制備烷基n-酰基苯胺的方法

專利名稱：制備烷基n-酰基苯胺的方法
制備烷基N-酰基苯胺的方法本發明涉及由酰基氯和氨基苯乙酮經由羥烷基取代的N-甲酰苯 胺(carboxanilide )、烯基N-酰基苯胺和苯并噁喚衍生物制備已知 的具有殺菌效果的烷基N-酰基苯胺(alkylanilide)的一種新方法。已知烷基N-酰基苯胺是通過使所需酰基氯同相應的烷基苯胺衍 生物反應獲得的(參看EP-A 0 824 099、 WO 03/010149 )。而且，已知將烯基或炔基N-酰基苯胺氫化時獲得相應的烷基N-酰基苯胺，可由酰基N-酰基苯胺(acylanilide)在一個Wittig-like 反應中通過與一種磷酸化合物反應得到烯基N-酰基苯胺(參看WO 03/010149)。因此，本發明提供一種制備式(I )的烷基N-酰基苯胺的方法在本式中 W代表氫或氟，R'代表氫、卣素、d-C4烷基或者具有1至9個氟、氯和/或溴原 子的d-C4卣代烷基，A代表式(Al)的基團 <formula>formula see original document page 10</formula>^代表氫，氰基，卣素，硝基，C廣C4烷基，C廣C4烷氧基，C廣C4烷硫基，C廣C6環烷基，各自具有1至5個卣素原子的C廣"卣代烷基、 d-C4卣代烷氧基或d-C4卣代烷硫基，氨羰基或氨羰基-d-C4烷基，W代表氫、卣素、氰基、C廣C4烷基、C廣C4烷氧基或C廣C4烷硫基，R5代表氫，C廣"烷基，羥基-C廣"烷基，C廣Cs烯基，C廣"環烷基，C廣C4烷硫基-C廣C4烷基，C廣C4烷氧基-C廣C4烷基，各自具有l，在本式中
至5個卣素原子的d-C4卣代烷基、d-C4卣代烷硫基-d-C4烷基、d-C4 面代烷氧基-d-C4烷基，或者苯基， 或者A代表式(A2)的基團8^tt^ (A2)R s ，在本式中W和R'相互獨立地代表氫、卣素、d-"烷基或具有1至5個卣 素原子的C廣C4鹵代烷基，R8代表卣素、氰基或d-"烷基，或者各自具有1至5個卣素原 子的d-C4卣代烷基或d-C4卣代烷氧基， 或者A代表式(A3)的基團R，SrSXKr" (a3)R S ，在本式中R'和R"相互獨立地代表氫、卣素、C廣C4烷基或具有1至5個卣 素原子的d-"卣代烷基，R"代表氫、卣素、d-C4烷基或具有1至5個卣素原子的C廣C4 卣代烷基， 或者A代表式(A4)的基團a(A4> "" ,在本式中R"代表氫，鹵素，羥基，氰基，d-"烷基，各自具有1至5個鹵素原子的d-C4卣代烷基、C廣C4卣代烷氧基或d-C4卣代烷硫基，或者A代表式(A5)的基團么 (A5〉RV、" R",在本式中R"代表卣素，鞋基，氰基，C廣C4烷基，d-C4烷氧基，C廣C4烷硫基，各自具有1至5個鹵素原子的C廣C4鹵代烷基、C廣C4鹵代烷硫
基或d-C4囟代烷氧基，R"代表氫，鹵素，氰基，C廣C4烷基，C廣"烷氧基，C廣C4烷硫 基，各自具有1至5個卣素原子的C廣C4面代烷基、C廣C4卣代烷氧基，C廣C4烷基亞磺酰基或d-C4烷基磺酰基，或者A代表式(A6)的基團r,6p~￡ I 仏6)Q R" ，在本式中R"代表d-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的d-C4鹵代烷基， R"代表C廣C4烷基，(^代表S (硫)、0 (氧)、S0、 S02或CH2,p代表0、 1或2,此處如果p代表2，則R"代表相同或不同的或者A代表式(A7)的基團r17(a7)'S ，在本式中R"代表C廣C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C廣C4鹵代烷基， 或者A代表式(A8)的基團、S^ 、Ft18(a8),在本式中R"代表C廣C4烷基或具有1至5個鹵素原子的d-C4鹵代烷基， 或者A代表式(A9)的基團r29〖/ W ,, (八9)R c R ，在本式中R"和R"相互獨立地代表氫、卣素、氨基、C廣"烷基或具有l 至5個鹵素原子的d-C,鹵代烷基，R"代表氫、鹵素、C廣"烷基或具有1至5個鹵素原子的d-C4卣代烷基， 或者A代表式(A10)的基團,在本式中R"和R"相互獨立地代表氫、卣素、氨基、硝基、C廣C4烷基或 具有1至5個卣素原子的d-C4卣代烷基，R"代表氫、鹵素、C廣a烷基或具有1至5個鹵素原子的C廣" 卣代烷基， 或者A代表式(All)的基團// k (A11) 、 ，在本式中R"代表氫、鹵素、氨基、d-G烷氨基、二(C廣C4烷基)氨基、氰基、d-C4烷基或具有1至5個囟素原子的C廣C4卣代烷基，R"代表卣素、C廣C4烷基或具有1至5個鹵素原子的d-C4卣代烷基， 或者A代表式(A12)的基團-e (A12)R"S^R ，在本式中R"代表氫、面素、氨基、C廣"烷氨基、二 (C廣C4烷基)氨基、 氰基、C廣"烷基或具有1至5個卣素原子的d-C4卣代烷基，R"代表面素、C廣a烷基或具有1至5個鹵素原子的d-C4卣代烷基， 或者A代表式(A13)的基團R終N/n\ 闊、S ,在本式中R"代表卣素、d-C4烷基或具有1至5個卣素原子的d-"卣代
烷基，或者A代表式(A14)的基團R30' 、，R 、o'在本式中R"代表氫或C廣C4烷基， R"代表卣素或C廣。烷基， 或者A代表式(A15)的基團、 (AI5) 、八B32 ,在本式中R"代表d-C4烷基或具有1至5個囟素原子的C廣C4卣代烷基， 或者A代表式(A16)的基團[工 (A〗6)N R" ，在本式中R"代表氫、卣素、C廣C4烷基或具有1至5個卣素原子的C廣C4 卣代烷基， 或者A代表式(A17)的基團久 闊 、N ，在本式中R"代表卣素，羥基，C廣"烷基，C廣C4烷氧基，d-C4烷硫基， 各自具有1至5個卣素原子的C廣C4卣代烷基、C廣C4卣代烷硫基或C廣C4 卣代烷氧基， 或者A代表式(A18)的基團 R"、// 、\『 ，在本式中R , 丫R (A18)
R"代表氫、氰基、C廣"烷基、具有1至5個鹵素原子的C廣C4 囟代烷基、d-"烷氧基-C廣C4烷基、羥基-C廣C4烷基、C廣C4烷基磺酰 基、二 (C廣a烷基)氨基磺酰基、C廣Ce烷基羰基或者各自任意取代 的苯基磺酰基或苯曱酰基，R"代表氫、面素、C廣C4烷基或具有1至5個卣素原子的C廣C4 面代烷基，R"代表氫、鹵素、氰基、C廣C4烷基或具有1至5個卣素原子的 d-C4卣代烷基，R"代表氫、卣素、C廣C4烷基或具有1至5個卣素原子的C廣" 卣代烷基， 或者A代表式(A19)的基團<formula>formula see original document page 15</formula>" ,在本式中R"代表d-C4烷基， 所述方法的特征在于a)在^i中式(n )的羰基卣化物與式(ffl )的笨乙酮衍生物或其鹽反應，該反應如果合適在一種酸結合劑存在下并且如果合適 在一種稀釋劑存在下進行，人a卩 仰在本式中A如上定義，并且 HaT代表氟、氯或溴，<formula>formula see original document page 15</formula>在本式中W如上定義， 以及b)得到的式(IV)的乙酰基N-酰基苯胺在第二歩中在稀釋劑的 存在下與一種式(V)的格氏試劑反應，<formula>formula see original document page 16</formula>(IV)在本式中A和W如上定義，<formula>formula see original document page 16</formula>(V)在本式中R'如上定義，并且 &12代表氯、溴或碘， 以及c)得到的式(VI)的羥烷基N-曱酰基苯胺在最后一歩中，在一 種催化劑存在下并且在一種稀釋劑存在下，以與第四步類似的方式被 氫化，或者在可選的第三步的初始時在一種酸存在下并且在一種稀釋劑存 在下反應，<formula>formula see original document page 16</formula>(vi)在本式中R1、 W和A如上定義， 以及d)得到的式(VHa)的苯并噁溱與式(VHb)和式(Vile)的烯基 N-酰基苯胺在第四步中在一種催化劑存在下被氫化，該反應如果合適 在一種酸存在下并且在一種稀釋劑存在下進行，<formula>formula see original document page 16</formula>(Vila)
