專利名稱：：取代的吡咯并吡啶，含有它們的組合物，其制備方法與用途的制作方法取4戈的吡咯并吡咬，含有它們的組合物，其制備方法與用途本發明特別地涉及新的化學化合物，特別涉及取代吡咯并吡啶，含有它們的組合物，以及它們作為藥物的用途。更特別地，根據第一個方面，本發明涉及新的特定吡咯并吡啶，它們通過調節蛋白質，特別地激酶的活性而具有抗癌活性。迄今為止，化療中使用的大多數商品化合物具有副作用和病人耐藥性等重要問題。只要使用的藥物對這些癌細胞(健康細胞除外)選擇性地起作用，這些作用可能會受到限制。因此，限制化療不利作用的其中一它們主要在這些癌細胞中被表達，而在這些健康細胞中不表達或表達不多。這些蛋白激酶是一組酶，它們催化蛋白質特定殘基(例如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基)中的羥基磷酸化作用。這樣一些磷酸化作用可以極大地改變蛋白質的功能；因此，這些蛋白激酶在調節大量細胞過程中起到重要作用，這些細胞過程特別地包括新陳代謝、細胞增殖、細胞分化、細胞遷移或細胞存活。在涉及蛋白激酶活性的這些不同細胞功能中，某些過程成為治療這些癌疾病以及其它疾病的有吸引力的目標。因此，本發明的其中一個目的是提供一些組合物，它們特別地通過對激酶起作用而具有抗癌活性。在尋求調節活性的這些激酶中，KDR和Tie2是優選的。這些產品符合下式(I):l)A和Ar獨自地選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、取代芳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(I)式中:基、取代雜芳基、取代雜環基、取代環烷基；2)L選自鍵、CO、NH、CO-NH、NH國CO、NH-SO、NH-S02、S〇2NH、NH-CH2、CH2-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH-CO-NH、NH-CS-NH、NH-CO-O、O-CO-NH;3)Y和Z的其中之一選自N和NO,且Y和Z的另一個是C(R5),和W是C(R6);4)Rl、R5和R6每個都獨自地選自H、卣素、R2、CN、0(R2)、OC(0)(R2)、OC(0)N(R2)(R3)、OS(02)(R2)、N(R2)(R3)、N=C(R2)(R3)、N(R2)C(0)(R3)、N(R2)C(0)0(R3)、N(R4)C(0)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(02)(R3)、C(0)(R2)、C(0)0(R2)、C(0)N(R2)(R3)、C(=N(R3))(R2)、C(=N(OR3))(R2)、S(R2)、S(0)(R2)、S(02)(R2)、S(02)0(R2)、S(02)N(R2)(R3);式中每個R2、R3、R4獨自地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代雜芳基、取代環烷基、取代雜環基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中當R2和R3同時存在于Rl、R5和R6中的一個上時，它們可以纟皮此連接構成環；5)Ra選自H、(Cl-C4)烷基、(C3-C4)環烷基。Ra有利地是H。Rl、R5和R6選自H、卣素、OMe和甲基；優選地選自H和F。而更優選地R1、R5和R6是H。取^基的可接受組合包括其中Rl、R5和R6是H，而Y和Z之一選自N和NO的組合。本發明的取代基Ar可以選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基，它被R11取代，式中Rll具有與R5相同的意義。Rll優選地選自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2。取代基Ar優選地是未取代苯基。本發明的取代基L-A可以選自NH-CO-NH-A和NH-S02-A,特別地NH國CO-NH畫A。本發明的取代基A可以選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、-惡唑基、噻唑基、異喏唾基、異瘞唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噶唑基和苯并噻唑基；它任選地被取代。優選取代基A選自苯基、吡唑基和異喝唑基；它任選地被取代。更優選的取代基A是苯基。A有利地被選自下述第一取代基取代烷基、自代烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基、S-烷基、S-芳基、S-雜芳基，每個任選地被下述取代基取代(Cl-C3)烷基、卣素、0-(Cl隱C3)烷基、N(R8)(R9);式中R8和R9獨自選自H、(Cl-C3)烷基、(Cl-C3)烷基OH、(Cl-C3)面代烷基、(Cl-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基S〇3M;式中當R8和R9同時不是H時，它們可以連接構成5-7個鏈節的環，該環含有0-3個選自O、N和S的雜原子，式中M是H或選自Li、Na和K的石咸金屬陽離子。另夕卜，A也有利地被選自下述第二取代基取代F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、CN、N〇2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(Cl-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9);式中R8和R9獨自選自H、(Cl-C3)烷基、(Cl-C3)烷基OH、(Cl-C3)卣代烷基、(C1-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基S03M;式中當R8和R9同時不是H時，它們可以連接構成5-7個鏈節的環，該環含有0-3個選自O、N和S的雜原子；式中M是H或選自Li、Na和K的石咸金屬陽離子；以及式中R10是H或任選地被取代的非芳族雜環，它含有2-7個石友原子，和1-3個選自N,O和S的雜原子。當A被雙取代時，這兩個取代基可以彼此連接構成5-7個鏈節的環，該環含有0-3個選自N,O和S的雜原子。根據優選實施方式，A是苯基、吡唑基或異喝唑基，它被至少一個選自下述的基團取代'.卣素、(Cl-C4)烷基、(Cl-C3)卣代烷基、O-(Cl-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、0-(Cl-C4)卣代烷基、S-(C1-C4)卣代烷基，式中當A^皮雙取代時，這兩個取代基可以《皮此連接構成5-7個鏈節環，該環含有0-3個選自N、O和S的雜原子。本發明的產品可以呈下述形式1)非手性，或2)外消旋，或3)富含立體異構體，或4)富含對映異構體；并可^f壬選地成鹽。本發明的產物可以用于生產用于治療病理狀態，特別地癌癥的藥物。本發明還涉及含有本發明的產物的藥物，和治療組合物，它們含有本發明產品，根據所選給藥方式并用在藥物上可接受的賦形劑。該藥物組合物可以呈固體、液體形式或脂質體形式。在這些固體組合物中，可以列舉粉劑、膠嚢和片劑。在口服劑型中，還可以包括防止胃酸性介質侵蝕的固體劑型。這些固體劑型使用的載體特別地是由無機載體(如磷酸鹽、碳酸鹽)或有機載體(如乳糖、纖維素、淀粉或聚合物)組成的。這些液體劑型是由溶液、懸液或分散體構成的。它們含有水或有機溶劑(乙醇、NMP等)或表面活性劑和溶劑或絡合劑和溶劑的混合物作為分散載體。這些液體劑型優選地是可注射的，因此，應有這樣一種應用可接受的配方。可接受注射的給藥途徑包括靜脈內、腹膜內、肌內和皮下途徑，靜脈內途徑通常是優選的。由醫生根據病人的給藥途徑和所述病人的情況調節本發明化合物的給藥劑量。本發明的化合物可以單獨給藥或與其它抗癌劑混合給藥。在這些可能的并用中，可以列舉烷化劑，特別地環磷酰胺、馬法蘭、異環磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、潑尼齊、卡氯芥、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、曱基節肼和六甲蜜胺鉑衍生物，特別地如順鉑、卡鉑或或奧沙利鉑抗生素，特別地如博萊霉素、絲裂霉素或更生霉素抗箱i管劑，特別地如長春;咸、長春新》威、長春地辛、長春瑞賓、紫杉烷類(紫杉醇和多西紫杉醇)蒽環類藥物，特別地如阿霉素、柔紅霉素、去曱氧柔紅霉素、表阿霉素、米托蒽醌或洛索蒽醌(losoxantrone)組I和II拓樸異構酶抑制劑，如足葉乙戒、替尼泊甙、安吖啶、伊立替康、拓普替康和托姆特斯(tomudex)氟嘧咬類，如5-氟脲嘧啶、UFT、氟尿苷胞苷類似物，如5-氮雜胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰基妙蓮(mercaptomurme)或6畫巰基鳥噤p令腺苷類似物，如噴司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟達拉濱氨曱喋呤和亞葉酸各種各樣的酶和化合物，如L-天門冬酰胺酶、羥基脲、反式維曱酸、蘇拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫賽汀以及雌激素和雄激素血管生成抑制劑，如考布他丁的衍生物，例如CA4P，查耳酮或牙火水仙素的一汙生物，例如ZD6126,和它們的藥物前體。放射療法與本發明的化合物結合也是可能的。這些治療可以同時、單獨或順序給藥。醫生根據待治療疾病調整這些療法。本發明的產物可用作激酶，特別地FAK,KDR，Tie2,AuroraA,AuroraB和CDK2催化反應的抑制劑。FAK、KDR和Tie2是本發明產品特別用作抑制劑的激酶。選^奪下面這些激酶的理由如下FAKFAK是一種細胞質酪氨酸激酶，它在由整合素傳送的信號轉導中起到重要的作用，是細胞粘附的異源二聚受體家族。FAK和整合素共存于稱之粘著斑的膜部結構中。在許多細胞種類中已顯示，FAK對酪氨酸殘基的活化及其磷酸化作用，尤其是其對酪氨酸397的自磷酸化，取決于整合素與它們的細胞外配體連接，因此在細胞粘著時受到誘導[KornbergL,等人，《J.Biol.Chem.》，267(33):23439-442.(1992)]。FAK在酪氨酸397上的自磷酸化說明了另一種酪氨酸激酶Src通過其SH2域的結合位點[Schaller等人，《Mol.Cell.Biol.》，14:1680-1688,1994;Xing夢乂,《Mol.Cell.Biol.》，5:413-421，1994]。然后Src能夠使FAK在酪氨酸925上進行磷酸化，從而補充Grb2銜接蛋白，誘發在某些細胞中在細胞增殖控制下涉及ras和MAP激酶途徑的激活[Schlaepfer等人，《自然》(Nature);372:786-791,1994;Schlaepfer等人，《Prog.Biophy.Mol.Biol.》，71:435-478,1999;Schlaepfer和Hunter,《J.Biol.Chem.》，272:13189-13195,1997]。FAK激活還能引起junNHr末端激酶(JNK)信號傳導通路，導致細胞發展成細胞周期的Gl期[Otkay等人，《J.Cell.Biol.》，145:1461-1469，1999]。磷脂酰肌醇-3-〇H激酶(PI3-激酶)也在酪氨酸397上與FAK結合，對于PI3-激酶激活來說，這種相互作用是必要的[Chen和Guan，《Proc.Nat.Acad.Sci.USA》，9k10148-10152,1994;Ling等人，《J.Cell,Biochem.》，73:533-544,1999]。FAK/Src配合物使各種各樣的基質(如樁蛋白和成纖維細胞中的pl30CAS)發生磷酸化[Vuori等人，《Mol.Cell.Biol.》，16:2606-2613,1996]。許多研究成果支持FAK抑制劑可用于治療癌癥的假說。研究表明，FAK可在活體外細胞增殖和/或存活中起到重要的作用。例如，某些作者已證明，在CHO細胞中pl25FAK過表達導致加速Gl到S的過渡，表明pl25FAK促進細胞增殖[ZhaoJ,H等人，《J.Cell.Biol.》，143:1997-2008,1998]。其它作者已指出用FAK反義寡核苷酸治療的肺瘤細胞失去其附著力，開始凋亡(Xu等人，《CellgrowthDiffer.》，4:413-418,1996)。人們還證明FAK促進體外細胞遷移。因此，FAK表達的缺陷成纖維細胞(FAK"敲除，，小鼠)具有圓形形態，和細胞遷移對趨化信號反應的缺陷，FAK再表達消除了這些缺陷[DJ.Sieg等人，J.Cell,Science.112:2677-91,1999]。FAK的C端域(FRNK)的過表達阻斷了粘附細胞拉長，減少細胞體外遷移[RichardsonA.和ParsonsJ.T.《自然》，380:538-540,1996]。FAK在細胞CHO、COS或在人星形細胞瘤細胞中過度表達促進細胞遷移。在活體外，在許多細胞種類中促進細胞增殖和遷移涉及FAK,表明FAK在腫瘤過程中具有潛在作用。最近的研究已有力地證明在人星形細胞瘤細胞中引入FAK表達后，體內腫瘤細胞增殖增加[CaryL.A.等人，《J.CellSci.》