-3-甲基-lH-咪唑-3-碘镥鹽。EP:539。(3)室溫下，在250mg1-([(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-卜(卜萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-碘鏡鹽、31mg三乙胺的6.0mL二氯甲烷溶液中加入48mg4-哌啶羧酸乙酯，室溫下攪拌一夜。向反應液中加入乙酸乙酯，用水洗滌。減壓下餾去溶劑而得的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得106mg呈白色泡狀物的l-{[(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基)哌啶-4-羧酸乙酯。(4)室溫下，在105mg1-{[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-4-羧酸乙酯的3.0mL乙醇溶液中加入l.OmL1M氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應液，加入1M鹽酸而調至酸性后，用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑而得的殘渣用硅膠柱色譜法純化，獲得86mg呈白色泡狀物的1-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-4-羧酸。室溫下，在86mg卜U(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-4-羧酸的2.0mL1,4-二嗯垸溶液中加入1.0mL4M氯化氫/1，4-二噁垸，室溫下攪拌一夜。濃縮反應液，通過1,4-二噁烷-二異丙基醚使其結晶，獲得80mg呈白色固體的1-U(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]羰基}哌啶_4-羧酸鹽酸鹽。實施例21(1)在72mgU(3R，4S)-1-(4-氨基苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的1.5mLDMF溶液中加入153mg疊氮化鈉和304mg三乙胺鹽酸鹽，于12(TC攪拌2小時。通過常規方法進行后處理、純化，獲得68mg呈黃色泡狀物的[(1R)-1-(l-萘基)乙基]({(3R,4S)-4-苯基-l-[4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基]吡咯垸-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。EN:601。(2)由[(1R)-1-a-萘基)乙基](K3R，4S)-4-苯基-l-[4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯，與實施例5同樣地進行脫Boc化，制成(1R)-1-(1-萘基)-N-(K3S,4S)-4-苯基-1-[4-(lH-四唑-5-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}甲基)乙胺鹽酸鹽。實施例22(1)在100rag[(1R)-1-(1-萘基)乙基]U(3R,4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、53mgWSO鹽酸鹽、37mgH0Bt和1.5mL二氯甲垸的混合物中加入51mg4-(氨基磺酸基)苯甲酸，室溫下攪拌3小時。反應溶液用水洗滌后，減壓下濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得120rag呈淺黃色油狀物的(K(3R，4S)-1-(4-(氨基磺酸基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯烷-3-基}甲基)[(1R)-l-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。(2)在110mg(K3R，4S)-1-[4-(氨基磺酸基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基)[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的1.6mL1，4-二嗯烷溶液中加入1.5mL4M氯化氫/1，4-二嗎烷，室溫下攪拌60小時。減壓下濃縮反應溶液，加水，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。所得殘渣用乙酸乙酯結晶，獲得65mg呈無色結晶的4-{[(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]羰基}苯磺酰胺。實施例23(l)將130mg([(3R,4S)-l-(4-氨基苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基l[(IR)-l-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯、32mg羥胺鹽酸鹽、65ii1三乙胺和1.3mL乙醇的混合物加熱回流4小時。減壓下濃縮反應液，向殘渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮，獲得135mg作為粗生成物的[((3R，4S)-1-U-[(Z)-(羥基氨基)(亞氨基)甲基]苯甲酰基卜4-苯基吡咯烷-3-基)甲基][(1R)-l-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。(2)將63mg所得的粗[((3R，4S)-1-{4-[(Z)—(羥基氨基)(亞氨基)甲基]苯甲酰基}-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基][(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯、11u1吡啶和DMF的混合物冰冷，加入2!UL氯甲酸-2-乙基己酯，冰冷下攪拌1小時。向反應液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。向殘渣中加入0.6mL二甲苯，加熱回流5小時。減壓下濃縮，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得56mg呈淺黃色非晶態的[(1R)-l-(1-萘基)乙基]({(3R，4S)-1-[4-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。(3)在50mg[(1R)-l-(l-萘基)乙基](K3R，4S)-1-[4-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯垸-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯的1.6mL1，4-二噁垸溶液中加入O.5mL4M氯化氫/1，4_二噁垸，室溫下攪拌4小時。減壓下濃縮反應溶液，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化后，用乙酸乙酯結晶，獲得20rag呈無色結晶的3-(4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-卜基]羰基}苯基)-1，2，4-嗯二唑-5(2H)-酮鹽酸鹽。實施例24(1)在260mg由[(1R)-1-(l-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和4-羥基苯甲酸與參考例19同樣地酰胺化而得的U(3R，4S)-l-(4-羥基苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的5mL丙酮溶液中加入130mg碳酸鉀后，向反應液中加入0.1mL溴乙酸乙酯，加熱回流3小時。冷卻至室溫后，濾去不溶物，減壓下濃縮濾液。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)純化，獲得264mg呈無色泡狀物的(4-([(3R，4S)-3-({(叔丁基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}苯氧基)乙酸乙酯。FP:637。(2)在264mg(4-{[(3R,4S)-3-({(叔丁基羰基)[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)_4-苯基吡咯垸-l-基]羰基}苯氧基)乙酸乙酯和3.0mL1，4-二噁烷的混合溶液中加入l.OmL4M氯化氫/1，4-二噁烷，室溫下攪拌24小時。減壓下濃縮反應溶液，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得174mg呈無色泡狀物的(4-U(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸乙酯。FP:537。(3)在174mg(4-U(3S,4S)-3-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸乙酯和3.0mLTHF-水(2:1)混合液的混合物中加入22mg氫氧化鋰，室溫下攪拌。反應結束后，加入1M鹽酸中和。用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。所得殘渣用制備高效液相色譜法(乙腈-水)純化后，用鹽酸處理，獲得31mg呈無色固體的(4-([(3S,4S)-3-({[(1R)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸鹽酸±卜jm。實施例25由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和[4-(甲氧基羰基)苯基]乙酸，依次與參考例19、實施例24(2)、實施例24(3)同樣地進行酰胺化、脫Boc化、水解的反應，制成4-{2-[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]-2-氧代乙基}苯甲酸鹽酸鹽。實施例26(1)在140mg4-([(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]羰基！苯甲酸的DMF溶液中加入39mgCDI，攪拌1小時。向其中加入23mg甲磺酰胺和36uLDBU，攪拌2小時。