取代的苯并二氫吡喃衍生物、其制備方法及其作為抗炎藥的用途的制作方法

專利名稱：取代的苯并二氫吡喃衍生物、其制備方法及其作為抗炎藥的用途的制作方法
取代的苯并二氫吡喃衍生物、其制備方法及其作為抗炎藥的用途 引言本發明涉及取代的苯并二氫吡喃衍生物、其制備方法及其作為抗 炎藥的用途開鏈非甾體抗炎藥是本領域已知的(DE 100 38 639、 WO 03/082827 和WO 02/10143)。這些化合物在實驗上顯示出抗炎效應和不需要的代 謝效應間的分離，并且優于目前描述的非甾族糖皮質激素或顯示出至 少與其同樣好的效果。本發明還提供了非甾體抗炎藥。發明概述本發明涉及通式(I)的化合物，<formula>formula see original document page 6</formula>其為任意立體異構體或立體異構體的混合物的形式；或者作為藥理學可接受的鹽或衍生物，其中W和RM皮此獨立地為氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(CVC一-烷基、(d-C!o)-烷氧基、(d-Cu))-烷硫基、(CrC5)-全氟垸基、氰 基、硝基或-NR&"基， 或者R'和R2—起形成選自下述的基團-0-(CH2)n-0-、 -0-(CH2)n-CH2-、-0-CH=CH- 、 -(CH2)n+2- 、 -NH-(CH2)n+1- 、 -N(C廣C3畫烷基)-(CH2)n+廣和-NH-N-CH畫，其中n為1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接至直接相鄰的環碳原子， R11為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(d-Co)-烷基、(CrQ。)-垸氧基、(C!-do)-垸硫基或(CrC5)-全氟垸基， R12為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C,-Cn))-烷基或(C)-C,o)-烷氧基，R3為(CVdo)-烷基，其任選地被1至3個羥基、1至3個鹵素原子和/ 或l至3個(d-C5)-垸氧基取代，任選取代的(C3-C7)-環垸基，任選取代的雜環基， 任選取代的芳基，或單或雙環雜芳基，其任選地被一個或多個彼此獨立地選自下述的 基團取代自身可任選地被1至3個羥基或1至3個-COOR。基取代的(C1－C5)畫烷基、 (C1－Cs)-垸氧基、鹵素原子、羥基、-NR9Ra基、(d-Cs)-全氟垸基、硝基、硫 醇基、次硫酸基(sulfoxyl group)、磺酸基、磺酰胺基、磺亞胺 基(sulfonimine group)、氰基或-(CO)-(C1－C5)-烷基，禾口 外型(exo)亞甲基且任選地包括1至4個氮原子和/或1至2個氧原子和/或1至2個 硫原子和/或1至2個酮基，該基團通過任意位置連接至所述氮原 子，并可任選地在一個或多個位置被氫化， R3a為氫原子、氰基或任選取代的(CrCs)-烷基；R4、 R5、 W和R"彼此獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、-NR9R9a 基、任選取代的(d-Cu))-烷基、(C,-d。)-垸氧基或(CrCu))-垸硫某，RS和R93彼此獨立地為氫原子、(C,-C5)-烷基或-(CO)-(C廣C5)-烷基， R10為(d-C,o)-烷基或-(CO)-(CrC,o)-烷基， R13為氫原子或(d-C5)-垸基，R14為氫原子、氟原子或者部分或完全氟化的(Q-C5)-烷基，且 Y為亞甲基、氧原子、硫原子、-5(0)11基(其中11=1或2)、 -S(0)(NR13) 基、-,基或-^11()基。本發明還涉及用于制備如本文描述的通式(I)的化合物的方法。 本發明還涉及藥物組合物，其包含一種或多種通式(I)的化合物與一種或多種藥物載體或賦形劑結合。本發明又涉及通式(I)的化合物用于制備具有抗炎效應的藥物組合物的用途。本發明還涉及其中取代基W至R"和Y具有上述含義的通式(II)的并涉及這些化合物用于制備如上所述的通式(I)的化合物的用途。發明詳述定義化合物，<formula>formula see original document page 8</formula> 術語鹵素原子或鹵素指氟、氯、溴或碘原子。氟、氯或溴原子為 優選的。在通式(I)的定義中提及的垸基可以是直鏈或支鏈的，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基、2,2-二甲 基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基，以及己基、庚基、壬基、癸基及 其任何方式的支鏈衍生物。包括1至10個、1至8個或1至5個碳原 子的垸基為優選的。甲基或乙基為特別優選的。上述垸基可任選地被1至5個、優選1至3個基團取代，所述基 團彼此獨立地選自羥基、氰基、硝基、-COOR13、 (C,-Cs)-烷氧基、鹵 素原子、-NR9R9a、部分或完全氟化的(d-C3)-烷基。所述垸基可優選 地被1至3個鹵素原子和/或1至3個羥基和/或1至3個氰基和/或1至 3個-COOR"基團取代。氟原子、羥基、甲氧基和/或氰基代表取代基 的特別優選的亞組。1至3個羥基和/或1至3個-COOR"基團為垸基取代基的進一步特 別優選的組。在這點上，羥基為特別優選的。適宜的部分或完全氟化的烷基的實例為下述部分或完全氟化的下 述基團氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、l，l-二氟乙基、1，2-二氟乙基、l，l，l-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基。在這些中，三氟甲 基或五氟乙基為優選的。完全氟化的烷基也稱為全氟烷基。在合成期 間使用的任選的試劑可購買，或者相應試劑的公開合成屬于現有技 術，或者可以類似地進行公開合成。在通式(I)的定義中提及的烷氧基可為直鏈或支鏈的，例如甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基 或正戊氧基、2,2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。d-0和CrC3-、 CrQ-禾卩Crdo-垸氧基為優選的。甲氧基或乙氧基為特 別優選的。在通式(I)的定義中提及的烷硫基可以為直鏈或支鏈的，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-二甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。 CrCV烷硫基為優選的。甲硫基或乙硫基為特別優選的。如上所述的烷氧基和烷硫基在其烷基上可具有與已在上文中描述 的通常適于烷基的相同取代基。對于烷氧基和烷硫基優選的取代基彼 此獨立地選自鹵素(特別是氟和/或氯)、羥基和氰基。取代基-NR9R9a指例如-NH2、 -NH(CH3)、 -N(CH3)2、 -NH(C2H5)、-N(C2H5)2 、 -NH(C3H7) 、 -N(C3H7)2 、 -NH(C4H9) 、 -N(C4H9)2 、-NH(C5Hu) 、 -N(C5Hn)2 、 -NH(CO)CH3 、 NH(CO)C2H5 、-NH(CO)C3H7、 -NH(CO)C4H9、德(CO)C5H！,。所述(C3-C7)-環烷基指飽和的環狀基團，其任選地被一個或多個選 自下述的基團取代羥基、鹵素原子、(C,-C5)-垸基、(d-C5)-烷氧基、-順91193基、-COOR"基、-CHO、氰基，并具有3至7個環碳原 子，比如，例如環丙基、甲基環丙基、環丁基、甲基環丁基、環戊 基、甲基環戊基、環己基、甲基環己基、環庚基、甲基環庚基。亞垸基或外型亞烷基指具有l至IO個碳原子的基團，其經由外型 雙鍵鍵合至系統(環或鏈)。(d-C5)-和(d-C3)-亞垸基為優選的，外型亞 甲基為特別優選的。所述雜環基為包括一個或多個雜原子的環狀、非芳香性基團，且 可為例如吡咯垸、四氫咪唑、吡唑垸、哌啶。全氫化喹啉和全氫化異 喹啉也包括在本發明的雜環基中。雜環基和雜芳基的適宜的取代基的實例為來自下述的取代基任選取代的Q-C5-烷基、羥基、(CrCs)-垸氧基、-NR9R9a、鹵素、氰 基、-COOR13、 -CHO。所述取代基還可任選地鍵合至雜環基或雜芳基 的氮原子；N-氧化物也包括在該定義中。本發明上下文中的芳基為具有6至14個碳原子的芳香性或部分芳 香性碳環基團，其具有一個環，比如例如苯基或亞苯基，或多個稠
環，比如例如萘基或蒽基。可提及的實例為苯基、萘基、四氫萘基、 蒽基、茚滿基和茚基。任選取代的苯基和萘基為優選的。所述芳基可在形成穩定化合物的任何適宜位置被一個或多個選自 下述的基團取代羥基、鹵素、任選地被1至3個羥基或COOI^基取代的CVCs-烷基、或Q-Cs-烷氧基、氰基、-CF3和硝基。
所述芳基可被部分氫化并接著，另外或作為上文描述的取代基的 替換，也載有酮基和/或外型亞烷基。部分氫化的苯基指例如環己二烯 基、環己烯基、環己基。部分氫化的取代的萘系統為例如1-四氫萘酮 或2-四氫萘酮。
單或雙環雜芳基可任選地包括1至9個選自下述的基團氮原子、氧原子、硫原子或酮基，其中可存在最多4個氮原子、最多2個 氧原子、最多2個硫原子和/或最多2個酮基。這些基團的每種亞組合 都是可能的。所述雜芳基可在一個或多個位置被氫化。單環雜芳基可為例如吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪、氮雜吲 嗪、2H-和4H-吡喃、2H-和4H-噻喃、呋喃、噻吩、1H-和4H-吡唑、 1H-和2H-吡咯、噁唑、噻唑、呋咱、1H-和4H-咪唑、異噁唑、異噻 唑、噁二唑、三唑、四唑、噻二唑。雙環雜芳基可為例如酞基、硫代苯酞基、吲哚基、異吲哚基、二 氫口引哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氫吲 哚酮基、異吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩 基、苯并[c]噻吩基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、苯并咪唑基、二氫異喹啉 基、二氫喹啉基、苯并噁嗪酮基、2,3-二氮雜萘酮基(phthalazinonyl)、 二氫2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮 基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、二氫2,3-二氮雜 萘基、1,7-或1,8-二氮雜萘基、香豆素基、異香豆素基、吲嗪基、異苯 并呋喃基、氮雜吲哚基、氮雜異吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶 基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡
啶基、二氫呋喃并嘧啶基、二氫呋喃并吡嗪基、二氫呋喃并噠嗪基、 二氫苯并呋喃基。如果所述雜芳基被部分或完全氫化，本發明包括通式(I)的化合物，其中W為四氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氫吡 啶基、二氫吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶 基、1H-吡啶-4-亞基胺基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫 苯并噻喃基、十氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、5,6,7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮基、十氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫異喹啉基、3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪基、1，2-二氫[1,3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氫苯 并[l,4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪 基、，2，3,4-四氫喹喔啉基、lH-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉_4-酮基、3，4-二氫-lH-喹喔啉-2-酮基、2,3-1,2,3，4-四氫[1，5]二氮 雜萘基、二氫-lH-[l,5]naphthyridyl 、 lH-[l,5]-naphthyrid-4-酮基、 5，6,7，8-四氫-lH-萘啶-4-酮基、1，2-二氫吡啶并[3,2-d][l,3]噁嗪-4-酮基、 八氫-lH-吲哚基、2，3-二氫-lH-吲哚基、八氫-2H-異吲哚基、1，3-二氫-2H-異吲哚基、1,2-二氫吲唑基、lH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2,2-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-酮基。所述單或雙環雜芳基可任選地被一個或多個選自下述的取代基取 代任選地被1至3個羥基或1至3個《001113基取代的d-Cs-烷基、 C,-Cs-烷氧基、鹵素原子和/或外型亞甲基。如果可能，所述取代基可 以任選地直接鍵合至雜原子(例如鍵合至氮原子)。本發明還包括N-氧 化物。必需的適宜的羥基保護基，其中適宜的為本領域技術人員已知的 所有常規羥基保護基，特別是有機的CVdo酸的甲硅烷基醚或酯、d-Q醚、節基醚或芐基酯。常規羥基保護基為在T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis",第二版，John Wiley & Sons, 1991)中詳細描述的。所述保護基優選地為烷基、芳基或混合的烷
基芳基取代的甲硅烷基，例如三甲代甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基 (TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基 (TBDPS)或三異丙基甲硅烷基(TIPS)或其他常規的羥基保護基(例如甲 氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃 基)。由于存在不對稱中心，本發明的通式(I)的化合物可作為立體異構 體存在。本發明涉及作為外消旋物和以對映純形式的所有可能的非對 映異構體。術語立體異構體還包括本發明的立體異構體可以其存在的 所有可能的非對映異構體和區域異構體及互變異構體(例如酮-烯醇互變 異構體)，因此，本發明也涉及這些異構體。本發明的化合物也可為與藥理學可接受的陰離子成的鹽的形式， 例如為鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、馬來酸鹽、富 馬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽或琥珀酸鹽的形 式。本發明還包括通式(I)的化合物的藥理學適宜的衍生物或前藥。衍 生物或前藥指例如通式(I)的化合物的酯、醚或酰胺或在體內代謝成通 式(I)的化合物的其他化合物。適宜的化合物為例如在Hans Bundgaard (編輯)，Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985中列出的。優選的實施方案本發明的通式(I)的化合物的亞組為其中W和W彼此獨立地為氫原 子、羥基、鹵素原子、任選取代的(Q-do)-烷基、(CrCu))-烷氧基、 (C,-C,o)-垸硫基、(d-C5)-全氟烷基、氰基、硝基或-NR^a基團的那些 化合物。通式(I)的化合物的優選的組為其中Y為氧原子、硫原子或亞甲基 的那些。通式(I)的化合物的進一步優選組為其中R3為任選取代的芳基或雜 芳基的那些。通式(I)的化合物的更優選的組為其中R3為任選取代的芳 基或雜芳基的那些化合物，所述芳基或雜芳基選自萘基、酞基、異吲 哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯 并呋喃基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹 諾酮基、異喹諾酮基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、吲唑 基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、 1，7-或1，8-二氮雜萘基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、二氫吲哚酮基、二氫異 吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基。通式(I)的化合物的進一步優選的組為其中R3a為氫原子或(C,-Cs)-烷基的那些化合物。通式(I)的化合物的進一步優選的組為其中R4、 R5、 W和R"彼此 獨立地為氫原子、鹵素原子或任選取代的(C,-C,o)-烷基的那些化合物。通式(I)的化合物的進一步優選的組為其中R'和R"彼此獨立地為氫 原子、鹵素原子或任選取代的(CrCu))-垸基的那些化合物。通式(I)的化合物的進一步優選的組為其中取代基R"和1112在每種 情況下為氫原子的那些化合物。通式(I)的化合物的進一步優選的組為其中取代基R"為氟原子或三 氟甲基的那些化合物。通式(I)的化合物的特別優選的組為其中R1、 R2、 R4、 ^和R"彼 此獨立地為氫原子、鹵素原子或任選取代的(CrCu))-烷基，Y為氧原 子、硫原子或亞甲基，Rh為氫原子或(Q-C5)-垸基，R"和R^在每種 情況下為氫原子，R"為氟原子或三氟甲基，且^為任選取代的芳基 或雜芳基的那些化合物，所述芳基或雜芳基選自萘基、酞基、異吲哚 基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并 呋喃基、苯并噁嗪酮基、2,3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾 酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌 啉基、2,3-二氮雜萘基、1,7-或1,8-二氮雜萘基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、
二氫吲哚酮基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫異吲哚酮 基、苯并咪唑或吲哚基。指定為優選的上述亞組和取代基與它們的一般的和/或特定含義的 每種進一步可能的組合也被視為由本發明涵蓋。生物活性在動物試驗中，通過測試大鼠和小鼠中巴豆油誘導的炎癥來測試通式(I)的化合物的抗炎效應(J. Exp. Med. (1995)， 182, 99-108)。為此目的，將乙醇溶液中的巴豆油局部施用到動物耳上。在施用巴豆油的同 時或兩小時前也局部或全身給藥試驗物質。16-24小時后，測量耳重量 作為炎性水腫的量度，測量過氧化物酶活性作為粒細胞遷移的量度， 并測量彈性蛋白酶活性作為嗜中性粒細胞遷移的量度。在該試驗中， 在局部給藥后和全身給藥后，通式(I)的化合物抑制三種上述炎癥參 數。借助于重組制備的受體檢查所述物質與糖皮質激素受體(GR)及其 他類固醇激素受體(鹽皮質激素受體(MR)、孕酮受體(PR)和雄激素受體 (AR))的結合。已被編碼GR的重組桿狀病毒感染的Sf9細胞的胞質溶 膠制劑用于結合研究。與參比物["H]-地塞米松相比，該物質顯示出對 GR的高親和力。因此，對實施例1的化合物測得IC5Q(GR)=20 nM和 IC5Q(PR)> 1 pM，對實施例2的化合物測得IC5Q(GR)=30 nM和 IC50(PR)> 1 一。GR-介導的細胞因子、粘附分子、酶及其他致炎因子轉錄的抑制被 認為是糖皮質激素抗炎效應的重要分子機制。該抑制通過GR與其他 轉錄因子例如AP-1和NF- k -B的相互作用產生(綜述參見Cato ACB和 Wade E, BioEssays 18， 371-378 1996)。在人類THP-1單核細胞系中，本發明的通式(I)的化合物抑制由脂 多糖(LPS)誘導的細胞因子IL-8的分泌。利用可商購的ELISA試劑盒
測定上層清液中細胞因子的濃度。糖皮質激素治療的一種最常見的不期望的效應為所謂的"類固醇糖尿病，，[參見Hatz, HJ， Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]。其原因為通過誘導負責這方 面的酶和通過由蛋白質的破壞所產生的游離氨基酸刺激肝臟中的糖異 生(糖皮質激素的分解代謝作用)。在肝臟中分解代謝的一個關鍵酶為酪 氨酸氨基轉移酶(TAT)。可通過對肝臟勻漿進行光度測量而測定該酶的 活性，該活性代表糖皮質激素的不期望的代謝作用的良好量度。為測 量TAT誘導，在給藥試驗物質8小時后處死動物，取出肝臟，測量在 勻衆中的TAT活性。在該測定中，通式(I)的化合物在它們具有抗炎活 性的劑量下僅很小程度地誘導或完全不誘導酪氨酸氨基轉移酶。醫學適應證基于本發明的通式(I)的化合物的抗炎作用和另外的抗過敏、免疫 抑制和抗增殖效應，它們可用作治療或預防在患者，特別是哺乳動物 且優選人類中的下述病理狀態的藥劑，關于這點，術語"疾病"代表下述適應證(i) 與炎性、過敏和/或增生過程有關的肺病-任何起因的慢性、阻塞性肺病，特別是支氣管哮喘 -不同起因的支氣管炎-各種類型的限制性肺病，特別是過敏性肺泡炎 -各種類型的肺水腫，特別是中毒性肺水腫 -結節病和肉芽腫病，特別是Boeck病(ii) 與炎性、過敏和/或增生過程有關的風濕性疾病/自身免疫性疾病/關節病-各種類型的風濕性疾病，特別是類風濕性關節炎、急性風 濕熱、風濕性多肌痛
-反應性關節炎-其他起因的炎性軟組織疾病-與關節變性病(關節病)有關的關節炎癥狀-創傷性關節炎-任何起因的膠原病，例如系統性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格倫氏綜合征、stm綜合征、費爾蒂綜 合征(iii) 與炎性和/或增生過程有關的變態反應-各種類型的過敏反應，例如血管性水腫、枯草熱、昆蟲咬 傷、對藥物、血液衍生物、造影劑等的過敏反應、過敏性 休克、蕁麻疹、接觸性皮炎(iv) 脈管炎癥(血管炎)-結節性全動脈炎、顳動脈炎、結節性紅斑(V)與炎性、過敏和/或增生過程有關的皮膚病 -特應性皮炎(特別是在兒童中) -銀屑病 -毛發紅糠疹-不同病因如輻射、化學品、灼燒等誘導的紅斑病 -大皰性皮膚病 -苔蘚病-瘙癢癥(例如過敏源的)-脂溢性濕疹-酒渣鼻-尋常型天皰瘡-滲出性多形性紅斑-龜頭炎-外陰炎 -毛發損失如斑禿-皮膚T淋巴細胞瘤(vi) 與炎性、過敏和/或增生過程有關的腎病 -腎病綜合征-所有腎炎(vii) 與炎性、過敏和/或增生過程有關的肝病 -急性肝細胞壞死-不同起因例如病毒性、中毒性或藥物誘發的急性肝炎 -慢性活動性和域慢性間歇性肝炎(Viii)與炎性、過敏和/或增生過程有關的胃腸疾病 -局限性回腸炎(克隆氏病) -潰瘍性結腸炎 -胃炎-反流性食管炎-其他起因的胃腸炎，如先天性口炎性腹瀉(native sprue)(ix) 與炎性、過敏和/或增生過程有關的直腸病 -肛門濕疹-肛裂 - 痔瘡-特發性直腸炎(x) 與炎性、過敏和/或增生過程有關相關的眼病 -過敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎-結膜炎 -瞼緣炎 -視神經炎 -脈絡膜炎 -交感性眼炎 (xi)與炎性、過敏和/或增生過程有關的耳-鼻-喉疾病 -過敏性鼻炎、枯草熱-外耳炎，如由接觸性exema、感染等引起的外耳炎 -中耳炎(Xii)與炎性、過敏和/或增生過程有關的神經病 -腦水腫，特別是腫瘤誘導的腦水腫 -多發性硬化癥 -急性腦脊髓炎 -腦膜炎-各種類型的癲癇發作，例如嬰兒性痙攣 (Xiii)與炎性、過敏和/或增生過程有關的血液病-獲得性溶血性貧血-特發性血小板減少癥(Xiv) 與炎性、過敏和/或增生過程有關的腫瘤疾病-急性淋巴性白血病-惡性淋巴瘤-淋巴肉芽腫病-淋巴肉瘤-廣泛的轉移，特別是與乳腺癌、支氣管癌和前列腺癌有關(XV) 與炎性、過敏和/或增生過程有關的內分泌疾病- 內分泌性眼眶病(Endocrine orbitopathy)-甲狀腺中毒危象 -DeQuervain甲狀腺炎 -橋本甲狀腺炎 -巴西多氏病 (xvi)器官和組織移植物，移植物抗宿主疾病200680012153. 