具有cxcr3拮抗活性的雜環取代的哌嗪的制作方法

專利名稱：：具有cxcr3拮抗活性的雜環取代的哌嗪的制作方法具有CXCR3拮抗活性的雜環取代的哌溱發明領域本發明涉及具有CXCR3拮抗劑活性的新的雜環取代的哌溱、含一種或多種該拮抗劑的藥物組合物、與其他具有趨化因子活性的化合物組合的一種或多種此等拮抗劑、與已知免疫抑制劑組合的一種或多種此等拮抗劑，其非限定性實例包括甲氨蝶呤、干擾素、環孢菌素、FK-506與FTY720,制備此等拮抗劑的方法及使用此等拮抗劑調控CXCR3活性的方法。本發明還公開了一種使用此等CXCR3拮抗劑治療(其非限定性實例包括治標性、治愈性與預防性療法)涉及CXCR3的疾病與病癥的方法。涉及CXCR3的疾病與病癥包括但不限于炎性疾病(牛皮褲和炎性腸病)、自身免疫性疾病(多發性硬化、類風濕性關節炎)、固定性藥滲、皮膚遲發性過敏反應、I型糖尿病、病毒性腦膜炎與結核樣麻風。CXCR3拮抗劑活性也可用于抑制腫瘤生長及移植排斥(例如同種移植和異種移植排斥)的療法。發明背景趨化因子屬于發炎及調節白血球補充時所產生的細胞因子家族(Baggiolini,M.等,Adv.Immunol"55:97-179(1994);Springer,T.A"Annual.Rev.Physio.,57:827-872(簡);和Schall,T.J,和K.B.Bacon,Curr.Opin.Immunol,6:865-873(1994))。趨化因子可選擇性誘導血液形成組分(紅血球以外)的趨化性，該血液形成組分包括白血球，如嗜中性細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜酸性細胞、嗜堿性細胞、月巴大細胞和淋巴細胞，如T細胞與B細胞。除了刺激趨化性外，趨化因子可選擇性誘導反應性細胞的其他變化，包括細胞形狀的變化、細胞內游離4丐離子([CaD濃度暫時提高、粒狀細胞胞吐作用、整合蛋白上調、形成生物活性脂質(例如白三烯類)和與白血球活化作用有關的突發性呼吸。因此，趨化因子先啟動炎性反應，造成炎癥介質釋出、趨化性及外滲至感染或發炎位置。趨化因子在一級結構上相關，且同樣具有形成二硫鍵的四個保守的半胱氨酸。基于該保留的半胱氨酸基序，該家族可分成不同的分支，包括C-X-C趨化因子(ot-趨化因子)，其中前面兩個保守的半胱氨酸通過穿插殘基分隔(例如IL-8、IP-IO、Mig、I-TAC、PF4、ENA畫78、GCP-2、GROa、GROJ3、GR05、NAP-2、NAP-4);和C畫C趨化因子(p-趨化因子)，其中前面兩個保守的半胱氨酸為相鄰的殘基(例如MIP-la、MIP匿p、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP陽3、I-309)(Baggiolini,M.禾口Dahinden,C.A.，ImmunologyToday,15:127-133(1994》。大多數CXC-趨化因子吸引嗜中性細胞。例如CXC-趨化因子白細胞介素-8(lL-8)、GROa(GROa)和嗜中性激活肽2(NAP-2)為嗜中性細胞的有效化學引誘劑與活化劑。稱為Mig(由Y-干擾素"i秀發的單核因子)與IP-10(干擾素-Y誘發的10kDa蛋白)的CXC-趨化因子在誘導活化的周邊血液淋巴細胞的趨化性時特別有活性。CC-趨化因子的選擇性通常較低且可吸引多種白血球類型，包括單核細胞、嗜酸性細胞、嗜堿性細胞、T淋巴細胞和天然殺手細胞。已鑒定出CC-趨化因子，如人單核細胞趨化蛋白l-3(MCP-l、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調節正常T細胞表達與分泌的活性因子(RegulatedonActivation,NormalTExpressedandSecreted》和巨嗜細胞炎癥蛋白la和ip(MIP-lot與MIP-1(3)具有作為單核細胞或淋巴細胞的化學引誘劑與活化劑的特性，但不顯現出為嗜中性細胞的化學引誘劑。已克隆且鑒定出與CXC-趨化因子IP-10及Mig結合的趨化因子受體(Loetscher,M.等,J.E鄰.Med"184:963-969(1996))且稱為CXCR3。CXCR3為一種具有七個跨膜結構域的G-蛋白偶合受體，并且其在活化的T細胞中表現出限制性的表達，優選為人Thl細胞中。當與適當配體結合時，趨^b因子受體通過結合的G-蛋白轉導胞內信號，造成細胞內鈣濃度迅速升高。該CXCR3受體響應IP-10與Mig而介導Ca"(釣離子)轉移和趨向。CXCR3表達細胞對CXC-趁化因子IL-8、GROa、NAP-2、GCP-2(粒細胞趨化性蛋白-2)、ENA78(上皮衍生的嗜中性細胞-活化肽78)、PF4(血小板因子4)，或CC-趨化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-la、MlP-li5、RANTES、1309、嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)或淋巴趨化因子(lymphotactin)沒有顯著反應。此外，還已發現CXCR3的第三種配體I-TAC(干擾素-誘導的T細胞a化學引誘劑)與該受體呈高親和性結合，且介導功能性反應(Cole,K.E.等，J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998》。人CXCR3在活化的T淋巴細胞中的限制性表達及CXCR3的配體選擇性值得注意。該人受體在IL-2活化的T淋巴細胞中高度表達，但未在靜止的T淋巴細胞、單核細胞或粒細胞中檢測到(Qin,S.等，丄Clin.Invest.,101:746-754(1998))。受體分布的其他研究顯示，主要由CD3+細胞表達CXCR3，包括CD95+、CD45RO+與CD45RA'。W細胞，為一種與前述活化作用一致的表型，雖然一部分CD2(T(B)細胞與CD56+(NK)細胞也表達該受體。其在活化的T淋巴細胞中的選擇性表達也值得注意，因為有^f艮告指出，吸引淋巴細胞(例如MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-la、MIP-ip、RANTES)的趨化因子的其他受體也由粒細胞表達，如嗜中性細胞、嗜酸性細胞和嗜堿性細胞以及單核細胞。這些結果顯示，CXCR3受體涉及效應器T細胞的選擇性補充作用。CXCR3識別不常見的CXC-趨化因子，稱為IP-IO、Mig和I-TAC。雖然其屬于CXC-亞家;^矣，但其與嗜中性細胞的有效化學引誘劑IL-8及其他CXC-趨化因子相反，IP-IO、Mig與I-TAC的主要標耙為淋巴細胞，特別是效應細胞，如活化或受刺激的T淋巴細胞和天然殺傷(NK)細胞(Taub,D.D.等，JExp.Med.,177:18090-1814(1993);Taub,D.D.等,J.Immunol"155:3877-3888(1995);Cole,K.E.等，J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998))。(NK細胞為大型粒狀淋巴細胞，其缺乏供抗原識別的特異性T細胞受體，但具有對抗如腫瘤細胞和病毒感染的細胞的溶胞活性)。同樣地，IP-IO、Mig與I-TAC缺乏ELR基序，其為可有效誘發嗜中性細胞趨化性的CXC-趨化因子的必要結合性表位(Clark-Lewis,I.等，J.Biol.Chem.266:23128-23134(1991);Hebert,C.A.等，丄Biol.Chem"266:18989-18994(1991);和Clark-Lewis,1.等，Pro"Natl.Acad.Sci.USA,90:3574-3577(1993))。此外，已有報導重組體人Mig與重組體人IP-10可誘導腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)中鈣流動(Liao,F.等，JExp.Med,182:1301-1314(1995))。雖然已有報導IP-10在活體外誘導單核細胞的趨向性(Taub,D.D.等，丄Exp.Med.,177:1809-1814(1993)，其負責的受體尚未知)，但人Mig和I-TAC卻表現出高度選擇性，且不出現這些效應(Liao,F.等，J.Exp.Med.,182:1301-1314(1995);Cole,K.E.等，J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998))。IP-10的表達在多種發炎組織中誘發，如牛皮辨、固定性藥滲、皮膚遲發型過敏反應和結核樣麻風及腫瘤，和在動物模型研究中誘發，例如實驗性腎小球腎炎，和實驗性過敏性腦脊髓炎。IP-10在活體內具有有效抗腫瘤作用，此作用需依賴T細胞，且有報導其為活體內血管生成作用的抑制劑，并且可在活體外誘導NK細胞的趨化性與脫粒作用，此顯示其作為NK細胞募集作用及脫粒作用的介質的角色(例如破壞腫瘤細胞)(Luster,A.D.和P.Leder,J.Exp.Med.,178:1057-1065(1993);Luster,A.D.等，JExp.Med.182:219-231(1995);Angiolillo,A.L.等,J.Exp.Med"182:155-162(1995);Taub,D.D.等，J.Immunol.,155:3877-3888(1995))。IP-IO、Mig與I-TAC的表達^f莫式不同于其他CXC趨化因子之處在于其表達分別由千擾素-Y(IFN5)誘發，而IL-8的表達則通過IFN5向下調節(Luster,A.D.等,Nature,315:672-676(1985);Farber,丄M.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:5238-5242(1990);Farber，J.M.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,192(1):223-230(1993),Liao,F.等，J.Exp.Med.，182:1301-1314(1995);Seitz,M.等，J.Clin.Invest,87:463-469(1991);Galy,A.H.M.與H.Spits,丄Immunol.,147:3823-3830(1991);Cole,K.E.等，J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998))。趨化因子被認為是長期尋找的募集淋巴細胞的介質。已發現數種CC-趨化因子誘發淋巴細胞趨化性(Loetscher,P.等，FASEBJ.,8:1055-1060(1994))，然而，其也對粒細胞與單核細胞具有活性(Uguccioni,M.等,Eur.J.Immunol.,25:64-68(1995);Baggiolini，M.和C.A.Dahinden,Immunol.Today,15:127-133(1994))。其角色不同于IP-10、Mig與I-TAC，其為選^%性作用在淋巴細胞上，包括活化的T淋巴細胞和NK細胞，且與CXCR3結合，為一種不會識別許多其他趨化因子且表現選擇性表達;f莫式的受體。就這些觀察結果而言，其合理的結論為發炎損傷處特有的浸';閏現象的形成，例如遲發型過度敏感性損傷、病毒感染位置和某些腫瘤為一種通過CXCR3介導且由CXCR3表達所調節的過程。淋巴細胞，特別是因激活而帶有CXCR3受體的T淋巴細胞可由IP-IO、Mig和/或I-TAC受到干擾素-Y的局部誘導而募集回發炎損傷處、感染位置和/或肺瘤中。因此，CXCR3在淋巴細胞，具體而言效應細胞，如被活化或受刺激的T淋巴細胞的選擇性募集作用中起某種作用。因此，活化與效應器T細胞已涉及許多疾病，如移;險排斥、炎性疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸病(如節段性回腸炎和潰瘍性結腸炎)和牛皮辨。因此，CXCR3代表用于研發新穎藥物有希望的目標。可參見PCT公布號WO93/10091(申請人GlaxoGroupLimited,1993年5月27日公布)，其公開了下式的哌啶乙酸衍生物，其為依賴血纖維蛋白原的血小板凝集的抑制劑此系列的化合物實例為:還參見PCT公布號WO9/20606(申請人丄Uriach&CIA.S.A.,1999年4月29日公布)，其公開了作為血小板凝集抑制劑的下式哌口秦還參見美國專利申請US2002/0018776Al(申請人Hancock等人，2002年2月14日公布)，其公開了治療移植排斥的方法。還參見PCT公布號WO03/098185A2(申請人Renovar,Inc.，2003年ll月27日公布)，其公開了通過檢測尿中趨化因子，例如CXCR3與CCL趨化因子來診斷與預測器官移植排斥的方法。還參見PCT公布號WO03/082335Al(申請人SumitomoPharmaceuticalsCo.Ltd.,2003年10月9日公布)，其公開了篩選CXCR3配體的方法，和通過才僉測生物試樣中CXCR3配體的表達劑量來診斷2型糖尿病的方法。還參見PCT公布號WO02/085861(申請人MillenniumPharmaceuticals藥廠，2002年10月31日公布)，其公開了下式的咪\唑烷化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途:此系列的化合物實例為還參見PCT公布號WO03/101970(申請人SmithKHneBeecham公司，2003年12月11日公布)，其公開了下式咪唑鏡化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途R2R3此系列的實例為:\還參見美國專利申請US2003/0055054Al(申請人Medina等，2003年3月20日公布)與相關專利No.US6794379B2(申請人Medina等，2004年9月21日公布)，其公開了具有CXCR3活性的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>此系列的化合物實例為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>還參見美國專利6,124,319(申請人MacCoss等，2000年9月6日授權)，其公開了用作趨化因子受體調節劑的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>還參見PCT公告布號WO03/070242Al(申請人CELLTECHR&D有限公司，2003年8月28日公布)，其公開了用作"治療炎性疾病用趨化因子受體抑制劑"的下式化合物還參見PCT公告案WO04/074287Al、WO04/074273Al、WO04/74278(申請人AstraZenecaR&D2004年2月19日公布)，其公開了如下式吡啶衍生物、其制備及其在調控自身免疫性疾病上的用途其中Rs為苯基，或具有一個或多個氮原子的5-或6-元芳香環。現在需要一種可調控CXCR3活性的化合物。例如需要治療與CXCR3有關的疾病與病癥如炎性疾病(牛皮癬與炎性腸病)、自身免疫性疾病(多發性硬化、類風濕性關節炎)和移植排斥(例如同種移植和異種移植排斥)及傳染性疾病、癌癥和肺瘤、固定性藥滲、皮膚遲發型過敏反應、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結核樣麻風的新治療方法與療法。現在需要一種治療或預防或減輕與CXCR3有關的疾病與病癥的一種或多種癥狀的方法。需要一種采用本文所提供化合物來調控CXCR3活性的方法。發明概述在本發明的許多具體實施方案中，公開了具有式1所示通用結構的化合物式l或其藥學上可接受的鹽、^容劑合物或酯，其中G代表5-元雜芳基或雜環烯基環，其包含至少一個-C-N-部分作為所述雜芳基或雜環烯基環的一部分，所述雜芳基或雜環烯基環的環上任選還包含一個或多個選自N、N(—0)、O、S、s(o)和s(cg的部分，該部分可相同或不同，且各自獨立地選擇，此外其中所述雜芳基或雜環烯基環可(i)未取代或(ii)任選獨立地在一個或多個環碳原子上被一個或多個Rs取代基取代，或在一個或多個環氮原子上被一個或多個R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同；113和116部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、卣代烷基、環烷基、鹵素、羥基烷基、-N=CH-(R31)、-C(=O)N(R30:)2、-N(;R30)2、-OR30、-S02(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2和-N(R3o)C(m3)R31;rs部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-C一O)-芳基-卣素、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR3l、(CH2)qC(=0)OR3l、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31或-(CH2)qS。2NHR3';W部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環烷基、氰基、雜芳基、雜環基、羥基、-C(=O)OR30、-C(=O)N(R30)2、-C(=S)N(R30)2、-。(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-S02(R31)、-SO2N(R30)2、=0和=3;R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、烷基芳基、芳烷基、-C02H、羥基烷基、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、囟素、=0和-C(0)R";R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、烷基芳基、芳烷基、氨基甲酰基(carboxamide)、C02H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、=0和-C—0)R3';1112部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、-CN、-C(0)N(R30)2、-(CH2)q0H、-(CH2)qOR3、-S(02)R31;環D為含有0-4個獨立選自0、S或N的雜原子的5-9元環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環，其中環D未取代或任選被1-5個獨立選擇的112()部分取代。R^部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、環烷基、環烯基、曱酰基、胍基、卣素、卣代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥基烷基、羥月虧酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)q0H、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=0)R3。、-C(=0)N(R3。)2、-C(=NR3°)NHR3°、-C(=NOH)N(R3。)2、-C(=NOR31)N(R3°)2、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R3l)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR3。、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R31)和畫OSi(R3G)3;或者兩個112°部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環與環D稠合且所述稠合環任選被0-4個R"部分取代；R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氨基甲酰基(carboxamido)、氰基、環烷基、環烯基、甲酰基、胍基、卣素、卣代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥基烷基、羥肟酸基、硝基、三氟曱氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、畫(CH2)qS02R3l、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(:O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、陽NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-n(h30)g(=o)n(ii30)so2(ii31:)、-N(n30)q=o)N(n30)2、-:n(ii30)so2(ii31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、_OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R3')和陽OSi(R3o)3;Y選自共價鍵、-(CR13R13)r-、-CHR13C(=0)-、-(CHR13)rO-、匿(CHR13)rN(R30)-、-C(=0)-、-C(=0)-(CHR13)-、-C(=0)-(CHR13)r-、-C(=NR3Q)-、-C(=N-OR3Q>、-CH(C(=0)NHR3°)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(CHR13)rC(=0)-和-(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者Y為環烷基、雜環烯基或雜環基，其中所述環烷基、雜環烯基或雜環基與環D稠合；R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烷基芳基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、螺烷基、-CN、62-C02H、-C(=0)OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、國(CHR30)qOR31、_(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R3。)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-S02(R31);R犯部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、-環烷基烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環烷基、-(CH2)qC(0)0-烷基、-(0^)(]。(=0)^1烷基、-(CH2)qC(-0)N(烷基)2、-(CH2)qC—0)NH烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳烷基、-(CH2)qC(=0)NH環烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(012)^02環烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環烷基、-(CH2)qS02NH烷基、誦(CH2)qS02NH烷基芳基、-(0^2),02^^芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-((3!