向反應液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得155mg呈淺黃色油狀物的U(3R，4S)-l-(4-{[(甲磺酰基)氨基]羰基}苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基1[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基甲基叔丁酯。(2)在160mgU(3R，4S)-1-(4-{[(甲磺酰基)氨基]羰基}苯甲酰基)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}[(IR)-l-(l-萘基)乙基]氨基甲基叔丁酯的1.6mL1，4-二噁垸溶液中加入1.5mL4M氯化氫/1，4-二噁烷，室溫下攪拌4小時。減壓下濃縮反應溶液，溶解于水。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。所得殘渣用乙酸乙酯結晶，獲得85mg呈無色結晶的N-(甲氧基磺酰基)-4-U(3S，4S)-3-U[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酰胺。實施例27室溫下，使320mg4-{[(3S，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]磺酰基})苯甲酸溶解于3.0mL4M氯化氫/l，4-二噁烷溶液，攪拌24小時。將反應液用乙醚稀釋后，減壓下濃縮，使所得殘渣溶解于THF，加入二異丙基醚，濾取析出的固體，減壓下干燥，獲得183mg呈無色固體的4-{[(3S，4S)-3-({[(lR)-卜(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷_1-基]磺酰基}苯甲酸鹽酸鹽。實施例28使262郵6-[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-l-基]己酸甲酯溶解于3mL甲醇和3mLTHF，室溫下加入2mL1M氫氧化鈉水溶液，攪拌7小時。將反應液用乙醚洗滌，向水層加入1M鹽酸至達到pH3。用乙醚萃取后，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，獲得作為粗生成物的6-[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(lR)-1-U-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]己酸。室溫下，使得到的粗生成物溶解于3.OmL4M氯化氫/1，4-二嗯烷溶液，減壓下濃縮反應液。向所得殘渣中加入THF和乙醚，濾取所得析出物，減壓下干燥，獲得123mg呈白色固體的6-[(3S，4S)-3-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]己酸二鹽酸±卜jm。實施例29將4-[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(IR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]環己烷羧酸乙酯按照日本化學工藝學會(JSPC)2004年夏季研討會演講摘要集Pl-7(pp48-49)的方法在THF中用叔丁醇鉀和水處理后，與實施例5同樣地進行脫Boc化，制成4-[(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-l-基]環己烷羧酸二鹽酸鹽。實施例30使170mg4-{[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯溶解于4mL甲醇，室溫下加入2mL1M氫氧化鈉水溶液，攪拌41小時。減壓下濃縮反應液，向殘渣中加入1M鹽酸至達到pH3。用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌后，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，獲得作為粗生成物的4-{[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]甲基}苯甲酸。室溫下，使得到的粗生成物溶解于3.0mL4M氯化氫/1，4-二噁垸溶液和30mL二噁烷，攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化后，使其溶解于2.OmL二噁垸，加入2.OmL4M氯化氫/1，4-二噁烷溶液，減壓下濃縮。將殘渣溶解于氯仿，加入二異丙基醚，濾取所得析出物，減壓下干燥，獲得76mg呈無色固體的4-U(3S，4S)-3-({[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-l-基]甲基)苯甲酸二鹽酸鹽。實施例31(1)在2.00g[(1R)-1-(1-萘基)乙基]([(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的10mLDMSO溶液中加入1.3g碳酸鉀、1.0g3,4,5-三氟苯甲酸甲酯，于ll(TC攪拌一夜。向反應液中加入乙酸乙酯，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜法(己垸-乙酸乙酯)純化，獲得2.lg呈無色泡狀物的4-[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3,5-二氟苯甲酸甲酯。(2)室溫下，在2.09g4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)_4-苯基吡咯垸-1-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯的甲醇-THF(1:1)混合溶液60mL中加入7.5mL1M氫氧化鈉水溶液，于80'C攪拌一夜。減壓下濃縮反應液，向所得殘渣中加入1M鹽酸，濾取析出的固體，獲得2.02g呈白色固體的4-[(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3，5-二氟苯甲酸。(3)室溫下，在2.01g4-[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]-3，5-二氟苯甲酸的20mL1,4-二噁烷溶液中加入2.OmL4M氯化氫/1,4-二嗯垸，室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化。將純化物溶解于1，4-二噁垸-乙醚，向其中加入4M氯化氫/1，4-二嗯烷，濾取析出的結晶后，通過l，4-二噁烷-水重結晶，獲得484rag呈白色固體的3,5-二氟-4-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]苯甲酸乙酸酯。實施例32(1)冰冷下，在223mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、78.6mg三乙胺、4.5mLMeCN的混合物中加入215mg2-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}苯甲酸甲酯，室溫下攪拌4小時。向反應液中加入乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下餾去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法(己垸-乙酸乙酯)純化，獲得189rag呈白色泡狀物的(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-氨基甲酸-2-(甲氧基羰基)苯酯。(2)室溫下，在151mg(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-氨基甲酸-2-(甲氧基羰基)苯酯和20mLTHF-甲醇(l:l)混合液的混合物中加入l.OmL1M氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌一夜。向反應液中加入1M鹽酸lmL后，用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得145mg呈無色泡狀物的2-({[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(lR)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]羰基}氧基)苯甲酸。(3)室溫下，在145mg2-({[(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}氧基)苯甲酸的2.0mL1，4-二噁烷溶液中加入1.0mL4M氯化氫/1，4-二嗎垸，室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得39mg呈無色泡狀物的2-U[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]羰基}氧基)苯甲酸。實施例33使1.05g4-(U(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基)氧基)苯甲酸溶解于lOmL4M氯化氫/1，4-二嗯烷溶液，室溫下攪拌l小時后，減壓下濃縮反應液。為了除去過量的氯化氫，使殘渣溶解于氯仿，再次減壓下濃縮。使所得殘渣懸浮于THF-甲苯，獲得784mg作為粗生成物的4-(([(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸鹽酸鹽。使235mg所得粗生成物懸浮于THF-甲苯，加熱回流50分鐘后，濾取析出物，獲得217mg呈白色固體的4-U[(3S，4S)-3-({[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]羰基}氧基)苯甲酸鹽酸鹽。實施例34室溫下，在40mg實施例32的工序(l)中得到的(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(IR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-氨基甲酸-2-(甲氧基羰基)苯酯的2.OmL1,4-二噁垸溶液中加入l.OmL4M氯化氫/1，4-二噁垸，室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，向所得純化物中加入l.OmL4M氯化氫/1，4-二噁烷，減壓下餾去溶劑，獲得30mg呈無色泡狀物的(3S，4S)-3-({[(1R)-卜(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-羧酸-2-(甲氧基羰基)苯酯鹽酸鹽。