新型內酰胺化合物的制作方法

專利名稱：：新型內酰胺化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物，特別是具有糖轉運增強作用、具有優異的降血糖作用的新型內酰胺化合物、其制備方法以及其制備中間體。此外，本發明涉及含有該內酰胺化合物的藥物組合物。
背景技術：
：II型糖尿病的藥物治療為通過食物療法或運動療法未見充分的改善的患者的治療方法，迄今開發了使用了起著降血糖作用的內源性激素胰島素的制劑；或具有胰島素分泌促進、末梢胰島素抵抗性改善等作用的口服降血糖劑。現在，雖然通過使用口服降血糖劑嚴密地調節血糖的方法為n型糖尿病的藥物治療的主要方法，但是對于矯正高血糖得不到充分的胰島素作用時，胰島素療法成為主要方法。另一方面，對于I型糖尿病，由于患者無胰島素分泌能力，胰島素療法的給予成為唯一的治療方法。雖然為作為如此重要的治療方法而使用的胰島素療法，但是由于為注射劑，存在手法的煩雜或患者的教育等問題，從提高順應性方面考慮，強烈期待給藥方法的改善。近年，雖然對于通過替代注射劑的各種非注射制劑給予胰島素的方法的開發有一些嘗試，但是由于吸收效率較低或吸收不穩定等問題，不能實際應用。作為胰島素的主要的降血糖作用之一，可以舉出通過增強周圍細胞的糖轉運能力使血液中的糖分進入周圍細胞，從而降低血糖值的作用。如此預想，若發現通過增強周圍細胞的糖轉運作用來降低血糖值的新型口月良藥物，則成為對于糖尿病疾病有希望的治療方法。作為具有周圍細胞的糖轉運增強作用、具有降低血糖值的作用的內酰胺化合物，已知下式所示的化合物及其合成方法(專利文獻1:國際公開WO02/44180A1小冊子、專利文獻2:美國專利申請公開公報US2004/0048847A1、專利文獻3:國際公開WO2004/069259A1小冊子)。但是，對本發明化合物未有具體的記載。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>[式中，A表示芳香環、雜環、脂肪族環]。除了上述之外，作為具有周圍細胞的糖轉運增強作用、具有降低血糖值的作用的化合物，雖然已知有國際公開WO00/71506A1小冊子(專利文獻4)、國際公開WO02/40485A1小冊子(專利文獻5)以及J.Biol.Chem.2002,277，46(15)，43565(非專利文獻l)中記載的化合物，但是具有與本發明化合物完全不同的結構。此外，它們不能作為藥品實際應用。此外，對于具有內酰胺結構的化合物，報告了一些化合物(非專利文獻2:Khim.Farm.Zh.1991,25(11);非專利文獻3:PharmaceuticalChemicalJournal,1991,25(11)，768;非專利文獻4:藥學雜志、1986，715;非專利文獻5:Chem,Pharm.Bull.1984,3724;非專利文獻6:藥學雜志、1984,1004;非專利文獻7:J.Org.Chem.1983，4367)。但是具有與本發明化合物不同的結構，進一步地，對于這些化合物與周圍細胞的糖轉運增強作用或降血糖作用的關系完全未有報告。
發明內容本發明的目的在于，提供以低的用量發揮降血糖作用、副作用少、作為藥物的物性優異的糖尿病治療藥。其中特別是目的在于，提供膜透過性優異的口服給藥用糖尿病治療藥。本發明的目的在于，提供新型內酰胺化合物或其可藥用鹽。此外，本發明的目的在于，提供含有上述內酰胺化合物的內酰胺化合物或其可藥用鹽的制備方法及其制備中間體。此外，本發明的目的在于，提供糖轉運增強作用劑。此外，本發明的目的在于，提供降血糖劑。此外，本發明的目的在于，提供糖尿病、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性—見網膜病、糖尿病性大血管病(糖尿病性大血管癥)、葡萄糖耐量異常、或肥胖癥的預防和/或治療藥。此外，本發明的目的在于，提供藥物組合物。本發明人為了解決上述問題合成了各種內酰胺化合物，對于在下式(l)化合物的含有U的環部(下式(l-l)化合物的A部)具有特定的稠合二環雜環、或在下式(l-2)化合物的A2部具有特定的取代噻吩和取代苯，具有化學結構上的特征的特定的內酰胺化合物，發現了預想不到的高的降血糖作用，從而完成本發明。進一步地，在它們中發現了高的膜透過性，從而完成本發明。通過本發明的完成，可以減少給藥量等。即，本發明提供下述發明。下述式(l)所示的內酰胺化合物或其可藥用鹽式(1)中，R表示可以具有1~3個取代基的低級烷基、低級烯基、低級炔基或低級烷氧基，其中，所述取代基選自下述取代基組1,Y表示N或CR'的任意一種(c和d所指的鍵都為單鍵時表示NH或CHR，中的任意一種)，R，表示氬原子、或可以具有1~3個取代基的低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基氨基、卣原子、硝基或氰基，其中，所述取代基選自下述取代基組1，U表示C或N,對于a、b、c、d所指的4建和V,i)U為C時，a為雙鍵、b和d為單4建、c可以為單鍵或雙4建中的任意一種，V表示-X-或從Y—側起表示-CHrO-、-0-CH2-、-CH=N-、-N=N-或-N=CH-，ii)U為N時，a和c為單鍵，b和d為雙鍵，V表示-N-或從Y—側起表示-CH-X-,X表示O、S或NH,含有U的二環稠環可以被1~3個氟原子取代，取代基組l:卣原子、羥基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、甲硫基、甲磺酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲氧基氨基曱酰基。下式(l-l)所示的[l]記載的內酰胺化合物或其可藥用鹽[化1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式(l-l)中，R表示可以具有13個取代基的低級烷基或低級烷氧基，其中所述取代基選自上述[l]中記載的取代基組1,A表示下式(2)~(7)的有機基團中的任意一種，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式(2)、(3)中，X表示O、S或NH，Y表示N或CR，，其中，R'表ii示氫原子或可以具有13個取代基的低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基氨基、卣原子、硝基或氰基，其中，所述取代基選自上述[l]中記載的取代基組1。如[2]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)中，R表示曱基、乙基、環丙基、羥基甲基、甲氧基曱基、二氟甲基、三氟曱基或曱氧基。如[2]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)中，A為式(2)、(3)、(4)或(5)所示的有機基團。如[2]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)中，A為式(2)所示的有機基團，式(2)中，Y表示CR'。如[2]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)中，A為式(2)所示的有機基團，式(2)中，Y表示CR，，R'表示氫原子或低級烷基。如[2]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)中，A為式(5)所示的有機基團。如[2]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)所示的化合物選自下式(a)~(j)所示的化合物組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化合物為式(a)所示的化合物。如[8]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，式(l-1)所示的化合物為式(b)所示的化合物。如[8]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽:式(l-1)所示的化合物為式(c)所示的化合物。如[8]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽:式(l-1)所示的化合物為式(d)所示的化合物。如[8]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，式(l-1)所示的化合物為式(e)所示的化合物。