1說明書第15/52頁(Xvii)嚴重休克狀態，例如過敏性休克、全身炎性反應綜合征(SIRS)(Xviii)與炎性、過敏和/或增生過程有關的嘔吐-例如在細胞生長抑制有關的(cytostic-related)嘔吐中與5-HT3拮抗劑結合(xix) 炎癥起因的疼痛，例如腰痛(xx) 以下病癥中的替代治療-先天性原發性腎上腺功能不全，例如先天性腎上腺性征綜合征-獲得性原發性腎上腺功能不全，例如阿狄森氏病、自身免疫性腎上腺炎、感染后、腫瘤、轉移等 -先天性繼發性腎上腺功能不全，例如先天性垂體功能減退-獲得性繼發性腎上腺功能不全，例如感染后、腫瘤等。 包括通式I的立體異構體的藥物對下述疾病顯示特別的功效1. 肺病2. 風濕性疾病/自身免疫疾病3. 皮膚病4. 退化性關節病5. 血管炎癥6. 移植物抗宿主病7. 嚴重休克狀態8. 與炎性、過敏和/或增生過程有關的嘔吐9. 炎癥相關的疼痛。此外，可應用本發明的通式(I)的化合物來治療和預防上文未提及 但目前使用合成的糖皮質激素的另外的病理狀態。(關于這點，參見Hatz， HJ， Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen， Pharmakologie und Therapierichtlinien， Wissenschafliche Verlagsgesellachaft mbH,20Stuttgart, 1998)。所有前述適應證在 Hatz， HJ， Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellachaft mbH, Stuttgart, 1998)中被詳細描述。對于上述病理狀態中的治療效應的適宜劑量不同，且取決于例如 通式(I)的化合物的效能、患者(例如身高、體重、性別等)、給藥方式及 將被治療的病癥的性質和嚴重度，以及作為預防或治療劑的用途。本發明涉及所述要求保護的化合物用于制備藥物組合物的用途。本發明還提供(i) 一種本發明的通式(I)的化合物或其混合物在制備用于治療或 預防炎性過程，特別是治療疾病(如上定義的)的藥物組合物中 的用途；(ii) 一種治療或預防炎性過程特別是治療疾病(如上定義)的方法， 其中該方法包括給藥藥學有效量的通式(I)的化合物，所述量 減輕或抑制所述疾病或癥狀，并且所述化合物被給予需要這 樣的治療的患者，優選哺乳動物，特別是人類；(m) —種具有抗炎效應的藥物組合物，特別地用于治療疾病(如上 定義的)，其中所述組合物包括一種本發明的化合物或其混合 物且當適當時，包括至少一種藥物賦形劑和/或載體。一般而言，當日劑量包括每kg體重從1嗎至100000嗎的本發明 的化合物時，預期在動物中有滿意的結果。對于較大哺乳動物例如人 類，推薦日劑量為每kg體重從1嗎至100000嗎。每kg體重10至 30000嗎的劑量為優選的，且每kg體重10至10000嗎的劑量為更優 選的。該劑量例如方便地一天給藥超過一次。對于治療急性休克(例如 過敏性休克)，有可能給予顯然高于上述劑量的單次劑量。基于所述新化合物的藥物產品以本領域已知的方法配制，其通過 加工活性成分與制藥工藝學中使用的載體物質、填充劑、影響崩解的
物質、粘合劑、濕潤劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑 等來配制并轉化為期望的給藥形式來制備。關于這點，參考Remington's Pharmaceutical Science ， 第 15 版， Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)。對于口服給藥，片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、錠劑、混懸劑、乳劑或溶液劑為特別適宜的。 對于腸胃外給藥，注射和輸注制劑為可能的。 對于關節內注射，可使用適當制備的結晶混懸劑。 對于肌內注射，可使用含水和油性溶液的注射劑或混懸劑及相應的貯存(depot)制劑。
對于直腸給藥，所述新化合物可按栓劑、膠囊劑、溶液劑(例如以灌腸劑的形式)和軟膏劑的形式用于全身和局部治療。
對于肺部給藥，可按氣霧劑和吸入劑的形式使用所述新化合物。 對于眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁竇的局部使用，所述新化合物可在適宜的藥物制劑中作為滴劑、軟膏劑、酊劑和凝膠劑使用。
對于局部施用，可能的制劑為凝膠劑、軟膏劑、脂肪軟膏(greasyointment)、乳膏劑、糊劑、撲粉劑、混懸劑、乳劑和溶液劑。為獲得適當的藥理學效應，通式(I)的化合物在這些制劑中的劑量應為0.01%至20%。
本發明也包括作為治療活性成分的根據本發明的通式(I)的化合 物。本發明還包括作為治療活性成分的本發明的通式(I)的化合物與一 種或多種藥學適宜的且可接受的賦形劑和/或載體。當合適時，本發明的通式(I)的化合物也可以與其他活性成分組合 被配制和/或給藥。
因此，本發明還涉及聯合治療或組合制劑，其中通式(I)的化合物 或其藥學可接受的鹽，或者含有通式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽 的藥物組合物與一種或多種用于治療一種上述病理狀態的藥物同時(適時在相同組合物中)或相繼給藥。對于治療類風濕性關節炎、骨關節炎、COPD (慢性阻塞性肺病)、哮喘或變應性鼻炎，例如，可能將本發 明的通式(I)的化合物與一種或多種用于治療這樣的病癥的藥物組合。當這樣的組合通過吸入給藥時，將被組合的藥劑可選自以下所列 PDE4抑制劑，包括PDE4D同工型的抑制劑； 選擇性|32-腎上腺素受體激動劑，比如例如間羥異丙腎上腺素、異丙去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、舒喘 靈、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、比托特羅甲磺酸鹽、吡布特羅或茚達特羅； 毒蕈堿受體拮抗劑(例如Ml、 M2或M3拮抗劑，比如例如選 擇性M3拮抗劑)，比如例如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴 銨、哌侖西平或替侖西平； 趨化因子受體功能調節劑(比如例如CCR1受體拮抗劑)；或 p38激酶功能抑制劑。對于本發明的另一方面，通式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽的 這樣的組合用于治療COPD、哮喘或過敏性鼻炎并可與黃嘌呤(比如例 如氨茶堿或茶堿)通過吸入或口服組合給藥，其也可以通過吸入或口服 給藥。制備方法本發明的通式(I)的化合物可按多種方式獲得。如下所述的制備方 法也形成本發明的一部分。除非另外指出，用于下述制備描述中的取代基具有與如上文在 "發明概述"部分中相同的含義，包括在"發明詳述"部分中規定的 定義。一般而言，通過使通式(II)的醛與通式R、NH2的胺反應，并接著 還原由此得到的胺來制備通式(I)的化合物。反應順序概括在下述路線1中。路線l:通式(n)的化合物反應得到通式(i)的化合物
<formula>formula see original document page 24</formula>(I)在該順序中使用的通式(n)的化合物可以通過根據本發明的多種方 法獲得。方法a:從通式(DO的化合物經由中間體(niA)制備通式(n)的化合物在方法a的第一步中，其中r優選地為CrC5-烷基的通式(ix)的化合物反應得到通式(vm)的化合物(路線2)。通式(ix)的化合物為本領 域已知的，且可通過本領域技術人員已知的方法制備。
路線2:通式(VIII)的化合物的制備(IX) (V川)如果在通式(vm)的化合物中的R"為氫原子，則反應通過還原發 生，例如通過經適宜的金屬催化劑用元素氫催化氫化化合物(ix)來還 原。其中Rh為氰基或烷基的通式(vm)的化合物通過通式(ix)的化合物 與氰化物離子或有機金屬垸基化合物(例如有機銅化合物)反應獲得。這 些方法是本領域已知的。在下一步中，通過本領域已知的方法用適宜的還原劑(例如氫化鋁 鋰)將按這種方式獲得的通式(vni)的羧酸酯還原成通式(vn)的醇(路線3)。路線3:通式(VII)的化合物的制備C02ROH通式(vi)的醛通過用本領域已知的方法小心地氧化通式(vn)的醇得到(路線4):
路線4:通式(VI)的化合物的制備<formula>formula see original document page 26</formula>通式(VI)的醛可與適宜的有機金屬化合物M-CF2R14反應，從而有 可能將基團-CF2R"引入分子(路線5)，其中M為吸電子離去基團。適 宜的有機金屬試劑的實例為在催化劑的存在下，通式CnF2n+,-Si(CH3)3 的化合物。在該制備步驟中適宜作為催化劑的為氟化物鹽或堿性化合 物比如堿金屬碳酸鹽G/力m. C/2e附.Soc. 1989， 111， 393)。另外，有機鋰 或有機鎂化合物也可用于引入基團-CF2R14。在這種情況下，獲得通式 (V)的醇。路線5:通式(V)的化合物的制備<formula>formula see original document page 26</formula>通式(IV)的酮可以通過使用本領域已知的方法(例如用Dess-Martin periodinane作為氧化劑)氧化通式(V)的醇獲得(路線6)路線6:通式(IV)的化合物的制備(V) (IV)然后，將通式(IV)的酮轉化成相應的通式(niA)的羥腈(路線7)。適用于該目的的試劑為例如氰化鉀、氰化鈉或氰化銅，或者氰化三甲基硅烷。根據應用的試劑，在通式(iiia)中的r為氫原子或三甲基硅垸基。路線7:通式(iiia)的化合物的制備-(IV) ("IA)然后，在適時地除去三甲基硅垸基后，用適宜的還原劑(例如二異 丁基氫化鋁)將通式(fflA)的羥腈轉化成通式(ii)的醛(路線8)。路線8:從通式(IIIA)的化合物制備通式(II)的化合物<formula>formula see original document page 28</formula>(川A) (II)方法b:從通式(po的化合物經由中間體aiiB)制備通式(m的化合物 如在方法a中，在方法b中進行通式(vm)、 (vn)、 (vi)、 (v)和(iv)的前體化合物的合成。然后，用適宜的有機金屬試劑(例如格利雅化合物，比如例如乙烯基溴化鎂)將通式(iv)的醛轉化成通式(iiib)的不飽和醇(路線9)。路線9:通式(iiib)的化合物的制備<formula>formula see original document page 28</formula>('V) (川B)通式(n)的化合物可通過氧化通式(niB)的化合物中的雙鍵獲得(例如通過臭氧或通過過渡金屬氧化物，比如例如四氧化鋨，隨后使用適宜的氧化劑比如例如高碘酸鈉裂解)(路線io)。 路線io:從通式(nro)的化合物制備通式(ii)的化合物
<formula>formula see original document page 29</formula>方法c:從通式(xm)的化合物制備通式(in的化合物從本領域已知的通式(xm)的化合物制備通式(ii)的化合物，首先在烯(ene)反應中，將通式(XIII)的化合物與通式R"CFrC(-0)C02R(其中 R優選地為d-Cs-烷基)的a-酮酸酯在任選為手性的路易斯酸催化下反 應，得到通式(XII)的化合物(路線ll)。路線ll:通式(XII)的化合物的制備<formula>formula see original document page 29</formula>通式(XI)的二醇可以通過本領域已知的方法還原酯官能團(例如用氫化鋁鋰)由通式(xn)的化合物獲得(路線12)。路線12:通式(XI)的化合物的制備
該二醇(XI)可以通過還原雙鍵(例如通過在適宜的金屬催化劑上用元素氫催化氫化)被轉化成通式(X)的化合物(路線13)。 路線13:通式(X)的化合物的制備通式(II)的醛(其中在通式(I)和(II)的化合物中的取代基R"和R"具 有氫原子的含義)可以通過氧化末端羥基由通式(X)的這些二醇獲得(路 線14)。路線14:從通式(x)的化合物制備通式(n)的化合物.