實施例35使用參考例44的合成過程中得到的(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(lR)-1_(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-l-氨基甲酸-4-(甲氧基羰基)苯酯，與實施例34的方法同樣地進行反應，使用對應的原料制成(3S，4S)-3-(U(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯鹽酸鹽。實施例36由[(1R)-l-(l-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和對應的原料，依次與實施例32、實施例1(3)同樣地進行反應，制成3-甲氧基-4-U[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸鹽酸鹽。實施例37由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和對應的原料，依次與實施例32(1)、實施例34、實施例24(3)同樣地進行氨基甲酸酯化、脫Boc化、水解和成鹽，制成5-U[(3S,4S)-3-({[(1R)-卜(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)異苯二甲酸鹽酸鹽。實施例38(1)將由136mg3-羥基-2，2-二甲基丙酸甲酯與參考例46同樣地制成的3-({[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的2mL二氯甲烷溶液加入到235mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]U(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、0.21raL三乙胺的5mL二氯甲垸溶液中。室溫下攪拌12小時后，減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)純化，獲得227mg呈無色泡狀物的(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-羧酸-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙酯。(2)室溫下，在227mg(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酯的2.5mL甲苯溶液中加入1.5mL4M氯化氫/1，4-二嚼、垸，室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應液，向所得殘渣加入甲苯，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜法(甲苯-甲醇)純化，獲得作為粗生成物的(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-l-羧酸-3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酯。(3)室溫下，在(2)中得到的粗(3S，4S)-3-({[(1R)-卜(1-萘基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯烷-l-羧酸-3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酯和3.0mL甲醇-THF(2:1)混合溶劑的混合物中加入0.5mL1M氫氧化鈉水溶液，攪拌24小時。向反應液中加入0.5mL1M鹽酸中和后，用氯仿萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，向所得殘渣中加入4M氯化氫/l，4-二嗯烷后，減壓下濃縮。殘渣由水-THF-二異丙基醚重結晶，獲得48mg呈無色固體的2，2-二甲基-3-U[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷_1-基]羰基}氧基)丙酸鹽酸鹽。實施例39由[(1R)-卜(1-萘基)乙基]{[(3R,4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和對應的原料，依次與實施例38(1)、實施例32(2)、實施例32(3)同樣地進行氨基甲酸酯化、水解、脫Boc化，制成4-[2-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-l-(卜萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基)氧基)乙基]苯甲酸鹽酸鹽。實施例40使用與參考例46同樣地獲得的(U(2，5-二氧代吡咯烷-卜基)氧基]羰基}氧基)乙酸乙酯和[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯，與實施例39的方法同樣地進行反應，使用對應的原料制成U[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)乙酸。實施例41(1)室溫下，在262mg[(1R)-l-(l-萘基)乙基]K(3R,4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和10mL甲苯的混合物中加入0.085mL三乙胺、120mg4-異氰酸酯基苯甲酸乙酯，于9(TC攪拌一夜。向反應液中加入乙酸乙酯，依次用1M鹽酸、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下餾去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得365mg呈淡黃色泡狀物的4-"[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯。(2)將214mg4-({[(3R,4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-卜基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯溶解于5.0mL乙醇，加入1.0mL1M氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌一夜。將反應液注入1M鹽酸，濾取產生的沉淀。所得固體用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得131mg呈無色泡狀物的4-({[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(lR)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸。(3)室溫下，在130mg4-(U(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基)氨基)苯甲酸的3.0mL1,4-二嚼垸溶液中加入O.8mL4M氯化氫/1，4-二噁烷，室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應液，加入乙酸乙酯，濾取產生的固體，獲得96mg呈淡褐色固體的4-(U(3S,4S)-3-({[(lR)-1-(1_萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}氨基)苯甲酸鹽酸鹽。實施例42使124mg實施例41(1)中得到的4-({[(3R,4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯溶解于3.0mL乙酸乙酯，室溫下向其中加入l.OmL4M氯化氫/乙酸乙酯，室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得83mg呈淡褐色泡狀物的4-({[(3S，4S)-3-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯。實施例43(1)在3.Olg吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的50mL甲醇溶液中加入162raL0.1M氫氧化鉀水溶液，室溫下攪拌3小時。反應液用乙醚洗滌，減壓下濃縮水層。向殘渣中加入乙醇，于50。C攪拌15小時。過濾除去不溶物后，減壓下濃縮濾液，獲得2.51g呈白色結晶的5-(甲氧基羰基)煙酸鉀。(2)冰冷下，在3.04g5-(甲氧基羰基)煙酸鉀、2.32mL三乙胺的THF-DMF(l:l)混合溶液24mL中加入3.29mLDPPA,室溫下攪拌3小時。向反應液中加入乙酸乙酯，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮，獲得呈淡黃色固體的5-(疊氮基羰基)煙酸甲酯。(3)將115mg5-(疊氮基羰基)煙酸甲酯的2mL甲苯溶液于90'C加熱攪拌1小時后，將反應液冷卻至室溫。向其中滴加215mg[(1R)-l-(l-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、0.07mL三乙胺和2.OmL甲苯/DMF(l:l)混合液的混合物，室溫下攪拌4小時。向反應液中加入乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得88mg呈褐色油狀物的5-U[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}氨基)煙酸甲酯。(4)將得到的油狀物與實施例41(2)、追加實施例41(3)同樣地進行水解、脫Boc化，制成5-(U(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]羰基)氨基)煙酸二鹽酸鹽。實施例44(l)室溫下，在144mg反式-1，4-環己烷二羧酸單甲酯、213mgDPPA和6mL甲苯的混合物中加入157mg三乙胺，于8(TC攪拌3小時。將反應液放冷至室溫，向其中加入332mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]U(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的2raL甲苯溶液，室溫下攪拌一夜。