如[8]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，式(l-1)所示的化合物為式(f)所示的化合物。如[8]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽,式(l-1)所示的化合物為式(g)所示的化合物。如[8]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽,式(l-1)所示的化合物為式(h)所示的化合物。如[8]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽,式(l-1)所示的化合物為式(i)所示的化合物。如[8]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽,式(l-1)所示的化合物為式(j)所示的化合物。下式(l-2)所示的內酰胺化合物或其可藥用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(l一2)式(l-2)中，R2表示甲基、乙基、環丙基、羥基曱基、曱氧基曱基.氟曱基、三氟曱基或曱氧基，八2表示下式(2-2)、(3-2)中的任意一種，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(2-2)(3-2〉式(2-2)中，R2，表示低級烷基，式(3-2)中，R2"表示氫原子或低級烷基。選自下式所示的化合物組的[19]所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽—種糖轉運增強作用劑，其中，以[1][20]任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽作為有效成分。—種降血糖劑，其中，以[1][20]任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽作為有效成分。糖尿病、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性大血管病、葡萄糖耐量異常或肥胖癥的預防和/或治療藥，其中，以[1][20]任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽作為有效成分。—種藥物組合物，其中，以[1][20]任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽作為有效成分。—種藥物組合物，其中，以[1][20]任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽作為有效成分。[1]~[20]任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽在制備降血糖藥中的應用。此外，本發明提供涉及包括式(l)、(l-l)或(l-2)等的內酰胺化合物的合成中間體的下述發明。的鹽(l一3)式(l-3)中，R3、R3，各自獨立地表示氳原子、硝基、低級烷氧基、鹵原子或低級烷基。下式(2-3)所示的化合物或其與化學上可以容許的酸類的鹽，(2—3)式(l-3)中，R3、R3'表示氳原子，2-氨基環己基氨基基部的立體構型為(1R,2R)。式(4-3)所示的化合物或其與化學上可以容許的酸類的鹽的制備方法，其特征在于，使式(3-3)所示的化合物與1,2-二氨基環己烷反應式(1-3)所示的化合物或其與化學上可以容許的酸類的鹽的制備方法，其特征在于，使式(5-3)所示的化合物與1,2-二氨基環己烷反應(5—3)式(5-3)中，R3、R3'表示的基團與上式(1-3)中的相同。如后述的試驗例所述，式(l)、(l-l)或(l-2)所示的化合物具有糖轉運增強作用和高的降血糖作用，作為糖尿病、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性大血管病、葡萄糖耐量異常、或肥胖癥的預防和/或治療藥是有用的。此外，式(l)、(l-l)或(l-2)所示的化合物，例如溶解性或膜透過性優異，具有作為藥物優選的物性。特別是由于膜透過性優異，在口服給藥時吸收性高，可以減小血藥濃度的個體內或個體間的變動。此外，式(l)、(l-l)或(l-2)所示的化合物的副作用也小。此外，通過經過式(l-3)所示的合成中間體，可以更穩定地合成式(1)、(l-l)或(l-2)所示的化合物等。具體實施方式下文對本發明進4亍具體的說明。本發明中的糖轉運增強作用表示增強通過生物膜的糖轉運能力的作用，可以為對于從生物膜的外側向內側轉運糖或從生物膜的內側向外側轉運糖的任意一種的作用。具體地說，可以舉出例如，增強胰島素作用即增強向肌肉細胞內和脂肪細胞內轉運葡萄糖的作用等。糖轉運的"糖，，表示存在于生物體內的5單糖或6單糖，具體地說，可以舉出例如，葡萄糖、甘露糖、阿拉伯糖、半乳糖、果糖等，優選為葡萄糖。"可以具有1~3個取代基，，表示無取代或具有1~3個分別獨立選擇的取代基的情況，具有取代基時的取代基都為卣原子時，取代基數優選為23個，卣原子以外的情況時，優選為1個。"低級烷基"表示碳原子數為1~6的直鏈、支鏈或環狀的烷基，具體地說，可以舉出例如，曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，優選碳原子數為1~3的烷基，特別優選為甲基、乙基、環丙基等。作為"可以具有1~3個取代基的低級烷基"的具體例子，可以舉出例如，甲基、乙基、環丙基、羥基甲基、l-羥基乙基、2-羥基乙基、甲氧基曱基、乙氧基曱基、二氟甲基、三氟曱基等。"低級烷氧基"表示具有碳原子數為1~6的直鏈、支鏈或環狀的烷基的烷氧基，具體地說，可以舉出例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等，優選為碳原子數為13的烷氧基，特別優選為曱氧基、乙氧基。"低級烯基，，表示碳原子數為1~6的直鏈、支鏈或環狀的烯基，具體地i兌，可以舉出例如，乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等，優選為碳原子數為1~3的烯基，特別優選為乙烯基、1-丙烯基。"低級炔基"表示碳原子數為1~6的直鏈或支鏈狀的炔基，具體地說，可以舉出例如，乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等，優選為碳原子數為1~3的炔基，特別優選為乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基。"低級烷硫基"表示具有碳原子數為1~6的直鏈、支鏈狀或環狀的烷基的烷硫基，具體地說，可以舉出例如，曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環丁硫基等，優選為碳原子數為1~3的烷硫基。"低級烷基氨基"表示被低級烷基一取代或二取代的氨基，其低級烷基的例子，可以舉出上述"低級烷基"中所舉出的例子，具體地說，可以舉出例如，曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、甲基乙基氨基等。"鹵原子"表示氟原子、氯原子、溴原子，特別優選為氟原子。"可藥用鹽"，具體地說，對于具有充分的酸性的本發明化合物，可以舉出例如，其銨鹽、堿金屬鹽(可以舉出鈉鹽、鉀鹽等，它們為優選的)、堿土金屬鹽(可以舉出4丐鹽、鎂鹽等，它們為優選的)、與有機堿的鹽等。作為與有機堿的鹽，可以舉出例如，二環己基胺鹽、雙芐基乙二胺(benzathme)鹽、N-甲基-D-葡聚糖鹽、羥基胺鹽、精氨酸或賴氨酸等氨基酸的鹽等。進一步地，對于具有充分的堿性的本發明化合物，可以舉出其酸加成鹽，例如，鹽酸、石克酸、硝酸、磷酸等無機酸鹽；或乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、單甲基石危酸等有才幾酸鹽等。此外，才艮據需要可以為含水物或水合物。此外，本發明包括所有的光學異構體和幾何異構體等異構體、水合物、溶劑化物、進而它們的混合物。進一步地，本發明中也包括前體藥物，即在體內進行轉換生成本發明內酰胺化合物(l)、(l-l)或(l-2)的化合物。上式(l)中，R優選為可以具有1~3個取代基的低級烷基或低級烷氧基。上式(l-l)中，A表示的式(2)(7)的有機基團，可以進一步被1-3個取代基取代，此時，該取代基為氟原子。但是優選不具有該取代基。作為A表示的基團，優選為后述表2中對于實施例1~17作為A舉出的基團。式(2)、(3)中，作為X，優選為O或NH,作為Y,優選為CH、C-Me或N,特別優選為CH或C-Me。