，109:1787-94,1996;WangD等人，《J.CellSci.，113:4221-4230,2000]。此外，人活組織才僉查的免疫組織化學研究已證明，FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、黑色素瘤癌、腦癌和肺癌中過度表達，FAK的表達水平與最具有侵襲表型的腫瘤直接相關[WeinerTM等人，《柳葉刀》(Lancet)342(8878):1024-1025，1993;Owens等人，《癌癥研究》(CancerResearch)55:2752-2755，1995;MaungK.等人,《癌基因》(Oncogene"8:6824-6828,1999;WangD等人，J.CellSci.113:4221-4230,2000]。KDRKDR(激酶插入域受體)(也稱之VEGF-R2(血管內皮生長因子受體2))基本上在內皮細胞中表達。這種受體固定血管生成因子VEGF,從而通過激活其細胞內激酶域起到轉導信號媒介的作用。直接抑制VEGF-R2的激酶活性能夠減少在外生VEGF(血管內皮生長因子)存在下的血管生成現象(Strawn等人，《癌癥研究》(OmcerAe"wc/2)，1996,第56期，第3540-3545頁)。特別借助VEGF-R2突變體證明了這個過程(Millauer等人，《癌癥研究》，1996,第56期，第1615-1620頁)。VEGF-R2受體似乎對除了與VEGF血管生成活性有關的成人不起任何作用。因此，VEGF-R2的激酶活性的選沖奪性抑制劑僅應該證明毒性不大。除了在該動態血管生成過程中這個主要作用外，近來的結果表明，VEGF的表達有助于腫瘤細胞在化療和放療后的存活，因此強調了KDR抑制劑與其它劑的潛在協同效應(Lee等人，《癌癥研究》，2000,第60期，第5565-5570頁)。Tie2Tie-2(TEK)是內皮細胞特異的酪氨酸激酶受體族的一員。Tie2是第一種具有酪氨酸激酶活性的受體，人們同時知道其刺激受體自磷酸化和細胞信號的激動劑(血管生成素1或Angl)[S.Dm^夢乂^996j，(f勿/《》fCe〃」S7,//<5/-//(59]與拮抗劑(血管生成素2或Ang2)[尸.CMa&o";7&"e爭乂(7997人(f存夢》「Sc,e"c^"7,55-60]。血管生成素1與VEGF在新血管形成最終期內可以起協同作用[Ara/zaraT:,(fOc.尺^J,(1998),233-240]。Tie2表達或Angl表達的敲除實-驗和轉基因操作得到具有血管形成缺陷的動物[Z).j:爭乂(799"，Ge"^Dev.S,/砂7-/卯9和C.Swn,/9務」，《勿/《》S7，//7/-//S0]。Angl與其受體連4妻導致Tie2激酶區自磷酸化，這對于新血管形成以及對于血管與周細胞和平滑肌細胞的恢復和相互作用是必要的；這些現象有助于新形成血管的成熟和穩C""./wew.S..，72匿2(97S和h"尸爭(799S)尸AAAS95,SS29-SSW已證明，腺病毒感染或Tie-2細l包外域(Tek)注入乳腺腫瘤和黑色素瘤的干片攝影模型時，腫瘤生長和血管形成的抑制作用以及肺轉移降低。Tie2抑制劑可以用于不適當地發生新血管形成的情形中(即在糖尿病一見網膜病、慢性炎癥、牛皮痺、多發性出血性肉瘤、黃斑變性造成的慢性血管形成、類風濕關節炎、嬰幼兒血管瘤和癌癥中)。細胞周期的進展常常由周期蛋白依賴性激酶(CDK)調控，它們通過與屬于周期蛋白族的蛋白質相互作用而被激活，這種激活終止于基質磷酸化，最后終止于細胞分裂。并且，受到激活的CDK內生抑制劑(INK4和KIP/CIP族)反向調節CDK活性。正常細胞的生長是由CDK活化劑(周期蛋白)與CDK內生抑制劑之間的平衡造成的。在許多類型的癌中，描述了這些細胞周期調節劑中多種調節劑的異常表達或活性。周期蛋白E激活激酶Cdk2,它然后在使蛋白pRb(視網膜母細胞瘤蛋白)磷酸化中起作用，導致參與不可逆的細胞分裂和向S期過渡(PLToogood,《M6iidnalResearchReviews》，(2001),21(6);487-498)。激酶CDK2和可能的CDK3對于在Gl期中發展并進入S期是必不可少的。在與周期蛋白E生成配合物時，它們保持pRb過磷酸化，從而有助于從G1期發展到S期。在與周期蛋白A的配合物中，CDK2對E2F失活起作用，并且對于實現S期是必不可少的(TD.Davies等人(2001),《Structure》，9,389-3)。CDKl/周期蛋白B配合物調節G2期與M期之間的細胞周期發展。CDK/周期蛋白B配合物的負調節阻止正常細胞在適當并完全達到G2期之前進入S期(K.K.Roy和E.A.Sausviile,《CurrentPharmaceuticalDesign》，2001,7,1669-1687)。存在著CDK活性的調節水平。周期蛋白依賴性激酶(CAK)活化劑具有積極的CDK調節作用。CAK使在蘇氨酸殘基上的CDK磷酸化，從而使靶酶完全變得是活性的。在細胞周期涉及的這些分子中存在的缺陷促使CDK激活和周期發展，通常期望抑制CDK酶的活性，以阻斷癌細胞的細胞生長。已經在酵母和果蠅中鑒定出在染色體分離與紡錘體連接中涉及的許多蛋白。這些蛋白的破壞導致染色體不分離，并得到單極或被破壞的紡錘體。在這些蛋白中，某些激酶，其中包括Aurora和Ipll,分別來自果蠅和釀酒酵母，這些激酶對于染色體分離和中心體分離是必要的。最近克隆了酶母Ipll的人的類似物，并不同實驗室進行了表征。命名為Aurora2、STK15或BTAK的這些激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶一族。Bischoff等人證明了Aurora2致癌，并且在人結腸癌中擴增(EMBOJ，1998,17,3052-3065)。V吏用涉及如乳&良癌的上皮肺瘤的癌舉例說明了這一點。定義術語"卣素"系指選自F、Cl、Br和I的元素。術語"烷基"系指有l-12個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴取代基。烷基取代基實例是曱基、乙基、丙基、l-曱基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-曱基丙基、1,1-二曱基乙基、戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、U-二曱基丙基、1,2-二曱基丙基、2,2-二甲基丙基、l-乙基丙基、己基、l-曱基戊基、2-甲基戊基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、庚基、l-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基取代基。術語"烯基，，系指有一個或多個不飽和性的有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴取代基。這些取代基實例是乙烯基、1-曱基乙烯基、丙-l-烯基、丙-2-烯基、Z-l-曱基丙-l-烯基、E-l-曱基丙-l-烯基、Z-l,2-二甲基丙-l-烯基、E-l,2-二甲基丙-l-烯基、丁-l,3-二烯基、l隱亞甲基(methyliddnyl)國丙-2-烯基、Z-2-曱基-丁-l,3-二烯基、E-2-甲基丁-l,3-二烯基、2畫甲基-l畫亞曱基丙-2-烯基、十一碳-1-烯基和十一碳-10-烯基取代基。術語"炔基"系指有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴取代基，它的一對相鄰碳原子有至少兩個不飽和性。炔基取代基的實例是乙炔基、丙-l-炔基、丙-2-炔基、和丁-l-炔基取代基。術語"芳基"系指有6-14個碳原子的單環或多環芳族取代基。苯基、萘-l-基、萘-2-基、蒽-9-基、1,2,3,4-四氬萘-5-基和1,2,3,4-四氫萘-6-基取代基是芳基取代基的實例。術語"雜芳基"系指有1-13個碳原子和l-4個雜原子的單環或多環雜芳族取代基。p比咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嗜唑基、噻唑基、異-惡唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基、嗜二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、1,3,5-三。秦基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、口引哇基、苯并咪唑基、氮雜吲哚基、壹啉基、異p奎啉基、。卡唑基和吖啶基取代基是雜芳基取代基的實例。術語"雜原子"本文系指與碳不同的至少二價原子。N;O;S;和Se是雜原子的實例。術語"環烷基"系指有3-12個碳原子的飽和或部分不飽和環狀烴取代基。環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、雙環[2.2.1]庚基、環辛基、雙環[2.2.2]辛基、金剛基和全氫萘基取代基是環烷基取代基的實例。術語"雜環基"系指有1-13個碳原子和1-4個雜原子的飽和或部分不飽和的環烴取代基。優選地，該飽和或部分不飽和的環狀烴取代基應是單環的，含有4或5個碳原子和l-3個雜原子。術語"取代的"系指與H不同的一個或多個取代基，例如卣素；烷基；芳基；雜芳基，環烷基；雜環基；烯基；炔基；OH;O-烷基；0-烯基；O-芳基；O-雜芳基；NH2;NH-烷基；NH-芳基；NH-雜芳基；N-烷基-烷基'；SH;S-烷基；S-芳基；S(02)H;S(02)-烷基；S(02)-芳基；S03H;SOs陽烷基；SCV芳基；CHO;C(O)-烷基；C(O)-芳基；C(O)OH;C(O)O-烷基；C(O)O-芳基；OC(O)-烷基；OC(O)-芳基；C(0)NH2;C(O)NH畫烷基；C(O)NH-芳基；NHCHO;NHC(O)-烷基；NHC(O)-芳基；NH-環烷基；NH-雜環基。可以采用有機化學的常規方法制備本發明的產品。下述流程圖l說明了有關取代的6-氮雜-卩引哚的實施例1制備所采用的方法。在這方面，它們不應構成本發明涉及要求保護化合物制備方法保護范圍的限制。3位上的取代的6-氮雜-吲咮-2-曱酰胺的衍生物的制備流程圖1下述流程圖2說明了有關取代的7-氮雜-吲哚的實施例，特別地實<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>施例7制備所采用的方法。在這方面，它們不應構成本發明涉及要求保護化合物制備方法保護范圍的限制。3位上的取代的7-氮雜-。引咮-2-甲酰胺的衍生物的制備流程圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>通式(I)的產物，其中Ra不是H,可根據本
技術領域：
的技術人員書籍的常規方法得到，例如用相應的烷基伯氨取代氨基分解中的氨。本發明的目的還在于如前所定義的式(I)產物的制備方法，其特征在于下式(V)的產物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>進4亍以下步驟a)在3位上囟化，然后b)在3位進行Suzuki偶聯反應，得到下式(III)的產物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>c)在2位進行酯的酰胺化反應，得到下式(II)的產物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>d)在3位上進行氨基-苯基基團的酰化反應。本發明的目的還在于中間產物，下式(II)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式中Z、Y、W是如前面所定義的，用于通式(I)的產物的制備。使用聯用的Micromass型LCT與HP1100設備進行LC/MS分析。使用波長范圍200-600nm的HPG1315A二才及管陣列才企測器和Sedex65光分散檢測器測定了產物豐度。采集了在范圍180-800內的質譜。這些數據利用MicromassMassLynx軟件進行分析。使用HypersilBDSCI8,3jum(50x4.6mm)柱進行分離，使用5-90%在含有0.05%(v/v)TFA的水中乙腈溶液，該乙腈含有0.05。/q(v/v)三氣乙酸(TFA),在3.5分鐘內以lmL/mn流量進行線性梯度洗脫。包括柱再平衡時間的總分析時間是7分鐘。采用電噴霧技術(ES+)，使用PlatformII設備(Micromass)測定MS譜。描述了觀察到的主要離子。采用毛細技術，使用MettlerFP62設備，以每分鐘升溫2。C在30-300。C范圍內測定了這些熔點。采用LC/MS純化采用LC/MS,使用WatersFractionsLynx系統可以純化這些產物，該系統由Waters600型梯度泵、Waters515型再生泵、WatersReagentManager稀釋泵、Waters2700型自動注射儀、兩臺RheodyneLabPro型閥、Waters996型二極管陣列檢測器、WatersZMD型質譜儀和Gilson204型餾分收集器組成。該系統用WatersFractionLynx軟件進行控制。使用兩個WatersSymmetry柱(Cw,5|nm，19x50mm,目錄參考186000210)交替地進行分離，一個柱用于使用含有0.07。