^^02:^^1環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基；R"部分可相同或不同，各自獨立地選自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、畫(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、《CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(0^2)[^11芳烷基、-(CH2)qNH環烷基、-(CH2)qC—0)NH烷基、畫(CH2)qC—0)N(烷基)2、-(CH2)qC(=0)NH烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(0"12)<10:=0)1^1芳烷基、-(012)^(=0)1^11環烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02環烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(012)^02麗烷基芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基;m為0-4;n為0-4;各個q可相同或不同，各自獨立地選自1-5;和r為1-4;前提條件是任何環中沒有兩個相鄰的雙鍵，且當氮被兩個烷基取代時，所述兩個烷基可相互任選結合形成環。在另一實施方案中，本發明公開了一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中G代表5-元雜芳基或雜環烯基環，其包含至少一個-C二N-部分作為所述雜芳基或雜環烯基環的一部分，所述雜芳基或雜環烯基環的環上任選還包含一個或多個選自N、N(—0)、O、S、S(0)和S(p2)的部分，該部分可相同或不同，且各自獨立地選擇，此外其中所述雜芳基或雜環烯基環可(i)未取代或(ii)任選獨立地在一個或多個環碳原子上被一個或多個W取代基取代，或在一個或多個環氮原子上被一個或多個R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同；R和W部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、卣代烷基、環烷基、卣素、羥基烷基、-N=CH-(R31)、-C(=O)N(R30)2、-N(R30)2、畫OR30、-S02(R31)、-N(R30)C(=O)N(R3°)2和-N(R3o)C—0)R31;Rs部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、(CH2)qC(=0)OR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31或隱(CH2)qS02NHR31;R9部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環烷基、氰基、雜芳基、雜環基、羥基、-C(=0)N(R3。)2、-C(=S)N(R3Q)2、-(3(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR3'、-(CH2)qC(=0)NHR3i、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-S02(R31)、-SO2N(R30)2、=0和-S;R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、烷基芳基、芳烷基、-C02H、羥基烷基、-C(-O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、=0和-C(0)R3';R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、烷基芳基、芳烷基、氨基甲酰基(carboxamide)、C02H、-(CH2)q0H、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、=0和-C(:0)R3';R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、-CN、-C(0)N(R3。)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31*-S(02)R31;環D為含0-4個獨立選自O、S或N的雜原子的5-9元環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環，其中環D未取代或任選被1-5個獨立選擇的R^部分取代；R加部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、環烷基、環烯基、甲酰基、胍基、卣素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥基烷基、羥肟酸基、硝基、三氟曱氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR3l、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR3'、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、畫C(O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R31)和國OSi(R3D)3;或者兩個R加部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環與環D稠合且所述稠合環任選被0-4個r"部分取代；r"部分可相同或不同，各自獨立地選自h、烷基、晞基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氨基甲酰基(carboxamido)、氰基、環烷基、環烯基、曱酰基、胍基、卣素、卣代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥基烷基、羥肟酸基、硝基、三氟曱氧基、-(ch2)qoh、■(GH2)qOR31、-(GH2)qNH2、-(CTi2)qNHR31、—(CH2)qG(=0)NHR3'、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR3l、-炔基C(R3l)2OR3l、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、隱N(R3。)C(=0)N(R3°)S02(R31)、-N(R30)C(=O)N(R3())2、-N(R3。)S02(R31)、-n(h30)sco)2:nkii30)2、-or30、-occ=o)m(h30;)2、-sr30、-so2nch30)2、-S02(R31)、-OSO2(R31^。-OSi(R30)3;Y選自-(CR13R13)r-、-CHR13C(=0)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)^(1130)-、-C(=0)-、-C(=NR30)-、-C(=N-OR30)-、陽CH(C(=0)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(CHR13)rC(=0)^a-(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者Y為環烷基、雜環烯基或雜環基，其中所述環烷基、雜環烯基或雜環基與環D稠合；R^部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烷基芳基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、螺烷基、-CN、-C02H、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-S02(R31);R犯部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環烷基、-(CH2)qNH2、-((^12)^1烷基、-(CH2)qNO^I02、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-((^2)￡10:(=0^(烷基)2、-(CH2)qC(=0)NH烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳烷基、-(CH2)qC(=0)NH環烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(0^)^02芳烷基、-((3&)^02環烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷基芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基；R"部分可相同或不同，各自獨立地選自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(012\0烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(〇1^)[^(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(0^\^1芳烷基、-(CH2)qNH環烷基、-((3^)[1(:(=0)1\^烷基、-(。&)(1(:(=0)^烷基)2、-(CH2)qC(=0)NH烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC—0)NH芳烷基、-(012)。(=0)1^1環烷基、-(CH2)qS02烷基、-((^2)^02烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02環烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷基芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基；m為0-4;n為0-4;各個q可相同或不同，各自獨立地選自1-5;和r為l誦4;前提條件是任何環中沒有兩個相鄰的雙鍵，且當氮被兩個烷基取代時，所述兩個烷基可任選相互結合形成環。術語"G表示包含至少一個-C-N-部分的5-元雜芳基或雜環烯基環"是指G表示(但不限于)如下列部分二氫咪唑、咪唑、二氫嗯唑、噁唑、二氫噁二哇、噁二唑、二氫遙哇、噻唑、三唑、四唑等。這些部分可任選在一個或多個環碳原子上被一個或多個上迷Rg基團取代，或在一個或多個環氮原子上被一個或多個上述RS基團取代。本發明還提供了下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一實施方案中，該藥學上可接受的鹽為該化合物的甲磺酸鹽。本發明另一特征為一種藥物組合物，其包含作為活性成份的至少一種式1化合物與至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明提供一種制備式1化合物的方法，以及治療疾病的方法，68例如治療(例如治標性療法、治愈性療法、預防性療法)某些疾病與病癥，例如炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸病)、自身免疫性疾病(例如類風濕性關節炎、多發性硬化)、移植排斥(例如同種移植排斥、異種移植排斥)、眼睛炎癥或干眼癥、傳染性疾病與腫瘤。本發明提供一種治療需要這種治療的患者所患CXCR3趨化因子所介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發明提供了治療疾病的方法，例如治療(例如治標性療法、治愈性療法、預防性療法)某些疾病與病癥，如炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸病)、自身免疫性疾病(例如類風濕性關節炎、多發性硬化)、移植排斥(例如同種移植排斥、異種移植排斥)、傳染性疾病及癌癥與腫瘤、固定性藥滲、皮膚遲發性過敏反應、眼睛炎癥或干眼癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎與結核樣麻風，其包括給予(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風濕藥物；非類固醇抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑(如環孢菌素與曱氨蝶呤)；類固醇(包括皮質類固醇，如糖皮質激素)；PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、TNF-a-轉化酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細胞因子抑制劑、糖皮質激素、其他趨化因子抑制劑如CCR2與CCR5、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應修飾劑；抗炎藥與治療藥。本發明還提供一種調控(抑制或促進)需要這種治療的個體的發炎反應的方法。該方法包括給予有這種需要的個體治療有效量的可抑制或促進哺乳動物CXCR3功能的化合物(例如小有機分子)。還公開一種抑制或阻斷需要這種治療的患者所患T-細胞介導的趨化性的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。還公開了一種治療需要這種治療的患者所患炎性腸病(如節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎)的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。還公開了一種治療需要這種治療的患者所患炎性腸病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮石黃胺嘧啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質類固醇、糖皮質激素、T-細胞受體定向治療劑(如抗-CD3抗體)、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑。票呤與6-巰基噤呤。還公開了一種治療需要這種治療的患者所患移植排斥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。還公開了一種治療需要這種治療的患者所患移植排斥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物環孢菌素A、FK-506、FTY720、|3-干擾素、雷帕霉素、霉酚酸酯、潑尼+》龍、硫唑嘌呤、環磷酰胺和抗淋巴細胞球蛋白。還公開了一種治療需要這種治療的患者所患多發性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物(3-千擾素、乙酸格拉默、皮質類固醇、糖皮質激素、甲氨蝶呤、硫唑噪呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12抑制劑與CB2-選擇性抑制劑。還公開了一種治療需要這種治療的患者所患多發性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環孢菌素、來氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮質類固醇、倍他米松、P-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松龍、etonercept與英夫利昔單抗。還公開了一種治療需要逸種治療的患者所患類風濕性關節炎的方法，所述方法包括給予所迷患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物非類固醇抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、環孢菌素、曱氨蝶呤、類固醇、PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱天蛋白酶(ICE)抑制劑與適合治療類風濕性關節炎的其他化合物。還公開了一種治療需要這種治療的患者所患牛皮癬的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環孢菌素、甲氨蝶呤、類固醇、皮質類固醇、抗-TNF-a化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A與D化合物與富馬酸鹽。還公開了一種治療需要這種治療的患者所患眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房眼內發炎、干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome))或干眼癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環孢菌素、曱氨蝶呤、FK506、類固醇、皮質類固醇和抗-TNF-a化合物。還公開了一種為需要這種治療的患者所患選自以下的疾病的方法炎性疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥滲、皮膚遲發性過敏反應、眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房眼內發炎與干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome))、結核樣麻風與癌癥，這些方法包括給予所述患者有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發明還提供一種為需要這種治療的患者所患選自以下疾病的方法炎性疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥滲、皮膚遲發性過敏反應與結核樣麻風、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎與癌癥，這些方法包括給予所述患者有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風濕藥物；非類固醇抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應修飾劑；抗炎藥與治療劑。發明詳述文中所用術語具有其一般定義，且這些術語每次出現時，其含義均分別獨立。除非本文中另有說明，否則下列定義適用于本說明書及權利要求書。化學名稱、通用名與化學結構式可互換用于描述相同結構式。除非本文中另有說明，否則這些定義適用于該術語本身或與其他術語的組合。因此，"烷基"的定義適用于"烷基"及"羥基烷基"、"卣代烷基"、"烷氧基"等的"烷基"部分。除非本文中另有說明，否則應理解如上述及本說明書中使用的下列名詞具有下列定義"酰基"指H-C(=0)-、烷基-C(K))-、烯基-C(-O)-、炔基-C—0)-、環烷基-C(O)-、環烯基-C(O)-或環炔基-C(二O)-，其中各種基團如上所述。母體部分利用羰基碳原子連接。優選酰基包含低級烷基。合適酰基的非限定性實例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和環己酰基。"烯基"指包含至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且鏈中包含約2至約15個碳原子。優選烯基的鏈中具有約2至約12個碳原子；且更優選鏈中包含約2至約6個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基(如曱基、乙基或丙基)連接在直鏈烯基鏈上。"低級烯基"是指鏈中包含約2至約6個碳原子的基團，其可為直鏈或支鏈。烯基可被一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環烷基、環烯基、氰基、雜芳基、雜環基、氨基、氨基磺酰基、鹵基、羧基、羧基烷基(非限定性實例包括酯)、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實例包括酮)、-QH3)雜環基、曱酰基(非限定性實例包括醛)、氨基甲酰基(carboxamido)(即氨基曱酰基(amido)、-C(=0)NH2)、陽C^O)N(烷基)2、-C，O)NH(烷基)、-0(0)1^(環烷基)2、-CtO)NH(環烷基)、-NHC(-O)烷基、脲(例如-NH(O0)NH2、-NH(C二O)NH(烷基)、-^^(00)>^(烷基)2、-NH(C-O)NH(雜芳基)、-NH(C二O)NH(雜環基》、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC^NCN)N(烷基)2、氨基甲酸基(即隱C02NH2)、NHC—0)0烷基、-。02:^1(烷基)2、-NHC(=0))NH-S(0)2烷基、-NHC(0)N(烷基)2-S(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2雜芳基、-風烷基)-3(0)2烷基、-NH-S(0)2芳基、^(烷基)-5(0)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(炕基)2、烷基硫基羧基、-S(0)2烷基、-8(0)2芳基、-OS(0)2烷基、-OS(0)2芳基、磺酰基脲(非限定性實例包括NHC(=S)NH烷基)。合適烯基的非限定性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"烷基"指脂族烴基，所述基團可為直鏈或支鏈或其組合且鏈中包含約1至約20個碳原子。優選烷基鏈中包含約1至約12個碳原子。更優選烷基鏈中包含約1至約6個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基(如曱基、乙基或丙基)連接直鏈烷基鏈。"低級烷基"指鏈中包含約1至約6個碳原子的基團，其可為直鏈或支鏈。烷基可被一個或多個相同或不同取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環烷基、環烯基、氰基、雜芳基、雜環基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基、、-NH(環烷基)、-N(環烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基》、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基V-NH(雜環基)、N(雜環基h、卣基、羥基、羧基、羧基烷基(非限定性實例包括酯)、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實例包括酮)、-C(=0)雜環基、曱酰基、氨基甲酰基(carboxamido)(即酰氨基、-C(=0)NH2、-C(-0)N(烷基)2、-C—0)NH(烷基)、-C—0)N(環烷基)2、-C，O)NH(環烷基》、-NHC^O)烷基、脒基、酰肼基、羥肟酸基、-NHC(=0)H、-NHC^O)烷基、脲(例如-NH(CO)NH2、-NH(CO)NH(烷基)、-NH(C二0)NH(烷基)2、-NH(C-O)NH(雜芳基)、-NH(C-O)NH(雜環基》、胍基、-NHC(=NCN)NH2、"^11(:(=1^0\01\[(烷基)2、氨基甲酸基(即-C02NH2)、-NHCtO)O烷基、-(:02:^(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、-NHC(O)N(烷基)-S(0)2烷基、->^-3(0)2烷基、-NH-S(0)2雜芳基、-N(烷基)-S(0)2烷基、-NH-S(0)2芳基、-NC^l0-S(O)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、->^-3(0)2:^烷基)2、巰基(thio)、烷基硫基、烷基硫基羧基、-s(o)烷基、-s(ox烷基、-s(o)2芳基、-OS(0)2烷基、-OS(0)2芳基、礒酰基脲(非限定性實例包括-NHC—S)NH烷基)和OSi(烷基、。