將反應液依次用1M鹽酸、水、1M氫氧化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得336mg呈無色泡狀物的反式-4-(U(3R,4S)-3-U(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)環己垸羧酸甲酯。(2)室溫下，在330mg反式-4-({[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)_1_(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯的8.OmL甲醇溶液中加入1.5mL1M氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌一夜。減壓下餾去溶劑，向殘渣中加入1M鹽酸，用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得176mg呈無色泡狀物的反式-4-(U(3R,4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(110-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-l-基]羰基}氨基)環己烷羧酸。(3)室溫下，在175mg反式-4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)_4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)環己烷羧酸的6.0mL1,4-二噁垸溶液中加入l.OmL4M氯化氫/1，4-二嗯垸，室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，所得固體用氯仿-乙醚使其結晶，獲得36mg呈白色固體的反式-4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)環己垸羧酸。實施例45(1)冰冷下，在250mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]U(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯的1,4-二噁烷溶液中加入0.13roL三乙胺、250mg3-甲氧基-4-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，于8(TC攪拌一夜。減壓下餾去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得245mg呈無色泡狀物的4-({[(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(lR)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-卜基]羰基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。(2)室溫下，在243mg4-({[(3R，4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯和6.0raLTHF-甲醇(2:1)混合液的混合物中加入l.OmL1M氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌一夜。減壓下濃縮反應液，向殘渣中加入1M鹽酸，用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得227mg呈淡褐色油狀物的4-({[(3R,4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-卜(1-萘基)乙基]氨基}甲基)_4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸。(3)室溫下，在226mg4-({[(3R,4S)-3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸的8.0mL1，4-二噁烷溶液中加入2.0mL4M氯化氫/1，4-二噁垸，室溫下攪拌一夜。減壓下餾去溶劑，用1,4-二噁烷-二異丙基醚結晶，獲得180mg呈淡灰褐色固體的3-甲氧基-4-(([(3S，4S)-3-(U(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基)氨基)苯甲酸鹽酸鹽。實施例46(1)使0.43mL簡S0溶解于6mL二氯甲垸，在將內溫保持在-60°C以下的同時加入0.26mL草酰氯的3mL二氯甲烷溶液。攪拌30分鐘后，在將內溫保持在-60。C以下的同時加入270mg按照Ling等的方法(Tetrahedron,2001年，57巻，p.6579-6588)及國際專利公開W02000/59502號公報的方法合成的[(3R，4S)-1-芐基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲醇的lOmL二氯甲烷溶液，攪拌30分鐘。在內溫保持為-5(TC以下的同時在反應液中加入1.27mL三乙胺后，用30分鐘以上的時間將內溫升至0'C，再于0。C攪拌30分鐘。向反應液中加水使反應停止，用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，獲得作為粗生成物的(3R，4S)-1-芐基-4-苯基吡咯烷-3-甲醛。(2)將173mg獲得的粗生成物、5滴乙酸和10mL二氯乙烷的混合物攪拌30分鐘后，室溫下加入642mg三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫下攪拌1.5小時。向反應液中加水使反應停止，用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(甲醇-氯仿)和NH硅膠色譜法(己垸-乙酸乙酯)純化，獲得221rag(1R)-N-{[(3S,4S)-1-芐基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}-卜(1-萘基)乙胺。使221mg得到的化合物溶解于5roL乙酸乙酯，加入lmL4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，濃縮。再重復3次采用甲苯共沸的減壓濃縮。向殘渣中加入氯仿-二異丙基醚，濾取析出物，減壓下干燥，獲得240mg(1R)-N-{[(3S，4S)-1-節基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺二鹽酸鹽。實施例47將3-[(3S,4R)-1-節基-4-苯基吡咯烷-3-基]苯甲酸甲酯與實施例46(1)同樣地氧化，與00-(+)-1-(1-萘基)乙胺縮合，與參考例4(3)同樣地進行Boc化，使215mg所制成的3-[(3S,4R)-l-芐基-4-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯垸-3-基]苯甲酸甲酯溶解于4mL甲醇，室溫下加入3raL1M氫氧化鈉水溶液，攪拌18小時。加入3mLTHF，再于室溫下攪拌5天后，減壓下濃縮反應液，向殘渣中加水，用乙醚洗滌后，加入1M鹽酸至達到pH2。用氯仿萃取后，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，獲得作為粗生成物的3-[(3S,4R)-1-芐基-4-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-3-基]苯甲酸。將得到的粗生成物溶解于lmL1，4-二噁垸，加入1.0mL4M氯化氫/1,4-二噁垸溶液后，減壓下濃縮，將殘渣溶解于THF，滴加到乙醚中，濾取析出物，將析出物減壓干燥，獲得135mg3-[(3S，4S)-1-芐基-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-3-基]苯甲酸二鹽酸鹽。實施例48使310mg6-{(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸芐酯溶解于2raL甲醇和2mLTHF，室溫下加入2mL1M氫氧化鈉水溶液，攪拌16小時。將反應液用乙醚洗滌，向水層中加入1M鹽酸至達到pH2.0后，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌后，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得6-K3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基卜6-氧代己酸。將所得化合物溶解于2mL4M氯化氫/1,4-二噁烷溶液后，減壓下濃縮。向殘渣中加入THF和乙醚，濾取所得析出物，將析出物減壓干燥，獲得200mg呈無色固體的6-{(3S，4S)-3-({[(1R)-1-a-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯垸-1-基}-6-氧代己酸鹽酸鹽。實施例49依次與參考例44、實施例33的方法同樣地進行氨基甲酸酯化、水解、脫Boc化的反應，使用對應的原料制成4-[(K3S,4S)-3-({[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}羰基)氧基]苯甲酸鹽酸■^fe。實施例50與實施例38(3)的方法同樣地進行水解，使用分別對應的原料制成4-({[(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氮基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸。實施例51依次與參考例53、實施例38(3)的方法同樣地進行反應，使用分別對應的原料制成4-(([(3S,4S)-3-({[(1S)-卜(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸。實施例52在261mg(3S,4S)-3-({[(lR)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯的2.0mLTHF、1.0mL水和0.5raL甲醇的混合溶液中加入45rag氫氧化鋰，室溫下攪拌20小時。向反應液中加入1M鹽酸調至酸性，通過常規方法進行后處理、純化，獲得136mg呈無色泡狀物的4-U[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸。實施例53(l)在119mg(3S，4S)-3-(氨基甲基)-4-苯基吡咯垸-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯和62mg3-乙酰基苯并噻吩的l.OmL二氯乙烷溶液中加入0.12mL四異丙氧基鈦，攪拌2小時。將反應液用1.0mL甲醇稀釋，加入38mg硼氫化鈉，再攪拌1小時后，減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得95mg呈黃色泡狀物的(3S,4S)-3-({[1-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-卜羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP:515。②將(3S,化)-3-({[1-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯依次與實施例52、實施例1(3)的方法同樣地進行水解、成鹽，制成4-({[(3S，4S)-3-({[1-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基)甲基)-4-苯基吡咯垸-l-基]羰基}氧基)苯甲酸鹽酸鹽。實施例54(1)于(TC,在253mg(3S，4S)-3-(氨基甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯和144mg5-乙酰基苯并二嗯垸的2.0mLTHF溶液中加入0.12mL三氟化硼乙醚絡合物，室溫下攪拌一夜。減壓濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得146mg呈無色泡狀物的(3S，4S)-3-({[1-(2,3-二氫-1，4-苯并二噁烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP:517。(2)將(3S，4S)-3-({[1-(2,3-二氫-1，4-苯并二嗯烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-卜羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯與實施例53(2)的方法同樣地進行反應，制成4-U[(3S，4S)-3-({[1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基}氧基)苯甲酸鹽酸鹽。實施例55依次與實施例53(1)、實施例38(3)的方法同樣地進行還原性氨基化、水解，使用對應的原料制成4-{[((3S，4S)-3-{[(1-奠-1-基乙基)氨基]甲基}-4-苯基吡咯烷-l-基)羰基]氧基}苯甲酸。實施例56與實施例55的方法同樣地進行反應，使用對應的原料制成4-(([(3S，4S)-3-({[卜(1-甲基-2-苯氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸。實施例57使470rag(1R)-1-(1-萘基)-N-U(3R，4R)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3_基]甲基}乙胺溶解于8mL乙酸乙酯，用4M氯化氫/乙酸乙酯溶液處理。在反應液中加入乙醚，將析出的結晶通過乙酸乙酯和乙醚重結晶，獲得258mg呈無色結晶的(1R)-1-(卜萘基)-N-{[(3R,4R)-4-苯基-l-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺鹽酸鹽。實施例58由(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3S，4R)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺，依次分別與參考例4(3)、參考例5、參考例18、實施例2同樣地進行Boc化、水解、乙酰基化和脫Boc化，制成(1R)-N-{[(3R,4R)-1-乙酰基-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽。實施例59由(3S，4R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯，依次與參考例58、參考例53、實施例38(3)的方法同樣地進行反應，使用分別對應的原料制成4一(([(3R，4R)—3—({[(IS)—1—(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-]羰基}氧基)苯甲酸。實施例60由(1R)-1-(1-萘基)-N-{[4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯垸-3-基]甲基)乙胺，與實施例57同樣地進行成鹽，制成(1R)-1-(l-萘基)-N-([4-苯基-l-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺鹽酸鹽。實施例61于-78。C，在2.35mLDMS0的25raL二氯甲烷溶液中滴加1.4mL草酰氯，攪拌20分鐘。加入1.21g(1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲醇的10mL二氯甲烷溶液，攪拌30分鐘，加入7.OmL三乙胺，攪拌20分鐘。將反應液注入100mL冰水中，用氯仿萃取，用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，向所得殘渣中加入22mL二氯乙烷、0.71g(1R)-(+)-1-萘基乙胺、2.63g三乙酰氧基硼氫化鈉、0.24mL乙酸，室溫下攪拌3天。反應結束后，加入50mL水、50mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。濃縮有機層，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得726mg呈無色油狀物的(1R)-N-[(1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]-l-(l-萘基)乙胺。將加入了lOmL乙酸乙酯、0.5mL4M氯化氫/乙酸乙酯的溶液濃縮。通過結晶(乙酸乙酯-己烷)，獲得574nig呈無色固體的(lR)-N-[(l-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]-l-(卜萘基)乙胺鹽酸鹽。實施例62在300mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]U4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的6mLTHF溶液中加入0.29mL三乙胺、0,13mL三甲基乙酰氯，室溫下攪拌3小時。反應結束后，加入20mL水餾去THF。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后，濃縮有機層。向所得殘渣中加入lOmL4M氯化氫/乙酸乙酯，于5(TC攪拌4小時。反應結束后，餾去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，進行結晶(乙醚-乙酸乙酯)，獲得92mg呈無色結晶的(1R)-N-{[1-(2,2-二甲基丙酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽。實施例63由[(1R)-l-(l-萘基)乙基]{[4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和對應的原料，與實施例62同樣地制成(1R)-1-(l-萘基)-N-[(4-苯基-1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲基]乙胺鹽酸鹽。實施例64在192mg2-羥基-2-甲基丙酸的8mL乙腈溶液中加入392mgWSC*鹽酸鹽、62mgH0Bt、400mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，于60。C攪拌12小時。反應結束后，加入30mL水餾去乙腈。用乙酸乙酯萃取，濃縮有機層后，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)純化。再加入2raL乙酸乙酯、0.5mL4M氯化氫/乙酸乙酯，于60'C攪拌4小時。反應結束后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，濃縮后得到的殘渣再次用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，用4M氯化氫/乙酸乙酯處理后，進行結晶(乙酸乙酯-己垸)，獲得43mg呈無色固體的2-甲基-1-[3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]-1-氧代丙垸-2-醇鹽酸鹽。實施例65在500mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基][(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的10mLTHF溶液中加入O.34mL氯甲酸乙酯，于5(TC進行攪拌。加入0.24mL三乙胺、20mL水，餾去溶劑。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將所得殘渣用4M氯化氫/乙酸乙酯溶液處理，通過乙酸乙酯-己烷重結晶，獲得312mg呈無色結晶的3-U[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-l-羧酸乙酯鹽酸鹽。實施例66在215mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基][(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯和5mL二氯甲垸的混合物中加入119mg異氰酸苯酯，室溫下攪拌4小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，用水、1M鹽酸洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得270mg呈無色固體的粗{[1-(苯胺基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。將所得化合物溶解于5mL乙酸乙酯，加入lmL4M氯化氫/乙酸乙酯，室溫下攪拌一夜。