作為R表示的基團，優選為甲基、乙基、環丙基、羥基曱基、曱氧基曱基、二氟甲基、三氟曱基或曱氧基，其中，進一步優選為羥基曱基、曱氧基甲基或環丙基，特別優選為羥基甲基。取代基組1所示的取代基中，優選為卣原子、羥基、曱氧基、乙氧基、曱硫基、甲基氨基或二曱基氨基，特別優選為卣原子、羥基、曱氧基。上式(l-2)中，作為A2表示的基團，優選為后述表2中實施例18和19中A表示的基團。作為R2表示的基團，優選為甲基、乙基、環丙基、羥基曱基、曱氧基甲基、二氟甲基、三氟曱基或甲氧基，其中進一步優選為羥基甲基、曱氧基曱基或環丙基，特別優選為羥基曱基。式(2-2)中，作為R2，，優選為曱基或乙基，式(3-2)中，作為R2"，優選為氫原子或曱基。本發明中，優選為上述各符號的優選基團組合而成的化合物。此外，更具體地說，優選為實施例中記載的各種化合物，但是不限于它們。下文對本發明化合物(l)、(l-l)和(l-2)的代表性的制備方法進行說明。例如，使用用后述的方法合成的4-[(lR，2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯啉-2-酮(8)作為起始原料，用與WO02/44180(專利文獻l)中記載的方法相同的方法，使其與相對應的醛(9)反應，由此可以得到環化物(IO)。對于如此得到的環化物(IO)，通過一般所使用的酰化條件進行酰化，由此可以得到本發明化合物(l)、(l-l)和(l-2)、特別是實施例記載的化合物等。例如，化合物(l)、(l-l)或(l-2)中R為可以具有取代基的低級烷基的化合物可以通過對于環化物(IO),使用WSC.HCl(l-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽}等縮合劑，使相對應的羧酸與其反應(methodA);或由羧酸用一般的方法書t生；或使市售的酸酐在石威性條件下反應等方法合成。進行酰化時，產生一部分對于環化物(10)加有2個酰基而成的二酰基物副產物時，通過直接進行堿處理，可以得到單酰基物(l)、(l-l)或(l-2)(methodB、C)。此外，特別是R為羥基曱基的化合物可以如下得到使用乙酰氧基乙酸作為相對應的羧酸，進行WSC縮合后，通過;咸處理進^于乙酰基的脫保護(產生二酰基物副產物時，與脫酰基化同時進行)，由此得到R為幾基曱基的化合物。此外，化合物(l)、(1-1)或(1_2)中R為低級烷氧基的化合物可以通過對于環化物(IO)，在含水溶劑中使烷基氯甲酸酯在堿性條件下作用來得到(methodD)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>醛(9)可以使用市售的醛(例如，(9c)和(9h)由LancasterSynthesisLtd.市售)；或通過直接或在其中實施容易的應用來利用已知的合成方法得到。例如，下表1所示的醛(9a)(9j)可以通過下表1所示的文獻中記載的方法或參考例所示的方法得到。搭合成方法93Benassi,Rois,J.Chera.Soc.PerkinTrans2，9,1984，1479-1486或參考例l9bNoyce,D.Set.al,J.Org.Chem，1974,39,28289dUshaRaoet.al,TetrahedronLett'24,45,1983'5023-5024或參考例29e參考例39f參考例49gGmeiner'P.et.al,J.Med.Cheni,2001,44,26919iOnyaraboko,RVet.al,Bull.Soc.Chim.Belg,89,9,畫，773-7789jKerins'F.et.al,J.Org.Chem,2002,67(14)，496S—4971根據上述制備方法或在其中實施容易的應用，可以制備本發明的化合物(l)、(1畫1)或(1國2)。此外，對于由上述方法得到的本發明的化合物(l)、(l-l)或(l-2),可以使用通常有機合成中所使用的萃取、蒸餾、結晶、柱色譜等方法純化。作為起始原料的4-(2-氨基環己基氨基)-3-吡咯啉-2-酮(8),可以根據WO02/44180(專利文獻l)中記載的方法，如下合成。(")(8)但是，已知tetramicacid(ll)易生成脫水二聚物、不穩定(Mulholland等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans1，1972年，2121~2128頁，非專利文獻8)，認為難以用該方法穩定地得到(8)，期待著另外的方法。因此，本發明人進行精心研究，完成下述以不經過tetmmicacid得到的化合物(12)為起始原料制備(8)的方法。通過本方法，可以更穩定地、收率較高地得到(8),從而可以更穩定地、收率較高地得到本發明化合物(1)、(l-l)或(l國2)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>即，是使(12)與1,2-二氨基環己烷反應得到新型合成中間體(13)后，通過對(13)進行脫保護得到(8)的合成方法。化合物(12)可以與J.HeterocyclicChemistry,1996年，33巻，825~829頁(非專利文獻9)中記載的方法同樣地操作得到。式(12)中，作為R3、R3，優選為氫原子，式(12)中R3、R3，表示氫原子的化合物，可以以N-(,氧基羰基)甘氨酸與麥德魯姆酸(Meldrum'sAcid)為原料來制備。式(13)中，作為R3、R3，優選為氫原子，此外，優選為2-氨基環己基氨基部位的立體構型為(1R,2R)的化合物。此外，化合物(13)可以為其與化學上可以容許的酸類的鹽。化合物(13)可以通過使(12)與1,2-二氨基環己烷反應來制備，此時，雖然對(12)和1,2-二氨基環己烷的比率不特別限定，但是從經濟的方面考慮，優選摩爾比為1:0.8~1:1.2，進一步優選摩爾比為1:0.9~1:1.1。在該得到(13)的反應中優選存在酸。此時，作為酸，雖然可以使用氯化氫、溴化氫等卣化氫；硫酸；硝酸；磷酸；對曱苯磺酸、甲磺酸等磺酸；乙酸、丙酸、琥珀酸等有機酸以及它們的混合物，但是特別優選為氯化氫。作為氯化氫源，可以使用氯化氫-乙酸乙酯、氯化氫-曱醇、氯化氫-二嚅烷等氯化氫氣體的有機溶劑溶液或鹽酸。酸的用量，雖然相對于1,2-二氨基環己烷，摩爾比為0.01以上，但是優選為0.8~1.2，進一步優選為0.9~1.1。作為反應溶劑，使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；四氫呋喃、二嗜烷、1,2-二曱氧基乙烷等醚類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類；己烷、庚烷等烴；曱苯、二曱苯等芳烴；二氯曱烷、氯仿、氯苯等卣代烴；乙腈、丙腈等腈類；N,N-二甲基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮等酰胺類；二甲基亞砜以及它們的混合物。從溶解性和易分離產物方面考慮，優選為醇類、酯類及其混合物。特別優選^吏用乙醇和乙酸乙酯的混合物。反應溫度在從(TC到反應混合物的沸點之間。優選為30°C~8(TC,進一步優選為5CTC~7(TC。反應時間雖然依賴于溶劑的種類或溫度，但是約為124小時。反應的過程例如可以用高效液相色語分析。對于通過反應生成的(13),可以通過固化、結晶、萃取、色譜等方法或這些方法的組合進4亍純化、分離。進^"固化或結晶時，可以通過向含有(13)的溶液或混合物加入不良溶劑來實施。作為不良溶劑，例如可以使用庚烷、曱苯、乙酸乙酯等。此外，也可以通過將含有(13)的溶液或混合物冷卻來進行固化或結晶。進一步地還可以組合實施不良溶劑的添加和冷卻。分離的形態為游離體時，優選除去反應中所^吏用的酸。作物。分離的形態可以為化學上可以容許的鹽，此時優選以與反應中所使用的酸的鹽的形式分離。當然也可以不分離(13)而供給到下一步驟。本說明書中，作為化學上可以容許的酸類，可以舉出無機酸(例如，鹽酸、石克酸、磷酸、硝酸、氫溴酸等)、有機羧酸(例如，乙酸、檸檬酸、苯曱酸、％來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、三氟乙酸、丹寧酸、丁酸、羥千基苯甲酸(bOX、酸)、雙羥萘酸(/、°乇酸)、庚酸、癸酸、茶氯酸(于才夕々酸)、水楊酸、乳酸、草酸、扁桃酸、蘋果酸等)、有機磺酸(例如，甲磺酸、對曱苯磺酸、苯磺酸等)。式(13)所示的化合物，優選為鹽酸鹽。此外，優選為游離體。作為脫保護的;法，可以使用除去千氧基羰基的通常:;法r可以舉出例如，使用貴金屬催化劑進行的氫氣還原、使用貴金屬催化劑和供氳體進行的氫轉移反應等，優選為使用貴金屬催化劑進行的氫氣還原。