/。(v/v)三氟乙酸的水/乙腈混合物95/5(v/v)的再生過程，同時另一個柱用于分離過程。使用5-95%含有0.07。/q(v/v)三氣乙酸的乙腈水溶液的線性梯度，該乙腈含有0.07%(v/v)三氟乙酸，以流量10ml/min洗脫這些柱。在分離柱的出口處，使用LCPackingAccurate分離出千分之一的流出物，用曱醇以流量0.5ml/mm稀釋，再送到檢測器，其中75%送到二極管陣列檢測器，其余25%送到質譜儀。流出物的剩余部分(999/1000)送到餾分收集器，在收集器中FractionLynx軟件沒有檢測到期望產物質量時，則棄去該流。把期望產物的分子式提供給FractionLynx軟件，檢測的質量信號相應于離子[M+H]+和/或[M+Na]+時，該軟件啟動收集該產物。在某些情況中，取決于LC/MS分析結果，檢測到相應于[]\4+2司++的強離子時，相應于計算分子量一半(MW/2)的值也提供給FractionLynx軟件。在這些條件下，檢測到離子[M+2H]++和/或[M+Na+H]++的質量信號時，也啟動收集。在已標皮重的玻璃管中收集這些產物。收集后，在SavantAES2000或GenevacHT8離心蒸發器中蒸去這些溶劑，稱量蒸去溶劑后的試管重量可以確定產物的質量。口O。實施例1:3-M-「3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基卜苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-甲酰胺往90mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氬呋喃中的溶液里，滴加50pL2-氟-5-(三氟曱基)苯基異氰酸酯。該反應混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物攪拌在2mL二氯甲烷中30分鐘。過濾懸浮的固體，和脫水。在40。C下真空干燥后，得到11511^3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，其特征如下IR(KBr):3455;1661;1602;1542;1444;1341;1312;1127;1070和819cm"!HR.M.N.:6.98(寬s,1H);7.39(寬m,1H);7.42-7.56(m,4H);7.60(寬d,J=8.0Hz,2H);7.74(寬s,1H);8.17(d,J=6.0Hz,1H);8.65(寬d,J=7.5Hz，1H);8.82(s,1H);8.94(寬s,1H);9.31(s,1H);12.15(寬s,1H)。質譜(ES+):m/z=458[M+H]+熔點286。C(K6fler)。3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺往600mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酸乙酯在62mL3N氨的甲醇溶液里，添加11mL22。/。氨水溶液。該反應混合物在80°C(12巴)高壓釜中攪拌20小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物用100mL甲醇稀釋，用炭黑處理，再回流加熱30分鐘。該混合物用硅藻土過濾至干，然后用2x10mL曱醇漂洗。濾液進行減壓濃縮，得到490mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈拷蛋白(mermgue)狀，其特征如下質譜(EI)m/z-252[M]+。，m/z=235[M-NH3]+°。3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯往lg3-溴-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酸乙酯在100mL二噹烷中的溶液里，添加773mg4-氨基苯基-硼酸的鹽酸鹽、9mL水中的l.lg氟化鉀。該反應混合物在氬氣氛下攪拌15分鐘。添加425mg四(三苯基膦)鈀(O)和630pL三乙胺。該反應混合物在回流下攪拌17小時。用炭黑處理后，再用c61ite⑧過濾，濾液進行減壓濃縮。殘留物采用(60;35-70pM)硅膠柱閃式色譜法進行純化，用二氯曱烷、甲醇和乙腈的混合物(90/5/5(體積))洗脫。得到600mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，其特;f正如下質譜(EI)m/z^281[M廣，m/z=235[M-OEt]+°3-溴-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酸乙酯在5。C下，往2.24glH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-曱酸乙酯在150mL吡咬中的溶液里，滴加3.53g三溴吡。定在30mL吡咬中的溶液。然后在溫度約20。C下，該反應混合物攪拌16小時，再用500mL冰冷的水洗滌。懸浮液進行過濾。得到的固體用水洗滌，然后在4crc與真空下干燥至干，得到1.97g3-溴-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酸乙酯，其特征如下質譜(EI)m/z二269[M]+。，m/z=189[M-Br]+°,m/z=144[M-OEt]+°1^吡咯并[2,3《]吡咬-2-甲酸乙酯往高壓釜中添加1.8g10%鈀/碳，然后添加惰性氬氣流。添加6g3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-丙酸乙酯在72mL純乙醇中的溶液。然后該反應介質在20。C下在2巴氬壓力下攪拌3小時。然后混合物用c61ite⑧過濾。濾液進行減壓濃縮，在40。C下干燥至干，得到4glH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，其特征如下質譜(EI)m/z^190[M+°],m/z=144[M畫OEt廣3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-丙酸乙酯往50mL純乙醇中的930mg鈉里，迅速添加26mL草酸二乙酯。該反應介質在2CTC下攪拌15分鐘。然后在1小時內滴加50mL純乙醇中的3.8g4-甲基-3-硝基吡啶。該反應混合物在溫度約20。C下攪拌4小時，然后減壓濃縮。殘留物溶于100mL乙醚，然后過濾。固體用40mL5N鹽酸攪拌，然后過濾，用水洗滌，在4(TC下真空干燥，得到6.2g3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-丙酸乙酯，其特征如下質譜(EI)m/z二238[M+。]。實施例2:3-M-r3-(2-甲氣基-5-曱基-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺往lOOmg3-(4-氨基苯基)-lH-p比咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺在5mL四氬呋喃中的溶液里，滴加54.4pL2-曱氧基-5-曱基苯基異氰酸酯。該反應混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物在2mL二氯甲烷中攪拌30分鐘。過濾懸浮的固體，用水洗滌，脫水。在4(TC下真空干燥后，得到4011^3-{4-[3-(2-甲氧基-5-曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，其特征如下IR(KBr),3458;3331;1664;1595;1537;1315;1285;1213;1135;1033cm-1:HR.M.N.:2.24(s,3H);3.86(s,3H);6.75(寬d，J=8.5Hz,1H);6.85-6.95(m，2H);7.43(寬d,J=8.5Hz,2H);7.46(d,J=5.5Hz，1H);7.58(寬d，J=8.5Hz，2H);7.73(寬s,1H);8.02(寬s,1H);8.16(d,J=5.5Hz,1H);8.22(s，1H);8.82(s,1H);9.44(寬s,1H);12.1(寬s,1H)。質i普(EI):m/z=415[M+°]熔點227°C實施例3:3-(4-「3-(3-chloro-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-cl吡咬-2-甲酰胺三氟乙酸鹽往100mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氫呋喃中的溶液里，滴加45.2)iL3-氯苯基異氰酸酯。該反應混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物在2mL二氯曱烷中攪拌30分鐘。過濾懸浮的固體，用水洗滌，脫水。用制備的LC/MS進行最后過濾，在4(TC下真空干燥后得到70mg3-{4-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸鹽形式，其特征如下IR(KBr):3390;1672;1592;1537;1483;1203;1138;836;722cm"1HR.M.N.:7.03(m,1H);7.26-7.34(m,2H);7.42畫7.52(m,3H);7.63(寬d,J=8.5Hz,2H);7.74(寬s,1H);7.97(d，J=6.0Hz,1H);8.06(寬s,1H);8.31(d,J=6.0Hz，1H);9.03(寬s,2H);9.13(s，1H);13.35(展開的m,1H)。質鐠(ES+):m/z=406[MH+]熔點221°C實施例4:3-M-「3-(3-氯-4-氟-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-cl吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽往100mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺在5mL四氫呋喃中的溶液里，滴加46.2pL3-氯-4-氟苯基異氰酸酯。該反應混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物在2mL二氯曱烷中攪拌30分鐘。過濾懸浮的固體，用水洗滌，脫水。用制備的LC/MS進行最后過濾，在4(TC下真空干燥后得到105mg3-{4-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸鹽的形式，其特征如下IR(KBr):3452;1673;1601;1544;1500;1208;1143;836;803;722cm—1丄HR.M.N.:7.32畫7.38(m,2H);7.44隱7.54(m,3H);7.64(寬d，J=8.5Hz,2H);7.84(寬d,J=7.5Hz，1H);8.01(d,J=6.0Hz,1H);8.09(寬s，1H);8.32(d,J=6.0Hz,1H);9.10(寬s,2H);9.16(s,1H);13.4(展開的m,1H)。質i普(ES+):m/z=424[MH+]熔點214°C實施例5:3-M-r3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并f2,3-cl吡咬-2-曱酰胺三氟乙酸鹽往100mg3-(4-氨基苯基)-lH-口比咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺在5mL四氫呋喃中的溶液里，滴加48.3pL2-氟-5-曱基苯基異氰酸酯。該反應混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物在2mL二氯曱烷中攪拌30分鐘。過濾懸浮的固體，用水洗滌，脫水。用制備的LC/MS進行最后過濾，在4(TC下真空干燥后，得到36mg3-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸鹽的形式，其特征如下IR(KBr):3452;1675;1603;1544;1314;1202;1144;836;805;722cm"!HR.M.N.:2.29(s,3H);6.82(m,1H);7.12(dd,J=8.5和11.5Hz,1H);7.46-7.51(m,3H);7'62(寬d,J=8.5Hz,2H);7.97-8.03(m,2H);8.08(寬s,1H);8.32(d，J=6.5Hz，1H);8.54(寬d,J=2.5Hz，1H);9.15(s,1H);9.25(s，1H);13.4(展開的m,1H)。質譜(ES+):m/z=404[MH+]熔點222°C實施例6:3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基l-lH-吡咯并[2,3-cl吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸鹽往100mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺在5mL四氫呋喃中的溶液里，滴加47.8jiLm-曱苯基異氰酸酯。