作為上文關于方法C所指定的反應順序的替換，通式(XII)的酯也可以被還原成相應的醛，其可以與通式R、NH2的伯胺直接反應。接 著，用適宜的還原劑氫化在所述化合物的右側環中存在的獨立雙鍵。 該可選的順序也產生其中取代基1133和R4具有氫原子含義的通式(I)的 化合物。實施例合成i:通式(vn)的化合物的制備A. 2-(苯并二氫吡喃-4-基)乙醇在(TC，將2.27 g的(2-苯并二氫吡喃-4-基)乙酸乙酯(J. Med. Chem. 44， (2001), pp. 1085-1098)與800 mg的氫化鋁鋰在50ml的THF中攪拌 2小時。向該混合物中加入飽和的氯化銨溶液和乙酸乙酯，然后，將其 通過硅藻土過濾。用乙酸乙酯萃取水相，并用鹽水洗滌合并的有機 相，用硫酸鈉干燥。得到1.9 g作為粗產物的2-(苯并二氫吡喃-4-基)乙 醇。^NMR (CDC13): 5 1.72-1.90 (m， 2H), 2.0-2.2 (m， 2H), 2.96-3.09 (m, 1H)， 3.80 (t， 2H), 4.13-4.25 (m， 2H), 6.79 (d， 1H)， 6.87 (t, 1H)， 7.10 (t, 1H), 7.14 (d, 1H)。B. 2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醇將11.5 ml的甲基氯化鎂溶液[在THF中3.3M]緩慢加至O'C的在
55 ml的THF中的7.3 g的E/Z-(苯并二氫吡喃-4-亞基)乙酸乙酯(J. Chem. 44, (2001), pp. 1085-1098)、 100 mg的氯化亞銅(I)和5.1 ml的三 甲基氯硅烷中，加入方式使得溫度總保持低于5°C。在O'C攪拌該混合 物l小時，并在室溫攪拌10小時。將飽和氯化銨溶液加入到該混合物 中，然后用醚萃取。用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥并真空 濃縮。在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯100:0 〉90:10)得到作為粗產物的 2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙酸乙酯。在0。C，將其與lg的氫化鋁鋰 在50ml的THF中混合，在O'C攪拌1.5小時。將混合物小心地加入飽 和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯稀釋。通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯萃 取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。在硅 膠上層析(己烷/乙酸乙酯100:0 ~ >60:40)得到1.2 g呈無色油狀的2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醇。'H NMR (CDC13): S=1.36 (s, 3H), 1.74 (ddd, 1H)，.91-2.11 (m, 3H)， 3.57-3.75 (m, 2H)， 4.10-4.28 (m, 2H), 6.79 (d， 1H)， 6.89 (t， 1H)， 7.08 (t， 1H), 7.22 (d， 1H)。C.也可以通過所述的方法制備下列化合物2-(6-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醇2-(7-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醇2-(6-氟苯并二氫吡喃-4-基)乙醇2-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)乙醇2-(7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)乙醇2-(l,2,3,4-四氫萘-l-基)乙醇2-(2-甲基-l,2,3,4-四氫萘-l-基)乙醇2-(4-甲基-l,2,3，4-四氫萘-l-基)乙醇2-(5-甲氧基-l,2,3,4-四氫萘-l-基)乙醇2-(5，7-二甲基-l,2，3,4-四氫萘-l-基)乙醇2-(6-甲氧基-1,2，3,4-四氫萘-1 -基)乙醇2-(6-氟-1 ，2,3 ，4-四氫萘-1 -基)乙醇2-(二氫苯并噻喃-4-基)乙醇2-(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)乙醇2-(4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)乙醇2-(4-丙基苯并二氫吡喃-4-基)乙醇合成2:通式Q/I)的化合物的制備A. 2-(苯并二氫吡喃-4-基億醛在-78'C，將在25.0 ml的二氯甲烷中的1.7 ml的DMSO加入到在 25.0 ml的二氯甲烷的1 ml草酰氯中。在5分鐘后，在-78'C滴加在 25.0 ml的二氯甲烷中的1.9 g的2-(苯并二氫吡喃-4-基)乙醇。15分鐘 后，加入7 ml的三乙胺，緩慢升溫該混合物至室溫。將其用水、鹽 水、強度1%的硫酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃 縮。得到1.81 g呈黃色油狀的標題化合物。'HNMR (CDC13): 5 1.73-1.86 (m， 1H)， 2.U-2.28 (m， 1H), 2.75 (dd， 1H)， 2.93 (dd， 1H), 3.43-3.56 (m, 1H)， 4.11-4.25 (m， 2H), 6.81 (d， 1H)， 6.87 (t， 1H), 7.03-7.17 (m， 2H)， 9.88 (1H)。B. 2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醛在-78。C，將在25.0 ml的二氯甲烷中的1.0 ml的DMSO加入到在 25.0 ml的二氯甲烷的0.58 ml的草酰氯中。在5分鐘后，在-78。C滴加 在25.0 ml的二氯甲烷中的1.2 g的2-(甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醇。 15分鐘后，加入4 ml的三乙胺，緩慢升溫該混合物至室溫。將其用 水、鹽水、強度1%的硫酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥， 真空濃縮。在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯100:0 ~>卯:10)得到970 mg 呈無色油狀的2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醛。^NMR (CDC13): 5=1.48 (s， 3H), 1.92 (ddd, 1H)， 2.12 (ddd, 1H), 2.59 (dd， 1H), 2.69 (dd， 1H), 4.11-4.29 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7.12 (t:
1H)， 7.23 (d， 1H), 9.66 (s, 1H)。C.也可以通過上述方法制備下列化合物-2-(6-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醛 2-(7-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醛 2-(6-氟苯并二氫吡喃-4-基)乙醛 2-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)乙醛 2-(7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)乙醛 2-(l,2，3,4-四氫萘-l-基)乙醛 2-(2-甲基-1,2，3,4-四氫萘-1 -基)乙醛 2_(4-甲基-1,2，3 ，4-四氫萘-1 -基)乙醛 2-(5-甲氧基-l，2,3,4-四氫萘-l-基)乙醛 2-(5，7-二甲基-l,2，3，4-四氫萘-l-基)乙醛 2-(6-甲氧基-l，2,3，4-四氫萘-l-基)乙醛 2-(6-氟-1 ，2，3，4-四氫萘-1 -基)乙醛 2-(二氫苯并噻喃-4-萄乙醛 2-(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)乙醛 2-(4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)乙醛 2-(4-丙基苯并二氫吡喃-4-基)乙醛合成3:通式(V)的化合物的制備A. 2-(苯并二氫吡喃-4-基Vl-三氟甲基乙醇在0°C，將2 ml的氟化四丁基銨溶液(在THF中1 M)加入到l.8 g 的2-(苯并二氫吡喃-4-基)乙醛和4.6 ml的三氟甲基三甲基硅垸在60 ml 的THF的溶液中，攪拌1小時。再次加入刮勺尖部量的固體氟化四丁 基銨，加入水。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水洗滌有機相并用硫 酸鈉干燥。在硅膠上層析(己垸/乙酸乙酯95:5 >卯:10)得到2.1g呈非 對映異構體混合物的2-(苯并二氫吡喃-4-基)-l-三氟甲基乙醇。
'H畫R (CDC13,選擇的信號)5=1.76-1.97 (m， 2H)， 1.98-2.34 (m， 2H)， 3.08-3.25 (m, 1H), 4.03-4.35 (m， 3H)， 6.88-6.95 (m， 2H), 7.06-7.21 (m， 2H)。B. 2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基〗-1-三氟甲基乙醇在0'C，將0.87 ml的氟化四丁基銨溶液(在THF中1 M)加入到 870 mg的2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醛和2 ml的三氟甲基三甲基 硅烷在30 ml的THF的溶液中，攪拌1小時。再次加入刮勺尖部量的 固體氟化四丁基銨并加入水。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水洗滌 有機相，用硫酸鈉干燥。得到1.2g呈棕色油狀的2-(4-甲基苯并二氫吡 喃-4-萄-l-三氟甲基乙醇(非對映異構體的混合物)。)H畫R (CDC13，選擇的信號)5=1.34 (s, 3H)， 1.35 (s, 3H), 1.68 (ddd, 1H), 1.78 (ddd， 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.90-2.04 (m)， 2.05-2.14 (m)， 2.31 (ddd, 1H)， 3.73-3.83 (m， 1H)， 3.97-4.22 (m)， 6.77 (d， 1H， diaster. A+B)， 6.80-6.87 (m, 1H， diaster. A+B), 7.0-7.1 (m), 7.17-7,21 (m).C. 也可以通過上述方法制備下列化合物2-(6-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-l-三氟甲基乙醇2-(7-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-l-三氟甲基乙醇2-(6-氟苯并二氫吡喃-4-基)-l-三氟甲基乙醇2-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)-l-三氟甲基乙醇2-(7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)-1 -三氟甲基乙醇2-( 1 ，2,3,4-四氫萘-1 -基)-1 -三氟甲基乙醇2-(2-甲基-l,2，3,4-四氫萘-l-基)-l-三氟甲基乙醇2_(4-甲基-1,2,3 ，4-四氫萘-1 -基)-1 -三氟甲基乙醇2-(5-甲氧基-l,2，3,4-四氫萘-l-基)-l-三氟甲基乙醇2-(5，7-二甲基-l,2,3，4-四氫萘-l-萄-l-三氟甲基乙醇2-(6-甲氧基-l,2，3，4-四氫萘-l-基)-l-五氟乙基乙醇 2-(6-氟-l，2,3,4-四氫萘-l-基)-l-三氟甲基乙醇 2-(二氫苯并噻喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇 2-(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)-l-三氟甲基乙醇 2-(4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)-1 -三氟甲基乙醇 2-(4-丙基苯并二氫吡喃-4-基)-l-三氟甲基乙醇合成4:通式(IV)的化合物的制備A. 3-(苯并二氫吡喃-4-基)-U，l-三氟丙-2-酮在室溫下，將在650 ml的二氯甲烷中的54.0 g Dess-Martin periodinane與9.0 g的2-(苯并二氫吡喃-4-基)-l-三氟甲基乙醇在65 ml 的二氯甲烷中的溶液混合，攪拌IO小時。將該混合物與飽和碳酸氫鈉 溶液混合，用乙醚稀釋，并與硫代硫酸鈉溶液一起攪拌30分鐘。分離 出有機相并用水洗滌。用硫酸鈉干燥并真空濃縮。得到7.95g的3-(苯 并二氫吡喃-4-基)-l，l，l-三氟丙-2-酮。)H NMR (CDC13): 5=1.62-1.77 (m， 1H)， 2.08-2.22 (m， 1H), 2.94 (dd, 1H)， 3.11 (dd, 1H)， 3.39-3.50 (m, 1H), 4.02-4.20 (m， 2H)， 6.75 (d， 1H)， 6.81 (t， 1H), 6.97 (d， 1H)， 7.05 (t， 1H)。B. 3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-某VU.l-三氟丙-2-酮將在100 ml的二氯甲烷中的7.8 g Dess-Martin periodinane與1.2 g 的2-(苯并二氫吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇在20 ml的二氯甲垸中的溶 液在0。C混合，攪拌1小時。將該混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合，用 乙醚稀釋，并與硫代硫酸鈉溶液一起攪拌30分鐘。分離出有機相并用 水洗滌。用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。得到U g呈棕色油狀的3-(4-甲 基苯并二氫吡喃-4-基)-l，U-三氟丙-2-酮。'HNMR (CDC13): S=1.50 (s， 3H)， 2.0 (ddd， 1H)， 2.25 (ddd， 1H)， 3.10 (s， 2H), 4.10-4.28 (m， 2H), 6.83 (d， 1H)， 6.90 (t， 1H)， 7.13 (t， 1H)， 7.18 (d, 1H)。
