新的毒蕈堿性受體拮抗劑的制作方法

專利名稱：：新的毒蕈堿性受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及環狀氨基醇的取代烷基酯、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物、制備藥物組合物的方法、它們在治療中的用途以及它們制備中所用的中間體。
背景技術：
：毒蕈堿性受體(Muscarinicreceptor)是G-蛋白偶聯受體(GPCR)家族，具有5個家族成員M!、M2、M3、M4和Ms。在5個毒蕈堿亞型中，已知三個亞型(M,、M2和M3)對人肺組織具有生理效應。副交感神經是人體氣道中反射性支氣管收縮的主要途徑，通過向毒蕈堿性受體釋放乙酰膽堿來調節氣道緊張性(airwaytone)。氣道緊張性在患有呼吸系統病癥例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中有所增加，因此已經開發毒蕈堿性受體拮抗劑以用于治療氣道疾病。毒蕈堿性受體拮抗別在臨床實踐中通常稱作抗膽堿能類。作為針對COPD個體的一線治療，毒蕈堿性受體拮抗劑已經獲得了廣泛認可，且其用途已深入地闡述在有關文獻中(例如Lee等人,CurrentOpinioninPharmacology2001,1,223-229)。當使用毒蕈堿性受體拮抗劑治療呼吸系統病癥時，毒蕈堿性受體拮抗劑通常通過吸入給藥。然而，當通過吸入給藥時，顯著比例的毒蕈堿性受體拮抗劑通常被吸入系統循環中，導致出現已報道過的副作用，例如口干。此外，大多數毒蕈堿拮抗劑具有相對短的作用持續時間，這要求每天給藥數次。這種每日多次給藥方案不僅給患者帶來不方便，而且由于患者對頻繁重復給藥方案的不依從，導致治療不充分的重大危險。因此，仍然需要能夠阻斷毒蕈堿性受體的新化合物。具體地，仍然需要當吸入給藥時具有高效力和低系統副作用的新毒蕈堿拮抗劑。此外，仍然需要當吸入給藥時作用持續時間長、且允許每天給藥1次或2次的新毒蕈堿拮抗劑。由例如EP1302458已知具有毒蕈堿拮抗性的環狀氨基醇的羥芳基環烷基羧酸酯。
發明內容根據本發明，提供了式(I)化合物:其中W表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并口惡唑基或5-6元雜芳香環(heteroaromaticring),其中的每個可以任選一皮一個或多個獨立選自下述的^F又代基取代卣素、S(O)0.2R6、NR7R8、S(0)2NR9R1()、C(0)NR"R12、C(0)2R13、NR14S(0)2R15、NR16C(0)R17、NR18C(0)2R19、NR20C(O)NR2'R22、OR23和d.6烷基，所述Cu6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、C,-6烷氧基、NH2、NH(d.6烷基)和N(d—6烷基)2中的一個或多個取代基取代；W表示(^.8環烷基環，所述環烷基環可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代鹵素、S(O)0.2R24、NR25R26、S(0)2NR27R28、C(0)NR29R3°、NR3lS(0)2R32、NR33C(0)R34、OR"和C,.6烷基，所述d.6烷基可以任選被獨立選自由素、羥基、C,-6烷氧基、NH2、NH(C,-6烷基)和N(C,-6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R表示C"6烷基；114表示氫或CVe烷基；R5表示氫或C,—6烷基；n是1或2;R6、R13、R15、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R35各自獨立地表示氫或d-6烷基，所述CL6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、d、6烷氧基、NH2、NH(C,—6烷基)和N(d—6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、1131和1133各自獨立地表示氫、C2-6羥烷基或C,—6烷基，所述C,-6烷基可以任選被獨立選自卣素、羥基、Q—6烷氧基、NH2、NH(C,-6烷基)和N(C,-6烷基)2中的一個或多個取代基取代；或者R7和r8、r9和R1。、r"和r12、r"和r22、R25和r26、r"和r28或r29和r3()中任意一對與它們兩者連接的氮原子一起可以形成4-8元脂族雜環，所述雜環可以任選被獨立選自卣素、羥基、d-6烷基、C,—6羥坑基和C,-6卣代烷基中的一個或多個取代基取代；以及X表示單價酸或多價酸的可藥用陰離子。式(I)化合物包括與季氮原子上的正電荷締合的陰離子X等價物。陰離子X可以是任意的單價或多價(例如二價)酸的可藥用陰離子。在本發明實施方案中，X可以是無機酸陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根離子或磷酸根離子；或者合適有機酸陰離子，例如乙酸根離子、馬來酸根離子、富馬酸根離子、檸檬酸根離子、草酸根離子、琥珀酸根離子、酒石酸根離子、曱磺酸根離子或對曱苯磺酸根離子。應該理解的是，某些本發明化合物可以以溶劑化例如水合以及非溶劑化形式存在。應該理解本發明涵蓋所有的這些溶劑化形式。某些式(l)化合物能夠以立體異構形式存在。應該理解的是，本發明涵蓋式(I)化合物的所有幾何和光學異構體及其混合物，包括外消旋物。互變異構體及其混合物同樣構成本發明一方面。在本說明書上下文中，術語'雜芳香的，是指含有至少一個選自氮、氧和硫中的雜原子的芳香環。根據本發明，5-6元雜芳香環的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咬基、嘧啶基、p比。秦基、噠漆基、漆唑基、。惡唑基、噁二峻基、咪唑基、異。惡哇基、異噻唑基、吡唑基和三唑基。術語'脂族雜環，是指含有至少一個選自氮、氧和硫中的雜原子的非芳香環。根據本發明，4-8元脂族雜環的實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌"秦基、嗎啉基、高哌。秦基(homopiperaziny1)、高艱咬基(homopiperidinyl)和氮雜環丁烷基。除非另有描述，在本說明書上下文中，烷基基團和部分可以是直鏈或支鏈的，包括曱基、乙基、^-丙基、是-丙基或趙-丁基。環烷基是單環基團，例如環戊基或環己基。卣素為例如氟、氯或溴。在本說明書上下文中，當指出某基團可以任選被一個或多個取代基取代時，該基團可以是取代的或未取代的；此時如果是取代的話，則所述基團通常被1、2或3個取代基取代。在本發明實施方案中，w表示苯基，所述苯基可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代卣素、羥基、Cw烷氧基、NH2、NH(d-4烷基)、N(CM烷基)2和C,—6烷基，所述Cw烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、NH2、NH(cm烷基)和N(cm烷基)2中的一個或多個取代基取代。在該實施方案的進一方面，W表示苯基，其可以任選凈皮獨立選自鹵素、羥基、NH2、NH(CM烷基)和N(CM烷基)2中的一個或多個取代基取代。在本發明實施方案中，R"表示環戊基，其可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代卣素、羥基、Cw烷氧基、NH2、NH(CM烷基)、N(CM烷基)2和C,-6烷基，所述C,—6烷基可以任選被獨立選自卣素、羥基、NH2、NH(C,—4烷基)和N(C^烷基)2中的一個或多個取代基取代。在該實施方案的進一方面，R"表示環戊基，其可以任選被獨立選自囟素、羥基、NH2、NH(CM烷基)和N(C,-4烷基)2中的一個或多個取代基取代。在本發明實施方案中，R"表示曱基、乙基或A-丙基。在該實施方案的進一方面，R表示曱基。在本發明實施方案中，W表示氫、甲基、乙基或i-丙基。在該實施方案的進一方面，R"表示曱基。在本發明實施方案中，RS表示曱基、乙基或i-丙基。在該實施方案的進一方面，RS表示曱基。在本發明實施方案中，114和115各自獨立地表示曱基或乙基。在本發明實施方案中，n是1。在本發明實施方案中，n是2。在本發明實施方案中，X表示氯離子、溴離子、碘離子或富馬酸根離子。在該實施方案的進一方面，X表示溴離子或碘離子。在本發明實施方案中，R'表示苯基，其可以任選被獨立選自卣素、羥基、NH2、NH(cl4烷基)和N(d，4烷基)2中的一個或多個取代基取代；R"表示環戊基，其可以任選被獨立選自卣素、羥基、NH2、NH(Cw烷基)和N(Cm坑基)2中的一個或多個取代基取代；W表示甲基；尺4和rs各自獨立地表示甲基或乙基；n是l或2;以及X表示單價酸或多價酸的可藥用陰離子。在該實施方案的進一方面，X表示氯離子、溴離子、碘離子或富馬酸根離子。本發明化合物具有至少兩個手性中心。這兩個手性中心的位置如下式(I)中的星號(*)所示。其中一個手性中心位于與每個R1、112和113相連的碳原子(2M立)上，而另一個手性中心位于連接含氮環與羧基的碳原子(3位)上。由于該化合物具有兩個手性中心，因此對于每個化合物存在4種可能的立體異構體(3R,2，R)、(3S，2'S)、(3R,2，S)和(3S,2，R)，兩種對映體對(3R，2,R)/(3S，2，S)和(3R,2，S)/(3S,2，R)]。本發明涵蓋式(I)化合物的所有光學異構體及其混合物，包括外消旋物。在本發明實施方案中，位于3位上的手性中心具有R構型。在本發明另一實施方案中，位于3位上的手性中心具有S構型。在本發明進一實施方案中，位于2，位上的手性中心具有R構型。在本發明又一實施方案中，位于2'位上的手性中心具有S構型。在本發明實施方案中，式(I)化合物具有(3R,2'R)構型。在本發明另一實施方案中，式(I)化合物具有(3S,2，S)構型。在本發明進一實施方案中，式(I)化合物具有(3R，2，S)構型。在本發明又一實施方案中，式(I)化合物具有(3S，2，R)構型。在進一實施方案中，本發明提供了光學純的式(I)化合物。在本說明書上下文中，術語光學純是以對映體過量(e.e.)來定義的，由所存在的兩種對映體含量之差與這些含量總和的比例計算得到，以百分比表示。舉例來說，含有95%的一種對映體和5%的另一種對映體的產品具有90%的對映體過量[即(95-5)/(95+5)x100]。本發明的光學純化合物具有為至少90%的e.e.。在本發明實施方案中，光學純化合物具有為至少95%的e.e.。在本發明進一實施方案中，光學純化合物具有為至少98%的e.e.。當化合物具有非對映體時，光學純化合物具有為至少90%的e.e.和至少90。/。的非對映體過量(d.e.)[非對映體過量參照對映體過量進行定義]。在本發明實施方案中，光學純化合物具有為至少95%的e.e.和至少95%的d.e.。在本發明進一實施方案中，光學純化合物具有為至少98%的e.e.和至少98%的d.e.。在本發明實施方案中，提供了具有(3R,2，R)構型的光學純的式(I)化合物。在本發明實施方案中，提供了具有(3S，2，S)構型的光學純的式(I)化合物。在本發明實施方案中，提供了具有(3R，2，S)構型的光學純的式(I)化合物。在本發明實施方案中，提供了具有(3S,2，R)構型的光學純的式(I)化合物。在本發明一方面，提供了是(IB)化合物:其中R'表示苯基，所述苯基可以任選被卣素、羥基、C卜6烷基或C卜6烷氧基取代；或者R1表示噻吩基或呋喃基，所述p塞吩基或呋喃基可以任選被鹵素或Cw烷基取代；R"表示(:3.8環烷基環，所述環烷基環可以任選被卣素取代；R3表示C^烷基；114表示氫或(^.6烷基；R5表示&_6烷基；n是1或2;以及X表示單價酸或多價酸的可藥用陰離子。