合適烷基的非限定性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環丙基曱基。"烷基雜芳基"指烷基-雜芳基-基團，其中烷基如上定義且通過雜芳基連接母體部分。"烷基氨基"指-NH2或-NH/基團，其中氮上一個或多個氫原子被如上定義的烷基置換。通過氮連接母體部分。"烷基芳基"指烷基-芳基-基團，其中烷基與芳基如文中所述。優選烷基芳基包含低級烷基。合適烷基芳基的非限定性實例包括鄰曱苯基、對甲苯基與二曱苯基。通過芳基連接母體部分。"烷基硫基"指烷基-S-基團，其中烷基如文中所述。合適烷基硫基的非限定性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基與庚硫基。通過硫連4姿母體部分。"烷基硫基羧基"指烷基-S-C(-O)O-基團。優選的基團為其中烷基為低級烷基的基團。通過羧基連接母體部分。"烷基磺酰基"指烷基-S(O)r基團。優選的基團為其中烷基為低級烷基的基團。通過磺酰基連^l妾母體部分。"烷基亞磺酰基"指烷基-s(o)-基團。優選的基團為其中烷基為低級烷基的基團。通過亞磺酰基連接母體部分。"炔基"指包含至少一個碳-碳叁鍵的脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且鏈中包含約2至約15個碳原子。優選的炔基鏈中具有約2至約12個碳原子；且更優選為鏈中包含約2至約4個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)連接直鏈炔基鏈。"低級炔基"指鏈中包含約2至約6個碳原子的基團，其可為直鏈或支鏈。合適炔基的非限定性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、環烷基、環烯基、氰基、雜芳基、雜環基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-N(環烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環基)、N(雜環基)2、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實例包括酮)、-C(-O)雜環基、氨基甲酰基(carboxamido)(即酰氨基、-C(=0)NH2)、-(3(=0)^[(烷基)2、-CtO)NH(烷基)、-C(-O)N(環烷基)2、-C一O)NH(環烷基)、烷基C(-O)NH-、-NHC一O)烷基、脲(例如-NH(00)NH2)、-NH(C二O)NH(烷基)、-NH(C=0)NH(烷基)2、-NH(C-O)NH(雜芳基)、-NH(OO)NH(雜環基)、-S(0)2烷基和-S(0)2芳基。"烷氧基"指烷基-O-基團，其中烷基如上定義。合適烷氧基的非限定性實例包括甲氧基、乙氡基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基和甲基羥基。通過醚氧鍵連接母體部分。"烷氧基羰基"指烷基-O-C(-O)-基團。合適烷氧基羰基的非限定性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基連接母體部分。"氨基烷基"指胺-烷基-基團，其中烷基如上定義。優選氨基烷基包含低級烷基。合適氨基烷基的非限定性實例包括氨基甲基與2-二甲基氨基-2-乙基。通過烷基連接母體部分。"脒基"指-C—NR)NHR基團。R基團的定義為H、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、酯、-NHS02烷基、-NHS02芳基、-NHC一O)NH烷基和-NH烷基。通過碳連接母體部分。"芳烷基"或"芳基烷基"指芳基-烷基-,其中芳基與烷基如上定義。優選芳烷基包含連接在芳基上的低級烷基。合適芳烷基的非限定性實例包括苯甲基、2-苯乙基與萘甲基。通過烷基連接母體部分。"芳烯基"指芳基-烯基-,其中芳基與烯基如上所述。優選芳烯基包含低級烯基。合適芳烯基的非限定性實例包括2-苯乙烯基與2-萘乙烯基。通過烯基連接母體部分。"芳烷基硫基"指芳烷基-S-基團，其中芳烷基如上所述。合適芳烷基硫基的非限定性實例為千基硫基。通過硫連接母體部分。"芳烷基氧基"指芳烷基-O-基團，其中芳烷基如上所述。通過氧基連接母體部分。"芳烷基氧基羰基"指芳烷基-O-C(K))-基團。合適芳烷基氧基羰基的非限定性實例為千基氧基羰基。通過羰基連接母體部分。"芳酰基"指芳基-C(O)-基團，其中芳基如上所述。通過羰基連接母體部分。合適基團的非限定性實例包括苯曱酰基與1-與2-萘曱酰基。"芳基"(有時候縮寫為"Ar")指芳族單環或多環系，其包含約6至約14個碳原子，優選為約6至約10個碳原子。該芳基可任選被一個或多個本文所定義的相同或不同"環系取代基"取代。合適芳基的非限定性實例包括苯基與萘基。"芳氧基"指芳基-O-基團，其中芳基如上所述。合適芳氧基的非限定性實例包括苯氧基與萘氧基。通過醚氧連接母體部分。"芳基磺酰基"指芳基-S(OV基團。通過磺酰基連接母體部分。"芳基亞磺酰基"指芳基-S(O)-基團。通過亞磺酰基連接母體部分。"芳硫基"指芳基-s-基團，其中芳基如上所述。合適芳硫基的非限定性實例包括苯硫基與萘硫基。通過硫連接母體部分。"羧烷基"指烷基-ceo)o-基團。通過羧基連接母體部分。氨基甲酸基與脲取代基指分別在酰胺相鄰位置上分別帶有氧與氮的基團；代表性氨基曱酸基與脲取代基包括如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>"環烷基"指包含約3至約10個碳原子，優選約5至約10個碳原子的非芳族單環或多環環系。優選環烷基環包含約5至約7個環原子。環烷基可任選被一個或多個如上定義可相同或不同的"環系取代基"取代。適合的單環環烷基的非限定性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。合適的多環環烷基的非限定性實例包括l-萘烷、降冰片烷基、金剛烷基等。"環烯基"指包含約3至約10個碳原子，優選約5至約10個碳原子，且包含至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單環或多環環系。優選環烯基環包含約5至約7個環原子。環烯基可任選被一個或多個如上定義可相同或不同"環系取代基"取代。合適的單環環烯基的非限定性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基等。合適的多環環烯基的非限定性實例為降冰片烯基。術語"環烯基"還指諸如環丁烯二酮、環戊烯酮、環戊烯二酮等的部分。"鹵素"(或鹵基)指氟、氯、溴或碘。優選為氟、氯和溴。"面代烷基"指如上定義的烷基，其中一個或多個氬原子被如上定義的卣基置換。"雜芳基"指包含約5至約14個環原子，優選約5至約10個環原子的芳族單環或多環系，其中一個或多個環原子為非碳元素，例如氮、氧或硫，其為單一原子或這些原子的組合。優選雜芳基包含約5至約6個環原子。"雜芳基"可任選被一個或多個如本文定義的相同或不同"環系取代基"取代。在雜芳基字根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指包含至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基的氮或硫原子可任選氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合適雜芳基的非限定性實例包括吡啶基、吡溱基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異嗯唑基、異噻唑基、Pl唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-p塞二唑基、噠溱基、查喔啉基、酞嗪、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并遙吩基、會啉基、咪唑基、噻汾并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、口比咯并p比p定基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。"雜環烯基"指包含約5至約14個環原子，優選約5至約10個環原子的部分不飽和單環或部分不飽和多環環系，其中一個或多個環原子為非碳元素，例如氮、氧或硫原子，其為單一原子或這些原子的組合。優選雜環烯基包含約5至約6個環原子與1-3個雙鍵。優選雜環烯基還包含至少一個-C二N作為環的一部分。"雜環烯基"可任選被一個或多個如文中定義的相同或不同"環系取代基"取代。在雜環烯基字根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指包含至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基(heteroacryl)的氮或硫原子可任選氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合適雜環烯基的非限定性實例包括二氫咪唑基、二氫嚼唑基、二氫嚼二唑基、二氫噻唑基等。"雜環基"(或雜環烷基)指包含約3至約10個環原子，優選約5至約10個環原子的非芳族飽和單環或多環環系，環系中一個或多個原子為非碳元素，例如氮、氧或硫，其為單一原子或這些原子的組合。優選雜環基包含約5至約6個環原子。在雜環基字根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指包含至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜環基可任選被一個或多個如文中定義的相同或不同的"環系取代基"取代。雜環基的氮或硫原子可任選氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合的單環雜環基的非限定性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌溱基、嗎啉基、瞎唑烷基、咪唑烷基、硫嗎啉基、嚷唑烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二嗯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。還包括包含約3至約10個環原子，優選約5至約IO個環原子的環系，其中環系中一個或多個原子為非碳元素，例如氮、氧或硫原子，其為單一原子或這些原子的組合，且包含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。適合的單環氮雜雜環(亦即氮雜雜環基)基團的非限定性實例包括1,2，3，4-四氬吡啶、1,2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡咬基、1,2,3,6-四氫吡咬、1,4,5,6-四氬嘧，定、二氫-2-吡咯啉基、二氫-3-敗咯啉基、二氫-2-咪唑啉基、二氫-2-敗唑啉基、二氫-4,5-三唑基等。合適的氧雜雜環(即氧雜雜環基)基團的非限定性實例包括3,4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基等。合適的多環氧雜雜環基的非限定性實例為7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基。適合的單環硫雜雜環(即硫雜雜環基)基團的非限定性實例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。"雜芳烷基"指雜芳基-烷基-,其中雜芳基與烷基如上定義。優選雜芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限定性實例包括吡啶基曱基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-(3-基)甲基。通過烷基連接母體部分。"雜芳烯基"指雜芳基-烯基-，其中雜芳基與烯基如上定義。優選的雜芳烯基包含低級烯基。合適雜芳烯基的非限定性實例包括2-(P比啶-3-基)乙烯基和2-(*啉-3-基)乙烯基。通過烯基連接母體部分。"羥基烷基"指HO-烷基-,其中烷基如上定義。優選羥基烷基包含低級烷基。合適羥基烷基的非限定性實例包括羥基甲基與2-幾基乙基。通過烷基連接母體部分。"羥月虧酸基"指烷基-C(O)NH-O-基團。通過氧基連接母體部分。"環系取代基"指連接在芳香或非芳族環系上的取代基，例如置換環系上可利用的氬原子。環系取代基可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳酰基、芳氧基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-1^(環烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基X、-NH(雜環基)、N(雜環基)2、鹵基、羥基、羧基、羧基烷基(非限定性實例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實例包括酮)、-C(-O)雜環基、曱酰基(非限定性實例包括醛)、氨基甲酰基(carboxamido)(即酰氨基、-C(=0)NH2)、-C(-O)N(烷基)2、-C(-O)NH(烷基)、-0(=〇)討(環烷基)2、-C一O)NH(環烷基)、烷基C(=0)NH-、-脒基、肼基、羥肟酸基、-NHC(=0)H、-NHC一O)烷基、脲(例如-NH(O0)NH2)、-NH(OO)NH(烷基)、-^1(0=0)1^11(烷基)2、-NH(CO)NH(雜芳基)、-NH(OO)NH(雜環基)、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N(烷基)2、氨基甲酸基(即-。021\^2)、-NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、國NHC^O)N(烷基)2-S(0)2烷基、->^-3(0)2烷基、-^1-8(0)2雜芳基、^(烷基)-8(0)2烷基、->^-8(0)2芳基、-1^(烷基)-3(0)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(烷基)2、琉基、烷基硫基羧基、-8(0)2烷基、-8(0)2芳基、-03(0)2烷基、-08(0)2芳基、磺酰基脲(非限定性實例包括-NHC—S)NH烷基)和OSi(烷基)3。"螺烷基"指這樣的亞烷基，其中烷基的兩個碳原子連接母分子基團的一個碳原子上，從而形成3至11個原子的碳環或雜環。代表性結構式包括實例如下本發明的螺烷基可任選被一個或多個環系取代基取代，其中"環系取代基"如文中定義。"環系取代基"還指3至7個環原子的環，其可包含1或2個雜原子，通過同時取代所述芳基、雜芳基、雜環基環上兩個環氫原子而連接在該芳基、雜芳基或雜環基環上。其非限定性實例包括術語"任選被取代"指任選在可用的一個或多個位置上被特定的基團、基團或部分取代。就化合物中部分(非限定性實例包括取代基、基團或環)數量而言，除非本文中另有說明，否則詞組"一個或多個"與"至少一個"指在化學上容許存在多個部分的條件下可存在的部分，且這些部分的最大數量將取決于本領域技術人員的知識。優選1至3個取代基，或更優選1至2個取代基，其中至少一個位于對位。文中所用術語"組合物"包括包含指定量的指定成份的產品，以及由該指定量的指定成份直接或間接形成的任何產品。代表鍵的直線——通常指可能的異構體的混合物或其中之一，其非限定性實例包括包含(R)-與(S)-立體化學性，例如虛線(--)代表任選鍵。延伸至環系的直線，例如:表示該直線(鍵)可連接在任何可取代的環原子上，其非限定性實例包括碳、氮及硫環原子。如本領域所熟知，自特定原子延伸的鍵在末端沒有示出部分時，表示甲基通過該鍵連接于該原子，除非本文中另有說明。例如還應注意，在文中、流程、實施例、結構式及任何表中任何價數未滿的雜原子均視為帶有一個或多個氬原子以滿足該價數。本文還包括本發明化合物的前藥與溶劑合物。本文中使用的術語"前藥"代表為藥物前體的化合物，當給予受試者時，其會經由代謝或化學過程，進行化學轉化，形成式1化合物或其鹽和/或溶劑合物。有關前藥的討論見于T.Higuchi和V.Stella的"作為新型傳遞系統的前藥(Pro-dmgsasNovelDeliverySystems)"(1987)A.C.S.研討會系列第14巻，和"藥物設計的生物可逆性載體(BioreversibleCarriersinDrugDesign)"(1987)EdwardB.Roche編輯，美國藥學會與Pergamon出版社，二者通過引用結合至本文中。本申請中包括可依可逆性反應轉化成式1化合物的"代謝共軛物",例如糖苦酸化合物與石危酸鹽。"有效量"或"治療有效量"指本發明化合物或組合物可有效拮抗CXCR3，因而在合適患者體內產生所需治療效果的用量。"哺乳動物"指人與其他哺乳動物。"患者"包括人與動物。"溶劑合物"指本發明化合物與一種或多種溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉及不同程度的離子鍵與共價鍵，包括氫鍵。某些例子中，可分離出溶劑合物，例如當晶狀固體的晶格中結合有一個或多個溶劑分子時。"溶劑合物"包括溶液相與可分離的溶劑合物。合適溶劑合物的非限定性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物"為溶劑分子為H20的溶劑合物。通常，溶劑化形式等同非溶劑化形式，且包括在本發明范圍內。式1化合物所形成的鹽也在本發明范圍內。除非文中另有說明，否則式1化合物應理解為包括其鹽。本文所用術語"鹽"代表與無機酸和/或有機酸類形成的酸性鹽，及與無機堿和/或有機堿形成的堿性鹽。此外，當式1化合物同時包含堿性部分(如，但不限于吡咬或咪唑)和酸性部分(如，^旦不限于羧酸)時，可形成兩性離子("內鹽")且均包括在文中所用術語"鹽"中。優選藥學上可接受(非限定性實例包括無毒性，生理上可接受)的鹽，雖然其他鹽也適用。式1化合物的鹽的形成可通過例如式1化合物與一定量(如等當量)酸或堿在介質中(如可使鹽沉淀的介質中或在水性介質中)反應后，冷凍干燥。通常認為適合于由堿性(或酸性)藥用化合物形成藥學上適用的鹽的酸(與堿)在以下文獻中討論,例如S.Berge等，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1):1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(l986)33:201-217:Anderson等,"醫學化學實實踐(ThePracticeofMedicinalChemistry)"(1996)，紐約AcademicPress出版社；"橙皮書(TheOrangeBook)(食品藥物管理局(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.)的網站)；和P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(編輯)，藥用鹽手冊性質、選擇與用途(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse),(2002)Int'l.UnionofPureandAppliedChemistry，第330-331頁。這些公開通過引用結合至本文中。酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氬碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽(pectmate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(這些如文中所述)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一碳烷酸鹽等。堿性鹽的實例包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉、鋰與鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣與鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽和與有機堿(例如有機胺類)形成的鹽，如千星、二乙胺、二環己基胺、海巴明(與N,N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-曱基-D-葡酰胺、叔丁基胺、哌溱、苯基環己基胺、膽堿、氨丁三醇，以及與氨基酸形成的鹽，如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團可用如低級烷基囟化物(非限定性實例包括曱基、乙基、丙基與丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(非限定性實例包括硫酸二曱酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(非限定性實例包括癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(非限定性實例包括千基和苯乙基溴化物)等試劑進行季銨反應。所有這些酸鹽與堿鹽均為本發明范圍內的藥學上可接受的鹽且認為所有酸鹽與堿鹽為本發明目的所使用相應化合物游離形式的等同物。本化合物的藥學上可接受的酯類包括下列化合物(1)由羥基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分中非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，其任選被例如囟素、C"烷基或&.4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如曱磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨酰基或L-異亮氨酰基)；(4)膦酸酯與(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可再被例如C^。醇或其反應性衍生物酯化，或被2,3-二(。6.24)酰基甘油酯化。式1化合物及其鹽、溶劑合物、酯類和前藥可以其互變異構形式(例如酰胺或亞氨基醚)存在。所有這些互變異構型均為本發明的一部分。