在本式中R1、 R'和A如上定義。令人驚訝的是，式(I )的烷基N-酰基苯胺可以在本發明條件下 高產率地制備，并具有高的純度和選擇性。由于(IV)的溶解度較低， 通過萃取的方法移除所用的堿是困難的。當在本方法的一種優選的變型中，第一步的反應在不使用堿的條件下實施-其中當反應在加熱條件下進行的時候，反應中解離出的卣化氫釋放到氣相中去—— 時，所述困難可以用一種有利的方式避免。尤其是本發明方法的第二步中溶劑的正確選擇導致了與現有技 術方法相比產率的顯著提高。在本方法的第二步的一種優選的變型 中，固體、非溶性(IV)被加入到一種非極性溶劑例如曱苯中，并且 同時加入格氏試劑/醚溶液。用這種方式，可以避免必須將溶解性較 差的(IV)溶解在所需的大量的不利于反應的極性溶劑中一一在現有 技術中這是必要的。令人驚訝的是，這同產率的大幅度提高相關，因 為在傳統條件下少量(IV)轉化后反應即停止。一旦第三步已經完成，未反應的(IV)可通過攪拌產物與庚烷并 選擇性沉淀出(IV)而容易地被回收。令人驚訝的是，在反應時間短的情況下，第三步(水的消去)優 先生成通式(Vila)的噁嗪，而在反應時間相對較長并使用其它去水 齊J ( water—eliminating agent )的'清》兄下，可k乂，見觀寸多J優先生成(VII b)和(VIIc)的烯基N-酰基苯胺。然后它們可以在較溫和條件下被 氫化。另一方面，也可以直接還原式(VI)的羥烷基N-曱酰基苯胺而不 單獨進行水的消去。用例如1, 3-二甲基-5-氟-4-吡唑碳酰氯和2-氨基苯乙酮作原料， 本發明方法可以通過下面的化學式圖加以說明
式(n)給出了一個作為原料用于實施本發明方法的羰基卣化物的寬泛的定義。Ha^優選代表氟或氯。取代基A具有上面給出的Al 至A19的含義。A優選代表基團Al、 A2、 A3、 A4、A16、 A17或A18中的一個。A尤其優選代表基團Al、 A2、 A3、A17、 A18中的一個。A特別尤其優選代表基團Al。 A此外特別尤其優選代表基團A2。 A此外特別尤其優選代表基團A3。 A此外特別尤其優選代表基團A4。 A此外特別尤其優選代表基團A5。 A此外特別尤其優選代表基團A6。 A此外特別尤其優選代表基團A9。 A此外特別尤其優選代表基團All A此外特別尤其優選代表基團A16 A此外特別尤其優選代表基團A17 A此外特別尤其優選代表基團A18A5、 A6、 A9、 AIO、 All、 A12、 A4、 A5、 A6、 A9、 All、 A16、在基團A1至A19中，上面給出的取代基具有如下的優選含義。R3優選代表氫，氰基，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，異丙基， 曱氧基，乙氧基，甲硫基，乙硫基，環丙基，各自具有1-5個氟、氯 和/或溴原子的d-C2卣代烷基、C廣C2卣代烷氧基，三氟甲硫基，二氟 曱硫基，氨基羰基，氨基羰基甲基或者氨基羰基乙基。R3尤其優選代表氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、 一氟曱基、 一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟一氯甲基、三氯甲 基、二氯曱基、環丙基、曱氧基、乙氧基、三氟曱氧基、三氯曱氧基、 曱硫基、乙硫基、三氟曱硫基或二氟甲硫基。R3特別尤其優選代表氫、氟、氯、溴、碘、曱基、異丙基、一 氟甲基、 一氟乙基、二氟曱基、三氟甲基、二氟一氯曱基或三氯甲基。 R3最尤其優選為代表曱基、二氟曱基、三氟甲基或i-氟乙基。R4優選代表氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、曱氧基、乙氧基、曱硫基或乙硫基。R4尤其優選代表氫、氟、氯、溴、碘或曱基。 R4特別尤其優選代表氫、氟、氯或甲基。Rs優選代表氫,甲基，乙基，正丙基，異丙基，具有1至5個氟、 氯和/或溴原子的d-C2卣代烷基，羥曱基，羥乙基，環丙基，環戊基， 環己基或苯基。R5尤其優選代表氫、甲基、乙基、異丙基、三氟曱基、二氟曱基、 羥曱基、羥乙基或苯基。R5特別尤其優選代表氫、甲基、三氟曱基或苯基。R5最尤其優選代表甲基。R6和R7相互獨立地優選代表氫，氟，氯，溴，曱基，乙基或者具有1至5個氟、氯和/或溴原子的d-C2卣代烷基。R6和R7相互獨立地尤其優選代表氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、 二氟甲基、三氟曱基、二氟一氯甲基或三氯甲基。R6和R7相互獨立地特別尤其優選代表氫、氟、氯、溴、曱基、乙 基、二氟甲基、三氟甲基或三氯甲基。R6和R7^最尤其優選為各自代表氫。R8優選代表氟，氯，溴，氰基，甲基，乙基，各自具有1至5個 氟、氯和/或溴原子的c廣"卣代烷基或者d-C2卣代烷氧基。R8尤其優選代表氟、氯、溴、氰基、曱基、三氟甲基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、二氟一氯曱氧基或三氯甲氧基。R8特別尤其優選代表氟、氯、溴、碘、曱基、三氟甲基或三氟甲氧基。R8最尤其優選為代表曱基。R9和R10相互獨立地優選代表氫，氟，氯，溴，甲基，乙基或者