在本發明實施方案中，在式(IB)中，R'表示苯基。在本發明實施方案中，在式(舊)中，W表示C^環烷基環，所述環烷基環可以任選被卣素取代。當環烷基環被卣素取代時，其可以被不止一個卣素取代基取代，且環烷基環中的每個碳原子可以任選攜帶1或2個卣素取代基。在本發明實施方案中，在式(IB)中，W表示未被取代的C3—8環烷基環。在該實施方案的進一方面，W表示未被取代的環戊基。在本發明實施方案中，在式(IB)中，f表示環戊基，所述環戊基可以任選被氟取代。在本發明實施方案中，在式(IB)中，W表示曱基、乙基或且-丙基。在該實施方案的進一方面，W表示曱基。在本發明實施方案中，在式(IB)中，W表示氫、曱基、乙基或A-丙基。在該實施方案的進一方面，W表示曱基。在本發明實施方案中，在式(IB)中，W表示曱基、乙基或l-丙基。在該實施方案的進一方面，RS表示曱基。在本發明實施方案中，在式(IB)中，n是l。在本發明實施方案中，在式(IB)中，114和W各自獨立地表示曱基或乙基，以及n是1。在本發明實施方案中，在式(IB)中，X表示氯離子、溴離子、碘離子或富馬酸根離子。在該實施方案的進一方面，X表示溴離子或碘離子。在本發明實施方案中，在式(IB)中，W表示苯基；f表示環戊基；R3表示曱基；！^和rs各自獨立地表示甲基或乙基；n是l以及X表示單價酸或多價酸的可藥用陰離子。在該實施方案的進一方面，X表示氯離子、溴離子、碘離子或富馬酸根離子。在進一方面，本發明提供了式(IC)化合物其中R'表示苯基、噻吩基或呋喃基；W表示C^環烷基環，所述環烷基環可以任選被由素取代；R3表示C^烷基；R"表示氫或Cw烷基；r5表示d—6烷基；n是1或2;以及x-表示單價酸或多價酸的可藥用陰離子。在本發明實施方案中，在式(IC)中，R'表示苯基。在本發明實施方案中，在式(IC)中，W表示C3-8環烷基環，所述環烷基環可以任選被面素取代。當環烷基環被卣素取代時，其可以被不止一個卣素取代基取代，且環烷基環中的每個碳原子可以任選攜帶1或2個卣素取代基。在本發明實施方案中，在式(IC)中，R"表示未被取代的C3—8環烷基環。在該實施方案的進一方面，112表示未被取代的環戊基。在本發明實施方案中，在式(IC)中，W表示環戊基，所述環戊基可以任選被氟取代。在本發明實施方案中，在式(IC)中，R表示曱基、乙基或i-丙基。在該實施方案的進一方面，W表示甲基。在本發明實施方案中，在式(IC)中，W表示氫、曱基、乙基或^-丙基。在該實施方案的進一方面，W表示曱基。在本發明實施方案中，在式(IC)中，W表示甲基、乙基或A-丙基。在該實施方案的進一方面，RS表示曱基。在本發明實施方案中，在式(IC)中，n是l。在本發明實施方案中，在式(IC)中，R4和R5各自獨立地表示曱基或乙基；以及n是l。在本發明實施方案中，在式(IC)中，x-表示氯離子、溴離子或富馬酸才艮離子。在該實施方案的進一方面，x-表示溴離子。在本發明實施方案中，在式(IC)中，R1表示苯基；R"表示環戊基；R3表示曱基；W和RS各自獨立地表示曱基或乙基；n是l以及X-表示單價酸或多價酸的可藥用陰離子。在該實施方案的進一方面，x-表示氯離子、溴離子或富馬酸根離子。在本發明實施方案中，式(I)化合物選自(35>3-{[(2^)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷錯X,(3/)-3-{[(2/)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷鎮X，(35>3-{1(25>2-環戊基-2-笨基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷錯X，(3/)-3-([(25)-2-環戊基-2-笨基丙酰基j氧基H，l-二曱基吡咯烷i貧X,(3i)-3-{[(25>2-環戊基-2-笨基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌啶錄X,以及(35)-3-{[(2^-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基)-l，l-二曱基哌啶錯X，其中X表示單價酸或多價酸的可藥用陰離子。根據該實施方案，可藥用陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子和富馬酸根離子。在進一方面，本發明提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(IV)化合物或其C,-6烷基酯、酸肝或酰基卣與式(V)化合物反應，得到式(II)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式(IV)中，R1、112和W如式(I)所定義，式(V)中，W和n如式(I)所定義,、2、3接著將(II)與式R5-Y(III)化合物(其中Y是離去基團(例如鹵素)以及R5如式(I)所定義)反應，以及任選地進行下述中的一步或多步將化合物轉化為其它式(I)化合物，與單價酸或多價酸的陰離子形成可藥用鹽。化合物(IV)和(V)的反應可以方便地在合適溶劑例如曱苯或二氯曱烷的存在下，在0-100°C范圍的溫度進行。在本發明一實施方案中，化合物(IV)可以方便地為酰基卣(例如酰氯)形式，后者可以通過將酸與合適試劑(例如亞硫酰二氯或草酰氯)在合適溶劑例如二氯曱烷或曱苯中、在0-100°C范圍的溫度反應進行。化合物(II)和(III)的反應可以方便地在合適溶劑例如二氯曱烷或乙腈存在下、在0-100°C范圍的溫度進行。本領域技術人員應該理解，在本發明的方法中，可能需要用保護基保護原料試劑(startingreagent)或中間體化合物中的某些官f&團例々口^2:基、叛基或氨基。因此，式(I)的化合物的制備可包括在某個階段添加和/或除去一種或多種保護基。官能團的保護和脫保護在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",2ndedition,T.W.GreeneandRG.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)和"ProtectingGroups",P丄Kocienski，GeorgThiemeVerlag(1994)中有描述。式(IV)化合物可以釆用本領域描述的方法或者參照這類方法制備。例如，a-環烷基-a-苯基丙酸的制備描述在ZhurnalObshcheiKhimii,(1964),34(5)，1618-1621中。式(V)化合物可以商購得到，也可以采用文獻中描述的方法制備，例如參見ChemischeBerichte/Recueil(1997),130(3),385-397以及JournalofMedicinal&PharmaceuticalChemistry(1959)，1,73-94。光學純的式(I)化合物例如可以如下制備將光學純的式(IV)化合物與光學純的式(v)化合物反應，得到式(ii)的酯，接著將(ir)與式(iii)化合物反應。光學純的式(v)化合物可以商購得到，也可以采用文獻中描述的方法制備得到。光學純的式(IV)化合物可以如下制備將相應的外消旋酸或其d-6烷基酯、酸酐或酰基卣與合適輔助化合物(例如(R)-4-千基-2-碌、唑烷酮)反應，分離所得到的非對映異構酯的混合物(例如通過色譜分離)，接著除去輔助化合物得到對映體純的式(IV)酸。光學純的式(IV)化合物先前未曾制備過。因此，本發明進一步提供了光學純的式(IV)化合物或其C,-6烷基酯、酸肝或酰基卣，所述式(IV)化合物為r'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。惡唑基或者5-6元雜芳香環，其中的每個可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代鹵素、s(o)0-2r6、nr7r8、s(o)2nr9r10、c(o)nr"r12、c(o)2r13、nr14s(o)2r15、NR16C(0)R17、NR18C(0)2R19、NR2QC(0)NR21R22、01123和(^-6烷基，所述烷基可以任選被獨立選自卣素、羥基、Cw烷氧基、NH2、NH(d—6烷基)和N(d，6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R"表示C3—8環烷基環，所述環烷基環可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代卣素、S(O)0.2R24、NR25R26、S(0)2NR27R28、C(0)NR29R3()、NR3lS(0)2R32、NR33C(0)R34、OR35和C,.6烷基，所述d-6烷基可以任選被獨立選自卣素、羥基、C,-6烷氧基、NH2、NH(C,-6烷基)和N(C,-6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R表示d-6烷基；R6、R13、R15、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R"各自獨立地表示氫或C,—6烷基，所述d—6烷基可以任選被獨立選自卣素、羥基、Cw烷氧基、NH2、NH(C,-6烷基)和N(d—6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R20、R21、R22、R25、R26、其中r27、r28、r29、r3q、r"和R33各自獨立地表示氫、C2-6羥烷基或d—6烷基，所述CL6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、Cw烷氧基、NH2、NH(d-6烷基)和N(d-6烷基)2中的一個或多個取代基取代；或者R7和r8、R9和r，r"和r12、r"和r22、R25和r26、r"和r28或1129和r3g中任意一對與它們兩者連接的氮原子一起可以形成4-8元脂族雜環，所述雜環可以任選被獨立選自鹵素、羥基、C,—6烷基、Cw羥烷基和C,-6卣代烷基中的一個或多個取代基取代。在本發明實施方案中，提供了光學純的式(iv)化合物或其c卜6烷基酯、酸酐或酰基卣，所述式(iv)化合物中r'表示笨基，所述苯基可以任選被鹵素、羥基、c,—6烷基或c,—6烷氧基取代；或者r'表示噻吩基或呋喃基，所述噻吩基或呋喃基可以任選被囟素或C,—6烷基取代；112表示(:3-8環烷基環，所述環烷基環可以任選被卣素取代；R3表示6烷基。光學純的式(iv)化合物具有為至少90%的e.e.。在本發明實施方案中，光學純的式(iv)化合物具有為至少95%的e.e.。在本發明進一實施方案中，光學純的式(iv)化合物具有為至少98%的e.e.。光學純的本發明式(iv)化合物的實例包括(2W)-2-環戊基-2-苯基丙酸，和(25>2-環戊基-2-苯基丙酸。式(ii)化合物先前未曾制備過。此外，這些未季銨化的化合物同樣顯示出抗膽4^能藥物活性，對于治療尿路病癥例如膀胱活動過度是有利的。