作為貴金屬催化劑，使用鈀催化劑、鉑催化劑、銠催化劑等，優選為鈀催化劑。作為鈀催化劑，可以使用鈀黑或在各種載體上負載鈀而成的材料。可以舉出例如，4巴黑、4巴-碳、釔-氧化鋁、釔-碳酸4丐、4巴-石克酸鋇、氫氧化鈀-碳等，優選為鈀碳。除去千氧基羰基的反應中，作為反應溶劑，使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；四氫呋喃、二p惡烷、1,2-二曱氧基乙烷等醚類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類；己烷、庚烷等烴；曱苯、二甲苯等芳烴；二氯甲烷、氯仿、氯苯等卣代烴；乙腈、丙腈等腈類；N,N-二甲基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮等酰胺類；以及它們的混合物，從除去貴金屬催化劑方面考慮，優選為較好地溶解產物化合物(8)或其鹽的醇類、特別是甲醇。反應溫度在從0。C到反應混合物的淬點之間。優選為10°C~50°C,進一步優選為20°C~40°C。如此得到的(8)或其鹽，可以通過固化、結晶、萃取、色譜等方法或這些方法的組合進行純化、分離，也可以直接使用。例如，若使用游離體(13)作為原料進行上述反應則可以容易地得到游離體(8)。合成中間體化合物(8),不僅可以制備本發明化合物(l)、(l-l)或(l-2),還可以通過專利文獻l、2中記載的方法，例如通過與苯曱醛或取代苯曱醛反應制備專利文獻1、2中記載的糖尿病治療藥。本發明化合物(l)、(l-l)或(l-2)可以通過常規方法制成其可藥用鹽。可以舉出例如，以適當的量比將式(l)、(l-l)或(l-2)的化合物與必要的酸或堿在溶劑、分散劑中混合；或通過其它的鹽的形式進行陽離子交換或陰離子交換的方法。將本發明的化合物用作糖尿病、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性一見網膜病、糖尿病性大血管病、葡萄糖耐量異常、或肥胖癥的預防和/或治療藥時，可以進行口服給藥、靜脈給藥或透皮給藥。給藥量雖然根據所給予的患者的癥狀、年齡、給予方法不同而不同，但是作為有效成分的化合物的量，通常為0.001~1000mg/kg/天。本發明的化合物可以通過常規方法制成制劑。作為制劑的形式，可以舉出注射劑、片劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、膠嚢劑、軟膏劑、栓劑等，作為制劑用載體，例如有乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、淀粉、結晶纖維素、碳酸鈣、高嶺土、淀粉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈣鹽、硬脂酸鎂、滑石、乙酰基纖維素、白糖、氧化鈦、苯甲酸、對羥基苯甲酸酯、脫氫乙酸鈉、阿拉伯膠、黃蓍膠、曱基纖維素、蛋黃、表面活性劑、白糖、單糖漿、檸檬酸、蒸餾水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、葡萄糖、氯化鈉、苯酚、乙基汞硫代水楊酸鈉、對羥基苯甲酸酯、亞硫酸氳鈉等，它們可以根據制劑的形式與本發明的化合物混合使用。進一步地，本發明制劑中的本發明的有效成分的含量，雖然根據制劑的形式不同而有較大的變動，不特別限定，但是通常相對于組合物總量，為0.01~100重量％,優選為1~100重量％。實施例下文通過實施例、參考例和試驗例對本發明進行具體的說明，但是本發明不被它們所限定。而且，各實施例中制備的化合物的結構如表所述。參者例1醛(9a)的合成(步驟1)7-溴-1-苯并呋喃的合成向碳酸鉀(50.0g、362mmol)的DMF100ml懸浮液依次加入2-溴苯酉分(20.6g、120mmo1)、溴乙醛縮二曱醇(20.2g、120mmo1),95。C下攪拌15小時。將反應液濃縮，用乙酸乙酯-水分液，有才幾層依次用1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將濃縮得到的殘渣溶解于200ml的氯苯中，室溫下加入到含有五氧化二磷(8.07g、56.8mmo1)和85。/。磷酸(27ml)的溶液中，95。C下攪拌15小時。冷卻至室溫后，注入冰水中進行攪拌后，用二氯曱烷萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。濃縮得到的殘渣用硅膠色譜(100%己烷)純化，由此得到油狀物(10.4g、47%)。H-NMR(300MHz,CDC13)S=6.84(1H,d，J=2.4Hz),7.12(1H,t'J=7.8Hz),7.46(1H,dd,J=2.4，7.8Hz),7.54(1H,dd，J=2.4，7.8Hz)，7.69(1H，d,J:2.4Hz).(步驟2)醛(^)的合成將鎂粉末(1.33g、54.7mmol)加熱的同時減壓干燥，冷卻至室溫后，加入可以浸漬鎂程度的THF。加入10mg的碘，緩慢加入045g的步驟1化合物，開始發熱時，緩慢滴加步驟1化合物10.0g的THF106ml溶液(步驟1化合物合計為10.45g、53.0mmol)。將回流狀態的反應液進一步加熱至85°C,攪拌1.5小時。將反應液冷卻至0°C,加入DMF(6.15ml、73.9mmol),室溫下攪拌30分鐘。加入50ml飽和氯化4妄水溶液停止反應，蒸餾除去有機溶劑后，用乙酸乙酯-水分液。水層用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。濃縮得到的殘渣用硅膠色譜(己烷乙酸乙酯=80:20)純化，由此得到標題化合物(6.62g、85%)。!H-臓(300MHz，CDC13)5=6.87(1H,d,J=2.4Hz),7.39(1H,t,J=7.8Hz),7.78(1H，d，J-2.4Hz),7.S0(1H,dd，J=2.4,7.8Hz),7.S8(1H,dd,J=2.i7.8Hz)，10.45(1H,s).參者例2醛(9d)的合成(步驟1)2-溴苯基炔丙基醚的合成將2-溴苯酚(6.12g、35.3mmol)和炔丙基溴(5.67g、38.1mmol)溶解于DMF(34ml)中。在該溶液中加入碳酸鉀(10.9g、78.9mmo1)，室溫下攪拌14小時。向反應液加入乙酸乙酯，依次用水、々包和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，以黃色油狀物形式得到標題化合物(7.91g、98%)。'H-NMR(300MHz，CDC13)5=2.54(1H,J=2.3Hz,t),4.78(2H,J=2.3Hz,d),6.89(1H'J=1.5,7.3,7.9Hz,ddd)，7.07(1H,J=1.5,8.2Hz,dd)，7.28(1H,J=1.8,7.3,8.2Hz，ddd),7.55(1H,J=1.8,7.9Hz，dd).(步驟2)7-溴-2-甲基-1-苯并呋喃的合成將步驟1化合物(504mg、2.39mmol)溶解于N,N-二乙基苯胺(2.5ml)中。向該溶液加入氟化銫(392mg、2.58mmo1)，250。C下加熱5小時。將反應溶液冷卻至室溫后，加入二乙基醚濾去不溶物，濾液依次用1M鹽酸、飽和食鹽水洗滌，用無水^L酸鈉干燥。減壓濃縮后，用薄層硅膠柱色譜(100%己烷)純化，以黃色油狀物形式得到標題化合物(351mg、70.2%)。'H-NMR(300MHz'CDC13)5=2.50(3H，J=0.9Hz,d)，6.43(1H,J=0.9Hz，d)，7.04(1H，J-7.6,7.6Hz,dd),7.35(1H,J=0.8,7.6Hz,dd),7.39(1H,J=0.8,7.6Hz，dd)(步驟"醛(9d)的合成將步驟2化合物(499mg、2.36mmol)溶解于THF(12ml)中，冷卻至-78°C。向該溶液中加入正丁基鋰(1.57M己烷溶液、1.66ml、2.61mmo1)攪拌1小時，加入DMF(0.37ml、4.74mmo1),在-78°C下攪拌2小時半。加入2M鹽酸，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水石克酸鈉干燥。減壓濃縮后，用薄層硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯=4:1)純化，以黃色油狀物形式得到目的物(346mg、91.1%)。'H-NMR(300MHz,CDC13)S-2.54(3H,s),6.45-6.48(1H，m)'7,31(1H,J=7.6Hz,t),7.75-7.78(2H，ra)，10.4(1H,s).