本化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯與前藥及該前藥的鹽、溶劑合物與酯)的所有立體異構體(例如旋轉異構體、光學異構體等)，如那些因不同取代基上的不對稱碳而出現的異構體，包括對映異構形似(其甚至可能在沒有不對稱碳時存在)、幾何異構型、阻轉異構體與非對映異構形式均包括在本發明范圍內。本發明化合物的個別立體異構體可能例如基本上不含其他異構體，或可能混合，例如呈外消旋物或與所有其他或其他選擇的立體異構體混合。本發明的對稱中心可呈S或R型，如IUPAC1974建議所定義。術語"鹽"、"溶劑合物"、"前藥"等的用法同樣可應用于本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯類和前藥。還應注意本文附錄的說明書與權利要求書中，任何化學式、化合物、部分或化學說明的未滿足的價數均認為具有氫原子來滿足其價數，除非本文中指定其為鍵。在一實施方案中，本發明公開了具有CXCR3拮抗劑活性的式1化合物，或其藥學上可接受的衍生物，其中各種定義如上所述。本發明另一實施方案中，G代表二氫咪唑、咪唑、二氫嗯唑、嘿唑、二氬嚼二唑、喊二唑、三唑或四唑環。本發明另一實施方案中，環G選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>其中——為單鍵或雙鍵。本發明另一實施方案中，W選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R30)2、-OR3C^。-CF3。本發明另一實施方案中，W選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R30)2、-OR3o和-CF3。本發明另一實施方案中，113選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。本發明另一實施方案中，R3選自H、-CH3、-CH2CH3、環丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF,CF3。本發明另一實施方案中，W選自H、烷基、卣素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N=CH-烷基、-NR30C(=O)烷基和-NR30C(=O)N(R30)2。本發明的另一實施方案中，W選自H、烷基、由素、羥基烷基、陽CN、-N(R30)2、-OR30、-N-CH-烷基和-NR3。C—0)烷基。本發明的另一實施方案中，W選自H、烷基、囟素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-:^<^-烷基和-服300:(=0)烷基。本發明的另一實施方案中，116選自H、-NH2、-NHC(=0)CH3、-NHC(=0)N(CH3)2、-CH3、-CN和-F。本發明的另一實施方案中，R8選自H、烷基、烯基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qCH))NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R3l、-(CH2)qS02NHR31和-c(o)-芳基-卣素。本發明的另一實施方案中，118選自H、烷基、烯基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31或-(CH2)qS02NHR3l。本發明的另一實施方案中，W部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、-C(=O)N(H)R30、-C(O)OR30、-C(二O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31^。-SO2N(H)R30。本發明的另一實施方案中，W部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、-C(=0)N(H)R3°、《(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31^。-SO2N(H)R30。本發明的另一實施方案中，W部分可相同或不同，各自獨立地選自H、-OH、環丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、畫C(O)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)-環丙基-CH3、-N(H)CH(CH3)2、陽N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、"N(H)CH2C(-0)NH-環丙基、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S^O)2-苯基-烷基、-N(H)S—0)2-烷基、=S和=0。本發明的另一實施方案中，Rs部分可相同或不同，各自獨立地選自H、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)-環丙基-CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NHCH3、-N(H)CH2C(=0)NH-環丙基、-N(H)CH2CH2OH、-:^(0^2(^1^)3(=0)2-苯基-烷基和-:^印8(=0)2-烷基。本發明的另一實施方案中，119部分可相同或不同，各自獨立地選自H、環丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、匿C^O)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、、=S和=0。本發明的另一實施方案中，R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3和-N(H)CH2CH20H。本發明的另一實施方案中，R"選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基。本發明的另一實施方案中，R1。選自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3,且m為0-2。本發明的另一實施方案中，R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基。本發明的另一實施方案中，R"為H或-CH^本發明的另一實施方案中，1112選自H、CN、-C(=0)N(R3°)2和烷基。本發明的另一實施方案中，R^選自H、-CH3、Os^。-CH2CH3。本發明的另一實施方案中，環D上的環原子獨立地為C、N、O和S，且被0-4個112°部分取代。本發明的另一實施方案中，環D上的環原子獨立地為C或N，且被0-4個R加部分取代。本發明的另一實施方案中，環D為5至6元芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環且被0-4個R"部分取代。本發明的另一實施方案中，R^部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷基氧基、芳基、芳氧基、氰基、環烷基、環烯基、卣素、卣代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基烷基、三氟曱基、三氟甲氧基、-(GH2)qOR31、-(GH2)qNHR31、-(GH2)qG(=0)NHR31、-(GH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、曙C(:0)OR3。、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、"N(R3o)G(^NC]SON(;R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R31)和-OS!(R30)3。本發明的另一實施方案中，112°部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、氨基、囟素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(-O)OR30、誦N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(-O)OR31、畫N(R,C(=NCN)N(R,2、-N(R,C(=0)N(R,2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2和-OS02(R31)。本發明的另一實施方案中，兩個R^部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基環與環D稠合且該稠合環任選被0-4個R21部分取代。本發明的另一實施方案中，R^部分可相同或不同，各自獨立地選自H、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(=0)2CH3、-C(O)H、-C02H、-C02CH3、-NH2、N(H)S(=0)2CH3、-OCF3、畫OHOCH2CH2S(02)CH3、-C(=0)NH2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>本發明的另一實施方案中，R^部分可相同或不同，各自獨立地選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-C02H、-C02CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(02)CH3、匿C(=0)NH2、i、i和CH3本發明的另一實施方案中，R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環烷基、曱酰基、面素、卣代烷基、羥基烷基、硝基和三氟甲氧基。本發明的另一實施方案中，Y選自-(CHR13)。-(CR13R13)。-C(-O)-、-CHR13C(=0)KCHR13)rC(=0)。本發明的另一實施方案中，Y選自-(CHR13)r-、-(CR13R13X-、-C(-0)-和-CHR)3C(0)-。本發明的另一實施方案中，Y選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2OCH2-苯基)-、-C(-O)-、-(3(=0)(^12-和^1^00)0-烷基-。本發明的另一實施方案中，Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH20H)-、-C(=0)4。-CH(C02烷基)-。本發明的另一實施方案中，m為0-2。本發明的另一實施方案中，n為0-2。本發明的另一實施方案中，q為l或2。本發明的另一實施方案中，r為l或2。本發明的另一實施方案中，環G選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>-------為單鍵.或雙鍵113選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R30)2、-OR30和-CF"R6選自H、烷基、囟素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N=CH-烷基、-順30(:(=0)烷基和-服30(:(=0)1^(1130)2;W部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、-C(O)N(H)R30、-C(-O)OR30、-(3(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(0)NH(R30)、-OR3。、-S02(R31^p-S02N(H)R30;Rw選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基；R"選自H、CN、-0=0)>4(1130)2和烷基；環D為5-6元芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環且被0-4個R^部分取代；R2G部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、氨基、囟素、CN、CH3、CF3、0CF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R3l)2OR31、-C(=0)R3°、-C(-O)OR3。、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、，和-OS02(R31》或者兩個112()部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中所迷5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基環與環D稠合且該稠合環任選一皮0至4個R21部分取代；R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環烷基、曱酰基、卣素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱氧基；Y選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH20CH2-苯基)-、-C(-O)-、-(3(=0)(^12-和-(^(。=0)0-烷基-;m為0-2;n為0-2;q為1或2;和r為1或2。本發明的另一實施方案中，環G選自-------為單鍵或雙鍵r3選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R3°)2、-OR3°和-CFg;116選自H、烷基、面素、羥基烷基、-CN、-N(R3°)2、-OR3。、-N=CH-烷基和-服3()(^=0)烷基；rs部分可相同或不同，各自獨立地選自h、烷基、環烷基、-C(O)N(H)R30、-C(-O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、陽N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-S02(R")和-S02N(H)R3o;R'o選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基；R"選自H、CN、-C—0)N(R3o)2和烷基；環D為5至6元芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環且被0-4個R^部分取代；R^部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=0)R30、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)q=O)R31、-NHC(=O)N(;R30)2、隱N(R3o)q二0)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、畫C(-O)-和-CH(CO:烷基)-;m為0-2;n為0-2;q為1或2;和r為1或2。另一實施方案中，式1化合物用結構式2-11表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>其中R8部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31和-C—0)-芳基-卣素；rs部分可相同或不同，各自獨立地選自h、烷基、環烷基、-C(=O)N(H)R30、-C(=0)OR3°、誦C(O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-S02(R31^o-S02N(H)R30;L為C或N;式4中的——為單鍵或雙4定:式9中的X為N、O或S;p為0至4:和m、n、q、R1()、R11、R12、112°和丫如權利要求1中所定義。另一實施方案中，式2-11中的113選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R3°)2、-OR3(^。-CF3。另一實施方案中，式2-11中的116選自H、烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R3。)2、-OR3°、-NK:H-烷基、-NR3°C(=0)烷基和-NR30C(=O)N(R30)2。另一實施方案中，式2-11中的Rs部分相同或不同，各自獨立地選自H、-OH、環丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、-C(=0)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、曙N(H)-環丙基-CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、-N(H)CH2C(^0)NH-環丙基、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S^O)2-苯基-烷基、.N(H)S(0)2-烷基、=S和=0。另一實施方案中，式2-11中的IT選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基。另一實施方案中，式2-11中的R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基。另一實施方案中，式2-11中的1112選自H、-CH3、CN或-CH2CH3。另一實施方案中，式2-11中的112°部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、氨基、卣素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R3')2OR31、-C(=O)R30、誦C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、^3'i和-OS02(R3";或者兩個R"部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基環與環D稠合且該稠合環任選被0至4個R21部分取代和R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環烷基、甲酰基、鹵素、卣代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱氧基。另一實施方案中，式2-11中的R加部分可相同或不同，各自獨立地選自H、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(=0)2CH3、-C(:O)H、-C02H、-C02CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)S(=0)2CH3、-OCF3、-OH、F、CI、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(02)CH3、-C(=0)NH2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>,和W"V，或者兩個112()部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基環與環D稠合且該稠合環任選被0至4個R21部分取代；R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環烷基、甲酰基、卣素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基與三氟曱氧基。另一實施方案中，式1化合物用結構式2、式3、式4、式5、式6或式7表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>其中RS部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、-(CH2)qOH、■(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31或-隅)^02:^服31;W部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、芳烷基、烷基芳基、環烷基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、-C(=0)N(H)R3°、-C(=0)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=0)NH(R30)、-OR30、-S02(R31)、=0、=S和-S02N(H)R鄧；L為C或N;式4中的-------為單鍵或雙鍵:和m、n、p、q、R10、R11、R12、R加與Y如權利要求l中所定義。又一實施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的113選自H、烷基、面代烷基、鞋基烷基、卣素、-N(R3°)2、-OR3°~-CF3。又一實施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R6選自H、烷基、卣素、-N(R30)2、-0113()和-服10;=0)烷基。又一實施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的W部分相同或不同，各自獨立地選自H、環丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH2CH3、誦CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、-C(-O)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、國N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、國N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、畫N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、=0、=S和曙OCH3。又一實施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R"選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基。又一實施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R"選自H、烷基和羰基。又一實施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R"選自H、-CH3、CN或-CI^CH3。又一實施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R2。