該反應混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物在2mL二氯甲烷中攪拌30分鐘。過濾懸浮的固體，用水洗滌，脫水。用制備的LC/MS進行最后過濾，在40。C下真空干燥后，得到40mg3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸鹽的形式，其特征如下IR(KBr):3408;1699;1595;1526;1203;1138;834;797;724cm-1^R.M.N.:2.29(s,3H);6.81(寬d,J=7.5Hz,1H);7.17(t,J=7.5Hz，1H);7.25(寬d,J=7.5Hz,1H);7.32(寬s,1H);7.44(寬s,1H);7.47(寬d,J=8.5Hz,2H);7.62(寬d,J=8.5Hz,2H);7.96(寬m,1H);8.06(寬s，1H);8.30(d,J=6.0Hz，1H);8.67(s，1H);8.86(s,1H);9.12(s,1H);13.3(展開的m,1H)。質譜(ES+):m/z=386[MH+]實施例7:3-M-r3-(7-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基卜苯基VlH-吡咯并[2,3-b]p比卩定-2-曱酰胺往130mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-2-甲酰胺在5mL四氬呋喃中的溶液里，滴加85pL2-氟-5-(三氟甲基)苯基異氰酸酯。然后該反應混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷-曱醇9-l(體積)洗脫)。含有期望產物的餾分進行減壓濃縮。得到237mg3-(4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀，其特征如下IR(KBr):1659;1623;1542;1443;1339;1316;1119cm-1iHR.M.N.:7.08(展開的m,1H);7.14(dd,J=5.0禾口8.0Hz,1H);7.40(m,1H);7.46(寬d,J=8.5Hz,2H);7.51(m,1H);7.57(寬d,J=8.5Hz,2H);7.55-7.60(掩蔽的m，1H);7.92(寬d,J-8.0Hz,1H);8'38(寬d,J=5,0Hz,1H);8.64(寬d,J=7.5Hz,1H);9.01(寬s，1H);9.36(寬s，1H);12.1(寬s,1H)。質語(ES+》m/z=458[M+H+]熔點232。C(K6fler)。3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺往260mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸曱酯在30mL7N氨的曱醇溶液中的溶液里，添加5mL22%氨水溶液。然后該反應混合物在80°C(12.6巴)高壓釜中攪拌20小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜法純化(洗脫液二氯曱烷-曱醇9-l(體積))。含有期望產物的餾分進行減壓濃縮。得到140mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀，其特征如下熔點139°C3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸甲酯往0.64g3-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯在50mL曱苯和50ml甲醇中的溶液里，添加1.08g4-氨基苯基硼酸的鹽酸鹽和0.9ml三乙胺。然后該反應混合物在氬氣氛下攪拌15分鐘。相繼添加144mg四(三苯基膦)-釔(O)、0.3g氯化鋰、0.66g碳酸鈉和7.5mL蒸餾水。該反應混合物在回流下攪拌8小時。用c61ite⑧過濾后，濾液進行減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色語法純化，用乙酸乙酯和環己烷(7-3(體積))的混合物洗脫。得到400mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸曱酯，呈黃色固體狀，其特征如下火容點236。C3-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-甲酸曱酯往3.2g1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽在165mL吡啶中的溶液里，在0。C與氬氣氛下滴力口5.04g三溴他咬在35mL吡啶中的溶液。然后該反應混合物在(TC下進^亍攪拌，然后倒入250g碎水和750ml蒸餾水的混合物中。該懸浮液進行過濾，固體用蒸餾水洗滌2次，每次25mL,然后在流動空氣中進行干燥。得到0.87g3-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸曱酯，呈淺灰褐色固體狀，其特征如下質語(ES+):m/z=256[M+H+]111-吡咯并[2,3七]吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽往4g1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸鹽酸鹽在100mL甲醇中的溶液里，在室溫下滴加6mL亞石克酰氯。然后該反應混合物在室溫下攪拌5小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物在50mL乙醚中進行研磨，然后在40。C下真空干燥。得到3.22g1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽,呈淺黃色固體狀，用于以下的步驟中。1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸鹽酸鹽往-70。C下冷卻的6.03g1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在75ml無水THF中的溶液里，滴加33mL1.6Mn-丁基鋰在己烷中的溶液。在-70。C下攪拌15分鐘后，往該溶液里添加20g塊狀干冰。然后4吏其回到室溫，再減壓、濃縮。得到8.4g白色固體，再溶于175mL四氳咬喃中。該溶液冷卻到-70。C,再滴加35mL1.5Mt-丁基鋰在己烷中的溶液。在-70。C下攪拌30mm后，往該溶液中添加20g塊狀干水。然后將其回到室溫，4巴該反應混合物倒入0。C下冷卻的50mL蒸餾水中。減壓蒸去四氳呔喃。殘留的水溶液用150mL蒸餾水稀釋，用二氯曱烷洗滌2次，每次100mL,添加30mL5N鹽酸水溶液酸化到pHl,再減壓濃縮。得到10.01g糊狀固體，在50mL曱醇中進行再結晶。得到的固體用50mL7N鹽酸異丙醇和50mL異丙醚的混合物處理。在空氣中干燥后，得到5.71g1^吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽，呈奶油色固體狀。質譜(EI》m/z=162[M+。]實施例8:344-r3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基V脲基l-苯基V7-氧基-m-吡咯并[2,3-b]口比啶-2-甲酰胺在0。C下往50mg3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-b]口比啶-2-甲酰胺在2mL氯仿中的溶液里，滴加0.3lmL0.7M間氯過苯曱酸在氯仿中的溶液。該溶液在Ot:下攪拌4小時，再在室溫下攪拌16小時。該反應混合物用3mL二氯甲烷稀釋，用4號燒結玻璃過濾器過濾，得到的固體用二氯曱烷洗滌2次，每次3mL,再用空氣干燥。得到40mg3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-7-氧基-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈淺黃色固體狀，其特征如下IR(KBr》3352;1671;1609;1545;1442;1340;1315;1239;1119;1069和885cm"^R.M.N.:7.16(m,1H);7.35-7.58(m，7H);7.63(展開的m,1H);7.77(展開的m，1H);8.31(寬d,J=6.0Hz,1H);8.65(寬d，J=8.5Hz,1H);8.94(寬s,1H);9.29(s,1H);12.5-13.2(非常展開的m，1H)。質譜(ES+):m/z=474[M+H+]。熔點220。C(K6fler)。實施例9:3陽(4畫r3-(2-氟-苯基)-脲基l-苯基VlH畫吡咯并r2，3-bl吡啶-2隱如實施例7描述的那樣，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和2-氟-苯基異氰酸酯，制備66.6mg3-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點二268.7。C(Biichi)質語(ES+):[M+H]+=390寸呆留時間(min):3.71實施例10:3-M-r3-(2-甲氧基-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并Obl吡咬-2-甲酰胺如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和2-曱氧基-苯基異氰酸酯，制備83.6mg3-{4-[3-(2-曱氧基-苯基)-曱酰胺脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2,3七]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點227.rC(Biichi)質譜(ES+》[M+H]+=402保留時間(min):3.77實施例11:3-M-r3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基l-lH-吡咯并r2b]p比咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和4-三氟曱基-苯基異氰酸酯，制備77.6mg3-{4-[3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀。熔點296.2。C(Biichi)質譜(ES+):[M+H]+=440保留時間(mm):4.24實施例12:3-M-「3-(2-氯-5-三氟曱基-苯基V脲基l-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡口定-2-甲酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和2-氯-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備40.56mg3-(4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色固體狀。熔點188.3。C(Biichi)質譜(ES+):[M+H]+=474保留時間(min):4.51實施例13:3-M-f3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基l-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺。如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和2-氟-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備79mg3-H-[3-(2-氟-3畫三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色固體狀。熔點265.4。C(Biichi)質譜(ES+):[M+H]+=458^呆留時間(mm):4.24實施例14:3-M-『3-(4-氟-3-三氟曱基-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-b)吡啶-2-曱酰胺。如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-氟-3-三氟曱基-苯基異氰酸酯，制備76.5mg3-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈棕色固體狀。熔點234.7。