具有1至5個氟、氯和/或溴原子的C廣C2鹵代烷基。W和R"相互獨立地尤其優選代表氫、氟、氯、溴、曱基、乙基、二氟曱基、三氟曱基、二氟一氯甲基或三氯甲基。W和R"相互獨立地特別尤其優選代表氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、二氟甲基、三氟曱基或三氯曱基。 R9和R"最尤其優選各自代表氫。R"優選代表氫，氟，氯，溴, 氯和/或溴原子的d-C2卣代烷基。 R"尤其優選代表氬、氟、氯、 R"特別尤其優選代表曱基。曱基，乙基或者具有1至5個氟、 溴、碘、甲基或三氟甲基。R"優選代表氫，氟，氯，溴，捵，羥基，氰基，C廣a烷基，各 自具有1至5個氟、氯和/或溴原子的d-C2鹵代烷基、d-C2鹵代烷氧 基或d-C2面代烷硫基。R"尤其優選代表氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、曱基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、二氟甲基、三 氟曱基、二氟一氯曱基、三氯曱基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、二氟 一氯曱氧基、三氯曱氧基、三氟曱硫基、二氟曱硫基、二氟一氯曱硫 基或三氯曱硫基。R"特別尤其優選代表氫、氟、氯、溴、碘、甲基、二氟曱基、三 氟甲基或三氯曱基。R"最尤其優選代表碘、甲基、二氟曱基或三氟甲基。R"優選代表氟,氯，溴，碘，羥基，氰基，C廣C4烷基，曱氧基， 乙氧基，甲硫基，乙硫基，二氟曱硫基，三氟甲硫基，各自具有l至 5個氟、氯和/或溴原子的d-C2鹵代烷基或者d-G鹵代烷氧基。R"尤其優選代表氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟 曱基、二氟一氯曱基、三氯曱基、曱氧基、乙氧基、曱硫基、乙硫基、 二氟曱硫基、三氟曱硫基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、二氟一氯曱氧 基或三氯甲氧基。R"特別尤其優選代表氟、氯、溴、碘、曱基、三氟曱基、二氟甲 基或三氯曱基。R"優選代表氫,氟，氯，溴，碘，氰基，d-"烷基，甲氧基， 乙氧基，甲硫基，乙硫基，各自具有1至5個氟、氯和/或溴原子的 C廣"卣代烷基或者C廣C2卣代烷氧基，C廣C2烷基亞磺酰基或C廣。烷 基碌酰基。R"尤其優選代表氫、氟、氯、溴、碘、氰基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、二氟一氯 曱基、三氯曱基、曱氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、 二氟曱氧基、二氟一氯曱氧基、三氯曱氧基、曱基亞磺酰基或甲基磺 酰基。R"特別尤其優選代表氫、氟、氯、溴、碘、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟曱基、二氟甲基、三氯曱基、 甲基亞磺酰基或曱基磺酰基。R"^^J^i4代表氫。R"優選代表曱基,乙基或者具有1至5個氟、氯和/或溴原子的 d-C2由代烷基。R"尤其優選代表甲基、乙基、三氟曱基、二氟曱基、二氟一氯曱 基或三氯曱基。R"優選代表甲基或乙基。 R"尤其優選代表甲基。(^優選代表S (硫)、S02或CH" (^尤其優選代表S (硫)或CH2。 Q'特別尤其優選代表S (硫)。p優選代表0或1。 p尤其優選代表0。R"優選代表曱基,乙基或者具有1至5個氟、氯和/或溴原子的 d-C2卣代烷基。R"尤其優選代表曱基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、二氟一氯甲 基或三氯甲基。R"特別尤其優選代表甲基、三氟曱基、二氟甲基或三氯甲基。R"優選代表甲基,乙基或者具有1至5個氟、氯和/或溴原子的 d-C2面代烷基。R"尤其優選代表甲基、乙基、三氟曱基、二氟曱基、二氟一氯甲 基或三氯曱基。R"特別尤其優選代表甲基、三氟曱基、二氟甲基或三氯甲基。R"和R"相互獨立地優選代表氫，氟，氯，溴，氨基，曱基，乙 基或者具有1至5個氟、氯和/或溴原子的C廣C2卣代烷基。R"和R"相互獨立地尤其優選代表氫、氟、氯、溴、曱基、乙基、 三氟曱基、二氟曱基、二氟一氯曱基或三氯曱基。R"和R"相互獨立地特別尤其優選代表氫、氟、氯、溴、曱基、 三氟甲基、二氟曱基或三氯曱基。R"優選代表氫,氟，氯，溴，碘，曱基，乙基或者具有1至5 個氟、氯和/或溴原子的d-C2鹵代烷基。R"尤其優選代表氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、三氟甲基、 二氟曱基、二氟一氯曱基或三氯甲基。R"特別尤其優選代表氫、氟、氯、溴、甲基、三氟曱基、二氟曱 基或三氯曱基。R"最尤其優選代表甲基。R"和R"相互獨立地優選代表氫，氟，氯，溴，氨基，硝基，甲 基，乙基或者具有1至5個氟、氯和/或溴原子的d-C2卣代烷基。R"和R"相互獨立地尤其優選代表氫、氟、氯、溴、硝基、曱基、 乙基、三氟曱基、二氟曱基、二氟一氯甲基或三氯甲基。R"和R"相互獨立地特別尤其優選代表氫、氟、氯、溴、甲基、 三氟甲基、二氟曱基或三氯甲基。R"和R"4iyfeiA各自代表氫。R"優選代表氫，氟，氯，溴，碘，曱基，乙基或者具有1至5 個氟、氯和/或溴原子的d-C2卣代烷基。R"尤其優選代表氫、氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、三氟曱基、 二氟曱基、二氟一氯甲基或三氯曱基。R"特別尤其優選代表氫、氟、氯、溴、曱基、三氟曱基、二氟曱 基或三氯曱基。R"^^J^i&代表曱基。R"優選代表氫,氟，氯，溴，氨基，C廣C4烷氨基，二(C廣C4烷基)氨基，氰基，甲基，乙基或者具有1至5個氟、氯和/或溴原子的C廣C2卣代烷基。R"尤其優選代表氫、氟、氯、溴、氨基、甲氨基、二曱氨基、氰 基、曱基、乙基、三氟曱基、二氟曱基、二氟一氯曱基或三氯曱基。R"特別尤其優選代表氫、氟、氯、溴、氨基、曱氨基、二曱氨基、 曱基、三氟曱基、二氟曱基或三氯曱基。『*^^代表氨基、甲氨基、二甲氨基、曱基或三氟甲基。R"優選代表氟，氯，溴，曱基，乙基或者具有1至5個氟、氯和 /或溴原子的C「C2鹵代烷基。R"尤其優選代表氟、氯、溴、曱基、乙基、三氟曱基、二氟曱基、 二氟一氯曱基或三氯曱基。R"特別尤其優選代表氟、氯、溴、曱基、三氟甲基、二氟曱基或 三氯曱基。R"i&Aiii&代表曱基、三氟甲基或二氟甲基。R"優選代表氫,氟，氯，溴，氨基，C廣a烷氨基，二(d-C4烷 基)氨基，氰基，曱基，乙基或者具有1至5個氟、氯和/或溴原子的C廣C2卣代烷基。
R"尤其優選代表氫、氟、氯、溴、氨基、甲氨基、二甲氨基、氰 基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟曱基、二氟一氯曱基或三氯甲基。R"特別尤其優選代表氫、氟、氯、溴、氨基、曱氨基、二甲氨基、 曱基、三氟曱基、二氟曱基或三氯曱基。R"^&EA代表氨基、曱氨基、二曱氨基、曱基或三氟甲基。 R2s優選代表氟,氯，溴，甲基，乙基或者具有1至5個氟、氯和/或溴原子的卣代烷基。R"尤其優選代表氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、 二氟一氯曱基或三氯曱基。R"特別尤其優選代表氟、氯、溴、曱基、三氟曱基、二氟甲基或 三氯曱基。R"^^A^代表曱基、三氟曱基或二氟甲基。R"優選代表氟,氯，溴，甲基，乙基或者具有1至5個氟、氯和 /或澳原子的d-C2卣代烷基。R"尤其優選代表氟、氯、溴、曱基、乙基、三氟曱基、二氟甲基、 二氟一氯甲基或三氯甲基。R"特別尤其優選代表氟、氯、溴、甲基、三氟曱基、二氟甲基或 三氯甲基。R3。優選代表氫、甲基或乙基。 R3o尤其優選代表曱基。R"優選代表氟、氯、溴、曱基或乙基。 R"尤其優選代表氟、氯或甲基。R"優選代表甲基，乙基或者具有1至5個氟、氯和/或溴原子的d-C2囟代烷基。R"尤其優選代表曱基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、二氟一氯甲 基或三氯曱基。