因此，本發明進一步提供了式(ii)化合物r'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或者5-6元雜芳香環，其中的每個可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代卣素、s(o)0-2r6、nr7r8、s(o)2nr9r10、c(o)nr"r'2、c(o)2r'3、nr14s(o)2r15、nr'6c(0)r17、nr18c(0)2rl9、nr20c(())nr2ir22、or"和c卜6烷基，所述c卜6其中烷基可以任選被獨立選自囟素、羥基、Cw烷氧基、NH2、NH(CN6烷基)和N(C^烷基)2中的一個或多個取代基取代；R"表示C3-8環烷基環，所述環烷基環可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代鹵素、S(O)0.2R24、NR25R26、S(0)2NR27R28、C(0)NR29R3°、NR31S(0)2R32、NR33C(0)R34、OR35和d.6烷基，所述d—6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、Cb6烷氧基、NH2、NH(CL6烷基)和N(CL6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R3表示C^烷基；R"表示氫或C,-6烷基；n是1或2;R6、R13、R'5、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R35各自獨立地表示氫或C,-6烷基，所述CL6烷基可以任選被獨立選自卣素、羥基、C卜6烷氧基、NH2、NH(Cw烷基)和N(C,—6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R'4、R16、R'8、R20、R21、R22、R25、R26、R27r28、R29R30、R31和R33各自獨立地表示氫、C2.6羥烷基或d-6烷基，所述d—6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、Q-6烷氧基、NH2、NH(d-6烷基)和N(C,—6烷基)2中的一個或多個取代基取代；或者R7和R8、R9和R1。、R"和R12、R"和R22、R25和R26、R"和R28或R"和R3Q中任意一對與它們兩者連接的氮原子一起可以形成4-8元脂族雜環，所述雜環可以任選被獨立選自卣素、羥基、Cb6烷基、d-6羥烷基和C,—6卣代烷基中的一個或多個取代基取代。在本發明實施方案中，提供了式(n)化合物，其中R"表示苯基，所述苯基可以任選被卣素、羥基、CL6烷基或CL6烷氧基取代；或者R1表示噻吩基或呋喃基，所述噻吩基或呋喃基可以任選被鹵素或C,—6烷基取代；R"表示C3-8環烷基環，所述環烷基環可以任選被囟素取代；R-"表示C,-6烷基；R"表示氫或C,—6烷基；以及n是l或2。根據本發明的式(II)化合物包括(35>1-曱基吡咯烷-3-基(2i)-2-環戊基-2-苯基丙酸酯，(3^)-1-曱基吡咯烷_3-基(2尺)-2_環戊基-2_苯基丙酸酯，(3^-1-曱基吡咯烷-3-基(25>2-環戊基-2-苯基丙酸酯，(3i)-1-曱基吡咯烷-3-基(25>2-環戊基-2-苯基丙酸酯，(3i)-l-曱基哌啶-3-基(25>2-環戊基-2-苯基丙酸酯，和(35>1-甲基哌啶-3-基(25)-2-環戊基-2-苯基丙酸酯。本發明化合物具有藥物活性，特別是作為抗膽堿能藥物，包括毒蕈堿性受體(M1、M2和M3)拮抗劑，特別是M3拮抗劑的活性。可以使用本發明化合物治療的疾病和病癥包才舌1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括。孝喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性。孝喘、外源性。孝喘、運動誘發。孝喘、藥物誘發哞喘(包括阿司匹林和NSAID-誘發的)和粉塵誘發哞喘，間歇性的和持續性的，所有都是嚴重度的；和其它原因的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結節病；農民肺和相關疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、并發抗肺瘤治療和慢性感染的纖維化，包括結核病和喂鴒者病和其它真菌感染；肺移植并發癥；肺脈管系統血管炎和血栓形成疾病；和肺動脈高壓；鎮咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌癥狀相關的久嗽和醫源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；包括原發性的又包括繼發性的，例如先天性髖關節發育不良；頸和腰脊推炎和腰背痛和頸痛；類風濕性關節炎和斯蒂爾病(Still，sdisease);血清陰性脊柱關節病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎和未分化脊柱關節病(undifferentiatedspondarthropathy);膿毒性關節炎和其它感染相關的關節病(arthopathies)和骨疾病，諸如結核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);急性和慢性晶體誘發的滑膜炎，包括尿酸鹽貯積病、焦磷酸釣沉積病與鉤磷灰石相關的腱、粘液嚢和滑液炎癥；貝切特病(Behcet'sdisease);原發性和繼發性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系統性紅斑狼瘡、混合型結締組織病和未分化結締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風濕性多肌病；幼年型關節炎(juvenilearthritis),包才舌無i^f可種關節分布的原發'l"生炎'l"生關節炎禾口相關綜合4正以及風濕熱及其全身并發癥；血管炎(vasculitide)，包括巨細胞性動脈炎、高安動月永炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施綜合4正(Churg-Strausssyndrome)、結節性多動脈炎、微觀多動脈炎，和與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白和異蛋白相關的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(kikuchi);藥物誘發的關節痛、腱炎(tendonititides)和月幾病；3.由于損傷[例如運動創傷]或疾病引起的疼痛和結締組織再造的月幾骨胳病癥關節炎(例如類風濕性關節炎，骨性關節炎，痛風或晶體關節病)，其它關節病(例如推間盤退化或顳下頜的關節退化)，骨再造疾病(例如骨質疏松癥，變形性骨炎或骨壞死)，多軟骨炎，硬皮病，混合結締組織病癥，脊推關節病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病和遲發型超敏反應；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結節病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、表皮嗜曙紅細胞增多、斑禿、男性型禿發癥、斯威特綜合征(Sweet，ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性的和非傳染性的；脂膜炎；皮膚淋巴瘤；非黑素瘤皮膚癌和其它發育不良性損害；藥物誘發的疾病，包括固定性藥滲；5.目艮瞼炎；結膜炎，包括多年性和春季變應性結膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡膜炎；自身免疫性疾病；影響視網膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結節病；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增多癥、克羅恩病、結腸炎，包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸易激綜合征和可以具有遠離腸作用的食物相關變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和肝硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統腎炎，包括間質性腎炎和腎小球腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner'sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩羅尼病(Peyronie，sdisease);勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥急性和慢性同種異體移植物排斥,例如在腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后或輸血后的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS:阿爾茨海默病和其它癡呆疾病，包括CJD和nvCJI);淀粉樣變性病；多發性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎(vasculitis);顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續性的，無論是來源于中樞的還是外周的)，包括內臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、不典型面痛、關節和骨痛、因癌癥和胂瘤侵入引起的疼痛、神經性疼痛綜合征，包括糖尿病、皰滲后和與HIV-相關的神經病變；神經類肉瘤病；惡性、感染性和自身免疫過程的中樞和外周神經系統并發癥；11.其它自身免疫性疾病和變態反應性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、才各雷夫其斤病(Graves'disease)、卩可《火森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸細胞性筋膜炎、高-IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風病、惡性皮膚網狀細胞增多綜合征(ezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管；動脈粥樣硬化、影響冠狀動脈和外周循環的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結節病；局部缺血性再灌注損傷；心內膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近靜脈和外周靜脈疾病，包括靜脈炎和血栓形成，包括深部靜脈血栓形成和靜脈曲張并發癥；14.腫瘤治療常見癌癥，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結腸、胃、皮膚和腦腫瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴組織增生系統的惡性肺瘤，諸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin，slymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin，slymphoma);包括預防和治療轉移性疾病和腫瘤復發以及瘤外綜合征；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細胞病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、過敏性腸疾病(irritableboweldisorder)、腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)、非炎性腹瀉或具有遠離腸的效應的食物相關的過敏癥，例如，偏頭痛、鼻炎以及濕滲。