濾取生成的固體，獲得56mg呈白色固體的3-({[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-N，4-二苯基吡咯垸-l-甲酰胺鹽酸鹽。實施例67在318mgl-乙酰基哌啶-4-羧酸的8.0mL乙酸乙酯溶液中依次加入0.18mL氯甲酸乙酯、0.52mL三乙胺、400mg[(1R)-卜(1-萘基)乙基][(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，室溫下攪拌30分鐘。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取。餾去溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化。用4M氯化氫/乙酸乙酯處理，濃縮干燥，獲得75mg呈淡桃色固體的(lR)-N-({1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)羰基]-4-苯基吡咯垸-3-基}甲基)-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽。實施例68在100mg參考例78中由高極性溶出部分得到的N-[(1R)-l-(l-萘基)乙基]-2-氧代-4-苯基吡咯垸-3-羧酰胺的5mLTHF溶液中加入0.84mL硼垸-THF絡合物(1MTHF溶液)，加熱回流一夜。將反應液降至室溫，加入鹽酸將反應液調至酸性，加熱回流30分鐘。再將反應液降至室溫，加入1M氫氧化鈉水溶液將反應液調至堿性，用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)純化。通過常規方法制成富馬酸鹽后，通過乙醇-乙酸乙酯結晶，獲得58mg呈無色固體的(1R)-1-(l-萘基)-N-[(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]乙胺二富馬酸鹽。實施例69按照JournalofOrganicChemistry,2001年，第66巻，p.14031412的方法，在215mg[(1R)-1-(l-萘基)乙基][(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯、U3mg氯苯、3mL甲苯的混合物中加入231mg叔丁醇鉀，在封管中于135t:加熱36小時。將反應液放冷，用乙酸乙酯稀釋。有機層用1M鹽酸洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，獲得85mg呈無色油狀物的[(1，4-二苯基吡咯烷-3-基)甲基][(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。將所得化合物溶解于2niL乙酸乙酯，加入lmL4M氯化氫/乙酸乙酯，室溫下攪拌6小時。減壓下濃縮反應液，濾取析出的固體，獲得30mg呈紫色固體的(lR)-N-[(1,4-二苯基吡咯垸-3-基)甲基]-l-(卜萘基)乙胺二鹽酸鹽。實施例70乙基][(4-苯基吡咯垸-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的10mLTHF溶液中加入O.26mL甲磺酰氯，于5(TC進行攪拌。加入0.24mL三乙胺、20mL水，餾去溶劑。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將所得殘渣用4M氯化氫/乙酸乙酯溶液處理，通過乙酸乙酯-己垸結晶，獲得294mg呈無色結晶的(1R)-N-{[1-(甲磺酰基)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}-1-(l-萘基)乙胺鹽酸鹽。實施例71與實施例61同樣地，使用(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺代替(1R)-(+)-(1-萘基)乙胺，制成(1R)-N-[(1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽。實施例72室溫下，在10,8rag[(1R)-1-(卜萘基)乙基]{[4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、2.6mg丁酸、3.4mgH0Bt、3.5uL三乙胺、60uL1-甲基吡咯烷-2-酮和0.8mLDMF的混合物中加入100mgPS-碳二亞胺(ArgonautTechnologies公司，美國)，攪拌15小時。室溫下，在反應液中加入50mgMP-碳酸酯(ArgonautTechnologies公司，美國)和50mgPS-異氰酸酯(ArgonautTechnologies公司，美國)，攪拌4小時，過濾反應液。減壓下濃縮濾液，獲得作為粗生成物的[(l-丁酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基][1-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。室溫下，在0.5mL所得粗生成物的甲醇溶液中加入0.5mL4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，攪拌15小時。減壓下濃縮反應液，獲得9.6mg(1R)-N-[(1-丁酰基-4-苯基吡咯垸-3-基)甲基]-1-(l-萘基)乙胺鹽酸鹽。實施例73室溫下，在12.9mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[4-苯基吡咯烷-3-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯、6.3mg3-甲氧基羰基苯甲酸、4.lmgH0Bt和lmLDMF的混合物中加入75mgPL-DCC樹脂(PolymerLaboratories公司，英國)，攪拌15小時。室溫下，在反應液中加入50mgMP-碳酸酉旨(ArgonautTechnologies公司，美國)和50ragPS-異氰酸酯(ArgonautTechnologies公司，美國)，攪拌4小時，過濾反應液。減壓下濃縮濾液，獲得作為粗生成物的3-{[3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]羰基}苯甲酸甲酯。室溫下，在O.5mL所得粗生成物的甲醇溶液中加入0.5mL4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，攪拌15小時。減壓下濃縮反應液，獲得作為粗生成物的3_{[3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-1-基]羰基)苯甲酸甲酯。室溫下，在O.5mL所得粗生成物的THF溶液中加入0.5mL甲醇和0.5mL2M氫氧化鈉水溶液，于5(TC攪拌15小時。向反應液中加入l.lmL1M鹽酸，減壓下濃縮。所得殘渣用制備高效液相色譜法(甲醇-0.1%甲酸水溶液)純化，獲得5.2mg3-{[3-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-l-基]羰基}苯甲酸。實施例74室溫下，在9.9mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[4-苯基吡咯垸-3-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯、4.9mg2-氯苯甲醛、50uL乙酸和0.5mLDMF的混合物中加入75mgMP-三乙酰氧基硼氫化鈉(ArgonautTechnologies公司，美國)，攪拌15小時。室溫下，在反應液中加入50mgPS-異氰酸酯(ArgonautTechnologies公司，美國)，攪拌4小時，過濾反應液。減壓下濃縮濾液，獲得作為粗生成物的{[1_(2-氯苯甲酰基)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}[卜(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。室溫下，在0.5mL所得粗生成物的甲醇溶液中加入0.5mL4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用制備高效液相色譜法(甲醇-O.1%甲酸水溶液)純化，獲得3.3mg(1R)-N-{[1-(2-氯苯甲酰基)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}_1-(l-萘基)乙胺。實施例75由1-節基-3-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基吡咯烷，與參考例16同樣地進行脫芐基化反應后，依次與參考例2、參考例3、實施例1同樣地進行三氟乙酰基化、脫TBDPS化、氧化、還原性垸基化和成鹽的反應，合成(1R)-N-{[4-甲基-卜(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}-1-(l-萘基)乙胺乙二酸鹽。實施例76由1-芐基-3-({[叔丁基(二苯基)甲硅垸基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷，通過分別對應的原料與參考例16同樣地進行脫芐基化反應后，依次與參考例2、參考例3、參考例69、實施例57同樣地進行三氟乙酰基化、脫TBS化、氧化、還原性烷基化和成鹽的反應，合成(1R)-l-(l-萘基)-N-(U-(三氟乙酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}甲基)乙胺鹽酸鹽。實施例77由(1R)-l-(l-萘基)-N-({1-(三氟乙酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷_3-基}甲基)乙胺，與參考例4(3)、參考例5、參考例18、實施例2同樣地進行Boc化、水解、乙酰基化和脫Boc化，制成(1R)-N-({1-乙酰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}甲基)-1-(l-萘基)乙胺鹽酸鹽。實施例78由己二酸單乙酯和[(4-節基吡咯烷-3-基)甲基][1-(l-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，依次與參考例19、參考例20、實施例5同樣地進行酰胺化、水解和脫Boc化，制成6-[3-芐基_4-({[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯垸-l-基]-6-氧代己酸鹽酸鹽。