C.也可以通過上述方法制備下列化合物2-(6-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-1,1,1 -三氟丙-2-酮2-(7-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-l,l，l-三氟丙-l-酮2-(6-氟苯并二氫吡喃-4-基)-l，l，l-三氟丙-2-酮2-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)-l，l,l-三氟丙-2-酮2-(7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基H,l,l-三氟丙-2-酮2-(,2,3，4-四氫萘-l-基)-l，U-三氟丙-2-酮2-(2-甲基-l，2,3，4-四氫萘-l-基)-l，U-三氟丙-2-酮2-(4-甲基-l,2,3,4-四氫萘-l-基)-l，l，l-三氟丙-2-酮2-(5-甲氧基-l，2，3,4-四氫萘-l-基)-l，l,l-三氟丙-2-酮2-(5，7-二甲基-l,2,3,4-四氫萘-l-基)-l,l,l-三氟丙-2-酮4-(6-甲氧基-l,2,3,4-四氫萘-l-基)-l,U,2，2-五氟丁-3-酮2-(6-氟-l,2,3，4-四氫萘-l-基)-l，l，l-三氟丙-2-酮2-(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)-l,l，l-三氟丙-2-酮2-(4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)-l，l,l-三氟丙-2-酮2-(4-丙基苯并二氫吡喃-4-基)-l，l，l-三氟丙-2-酮合成5:通式(IIIA)的化合物的制備3- (苯并二氫吡喃-4-基V2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基丙腈室溫下，將在2.5 ml的二氯甲垸中的140 mg的3-(苯并二氫吡喃-4- 基H,U-三氟丙-2-酮與124mg的三甲代甲硅垸基氰化物混合，攪拌 4小時(J. Med. Chem. 2003, (46)， pp. 2494-2501)。將該混合物加入到水 中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥并真 空濃縮。得到呈油狀的204mg的標題化合物。合成6:從通式miA)的化合物制備通式ai)的化合物3-(苯并二氫吡喃-4-基V2-羥基-2-三氟甲基丙醛 在-70'C，將0.4 ml的DIBAL-H溶液(在甲苯中1.5 M)加入到在5ml的甲苯的204 mg的3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基丙腈中，在-7(TC攪拌該混合物4小時。加入1 ml的乙酸乙酯，之后升溫至室溫，加入1 M硫酸并攪拌IO小時。用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取，并用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將剩余的油收集在1 ml的THF中，與氟化四丁基銨溶液[在THF中I M]混合，在室溫下攪拌6小時。加入水，接著用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。得到124mg呈橙色油狀的標題化合物。MS (ei): M+=274合成7:通式aiiB)的化合物的制備A. l-(苯并二氫吡喃-4-基V2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇室溫下，將在75 ml的THF中的7.4 g的3-(苯并二氫吡喃-4-基)-1，1,l-三氟丙-2-酮加入到33.3 ml的乙烯基溴化鎂溶液[在THF中1H] 中。在室溫下攪拌該混合物4小時，接著，加入到飽和氯化銨溶液 中。用乙酸乙酯萃取該混合物，并用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸 鈉干燥并真空濃縮。在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯100:0 ~ >90:10)得到 7.0 g呈黃色油狀的1-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇(非對映異構體的混合物)。H麗R (CDC13,選擇的信號)5=1.8-1.9 (m)， 1.97 (dd， 1H), 2.01-2.37 (m), 2.93-3.03 (m， 1H), 3.03-3.12 (m， 1H)， 4.05-4.27 (m)， 5.53 (d, 1H), 5.58-5.70 (m, 3H)， 5.97-6.17 (m， 2H)， 6.73-6.94 (m, 4H)， 7.02 (d, 1H)， 7.04-7.13 (m， 2H)， 7.21 (d， 1H)。B. l-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇室溫下，將在30 ml的THF中的1.1 g的3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-l,l，l-三氟丙-2-酮加入到9.2 ml的乙烯基溴化鎂溶液[在THF中 1H]中。在室溫下攪拌該混合物5小時，接著，加入到飽和氯化銨溶液 中。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉 干燥并真空濃縮。在硅膠上層析(己垸/乙酸乙酯100:0 ~ >95:5)得到930 g呈油狀的l-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇。 MS (ei): M+-286C.也可以通過上述方法制備下列化合物-l-(6-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇1 -(7-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇l-(6-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇1-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇l-(7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇1-(1，2,3,4-四氫萘-1-萄-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇b(2—甲基-i，2，3,4-四氫萘-l-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇1 _(4-甲基_ i ，2，3 ，4-四氫萘-1 -基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇l-(5-甲氧基-l，2,3，4-四氫萘-l-萄-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇1 -(5，7-二甲基-1,2，3,4-四氫萘-1-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇1 -(6-甲氧基-1 ，2，3，4-四氫萘-1 -基)-2-五氟乙基-3-丁烯-2-醇l-(6-氟-l,2,3,4-四氫萘-l-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇1 -(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇l-(4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇l-(4-丙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇合成8:從通式aiIB)的化合物制備通式(ID的化合物 A. 3-(苯并二氫吡喃-4-基V2-羥基-2-三氟甲基丙醛在-70。C，將臭氧通入7.0 g的1-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇在450 ml的二氯甲烷和120 ml的甲醇的溶液中，直到溶液 呈現藍色。然后，將氬氣通入該溶液一分鐘，加入3.6 ml的甲硫醚，
在-70。C攪拌該混合物1小時。將其緩慢升溫至室溫，接著攪拌10小 時。將該混合物加入水中，用二氯甲烷萃取。干燥合并的有機相，真 空濃縮。得到6.6 g呈黃色油狀的3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙醛。MS (ei): M+=274B. 2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛在-7(TC，將臭氧通入900 mg的l-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三 氟甲基-3-丁烯-2-醇在56 ml的二氯甲烷和14 ml的甲醇的溶液中，直 到該溶液呈現藍色。接著，將氬氣通入該溶液一分鐘，加入0.42 ml的 甲硫醚，在-7(TC攪拌該混合物一小時。將其緩慢升溫至室溫，接著攪 拌IO小時。將該混合物加入水中，用二氯甲烷萃取。干燥合并的有機 相并真空濃縮。在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯100:0 ~ >96:4)得到330 mg呈黃色油狀的2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛(非對映異構體的混合物)。、H麗R (CDC13，選擇的信號)5=1.38 (s, 3H， diaster. A)， 1.43 (s， 3H， diaster. B), 1,57-1.65 (m， 2H)， 1.81 (ddd， 1H)， 2.13 (ddd, 1H)， 2.37 (d， 1H, diaster. B), 2.45-2.60 (m)， 2.83 (d, 1H. diaster. B)， 3.69 (s， 1H， diaster. A)， 3.86 (s, 1H, diaster. B)， 3.97 (dd， 1H， diaster. B)， 4.08-4.35 (m)， 6.78-6.84 (m, 1H, diaster. A+B), 6.88-6.95 (m， 1H)， 7.07-7.21 (m), 7.23-7.30 (m), 8.88 (s， 1H, diaster. B)， 9.56 (s, 1H， diaster. A)。C. 也可以通過上述方法制備下列化合物2-羥基-3-(6-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛2- 羥基-3-(7-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛3- (6-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙醛 2-羥基-3-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛 2-羥基-3-(7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛 2-羥基-3-(l,2，3，4-四氫萘-l-基)-2-三氟甲基丙醛2-羥基-3-(2-甲基-l，2,3,4-四氫萘-l-基)-2-三氟甲基丙醛2-羥基-3-(4-甲基-l，2，3，4-四氫萘-l-基)-2-三氟甲基丙醛2- 羥基-3-(5-甲氧基-l，2,3，4-四氫萘-l-基)-2-三氟甲基丙醛3- (5，7-二甲基-l，2，3,4-四氫萘-l-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙醛2- 羥基-3-(6-甲氧基-l,2,3，4-四氫萘-l-基)-2-五氟乙基丙醛3- (6-氟-1 ，2,3,4-四氫萘-1 -基)-2-羥基-2-三氟甲基丙醛2- 羥基-3-(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛3- (4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙醛 2-羥基-3-(4-丙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛合成9:通式(XIID的化合物的制備 4-亞甲基二氫苯并噻喃在-10。C，將79.9 ml的正丁基鋰溶液[在己烷中1.6 M]滴加至40.9 g的甲基三苯基溴化鱗在470 ml的THF的溶液中。再攪拌該混合物45 分鐘，然后加入18.8 g的二氫苯并噻喃-4-酮。將該混合物與另外的 330 ml的THF混合，在室溫下攪拌1小時。用水稀釋該混合物，用乙 酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥并真空濃 縮。在硅膠上層析己垸/乙酸乙酯100:0 ~>卯:10)得到11.7g呈油狀的 4-亞甲基二氫苯并噻喃。、H麗R (CDC13): 5=2.8-2.9 (m， 2H)， 3.03-3.13 (m, 2H)， 4.98 (s， 1H), 5.5 (s， 1H), 6.98-7.08 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.54 (d, 1H)。合成10:通式(XII)的化合物的制備A. 2-羥基-3-「(2H)苯并噻喃-4-基l-2-三氟甲基丙酸乙酯在室溫下，將3.54 g的聯萘酚加入到1.3 ml的四乙氧基鈦在10 ml 的甲苯的溶液中，攪拌1小時。將10g的4-亞甲基二氫苯并噻喃在60 ml的甲苯和15ml的三氟丙酮酸中的溶液加入到該溶液中。在120。C下
攪拌該反應溶液3小時，并在室溫下再攪拌IO小時。用水和乙酸乙酯 稀釋該反應溶液，通過硅藻土過濾。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉干 燥并真空濃縮。在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯100:0 ~ >90:10)得到19.8 g呈棕色油狀的2-羥基-3-[(2H)苯并噻喃-4-基]-2-三氟甲基丙酸乙酯。'H雇R(CDCl3): 5=1.19 (t， 3H)， 3.03 (d， 1H)， 3.17 (dd, 1H)， 3.30 (dd， 1H)， 3,81 (s, 1H), 3,87-3.97 (m， 1H), 4.09-4,18 (m, 1H), 6.10 (t, 1H)， 7.07-7.18 (m, 2H)， 7.30 (d， 1H), 7.42 (d， 1H)。B.3-(2H-苯并吡喃-4-基V2-羥基-2-(三氟甲基倆酸乙酯在室溫下，將20 g (307 mmol)的鋅粉和710 mg (2.5 mmol)的氯化 鉛(II)懸浮在200 ml的THF中，加入11.2 ml (100 mmol)的二溴甲垸。 再攪拌該混合物60分鐘，經40分鐘滴加在二氯甲垸中的1 M氯化鈦 (IV)溶液，同時在冰中冷卻。 一小時后，在室溫下分批加入4.4 g (30 mmol)的固體苯并二氫吡喃-4-酮，加熱反應物至30°C。在室溫下再攪 拌該混合物3小時。將其用乙醚稀釋，將該反應混合物小心地加入到4 M鹽酸和冰的混合物中。分離各相再用乙醚萃取，用水洗滌，經硫酸 鈉干燥并除去溶劑。通過在硅膠上層析(己烷/異丙醚0-20%)純化粗產 物，得到2.75g的4-亞甲基苯并二氫吡喃。將0.60 mi (0.3 mmol)的0.5 M四異丙氧基鈦在甲苯中的溶液加入 到170 mg (0.60 mmol)的1,1，-聯-2-萘酚中，在室溫下攪拌該紅色溶液2 小時。加入1.0 g (6.8 mmol)的4-亞甲基苯并二氫吡喃和2.3 (13.6 mmol) 的三氟丙酮酸乙酯，在110。C加熱該混合物2小時。通過在硅膠上的柱 層析(己烷/乙酸乙酯20%)純化后立即冷卻，得到1.15 g的3-(2H-苯并 吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯。合成ll:通式(XI)的化合物的制備1 ，2-二羥基-3-f (2H)苯并噻喃-4-基l-2-三氟甲基丙烷