R32特別尤其優選代表曱基、三氟甲基、二氟甲基或三氯曱基。R"最尤其優選代表曱基或三氟曱基。R"優選代表氳，氟，氯，溴，甲基，乙基或者具有1至5個氟、 氯和/或溴原子的卣代烷基。R"尤其優選代表氫、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。R"優選代表氟，氯，溴，碘，羥基，C廣C4烷基，曱氧基，乙氧 基，曱硫基，乙硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，各自具有1至5個 氟、氯和/或溴原子的d-C2卣代烷基或者d-C2卣代烷氧基。R"尤其優選代表氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟曱基、二氟曱基、二氟一氯 甲基或三氯曱基。R"特別尤其優選代表氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、二氟甲 基或三氯甲基。R35優選代表氫，曱基，乙基，具有1至5個氟、氯和/或溴原子 的C廣C2囟代烷基，C廣C2烷氧基-C廣C2烷基，羥甲基，羥乙基，甲基 磺酰基或者二甲氨基磺酰基。R35尤其優選代表氫、曱基、乙基、三氟甲基、曱氧基甲基、乙氧基曱基、羥甲基或羥乙基。R35特別尤其優選代表曱基或甲氧基曱基。R36優選代表氫,氟，氯，溴，曱基，乙基或者具有1至5個氟、 氯和/或溴原子的CrC2鹵代烷基。R36尤其優選代表氫、氟、氯、溴、曱基、乙基、三氟曱基、二氟曱基或三氯曱基。R36特別尤其優選代表氫或曱基。R"優選代表氫,氟，氯，溴，碘，氰基，曱基，乙基，異丙基或 者具有1至5個氟、氯和/或溴原子的C廣C2鹵代烷基。R"尤其優選代表氫、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、異丙 基、三氟甲基、二氟曱基、二氟一氯曱基或三氯甲基。
R37特別尤其優選代表氫、甲基、二氟甲基或三氟甲基。R38優選代表氬,氟，氯，溴，曱基，乙基或者具有1至5個氟、 氯和/或溴原子的C廣C2鹵代烷基。R38尤其優選代表氫、氟、氯、溴、碘、曱基或三氟曱基。R"特別尤其優選代表氫。R"優選代表曱基、乙基、正丙基或異丙基。 R"尤其優選代表曱基或乙基。上面給出的寬泛的或優選的基團定義或說明，可以在各自的范圍和優選范圍之間按照需要進行結合。它們既適用于終產物也適用于前 體和中間體。式(n )的羧酸衍生物是已知的并且/或者可以通過已知的方法 制備(參看W0 93/11117、 EP-A 0 545 099、 EP-A 0 589 301和EP-A 0 589 313) c式(m)給出了一個還用作實施本發明方法的原料的苯乙酮衍生 物的寬泛的定義。在式(m)中，f優選代表氫。W還優選代表氟。式(m)的苯乙酮衍生物是已知的(參看wo 03/010149)。式(IV)給出了一個在實施本發明方法時作為中間體生成的乙酰 基N-酰基苯胺的寬泛的定義。在式(IV)中，A和f有上面給出的 優選、尤其優選、特別尤其優選和最尤其優選的含義。一些式(IV )的乙酰基N-酰基苯胺是已知的(參看W0 03/010149 )。 式(IV-a )的乙酰基N-酰基苯胺除其中A代表A1且R4代表氟的化合物外均是新化合物，式中A和R 如上定義。 式(V)給出了一個還用作實施本發明方法的原料的格氏試劑的 寬泛的定義。在式(V )中，Ha"優選代表氯并且W具有下面的優選 含義。R2優選代表氬、氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、正丙基或異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，或者代表各自被相同或不同的選 自氟、氯和溴的取代基單取代或多取代的甲基、乙基、正丙基或異丙 基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。^尤其優選代表氫、氟、氯、溴、曱基、乙基、正丙基或異丙基、 正丁基或叔丁基、三氟甲基、二氟曱基、 一氟曱基、三氯甲基、二氯 曱基、 一氯曱基、 一氯一氟甲基、 一氟二氯甲基、二氟一氯甲基、五 氟乙基、l-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯 乙基、1-氯丁基、七氟正丙基或七氟異丙基。R2特別尤其優選代表氫、氯、曱基、乙基或三氟甲基。式(VI )給出了一個在實施本發明方法時作為中間體生成的羥烷 基N-曱酰基苯胺的寬泛的定義。在式(VI)中，A、 W和R'具有上面 給出的優選、尤其優選、特別尤其優選和最尤其優選的含義。一些式(VI)的羥烷基N-曱酰基苯胺是已知的并且/或者可以通 過已知的方法制備(參看W0 03/010149 )。式(VI-a)的羥烷基N-曱酰基苯胺(VI-a)除了其中A代表Al且R4代表氟的化合物外均是新化合物，式中A、 R'和R"如上面所定義。式(VHa)給出了一個在實施本發明方法時也作為中間體生成的 苯并噁嗪的寬泛的定義。式(VHa)中，A、 W和W具有上面給出的優 選、尤其優選、特別尤其優選和最尤其優選的含義。
式(VHa)的苯并噁溱是新的物質。它們也構成本申請的一部分， 并且通過本發明方法的第一步至第三步獲得。式(vnb)和式(vnc)給出了一個在實施本發明方法時也作為中間體生成的烯基N-酰基苯胺的寬泛的定義。在式(Vnb)和式(VHc) 中，A、 W和ie具有上面給出的優選、尤其優選、特別尤其優選和最 尤其優選的含義。一些式(Vnb)和式(VHc)的烯基N-酰基苯胺是已知的(參看 EP-A 0 824 099)。本發明方法的第一步可以在一種酸結合劑(一種堿)或沒有酸結 合劑(堿)的存在下實施，在沒有酸結合劑的情況下形成的氫氯酸通 過加熱初U故出。如果使用堿，所有的常規無機或有機堿均適合于實施本發明方法 的第一步。這些堿優選包括堿土金屬或堿金屬的氫化物、氬氧化物、 氨基化物、醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如，氳化鈉、氨基 化鈉、二異丙氨基鋰、曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鈉、叔戊 醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、 碳酸氫鈉或碳酸銨，也包括叔胺，例如，三甲胺、三乙胺、三丁胺、 N-乙基二異丙基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基節胺、吡啶、曱基 吡啶、乙基曱基p比咬、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲氨基吡啶、 二氮雜雙環辛烷(DABC0) 、 二氮雜雙環壬烯(DBN)或二氮雜雙環十 一碳烯(DBU)。尤其優選使用碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或吡啶。實施本發明方法的4rii的適宜的稀釋劑是所有常規惰性有機溶劑。