因此，本發明還提供如上文中所定義的式(I)化合物，其用于治療。另一方面，本發明提供如上文中所定義的式(I)化合物在制備用于治療的藥物中的用途。在本說明書的上下文中，術語"治療"還包括"預防"，除非存在相反的具體的說明。術語"治療的"和"治療地"也應相應解釋。本發明提供了進一方面提供了治療患有所述疾病或者面臨所述疾病危險的哺乳動物中該病癥的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給藥治療有效量的上述式(I)化合物。本發明還提供了上述式(I)化合物在制備用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的藥物中的用途。本發明還提供了上述式(I)化合物在制備用于治療譯喘的藥物中的用途。本發明進一步提供了治療溫血動物例如人中慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給藥有效量的上述式(I)化合物。本發明進一步提供了治療溫血動物例如人中哮喘的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給藥有效量的上述式(I)化合物。按照標準藥學實踐配制成藥物組合物形式。因此在另一方面，本發明提供了藥物組合物，其中含有上述的本發明化合物和可藥用輔劑、稀釋劑或載體。在進一方面，本發明提供了制備所述組合物的方法，所述方法包括將活性成分與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合。才艮據給藥才莫式，藥物組合物可以含有0.05-99。/。w(重量百分數)，例如0.05-80%w，例如0.10-70Q/ow，例如0.10-50%w活性成分，所有重量百分數基于整個組合物計算。本發明的藥物組合物可以按照標準方式給藥用于希望被治療的病癥，例如通過局部(例如向肺和/或氣道或者皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。為了實現上述目的，可以將本發明化合物通過本領域已知的方式配制成例如氣溶劑、千粉制劑、片劑、膠嚢劑、糖漿劑、散劑、顆粒劑、水或油性溶液劑或混懸劑、(液體)乳劑、可分散散劑、栓劑、軟膏劑、霜劑、滴劑和無菌注射水或油性:容液劑或混懸劑。本發明的合適藥物組合物適合以單位劑型用于口服給藥，例如片劑或膠囊劑形式口服給藥，其中含有O.lmg-lg活性成分。在另一方面，本發明的藥物組合物適合用于靜脈內、皮下或肌內注射。每個患者可以接受的例如靜脈內、皮下或肌內劑量為0.01mgkg-1至1OOmgkg-1的化合物，例如為O.lmgkg"至20mgkg"的本發明化合物，該組合物每天給藥l-4次。靜脈內、皮下和肌內劑量可以通過單次快速靜脈注射方式給藥。或者，靜脈內劑量可以通過在一段時間內連續輸注的方式給予。或者，每個患者可以服用大約相當于非腸道日劑量的口服日劑量，所述組合物每天給藥1-4次。其它合適本發明藥物組合物適合用于吸入給藥，在治療呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘時，吸入給藥是施用本發明化合物特別有用的方法。當通過吸入給藥時，式(I)化合物在范圍的劑量下有效，例如0.1-500/zg、0.1-50//g、0.1-40^g、0.1陽30/^g、0.1-20//g、0.1-10//g、5-10/^g、5-5(Vg、5-40^g、5-30//g、5-20^g、5-10^g、10-50/^g、10-40/^g、10-30^g、或10-20/^g活性成分。在本發明實施方案中提供了藥物組合物，其包括上述的本發明化合物以及結合有可藥用輔劑、稀釋劑或載體，將它們配制成用于吸入給藥。當吸入給藥時，可以使用計量吸入裝置施用分散于合適推進劑中的活性成分，以及添加或不添加其它賦型劑例如乙醇、表面活性劑、潤滑劑或穩定劑。合適推進劑包括烴、氯氟代烴和氬氟烷(例如七氟烷)推進劑或者任意上述推進劑的混合物。優選的推進劑是P134a和P227，它們可以單獨使用或多劑量制劑形式使用霧化水混懸劑或者優選溶液劑，調節或不調節適當的pH和/或張度。可以使用干粉吸入器來施用單獨或者與可藥用載體結合的活性成分，后一情形可以是微細分散的粉末或者有序混合物形式。干粉吸入器可以是單別量或多劑量，可以使用干粉或者含有干粉的膠嚢。計量吸入器、霧化器和干粉吸入裝置是眾所周知的，并且可以使用各種這類裝置。本發明進一步涉及聯合治療，其中將本發明化合物或者包含本發明化合物的藥物組合物或制劑與另一種或多種治療劑同時或順序給藥或者作為組合制劑給藥，以用于治療一種或多種所列舉的病癥。特別地，就炎性疾病的治療而言，例如(但不限于)類風濕性關節炎、骨性關節炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癬和炎癥性腸病，本發明化合物可以與下列試劑聯用非甾族抗炎劑(以下稱為NSAID)，包括非選^^性的環氧合酶COX-l/COX-2抑制劑，不"^侖局部或全身應用(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如曱芬那酉交，消炎痛(Indomethacin)，《于才木酉交，阿4L丙,(azapropazone),口比口坐i胸例^口保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康，塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔，魯馬考昔(lumarocoxib),帕來考昔和依托考昔)；環氧合酶抑制一氧化氮供體(CINOD);糖皮質類固醇(無論通過局部、口服、肌內、靜脈內或關節內的路徑給藥)；曱氨蝶呤，來氟米特；羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或其它腸胃外的或口服的黃金制劑；鎮痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關節內療法例如透明質酸衍生物；和營養增補劑例如葡糖胺。激動劑或拮抗劑(包括作用于細胞因子信號傳導途徑例如SOCS系統調節劑的藥物)的聯用包括a-、(3-和Y-干擾素；胰島素類生長因子I型(IGF-1);白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗劑或抑制劑例如阿那白滯素；腫瘤壞死因子a(TNF-a)抑制劑例如抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab);阿達木單抗(adalimumab),和CDP-870)和TNF受體拮抗劑包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物例如己酮可可堿(pe幽xyfylline)。另外，本發明涉及本發明化合物與耙向B-淋巴細胞(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-alL16R)和T-淋巴細胞(CTLA4-Ig、HuMax11-15)的單克隆抗體的聯用。本發明進一步涉及本發明化合物與下列趨化因子受體功能調節劑的聯用，侈寸^口CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CC詣和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發明更進一步涉及本發明化合物與下列抑制劑的聯用基質金屬蛋白酶抑制劑，即溶基質蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13),溶基質蛋白酶-l(MMP-3)，溶基質蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西環素等。本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列藥物聯用白細胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑例如棄留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-瘞吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基酚腙；曱氧基四氫吡喃例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739，010;2-氰基壹啉化合物例如L-746,530;吲哚和喹啉化合物例如MK-591,MK-886，和BAYxl005。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥學可接受的鹽與選自下列的白細胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受體拮抗劑的組合吩噻嗪-3-酮例如L-651,392;脒基化合物例如CGS-25019c;笨并。惡胺(benz()xalamine)例如昂哇司特；苯曱脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260;化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發明更進一步涉及本發明化合物與下列藥物的聯用磷酸二酯酶(PDE)抑制劑例如曱基黃噤呤(methylxanthanines)包括茶堿和氨茶堿；和選擇性的PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑和同工型PDE4D的抑制劑，和PDE5的抑制劑。本發明更進一步涉及本發明化合物與下列藥物的聯用組胺1型受體拮抗劑，例如西替立溱，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，樸爾敏，普魯米近，賽克利嗪(cyclizine),或咪唑斯汀；口服、局部或胃腸外施用。本發明更進一步涉及本發明化合物與質子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護組胺2型受體拮抗劑的聯用。本發明進一步涉及本發明化合物與組胺4型受體拮抗劑的聯用。本發明更進一步涉及本發明化合物與下列藥物的聯用a-l/a-2腎上腺素受體激動劑，血管收縮劑，擬交感神經藥物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧腎上腺素，苯丙醇胺，麻黃堿，假麻黃堿，鹽酸萘曱唑啉，鹽酸羥曱唑啉，鹽酸四氫唑啉，鹽酸木甲唑啉，鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素。本發明更進一步涉及本發明化合物與下列藥物的聯用P-腎上腺素受體激動劑(包括(3受體亞型1-4)，例如異丙腎上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特羅，沙美特羅，特布他林(terbutaline),間羥異丙腎上腺素，曱磺酸比托特羅(bitolterolmesylate),吡布特羅或indacaterol,或其手性對映體。本發明更進一步涉及本發明的化合物與色酮例如色甘酸二鈉或奈多羅米鈉的聯用。本發明更進一步涉及該本發明的化合物與下列藥物的聯用糖皮質激素，例如氟尼縮松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，環索奈德，或糠酸莫美松。