在0°C ，將8.7 g的氫化鋁鋰加入到19.0 g的2-羥基-3-[(2H)苯并噻 喃-4-基]-2-三氟甲基丙酸乙酯在500ml的THF的溶液中，在(TC攪拌該 混合物2小時，并在室溫下攪拌1小時。將該混合物小心地與飽和氯 化銨溶液混合，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機相，經 ^t酸鈉干燥并真空濃縮。在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯100:0 ~> 80:20) 得到llg呈無色油狀的1,2-二羥基-3-[(2H)苯并噻喃-4-基]-2-三氟甲基 丙垸。)HNMR (CDC13): 5=2.86 (d, 1H)， 3.02-3.11 (m， 2H)， 3.23-3.33 (m, 2H), 3.54-3,70 (m, 2H), 6.13 (t， 1H), 7.11-7.21 (m， 2H)， 7.35 (d, 1H)， 7.46(d， m)。合成12:通式OO的化合物的制備 1.2-二羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙烷在高壓釜中，將在130 ml的乙醇中9 g的1,2-二羥基-3-[(2H)苯并 噻喃-4-基]-2-三氟甲基丙烷與9 g的阮內鎳混合，并在50 bar的氫氣氛 下攪拌2小時。再加入9 g的阮內鎳，并在50 bar與氫繼續反應5小 時。通過硅藻土抽吸過濾該混合物并真空濃縮。得到8.1 g呈黃色油狀 的1，2-二羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙烷(非對映異構體的混合物)。'HNMR (CDC13，選擇的信號)5=1.92 (dd, 1H)， 1.95-2.07 (m)， 2.18 (dd, 1H)， 2,40-2.53 (m， 2H), 2.97-3.08 (m， 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.32-3.40 (m， 2H)， 3.61 (t， 2H), 3.90 (d， 1H), 3.96 (d, 1H), 7.01-7.08 (m), 7.09-7.20 (m).合成13:從通式(X)的化合物制備通式(II)的化合物2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛在-78'C，將在80 ml的二氯甲垸中的4.6 ml的DMSO加入到在 240 ml的二氯甲垸的2.4 ml的草酰氯中。5分鐘后，在-78T:滴加在80ml的二氯甲烷中的1.2的1,2-二羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲 基丙垸。15分鐘后，加入22.8 ml的三乙胺，緩慢升溫該混合物至室 溫。將其用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。在硅膠上層析 (己垸/乙酸乙酯100:0 ~ >85:15)得到4.0 g呈黃色油狀的2-羥基-3-(二氫 苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛(非對映異構體的混合物)。'H畫R (CDC13，選擇的信號)5=1.75-1.93 (m), 1.95-2,03 (m), 2.12-2.28 (m)， 2.60 (dd， 1H), 2.81-2.90 (m， 2H)， 2.95-3.02 (m)， 3.03-3.18 (m)， 6.84-7.10 (m)， 9,12 (s, 1H， diaster. A)， 9.66 (s, 1H， diaster, B).合成14:從通式ai)的化合物制備亞胺A. 5-「3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基1喹啉-2「舊1-藍將0.76 ml的四異丙氧基鈦加入到600 mg的3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙醛和386 mg的5-氨基喹啉-2[lH]-酮在22 ml 的甲苯的溶液中，在11(TC加熱該混合物4小時。將該混合物加入到飽 和碳酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用鹽水洗滌合并的有機相， 經硫酸鈉干燥并真空濃縮。在硅膠上層析(己垸100%， 二氯甲烷/異丙 醇100:0 ~ >95:5)得到275 mg呈淺褐色泡沬的5-[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]喹啉-2[lH]-酮(非對映異構體的混合 物)。'HNMR (CDC13，選擇的信號)5=1.76-1.85 (m)， 2.02-2.12 (m)， 2.13-2,22 (m)， 2.27 (d, 1H)， 2.31 (d， 1H), 2.40-2.48 (m), 2.61 (d, 1H， diaster. A+B), 2.93-3.01 (m， 1H, diaster. A)， 3.22-3.31 (m， 1H, diaster. B)， 4.10-4.18 (m), 4.22-4.29 (m)， 4.87 (bs， 1H， diaster. A)， 5.02 (bs， 1H， diaster. B)， 6.64 (d， 1H, diaster. B), 6.72 (d, 1H， diaster. A), 6.73-6.84 (m), 6.88-7.00 (m), 7.06-7.17 (m), 7.24-7.31 (m)， 7.37-7.42 (m), 7.45-7.54 (m)， 8.06-8.18 (m)， 12,43 (bs， 1H, diaster. A+B。
B. 5-r2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基V2-三氟甲基亞丙基氨基l喹 啉-2HHl-酮將1.1 ml的四異丙氧基鈦加入到300 mg的3-(4-甲基苯并二氫吡 喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙醛和160 mg的5-氨基喹啉-2[lH]-酮在10 ml的甲苯的溶液中，在ll(TC加熱該混合物6小時。將該混合物加入 到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用鹽水洗滌合并的有 機相，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。在硅膠上層析(己垸/乙酸乙酯100:0 ~ >0:100)得到300 mg呈泡沫的5-[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]喹啉-2[lH]-酮(非對映異構體的混合物)。'H NMR (CDC13，選擇的信號)5=1.41 (s， 3H， diaster. A)， 1.46 (s， 3H， diaster. B)， 1.65-1.77 (m, 1H， diaster. A), 1.81-1.94 (m， 1H， diaster. B), 2.3-2.4 (m， 1H， diaster. B)， 2.43 (d， 1H， diaster. A+B), 2.61 (d, 1H， diaster. B), 2.61-2,73 (m， 2H， diaster. B)， 2.87 (d, 1H, diaster. A)， 3.98-4,27 (m)， 4.31-4.41 (m， 1H， diaster. B), 4.82 (bs, 1H， diaster. B), 5.0 (bs, 1H， diaster. A), 5.93 (d， 1H， diaster. A)， 6.49 (d， 1H， diaster. A), 6.58 (d, 1H， diaster. B)， 6.72 (d, 1H, diaster. A)， 6.74-6.93 (m)， 7.03 (t， 1H, diaster. B)， 7.2-7.34 (m)， 7.38-7.50 (m, 2H， diaster. B)， 8.0 (s， 1H, diaster. B), 8.05 (d, 1H， diaster. A), 8.13 (d, 1H, diaster. B)， 12.65 (bs, 1H, diaster. A+B)。C. 5-「2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基1喹啉-2「1111-亂將2.6 ml的四異丙氧基鈦加入到700 mg的2-羥基-3-(二氫苯并噻 喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛和386 mg的5-氨基喹啉-2[lH]-酮在20 ml的 甲苯的溶液中，在11(TC加熱該混合物4小時。將該混合物加入到飽和 碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用鹽水洗滌合并的有機相， 經硫酸鈉干燥并真空濃縮。在硅膠上層析(己垸100%， 二氯甲烷/異丙 醇100:0 >96:4)得到600 mg呈泡沬的5-[2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]喹啉-2-[lH]-酮(非對映異構體的混合物)。'HNMR (CDC13，選擇的信號)5=1.81-2.08 (m), 2.11-2,22 (m), 2.30-2.46 (m)， 2.56 (dd, 1H)， 2.87-2.96 (m)， 3.01-3.40 (m), 4.93 (s， 1H, diaster. A+B), 6.28 (d, 1H)， 6.69 (d, 1H)， 6.77 (d， 1H, diaster. A+B)， 6.86 (d， 1H)， 6.99 (t， 1H)， 7.01-7.11 (m), 7.13 (d, 1H)， 7.18-7.27 (m)， 7.31-7.43 (m)， 7,74 (s, 1H)， 8.08 (s, 1H)， 8.10 (d, 1H)， 8.18 (d, 1H)， 12.01 (bs, 1H, diaster. A+B)。D. 5-「3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基1-2,3-二氮雜 萘-l「2Hl-酮將0.76 ml的四異丙氧基鈦加入到600 mg的3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙醛和384 mg的5-氨基-2，3-二氮雜萘-l[2H]-酮 在22 ml的甲苯的溶液中，在11(TC加熱該混合物7小時。將該混合物 加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用鹽水洗滌合并 的有機相，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。在硅膠上層析(己烷100%， 二 氯甲垸/異丙醇100:0 ~ 〉95:5)得到818 mg呈黃色泡沫的5-[3-(苯并二氫 吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2，3-二氮雜萘-l[2H]-酮(非對映異構體的混合物)。,HNMR (CDC13，選擇的信號)5=1.80-1.93 (m)， 2.03-2.22 (m), 2.32 (d， 1H)， 2.38 (d， 1H)， 2.46 (d， 1H)， 2.58-2.68 (m)， 2.97-3,05 (m, 1H), 3.26-3.36 (m), 4.10-4.21 (m), 4.22-4.29 (m)， 4.76 (s, 1H， diaster. A), 4.89 (s, 1H, diaster. B), 6.82-6.83 (m), 6.86-7.0 (m), 7.03-7.18 (m), 7.21 (d, 1H, diaster. A)， 7.70-7.81 (m), 8.06 (s， 1H， diaster. B)， 8.14 (s, 1H， diaster. A)， 8.33-8.55 (m)， 10.47 (bs, 1H， diaster. A+B)。E. 5-「3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基1-8-氟-2-甲基喹唑啉:'將0.31 ml的四異丙氧基鈦加入到250 mg的3_(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙醛和180 mg的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉在 10 ml的甲苯的溶液中，在ll(TC加熱該混合物6小時。將該混合物加
入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用鹽水洗滌合并的 有機相，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。在硅膠上層析(二氯甲烷/甲醇100:0 ~>60:40)得到191 mg呈橙色泡沫的5-[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]-8-氟-2-甲基喹唑啉(非對映異構體的混合 物)。& NMR (CDC13): 5=1.80-1.92 (m， 1H)， 2.02-2.22 (m)， 2.33 (d， 1H)， 2.38 (d， 1H)， 2.46 (d, 1H), 2.63 (dd， 1H), 2.98 (s， 3H, diaster. A+B)， 3.27-3.38 (m)， 4.09-4.18 (m), 4.23-4.30 (m)， 4.79 (s, 1H, diaster. A)， 4.91 (s， 1H， diaster. B)， 6.71-6.78 (m), 6.79-6.87 (m), 6.89-6.97 (m), 7.03-7.13 (m)， 7,47-7.57 (m), 8.09 (s， 1H, diaster. B), 8.18 (s, 1H, diaster, A)。F.也可以制備下列化合物5-[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2_甲基喹唑啉4-[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨萄吲唑4- [3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]-l,3-二氫 B引哚-2-酮5- [3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基異 喹啉-l-酮5-[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]異苯并呋 喃-l-酮5-[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2,3-二氮雜萘-l[2H]-酮5-[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹啉5-[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹唑啉4-[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨蜀吲