部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、氨基、囟素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-OS02(R31)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>又一實施方案中，上式2、3、4、5、6與7中的R^部分可相同或不同，各自獨立地選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-C02H、-C02CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OILF、Cl、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(02)CH3、-C(=0)NH2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>和又一實施方案中，上式2-11中的L為-友。又一實施方案中，上式2-ll中的L為氮。又一實施方案中，如上式2-11中的Y選自-CHr、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2OCH2-苯基)畫、-C(=0)-、誦C—0)CH2-和-CH(C二0)0畫烷基-。另一實施方案中，上式2-11中的R選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R3°)2、-0113°和-。&;R6選自H、烷基、卣素、羥基烷基、-CN、-N(R3°)2、-OR3°、-N=CH-烷基、-NR30C(=O);^i4^NR30C(=O)N(R30)2;R9部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、-C(0)N(H)R30、-C(=0)OR3°、《(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R3。、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=0)NH(R3。)、-OR3。、-S02(R31^。-S02N(H)R30;R^選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；R^部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、氨基、卣素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=0)R3°、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>或者兩個R^部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基環與環D稠合且該稠合環任選被0至4個R21部分取代；R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環烷基、曱酰基、卣素、卣代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱M^;Y選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH20CH2-苯基)-、-C(=0)-、-(3(=0)<3^-和-0^(€=0)0-烷基-;m為0-2;n為0-2;q為1或2;和r為1或2。又一實施方案中，上式2、3、4、5、6與7中的L為碳。又一實施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的L為氮。又一實施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的Y選自-CH2-、國C(-O)-、-CH(CH2OH)4。-CH(C02烷基)-。又一實施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的113選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R3°)2、-OR3(^^CF3;R6選自H、烷基、鹵素、-N(R30)2、-01130和-服10:=0)烷基；W部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、-C(-O)N(H)R30、-C(=0)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-S02(R31^^S02N(H)R30;R"選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；R^部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、氨基、卣素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、國(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=0)R3°、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2和-OSO"R31)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>和Y選自-CH2-、-C(-O)-、-CH(CH20H)-和-CH(C02烷基)-;m為0-2;q為1或2;和r為1或2。本發明再一實施方案中，該化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。給出上述一些化合物對人的IC5。值(nM)(示于化合物結構式下方的括號內)。本發明再一實施方案中，該化合物選自下表1所列的化合物(或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯)。在該表1中，化合物同時表示出其ICs。值等級。將ICs。值分級為ICs。值低于約25毫微摩爾(nM)者為"A"，ICw值在約25至約100nM范圍內者為"B"及IC化值大于約100nM者為"C"。例如編號1的化合物的IC,。為0.2nM。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>續表l<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>另一方面，式1化合物為純化合物形式。另一實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，其包含與藥學上可接受的載體組合的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。另一實施方案中，本發明提供了一種式1的藥物組合物，所述藥物組合物還包含至少一種治療CXCR3趨化因子受體介導疾病用的其他制劑、藥物、醫藥、抗體和/或抑制劑。當對有這種給藥需要的患者給予聯合療法時，在該組合中的治療劑、藥用組合物或包含該治療劑的組合物可依任何順序給予如例如序貫、合并、一起、同時等給藥。此類組合療法中各種活性劑的含量可為不同含量(不同劑量)或相同含量(相同劑量)。因此，在不限制其說明下，固定量(劑量)的式m化合物與另一種治療劑可以呈單一劑量單位(例如膠嚢、片劑等)。包含固定量的兩種不同活性化合物的此類單一劑量單位商品實例為VYT0RIN8(購自MerckSchering-PloughPharmaceuticals,Kenilworth,NewJersey)。又一個實施方案中，本發明公開一種制備包含本發明式l的雜環取代的哌溱化合物作為活性成分的藥用組合物的方法。本發明的藥用組合物與方法中，活性成分通常與合適的載體物質形成混合物給予，該載體可依所需給藥形式(即口服片劑、膠嚢(填充固體、填充半固體或填充液體)、供組成的粉劑、口服凝膠、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿、懸浮液等)適當選擇，并符合常規制藥實踐。例如以片劑或膠嚢的形式口服時，活性藥物成分可與任何口服無毒性的、藥學上可接受的惰性載體組合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液態)等。此外，若需要或必要時，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。粉劑與片劑可包含約5至約95%本發明組合物。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟。用于此類劑型中的可以提及的潤滑劑有硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。若適當時，也可包括甜味劑與矯味劑及防腐劑。上述術語中的一些，即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑等更詳細說明于下文中。此外，本發明組合物可調配成延遲釋放劑型，以便以可控制的速率釋放任一種或多種成分或活性成分，以達成最佳治療效果，即分層片劑或浸透活性成分的控制釋放的聚合物基質，及包含此類浸透或包封的多孔聚合物基質的成型片劑或膠嚢。液體劑型制劑包括溶液、懸浮液與乳液。可提及的實例為胃腸外注射用的水或水-丙二醇溶液或添加甜味劑與緩和劑(pacifiers)的口服溶液、懸浮液與乳液。液體劑型也可包括鼻內給藥用溶液。適合吸入的氣霧劑可包括溶液與粉末狀固體，其可與藥學上可接受的載體如惰性壓縮氣體，例如氮氣組合。制備栓劑時，先熔化低熔點蠟如脂肪酸甘油酯如可可脂混合物，使活性成分經攪拌或類似混合法，勻散在其中。再將熔化的均勻混合物倒入適宜大小的才莫型中，使之冷卻后固化。也包括這樣的固體形式的制劑，其在臨用前才轉化成口服或胃腸外給藥的液體形式制劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。本發明化合物也可經皮傳遞。經皮組合物可呈霜劑、洗液、氣霧劑和/或乳液等形式，且可包含在常規用于此目的基質或貯庫型經皮貼劑中。優選所述化合物經口給藥。優選藥物制劑呈單位劑型。此類劑型中，制劑可細分成包含適量活性成分的合適大小的單位劑量，例如可達到所需目的的有效量。依據具體的用途，單位劑量制劑中的本發明活性組合物的量通常在約l.Omg至約l,OOOmg的范圍內變化或調整，優選約1.0至約950mg,更優選的約1.0至約500mg，典型地為約1至約250mg。實際用量可依患者的年齡、性別、體重與所治療疾病的嚴重性而變化。此類技術為本領域技術人員所熟知。通常，包含活性成分的人用口服劑型可一天給藥1或2次。給藥量與頻率將依主治醫師的判斷調整。通常推薦的口服給藥的日劑量方案為每天約l.Omg至約l，OOOmg的范圍內，其可呈單一劑量或幾個分劑量。某些有用的術語說明如下膠嚢-指由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制成的特殊容器或外殼，供保持或容納包含活性成分的組合物。硬明膠膠嚢通常由相對較高膠凝強度的骨頭與豬皮明膠制成。膠嚢本身可包含少量染料、不透明劑、增塑劑與防腐劑。片劑-指包含活性成分與合適稀釋劑的壓縮或塑模固體劑型。片劑可由濕法制粒、干法制粒或壓緊制獲得的混合物或顆粒經壓片制成。口服凝膠-指由活性成分勻散或溶解在親水性半固體母質中。供組成用之粉劑-指包含活性成分與合適稀釋劑的粉末混合物，其可懸浮于水或果汁中。稀釋劑-指通常占組合物或劑型中主要比例的物質。合適的稀釋劑包括糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；衍生自小麥、玉米、稻米和馬鈴薯的淀粉；及纖維素如微晶纖維素。組合物中的稀釋劑含量可占組合物總重的約10至約90%重量范圍內，優選約25至約75%，更優選約30至約60%重量比，甚至更優選約12至約60%。崩解劑-指加至組合物中以促進分解(崩解)并釋放藥物的物質。合適的崩解劑包括淀粉；"冷水可溶性"改性淀粉如羧曱基淀粉鈉；天然和合成樹膠如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜爾膠、黃耆膠和瓊脂；纖維素衍生物如曱基纖維素與羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素與交聯微晶纖維素如交聯羧曱基纖維素鈉；藻酸鹽如藻酸與藻酸鈉；粘土如皂土；和泡騰混合物。組合物中的崩解劑含量占組合物重量的約2至約15%重量，更優選約4至約10%重量。粘合劑-指可將粉末結合或"膠粘"在一起并使它們聚集成顆粒的物質，因此在制劑中用作"膠粘劑"。粘合劑可加強稀釋劑或填充劑已有的膠粘強度。合適的粘合劑包括糖如蔗糖；衍生自小麥、玉米、稻米與馬鈴薯的淀粉；天然樹膠如阿拉伯樹膠、明膠與黃耆膠；海草衍生物如藻酸、藻酸鈉與藻酸銨鉤；纖維素原料如曱基纖維素與羧甲基纖維素鈉與羥丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；與無機物如硅酸鎂鋁。組合物中的粘合劑含量可占組合物約2至約20%重量的范圍內，更優選約3至約10%重量，甚至更優選約3至約6%重量。潤滑劑-指加至劑型中，使片劑、粒劑等在壓縮后自模型或沖模釋出時，可減少磨擦力或磨損的物質。合適的潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；與水溶性潤滑劑如氯化鈉、苯曱酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇與d,l-亮氨酸。通常在壓縮前最后一個步驟添加潤滑劑，因為其必需出現在顆粒的表面上，介于其與壓片機零件之間。組合物中的潤滑劑含量范圍為組合物的約0.2至約5%重量，優選約0.5至約2%,更優選約0.3至約1.5%重量。助流劑-防止結塊及促進顆粒流動性質的物質，因此使其流動平滑均一。合適的助流劑包括二氧化硅與滑石。組合物中的助流劑含量可占總組合物的約0.1%至約5%重量范圍，優選約0.5至約2%重量。著色劑-可提供組合物或劑型顏色的賦形劑。此類賦形劑可包括食品級染料與吸附在合適吸附劑(如粘土或氧化鋁)上的食品級染料。著色劑含量可在組合物的約0.1至約5%重量之間變化，優選約O.l至約1%。生物利用率-指與標準物或對照組比較，所給予劑型的活性藥物成分或治療性部分被吸收到全身循環中的速率及程度。常用于制備片劑的方法是已知的。此類方法包括干法如直接壓縮及壓制由緊壓后所制得的顆粒，或濕法或其他特殊制法。用于制備其他給藥形式，例如膠嚢、栓劑等的常規方法也是熟知的。本領域技術人員應該理解，本公開內容(包括材料與方法)可進行許多修飾、變化與改變。此類修飾、變化與改變均在本發明精神和范圍內。如上述，本發明也包括該化合物的互變異構體、對映物與其他立體異構體。因此，本領域技術人員應該理解，某些咪唑化合物可呈其互變異構形式。此類變化均在本發明范圍內。某些本發明化合物可呈多晶型或非晶型。本發明包括所有物理形式。包含非天然比例的原子同位素的本發明化合物c即"放射性標記的化合物")不論是否作為治療性、診斷性或作為研究試劑，均包括在本發明范圍內。本發明另一實施方案公開了將上述公開的藥物組合物在治療需要這種治療的患者所患CXCR3趨化因子受體介導的疾病中的用途，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。另一實施方案中，所述方法涉及給予患者與藥學上可接受的載體組合的(a)有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少另一種治療CXCR3趨化因子受體介導的疾病的其他藥劑、藥物、醫藥、抗體和/或抑制劑。另一實施方案中，至少一種式1化合物與CXCR3受體結合。所述方法進一步包括給予(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風濕藥物；非類固醇抗炎藥；C0X-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑(如環孢菌素與曱氨蝶呤)；類固醇(包括皮質類固醇，如糖皮質激素)；PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、TNF-a-轉化酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細胞因子抑制劑、糖皮質激素、其他趨化因子抑制劑如CCR2與CCR5、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應修飾劑；抗炎劑與治療劑。所述疾病可為炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸病)。本發明另一實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患抑制或阻斷T-細胞介導的趨化性的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發明另一實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患炎性腸病(如節段性回腸炎、潰病性結腸炎)的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發明另一實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患炎性腸病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質類固醇、糖皮質激素、T-細胞受體定向治療劑(如抗-CD3抗體)、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑噪呤和6-巰基噪呤。本發明另一實施方案涉及一種治療或預防需要這種治療的患者所患移植排斥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發明另一實施方案涉及一種方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物環孢菌素A、FK-506、FTY720、J3-干擾素、雷帕霉素、霉酚酸酯、潑尼松龍、硫唑噤呤、環磷酰胺與抗淋巴細胞球蛋白。本發明另一實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患多發性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物P-干擾素、乙酸格拉默、皮質類固醇、糖皮質激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。本發明另一實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患多發性硬化的方法，所迷方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環孢菌素、來氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮質類固醇、倍他米松、(3-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。本發明另一實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患類風濕性關節炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物非類固醇抗炎劑、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、環孢菌素、甲氨蝶呤、類固醇、PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱天蛋白抑制劑與適用于治療類風i本發明另一實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患牛皮癬的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環孢菌素、甲氨蝶呤、類固醇、皮質類固醇、抗-TNF-a化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A與D化合物和富馬酸鹽。本發明另一實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房眼內發炎、干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome))或干眼癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下化合物免疫抑制劑、環孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、類固醇、皮質類固醇和抗-TNF-a化合物。本發明另一實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患選自以下疾病的方法炎性疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮辨、固定性藥滲、皮膚遲發型過敏反應、眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房眼內發炎和干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome))、結核樣麻風和癌癥，該方法包括給予所迷患者有效量的至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發明另一實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患選自以下疾病的方法炎性疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥滲、皮膚遲發型過敏反應與結核樣麻風、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和癌癥，這些方法包括給予所述患者有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下藥物改善疾病的抗風濕藥物；非類固醇抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應修飾劑；抗炎劑和治療劑。本發明另一實施方案公開了一種制備上述公開的取代吡,化合物的方法。除非本文中另有說明，否則在下列實施例中縮寫具有以下說明的定義DBU二l,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯DBN-l，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯EDCI二l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HATU=0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鏡(uronium)六氟磷酸鹽HOBT4-羥基苯并三唑DCX^二環己基碳二亞胺Dibal-H=^>異丁基氫化鋁LAH^氫化鋁鋰NaBH(OAc)^三乙酰氧基硼氬化鈉NaBH^硼氬化鈉NaBH^N-氰基硼氫化鈉NBS:N-溴代琥珀酰亞胺NCS-N-氯代琥珀酰亞胺LDA-二異丙基氨基鋰p-TsOH^對甲苯磺酸m-CPBA-間-氯過苯甲酸TMAD二N,N,N',N'-四甲基偶氮二曱酰胺CSA—章腦磺酸NaHMDS二六甲基二硅氮烷鈉HRMS^高分辨質譜HPLC二高效液相色譜法LRMS—氏分辨質譜nM-毫微摩爾Ki二底物/受體復合物的解離常數pA2=-logEC50,如J.Hey,Eur.J.Pharmacol.,(1995),第294巻329-335的定義。