本發明更進一步涉及本發明的化合物與調節核激素受體例如PPAR的藥物的聯用。本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列藥物的聯用免疫球蛋白(Ig)或Ig制劑或拮抗劑或抗體調節Ig功能例如抗IgE(例如奧馬珠單抗)。本發明更進一步涉及本發明的化合物與其它系統的或局部施用的抗炎劑例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類視黃醇、蒽三酚(d他ranol)或卡泊三醇(calcipotriol)的聯用。本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列藥物的聯用氨基水楊酸鹽和磺胺吡咬例如柳氮磺吡咬，美沙拉。秦，巴柳氮，和奧沙拉秦；和免疫調節藥物例如硫代。票呤(thiopurines),和皮質甾族例如布地奈德。本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列藥物的聯用抗菌劑，包括青霉素衍生物，四環素，大環內酯，(3-內酰胺，氟喹諾酮，曱硝唑，和吸入用氨基糖苷類；和抗病毒藥，包括阿昔洛韋，泛昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛韋，西多福韋；金剛烷胺，金剛乙胺；病毒唑；扎那米韋(zanamavir)和特敏月良(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋，奈非那韋，利托那韋，和沙奎那韋；核苷逆轉錄酶抑制劑，例如去羥肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他濱或齊多夫定；或非核普逆轉錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列藥物的聯用心血管藥物，例如4丐通道阻斷劑，(3-腎上腺素受體阻斷劑，血管緊張素-轉化酶(ACT:)抑制劑，血管緊張素-2受體拮抗劑；脂類降低藥物，例如抑制素或貝特類(fibrates);血細胞形態調節劑，例如配妥西菲林；溶栓劑，和抗凝血劑，包括血小板聚集抑制劑。本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列藥物的聯用CNS藥物，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，羅匹尼羅，普克索，MAOB抑制劑例如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭，comP抑制劑例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動劑，多巴胺激動劑或神經元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase)),或4元阿爾茨-每,默藥物例:i口多奈口底齊(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶石威或美曲膦酯。本發明更進一步涉及本發明的化合物與治療急性和慢性疼痛的藥物的聯用，如中樞和外周作用止痛劑(例如阿片樣物質或其衍生物)，卡馬西平，笨妥英，丙戊酸鈉，阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥，樸熱息痛或非甾族抗炎劑。本發明更進一步涉及本發明的化合物與胃腸外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉劑例如利諾卡因(lignocaine)或其衍生物的聯用。本發明的化合物也可以與抗骨質疏松癥藥物包括激素藥物例如雷諾昔芬，或雙膦酸鹽(biphosphonate)例如阿倫膦酸鹽(alendronate)的聯用。本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列藥物的聯用(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，包括酪氨酸激酶抑制劑(例如Btk，Itk,Jak3MAP,抑制劑的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，曱磺酸伊馬替尼)，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制劑)，或涉及細胞周期調節的激酶(例如，細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-Bl-或Bl受體拮抗體；(x)抗痛風劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃噤呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGFp);(xv)血小板衍生生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本成纖維細胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NKl或NK3受體拮抗劑，例如選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418;(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-a轉化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS);或(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(xxv)調節Toll類受體(TLR)功能的藥物，和(xxvi)調節。票呤能受體活性的藥物，例如P2X7;或(xxvii)轉錄因子活化的抑制劑，例如NFkB、API或STATS。本發明的化合物還可以與治療癌癥的現有治療劑的聯用，例如合適的治療劑包括(i)如用于醫學腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(如順鉑、卡鉑、環磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿類，如長春新堿、長春花堿、長春地辛或長春瑞濱，或紫杉烷類，如紫杉醇或多西他賽)；或拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊芬和替尼泊苷、安沙可林、拓樸替康或喜樹堿類)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)、雌激素受體負調節劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或醋酸環丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)或5a-還原酶抑制劑如非那力,胺；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑生長因子抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗或抗-erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氣基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1S39)、N-O乙炔基笨基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)或6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，血小板衍生的生長因子家族的抑制劑或肝細胞生長因子家族的抑制劑；(V)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內皮生長因子抗體貝伐單抗，例如在國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公開的那些化合物)或者以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯蛋白avP3功能的抑制劑或血管生長抑素)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4或國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點的那些物質如ISIS2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法中使用的藥劑，例如以下方法中使用的藥劑代替異常基因如異常p53或異常BRCAl或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法和增加患者對化學治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；或者(ix)用在以下免疫治療方法中的藥物，包括例如在體外和體內增加患者腫瘤細胞免疫原性的方法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉染、減少T-細胞無反應性的方法、使用轉染的免疫細胞如轉染了細胞因子的樹突細胞的方法、使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。用于治療呼吸道疾病例如哞喘、C()PD或過敏性鼻炎的特別有利組合是上述式(I)化合物與選自下述的一種或多種藥物的組合PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D抑制劑，選擇性(32腎上腺素受體激動劑，例如間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙腎上腺素、柳丁氨醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特羅、吡布特羅或indacaterol;趨化因子受體功能的調節劑(例如CCR1受體拮抗劑)；.p38激酶功能的抑制劑；糖皮質激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德(budesonide)、丙酉臾氟替卡+>、玉不索奈《急(ciclesonide)或4泉酉臾莫美^^(mometasonefuroate);以及非甾族糖皮質激素受體拮抗劑。在實施方案中，本發明提供了一種藥學產品，其中組合含有上述式(I)化合物作為第一活性成分和(32腎上腺素受體激動劑作為第二活性成分，例如間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙腎上腺素、柳丁氨醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特羅、吡布特羅或indacaterol;在實施方案中，本發明提供了一種藥學產品，其中組合含有上述式(I)化合物作為第一活性成分和糖皮質激素作為第二活性成分，糖皮質激素例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環索奈德或莫米松；在實施方案中，本發明提供了一種藥學產品，其中組合含有上述式(l)化合物作為第一活性成分和非甾族糖皮質激素受體拮抗劑作為第二活性成分在實施例中，NMR光譜在VarianUnityInova光語儀上，以300或400MHz的質子頻率進行測量。