優選使用任選卣代的脂族、脂環族或芳香族烴，例如石油醚、 己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二曱苯或十氫化萘； 氯苯、二氯苯、二氯曱烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙 烷；醚類，例如二乙醚、二異丙基醚、曱基叔丁基醚、曱基叔戊基醚、 二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚； 腈類，例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或芐腈；酰胺類，例如N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷 酮或六曱替磷酰三胺；酯類，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜類，例 如二曱基亞砜；或砜類，例如環丁砜；羧酸類，例如甲酸或乙酸。反 應尤其優選在乙腈、N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-甲基 吡咯烷酮、甲苯或四氫呋喃中實施。
實施本發明方法的第一步時,反應溫度可以在一個相對寬的范圍
內變化。通常該方法在-iox:至+i50x:的溫度下實施。
實施本發明方法的第一步時,通常每摩爾式(m)的苯乙酮衍生
物使用0.8-1. 5摩爾的、優選等摩爾量的式(n )的羰基卣化物。
依據原料的反應活性，該步反應時間可能最高達30小時，但是 如果已經達到完全轉化，則反應可提前終止。
本發明方法的第二步在脂族或芳香族烴中實施，所述脂族或芳香 族烴例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、曱基環己烷、二甲苯、甲苯、 苯，或者在醚類中實施，所述醚類例如四氬呋喃、甲基叔丁基醚、二 乙醚，或者在所述溶劑的混合物中實施，但優選在甲苯中實施，如果 合適加入四氫吹喃作稀釋劑。
實施本發明方法的第二步時,反應溫度可以在一個相對寬的范圍
內變化。通常該方法在-3ox:至50x:的溫度下實施，優選溫度在-io x:至25t;。
實施本發明方法的第二步時,通常每摩爾式(IV)的乙酰基N-酰基苯胺使用1. 5至3. O摩爾、優選2至2. 5摩爾的式(V )的格氏 試劑。部分格氏試劑也可以用一種堿如一種金屬氫化物代替；但是， 在這種情況下需要至少l摩爾的格氏試劑。
本發明方法的第二步通常用作為優選溶劑的初始時加入的甲苯 來實施。然后將這兩種原料[式(IV )的乙酰基N-酰基苯胺和式(V ) 的格氏試劑]加入到溶劑中。用這種方法，可以得到高于80%的轉化 率，而在常規情況下這樣的反應(用四氫呋喃溶解原料，接著加入格 氏試劑)只能達到30%的轉化率。通過在相對低的溫度下實施該步反 應，減少了不需要的副反應，例如雜環部分的卣原子同格氏試劑烷基 的交換。
本發明方法的第三步中的水的消去用酸性催化來實現。依據不同 條件得到不同組成的苯并噁溱和同分異構的吡唑基烯基N-酰基苯胺。
然而，本發明方法也可以不實施第三步而直接在第四步的反應(氫化) 條件下處理第二步的產物來完成。實施本發明方法的M^:的適宜的稀釋劑是所有常規惰性有機 溶劑。優選使用卣代脂族、脂環族或芳香族烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、曱基環己烷、苯、甲苯、二曱苯或十氫化萘；氯苯、 二氯苯、二氯曱烷、三氯曱烷、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚 類，例如二乙醚、二異丙基醚、曱基叔丁基醚、曱基叔戊基醚、二噁 烷、四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、1,2-二乙氧基 乙烷、1,1-二乙氧基曱烷或苯曱醚；醇類，例如甲醇、乙醇；腈類， 例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或節腈；酰胺類，例如N，N-二甲 基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基曱酰苯胺或N-甲基吡咯烷酮； 酯類，例如乙酸曱酯或乙酸乙酯；亞砜類，例如二甲基亞砜；或砜類， 例如環丁砜；酮類，例如丙酮或甲基異丁酮；羧酸類，例如甲酸或乙 酸；或者這些物質的混合物。反應尤其優選在甲苯、二曱苯、乙腈、 乙酸乙酯、四氬呋喃、二噁烷、曱醇、乙醇或它們的混合物中進行。 添加去水劑(water scavenger)例如原酸酉旨類、分子篩或通過共 沸蒸餾將形成的水除去也是有利的。實施本發明方法的第三步的適宜的酸為例如對甲苯磺酸、三氟乙 酸、硫酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸或酰基氯(例如P0C13、 S0C12、 C0C12 )。反應優選在60'C至140'C或在溶劑的沸點處進行，所用反應時間 為1小時至48小時，較短的反應時間有利于苯并噁溱的形成而較長 的反應時間有利于吡唑基烯基N-酰基苯胺的形成。原酸酯以例如等 摩爾量加入，而酸可以按0. 1-20重量％、優選1-10重量％的催化量加入o本發明方法的第四步在一種催化劑的存在下進行。適宜的催化劑 是所有常規用于氫化的催化劑。可作為實例提及的為阮內鎳、鈀、氫 氧化鈀、銠或鈿，其如果合適可負載于載體例如活性炭上。實施本發明方法的第四步的適宜的稀釋劑是所有惰性的有機溶 劑。其優選包括脂族、脂環族或芳香族烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、曱基環己烷、苯、曱苯、二曱苯或十氫化萘；醚類，例如二 乙醚、二異丙基醚、曱基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋
喃、1，2-二曱氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；或醇類，例如 曱醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇、 乙二醇，丙-l，2-二醇、乙氧基乙醇、曱氧基乙醇、二甘醇一曱醚或 二甘醇一乙醚；同樣催化量的酸類，例如乙酸、氫氯酸、氫溴酸、硫 酸、高氯酸、三氟乙酸；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸乙 酯。本發明方法通常在略高的壓力下實施。然而，根據所用的催化劑 和溫度，也可能在高壓或減壓下實施——通常在0. 1巴至50巴之間， 優選1巴至10巴之間。反應溫度在0至150'C、優選20至100"C之間的范圍內。反應時間不是關鍵的，取決于批量大小可以選自l小時至40小 時、優選6 —24小時的相對大的范圍。可通過本發明方法制備的式(I )的烷基N-酰基苯胺是有用的殺 菌劑(參看WO 03/010149 )。本發明式(I )的烷基N-酰基苯胺的制備記栽于下面的實施例中， 這些實施例進一步闡明了上面的描述。然而，不應對實施例進行限制 性的解釋。制備實施例步驟l: N- (2-乙酰基苯基)-5-氟-l， 3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺e^應差葳矛始在OX:攪拌下，將1， 3-二曱基-5-氟-4-吡唑曱酰氯(58. 79克， 333. 3毫摩爾)的170毫升曱苯溶液逐滴加入到2-氨基苯乙酮(45 克，333. 3毫摩爾)的曱苯(570毫升)溶液中。該溶液變渾濁，將其加 熱到室溫。然后使其沸騰回流7小時，此時HC1氣體發泡放出。將混