唑5-[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]異 苯并呋喃-l-酮5-[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]異 苯并呋喃-l-酮4- [2-羥基-3-(4-二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]吲唑5- [2-羥基-3-(4-二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2，3-二 氮雜萘-l[2H]-酮8-氟-5-[2-羥基-3-(4-二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹唑啉4- [2-羥基-3-(6-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基p引唑5- [2-羥基-3-(6-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹啉4- [2-羥基-3-(7-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]口引唑5- [2-羥基-3-(7-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹唑啉5-[3-(6-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹唑啉5-[3-(6-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2,3-二氮雜萘-l[2H]-酮5-[3-(6-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]異苯并呋喃-l-酮5-[2-羥基-3-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹唑啉5-[2-羥基-3-(7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹唑啉5-[2-羥基-3-(1,2，3,4-四氫萘-1-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]喹啉-2[1H]-酮5-[2-羥基-3-(l,2，3,4-四氫萘-l-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹啉8-氟_5_[2-羥基-3-(1，2，3,4-四氫萘-1-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹唑啉5-[2-羥基-3-(2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹啉5-[2-羥基-3-(4-甲基-1,2，3，4-四氫萘-1-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹啉5-[2-羥基-3-(5-甲氧基-1,2，3，4-四氫萘-l-基)-2-三氟甲基亞丙基氨 基]-2-甲基異喹啉-l-酮5-[3-(5,7-二甲基-l,2，3,4-四氫萘-l-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基異喹啉-l-酮5-[2-羥基-3-(6-甲氧基-l，2，3，4-四氫萘-l-基)-2-五氟乙基亞丙基氨基]喹啉-2[lH]-酮5_[3_(6_氟_1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]喹 啉-2[lH]-酮5-[2-羥基-3-(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]喹 啉-2[lH]-酮5-[2-羥基-3-(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹唑啉5-[2-羥基-3-(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹啉5-[3-(4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2-甲基喹啉
5-[3-(4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]喹 啉-2[lH]-酮5-[3-(4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]-2，3-二氮雜萘-l[2H]-酮5-[2-羥基-3-(4-丙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]喹 啉-2[lH]-酮通式(I)的化合物實施例1:5-{[3-苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基1氨基}喹啉-2riHl-酮在室溫下，將31 mg的氰基硼氫化鈉加入到15 mg的5-[3-(苯并二 氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基亞丙基氨基]喹啉-2-[lH]-酮在1.5 ml的 甲醇和0.3 ml的冰醋酸溶液中，攪拌該混合物3.5小時。將該混合物加 入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用鹽水洗滌合并的 有機相，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。在硅膠上層析(二氯甲烷/甲醇 100:0 >60:40)得到12 mg呈黃色泡沫的5-{[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基)喹啉-2-[lH]-酮(非對映異構體的混合物)。!H NMR (CDC13，選擇的信號)5=2.0-2.13 (m), 2.13-2.21 (m), 3.17-3.27 (m， 1H), 3.55 (s, 1H)， 3.63 (s， 1H)， 4.01-4.13 (m， 2H), 6.49 (d, 1H)， 6.58 (t, 1H， diaster. A+B), 6.62-6.79 (m， 3H)， 6.99 (t， 1H, diaster. A+B), 7.06 (d, 1H), 7.10 (d, 1H)， 7.30-7.39 (m， 1H, diaster. A+B)， 8.12 (d， 1H, diaster. A+B)。實施例2、 3、 4和5:54「2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基>2-三氟甲基丙基愾基}喹 啉-2(lHl-酮，非對映異構體A， (+)對映異構體；54『2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基V2-三三氟甲基丙基l氨基)喹啉-2HHl-酮，非對映異構體B，"對映異構體5-(「2-羥基-3-f4-甲基苯并二氫吡喃-4-基V2-三三氟甲基丙基l氨基l喹啉-2UHl-酮，非對映異構體A，(-)對映異構體5"[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基V2-三三氟甲基丙基l氨基l喹啉-2UHl-酮，非對映異構體B， (+)對映異構體在室溫下，將100 mg的氰基硼氫化鈉加入到50 mg的5-[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]喹啉-2-[lH]-酮在 4.8 ml的甲醇和1.0 ml的冰醋酸的溶液中，攪拌該混合物3.5小時。將 該混合物加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用鹽水 洗滌合并的有機相，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。HPLC層析(手性填料 AD陽H，己烷/乙醇95:5 〉50:50)得到1 mg的5-{[2-羥基-3-(4-甲基苯并 二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基卜喹啉-2[lH]-酮(級分1:非對映異 構體A， (+)對映異構體)、5 mg的5-{[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基〉喹啉-2[lH]-酮(級分2:非對映異構體B，(-) 對映異構體)、7mg的5-{[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟 甲基丙基]氨基)喹啉-2[lH]-酮(級分3:非對映異構體A,(-)對映異構體) 和8 mg的5-{[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨 基)喹啉-2[lH]-酮(級分4:非對映異構體B， (+)對映異構體)，每種物質 都呈無色泡沫狀。實施例2 (級分1): 'HNMR (CD3OD): S=1.54 (s， 3H)， 1.87 (ddd， 1H), 2.17 (d, 1H), 2.22 (d， 1H)， 2.37 (ddd， 1H)， 3.42 (d, 1H), 3.52 (d， 1H)， 4.11 (ddd, 1H)， 4.22 (ddd， 1H), 6.33 (d， 1H), 6.47 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H)， 6.78 (t， 1H), 7.0 (dt, 1H)， 7.27-7.33 (m, 2H), 8.0 (d， 1H)。實施例3 (級分2): )H畫R (CD3OD): 5=1.40 (s, 3H), 1.68-1.76 (m， 1H)， 2.15 (d, 1H)， 2.53 (d， 1H)， 2.85 (d， 1H)， 2.87-2.97 (m， 1H), 3.06 (d，1H)， 4.02-4.11 (m， 1H)， 4.20-4.27 (m, 1H), 5.74 (d， 1H), 6.44 (d， 1H), 6.59 (d, 1H)， 6.7 (d， 1H)， 6.88 (t， 1H), 7.04 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.36 (d， 1H)， 7.96 (d, 1H)。實施例4 (級分3): NMR (CD3OD): S=1.54 (s, 3H), 1.87 (ddd， 1H), 2.17 (d, 1H)， 2.22 (d， 1H), 2.37 (ddd， 1H)， 3.42 (d， 1H), 3.52 (d， 1H), 4.11 (ddd, 1H)， 4.22 (ddd， 1H)， 6.33 (d， 1H)， 6.47 (d， 1H)， 6.66 (dd， 1H), 6.78 (t, 1H), 7.0 (dt， 1H)， 7.27-7.33 (m, 2H)， 8.0 (d， 1H)。實施例5 (級分4) : 'HNMR (CD3OD): 5=1.40 (s， 3H)， 1.68-1.76 (m， 1H), 2.15 (d， 1H), 2.53 (d, 1H), 2.85 (d， 1H), 2.87-2.97 (m， 1H)， 3.06 (d， 1H), 4,02-4.11 (m， 1H)， 4.20-4.27 (m， 1H)， 5.74 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.59 (d, IH)， 6.7 (d， 1H)， 6.88 (t， 1H), 7.04 (t, 1H), 7.15 (t， 1H), 7.36 (d， 1H)， 7.96 (d，lH)。實施例6:5-{[2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1H]-酮在室溫下，將100 mg的氰基硼氫化鈉加入到50 mg的5-[2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亞丙基氨基]喹啉-2-[lH]-酮在4.8 ml 的甲醇和1.0 ml的冰醋酸的溶液中，攪拌該混合物1小時。將該混合 物加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌合并的 有機相，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。得到44mg呈黃色泡沬狀的5-U2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基〉喹啉-2[lH]-酮(非對映異構體的混合物)。H畫R (CDC13，選擇的信號)5=1.80-1.92 (m), 2.07-2.12 (m)， 2.18 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H)， 2.88-2.95 (m)， 3.05-3,18 (m)， 3.20-3.31 (m), 3.31-3.38 (m), 3.42 (dd， 1H)， 4.11-4.23 (m)， 6.17 (d， 1H), 6.22 (d, 1H)， 6.44 (t, 1H), 6.54 (d, 1H)， 6.60 (d， 1H), 6.85-7.20 (m), 7.51-7.57 (m), 11.25-11.44 (bd， 1H， diaster. A+B)。實施例7 :3畫(苯并二氫吡喃-4-基)-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇A. 將1.15 g的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯 收集在30ml的乙醚中，冷卻至-5。C。經10分鐘分批加入275 mg (7.2 mmol)的固體氫化鋁鋰。在該溫度攪拌混合物2小時，傾入飽和氯化銨 溶液中。通過Celite過濾懸浮液，用乙酸乙酯充分洗漆。分離濾液 相，重復用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗漆，經硫酸鈉干燥， 之后真空除去溶劑。在硅膠上層析純化(己垸/乙酸乙酯25-33%)，得到 620 mg的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛。'