Ci/mmol-居里/毫摩爾(比活性測定值)Tf三笨基甲基Tris二三(羥基曱基)M甲烷通用合成方法本發明化合物可通過對本領域技術人員顯而易見的多種方法制術人員將了解，最佳的路徑取決于所選的附加取代基。此外，本領域技術人員應當理解，在某些情況下必需控制步驟順序，以避免官能團不相容。本領域技術人員應當理解，匯集合成途徑(convergentroute)(即非線性或預先組合某些分子部分)為組合目標化合物更有效的方法。這兩種制備式1化合物的方法(其中變量[R3、R6、R9、R1Q、R11、R12、R2°、Y、m、n與p]如上定義)示于流程1中。Pr1和Pr2為下列例舉的保護基團。例如元素分析、NMR、質譜與IR光譜。流程1.用于制備本文所述化合物的起始物與試劑可自供應商獲得，如Aldrich4匕學公司(Wisconsin,USA)與AcrosOrganics公司(NewJersey,USA)或通過本領域技術人員所知的文獻方法制備。與中間體in相關的芳基哌溱化合物的制備在wo-03037862(NipponShinyaku)中有報導。本領域技術人員應當理解，式1化合物的合成可能需要保護某合羧酸的保護基(P。為甲基、乙基、異丙基或卡酯等。適合胺的保護基(Pf和Pf)為曱基、芐基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、鄰苯二曱酰基等。所有保護基團均可通過本領域技術人員已知的文獻方法附加或脫除。本領域技術人員應當理解，式1化合物的合成可能需要構建酰胺鍵。該方法包括(但不限于)使用反應性羧基衍生物(例如酰卣或酯，在加溫下反應)或使用酸與偶合劑(例如EDCI、DCC、HATU)，與胺于or至iocrc下反應。該反應的適合溶劑為卣代烴類、醚類溶劑、二曱基甲酰胺等。該反應可于加壓下或于密封容器中進行。本領域技術人員應當理解，式1化合物的合成可能需要構建胺鍵。其中一種方法為(但不限于)伯或仲胺與反應性羰基(例如醛或酮)于還原性胺化條件下反應。中間體亞胺的適合還原試劑為硼氬化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等，于0。C至IOO'C下反應。該反應的適合溶劑為卣代烴類、醚類溶劑、二甲基甲酰胺等。另一種方法為例如伯或仲胺與反應性烷化劑(如烷基卣化物、千基卣化物、曱磺酸酯、曱苯磺酸酯等)反應。該反應的適合溶劑為囟代烴類、醚類溶劑、二曱基曱酰胺等。該反應可在加壓下或于密封容器中，O'C至IO(TC下進行。本領域技術人員應當理解，式1化合物的合成可能需要還原可還原的官能團。合適的還原劑包括硼氫化鈉、氫化鋁鋰、乙硼烷等，于-2(TC至IO(TC下進行。該反應的適合溶劑為卣代烴類、醚類溶劑、二曱基曱酰胺等。本領域技術人員應當理解，式1化合物的合成可能需要氧化官能團。合適的氧化劑包括氧、過氧化氫、間氯過氧苯甲酸等，于-20x:至io(rc下進行。該反應的適合溶劑為囟代烴類、瞇類溶劑、水等。本領域技術人員將注意到，式1化合物需要構建雜環。構建特定雜環系的許多種方法的綜述見公開文獻。除了公開文獻外，也可自專題論文與摘要，如雜環合成法綜述(ComprehensiveHeterocyclicSynthesis)(PergamonPress)得到。以下所示為使用常見的中間體合成合成標題化合物的通用流程。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>其他離去基團(O-甲磺酰基、Br等)可置換氯或可使用于反應條件下能活化的基團(H、OH等)。該反應可能需要加熱至35至150。C的溫度。步驟B若步驟A產物為未保護的結構式III的哌。秦時，可任選保護。若步驟A或步驟C的產物為受保護的結構式III或VI的哌溱時，任選需要脫除保護基。當P一或P一為芐基或取代的千基時，脫除保護基可在氫氣壓力下，于催化劑(如釔)的存在下進行。當P一或Pr3為乙氧基乙基時，可通過與三曱基甲硅烷基碘反應脫除保護基。當Pr"或P一為叔丁氧基羰基時，可使用強酸脫除保護基，如三氟乙酸。步驟B'可任選引進官能團，如用氯、溴、NCS或NBS進行環卣化反應。可任選操作官能團(如還原、水解、烷化)，或若113=面素時，可與有機金屬偶合劑反應。任選可要求在操作官能團之前或之后選擇性保護官能團。步驟C由結構式IV的哌溱與結構式V或V'的化合物在還原劑的存在下反應形成結構式VI或VIII化合物，其中R"為氰化物殘基。通常條件為等摩爾量的結構式IV的哌。秦與結構式V或V'的酮在異丙醇鈦的存在下，于面化溶劑如二氯甲烷中反應1-48小時。隨后添加氰化物源(如二甲基氰化鋁)，得到結構式VI或VIII化合物，其中R12為氰化物殘基。步驟C'可任選引進官能團，如用氯、溴、NCS或NBS進行環卣化反應。可任選操作官能團(如還原、水解、烷化)，或若R^卣素時，可與有機金屬偶合劑反應。步驟D雜環可在單一步驟中形成或需要多步反應順序形成。這些工藝的參考文獻如上所述。步驟E與E'烷化或酰化仲哌啶(結構式VI或VII的去保護形式)，產生結構式VIII或IX化合物。這些烷化與酰化的通用方法如上所述且為本領域技術人員所熟知。式1化合物可依流程1所示的通用方法制備。具體示例性的化合物的合成詳細說明如下。提供下列實施例進一步說明本發明。其僅供說明，并無意以任何方式限制本發明范圍。實施例下列制備實施例旨在說明，并未限制本發明范圍。制備實施例制備實施例1往圓底燒瓶中裝入2-氯吡嗪-5-曱酸甲酯(Lonza，25.9g,145mmo1)、2-S-乙基哌嗪(按照Williams等J.Med.Chem1996,39，1345中制備，85%活性，28.0g，208mmo1)、碳酸銫(Aldrich,110g，338mmol)和1,4二嚼烷(400ml)。將得到的懸浮液于室溫下攪拌18小時，隨后過濾。該固體用乙酸乙酯洗滌(3x400ml)。將合并的有機溶劑在旋轉蒸發儀上濃縮除去溶劑。殘余物經硅膠快速層析純化(使用5%-10%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到白色固體狀的A3(28.0g，77%)。制備實施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>往1000ml燒瓶中加入原料A3(28.0g，112mmo1)、二碳酸二叔丁酯(24.5g,112mmol)和二氯曱烷(200ml)。將得到的溶液于室溫下攪拌20小時，用l.OMNaOH水溶液(300ml)處理，隨后用二氯甲烷(3x200ml)萃取。合并的二氯甲烷溶液經硫酸鈉干燥，在旋轉蒸發儀上濃縮除去溶劑。殘余物經清潔用真空(housevaccum)干燥得到凝膠狀的A4(42g),其無需進一步純化直接用于下一反應。制備實施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>往1000ml燒瓶中裝入化合物A4(粗品，42g)和DMF(300ml)。在室溫下往攪拌的溶液中緩慢加入NBS(32.0g,180mmo1)。將得到的溶液保持在相同溫度下并攪拌17小時，用飽和的亞硫酸鈉(200ml)處理，用乙酸乙酯稀釋并分離。有機層用水(2x300ml)洗滌，經硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經硅膠快速層析純化(使用3%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到橙色凝膠狀的A5(47g，2步共98%)。制備實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>往圓底燒瓶中裝入A5(49.8g,116mmol)、三氟乙酸(Acros,100ml)和二氯曱烷(Aldrich,lOOml)。將得到的溶液于室溫下攪拌4.5小時，隨后濃縮除去該酸。該殘余物于O'C下用固體碳酸鉀(35g)、水(100ml)和l.OMNaOH溶液處理。該混合物用二氯甲烷萃取(4x300ml)，隨后合并的有機層經硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經清潔用真空干燥得到褐色油狀物A6(36.20g),其無需純化直接用于下一反應。制備實施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>往圓底燒瓶中裝入A6(36.0g,llOmmol)、N-Boc哌啶-4-酮(70.0g,351mmol)和1,2-二氯乙烷(600ml)。于攪拌下緩l曼加入還原劑NaB(OAc)3H(70.0g,330mmol)。在用1.0M氫氧化鈉(800ml)溶液處理前將得到的懸浮液于室溫下攪拌3天。將得到的混合物分離并用二氯曱烷(2x500ml)萃耳又該水溶液。合并的有機溶液經硫酸鈉干燥，隨后在旋轉蒸發儀上濃縮。殘余物經硅膠快速層析純化(使用20%乙酸乙酯的己烷溶液和2%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到紅色凝膠狀的A7(38.0g,68%)。制備實施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>往圓底燒瓶中裝入A7(10.87g，21.21mmo1)、甲基硼酸(Aldrich,3.82g，63.82mmo1)、碳酸鉀(Aldrich，15.0g，109mmol)和DMF(100ml)。在加入二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(Aldrich，1.5g,2.1mmol)之前通入氮氣將得到懸浮液脫氣30分鐘。在85。C下將反應混合物攪拌并保持20小時，冷卻至室溫，隨后過濾。濾液用乙酸乙酯(800ml)稀釋，用水(4x300ml)洗滌，經硫酸鈉干燥，隨后在旋轉蒸發儀上濃縮。殘余物經硅膠快速層析純化(使用2%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到紅色凝膠狀的A8(5.95g，62%)。制備實施例7A3,、BOC往高壓釜中裝入A8(4.23g,8.86mmo1)、肼(2.83g，88.6mmol)和乙醇(45ml)。將得到的溶液加熱至70。C保持2小時，冷卻至室溫隨后在旋轉蒸發儀上濃縮至干燥。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮得到黃色油狀物。將粗品溶解在二氯甲烷(20ml)中，隨后用異氰酸乙酯(0.92g，12.9mmol)處理。在加入4-二甲基氨基吡啶(0.25g,2.05mmo1)、三乙胺(6.0ml，43mmol)和對曱苯磺酰氯(1.97g,10.4mmol)之前，將得到的反應溶液于室溫下攪拌3.5小時。將該反應保持在室溫并攪拌20小時，用二氯甲烷(600ml)稀釋。該溶液用水(300ml)和鹽水(200ml)洗滌，經硫酸鈉干燥，隨后在旋轉蒸發儀上濃縮。殘余物經硅膠快速層析純化(使用3%-5%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到黃色油狀的A9(2.62g，60%)。M+H=501。制備實施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>往高壓釜中加入酯中間體A10(0.083g,0.185mmol)和氨在1,4-二嗯烷(10ml0.5M，5mmol)中的溶液。將該溶液力口熱至IO(TC保持12小時，隨后將其冷卻至室溫。在將溶劑蒸去后，將殘余物裝入另一高壓釜中并用N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2mL)處理。將反應釜密封并在ll(TC下加熱2.5小時。將溶劑蒸發，隨后在高壓釜中將褐色固體溶解在乙酸(2mL)中。往該釜中加入腓一水化物(0.3mL,6.2mmo1)，隨后將該密閉的反應在90。C下加熱2小時。將該溶劑真空除去，隨后經反相制備HPLC將產物純化得到為TFA鹽的中間體All(0.093g，88%)。MS,M+H=457。制備實施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>往高壓釜中裝入A12(2.0g，4.14mmo1)、肼(1.6g，52.3mmol)和乙醇(40ml)。將得到的溶液加熱至IO(TC保持20小時，將其冷卻至室溫，隨后濃縮除去溶劑。殘余物經硅膠快速層析純化(使用2-7%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到黃色油狀物(1.91g,95%)。將該產物溶解在二氯甲烷(20ml)中，在0。C下用乙酸酐(0.525g,5.14mmo1)和三乙胺(0.80g,7.9mmol)處理。將該反應溶液于O'C下攪拌4小時，隨后將其加熱至室溫，用二氯甲烷稀釋，隨后將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。將有機層分離并用二氯曱烷(3xl00ml)萃取該水溶液。合并的萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，隨后在旋轉蒸發儀上濃縮。殘余物經硅膠快速層析純化(使用2%-10%甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到黃色油狀物(1.89g,91%)。將該化合物溶解在二氯曱烷(5ml)中，在室溫下用對甲苯磺酰氯(0.756g，3.96mmol)和三乙胺(2.18g,21.6mmol)處理。將得到的溶液在該溫度下保持20小時，用二氯甲烷(200ml)稀釋并將其傾入水(200ml)中。將水層分離并萃取。合并的有機溶液用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余200680012438.5說明書第104/118頁物經硅膠快速層析純化(使用1%-5%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到黃色油狀的A13(1.45g,79%)。M+H=507。制備實施例11制備表1編號23的化合物制備實施例10旭j"富^yiNH往圓底燒瓶中裝入A13(1.45g，2.86mmo1)、三氟乙酸(23g，202mmol)和二氯曱烷(15ml)。將得到的溶液于室溫下攪拌5小時并減壓濃縮。燒瓶中干燥的殘余物用碳酸鈉(8g)、l.OMNaOH(10ml)和水(10ml)處理。在攪拌10分鐘后，該混合物用二氯曱烷(3xl00ml)萃取。合并的有機溶液經硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經真空干燥得到黃色凝膠狀的A14(0.85g，73%)，其無需純化。往圓底燒瓶中裝入中間體A14(0.79g，1.94mmo1)、2-氨基-6-氯煙酸鋰(0.52g,2.91mmo1,制備如下)、l-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(l.llg，5.83mmo1)、l-羥基苯并三唑(0.79g,5.83mmo1)、N,N-二異丙基乙基胺(2.51g,19.4mmol)和DMF(7ml)。將得到的溶液在70。C下攪拌。在一天后將該溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300ml)稀釋，用水(4x50ml)洗滌，經硫酸鈉干燥，隨后蒸空濃縮。殘余物經硅膠快速層析純化(使用3%-8%甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到標題化合物A16(0.712g，65%)。M+H=561。制備實施例12制備表1編號43的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>往圓底燒瓶中裝入A14(429mg，1.05mmo1)、4-氯苯曱酰氯(0.161ml,1.26mmol)、三乙胺(0.293ml，2.1mmol)和二氯甲烷(20ml)。將得到的溶液于室溫下攪拌1.5小時，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸鈉洗滌，隨后經硫酸鈉干燥。將溶劑真空除去，隨后殘余物經硅膠快速層析純化(使用5%甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到所需化合物A17(565mg,99%)。M+H=545。制備實施例13制備表1編號5的化合物和實施例編號62的化合物往圓底燒瓶中裝入A14(142mg，1.35mmo1)、A18(92mg，1.42mmo1)、三乙胺(0.098ml,2.70mmol)、石與化鈉(5.3mg,0.035mmol)和DMF(1.5ml)。將得到的溶液于室溫下攪拌5小時，用乙酸乙酯稀釋，隨后將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。在濃縮后，殘余物經硅膠制備TLC純化得到兩種異構體(各為99mg和101mg,97%)。將極性大的異構體(44mg)溶解在THF(2ml)中，隨后在-15。C下用在環己烷中的DIBAL(0.74ml，l.OM,0.74mmol)處理。將得到的反應混合物在該溫度下保持30分鐘，用甲醇和飽和碳酸氫鈉處理。該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機層經硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經硅膠制備TLC純化得到黃色固體狀的A19(31mg，76%)。M+H=561。對于極性小的異構體釆用同樣的方法得到所需化合物A20(產率69%)。假設指定A19與A20中芐型手性中心的構型。制備實施例14制備表1編號59的化合物往圓底燒瓶中裝入A21(36mg,不純，約0.048mmo1)、4-氯千基氯(0.012m1,0.072mmo1)、碘化鈉(llmg,0.072mmo1)、三乙胺(0.02ml，0.14mmol)和DMF(0.5ml)。將得到的反應混合物于室溫下攪拌5.5小時，用二氯甲烷稀釋，隨后用飽和的硫酸鈉溶液處理。該混合物用二氯曱烷萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，隨后在旋轉蒸發儀上濃縮。殘余物經硅膠制備TLC純化得到固體狀的A22(16.5mg，59%)。M+H=585。制備實施例15制備表1編號28的化合物往高壓釜中裝入中間體A23(19mg,0.035mmol)和氨在1,4-二嗯烷中的溶液(5ml，0.5M,2.5mmo1)。將該溶液加熱至IO(TC保持12小時隨后將其冷卻至室溫。在將溶劑蒸發后，將殘余物裝入圓底燒瓶中并用二氯曱烷(0.5ml)和吡啶(0.015ml，0.18mmol)處理。在0°C下往得到的溶液中加入三氟乙酸酐(0.016ml，O.llmmol)，于0。C下攪拌6小時，隨后升至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨后將其傾入飽和碳酸氬鈉中。該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。在濃縮后，殘余物經硅膠制備TLC純化得到氰基化合物(17mg，85%)。往圓底燒瓶中裝入甲苯(0.5ml)、乙二胺(0.02ml，0.29mmol)和三甲基鋁在甲苯中的溶液(0.1ml，2M,0.20mmo1)。往該混合物中加入上述氰基化合物(17mg，0.029mmol)在甲苯(lml)中的溶液。將得到的溶液加熱至7(TC保持10小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨后用飽和碳酸鈉處理。該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌隨后經硫酸鈉干燥。在濃縮后，殘余物經硅膠制備TLC純化(使用10%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到固體狀的A24(5.7mg，35%)。M+H=532。制備實施例16制備表1編號4的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>往高壓釜中裝入A25(142mg，0.28mmo1)、肼(0.04ml，1.12mmo1)和乙醇(3ml)。將得到的溶液加熱至IO(TC保持20小時，將其冷卻至室溫，隨后濃縮除去溶劑。殘余物經硅膠快速層析純化(使用5%-10%曱醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到中間體(115mg，81%)。將該產物(42mg,0.082mmol)溶解在二氯曱烷(lml)中，于0。C下用乙酸酐(O.OlOml，0.11mmol)和三乙胺(0.027ml，0.164mmol)處理。將反應;容液于0。C下攪拌并升溫至室溫保持1.5小時，用二氯甲烷稀釋，隨后將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。將有機層分離，隨后水溶液用二氯曱烷萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，隨后在旋轉蒸發儀上濃縮。殘余物經硅膠快速層析純化(使用10%甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到酰胺(43.2mg,96%)。將該化合物(8.7mg,0.016mmol)溶解在二氯甲烷(0.2ml)中，于-l(TC下用三氟乙酸酐(0.008ml,0.045mmol)和吡咬(0.004ml，0.048mmol)處理。將得到的溶液升至室溫并在該溫度保持20小時，用二氯曱烷(10ml)稀釋，隨后將其傾入10%NaOH水溶液中。將水層分離并萃取。合并的有機溶液用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經硅膠制備TLC純化得到A26(5.3mg,63%)。M+H=531。制備實施例17制備表1編號16的化合物釆用與制備實施例11所示相同的方法制備化合物A28。M+H=555。制備實施例18制備表1編號93的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>釆用與制備實施例11所示相同的方法制備化合物A30M+H=604。制備實施例19制備表1編號94的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>采用與制備實施例14所示相同的方法制備化合物A32M+H=653。制備實施例20制備表1編號1的化合物采用與制備實施例14所示相同的方法，通過化合物A14與2-氰基千基溴的烷化制備表1編號1的化合物。用鹽酸羥胺(13mg，300moP/。)在碳酸鈉中進一步處理中間體酯并回流16小時得到編號1的化合物(llmg)。制備實施例21步驟A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>往D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(25g,0.18mol)在無水CH2Cl2(300mL)中的溶液中加入苯曱醛(19mL,19g,0.18mol)。將該溶液于22。C下攪拌19小時。用水水浴將該反應混合物冷卻，隨后經約15分鐘往該反應混合物中分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉固體(46g,0.22mol)。移去冷浴，隨后將該奶白色溶液于22X:下攪拌7小時。通過減壓旋轉蒸發除去溶劑并將得到的漿狀物在EtOAc(約100mL)和1NHC1(約400mL)之間分配。該水層用EtOAc(約50mL)萃取。