參者例3醛(9e)的合成(步驟1)2-硝基苯曱醛縮二丁醇的合成向含有2-硝基苯甲醛(4.53g、30.0mmo1)、l-丁醇(13.7ml、150mmo1)、甲苯(60ml)的溶液中加入對曱苯^f黃酸一水合物(57mg、0.300mmol)和分子篩-4A(lg),回流2天。用硅藻土過濾，用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。將溶液濃縮，由此以褐色油狀物質得到步驟1化合物(8.43g、quant.)。W-NMR(300MHz，CDC13)S=0.92(6H,t,J=7.2Hz),1.32-1.45(4H'm)'1.53—1.64(4H,m),3.48-3.67(4H,m),6.02(1H,s),7.45(1H,dt'J=l.5，8.1Hz),7'59(1H,dt,J=1.2,7.5Hz),7.78—7.S3(2H,m).(步驟2)醛(％)的合成-40。C下向步驟1化合物(2.81g、10.00mmol)的THF(30ml)溶液中加入2-丙烯基溴化鎂(0.5MTHF溶液、60.0ml、30.00mmo1)，攪拌1小時。加入飽和氯化銨停止反應，加入1M鹽酸(60ml)室溫下攪拌15分鐘。加入2M氫氧化鈉中和，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將溶液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜(乙酸乙酯:正己烷=1:5)純化，由此得到標題化合物(655mg、41%)。!H-,(300MHz,CDC13)5=2.50(3H,s),6.28-6.30(1H,ra),7.23(1H,t,J=7.8Hz)，7.56(1H，d,J=7.8Hz),7.80(1H,d,J=7.8Hz),9.87(1H,brs〉，10.09(1H，s).泰者例4醛(9f)的合成(步驟1)2,6-二溴-1-(2-氯乙氧基)苯的合成向含有2,6-二淡苯酚(3.90g、15.00mmol)、碳酸鉀(2.48g、17.94mmol)、DMF(40nl)的溶液加入l-溴-2-氯乙烷(4.30g、29.98mmo1),室溫下攪拌16小時。將反應液濃縮，用乙酸乙酯-水分液。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜(正己烷)純化，由此以無色油狀物形式得到目的物(4.75g、quant.)。'H-NMR(300MHz,CDC13)S=3.91(2H，t,J=6.6Hz〉，4.27(2H,t,J=6.6Hz)，6.89(1H,t,J=7.8Hz),7.51(2H,d'J=7.8Hz).(步驟2)醛^f)的合成-40°C下向正丁基鋰(1.54M正己烷溶液、29.2ml、44.97mmol)的THF(40ml)溶液加入步驟1化合物(4.75g、15.00mmol)的THF(20ml)溶液，攪拌15分鐘。然后，加入DMF(2.19g、44.97mmo1),-40°(3下攪拌1.5小時。加入水停止反應，將反應液濃縮。用乙酸乙酯-水分液，有機層用1M鹽酸、飽和食鹽水洗滌，用無水石克酸鈉干燥、濃縮，由此以無色結晶形式得到標題化合物(2.32、quant.)。臓(300MHz,CDC13)5=3.25(2H,t,J:7.2Hz),U4(2H,t，J=7.2Hz)，6.93(1H,t,J=7.5Hz),7.41(2H'd，J=7.5Hz),7.58(1H,d，J=7.5Hz),10.20(1H,s).實施例1(步驟l)環化物化合物(lOa)的合成向4-[(lR,2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯啉-2-酮(8)(115mg、0.589mmol)的曱醇5ml溶液中依次加入7-甲酰基-l-苯并呔喃(9a)(86mg、0.589mmol)、乙酸(0.02ml),50。C下攪拌12小時。主產物用硅膠柱色譜純化，由此得到環化物化合物(10a)(148mg、78%)。(步驟2)向步驟1化合物(10a)(72mg、0.222mmol)的DMF5ml溶液中依次加入乙酰氧基乙酸(263mg、2.22mmol)、WSCHCl(341mg、1.78mmo1),室溫下攪拌14小時。將反應液濃縮后，用乙酸乙酯-水分液，有機層依次用飽和碳酸氳鈉水、飽和食鹽水洗滌。用無水^L酸鈉干燥后，濃縮，溶解于5ml的曱醇中。加入碳酸鉀(307mg、2.22mmo1),室溫下攪拌30分鐘。將反應液濃縮后，用乙酸乙酯-水分液，有才幾層次用飽和食鹽水洗滌。用無水^L酸鈉千燥后，濃縮，對所得到的殘渣實施以十八烷基化學鍵合型硅膠為填充劑的反相HPLC，用三氟乙酸含量為0.P/。(v/v)的7jc和乙腈的混合溶液洗脫，將目的流4分冷凍干燥，由此以白色固體形式得到實施例1化合物(59mg、70%)。實施例2與實施例1步驟2同樣地操作，向實施例1步驟1化合物(10a)(75mg、0.232mmo1)的DMF6ml溶液依次加入環丙烷羧酸(0.185ml、2.32mmo1)、WSC.HCl(356mg、1.86mmo1)，室溫下才覺4半19小時。將反應液濃縮后，用乙酸乙酉旨-水分液，用^^包和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，對所得到的殘渣實施以十八烷基化學鍵合型硅膠為填充劑的反相HPLC,用三氟乙酸含量為0.P/。(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脫，將目的流份冷凍干燥，由此得到實施例2化合物(31mg、67%)。實施例3向含有實施例1步驟1化合物(10a)(150mg、0.464mmo1)、乙腈3ml、水3ml的溶液中依次加入碳酸鉀(641mg、4.64mmo1)、氯甲酸曱酯(0.358ml、4.64mmo1),室溫下攪拌2小時。蒸餾除去乙腈后，殘留的水層用二氯曱烷萃取，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，用硅膠柱色譜純化，由此得到實施例3化合物(55mg、31%)。實施例4向實施例1步驟1化合物(10a)(150mg、0.464mmol)的吡啶7.5ml溶液中加入丙酸酐(0.595ml、4.64mmo1)，室溫下攪拌4小時后，70。C下攪拌16小時。進行濃縮，進行甲苯共沸后，用二氯曱烷-水分液，有機層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，溶解于7.5ml曱醇中，加入碳酸鉀(321mg、2.33mmo1)，室溫下攪拌2小時。濃縮后，用二氯曱烷-水分液，有機層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉千燥后，濃縮，懸浮于二氯曱烷-二乙基醚的混合溶劑中析出固體，濾取該固體，進一步濃縮殘留的濾液，用硅膠柱色譜純化，由此得到實施例4化合物(132mg、75%)。實施例5(步驟1)環化物化合物(10c)的合成與實施例1步驟1同樣地向4-[(lR，2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯啉-2-酮(8X404mg、2.07mmol)的曱醇20ml溶液中依次加入7-曱酰基。引咮(9c)(300mg、2.07mmo1)、乙酸(0.059ml)，5(TC下攪拌18小時。將反應液濃縮，懸浮于甲醇:二氯甲烷=1:30的溶液中析出固體，濾取該固體，由此以白色固體形式得到環化物化合物(10c)(151mg、23%)。(步驟2)向步驟1化合物(10c)(50mg、0.155mmol)的DMFlml溶液中依次加入甲氧基乙酸(0.071ml、0.929mmol)、WSCHCl(119mg、0.620mmo1),室溫下攪拌14小時。將反應液濃縮后，用乙酸乙酯-水分液，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，溶解于2.5ml的曱醇中。加入碳酸鉀(107mg、0.775mmo1)，室溫下攪拌2小時。將反應液濃縮后，用1M鹽酸中和，用乙酸乙酯-水分液，有機層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，用薄層柱色譜純化，由此得到實施例5化合物(24mg、39%)。