MS光語在Agilent1100MSDG1946D光諳儀或HewlettPackardHP1100MSDG1946A光譜儀上測量。制備型HPLC分離使用WatersSymmetry⑧或乂16汀3@柱進行，使用0.1%三氟乙酸水溶液乙腈,0.1。/。氨水溶液乙腈或0.1%醋酸銨乙腈作為洗脫劑。SCX和NH2樹脂由VarianIncorporated獲得。實施例1(35>3-{[(2"-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷錄碘化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>a)環戊基(苯基)乙酸曱酯使用氯三曱基曱硅烷(20mL)處理a-苯基環戊烷乙酸(10g)的曱醇(200mL)溶液，將混合物加熱回流3小時。減壓除去溶劑，殘余物經二氧化硅柱色傳法純化，用25%乙醚/異己烷洗脫，得到副標題化合物(10.5g)，為油狀物。'HNMR(400MHz,CDC13)57.35-7.22(m,5H),3.64(s,3H)，3.28(d,1H)，2.60-2.50(m,1H)，1.95-1.85(m，1H),1.70-1.40(m,5H),1.30-1.20(m，1H)，1.03-0.97(m，1H)。b)2-環戊基-2-苯基丙酸曱酯將1.8摩爾二異丙基氨基鋰的庚烷/四氫呋喃/乙笨(40.1mL)溶液加至無水四氫呋喃(60mL)中，在-78。C和氮氣下攪拌。然后歷時25分鐘向上述混合物中滴加環戊基(苯基)乙酸曱酯(實施例la，10.5g)的無水四氫呋喃(30mL)溶液。將反應混合物在-78。C攪拌15分鐘，然后溫熱至-30。C。然后歷時10分鐘加入曱基碘(13.68g)的無水四氪呋喃(15mL)溶液。將混合物在O"C攪拌1小時后，分配在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間。分離有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓除去溶劑，得到副標題化合物(10.4g)，為油狀物。NMR(400MHz,CDC13)57.36-7.19(m,5H),3.64(s,3H),2.83-2.76(m,1H),1.77-1.69(m，1H),1.60-1.30(m,9H),0.95-0.85(m，1H)。c)2-環戊基-2-苯基-丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將2-環戊基-2-苯基丙酸曱酉旨(實施例lb，10.4g)在曱醇(150mL)和2摩爾氬氧化鈉水溶液(IOOmL)中的混合物回流18小時。減壓蒸發除去曱醇，殘余物在水和乙醚之間分配，分離水層后用冰冷卻。水溶液用濃鹽酸酸化，所得到的沉淀用乙酸乙酯萃取。有機層隨后用鹽水洗滌，分離，用無水辟l酸《美干燥，減壓除去溶劑，得到副標題化合物(7.7g)。m/e217(M-H+,100%)d)(4W)-4-千基-3-[(2/e)-2-環戊基-2-苯基丙酰基卜l，3-。惡唑烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將2-環戊基-2-苯基-丙酸(實施例lc，4.93g)的曱苯(100mL)溶液用亞碌u酰二氯(30mL)處理，所得到的混合物在IO(TC加熱2小時。減壓除去溶劑，殘余物與曱苯共沸3次。將殘余物溶于無水四氫呋喃(20mL)中，在-78。C一次性加至(R)-4-千基-2-碌-唑烷酮(4.00g)的無水四氫呋喃(100mL)溶液中，將其在-78。C預先使用1.6摩爾正丁基鋰的己烷(14.1mL)溶液處理。反應混合物在-78。C攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌l小時。結束時，混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配，有機層用無水硫酸鎂千燥，減壓蒸發。通過硅膠色譜法純化，用10%四氫呋喃的異己烷溶液洗脫，然后所得到的固體用異己烷研磨，得到副標題化合物2.97g，為白色固體。m/e378(M+H+，100%)&畫R(400MHz，DMSO-D6)57.33-7.22(m,7H),7.15-7.09(m，3H)，4.85-4.81(m,1H),4.24(t,1H)，4.09(q，1H),3.04-2.90(m,2H),2.55(t，1H),1.78-1.71(m，1H)，1.69(s,3H),1.42-1.20(m，6H),1.15-1.05(m，1H)。e)(2i)-2-環戊基-2-苯基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>向在0°C和氮氣下攪拌的(4/)-4-千基-3-[(2/)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]-l，3-。惡唑烷-2-酮(實施例ld,2.9g)在四氫呔喃(80mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中，滴加35wt.。/o過氧化氫的水(2.69mL)溶液。混合物隨后逐滴用氫氧化鋰一水合物(516mg)的水(7mL)溶液處理，再在室溫攪拌4小時。結束時，反應混合物在冰浴中冷卻，用焦亞硫酸鈉(4g)的水(30mL)溶液處理。混合物減壓蒸發除去四氫呋喃，殘余物在乙醚和過量的稀氫氧化鈉水溶液之間分配。水層冷卻后，通過滴加濃鹽酸酸化，所得到的沉淀用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發。粗產物通過二氧化硅快速色語法純化，用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到副標題化合物(1.7g)。通過以異己烷/2-丙醇(9/l)洗脫，使用ChiralpakAD-H柱的手性HPLC測得該酸的對映體過量高于98%。m/e217.7(M-H+，100%)'H應R(400MHz,CDC13)57.42-7.39(m，2H),7.32(t,2H)，7.26-7,22(m:1H)，2.84-2.80(m,1H)，1.80-1.77(m,1H),1.60-1.36(m,9H)，1.14-1.09(m,1H)。f)(35>1-曱基吡咯烷-3-基(ZR)-2-環戊基-l苯基丙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將(2尺)-2-環戊基-2-苯基丙酸(實施例le，0.8g)的曱苯(20mL)溶液用亞硫酰二氯(5mL)處理，所得到的混合物在IOO"C加熱2小時。減壓除去溶劑，殘余物與曱笨共沸3次，得到0.87g酰氯。將酰氯(0.43g)的二氯甲烷(7mL)溶液用S-(+)-3-羥基-7V-曱基吡咯烷(556mg)(獲自LancasterSynthesisLimited,標出的e.e.為99%)處理，反應混合物在40。C加熱20小時。反應混合物在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，有機層干燥后減壓蒸發。粗產物通過二氧化硅快速色譜法純化，用1%三乙胺的乙酸乙酉旨/異己烷(1/1)溶液洗脫，得到0.21g產物。m/e302(M+H+，100%)g)(36>3-{[(27)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二甲基吡咯烷錯碘化物將(35>1-曱基吡咯烷-3-基(2W)-2-環戊基-2-苯基丙酸酯(實施例lf,00mg)的乙腈(lmL)溶液用甲基碘(50mg)的二氯曱烷(0.5mL)溶液處理,減壓蒸發除去溶劑，殘余物用乙醚研磨得到標題化合物，為白色固體(90mg)。m/e316(M+，100%)'HNMR(400MHz,DMSO-D6)S7.35-7.34(m,4H)，7.27-7.24(m，1H),5.36(s,1H),3.79(q，1H),3.59-3.54(m,2H),3.51-3,46(m，1H)，3.12(s,3H)，2.93(s，3H),2.79-2.75(m,1H),2.65-2.60(m，1H),2.05-2.00(m，1H)，1.69-1.66(m,1H)，1.53-1.33(m,9H)，1.12-1.09(m，1H)。(3i)-3-{[(2/)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷絲碘化物將(2i)-2-環戊基-2-苯基丙酸(實施例le,0.8g)的曱苯(20mL);容液用亞硫實施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>酰二氯(5mL)處理，所得到的混合物在IO(TC加熱2小時。減壓除去溶劑，殘余物與曱苯共沸3次，得到0.87g酰氯。將酰氯(0.43g)的二氯曱烷(7mL)溶液用(R)-1-曱基-3-羥基吡咯烷(556mg)(獲自LancasterSynthesisLimited,標出的e.e.為99%)處理，反應混合物在40。C加熱20小時。反應混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，有機層干燥后減壓蒸發。粗產物通過二氧化硅快速色語法純化，用1%三乙胺的乙酸乙酯/異己烷(l/l)溶液洗脫，得到副標題化合物(0.26g)。m/e302(M+f,lOO0/"b)(3W)-3-{[(2i)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷錨碘化物采用實施例1步驟g)，由(3W)-l-曱基吡咯烷-3-基(2尺)-2-環戊基-2-笨基丙酸酯(實施例2a，100mg)的方法制備標題化合物，得到50mg標題化合物。m/e316(M+,100%)'H麗R(400MHz,DMSO-D6)57.35-7.31(m,4H),7.27-7.22(m,1H),5,36(s，1H),3.78(q，1H),3.59-3.54(m，2H)，3.51-3.46(m,1H),3.12(s,3H)，2.91(s，3H),2.79-2.75(m，1H),2.66-2.60(m,1H)，2.06-2.00(m,1H),1.69-1.66(m，1H),1.53-1.33(m，9H)，1.12-1.07(m,1H)。(35)-3-{[(25>2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷絲碘化物實施例a)(4R)-4-千基-3-[(25>2-環戊基-2-苯基丙酰基]-1,3-唾-唑烷-2-酮將2-環戊基-2-苯基-丙酸(實施例lc,4.93g)的曱笨(100mL)溶液用亞石克酰二氯(30mL)處理，所得到的混合物在IO(TC加熱2小時。減壓除去溶劑，殘余物與曱笨共沸3次。將殘余物溶于無水四氫呋喃(20mL)中，在-78"C—次性加至(R)-4-千基-2-。惡唑烷酮(4.00g)的無水四氫呋喃(100mL)溶液中，后者預先在-78。C用1.6摩爾正丁基鋰的己炕(14.1mL)溶液處理。反應混合物在-78。C攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌l小時。結束時，混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配，有機層用無水硫S吏鎂干燥，減壓蒸發。通過硅膠快速色譜法純化，用10%四氫呋喃的異己烷溶液洗脫，得到副標題化合物(3.30g)。