實施例79使用實施例75的制造過程中得到的(1R)-N-{[4-甲基-l-(三氟乙酰基)B比咯垸-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺，依次與參考例4(3)、參考例5同樣地進行Boc化、水解后，除了用己二酸酐代替琥珀酸酐以外，通過與實施例9同樣的方法進行反應，制成6-[3-甲基-4-({[(1R)-1-(1_萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯垸-1-基]-6-氧代己酸。實施例80使用1-芐基-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3,3-二甲基吡咯垸，進行參考例16中所示的脫芐基化反應后，依次與參考例2、參考例3、實施例1同樣地進行反應，制成(lR)-N-([4，4-二甲基-l-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}-l-(l-萘基)乙胺乙二酸鹽。實施例81在124mg[(1R)-l-(l-萘基)乙基](吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的8.0mLTHF溶液中加入45u1苯甲酰氯，室溫下攪拌一夜。加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液，餾去溶劑。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，餾去溶劑。所得殘渣用4M氯化氫/乙酸乙酯進行處理，通過異丙醇-乙醚重結晶，獲得100mg呈無色結晶的(lR)-N-[(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)甲基]-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽。實施例82由[(1R)-l-(l-萘基)乙基](妣咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和對應的原料，與實施例64同樣地依次進行酰胺化、脫Boc化，制成4-{[3-({[1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽。實施例83使用實施例82的制造過程中得到的4-{[3-(K叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯垸-1-基]羰基)苯甲酸甲酯，依次與參考例20、實施例5同樣地進行水解、脫Boc化，制成4-{[3-({[(1R)-1-a-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-卜基]羰基}苯甲酸鹽酸鹽。實施例84在300mgN-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺的6.OmLTHF溶液中加入O.34mL硼烷-二甲硫絡合物，于6(TC攪拌1小時。接著，加入7raL1M鹽酸，攪拌1.5小時。反應結束后，餾去溶劑，加入20mL1M鹽酸，用乙酸乙酯洗滌后，將水層用1M氫氧化鈉中和，用乙酸乙酯萃取。餾去有機層的溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化后，制成富馬酸鹽，獲得125mg呈無色固體的(1R)-1-(1-萘基)-N-[(1-苯基吡咯烷-3-基)甲基]乙胺富馬酸鹽。實施例85使用對應的(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺代替(1R)-(+)-(l-萘基)乙胺，依次與參考例96、實施例84同樣地和5-氧代-1-苯基吡咯垸-3-羧酸迸行反應，制成(1R)-1-(3-甲氧基苯基)-N-[(1-苯基吡咯烷-3-基)甲基]乙胺富馬酸鹽。實施例86和實施例87在1.16g1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸的20mLDMF溶液中加入2.0gWSC.鹽酸鹽、859mgH0Bt，室溫下攪拌30分鐘。接著，加入1.lg(1R)-1-萘基乙胺，于60。C進行攪拌。反應結束后，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，用lM鹽酸洗滌。濃縮有機層，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化后，通過乙酸乙酯-己烷重結晶，獲得856mg(3R)-l-芐基-N-[(1R)-1-(l-萘基)乙基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺和831mg(3S)-1-芐基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺(立體構型未確認)。將所得化合物分別與實施例84同樣地進行還原，用富馬酸成鹽，通過乙醇-乙酸乙酯重結晶，獲得(1R)-N-{[(3S)-l-節基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺富馬酸鹽和(1R)-N-{[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(卜萘基)乙胺富馬酸鹽。實施例88在0.53g5-氧代-1-苯基吡咯垸-3-甲醛的10mL二氯乙烷溶液中加入508mg(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺、0.lmL乙酸，室溫下攪拌l小時。接著，加入1.8g三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫下攪拌一夜。加入40mL水，用氯仿萃取。濃縮有機層，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)純化，用4M氯化氫/乙酸乙酯處理，濃縮干燥，獲得161mg呈無色固體的4-({[(lR)-l-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)-1-苯基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽。實施例89由1-節基-5-氧代吡咯烷-3-甲醛和(lR)-l-萘基乙胺，與實施例88同樣地操作，獲得1-芐基-4-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯垸-2-酮鹽酸±卜JUL。實施例90由l-環己基-5-氧代吡咯烷-3-甲醛和(lR)-l-萘基乙胺，與實施例88同樣地操作，獲得1-環己基-4-({[(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮鹽酸鹽。實施例91將[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R,4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯與實施例2同樣地進行脫Boc化，制成(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3R，4S)-4-苯基吡咯垸-3-基]甲基}乙胺二鹽酸鹽。與上述實施例191的方法同樣地進行操作，使用分別對應的原料制成實施例化合物92363。實施例化合物的結構和物理化學數據示于表2278。此外，本發明化合物的其它化合物的結構示于表7999。它們可以通過使用上述的制造方法或實施例中記載的方法、本領域技術人員顯而易見的方法或者它們的改進法容易地進行合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>[表19]<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>EXSynR1DATA11CF3-FP:427;固R1:1.63(3H'd,J=6.1)，2.76-2.99(3H,brm)，3.10(0.5H,dd,J=9.8，8.6Hz,),3.24-3.50(2.0H,m),3.56(0.5H,t，J=10.6Hz),3.90(0.5H,dd，J=8.2,11.9Hz),4.01(0.5H,t,J=8.6Hz)，4.20-4.27(0.5H,m)，4.39-4.47(0.5H，m)，5.26-5.38(1H,m),7.13-7.24(5H,m),7.56-7.64(3H,m),7.93-8.03(3H,m),8.15-8.20(IH，m),9.35-9.52(H,brm),10.07(1H,brs);Sal:HC22MeFP:373;固R1:1.60-1.69(3H,m)，1.92(1.5H，s)，1.97(1.5H,s),2.70-2.85(3H，brm),3.05-3.16(2H,m)，3.34-3.42(IH，m),3.72(0.5H,dd，J=7.3，11.2Hz)，3.81(0.5H，dd,J=8.3,9.8Hz)4.17-4.07(1H>brm),5.28-5.38(IH，brm),7.02-7.23(5H，m)，7.55-7.65(3H,m),7.92-8.05(3H,m),8.17-8.24(1H,m),9.27(0.5H,brs),9.56(0.5H,brs)，10.11(1H,brs);Sal:HC133H02C-(CH2)5-FP:473;雨R1:1.24-1.35(2H,m),1.45-1.60(4H,m)，1.63(1.5H，d,J=5.2Hz),1.66(1.5H'd,J=6.4Hz),2.16-2.32(4H,m)'2.70-2.86(3H,m),3.02-3.15(2H,m),3.29-3.41(1H，m),3.74(0.5H,dd，J=8.0,12.0Hz),3.82(0.5H,dd,J=7.6,9.6Hz)，4.09-4.16(1H,m),5.26-5.40(1H,brm),7.04-7.20(5H,m),7.56-7.62(3H,m),7.94-8.09(3H，m)，8.19-8.22(1H,m)，920-9.34(0.5H,brm)，9.46-9.58(0.5H'brm),10.00-(M6(IH，brm);Sal:HC1<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>[表24]<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>[表33]<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>EXSynR'-X-DATA9191HEP:331;Sal:2HC12727r^《FP:515;NMR1:1.58(2.5H,d,J=6.4Hz),1.62(0.5H,d>J=6.4Hz),2.65-2.85(2H,m),2.95-3.11(3H,m),3.54-3.66(1H，m),3.86-4.00(1H，m),4.20-4.25(0.5H,m),5.20-5.26(1H,m)，6.84-6.93(2H,m)，7.07-7.26(4H,m)，7.53-7.60(3H，m),7.89-8.13(5H,m)，7.96(2H,d，J=7.6),8.18(2H,d，J=8.0Hz),9.64(IH，brs);Sal:HCl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>[表38]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>[表65]<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>[表68]<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table>3o<table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage164</formula><table>complextableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table>權利要求1.