實施例9(步驟1)環化物化合物(10d)的合成用與實施例1步驟1相同的方法，將4-[(1R，2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯啉-2-酮(8)(421mg、2.16mmol)溶解于替代甲醇的乙醇21ml中，依次加入醛(9d)(346mg、2.16mmo1)、乙酸(0.025ml)，60。C下攪拌2小時。將反應液濃縮，加入二氯甲烷和二乙基醚得到固體，濾取該固體，由此得到標題化合物(10d)(598mg、82%)。(步驟2)將步驟1化合物(10d)(149mg、0.444mmol)和乙酰氧基乙酸(266mg、2.25mmol)溶解于DMF(2.5ml)中。向該溶液中加入WSC.HCl(383mg、2.00mmol)室溫下攪拌3小時。進一步加入乙酰氧基乙酸(]59mg、1.35mmol)和WSC.HCl(255mg、1.33mmol)室溫下攪拌13小時。用乙酸乙酯稀釋，用水、碳酸氬鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水辟u酸鈉干燥。減壓濃縮后，將殘渣溶解于甲醇(3.0ml)中，加入碳酸鉀(617mg、4.46mmo1)室溫下攪拌l小時。減壓濃縮后，向殘渣中加入水析出固體，過濾該固體，得到標題化合物(122mg、69.4%)。實施例12(步驟1)環化物化合物(10e)的合成用與實施例1步驟1相同的方法，向4-[(1R,2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯啉-2-酮(8)(782mg、4.01mmol)的曱醇(20ml)溶液中依次加入醛(9e)(638mg、4.01mmo1)、乙酸(0.046ml、O細mmol)，50。C下攪拌12小時。將反應液濃縮，向所得到的殘渣中加入甲醇和二氯曱烷得到固體，濾取該固體，由此得到標題化合物(10e)(221mg、16%)。(步驟2)向步驟1化合物(10e)(107mg、0.318mmol)的DMF(5ml)溶液中加入曱氧基乙酸(0.244ml、3.18mmol)和WSC.HCl(488mg、2.55mmo1),室溫下攪拌一晚。進一步加入甲氧基乙酸(0.244ml、3.18mmol)和WSC.HCl(488mg、2.55mmo1)，室溫下攪拌一晚，進一步加入曱氧基乙酸(0.122ml、1.59mmol)和WSCHCl(244mg、1.27mmo1)，室溫下攪拌一晚后，再進一步加入曱氧基乙酸(0.244ml、3.18mmo1)和WSC.HCl(488mg、2.55mmo1)，室溫下攪拌一晚。將反應液濃縮，殘渣用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。將濃縮得到的殘渣溶解于曱醇(5ml)中，加入碳酸鉀(410mg、2.97mmo1),室溫下攪拌30分鐘。加入二氯曱烷(15ml)，將所析出的不溶物過濾，將所得到的濾液濃縮后，用硅膠色謙(二氯曱烷:曱醇=9:1)進行粗純化。進一步與實施例1步驟2同樣地用反相HPLC純化，由此以白色固體形式得到標題化合物(38mg、37%)。實施例6~8、10~11和13~19表3所示的實施例68、10~11和13~19化合物如下得到用與實施例1步驟1相同的方法，由4-[(lR,2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯啉-2-酮(8)和相對應的醛(9)制成閉環化合物(10)后，使用上述實施例1~5的相對應的酰化條件進4于酰化，由此得到上述化合物。合成環化物(10)時，生成2種非對映異構體作為主產物時，對用薄層硅膠色譜(甲醇:氯仿=l:6)展開時的高極性一側成分進行純化，由此得到目的非對映異構體。表2中對作為實施例1~19的中間體得到的閉環化合物(10)的結構和物性數據進行說明。{表中的縮寫是，No:化合物序號、D:化合物數據、MS:ESI-MSm/z、Nl^H-NMR(DMSO-d6、TMS內標、5ppm)、Y:由4-[(lR,2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯啉-2-酮(8)與相對應的醛(9)的反應得到的閉環化合物(10)的收率。}表2<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>10i42%Nl:1.02-1.41(4H,邁)，1.51-1.82(4H,m),2.46(3H，s)，2.49-2.62(lH，m),2.96.3.12(1H,m)，3.82-4.22(2H,m),5.36'5.50(1H,m)'7.03(1H,d,J=4.2Hz),7.09(1H,d,J=4.2Hz).MS:336(M+H)+.1QJ65'/'Nl:0.70-3.40(11H，m),3.70(1H,d,J=16.2Hz),3.85(1H,d，J=16.2Hz),5.02(1H，s),5'29(1H，dd，J二ll.l,1.5Hz)，5.66(1H，dd,J=17.7，1.5Hz),6.29(1H,s)'6.69(1H,s),6.86'6.92(1H,m),7臉7.22加，m),7.32-7.52(2H,m)MS:310(M+H)+.表3中對實施例1~19的結構和物性數據進行說明。{表中的縮寫是，No:實施例序號、D:化合物數據、MS:ESI-MSm/z、Nl:^-NMR(DMSO-d6、TMS內標、5ppm)、Y:以相對應的閉環化合物(IO)為原料進行酰化的收率。}表3<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實施例204-[(lR,2R)-2-氨基環己基氨基]-2-氧代-3-吡咯啉-l-羧酸千酯鹽酸鹽的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將(lR,2R)-l,2-二氨基環己烷2294g(20.09mol)溶解于乙醇3.1L中制成溶液。向具有攪拌機的IOOL玻璃襯里(夕，x，^f二y夕、',)反應槽加入乙酸乙酯26.8L、根據非專利文獻9的方法合成的4-羥基-2-氧代-3-吡咯啉-l-羧酸,酯4635g(含量96.2%、19.12加01)和乙醇12.5L，進一步在15~2rC下添加先前制備的(lR,2R)-l,2-二氨基環己烷的乙醇溶液。用乙醇2.2L洗滌并加入(洗V、込^)。然后，在1925。C下添加6M鹽酸3.35L(20.1mo1)。用水0.3L洗滌并加入。將反應混合物加熱至6CTC,在該溫度下反應3小時。將溫度保持于約6(TC的同時加入乙酸乙酯4.4L，冷卻至50°C,添加晶種2.4g，5(TC下保持1小時。將溫度保持于約50。C的同時用1小時加入乙酸乙酯22.3L,5CTC下保持1小時，用4.6小時冷卻至10。C,進一步在l(TC下保持10小時。用離心分離機分離所析出的固體，用冷卻的乙酸乙酯-乙醇混合溶液(體積比75:25)17.8L洗滌。50匸下將所得到的濕固體減壓干燥19小時，得到4-[(lR,2R)-2-氨基環己基氨基]-2-氧代-3-吡咯啉-l-羧酸,酯鹽酸鹽6342g。質子薩R(DMSOd6;400MHz):S8.30(brs，3H)，7.69(d，J=8.7Hz，1H),7.287.46(m,5H),5.19(m,2H),4.82(s，1H),4.34(d，J=16.3Hz,1H)，4.20(d,J=16.3Hz，1H)，3.20(邁，1H),2.94(m，1H)，2.05(brd，1H)'1.91(brs，1H),1.67(brs，2H),1.46(m'1H)，1.151.35(m，3H)質譜(ESI):m/Z=330[M+H]+，364[M+C1]一實施例214-[(lR,2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯啉-2-酮鹽酸鹽的合成向4-[(1R，2R)-2-氨基環己基氨基]-2-氧代-3-p比咯啉-l-羧酸千酯鹽酸鹽13.0g(35.5mmol)中加入曱醇50.3mL和5%鈀碳(水分50%)1.58g，在氫氣環境下于25。C攪拌3小時。過濾鈀碳，用曱醇13mL洗滌，將洗液與濾液合并。進行攪拌的同時30。C下用30分鐘向該溶液中滴加四氫呋喃60mL。用2小時冷卻至10。C，l(TC下攪拌1夜。過濾所析出的固體，用冷卻至l(TC的曱醇-四氫呋喃(體積比l:l)30mL洗滌。50。C下減壓干燥l夜得到固體7.50g。將該固體7.0g進一步在50。C下減壓干燥1夜，得到4-[(lR,2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯啉-2-酮鹽酸鹽6.19g。