合物冷卻，12小時后抽濾出沉淀的晶體。然后在300亳升碳酸氫鈉 溶液中劇烈攪拌該晶體，抽濾并用水洗滌。干燥后，得到82.6g(理 論產量的90%)的目標化合物N- (2-乙酰基苯基)-5-氟-1，3-二曱基 -lH-吡唑-4-曱酰胺。
洽教差處矛始
使2-氨基苯乙酮(405毫克，3亳摩爾)和1， 3-二曱基-5-氟-4-吡唑曱酰氟(501毫克，3毫摩爾)的甲苯(7亳升)溶液沸騰20小 時，第16小時后另外加入吡唑酰基氟量的11%。放出的氟化氫通過 稀氫氧化鈉水溶液。將混合物冷卻，12小時后抽濾出沉淀的晶體。 然后用曱苯洗滌該晶體。干燥后，得到598毫克(理論產量的65%)的 目標化合物N- ( 2-乙酰基苯基)-5-氟-1， 3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰 胺，純度89% (氣相色譜)。
歩驟2: 5-氟-N-[2-(l-羥基-l， 3-二曱基丁基)苯基]-1, 3-二甲 基-lH-吡唑-4-甲酰胺
在氬氣中并在-10X:攪拌下，將N- (2-乙酰基苯基)-5-氟-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-甲酰胺 ( 固體， 10克，36. 3亳摩爾)和氯化異丁 基鎂(2M的四氫呋喃溶液，41.7毫升；83. 55毫摩爾)同時地并且 用150分鐘連續加入到400亳升甲苯中。將混合物加熱到室溫，加入 200毫升氯化氨溶液，將該混合物萃取三次，每次使用IOO毫升乙酸 乙酯，用疏酸鈉干燥有機相，并在減壓下濃縮。得到5-氟-N-[2-(l-羥基-1， 3-二甲基丁基)苯基]-l， 3-二曱基-lH-吡唑-4-曱酰胺(14. 2 克，純度(氣相色語/質譜)72.8%;理論產量的85%),該物質仍然 含有14%的原料。
歩驟3: 2- ( 5-氟-1， 3-二甲基-lH-吡唑-4-基)-4-異丁基-4-曱
基-4H-3， 1-苯并噁喚<formula>formula see original document page 33</formula>
將上述步驟2的產物在150亳升曱苯中與0. 2克對曱苯磺酸一起 在脫水器上沸騰2小時。混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌，并在減壓下 濃縮有機相。通過與庚烷一起攪拌可產生沉淀并通過過濾除去仍存在 的來自以前步驟的N- ( 2-乙酰基苯基)-5-氟-1， 3-二曱基-lH-吡唑 -4-甲酰胺。通過色譜法得到7. 2克(純度85. 1%;理論產量的63%) 2- ( 5-氟-1, 3-二甲基-lH-吡唑-4-基)-4-異丁基-4-曱基-4H-3， l-苯并噁嗪。
<formula>formula see original document page 33</formula>將14克(80%純度，33. 6毫摩爾)5-氟-N-[2-(1-羥基-1， 3-二 曱基丁基)苯基]-l， 3-二曱基-lH-吡唑-4-曱酰胺和4.28克(40. 3亳 摩爾)原曱酸三曱酯溶解在420毫升甲苯中，并加入5滴濃硫酸。使 溶液沸騰l小時，用硫酸鈉處理并過濾，濾液在減壓下濃縮。該剩余 物用300毫升庚烷處理。這使得仍存在于原料中的N- (2-乙酰基苯 基)-5-氟-l， 3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺沉淀出來。濾液用旋轉蒸 發器濃縮，得到10. 7克黃色油狀物。用氣相色譜/質譜檢驗顯示出下 列組成24%A、 25%B、 29%C和7%的一種甲醇加合物。
將5-氟-N- [2- (l-羥基-1， 3-二曱基丁基)苯基]-1， 3-二曱基-lH-吡唑-4-曱酰胺(70克，純度99%， 208毫摩爾)在1. 4升曱苯中與 對曱苯磺酸(2克) 一起在脫水器上沸騰40小時。混合物用50毫升 碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相在減壓下濃縮。得到64. 3克的一種油 狀物。根據氣相色鐠/質語檢測結果，該油狀物包括18%的5-氟-1, 3-二甲基-N-[2- ( 3-曱基-l-亞甲基丁基)苯基]-1H-吡唑-4-曱酰胺以 及分別為18%和58%的N-(2-[(lZ)-l， 3-二曱基丁-l-烯-l-基]苯 基卜5-氟-1， 3-二甲基-lH-吡唑-4-曱酰胺和N- (2-[(1E)-1， 3-二曱 基丁-l-烯-1-基]苯基}-5-氟-1， 3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
N-(2-U， 3-二曱基丁-1-烯-1-基]苯基}-5-氟-1, 3-二甲基-lH-p比哇-4-曱酰胺iH-腿(400MHz; CDC13): 5 =1. 05 ( d, 6H, 2CH3 ), 1. 95 ( s， 3H, CH3 ) ; 3. 72 ( s， 3H, CH3 ) , 5. 32 (d, 1H， C=C-H ), 7. 05 (m, 2H) , 7. 25 (m, 1H ) ; 7. 76 ( s, 1H, NH ) , 8. 31 ( d， 1H )。
歩驟4: N-[2-(1, 3-二甲基丁基)苯基]-5-氟-1， 3-二曱基-lH-吡 唑-4-曱酰胺
將30毫升水醋酸中的1克2~( 5-氟-1, 3-二甲基-lH-吡唑-4-基) -4-異丁基-4-甲基-4H-3, 1-苯并噁嗪用250毫克鈀-碳(50%于水中) 在室溫下在2巴的氫氣壓力下、在高壓釜中氫化5小時。混合物通過 硅藻土抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液在減壓下濃縮。將這樣得到 的剩余物溶于乙酸乙酯中，水洗、干燥并用旋轉蒸發器濃縮。然后將
剩余物溶于庚烷并再次在減壓下濃縮，將得到的透明的油狀物在減壓
下干燥。油狀物開始結晶(1.05克)。
氣相色鐠/質譜82.6%的N-[2-(1， 3-二曱基丁基)苯基]-5-氟 -1， 3-二甲基-lH-吡唑-4-曱酰胺。
苯并綴滲^裙^差岸《^-應差哀麼^產^
在室溫和20巴的氬氣壓力下，將含24。M、 25%B、 29。/。C的10克 混合物在150毫升水醋酸中用350毫克10%的負載在碳上的把預氫化 5分鐘。將該混合物加入到1. 38克負載在碳上的鈀(10°"的懸浮液 中，所述懸浮液也在20巴下預氫化5分鐘。然后將合并的混合物在 室溫和5巴的氫氣壓力下氫化5小時。所得混合物通過硅藻土抽濾， 濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液在減壓下濃縮。將這樣得到的剩余物溶于 乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并用一個旋轉蒸發器濃 縮。得到一種結晶的油狀物(crystallizing oil) ( 9. 39克)。