用1NNaOH(450mL)將水層的pH調節至約10，隨后立即用EtOAc(3x250mL)萃取奶白色水層。合并的有機層用鹽水(約250mL)洗滌，經無水MgSC^干燥，過濾并減壓濃縮得到無色半固體狀的,千基-D-丙氨酸甲酯(28g，80%)。往,千基-D-丙氨酸甲酯(28g,0.15mol)和EDOHCl(30.6g，0.160mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液中加入W-Boc-2(5)-氨基丁酸(29.5g，0.145mol;Anaspec公司)在CH2Cl2(100mL)t的溶液。將該反應混合物于22。C下攪拌16小時。再加入A^-Boc-2(5)-氨基丁酸(5.9g，29mmo1)、EDCKHCl(ll.lg，58腿ol)和DMF(20mL)。1天后，將溶劑減壓除去，隨后將殘余物溶解在EtOAc中。有機溶液用0.5NHC1水溶液、飽和^灰酸鈉水溶液、鹽水洗滌，隨后經無水硫酸鈉千燥。隨后過濾并濃縮得到無色油狀物。將該油狀物溶解在CH2Cl2(200mL)t，隨后往攪拌的溶液中鼓泡通入HC1氣體1.5小時。在減壓除去溶劑后，將得到的白色固體懸浮在EtOAc(500mL)和NaHC03水溶液(150mL)中。將該混合物于室溫下攪拌18小時。將有機層分離，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂干燥，過濾，隨后濃縮得到化合物A35(21.9g，2步共61%)。步驟B步驟C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>將二酮p底口秦A35(21.9g，89mmol)溶解在無水THF(500mL)中。小心并經約30分鐘分批加入粉末狀的LiAlH4(10.1g,267mmol)。將該反應混合物于22。C下攪拌1小時，于65。C下攪拌1天，隨后于22。C下再攪拌24小時。通過小心滴加水(10ml)經1小時將該反應猝滅。依次加入1NNaOH水溶液(20mL)和水(30mL)，隨后將奶白色的反應混合物于室溫下攪拌1小時。形成的白色膠狀沉淀通過061^@硅藻土助濾除去。用EtOAc(約500mL)重復洗滌濾餅。將合并的濾液蒸發。將殘余物溶解在Et20(約500mL)中，隨后使其干燥得到淺金黃色油狀的2(5)-乙基-4-芐基-5(i)-甲基哌溱(18.4g，93%)。將上述哌溱(18Jg，8々mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)t隨后加入固體二碳酸二叔丁酯(18.3g,84mmo1)。于室溫下攪拌30分鐘后，將溶劑除去，隨后將得到的黃色液體經快速柱層析純化(使用3:1己烷-Et20作為洗脫液)得到澄清、無色的液體狀的l-Boc-2(5)-乙基-4-卡基-5(巧-甲基哌嗪(雄)(24.9§，93%)。步驟D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>在氫氣氣氛(50psi)下將l-Boc-2(5)-乙基-4-千基-5(W)-甲基哌溱(A36;13.6g，43mmo1)、冰醋酸(2.5mL)和在甲醇(150mL)中的10%Pd/C(4.5g)的混合物振搖24小時。將該混合物經。61^@硅藻土助濾，隨后濾餅用EtOAc(約500mL)反復洗滌。合并的濾液經無水」琉酸4美干燥，過濾，隨后減壓干燥得到澄清、無色的油狀物。進一步用CH2Cl"200mL)和Et2O(2x200mL)共蒸發得到所需粘稠的油狀物1-Boc-2(Q-乙基-5(W)-曱基哌溱乙酸鹽(A37，9.7g)。制備實施例22將l-Boc-2(5)-乙基-5(巧-甲基哌嗪乙酸鹽(10g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，隨后用三乙胺(4mL,3g)處理。將溶劑蒸發，隨后殘余經硅膠柱層析純化，用3%曱醇(含氨)在二氯曱烷中的溶液洗脫得到游離堿l-Boc-20S)-乙基-50R)-甲基哌溱(7.2g)。往圓底燒瓶中加入2-氯吡。秦-5-曱酸曱酯(Lonza，4.83g，28mmo1)、游離堿l-Boc-2(5>乙基-5(W)-曱基哌口秦(6.4g，28mmo1)、碳酸銫(Aldrich，14g，42mmol)和1,4-二嗯烷(100ml)。將得到的懸浮液于IO(TC下攪拌2天隨后過濾。該固體用乙酸乙酯(3x400ml)洗滌。將合并的有機溶液在旋轉蒸發儀上濃縮除去溶劑。殘余物經硅膠快速層析純化(使用1%甲醇(含10%氫氧化銨)的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到米色固體狀的A38(9.0g，90%)。N、o4N制備實施例23將化合物A38(9.0g，25mmol)溶解在DMF(60mL)中，隨后加入N-氯代琥珀酰亞胺(4.2g,32mmo1)。將該反應于室溫下攪拌18小時。該反應混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋隨后依次用水(2x250mL)和鹽水(250mL)洗滌。有機相經無水硫酸鎂干燥，過濾，隨后減壓濃縮得到淺黃色固體狀的A39(7.95g，81%)。制備實施例24將化合物A39(7.95g，20mmol)溶解在甲醇(15mL)中，隨后用HCl(25mL，4M二嚼烷溶液，100mmol)處理。在室溫下攪拌3小時后，將溶劑除去得到黃色粗品。將粗品溶解在甲醇(100mL)中，用三乙胺(10mL)處理，將該溶液減壓濃縮，隨后殘余物經快速柱層析純化(使用4.5%曱醇(含氨)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)，得到所需產物A40(4.8g，81%)。制備實施例25往圓底燒瓶中裝入A41(4.8g,16mmo1)、N-Boc-4-哌"定酮(9.61g，48mmol)和二氯甲烷(60mL)并將得到的溶液于室溫下攪拌30分鐘。于攪拌下緩慢加入還原劑NaBH(OAc)3(10.2g，48mmo1)。于室溫下將得到的懸浮液攪拌1小時，隨后用二氯甲烷(40mL)稀釋，隨后于室溫下攪拌18小時。加入1.0M^友酸氫鈉水溶液(300mL)隨后將該混合物于室溫下攪拌2小時。將該混合物分離，隨后該水溶液用二氯甲烷(2x500mL)萃取。合并的有機溶液經硫酸鈉干燥并在旋轉蒸發儀上濃縮。殘余物經硅膠快速層析純化(使用1.5%曱醇(含10%氫氧化銨)的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到淺黃色固體A42(6.50g，85%)。制備實施例266)+CH3B(。H)2~"^NAA42、N'bocA43往圓底燒瓶中裝入A42(4.83g,lOmmol)、曱基硼酸(Aldrich，1.8g,30mmo1)、碳酸鉀(AIdrich,6.9g,50mmol)和DMF(30mL)。在加入二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(Aldrich，351mg，0.5mmol)之前，通過鼓泡通入氮氣將得到的懸浮液脫氣30分鐘。將該反應混合物于10(TC下保持3小時并攪拌，將其冷卻至室溫，隨后過濾。濾液用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(3xl50mL)和鹽水(150mL)洗滌。有機相經硫酸鈉干燥并減壓濃縮得到淺褐色固體狀的粗品A43(4.16g)，其無需進一步純化直接用于下一步驟。制備實施例27N、巡7^n'b。c在室溫下將粗品A43(4.2g)與氯化氫溶液(10mL，4M的1,4-二噁烷溶液)在甲醇(10mL)中攪拌18小時。將溶劑蒸發得到淺褐色固體(4.6g),其部分pjg)懸浮于DMF(10mL)中。依次加入三乙胺(3.SmL,2.5g，25mmo1)、4-氯苯甲酸(1.5g,7.3讓ol)和HATU(2.81g，7.4mmo1)，隨后將該混合物于室溫下攪拌過夜。該反應混合物用水(50mL)稀釋并用EtOAc(2x200mL)萃取。有機萃取液用鹽水(100mL)洗滌，經無水MgS04干燥，過濾，隨后減壓濃縮。殘余物經硅膠快速層析純化(使用2%甲醇(含10%氫氧化銨)的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到淺黃色固體的A44()1.50g,61%)。制備實施例28往高壓釜中裝入A44(4.23g,8.86mmo1)、肼(0.95mL,0.97g，30mmol)和甲醇(10mL)。將得到的溶液于6(TC下攪拌1小時隨后于室溫下攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至室溫并減壓除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮得到黃色油狀物。將粗品溶解在二氯甲烷(lOmL)中并用異氰酸乙酯(0.23mL,207mg，3.0mmol)處理。在將得到的反應溶液于室溫下攪拌1小時后，在室溫下加入4-二甲基氨基吡啶(146mg，1.2mmo1)、三乙胺(0.40mL,290mg，2.9mmol)和對曱苯磺酰氯(550mg,2.9mmo1)。將該反應保持在室溫并攪拌20小時。將溶劑減壓除去并能夠用乙酸乙酯(100mL)代替，用飽和碳酸氫鈉(25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。有機相經硫酸鎂干燥，過濾，隨后在旋轉蒸發儀上濃縮。殘余物經硅膠快速層析純化(使用3%曱醇(含10%氫氧化銨)的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到淺褐色的固體A45(0.90g,54%)。M+H=553。2-氨基-5-氯煙酸鋰1.SOCI2,MeOH2.NH3二頓烷，85'C將2,5-二氯煙酸(20.2g，0.105mol)在曱醇(500mL)中的溶液冷卻至0°C，隨后經約30分鐘加入純凈的亞硫酰氯(38mL，63g，0.525mol)。將該反應混合物于O'C下攪拌1小時。移去冷浴，將反應溫度升至室溫，隨后將該反應于室溫下再攪拌2天并將溶劑減壓除去得到灰白色殘余物。將該殘余物溶解在Et20(約500mL)中，隨后得到的溶液依次用飽和NaHCC^水溶液(約300mL)、水(約300mL)和鹽水C約300mL)洗滌。將有機層分離，經無水MgSC^干燥并過濾。減壓除去溶劑得到白色固體狀的2,5-二氯煙酸曱酯(21.0g，97%)。依相同用量比例，于兩個高壓釜中進行重復反應，將2,5-二氯煙酸甲酯(4.5g,22mmol)溶解在氨溶液(250mL,0.5M的1,4-二噁烷溶液；0.125mol)中。將高壓釜密封并在(85士5)。C加熱9天。將兩反應混合物冷卻至室溫，隨后合并并減壓濃縮得到白色固體。將該固體溶解在1:1的丙酮-MeOH(約500mL)中，隨后吸收至硅膠(25g)上，隨后經快速柱層析純化(25:10:1己烷-0120:12"^20)，得到6.08g(75%)2-氨基-5-氯煙酸甲酯。往2-氨基-5-氯煙酸曱酯(6.08g，27mmol)在MeOH(110mL)中的懸浮液中一次性加入LiOH*H20(1.38g,33mmol)在水(33mL)中的溶液。將該反應混合物于7(TC下攪拌24小時，并且逐漸變得均勻。將溶劑減壓除去，隨后在將得到的白色固體真空千燥(〈lmmHg)至恒重后得到5.51g(95。/。)2-氣基-5-氯煙酸鋰。生物實施例本發明化合物可容易地通過已知方法評價其對CXCR3受體的活性，例如人CXCR3(N-54)結合測定的進展。人CXCR3(N-54)的克隆與表達采用PCR，使用人類基因組DNA(Promega,Madison,WI)作為模板，克隆編碼人類CXCR3的DNA。PCR引物的設計基于已7>開的人類孤兒受體GPR9(1)的序列，其結合有限制酶切位點、Kozak共同序列、CD8前導序列與Flag標簽。PCR產物被亞克隆至哺乳動物表達載體pME18Sneo中，其為SR-a表達載體的衍生物(稱為pME18Sneo誦hCXCR3(N-54)。采用電穿孔法，于0.4毫升杜氏(Dulbecco's)PBS(含4xl06個細胞)中，使用20微克pME18Sneo-hCXCR3(N-54)質體DNA轉染IL-3依賴的小鼠pro-B細胞Ba/F3。用400伏特、100O畫s、960pFd脈沖處理細胞。于1毫克/毫升G418(LifeTechnologies,Gaithersburg，MD)下選擇轉染的細胞。通過[^I]IP-10(NENLifeScienceProducts,Boston,MA)的特異性結合，篩選G418-抗性Ba/F3克隆的CXCR3表達。Ba/F3-hCXCR3(N-54)膜的制備將表達人CXCR3(N-54)的Ba/F3細胞離心沉淀及再懸浮于溶胞緩沖液(含10mMHEPES,pH7.5和Complete⑧蛋白質酶抑制劑(每100毫升使用一片)(BoehringerMannheim,Indianapolis，IN))中，細胞密度為每毫升20xl()S個細胞。于冰上培養5分鐘后，將細胞移至4639細胞瓦解彈形并瓦中(ParrInstrument,Moline，IL),于冰上使用1,500psi氮氣30分鐘。于1,000xg下離心除去大的細胞碎片。上清液中的細胞膜則于100,000xg下沉淀。將膜再懸浮于添加10%蔗糖的溶胞緩沖液中，保存在-80。C下。以BCA方法(Pierce，Rockford，IL)測定膜的總蛋白質濃度。人CXCR3(N-54)親近閃爍分析法(SPA):在結合緩沖液(50mMHEPES、lmMCaCl2、5mMMgCl2、125mMNaCl、0.002%NaN3、1.0。/。BSA)中，在各分析點由2微克膜與涂有300微克小麥胚凝集素(WGA)的SPA珠(Amersham，ArlingtonHeights,IL)于室溫下預培養1小時。離心分離珠，洗滌一次，再懸浮于結合緩沖液中，移至96孑LIsoplate分析板中(Wallac,Gaithersburg,MD)。加入25pM[125I]IP-10與一系列滴定濃度的試驗化合物，開始進行反應。于室溫下反應3小時后，用Wallac1450Mcrobeta計數器測定與SPA珠結合的['25l]HM0量。在上表l中給出了本發明各種不同實施例化合物的Ki值。對本領域技術人員顯而易見地是由這些值可知本發明化合物具有作為CXCR3拮抗劑的優異用途。雖然本發明結合上述具體實施方案說明，但對本領域技術人員顯而易見地是，可進行許多改變、修飾與變化。所有這些改變、修飾與變化均在本發明精神及范圍內。權利要求1.一種具有式1所示通用結構的化合物式1或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中G代表5-元雜芳基或雜環烯基環，其包含至少一個-C＝N-部分作為所述雜芳基或雜環烯基環的一部分，所述雜芳基或雜環烯基環的環上任選還包含一個或多個選自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)的部分，該部分可相同或不同，且各自獨立地選擇，此外其中所述雜芳基或雜環烯基環可(i)未取代或(ii)任選獨立地在一個或多個環碳原子上被一個或多個R9取代基取代，或在一個或多個環氮原子上被一個或多個R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同；R3和R6部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵代烷基、環烷基、鹵素、羥基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；R8部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-C(＝O)-芳基-鹵素、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、(CH2)qC(＝O)OR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31或-(CH2)qSO2NHR31；R9部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環烷基、氰基、雜芳基、雜環基、羥基、-C(＝O)OR30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S；R10部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、烷基芳基、芳烷基、-CO2H、羥基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；R11部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、烷基芳基、芳烷基、氨基甲酰基、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；R12部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31；環D為含有0-4個獨立選自O、S或N的雜原子的5-9元環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環，其中環D未取代或任選被1-5個獨立選擇的R20部分取代，R20部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、環烷基、環烯基、甲酰基、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥基烷基、羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者兩個R20部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環與環D稠合且所述稠合環任選被0-4個R21部分取代；R21部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氨基甲酰基、氰基、環烷基、環烯基、甲酰基、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥基烷基、羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；Y選自共價鍵、-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CHR13)-、-C(＝O)-(CHR13)r-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y為環烷基、雜環烯基或雜環基，其中所述環烷基、雜環烯基或雜環基與環D稠合；R13部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烷基芳基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；R30部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、-環烷基烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環烷基、-(CH2)qC(＝O)O-烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基；R31部分可相同或不同，各自獨立地選自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基；m為0-4；n為0-4；各個q可相同或不同，各自獨立地選自1-5；和r為1-4；前提條件是任何環中沒有兩個相鄰的雙鍵，且當氮被兩個烷基取代時，所述兩個烷基可任選相互結合形成環。2.權利要求1的化合物，其中G表示二氫咪唑、咪唑、二氫喊唑、噁唑、二氫噁二哇、嗯二唑、三哇或四哇環。3.權利要求1的化合物，其中環G選自其中-------為單鍵或雙鍵。4.權利要求1的化合物，其中R^選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R30)2、-0113°和^&。5.權利要求4的化合物，其中R3選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。6.權利要求1的化合物，其中W選自H、烷基、卣素、羥基烷基、-CN、-N(R3°)2、-OR3G、-N二CH-烷基、-NR3GC(=0)烷基和-NR30C(=O)N(R30)2。7.權利要求6的化合物，其中尺6選自H、-NH2、-NHC(=0)CH3、-NHC(=0)N(CH3)2、-CH3、-CN和-F。8.權利要求1的化合物，其中118選自H、烷基、烯基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR3'、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R3,、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31和_0=0)-芳基-卣素。9.權利要求1的化合物，其中所述119部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、-C(=0)N(H)R3°、-C(=0)OR3°、-C(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R3l、-N(H)C(-O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R3，p-SO2N(H)R30。10.權利要求1的化合物，其中所述Rs部分可相同或不同，各自獨立地選自H、-OH、環丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、-C(O)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、畫N(H)-環丙基-CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、-N(H)CH2C(0)NH-環丙基、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S^O)2-苯基-烷基、"N(H)S—0)2-烷基、=S和=0。11.權利要求10的化合物，其中所述R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)-環丙基-CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NHCH3、-N(H)CH2C(=0)NH-環丙基、-N(H)CH2CH2OH、"N(CH2CH3)S(-0)2畫苯基-烷基和-N(H)S^O)2-烷基。12.權利要求1的化合物，其中R"選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基。13.權利要求12的化合物，其中R"選自H、-CH3、-CH2Cti^p-CH2CH2CH3,且m為0-2。14.權利要求1的化合物，其中R，'選自H、烷基、羥基烷基和羰基。15.權利要求14的化合物，其中R11為H或-CH3。16.權利要求1的化合物，其中1112選自H、CN、-C(=O)N(R30)2和烷基。17.權利要求16的化合物，其中R12ii自H、-CH3、CN*-CH2CH3。18.權利要求]的化合物，其中環D的環原子獨立地為C、N、O和S,且被0-4個R2Q部分取代。19.權利要求1的化合物，其中環D為5至6元芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環且被0-4個R^部分取代。