C(Biichi)質i普(ES+):[M+H]+=458'卩nh2保留時間(min):4.22實施例15:34443-(3-氟-5-三氟曱基-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-氟-5-三氟曱基-苯基異氰酸酯，制備78.1mg3-{4-[3-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點257.5。C(Biichi)質"i普(ES+):[M+H]+=458保留時間(mm):4.42實施例16:3-(4-f3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-甲酰胺。如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和4-三氟甲氧基-苯基異氰酸酯，制備92.3mg3-{4-[3-(4-三氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈栗色粉末狀。熔點258.9。C(Biichi)質鐠(ES+):[M+H]+=456保留時間(min):4.29實施例17:3-{4-「3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-甲酰胺如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1^1-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺和3,4-二甲氧基-苯基異氰酸酯，制備79mg3-(4-[3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點223.7。C(Btichi)質i普(ES+):[M+H]+=432保留時間(min):3.27實施例18:3"4-「3-(2,5-二曱基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2J-bl吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和2,5-二曱基-苯基異氰酸酯，制備75.9mg3-{4-[3-(2,5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色固體狀。熔點308.8。C(Biichi)質譜(ES+):[M+H]+=400保留時間(min):3.90實施例19:3-M-「3-(3-甲氧基-苯基)-脲基l-苯基^lH-吡咯并「2,3-bl吡。定-2-甲酰胺如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺和3-曱氧基-苯基異氰酸酯，制備55.5mg3-(4-[3-(3-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯并[2,3七]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點306.2。C(Btichi)質譜(ES+):[M+H]+=402保留時間(mm):3.39實施例20:3-M-「3-(3-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-b]吡。定-2-甲酰胺如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備56.5mg3-{4-[3-(3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色固體狀。熔點263.6。C(Biichi)質譜(ES+):[M+H]+=440保留時間(min):3.95實施例21:3-M-「3-(3,4-二甲基-苯基)-脲基l-苯基HH-吡咯并「2,3-bl吡。定-2-甲酰胺如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺和3,4-二曱基-苯基異氰酸酯，制備45.2mg3-{4-[3-(3,4-二曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀。熔點274.7。C(Btichi)質譜(ES+):[M+H]+=400保留時間(min):3.75實施例22:3-M-f3-(2-甲氧基-5-曱基-苯基)-脲基l-苯基HH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺。如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2，3七]吡啶-2-曱酰胺和2-甲氧基-5-曱基-苯基異氰酸酯，制備44.9mg3-{4-[3-(2-曱氧基-5-曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點327.7。C(Biichi)質語(ES+):[M+H]+=4164呆留時間(min):3.76實施例23:3-「4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基l-lH-吡咯并「2,3-bl吡啶-2-曱酰胺如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和m-曱苯基異氰酸酯，制備62.5mg3-[4-(3-m-曱苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點266。C(Biichi)質譜(ES+):[M+H]+=386保留時間(mm):3.60實施例24:3-{4-「3-(4-氟-苯基)-脲基1-苯基}-111-吡咯并「2,3七1吡啶-如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺和4-氟-苯基異氰酸酯，制備49.7mg3-(4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點299.9。C(Buchi)質諳(ES+):[M+H]+=390保留時間(min):3.45實施例25:3-「4-(3-p-曱苯基-脲基)-苯基l-lH-吡咯并「2,3-bl吡啶-2-甲酰胺2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和p-甲苯基異氰酸酯，制備68.4mg3-[4-(3-p-曱苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點293。C(Biichi)質"i普(ES+):[M+H]+=386保留時間(mm):3.58實施例26:3-(4-r3-(4-曱基-3-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-曱基-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備47.1mg3-{4-[3-(4-曱基-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀。熔點285°C質譜(ES+):[M+H]+=454保留時間(mm):4.10實施例27:3-(4-[3-(4-二氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-二氟甲氧基-苯基異氰酸酯，制備47.5mg3-{4-[3-(4-二氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色固體狀。熔點283.5。C(Btichi)質譜(ES+):[M+H]+=438寸呆留時間(min):3.64實施例28:3-M-「3-(3,5國二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-甲酰胺如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3七]吡啶-2-曱酰胺和3,5-二甲氧基-苯基異氰酸酯，制備59.2mg3-(4-[3-(3,5-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點266.5。C(Biichi)質譜(ES+):[M+H]+=432j呆留時間(mm):3.45實施例29:3-M-「3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基l-苯基^lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和4-氯-3-三氟曱基-苯基異氰酸酯，制備29.8mg3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀。熔點311.1。C(Biichi)質譜(ES+):[M+H]+=4744呆留時間(min):4.22實施例30:3-{4-[3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并.卩NH2[2,3-bp比。定-2-曱酰胺如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-曱酰胺和2,5-二曱氧基-苯基異氰酸酯，制備33.lmg3-{4-[3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈黃色凍干產品狀。質譜LC-MS畫DAD畫ELSD:432(+)=(M+H)(+);430(-)=(M-H)(-)4呆留時間(mm):3.53實施例31:3-M-「3-(3-氟-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2，3-bl吡啶-2-曱酰胺如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-曱酰胺和3-氟-苯基異氰酸酯，制備31.5mg3-(4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色凍干產品狀。質譜LC國MS國DAD畫ELSD:390(+)=(M+H)(+);388(-)=(M-H)(-)寸呆留時間(min):3.55實施例32:3-M-f3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備50mg3-{4-[3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點22rC(K。fler-升華)質譜LC畫MS-DAD畫ELSD:470(+)=(M+H)(+)實施例33:3-M-「3-(2-乙酰基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲基l-苯基卜11"1-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽。如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-曱酰胺和2-乙酰基氨基-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備12mg3-{4-[3-(2-乙酰基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，呈黃色固體狀。質譜(ES+):[M+H]+=497保留時間(min):2.63實施例34:3-M-「3-(2-甲氧基-苯基)-脲基l-苯基l-lH-吡咯并「2,3-cl吡咬-2-甲酰胺468(-)=(M-H)(-)如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-甲酰胺和2-曱氧基-苯基異氰酸酯，制備25mg3-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點216。C(K6fler)質鐠(ES+):[M+H]+=402j呆留時間(min):3.06實施例35:3-M-「3-(2-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基卜lH-吡咯并口,3-c]吡口定-2-曱酰胺。如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和2-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備80mg3-{4-[3-(2-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點228。C(K6fler)質鐠(ES+):[M+H]+=4404呆留時間(min):3.17實施例36:3-M-「3-(3-三氟曱基-苯基〗-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-c]吡咬-2-曱酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-甲酰胺和3-三氟曱基-苯基異氰酸酯，制備77mg3-(4-[3-(3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黃色固體狀。