質子畫R(DMSO-d6;400MHz):58.19(bi"s,3H),6.87(d，J:8.8Hz,1H),6.66(s,1H),4.57(d,J=0.96Hz，1H),3.83(d,J=16.5Hz，1H),3.73(d'J=16.5Hz,1H),3.08(m,1H)，2.91(m,1H),2.04(bi"d，1H)，1.93(brd'1H),1.67(brs,2H),1.44(邁，1H),1.131.33(邁,3H)質譜(ESI):m/Z=196[M+H]+，230[M+C1]-而且，將原料的卡酯鹽酸鹽通過包括使用分液操作在有機溶劑中萃取的常規方法制成游離體，以該游離體為原料，通過與上述相同的催化還原進行脫保護反應，由此可以得到游離形式的(即不采用鹽的形式)4--3-吡咯啉-2-酮。實施例224-[(lR,2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯啉-2-酮鹽酸鹽溶液的制備向甲醇32L加入4-[(111,211)國2國氨基環己基氨基]-2-氧代畫3畫吡咯啉畫1-羧酸千酯鹽酸鹽3999g和5%鈀碳(水分52%)486g，劇烈攪拌的同時在25。C下吹入氫氣4.5小時。用高效液相色譜分析時，未檢出作為原料的4-[(lR,2R)-2-氨基環己基氨基]-2-氧代-3-他咯啉-l-羧酸千酉旨，確認定量地生成了4-[(lR,2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯淋-2-酮鹽酸鹽。使用加壓過濾器過濾鈀碳，用甲醇8.0L洗涂，將洗液與濾液合并，得到4-[(1R,2R)-2-氨基環己基氨基]-3-吡咯啉-2-酮鹽酸鹽的甲醇溶液。此外，以下表示了化學結構式的化合物，可以與上述實施例或制備方法中記載的方法基本上同樣地操作或對于它們適用所屬
技術領域：
的技術人員熟知的一些改變來容易地制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>試驗例1糖轉運活性評價1.大鼠脂肪細胞的獲得將3只雄性Wistar大鼠(6~7周齡)斷頭放血后開腹，摘出總計3g的附睪旁(傍精巢)脂肪組織。向其中加入含有2%的BSA(牛血清白蛋白)的KRH(Krebs-Ringer-HEPES,組成氯化鈉130mM、氯化鉀4.7mM、磷酸二氬鉀1.2mM、硫酸鎂1.2mM、氯化鈣lmM、HEPES25mM,pH=7.6)以使脂肪細胞的總量為4ml，剪切5分鐘。加入8mg的膠原酶(I型)進行消化處理35分鐘，用尼龍篩除去未消化斷片，得到分離的脂肪細胞約3ml。通過交換緩沖液除去膠原酶后，加入2%BSA/KRH溶液再懸浮，得到脂肪細胞懸浮液15ml。2.糖轉運活性評價本發明化合物的糖轉運活性評價參考文獻記載的方法(AnnualReviewofBiochemistry、55巻、1059頁、1986年)進4亍。即，將上述脂肪細胞懸浮液每200pi分注于聚苯乙烯制試驗管中，加入受檢物質(用KRH稀釋10mg/ml的二曱基亞砜溶液)的溶液100p1,37。C下振蕩培養30分鐘進行培養。糖轉運活性通過對單位時間攝取的2-[14C(U)]-脫氧-d-葡萄糖的量進行測定來評價。即，向結束預培養的脂肪細胞懸浮液中添加2-[14C(U)]-脫氧-d-葡萄糖(最終濃度0.5mCi/樣品)，5分鐘后加入細胞松馳素b(最終濃度10nM),由此停止糖轉運。在酞酸二壬酯上重迭后進行離心分離脂肪細胞和緩沖液，用液體閃爍計數器對脂肪細胞層所含有的2-[14C(U)]-脫氧-d-葡萄糖的量進行測定，對攝取的糖的量進行定量。本評價體系中，具有糖轉運增強作用的胰島素(lOOnM)，與未添加胰島素對照組相比，表現出39倍左右的增強作用。表4中對本發明化合物的糖轉運活性評價結構進行說明。表中的糖轉運活性作為以胰島素(100nM)的增強作用為100%時，相當于增強作用50%的受檢化合物的濃度(EC50:jug/ml)求出。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>試驗例2對于病態小鼠或大鼠的降血糖作用評價對于斷食20小時的C57BL/KsJ-db/dbJcl小鼠(8~9周齡)或GK/Jcl大鼠，單次口服給予受檢化合物，在即將給藥之前和給藥后30、60、120、180分鐘通過尾靜脈進行釆血，用富士DryChem5500(葡萄糖氧化酶法)測定血糖值。受試動物以4~5例為一組，血糖值以平均值取出。將受檢化合物溶解于50%聚乙二醇400水溶液或100%聚乙二醇400中給藥。表5(小鼠)和表6(大鼠)表示基于根據上述方法測定的血糖值算出的降血糖下降度。血糖下降度以給藥后120分鐘時的血糖值和即將給藥之前的血糖值的差相對于即將給藥之前的血糖值的百分率算出。此外，*為WO02/44180(專利文獻l)中實施例129的化合物[與US2004/0048847(專利文獻2)中實施例129的化合物、WO2004/069259(專利文獻3)中實施例l(II)的化合物相同]。表5C57BL/KsJ-db/dbJcl小鼠中的血糖下降度(％)給藥量(mg/kg〉實施例序號-100301031--5145——41288—一232616一—361218一一412119一—3631643016—一未評價表6GK/Jcl大鼠中的血糖下降度(％)給藥量(mg/kg)實施例序號-100301032-_43一9--373012--34一14--36一17-_35-+3822—:未評價試驗例3膜透過性的評價根據下述方法，使用MDCK細胞對本發明化合物進行膜透過性評價。認為該膜透過性較好地反映了在人腸道中的透過吸收性。結果如表7所示。(方法)在含有添加了10%FBS的D-MEM/F12培養基(Gibco/^司生產)的燒瓶中，于37。C二氧化碳培養箱內將來源于狗腎小管的上皮細胞抹MDCK(MadinDarbyCanineKidneycellline)培養3~4天。通過胰蛋白酶/EDTA溶液(Gibco公司生產)將該細胞從燒瓶剝離，通過移液操作制成單細胞。將該細胞懸浮于與上述相同的培養基中，向Transwell板(COSTAR公司生產)的Tmnswell(粘膜一側的孑L)以0.1ml容量加入2x105個細胞/孔。將該Transwell轉至加有相同培養基0.6ml的基底膜一側的孔，在37C二氧化碳培養箱內培養3天。將培養后粘膜一側的孔和基底膜一側的孔的培養基換成新的相同培養基，在相同條件下培養1天。如此得到優異的MDCK單層培養細胞。進行體外透過吸收實驗時，由兩孔除去培養基，粘膜一側的孔用PBS緩沖液(pl^6.5)、基底膜一側的孔用PBS緩沖液(pH-7.4)洗滌，然后，向粘膜一側的孔中添加PBS緩沖液(pH:6.S)0.1ml、向基底膜一側的孔中添加PBS緩沖液(pH-7.4)0.6ml，在37。C的培養箱內培養15分鐘，由此進4亍平tf。將粘膜一側的孔用由PBS緩沖液(pH-6.5)制備的含有受檢物質的溶液O.lml替換，以將該孔轉至用PBS緩沖液(pH-74)0.6ml替換的基底膜一側的孔的時間點為透過吸收開始時間，然后隨著時間推移從基底膜一側的孔取樣。對如此取樣得到的樣品中的受檢物質的量通過HPLC分析進行測定，求出對應于反應時間的從粘膜一側透過吸收到基底膜一側的該物質量，求出透過系數(cm/sec)。(結果)^___實施例透過系數(ICT7cm/sec)18105206894012.2016917101910由上述結果可知，本發明的化合物由于具有糖轉運增強作用、低用量下即表現出優異的降血糖作用，認為其是對糖尿病、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性大血管病、葡萄糖耐量異常或肥胖癥有用的治療藥。而且，本發明化合物的優異的降血糖作用，可以使用正常小鼠、KK-Ay/TaJcl小鼠與上述同樣地操作進行評價。進一步地，本發明的化合物的膜透過性優異。口服給藥時表現出高的吸收性，認為是個體內或個體間變動較少、易使用的口服給藥藥物。工業實用'性本發明的式(l)、(l-l)或(l-2)所示的化合物具有糖轉運增強作用和高的降血糖作用，作為糖尿病、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性大血管病、葡萄糖耐量異常、或肥胖癥的預防和/或治療藥是有用的。權利要求1.