以通式(I)表示的吡咯烷衍生物或其制藥學上可接受的鹽，id="icf0001"file="S2006800168114C00011.gif"wi="64"he="27"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中符號的含義如下所述，A及B分別獨立地為-C(R7)(R7a)-或-C(O)-，R7及R7a分別獨立地為-H、低級烷基、芳基或-C(O)OR0，R0-H或低級烷基，X單鍵、*-C(O)-、*-OC(O)-、*-N(R8)C(O)-或*-S(O)n-，*表示與R1結合的鍵，R8-H、低級烷基或低級亞烷基-芳基，n0、1或2，R1-H或者分別可被取代的C1-12烷基、低級鏈烯基、芳基、雜環基或環烷基，R2及R3分別獨立地為-H、低級烷基、鹵代低級烷基、-OC(O)-R0、環烷基、低級亞烷基-環烷基、芳基、低級亞烷基-芳基、雜環基或低級亞烷基-雜環基，R2及R3中的芳基及雜環基分別可被取代，或者，R2及R3可一體化而與它們所結合的碳原子一起形成分別可被取代的環烷基環或雜環，R4分別可被取代的芳基或雜環基，R5低級烷基或鹵代低級烷基，R6-H、低級烷基或鹵代低級烷基，但是，R4為無取代的苯基時，R2和R3中的至少一方不為-H。2.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，W為-H。3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R5為甲基。4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，A和B為-CH2-。5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，W為-H。6.如權利要求5所述的化合物，其特征在于，R4為可被-0-低級垸基取代的芳基。7.如權利要求6所述的化合物，其特征在于，R2為可被選自鹵素、低級烷基及鹵代低級烷基的基團取代的苯基。8.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，R'-X-為}]02(:-低級亞烷基-0C(0)-，H02C-低級亞烷基-C(0)-，(被-C02H取代了的環烷基)-0C(0)-，(被-C02H取代了的環烷基)-C(0)-，被-C02H取代且還可被選自鹵素、鹵代低級烷基及-O-低級烷基的基團取代的苯基，(被-C02H取代且還可被選自鹵素、鹵代低級院基及-0-低級垸基的基團取代的苯基)-OC(0)-或者(被-C02H取代且還可被選自鹵素、鹵代低級烷基及-0-低級烷基的基團取代的苯基)-NHC(O)-。9.如權利要求1所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自4-U[(3S，4S)-3-({[(lR)-l-a-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、3-(5-([(3S,4S)-3-(([(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2-呋喃基)噻吩-2-羧酸、6-K3S，4S)-3-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸、4-[(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]苯甲酸、3,3-二甲基-5-[(3S，4S)-3-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酸、4-({[(3S，4S)-3-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、2，2-二甲基-5-[(3S，4S)-3-(([(1R)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯垸-l-基]-5-氧代戊酸、4-[({(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-l-基)羰基)氧基]苯甲酸、4-({[(3S，4S)-3-(3-氟苯基)-4-(([(lR)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、4-({[(3S，4S)-3--(3-甲基苯基)-4-({[(110-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-l-基]羰基)氧基)苯甲酸、4-(U(3S，4S)-3-(2，3-二氟苯基)-4-({[(lR)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、3，5-二氟-4-[(3S，4S)-3-(U(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-l-基]苯甲酸、3-甲氧基-4-(U(3S，4S)-3-U[(lR)-l-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-卜基]羰基}氨基)苯甲酸、4-({[(3S，4S)-3_({[l-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1_基]羰基}氧基)苯甲酸、5-[(3S，4S)-3-(3-氟苯基)-4-(([(lR)-l-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]-2,2-二甲基-5-氧代戊酸、3-甲氧基-4-(U(3S，4S)-3-(3-甲基苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、3，5-二氟-4-[(3S，4S)-3-(3-甲基苯基)-4-(([(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基)甲基)吡咯烷-l-基]苯甲酸、(1R)-1-(1-萘基)-N-({[(3S，4S)-4-苯基-1-[4-(lH-四唑-5-基)苯基]吡咯烷_3-基]甲基}乙胺、2，2-二甲基-5-[(3S，4S)-3-(U(1R)-卜(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-5-氧代己酸、3-甲基-4-(([(3S,4S)-3-(([(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、3-氯-4-U[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(l-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-卜基]羰基}氨基)苯甲酸、3-氟-4-(U(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基妣咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、5-[(3S,4S)-3-(2，3-二氟苯基)-4-(U(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基)甲基)吡咯烷-卜基]-2，2-二甲基-5-氧代戊酸以及4-[(3S,4S)-3-(2，3-二氟苯基)-4-U[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]-3，5-二氟苯甲酸。10.醫藥組合物，其特征在于，由權利要求l所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽和制藥學上可接受的載體形成。11.如權利要求IO所述的醫藥組合物，其特征在于，所述組合物為鈣敏感受體調節藥。12.如權利要求IO所述的醫藥組合物，其特征在于，所述組合物為甲狀旁腺功能亢進治療藥。13.如權利要求IO所述的醫藥組合物，其特征在于，所述組合物為腎性骨發育不良治療藥。14.如權利要求IO所述的醫藥組合物，其特征在于，所述組合物為高血鈣癥治療藥。15.權利要求1所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽在鈣敏感受體調節藥、甲狀旁腺功能亢進治療藥、腎性骨發育不良治療藥或高血鈣癥治療藥的制造中的應用。16.甲狀旁腺功能亢進、腎性骨發育不良或高血鈣癥的治療方法，其特征在于，包括對患者給予治療有效量的權利要求1所述的化合物或其鹽。全文摘要本發明提供可用于鈣敏感受體(CaSR)所涉及的疾病，特別是甲狀旁腺功能亢進的治療的化合物。發現以具有被芳烷基等取代的氨基甲基為特征的新的吡咯烷衍生物或其鹽具備良好的CaSR激動性調節作用，而且與可能會引起藥物相互作用的CYP2D6抑制作用的選擇性良好。由此，這些新的吡咯烷衍生物可用作CaSR所涉及的疾病(甲狀旁腺功能亢進、腎性骨發育不良、高血鈣癥等)的治療劑。文檔編號C07D207/09GK101175724SQ20068001681公開日2008年5月7日申請日期2006年5月18日優先權日2005年5月19日發明者上久保隆,佐薙征,八谷俊一郎,吉原耕生,向井華,誠奧,寺田央,松浦圭介,瀬尾竜志,進崇史,高橋泰輔申請人:安斯泰來制藥有限公司