熔點256°C(BiichiB-545)質譜(ES+):[M+H]+=440保留時間(min):3.48實施例37:3-M-「3-(4-氟-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-cl吡啶-2-甲酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-0]吡啶-2-甲酰胺和4-氟-苯基異氰酸酯，制備73mg3-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點271°C(BiichiB-545)質譜(ES+):[M+H]+=390保留時間(min):2.93實施例38:3-{4-『3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基1-苯基}-111-吡咯并「2>c]吡。定-2-甲酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和4-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備9lmg3-{4-[3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點289°C質語(ES+):[M+H]+=440j呆留時間(min):3.48實施例39:3-「4-(3-1>曱苯基-脲基)-苯基1-111-吡咯并「2,3-(;1吡啶-2-曱酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酰胺和p-曱苯基異氰酸酯，制備76mg3-[4-(3-p-曱苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黃色固體狀。熔點277。C(BiichiB-545)質語(ES+):[M+H]+=386保留時間(mm》3.13實施例40:3-M-「3-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-曱酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-氯-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備103mg3-{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點228°C(BiichiB-545)質鐠(ES+):[M+H]+=474虧呆留時間(min):3.64實施例41:3-M-「3-(2-氯-5-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]p比"定-2-甲酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-甲酰胺和2-氯-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備76mg3-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黃色固體狀。熔點243°C(BiichiB-545)質謙(ES+):[M+H]+=4744呆留時間(mm):3.56實施例42:3-M-「3-(4-三氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-三氟甲氧基-苯基異氰酸酯，制備94mg3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黃色固體狀。熔點276°C(BiichiB-545)質譜(ES+):[M+H]+=456〃床留時間(mm):3.63實施例43:3-M-r3-(4-二氟曱氧基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-c]p比p定-2-甲酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1^吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酰胺和4-二氟曱氧基-苯基異氰酸酯，制備87mg3-{4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點257°C質譜(ES+):[M+H]+=438^呆留時間(min):3.23實施例44:3-M-r3-(3,4-二曱基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2J-cl吡咬-2-甲酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-曱酰胺和3,4-二曱基-苯基異氰酸酯，制備82mg3-{4-[3-(3,4-二曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點23(TC(BiichiB隱545)質i普(ES+):[M+H]+=400〃隊留時間(min):3.32實施例45:3-M-「3-(3,5-二曱氧基-苯基V脲基l-苯基^lH-吡咯并[2,3-c]p比p定-2-曱酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3^]吡啶-2-曱酰胺和3,5-二甲氧基-苯基異氰酸酯，制備87mg3-(4-[3-(3,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點225°C(BiichiB-545)質語(ES+):[M+H]+=432保留時間(min):3.07實施例46:3-M-f3-(2,5-二曱基-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并r2,3-cl吡口定-2-曱酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和2,5-二甲基-苯基異氰酸酯，制備87mg3-{4-[3-(2,5-二曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點261°C(BiichiB-545)質"i普(ES+):[M+H]+=400保留時間(min):3.25實施例47:3-M-「3-(2-氟-苯基)-脲基1-苯基}-111-吡咯并「2,3-^吡啶-2-甲酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1^1-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-曱酰胺和2-氟-苯基異氰酸酯，制備59mg3-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點242。C(BiichiB-545)質語(ES+):[M+H]+=390保留時間(min):2.41實施例48:344-『3-(3-氟-苯基)-脲基1-苯基}-111-吡咯并『2,3-01吡啶-2-甲酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和3-氟-苯基異氰酸酯，制備63mg3-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點252。C(BtichiB-545)質譜(ES+):[M+H]+=390保留時間(mm):2.55實施例49:3-M-『3-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]p比卩定-2-甲酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和2-氟-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備69mg3-(4-[3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點240°C(BtichiB-545)質i普(ES+):[M+H]+=458保留時間(mm):2.75實施例50:3"4-r3-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基l-lH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-甲酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-(;]吡啶-2-甲酰胺和3-氟-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備69mg3-{4-[3-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2，3-01吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點261°C(BUchiB-545)質譜(ES+):[M+H]+=458^f呆留時間(min):2.88實施例51:3-M-D-(4-氟-3-三氟曱基-苯基V脲基l-苯基一lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-氟-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備56mg3-(4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點20rC(BtichiB-545)質譜(ES+):[M+H]+=458保留時間(min):2.85實施例52:3-M-「3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基V脲基l-苯基一lH-吡咯并[2，3-c]口比。定-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1:-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-甲酰胺和4-曱基-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備61mg3-{4-[3-(4-曱基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點199°C質譜(ES+):[M+H]+=454保留時間(min):2.84實施例53:3"4-「3-(3-曱氧基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-cl吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-曱酰胺和3-曱氧基-苯基異氰酸酯，制備33.3mg3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯并[2,3-(;]吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸酯，呈黃色凍干產質譜(ES+):[M+H]+=402保留時間(mm):2.60實施例54:3-{4-[3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和3,4-二甲氧基-苯基異氰酸酯，制備80.5mg3-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸酯，呈黃色凍干產品狀。質i普(ES+):[M+H]+=432j呆留時間(min):2.27實施例55:3-M-「3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-曱酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和2,5-二曱氧基-苯基異氰酸酯，制備90.7mg3-{4-[3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸酯，呈淺黃色凍干產品狀。