下述式(1)所示的內酰胺化合物或其可藥用鹽；式(1)中，R表示可以具有1～3個取代基的低級烷基、低級烯基、低級炔基或低級烷氧基，其中，所述取代基選自下述取代基組1，Y表示N或CR’中的任意一種、c和d所指的鍵都為單鍵時表示NH或CHR’中的任意一種，其中R’表示氫原子、或可以具有1～3個取代基的低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基氨基、鹵原子、硝基或氰基，其中，所述取代基選自下述取代基組1，U表示C或N，對于a、b、c、d所指的鍵和V，i)U為C時，a為雙鍵、b和d為單鍵、c可以為單鍵或雙鍵的任意一種，V表示-X-或從Y一側起表示-CH2-O-、-O-CH2-、-CH＝N-、-N＝N-或-N＝CH-，ii)U為N時，a和c為單鍵，b和d為雙鍵，V表示-N-或從Y一側起表示-CH-X-，X表示O、S或NH，含有U的二環稠環可以被1～3個氟原子取代，取代基組1鹵原子、羥基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、甲硫基、甲磺酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲氧基氨基甲酰基。2.權利要求1所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其如下式(1-1)所示；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(l一l)式(l-l)中，R表示可以具有1~3個取代基的低級烷基或低級烷氧基，其中，所述取代基選自權利要求1中所述的取代基組1，A表示下式(2)~("的有機基團中的任意一種，(2)(3〉(4)(5〉(6)(7)式(2)、(3)中，X表示O、S或NH,Y表示N或CR，，其中，R，表示氬原子或可以具有1~3個取代基的低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基氨基、由原子、硝基或氰基，其中，所述取代基選自權利要求1中記載的取代基組1。3.如權利要求2所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)中，R表示曱基、乙基、環丙基、羥基曱基、曱氧基甲基、二氟曱基、三氟曱基或曱氧基。4.如權利要求2所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)中,A為式(2)、(3)、(4)或(5)所示的有機基團。5.如權利要求2所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)中，A為式(2)所示的有機基團，式(2)中，Y表示CR，。6.如權利要求2所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)中，A為式(2)所示的有機基團，式(2)中，Y表示CR，，R，表示氫原子或低級烷基。7.如權利要求2所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)中，A為式(5)所示的有機基團。8.如權利要求2所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)所示的化合物選自下式(a)~(j)所示的化合物組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>9.如權利要求8所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-1)所示的化合物為式(a)所示的化合物。10.如權利要求8所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)所示的化合物為式(b)所示的化合物。11.如權利要求8所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-l)所示的化合物為式(c)所示的化合物。12.如權利要求8所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(]-l)所示的化合物為式(d)所示的化合物。13.如權利要求8所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-所示的化合物為式(e)所示的化合物。14.如權利要求8所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-所示的化合物為式(f)所示的化合物。15.如權利要求8所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-所示的化合物為式(g)所示的化合物。16.如權利要求8所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-所示的化合物為式(h)所示的化合物。17.如權利要求8所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-所示的化合物為式(i)所示的化合物。18.如權利要求8所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其中，式(l-所示的化合物為式(j)所示的化合物。19.下式(l-2)所示的內酰胺化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(1—2)式(l-2)中，R2表示曱基、乙基、環丙基、羥基曱基、甲氧基甲基、二氟曱基、三氟曱基或曱氧基，A2表示下式(2-2)、(3-2)中的任意一種，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(2-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(3-2)式(2-2)中，R2，表示低級烷基，式(3-2)中，R2"表示氫原子或低級烷基。20.權利要求19所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽，其選自下式所示的化合物組:21.—種糖轉運增強作用劑，其中，以權利要求120任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽作為有效成分。22.—種降血糖劑，其中，以權利要求120任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽作為有效成分。23.糖尿病、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性大血管病、葡萄糖耐量異常或肥胖癥的預防和/或治療藥，其中，以權利要求120任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽作為有效成分。24.—種藥物組合物，其中，以^又利要求1~20任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽作為有效成分。25.—種藥物組合物，其中，以權利要求120任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽作為有效成分。26.權利要求1~20任意一項所述的內酰胺化合物或其可藥用鹽在制備降血糖藥中的應用。27.<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(l一3)式(l-3)中，R3、R3，各自獨立地表示氫原子、硝基、低級烷氧基、鹵原子或低級烷基。28.權利要求27所述的化合物或其與化學上可以容許的酸類的鹽，該化合物是式(l-3)中R3、R3，表示氫原子，2-氨基環己基氨基基部的立體構型為(lR,2R)的下式(2-3)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(2—3)29.式(4-3)所示的化合物或其與化學上可以容許的酸類的鹽的制備方法，其特征在于，使式(3-3)所示的化合物與1,2-二氨基環己烷反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>全文摘要本發明提供新型內酰胺化合物，也提供含有該化合物作為有效成分的糖轉運增強作用劑；糖尿病、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性大血管病、葡萄糖耐量異常或肥胖癥的預防和/或治療藥等。此外，本發明還提供新型內酰胺化合物的制備方法及其制備中間體。文檔編號C07D487/04GK101166742SQ20068001423公開日2008年4月23日申請日期2006年4月28日優先權日2005年4月28日發明者岡松順子,宮永涉,平間龍介,影山陽子,田中秀幸,田名部逸也,石川達也,高柳大申請人:味之素株式會社