氣相色譜/質譜75.6%的N-[2-(1, 3-二甲基丁基)苯基]-5-氟 -l， 3-二甲基-lH-吡唑-4-曱酰胺。
#-。-/^//々^-入J-二 f差T-7-謬-卜差7哀差乂-J-處-7, J-二 f差-7^-裙^-4- f應麼^產^
將l克(82%純度，2. 6毫摩爾)N-(2-[(lZ和E)-l,3-二甲基丁 -1-烯-1-基]苯基}-5-氟-1， 3-二曱基-1H-吡唑-4-甲酰胺溶解在30 毫升曱醇中，并加入100毫克10%的負載在碳上的把。混合物在50 巴的氫氣壓力和40n下在一個高壓釜中氫化19小時。將催化劑通過 硅藻土過濾掉，溶液在減壓下濃縮。
得到0. 9克的一種結晶的油狀物。
含量(氣相色譜-質譜法)88. 9% (理論產量的97%) 的 N- [2- (1， 3-二曱基丁基)苯基]-5-氟-1， 3-二甲基-lH-吡唑-4-曱酰 胺。
#一々-〃7/;^"—A J-二 ^差T一7-謬-卜差/衷差乂一J-虡-人J一二 f差-f應麼^產^
將12克(92. 2%純度，35毫摩爾)N-{2-[(IZ和E)-l, 3-二甲基
丁-l-烯-1-基]苯基}-5-氟-1， 3-二甲基-lH-吡唑-4-曱酰胺(異構體 比例18: 65;包括8%的外型化合物(exo-compound))溶解在120 毫升曱醇中，加入600毫克10%的負載在碳上的鈀及含5亳升濃硫酸 和5毫升水的2. 3克(包括15. 2毫摩爾酸)混合物，將混合物在5 巴的氫氣壓力和211C下氫化24小時。將催化劑通過硅藻土抽濾出來， 濾餅用乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮，將剩余物用乙酸乙酯溶解并用飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌，分離并濃縮有機相。得到11. l克米黃色(beige) 晶體。
含量(氣相色譜-質譜)93. 9% (理論產量的93. 6%) 的 N-[2-(1, 3-二甲基丁基)苯基]-5氟-1， 3-二甲基-lH-吡唑-4-曱酰 胺。
/-處-#-〃-(7- -7， 二 f《TJ^^:差/-入二 f j-^一^— f應麼^產《
將含5毫升濃硫酸和5毫升水的0. 6克混合物加入到40毫升四 氫呋喃中。加入2克(99%純度，5. 95毫摩爾)5-氟-N-[2-(l-羥基 -1， 3-二甲基丁基)苯基]-l， 3-二甲基-1H氫-吡唑-4-曱酰胺和50毫 克負載在碳上的氫氧化鈀(鈀含量20%)，將混合物在5巴氫氣壓力 和90。C下進行共16小時的氫化。將催化劑通過硅藻土抽濾出來，濾 餅用乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮，將剩余物溶于乙酸乙酯并用飽和碳酸 氫鈉溶液洗滌，分離并濃縮有機相。得到1.8克白色晶體。
含量(氣相色譜-質譜法)98. 2°y4 (理論產量的93. 6% )的 N-[2-(1， 3-二曱基丁基)苯基]-5-氟-l， 3-二曱基-lH-吡唑-4-曱酰 胺。
/-處-#-〃-〃一身差-入J一二 f差r差乂末差/-厶J一二 f差-M-裙
^f一- f應麼^產必
將400毫升2-曱基四氫呋喃中的40克(99. 2%純度，119毫摩爾) 5-氟-N- [2- (l-羥基-l， 3-二曱基丁基)苯基]-1, 3-二甲基-1H-吡唑 -4-曱酰胺用3. 63克濃度為64% (重量/重量)的硫酸和1克10°乂鈀/ 碳在5巴氫氣壓力和80。C下氫化16小時。
混合物通過硅藻土抽濾，濾餅用100毫升2-曱基四氫呋喃洗滌，
濾液用20毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相在減壓下濃縮。60"C 下將剩余物溶解在30亳升曱苯中，攪拌并冷卻至01C,抽濾并用20 亳升水冷的甲苯洗滌。得到33. 2克(理論產量的87%)米黃色 N-[2-(1， 3-二曱基丁基)苯基]-5-氟-1， 3-二甲基-lH-吡唑-4-曱酰胺 晶體，熔點lll-113"C,純度98.8% (對照標準物所得的GC結果)。
權利要求
1.制備式(I)的烷基N-酰基苯胺的方法，在本式中R1代表氫或氟，R2代表氫、鹵素、C1-C4烷基或者具有1至9個氟、氯和/或溴原子的C1-C4鹵代烷基，A代表式(A1)的基團在本式中R3代表氫，氰基，鹵素，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C3-C6環烷基，各自具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基或C1-C4鹵代烷硫基，氨基羰基或氨基羰基-C1-C4烷基，R4代表氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，R5代表氫，C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，C2-C6烯基，C3-C6環烷基，C1-C4烷硫基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，各自具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷硫基-C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基，或者苯基，或者A代表式(A2)的基團在本式中R6和R7相互獨立地代表氫、鹵素、C1-C4-烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，R8代表鹵素、氰基或C1-C4烷基，或者各自具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基或C1-C4鹵代烷氧基，或者A代表式(A3)的基團在本式中R9和R10相互獨立地代表氫、鹵素、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，R11代表氫、鹵素、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，或者A代表式(A4)的基團在本式中R12代表氫，鹵素，羥基，氰基，C1-C6烷基，各自具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基或C1-C4鹵代烷硫基，或者A代表式(A5)的基團在本式中R13代表鹵素，羥基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，各自具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷硫基或C1-C4鹵代烷氧基，R14代表氫，鹵素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，各自具