質譜(ES+):[M+H]+=432保留時間(mm):2.62實施例56:3-「4-(3-o-甲苯基-脲基)-苯基l-lH-吡咯并f2,3-cl吡啶-2-曱酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-0]吡啶-2-甲酰胺和o-Tolyl異氰酸酯，制備75.3mg3-[4-(3-o-曱苯基-脲基)-苯基卜1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點270°C(BiichiB-545)質譜(ES+):[M+H]+=386保留時間(mm):2.54實施例57:3-(4-「3-(4-曱氧基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-cl吡，定-2-甲酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和4-曱氧基-苯基異氰酸酉旨，制備51.1mg3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點275°C(BiichiB-545)質譜(ES+):[M+H]+=402保留時間(min):2.28實施例58:344-「3-(3-氯-4-二氟曱氧基-苯基)-脲基l-苯基llH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和3-氯-4-二氟甲氧基-苯基異氰酸酯，制備931^3-{4-[3-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點267°C(BiichiB-545)質錯(ES+):[M+H]+=472保留時間(min):2.90實施例59:3-M-「3-a5-二曱基-苯基)-脲基l-苯基Vm-吡咯并「2，3-cl吡，定-2-曱酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和3,5-二曱基-苯基異氰酸酯，制備61mg3-{4-[3-(3,5-二曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點188°C(BiichiB-545)質譜(ES+):[M+H]+=400保留時間(mm):2.68實施例60:3-M-『3-(3-乙基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2，3-cl吡啶-2-曱酰胺如實施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-曱酰胺和3-乙基-苯基異氰酸酯，制備61mg3-(4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基卜苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點257。C(BiichiB-545)質譜(ES+》[M+H]+=400保留時間(mm):2.97實施例61:3"4-「3-(3-乙基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-bl吡如實施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-曱基-苯基異氰酸酯，制備0.8mg3-{4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀。熔點254。C(Biichi)質譜(ES+》[M+H]+=400保留時間(mm):7.18測定化合物的活性一實驗方案1、FAK利用在當時確定的熒光試驗(HTRF),通過測定酶的自體磷酸化抑制作用，確定化合物對FAK的抑制活性。其N-末端用組氨酸標記的人類FAK的完全DNAc,已在桿狀病毒pFastBacHTc表達的媒介物中進行克隆。蛋白質已表達并純化到約70%均勻性。在50mMHepespH=7.2、10mMMgCl2、IOOjiMNa3V04、15pMATP的緩沖溶液中，這種酶(6.6嗎/ml)與不同濃度的待試驗化合物在37。C培養l小時，確定激酶活性。通過添加含有0.4mMKF、133mMEDTA、0.1%BSA的緩沖液HepespH-7.0,停止這個酶反應，并且往這種緩沖溶液中添加用XL665標記的抗組氨酸抗體，和與銪穴狀化合物(Eu-K)共扼的酪氨酸磷特效單克隆抗體，在室溫下進行標記1-2小時。在G.Mathis等人，《抗癌研究》(AnticancerResearch),1997,17，第3011-3014頁中可獲得兩種熒光團的特征。從激發銪穴狀化合物到XL665受體的能量轉移與FAK的自體磷酸化程度成比例。使用PackardDiscovery牌計數咬-2-甲酰胺器測定XL665的特定長時間信號。所有這些試-險進4亍兩次，計算兩次試^r的平均值。以沒有試驗化合物時測定其活性的對照相比，以抑制百分數表示本發明化合物對FAK自體磷酸化活性的抑制作用。為了計算抑制％,考慮比[在665nm的信號/在620nm的信號]。2、KDR采用閃爍技術(96-孔板，NEN),使用活體外KDR酶通過基質的石舞酸化試-瞼測定化合物的抑制作用。在pFastBac桿狀病毒表達的媒介中，以GST融合形式克隆了人KDR酶的細胞質域。在這些SF21細胞中表達了這種蛋白質，并純化到約60%均勻度。在10mMMgCl2、lOO^MNa3V04、lmMNaF的存在下，在20mMMOPS、10mMMgCl2、10mMMnCl2、lmMDTT、2.5mMEGTA、10mMb-甘油石舞酸鹽，pH=7.2中測定KDR的激酶活性。在4。C下，往含有100ngKDR酶的激酶緩沖液里添加10pl該化合物。通過添加含有2嗎基質(以GST融合蛋白質形式表達的PLCy的SH2-SH3片段)、2pCi3p[ATP]和2(iM冷ATP的20nl溶液起動該反應。在37。C培養1小時后，通過添加1個體積(100(il)200mMEDTA^吏該反應停止。除去培養緩沖液，這些孔用PBS洗滌三次，每次300(il。使用T叩CountNXT放射性計數器(Packard)測定每個孔中的放射性。通過測定只是裝有放射性ATP和基質的四個不同孔的放射性，測定背景噪音。在裝有所有這些反應物0"P-[ATP]、KDR和PLCy基質)但沒有化合物的四個不同孔中測定了總活性對照。以沒有化合物時所測定對照活性抑制百分數表示本發明化合物抑制KDR活性的抑制作用。3、Tie2使用由人胎盤分離的cDNA作為模型，采用PCR產生了相應于細胞內域氨基酸776-1124的人Tie2編碼序列。該序列已加到呈GST融合蛋白質形式的桿狀病毒pFastBacGT表達載體中。在約80。/。均勻度的純化GST-Tie2存在下，通過用Tie2使PLC磷酸化的試驗，確定分子的抑制作用。該基質是由以GST融合蛋白質形式表達的PLC的SH2-SH3片l殳組成的。在20mMMOPS緩沖液，pH7.2中測定Tie2的激酶活性，該緩沖液含有10mMMgCl2、10mMMnCl2、lmMDTT和10mM磷酸甘油。在放在水上的96-孔FlashPlate板中，每個孔放入由70(il含有100ngGST-Tie2酶的激酶緩沖液組成的反應混合物。然后添加10pl稀釋在DMSO中的待試驗分子，其最大濃度為10%。對于一定的濃度，每次測定分四個樣品進行。添加含有2嗎GST-PLC、2pM冷ATP和1^iQ33p[ATP]的20nl溶液起動該反應。在37。C培養1小時后，添加1個體積(100pl)200mMEDTA停止該反應。除去培養緩沖液，這些孔用PBS洗滌三次，每次300^1。使用WallacMicroBeta1450測定放射性。計算Tie2活性的抑制，并以沒有化合物時測定對照活性計以抑制百分數表示。4、Aurora1和Aurora2通過4吏用方文射性才全測的酶試-驗，確定4匕合物對激酶Aurora1和Aurora2的抑制作用。在放射標記的ATP(["P]ATP)存在下，使用微板表面固定鎳-鰲合物的96-孔FlashPlate板，通過Numa-組氨酸基質磷酸化作用，評定Aurora1和Aurora2的激酶活性。加到基質NuMA中的33P石舞酸鹽量與Aurora1或Aurora2酶活性成正比。蛋白在Sanofi-Aventis集團的蛋白生產實"驗室中生產這些蛋白。Auroral:Aurora-B/INCENP-C3重組配合物，它純化到約50%,其Aurora-B的N-末端已用組氨酸標記。Aurora2:含有N-末端組氨酸尾的整個重組蛋白在E.coli中表達并純^f匕到82%以上。NuMA(與有絲分裂器并用的核蛋白)在E.coli中表達的424個氨基酸片段，其N-末端已用組氨酸標記，并用作兩種Aurora酶的基質。方案使用的微板是Flash-Plate板，96孑U鎳鰲合物(PerkinElmer,SMP107型)。在每孔lOO^il反應體積中，在10nMAurora1或Aurora2、在緩沖液中的500nMNuMA基質存在下，在37°C下培養待評-階產品，該緩沖液由50mMTris/HCl(pH7.5)、50mMNaCl、5mMMgCl2(Aurora國B)或10mMMgCl2(Aurora-A)和lmMDTT組成。在每個孔中分配80^1酶/基質培養緩沖液，然后再分配10|il不同濃度的待評價產品。通過添加含有0.2|iCi[33p]ATP(10inl)的最終1|liMATP引發該反應。培養30分鐘后，通過簡單除去反應緩沖液停止該反應，每個孔用Tris/HCl緩沖液洗2次，每次300^1。借助PackardTopcount型閃爍儀器測定每個孔中的放射性。Aurora對照酶活性使用在扣出背景噪音(不含酶的反應混合物)后在30分鐘內得到的每分鐘計數表達。各種試驗產品的評定用相對于對照物的Aurora活性抑制百分tt表示。5、CDK2/周期蛋白E:采用IMAC(固定金屬親和性色譜)純化CDK2/周期蛋白E-〖His^配合魚帶有CDK2和周期蛋白E(后者包括在C末端的六組氨酸圖案)分別編碼的人類序列的兩種重組桿狀病毒，用于共感染昆蟲細胞Sf21。開始共感染后2-3天，通過離心收集這些細胞，然后在-4(TC下儲存直到使用。細胞解凍和機械溶解后，溶解上清液中的配合物采用鎳親和性色譜法(IMAC)進行純化，然后儲存在-8(TC下。96孔規才各的CDK2/周期蛋白EFlashplate試驗使用涂有抗生蛋白鏈菌素的96孔規格板用于檢測化合物對CDK2/周期蛋白E激酶活性的活性。為了進行該試驗，含生物素的肽基質、蛋白pRb片段、(生物素-中溶解達到濃度lmM(HEPES/NaOH50mM,NaCllmM,MgCl25mM,pH7.5),以便構成儲存于-20。C下儲備溶液，為110^1等份試樣形式。在試-驗當天，一份這種溶液解凍并稀釋在激酶緩沖液中，該激酶緩沖液含有臨時添加到該緩沖液中的lmM二硫蘇糖醇，以便達到濃度14.3jiM。在每個Flashplate孔中添加70^1這種溶液，以便達到10pM最終基質濃度，這時在100^1最終反應介質的體積內進行酶反應(參見下文)。使用在分開試管中的lOmM儲備溶液，制備在DMSO中不同濃度的抑制劑(本發明產品)中間稀釋液。這樣制備出1000pM、3WJnM、lll.lpM、37.03pM、12.35|_iM、4.11jiM和1.37|iM稀釋液。各種溶液(或lplDMSO為對照)轉移到試馬全板的這些孔中。在每個孔中添加19^1三磷酸腺苷(ATP)與ATPy33P的混合物在激酶緩沖液中的溶液，其濃度是5.26pM總ATP和52.6|ia/ml33P。每個孔添加lOpl200nMCDK2/周期蛋白E在激酶i爰沖液中的'溶液起動酶反應，該激酶緩沖液含有lmM二硫蘇糖醇(或含有lmM二辟u蘇糖醇的10|il激酶緩沖液，作為反應空白)添加了各種反應物后，每個孔的最終體積是lOOpl,基質的最終濃度是lOpM,抑制劑的最終濃度是IOjiM、3.33pM、l.llpM、0.37pM、0.123^M、0.041fiM和0.014jiM(根據中間稀釋液的濃度)，最終ATP濃度是l|iM,最終33P的量是1jliCi/孔，最終CDK2/周期蛋白E配合物濃度是20nM。添加了所有這些反應物之后，在650rpm軌道攪4半下，在30。C下培養試驗板。培養結束時，該板用PBS(磷酸鹽緩沖鹽水，pH=7.4,無釣也無鎂，參考號10010-015,GibcoBRL)洗滌三次，每次每個孔300^1。使用PackardTopcount.NXT儀器采用閃爍計數法定量測定加到肽的33P量。通過測定能使酶活性降低50。/。的抑制劑濃度(CI50),評定本發明產品的抑制活性。結果表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>權利要求1、符合下式(I)的產品式(I)式中1)A和Ar獨自地選自芳基、雜芳基、取代芳基、取代雜芳基、環烷基、取代環烷基；2)L選自鍵、CO、NH、CO-NH、NH-CO、NH-SO、NH-SO2、SO2NH、NH-CH2、CH2-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH-CO-NH、NH-CS-NH、NH-CO-O、O-CO-NH；3)Y和Z中的一個選自N和NO，且Y和Z中的另一個是C(R5)，和W是C(R6)；4)R1、R5和R6每個都獨自地選自H、鹵素、R2、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R3)、OS(O2)(R2)、N(R2)(R3)、N＝C(R2)(R3)、N(R2)C(O)(R3)、N(R2)C(O)O(R3)、N(R4)C(O)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(O2)(R3)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R3)、C(＝N(R3))(R2)、C(＝N(OR3))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O2)(R2)、S(O2)O(R2)、S(O2)N(R2)(R3)；式中每個R2、R3、R4獨自地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代雜芳基、取代環烷基、取代雜環基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中當R2和R3同時在R1、R5和R6中的一個上時，它們可以彼此連接構成環；5)Ra選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環烷基。