&NMR(400MHz,DMSO-D6)S7.32-7.24(m，7H)，7.18-7.12(m,3H)，4.72-4.70(m,1H),4,20(t，1H)，4.01(q，1H),3.20(q，1H)，2.81-2.74(m，2H)，1.78-1.72(m,1H)，1.59(s,3H)，1.49-1.17(m,7H)。b)(2Q-2-環戊基-2-苯基丙酸OH采用實施例1步驟e)的方法，由(4i)-4-千基-3-[(25)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]-l，3-碌、唑烷-2-酮(實施例3a,3.25g)制備副標題化合物，得到1.7g副標題化合物。通過以異己烷/2-丙醇(9/l)洗脫，使用ChiralpakAD-H柱的手性HPLC測得該酸的對映體過量高于98%。m/e217.7(M-H+，100%)NMR(400MHz,CDC13)57.42-7.39(m,2H)，7.32(t,2H),7.26-7.22(m1H),2.84-2.79(m,1H)，1.80-1.77(m,1H),1.59-1.38(m，9H)，1.14-1.11(m1H)。c)(35>1-曱基吡咯烷-3-基(25>2-環戊基-2-苯基丙酸酯將(25)-2-環戊基-2-苯基丙酸(實施例3b,0.85g)的曱苯(IOOmL)溶液用亞硫酰二氯(15mL)處理，所得到的混合物在IO(TC加熱2小時。減壓除去溶劑，殘余物與曱苯共沸3次，得到0.87g酰氯。將所得到的酰氯(0.43g)的二氯曱烷(7mL)溶液用S-(+)-3-羥基-,曱基吡咯烷(556mg)(獲自LancasterSynthesisLimited,標出的e.e.為99%)處理，反應混合物在40。C加熱20小時。反應混合物在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，有機層干燥后減壓蒸發。粗產物通過二氧化硅快速色諳法純化，用1%三乙胺的乙酸乙酯/異己烷(1/1)溶液洗脫，得到副標題化合物(0.2g)。m/e302(M+H+,100%)d)(35)-3-{[(2Q-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷絲碘化物采用實施例1步驟g),由(35>1-曱基吡咯烷-3-基(2Q-2-環戊基-2-笨基丙酸酯(100mg)的方法制備標題化合物，得到90mg標題化合物。m/e316(M+,100%)'HNMR(400MHz,DMSO-D6)57.35-7.34(m,4H),7.26-7.22(m，1H),5.36(s,1H),3.77(q,1H),3.60-3.43(m，3H)，3.12(s，3H)，2.91(s,3H)，2.79-2.74(m,1H),2.67-2.63(m,1H)，2.07-2.04(m，1H),1.69-1.66(m,1H),1.53-1.33(m,9H)，1.12-1.07(m，1H)。實施例4(3i)-3-{[(2^-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基吡咯烷錄碘化物將(25>2-環戊基-2-苯基丙酸(實施例3b，0.85g)的曱苯(IOOmL)溶液用亞硫酰二氯(15mL)處理，所得到的混合物在100。C加熱2小時。減壓除去溶劑，殘余物與曱苯共沸3次，得到0.87g酰氯。將酰氯(0.43g)的二氯曱烷(7mL)溶液用(W)-l-曱基-3-羥基吡咯烷(556mg)(獲自LancasterSynthesisLimited,標出的e.e.為99%)處理，反應混合物在40。C加熱20小時。反應混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，有機層分離后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發。粗產物通過二氧化硅快速色譜法純化，用1%三乙胺的乙酸乙酯/異己烷(1/1)溶液洗脫，得到副標題化合物(0.23g)。m/e302(M+H十，100%)b)(3i)-3-{[(2Q-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷錯碘化物采用實施例1步驟g)的方法，由(3i)-l-曱基吡咯烷-3-基(25)-2-環戊基-2-苯基丙酸酯(實施例4a,100mg)制備標題化合物，得到110mg標題化合物。m/e316(M+,100%)'HNMR(400MHz,DMSO-D6)57.35-7.33(m，4H),7.27-7.24(m,1H),5.37(s,1H)，3.79(q，1H)，3.60-3.55(m,2H)，3.51-3.44(m,1H),3.12(s,3H)，a)(3^)-1-曱基吡咯烷-3-基(25>2-環戊基-2-苯基丙酸酉i2.93(s,3H)，2.80-2.75(m，1H),2.66-2.61(m,1H),2.04-2.00(m，1H)，.71-1.67(m,1H)，1.54-1.33(m,9H),1.12-1.07(m,1H)。(3i)-3-{[(25>2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶錯碘化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將(25)-2-環戊基-2-苯基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(實施例3b，246mg)的曱苯(20mL)溶液用亞硫酰二氯(5mL)處理，所得到的混合物在IO(TC加熱2小時。減壓除去溶劑，殘余物與曱苯共沸3次。將殘余物溶于二氯曱烷(3mL)中，用(R)-3-羥基-,曱基哌啶(130mg-由商購得到的(R)-(+)-3-羥基哌啶鹽酸鹽通過EuropeanJournalofMedicinalChemistry(1976)，11(5),461-6中概述的方法制備)處理，反應混合物在40。C加熱18小時。反應混合物在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離后的有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發。粗產物通過二氧化硅快速色譜法純化，用1%三乙胺的乙酸乙酯/異己烷(1/1)溶液洗脫，得到副標題化合物(77mg)。m/e316(M+H+,100%)b)(3i)-3-{[(25)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶錯硤化物采用實施例1步驟g)的方法，由(3iO-l-曱基哌啶-3-基(25)-2-環戊基-2-笨基丙酸酯(77mg)制備標題化合物，得到85mg標題化合物。m/e330.3(M+，100%)實施例5a)(37)-1-曱基哌啶-3-基(25)-2-環戊基-2-苯基丙酸酯'H薩R(400MHz,DMSO-D6)57.37-7.31(m，4H)，7.28-7.24(m，1H):5.15(s，1H)，3.56-3.51(m，1H)，3.39-3.36(m，1H),3.07(s，3H),2.88(s，3H)2.77-2.73(m，1H)，1.82-1.58(m,4H),1.58-1.33(m,IOH)，1.14-1.07(m,1H)。3-{[(2^-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌啶《翁碘化物將(25>2-環戊基-2-苯基丙酸(實施例3b，250mg)的曱笨(20mL)溶液用亞石危酰二氯(5mL)處理，所得到的混合物在100。C加熱2小時。減壓除去溶劑，殘余物與曱苯共沸3次。將殘余物溶于二氯甲烷(3mL)中，用(S)-3-羥基-A^曱基哌啶(250mg-由商購得到的(S)-(-)-3-羥基哌啶鹽酸鹽通過EuropeanJournalofMedicinalChemistry(1976),11(5)，461-6中概述的方法制備)處理，反應混合物在4(TC加熱18小時。反應混合物在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離后的有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發。粗產物通過二氧化硅快速色譜法純化，用1%三乙胺的乙酸乙酯/異己烷(1/1)溶液洗脫，得到副標題化合物(80mg)。m/e316(M+H^100%)b)(3>S)-3-{[(25>2-環戊基-2-笨基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶《翁碘化物實施例6a)(35>1-曱基哌啶-3-基(25)-2-環戊基-2-苯基丙酸酉i釆用實施例1步驟g)的方法，由(35>1-曱基哌啶-3-基(2。-2-環戊基-2-苯基丙酸酯(實施例6a，80mg)制備標題化合物，得到90mg標題化合物。m/e330(M+,100%)HNMR(400MHz,DMSO-D6)57.38-7.33(m，4H),7.28-7.23(m,1H),5.18-5.14(m，1H),3.58-3.53(m，1H),3.35-3.31(m，1H),3.08(s，3H),2.89(s，3H),2.81-2.75(m，1H),1.81-1.75(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.58-1.30(m，IOH)，1.17-1.11(m,1H)。藥理學分析以閃爍親近測定法(SPA)形式，由卩H]N-曱基東農菪堿(NMS)對表達人毒蕈堿乙酰膽堿M3受體(M3-ACh)的CHO-K1(中國倉鼠卵巢)細胞膜的竟爭性結合確定化合物對M3受體的親和力(pICso)。將細胞膜預先與SPA珠偶聯，5]Lig膜蛋白/mgSPA，然后以2mg/孔的濃度使用本發明化合物的連續稀釋液、0.2nM的卩H]NMS,半Kd(試驗測得的解離常數)和測定緩沖液(20mMHEPESpH7.4,含有5mMMgCl2)培養。測定在最終體積為200|iL、在1%(v/v)二甲亞石風(DMSO)存在下進行。在不存在竟爭性化合物的情況下測定卩H]NMS的總結合，在存在1[^M阿托品的情況下測定卩H]NMS的非特異性結合。培養板在室溫培養16小時，然后采用歸一化3H規程在WallacMicrobetaTM上讀數。將pIQo定義為特異性卩H]-NMS降低50%所需要的化合物濃度的負對數，按照經驗在測得抑制百分比分別高于和低于50%的兩種化合物濃度之間內插得到pIC50。下表示出了各實施例的pICso數值。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>權利要求1.式(I)化合物其中R1表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基或5-6元雜芳香環，其中的每個可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代鹵素、S(O)0-2R6、NR7R8、S(O)2NR9R10、C(O)NR11R12、C(O)2R13、NR14S(O)2R15、NR16C(O)R17、NR18C(O)2R19、NR20C(O)NR21R22、OR23和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R2表示C3-8環烷基環，所述環烷基環可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代鹵素、S(O)0-2R24、NR25R26、S(O)2NR27R28、C(O)NR29R30、NR31S(O)2R32、NR33C(O)R34、OR35和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R3表示C1-6烷基；R4表示氫或C1-6烷基；R5表示氫或C1-6烷基；n是1或2；R6、R13、R15、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R35各自獨立地表示氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31和R33各自獨立地表示氫、C2-6羥烷基或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2中的一個或多個取代基取代；或者R7和R8、R9和R10、R11和R12、R21和R22、R25和R26、R27和R28或R29和R30中任意一對與它們兩者連接的氮原子一起可以形成4-8元脂族雜環，所述雜環可以任選被獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6羥烷基和C1-6鹵代烷基中的一個或多個取代基取代；以及X表示單價酸或多價酸的可藥用陰離子。