20.權利要求1的化合物，其中所述R^部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷基氧基、芳基、芳氧基、氰基、環烷基、環烯基、卣素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基烷基、三氟甲基、三氟曱氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R3I、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=0)OR3°、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R3>30、N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R:>30'>30、,30、,30、"、-OR30OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R31)和畫OSi(R30)3。21.權利要求1的化合物，其中所述112。部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、氨基、卣素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR3l、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R3l、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R3l)2OR31、-C(=O)R30、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、陽N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=〇)N(R30)Jo-OSO2(R31)。22.權利要求1的化合物，其中兩個R^部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基環與環D稠合且所述稠合環任選被0-4個R21部分耳又代。23.權利要求I的化合物，其中所述R加部分可相同或不同，各自獨立地選自H、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(=0)2CH3、-C(O)H、-C02H、-C02CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)S(=0)2CH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(02)CH3、-C(=0)NH2、和24.權利要求1的化合物，其中所述R21部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環烷基、甲酰基、卣素、由代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱氧基。25.權利要求1的化合物，其中Y選自-(CHR13)「、-(CR13R'3)r-、-C(=0)-、-CHR'3C(=0)^o-(CHR13)rC(=0)。26.權利要求1的化合物，其中Y選自-CIV、-CH2CH2-、畫CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-01(0^200^-苯基)-、-C(=0)-、-C(=0)CH24p-CH(C-O)O-烷基-。27.權利要求1的化合物，其中m為0-2。28.權利要求1的化合物，其中n為0-2。29.權利要求1的化合物，其中q為1或2。30.權利要求1的化合物，其中r為1或2。31.權利要求1的化合物，其中環G選自-------為單4泉或雙4建；W選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R3Q)2、-OR和-CF,;R6選自H、烷基、面素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-0R3°、-N=CH-烷基、-艦30(:(=0)烷基和-服300(=0)1^(1130)2;W部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、-C(O)N(H)R30、-C(O)OR30、《(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR3l、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、_N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-S02(R31^o-S02N(H)R30;IT選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基；R'2選自H、CN、-0;=0)>4(113())2和烷基；環D為5-6元芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環且一皮0-4個R^部分取代；R加部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、氨基、卣素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CHNHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)q,2R31、網(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R3l)2OR31、-C(=0)R3°、-C(O)OR3N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR3N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30'-OC(=O)N(R30)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>'和-OS02(R31);或者兩個FP部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基環與環D稠合且該稠合環任選被0至4個R21部分取代；R"部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環烷基、甲酰基、鹵素、卣代烷基、羥基烷基、硝基和三氟甲氧基；Y選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH20CH2-苯基)-、-C(=0)-、曙C(-O)CH2-和-CH0X))O-烷基-;m為0-2;n為0-2;q為1或2;和r為1或2。32.權利要求1的化合物，其中式1由結構式2-11表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中所述Rs部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31和-C(O)-芳基-囟素；所述119部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、-C(=0)N(H)R3°、-C(=0)OR3°、-C(O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-S02(R31^。-S02N(H)R30;L為C或N;式4中的-------為單鍵或雙鍵:式9中的X為N、O或S;p為0-4;和m、n、q、Rl0、Ru、R'2、R加和Y如權利要求1定義。33.權利要求32的化合物，其中R選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R3Q)2、-OR3。和-CF3。34.權利要求32的化合物，其中116選自H、烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R3。)2、-OR3Q、-N二CH-烷基、-NR3QC(=0)烷基和-NR30C(=O)N(R30)2。35.權利要求32的化合物，其中Rs部分相同或不同，各自獨立地選自H、-OH、環丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、-C(=0)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、畫N(H)-環丙基-CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、.N(H)CH2C—0)NH-環丙基、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S(-0)2-苯基-烷基、-N(H)S(-OV烷基、=S和=0。36.權利要求32的化合物，其中111()選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和叛基。37.權利要求32的化合物，其中R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基。38.權利要求32的化合物，其中1112選自H、-CH3、CN或-012013。39.權利要求32的化合物，其中R加部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、環烷基、氨基、由素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR3l、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、畫C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC—O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30〕N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=O)N(R30、N(R30)C(=O)N(RJU)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>'和-OS02(R31);或者兩個R^部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基環與環D稠合且所述稠合環任選被0-4個R21部分取代；所述R21部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環烷基、甲酰基、鹵素、卣代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱氧基。40.權利要求39的化合物，其中所述R^部分可相同或不同，各自獨立地選自H、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(=0)2CH3、-C(=0)H、-C02H、-C02CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)S(=0)2CH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(02)CH3、-C(=0)NH2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>個R2Q部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基環與環D稠合且所述稠合環^f壬選被0-4個R21部分取代；所述r"部分可相同或不同，各自獨立地選自h、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環烷基、曱酰基、囟素、卣代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱氧基。41.權利要求32的化合物，其中l為碳。42.權利要求32的化合物，其中l為氮。43.權利要求32的化合物，其中y選自-cjv、-ch2ch2-、-ch(ch,)-、-ch2ch20-、-ch(ch2oh)-、-01((^^0(^1^2-苯基)-、-c(=0)-、-<:(=0)〇12-和-01(00)0-烷基隱。44.權利要求32的化合物，其中W選自h、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-n(r3°)2、-or3(^a-cf3;R6選自h、烷基、卣素、羥基烷基、-cn、-n(r30)2、-or30、-n=ch-烷基、-服30(3(=0)烷基和^1130€(=0)^((1130)2;所述W部分可相同或不同，各自獨立地選自h、烷基、環烷基、-c(=0)n(h)r3o、-c(=0)or3°、-c一o)烷基、-(ch2)qoh、-(ch2)qor3l、-(ch2)qnh2、-(ch2)qnhr31、-n(h)r30、-n(h)s(02)r31、-n(h)c(=o)nh(r30)、-or30、-s02(r31:^-s02n(h)r30;111()選自h、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；r加部分可相同或不同，各自獨立地選自h、烷基、環烷基、氨基、卣素、cn、ch3、cf3、ocf3、-(ch2)qor31、-(ch2)qnhr31、-(ch2)qc(=0)nhr31、-(ch2)qs02r31、-(ch2)qns02r31、-(ch2)qs02nhr31、-炔基c(r31)2or3'、-c(-o)r30、-c(o)or30、畫n(r30)2、-n(r30)c(=o)r31、-nhc(=o)n(r30)2、-n(r30)c(=o)or31、-n(r30)c(=ncn)n(r30)2、-n(r30)c(=o)n(r30)2、-n(r30)so2(r31)、-or30、-oc(=o)n(r30)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>和-OS02(R31).，或者兩個R加部分共同連接形成5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中所述5或6元芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基和雜芳基環與環D稠合且所述稠合環任選纟皮0-4個R2'部分取代；所述R21部分可相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環烷基、甲酰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基和三氟甲氧基；Y選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH20CH2陽苯基)-、-C(-O)-、《(=0)042-和-(^(0=0)0陽烷基-;m為0-2;n為0-2;q為1或2;和r為1或2。45.權利要求1的化合物，所述化合物具有選自以下的結構式<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。46.權利要求45的化合物，所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。47.種具有以下結構式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>48.權利要求47的化合物，其中所述鹽為甲磺酸鹽。49.權利要求1的化合物，所述化合物為純化合物的形式。50.—種藥物組合物，所迷藥物組合物包含與藥學上可接受的載體組合的至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。51.權利要求50的藥物組合物，所述組合物還包含至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導的疾病的其他藥劑、藥物、醫藥、抗體與/或抑制劑。52.—種治療需要這種治療的患者所患CXCR3趨化因子受體介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。53.權利要求52的方法，所述方法包括給予所述患者與藥學上可接受的載體組合的(a)有效量的至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導的疾病的其他藥劑、藥物、醫藥、抗體與/或抑制劑。54.權利要求52的方法，其中所述化合物與CXCR3受體結合。55.權利要求52的方法，所述方法包括給予(a)治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風濕藥物、非類固醇抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、TNF-a-轉化酶抑制劑、細胞因子抑制劑、MMP抑制劑、糖皮質激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應修飾劑、抗炎劑與治療劑。56.權利要求52的方法，其中所述疾病為炎癥。57.—種抑制或阻斷需要這種治療的患者所患T-細胞介導的趨化性的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可4^受的鹽、溶劑合物或酯。58.—種治療需要這種治療的患者所患炎性腸病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。59.權利要求58的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質類固醇、糖皮質激素、T-細胞受體定向治療劑、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤與6-巰基嘌呤。60.—種治療或預防需要這種治療的患者所患移植排斥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。61.權利要求60的方法，所述方法包括給予所述患者給予治療有效量的(a)至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物環孢菌素A、FK-506、FTY720、|3-干擾素、雷帕霉素、霉酚酸酯、潑尼松龍、硫唑噤呤、環磷酰胺和抗淋巴細胞球蛋白。62.—種治療需要這種治療的患者所患多發性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物(3-千擾素、乙酸格拉默、皮質類固醇、糖皮質激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12化合物和CB2-選擇性抑制劑。63.—種治療需要這種治療的患者所患多發性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環孢菌素、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、皮質類固醇、倍他米松、(3-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、etonercept與英夫利昔單抗。64.—種治療需要這種治療的患者所患類風濕性關節炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物非類固醇抗炎劑、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、環孢菌素、曱氨蝶呤、類固醇、PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱天蛋白酶(ICE)抑制劑和適用于治療類風濕性關節炎的其他類化合物。65.—種治療需要這種治療的患者所患牛皮褲的方法，所述方包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環孢菌素、曱氨蝶呤、類固醇、皮質類固醇、抗-TNF-a化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A與D化合物和富馬酸鹽。66.—種治療需要這種治療的患者所患眼睛炎癥或千眼癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可"l妄受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制別、環孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、類固醇、皮質類固醇與抗-TNF-a化合物。67.—種治療需要這種治療的患者所患選自以下疾病的方法炎性疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥滲、皮膚遲發型過敏反應、眼睛炎癥、結核樣麻風和癌癥，這些方法包括對給予所述患者有效量的至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。68.—種治療需要這種治療的患者所患選自以下疾病的方法炎性疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮辨、固定性藥滲、皮膚遲發型過敏反應和結核樣麻風、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和癌癥，這些方法包括給予所述患者有效量的(a)至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或序貫給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風濕藥物、非類固醇抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應修飾劑、抗炎劑與治療劑。全文摘要本申請公開了一種具有式1所示通用結構的化合物，或該化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋物或前藥，或該化合物或該前藥的藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各部分如文中的定義。還公開了一種使用式1化合物治療趨化因子介導的疾病的方法，如對某些疾病與病癥，如炎癥(非限定性實例包括牛皮癬)、自身免疫性疾病(非限定性實例包括類風濕性關節炎、多發性硬化)、移植排斥(非限定性實例包括同種移植排斥、異種移植排斥)、傳染性疾病(例如結核樣麻風)、固定性藥疹、皮膚遲發型過敏反應、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎與腫瘤的治標性療法、治愈性療法、預防性治療。文檔編號C07D401/14GK101163692SQ200680012438公開日2008年4月16日申請日期2006年2月14日優先權日2005年2月16日發明者B·F·麥克格恩尼思,D·W·哈布斯,G·N·亞倪爾庫馬,J·A·寇茲羅斯基,M·K·C·王,S·B·羅森布朗,曾逵秉,邵毅飛,金松宏申請人:先靈公司;法馬科皮亞公司