HNMR (300 MHz, CDC13); 5=3.06 (d, 1H)， 3.26 (d， 1H)， 3.89 (s， 1H)， 4.67 (dd， 1H)， 4.70 (dd， 1H), 5.74 (t， 1H)， 6.80 (d, 1H), 6.93 (t， 1H), 7.15 (t, 1H), 7.21 (d， 1H)，9.63 (s， 1H)。B. 將0.4 ml (2.0 mmol)的四乙氧基鈦加入到在10 ml的甲苯中的 245 mg (0.9 mmol)的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛和 150 mg (0.95 mol)的5-氨基-8-甲基喹啉中，在IO(TC加熱該混合物2小 時。冷卻后，將其傾入水中，強力攪拌。通過Celite過濾該懸浮液， 用乙酸乙酯充分洗滌。分離濾液相，重復用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉 干燥，之后真空除去溶劑。在硅膠上層析純化(己烷/乙酸乙酯50%)， 得到180 mg的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-l-羥基-[(2-甲基喹啉-5-基)亞氨 基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇。將90 mg的以這種方式得到的亞胺收集在4 ml的甲醇中，冷卻至0。C。加入25mg(0.66mmol)的固體硼氫化鈉，2 小時后通過滴加傾入飽和氯化銨溶液中并強力攪拌。用乙酸乙酯萃取 幾次，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥，之后真空除去溶劑。通過在硅膠上柱層析(己垸/乙酸乙酯50%)分離，得到80 mg的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇。C.將30 mg的3-(2&苯并吡喃-4-基)-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇收集在8 ml的甲醇中，加入10 mg的鈀炭(10。/。)后， 在大氣壓下在氫氣中振搖該懸浮液2小時。通過Celite過濾該混合 物，用甲醇充分洗滌。真空除去溶劑，在硅膠上層析(己垸/乙酸乙酯 50%)純化后，得到12mg作為非對映異構體混合物的標題化合物。*H NMR (300 MHz, CDC13); 5=2.05-2.37 (m， 4H), 2,74 (s， 3H), 3.24-3.32 (m， 1H)， 3.51 (dd， 0.5H)， 3.50 (dd， 1H)， 3.61-3.72 (m, 1.5H)， 4.21 (m， 2H), 4.45 (br, 1H), 6.70 (dd, 0.5H), 6.75 (dd, 0.5H)， 6.78-6.88 (m, 2H)， 7.08-7.13 (m， 1.5H)， 7.18 (d， 0.5H), 7.27 (d, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H)， 8.04 (d， 0.5H), 8,06 (d，0.5H)。也可以通過上述方法制備下列化合物3- (苯并二氫吡喃-4-基)-l-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-三氟甲基丙-2-醇5-{[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基腐基}-2,3-二氮 雜萘-l[2H]-酮5-{[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基}-8-氟-2-甲基喹唑啉5-{[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉4- {[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基}卩引唑4- {[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基}-1，3-二氫 吲哚-2-酮5- {[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基異
喹啉-l-酮5-{[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基〗氨基}異苯并呋 喃-l-酮5-{[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2,3-二氮雜萘-l[2H]-酮5-{[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉5-{[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉4- {[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}吲唑5- {[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}異 苯并呋喃-l-酮5-{[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}異 苯并呋喃-l-酮4- {[2-羥基-3-(4-二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基} B引唑5- {[2-羥基-3-(4-二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2,3-二 氮雜萘-l[2H]-酮8-氟-5-{[2-羥基-3-(4-二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉4- {[2-羥基-3-(6-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}口引唑5- {[2-羥基-3-(6-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉4- {[2-羥基-3-(7-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}吲唑5- {[2-羥基-3-(7-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-
甲基喹唑啉5-{[3-(6-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉5-{[3-(6-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基腐基}-2，3-二氮雜萘-l[2H]-酮5-{[3-(6-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基}異苯 并呋喃-l-酮5-{[2-羥基-3-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉5-{[2-羥基-3-(7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙萄氨基}-2-甲基喹唑啉5-{[2-羥基-3-(1,2,3，4-四氫萘-1-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1]-酮5-{[2-羥基-3-(1，2，3，4-四氫萘-1-萄-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉8_氟_5_{[2-羥基-3-(1,2，3,4-四氫萘-1-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉5-{[2-羥基-3-(2-甲基-1,2，3，4-四氫萘-1-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉5-{[2-羥基-3-(4-甲基-1,2,3，4-四氫萘-1-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉5-{[2-羥基-3-(5-甲氧基-1，2,3,4-四氫萘-1-基)-2-三氟甲基丙基]氨 基卜2-甲基異喹啉-l-酮5_{[3_(5,7_二甲基_1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨 基卜2-甲基異喹啉-l-酮5-{[2-羥基-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-萄-2-五氟乙基丙基]氨基} 喹啉-2[lH]-酮5-{[3-(6-氟-1，2,3,4-四氫萘-1-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基}喹 啉-2[lH]-酮5-{[2-羥基-3-(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹 啉-2[lH]-酮5-{[2-羥基-3-(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙萄氨基}-2-甲基喹唑啉5-{[2-羥基-3-(4-甲基二氫苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉5-{[3-(4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉5-{[3-(4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基}喹 啉-2[lH]-酮5-{[3-(4-乙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2，3-二氮雜萘-l[2H]-酮5－{[2-羥基-3-(4-丙基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[lH]-酮
權利要求
1.通式(I)的化合物其為任意立體異構體或立體異構體的混合物的形式；或者作為藥理學可接受的鹽或衍生物，其中R1和R2彼此獨立地為氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基或-NR9R9a基，或者R1和R2一起形成選自下述的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-，其中n為1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接至直接相鄰的環碳原子，R11為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R12為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，R3為(C1-C10)-烷基，其任選地被1至3個羥基、1至3個鹵素原子和/或1至3個(C1-C5)-烷氧基取代，任選取代的(C3-C7)-環烷基，任選取代的雜環基，任選取代的芳基，或單或雙環雜芳基，其任選地被一個或多個彼此獨立地選自下述的基團取代自身可任選地被1至3個羥基或1至3個-COOR13基取代的(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、鹵素原子、羥基、-NR9R9a基、(C1-C5)-全氟烷基、硝基、硫醇基、次硫酸基、磺酸基、磺酰胺基、磺亞胺基、氰基或-(CO)-(C1-C5)-烷基，和外型亞甲基且任選地包括1至4個氮原子和/或1至2個氧原子和/或1至2個硫原子和/或1至2個酮基，該基團通過任意位置連接至所述氮原子，并可任選地在一個或多個位置被氫化，R3a為氫原子、氰基或任選取代的(C1-C5)-烷基；R4、R5、R6和R6a彼此獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、-NR9R9a基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基或(C1-C10)-烷硫基，R9和R9a彼此獨立地為氫原子、(C1-C5)-烷基或-(CO)-(C1-C5)-烷基，R10為(C1-C10)-烷基或-(CO)-(C1-C10)-烷基，R13為氫原子或(C1-C5)-烷基，R14為氫原子、氟原子或者部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，且Y為亞甲基、氧原子、硫原子、-S(O)n基(其中n＝1或2)、-S(O)(NR13)基、-NH基或-NR10基。
2.如權利要求l所述的化合物，其中 Y為氧原子、硫原子或亞甲基。
3. 如權利要求1或2所述的化合物，其中R3為任選取代的芳基或雜芳基，優選地選自萘基、酞基、異吲 哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯 并呋喃基、苯并噁嗪酮基、2,3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹 諾酮基、異喹諾酮基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、吲唑 基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、 1,7-或1,8-二氮雜萘基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、二氫吲哚酮基、二氫異 吲哚酮基、苯并咪唑和吲哚基。
4. 如前述權利要求中任一項所述的化合物，其中 R3a為氫原子或(CrCs)-垸基。
5. 如前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R4、 R5、 116和R"彼此獨立地為氫原子、鹵素原子或任選取代的 (C，-Cio)-院基o
6. 如前述權利要求中任一項所述的化合物，其中 R14為氟原子或三氟甲基。
7. 如前述權利要求中任一項所述的化合物用于制備藥物。
8. 如權利要求1至6中任一項所述的化合物在制備用于治療或 預防炎性過程的藥物組合物中的用途。
9. 用于治療或預防患者中的炎性過程的方法，其特征在于向需 要這樣的治療或預防的患者給藥藥學有效量的如權利要求1至6中任 一項所述的式(I)的化合物。
10. 藥物產品，其包含至少一種如權利要求1至6中任一項所述 的化合物和一種或多種藥學可接受的載體和/或賦形劑。
11. 用于制備如權利要求1至6中任一項所述的化合物的方法， 其特征在于使式(II)的化合物與式R、NH2的胺反應，并將得到的亞胺還原為式(I)的化合物，其中取 代基R1至R"和Y具有權利要求1至6中指定的含義。
12.式(II)的化合物，其中取代基R1至R"和Y具有權利要求1至6中指定的含義。
13.如權利要求12定義的通式(II)的化合物用于制備權利要求1 至6中任一項所述的通式(I)的化合物的用途。<formula>formula see original document page 5</formula>
全文摘要
本發明涉及通式(I)的多取代的雜環化合物，它們的制備方法及它們作為抗炎藥的用途。
文檔編號C07D401/12GK101160305SQ200680012153
公開日2008年4月9日 申請日期2006年4月13日 優先權日2005年4月14日
發明者H·舍克, H·雷溫克爾, M·貝格爾, N·施密斯 申請人:拜耳先靈醫藥股份有限公司