2、根據權利要求1所述的產品，式中Ra是H。3、根據權利要求1所述的產品，式中R1、R5和R6選自H、卣素、OMe和曱基。4、才艮據一又利要求3所述的產品，式中R1、R5和R6選自H和F。5、才艮據權利要求4所述的產品，式中R1、R5和R6是H。6、根據權利要求5所述的產品，式中Y是N。7、根據權利要求5所述的產品，式中Y是NO。8、根據權利要求5所述的產品，式中Z是N。9、根據權利要求5所述的產品，式中Z是NO。10、根據權利要求1所述的產品，式中Ar選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基，該Ar基被Rll取代，式中Rll具有與R5相同的意義。11、根據權利要求10所述的產品，式中R11選自H、F、Cl、曱基、NH2、OCFg和CONH2。12、根據權利要求10所述的產品，式中Ar是未取代的苯基。13、根據權利要求1-12中任一項權利要求所述的產品，式中L-A選自NH-CO-NH-A和NH-S〇2-A。14、根據權利要求13所述的產品，式中L-A是NH-CO-NH-A。15、根據權利要求1所述的產品，式中A選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、-惡唑基、噻唑基、異嚅唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嚅唑基和苯并噻唑基；它任選地^皮取代。16、根據權利要求15所述的產品，式中A選自苯基、吡唑基和異嗜唑基；它任選地纟皮取代。17、根據權利要求16所述的產品，式中A是苯基。18、根據權利要求13-17中任一項權利要求所述的產品，式中A被選自下述第一取代基取代烷基、卣代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基、S-烷基、S-芳基、S-雜芳基，每個任選地被下述取代基取代(Cl-C3)烷基、卣素、0-(Cl-C3)烷基。19、根據權利要求13-18中任一項權利要求所述的產品，式中A被選自下述第二取代基取代F、Cl、Br、I、OH、SH、S〇3M、COOM、CN、N02、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(Cl-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(Cl-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9);式中R8和R9獨自選自H、(Cl-C3)烷基、(C1陽C3)烷基OH、(Cl-C3)卣代烷基、(C1-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基S〇3M;式中當R8和R9同時不是H時，它們可以連接構成5-7個鏈節的環，該環含有0-3個選自O、N和S的雜原子；式中M是H或選自Li、Na和K的堿金屬陽離子；式中R10是H或任選地被取代的非芳族雜環，它含有2-7個碳原子和1-3個選自N、O和S的雜原子。20、根據權利要求13-19中任一項權利要求所述的產品，式中A是苯基、吡唑基或異p惡唑基，它被卣素、(Cl-C4)烷基、(Cl-C3)鹵代烷基、0-(Cl-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、0-(Cl-C4)卣代烷基、S-(C1-C4)卣代烷基取代，式中當A被雙取代時，這兩個取代基可以彼此連接構成5-7個鏈節的環，它含有0-3個選自N、O和S的雜原子。21、根據前述權利要求中任一項權利要求所述的產品，其特征在于它可以呈下述形式1)非手性，或2)外消旋，或3)富含立體異構體，或4)富含對映異構體；并可任選地成鹽。22、根據前述權利要求中任一項權利要求所述的產品，其特征在于它選自3-{4—[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1!1-吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-《4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3七]吡啶-2-曱酰胺，3-{4-[3-(2-氯-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基卜111-吡咯并[2,3-1))吡啶-2-曱酰胺，3-{4-[3-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺，3-{4-[3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(2,5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(3,4-二曱基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2-甲氧基-5-曱基-苯基)-脲基]-笨基}-11^吡咯并[2,3七]他啶-2-甲酰胺，3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-[4-(3-p-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(4-曱基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-甲酰胺，3-(4-[3-(4-二氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基piH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基LlH-吡咯并[2,3-b]p比啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-p比咯并[2,3-b]吡咬-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺。23、根據上述權利要求中任一項權利要求所述的產品，其特征在于它選自3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-7-氧基-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺。24、根據上述權利要求中任一項權利要求所述的產品，其特征在于它選自3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-甲酰胺，3-(肛[:3-0氯-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-(4-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸鹽，3-(4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-{4-[3-(2-乙酰基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-(4-[3-(2-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-[4-(3-p-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3—{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-0]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2-氯-5_三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-曱酰胺,3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-m-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(3,4-二曱基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(3,5-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-11^-吡咯并[2,3-01吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(2,5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(2-氟-笨基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基riH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-笨基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡。定-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-{4-[3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-{4-[3-(2,5-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1:-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸鹽，3-[4-(3-o-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(4-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)—lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡咬-2-曱醜胺，3-(4-[3-(3,5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺。25、藥物，其特征在于它含有根據權利要求1-24中任一項權利要求所述的式(I)產品，或該化合物與在藥物上可接受的酸的加成鹽，或式(I)產品的水合物或溶劑化物。26、含有上述權利要求中任一項權利要求所述的產品以及在藥物上可接受賦形劑的藥物組合物。27、根據權利要求1-24中任一項權利要求所述的產品作為激酶催化的反應的抑制劑的用途。28、才艮據4又利要求27所述的用途，其中激酶選自FAK、KDR、Tie2、AuroraA、AuroraB,和CDK2。29、才艮據權利要求28所述的用途，其中激酶選自KDR和Tie2。30、根據權利要求1-24中任一項權利要求所述的產品在制備用于治療病理狀況的藥物中的用途。31、根據權利要求30所述的用途，其特征在于病理狀況是癌。32、根據權利要求1所述的通式(I)產品的制備方法，其特征在于下式(V)產品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>進行下述步驟a)在3位卣化，然后b)在3位進行Ski偶聯反應得到下式(III)的產<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>c)在2位進行酯的酰胺化反應，得到下式(II)的產品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>'再d)在3位上進行氨基-苯基基團的酰化反應33、下式(II)化合物，作為中間產品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(II)式中R1、Ra、Z、Y、W是如前面所定義的，用于制備根據;〖又利要求1所述的式(I)產品。全文摘要本發明涉及取代吡咯-吡啶，含有它們的組合物，以及它們的生產方法和用途。本發明特別涉及吡咯-吡啶、含有它們的組合物的制備，它們的制備方法和它們作為藥物，特別作為抗癌劑的用途。文檔編號C07D471/04GK101166739SQ200680014034公開日2008年4月23日申請日期2006年4月26日優先權日2005年4月26日發明者B·羅南,C·索艾爾,E·巴克奎,F·哈利,F·維維安尼,M·塔巴特,P·德斯馬佐申請人:艾文蒂斯藥品公司