2.權利要求l的化合物，其中R'表示笨基，所述苯基可以任選^C一個或多個獨立選自下述的取代基取代卣素、羥基、C,—6烷氧基、NH2、NH(CM烷基)、N(d-4烷基)2和Cl6坑基，所述cl6烷基可以任選被獨立選自囟素、羥基、NH2、NH(d-4烷基)和N(CM烷基)2中的一個或多個取代基取代。3.權利要求1或2的化合物，其中W表示環戊基，其可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代囟素、羥基、Cw烷氧基、NH2、NH(Cm烷基)、N(C,—4烷基)2和Q-6烷基，所述Cw烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、NH2、NH(CM烷基)和N(CM烷基)2中的一個或多個取代基取代。4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中RS表示曱基。5.權利要求l-4中任一項的化合物，其中W和RS各自獨立地表示曱基或乙基。6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中n是1。7.權利要求1-5中任一項的化合物，其中n是2。8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中X表示溴離子或碘離子。9.權利要求1的化合物，選自(3S)-3-{[(2R)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷錨X,(3R)-3-{[(2R)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基吡咯烷錨X，(3S)-3-{[(2S)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基卩比咯烷鐳X,(3R)-3-([(2S)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基卜1,1-二曱基吡咯烷錄X，(3R)-3-U(2S)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基pi，l-二甲基哌啶錄X，或(3S)-3-{[(2S)-2-環戊基-2-苯基丙酰基]氧基}-1,1-二曱基哌啶4翁X，其中X表示單價酸或多價酸的可藥用陰離子。10.制備權利要求1中所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(IV)化合物或其C,-6烷基酯、酸酐或酰基鹵與式(V)化合物反應，得到式(II)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(IV)式(IV)中，R1、112和113如式(1)中所定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(V)式(V)中，W和n如式(I)中所定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>接著將(II)與式R5-Y(III)化合物反應，式R5-Y(III)中Y是離去基團且W如式(I)所定義，以及任選地進行下述中的一步或多步將化合物轉化為其它式(I)化合物，與單價酸或多價酸的陰離子形成可藥用鹽。11.一種藥物組合物，其包括權利要求1-9中任一項所述的式(I)化合物，以及結合有可藥用輔劑、稀釋劑或載體。12.制備權利要求11中所述的藥物組合物的方法，所述方法包括將權利要求1-9中任一項所述的式(I)化合物和可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合。13.權利要求1-9中任一項所述的式(I)化合物，其用于治療。14.權利要求1-9中任一項所述的式(I)化合物在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。15.治療溫血動物例如人中慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向需要該治療的哺乳動物給藥有效量的權利要求1-9中任一項所述的式(I)化合物。16.藥學產品，其中組合含有權利要求1-9中任一項所述的式(I)化合物的第一活性成分和選自下述的第二活性成分PDE4抑制劑；選擇性P2腎上腺素受體激動劑；趨化因子受體功能的調節劑；p38激酶功能的抑制劑；糖皮質激素；和非甾族糖皮質激素受體拮抗劑。17.式(n)化合物R'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或者5-6元雜芳香環，其中的每個可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代卣素、S(o)0-2R6、NR7R8、s(o)2nr9r10、c(o)nr"r12、c(o)2ri3、NRmS(())2R'5、nr16c(0)r17、nr18c(0)2rl9、nr2°c(0)nr21r22、or"和c卜6烷基，所述c卜(，烷基可以任選被獨立選自囟素、羥基、CL6烷氧基、NH2、NH(d-6烷基)和N(C^烷基)2中的一個或多個取代基取代；R"表示C3-8環烷基環，所述環烷基環可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代卣素、S(O)0.2R24、NR25R26、S(0)2NR27R28、C(O)NR29R30、NR31S(0)2R32、NR33C(0)R34、01135和(^.6垸基，所述Cw烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、Cw烷氧基、NH2、NH(CL6烷基)和N(CL6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R3表示C,-6烷基；R4表示氫或C^烷基；n是1或2;r6、r'3、r15、r17、r19、r23、r24、r32、r34和r35各自獨立地表示氮或Q—6烷基，所述C,-6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、d，6烷氧基、NH2、NH(d—6烷基)和N(d—6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R2。、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、1131和1133各自獨立地表示氫、C2—6羥烷基或d-6烷基，所述C,—6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、CL6烷氧基、NH2、NH(Cw烷基)和N(C^烷基)2中的一個或多個取代基取代；其中，或者R7和r8、R9和r，ru和r12、r"和r22、R25和r26、r"和r28或R"和R3G中任意一對與它們兩者連接的氮原子一起可以形成4-8元脂族雜環，所述雜環可以任選被獨立選自卣素、羥基、d-6烷基、Q-6羥烷基和C！.6囟代烷基中的一個或多個取代基取代。18.光學純的式(IV)化合物或其C,—6烷基酯、酸酐或酰基囟，所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，W表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或者5-6元雜芳香環，其中的每個可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代鹵素、s(o)0-2r6、nr7r8、s(o)2nr9r10、c(o)nr"r12、c(o)2r13、nr14s(o)2r15、nr16c(0)r17、nr18c(0)2r19、nr2°c(0)nr21r22、or23和CL6烷基，所述烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、CL6烷氧基、NH2、NH(d—6烷基)和N(Cw烷基)2中的一個或多個取代基取代；尺2表示(^3.8環烷基環，所述環烷基環可以任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代卣素、S(O)(wR24、NR25R26、S(())2NR27R2S、C(())NR2('R'"、NR3lS(0)2R32、NR33C(0)R34、OR"和C卜6烷基，所述d.6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、Cw烷氧基、NH2、NH(C,-6烷基)和N(d-6烷基)2中的一個或多個取代基取代；R3表示C^烷基；R6、R13、R15、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R35各自獨立地表示氫或Cw烷基，所述d—6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、C^6烷氧基、NH2、NH(d，6烷基)和N(Cw烷基)2中的一個或多個取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R3'和R"各自獨立地表示氫、C2-6羥烷基或d-6烷基，所述c,-6烷基可以任選被獨立選自鹵素、羥基、c卜6烷氧基、nh2、nh(c,-6烷基)和N(d—6烷基)2中的一個或多個取代基取代；或者117和R8、W和R10、R11和R12、R2'和R22、R"和R26、R"和R2S或R29和R3U中任意一對與它們兩者連接的氮原子一起可以形成4-8元脂族雜環，所述雜環可以任選被獨立選自鹵素、羥基、Cw烷基、C!-6羥烷基和Cw卣代烷基中的一個或多個取代基取代。全文摘要本發明提供了其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n和X如說明書中定義的式(I)化合物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，制備藥物組合物的方法，它們在治療中的用途以及它們制備中所用的中間體。文檔編號C07D207/00GK101163673SQ200680013614公開日2008年4月16日申請日期2006年4月18日優先權日2005年4月20日發明者安德魯·貝利,戴維·唐納德申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司