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷基亞磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，或者A代表式(A6)的基團在本式中R15代表C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，R16代表C1-C4烷基，Q1代表S(硫)、O(氧)、SO、SO2或CH2，p代表0、1或2，此處，如果p代表2，則R16代表相同或不同的基團，或者A代表式(A7)的基團在本式中R17代表C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，或者A代表式(A8)的基團在本式中R18代表C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，或者A代表式(A9)的基團在本式中R19和R20相互獨立地代表氫、鹵素、氨基、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，R21代表氫、鹵素、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，或者A代表式(A10)的基團在本式中R22和R23相互獨立地代表氫、鹵素、氨基、硝基、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，R24代表氫、鹵素、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，或者A代表式(A11)的基團在本式中R25代表氫、鹵素、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，R26代表鹵素、C1-C4烷基或具有1-5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，或者A代表式(A12)的基團在本式中R27代表氫、鹵素、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，R28代表鹵素、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，或者A代表式(A13)的基團在本式中R29代表鹵素、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，或者A代表式(A14)的基團在本式中R30代表氫或C1-C4烷基，R31代表鹵素或C1-C4烷基，或者A代表式(A15)的基團在本式中R32代表C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基或者A代表式(A16)的基團在本式中R33代表氫、鹵素、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，或者A代表式(A17)的基團在本式中R34代表鹵素，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，各自具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷硫基或C1-C4鹵代烷氧基，或者A代表式(A18)的基團在本式中R35代表氫、氰基、C1-C4烷基、具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基磺酰基、C1-C6烷羰基或者各自任意取代的苯基磺酰基或苯甲酰基，R36代表氫、鹵素、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，R37代表氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，R38代表氫、鹵素、C1-C4烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4鹵代烷基，或者A代表式(A19)的基團在本式中R39代表C1-C4烷基，所述方法的特征在于a)在第一步中，式(II)的羰基鹵化物與式(III)的苯乙酮衍生物或其鹽反應，該反應如果合適在一種酸結合劑的存在下并且如果合適在一種稀釋劑的存在下進行，在本式中A如上定義，并且Hal1代表氟、氯或溴，在本式中R1如前面所定義，以及b)得到的式(IV)的乙酰基N-酰基苯胺在第二步中在稀釋劑的存在下與一種式(V)的格氏試劑反應，在本式中A和R1如上定義，在本式中R2如上定義，并且Hal2代表氯、溴或碘，以及c)得到的式(VI)的羥烷基N-甲酰基苯胺在最后一步中，在一種催化劑存在下并且在一種稀釋劑和一種酸存在下被氫化，或者在第三步初始時在一種酸存在下并且在一種稀釋劑存在下反應，在本式中R1、R2和A如上定義，以及d)得到的式(VIIa)的苯并噁嗪與式(VIIb)和式(VIIc)的烯基N-酰基苯胺在第四步中，在一種催化劑存在下被氫化，該反應如果合適在一種酸存在下并且在一種稀釋劑存在下進行，在本式中R1、R2和A如上定義。
2. 根據權利要求1的方法，其特征在于第二步在曱苯、甲苯/四 氫呋喃混合物或者曱苯/曱基叔丁基醚混合物中進行。
3. 根據權利要求1或2的方法，其特征在于在第二步中溶劑在 初始加入，并且在反應過程中，(IV )——優選為固體形式——和(V ) 同時被計量加入。
4. 根據權利要求1、 2或3中的任何一項的方法，其特征在于所 用的原料是1， 3-二甲基-5-氟-4-吡唑碳酰氯或1， 3-二甲基-5-氟-4- 吡唑碳酰氟和2-氨基苯乙酮和氯化異丁基鎂，得到的產物是 N-[2-(l, 3-二曱基丁基)苯基]-5-氟-1, 3-二曱基-lH-吡唑-4-曱酰 胺。
5. 式(IV-a )的乙酰基N-酰基苯胺<formula>formula see original document page 9</formula>在本式中A和W如權利要求1中所定義，除了其中A代表A1且 W代表氟的化合物外。
6. 式(VI-a)的羥烷基N-曱基酰基苯胺<formula>formula see original document page 9</formula>式中A、 F^和R'如權利要求1中所定義，除了其中A代表A1且^代表氟的化合物外。
7. 式(Vila)的苯并噁溱 <formula>formula see original document page 9</formula>式中R1、 R'和A如權利要求1中所定義,
全文摘要
本發明涉及一種制備已知的式(I)的具有殺菌活性的烷基N-酰基苯胺的方法，式中R¹代表氫或氟，R²代表氫、鹵素、C₁-C₄烷基或具有1至9個氟、氯和/或溴原子的C₁-C₄鹵代烷基。本發明的化合物是由酰基氯和氨基苯乙酮經由羥烷基取代的N-甲酰基苯胺、烯基N-酰基苯胺和苯并噁嗪衍生物制備的。
文檔編號C07D231/16GK101166728SQ200680013960
公開日2008年4月23日 申請日期2006年3月1日 優先權日2005年3月2日
發明者A·斯特勞布 申請人:拜爾農作物科學股份公司