專利名稱：：作為抗菌劑的羥吲哚唑烷酮的制作方法
技術領域：
：本發明涉及羥吲哚唑烷酮衍生物、其作為抗菌劑的用途、含有該化合物的藥物組合物以及其制備的方法。
背景技術：
：抗菌抗藥性是一個全球性、臨床和公共衛生問題，近年來該問題已以使人擔憂的飛快速度出現且無疑地在不久的將來將會增加。抗藥性是共同生活團體的問題且還是衛生保健環境中的問題，其中將大大地放大細菌的傳播。因為多藥抗藥性是成長中的問題，現在醫生面對對其沒有有效治療的感染。結果是，在治療細菌感染上，具有新的作用模式的結構新穎的抗菌劑已變得越來越重要。在較新的抗菌劑中，唑烷酮化合物是最近合成的抗微生物劑類型。本發明提供作為細菌蛋白質合成抑制劑的羥吲哚唑烷酮衍生物，其用于治療因許多人和獸的病原體(包括多重抗藥性細菌菌株)所引起的嚴重感染。信息公開WO2003072553公開了具有抗菌活性的N-芳基-2-唑烷酮-5-甲酰胺，其適用于治療微生物感染。WO200281470公開了唑烷酮化合物，其適用于治療細菌感染。WO200073301公開了雙環唑烷酮衍生物，其適用作抗微生物劑。WO200032599公開了唑烷酮衍生物，其適用于治療微生物感染。WO200029396公開了3-苯基-5-氨基甲基-唑烷酮衍生物，其適用作抗菌劑。WO9937630公開了包括組合庫的唑烷酮衍生物。DE19604223公開了新的經取代的唑烷酮化合物，其適用作抗菌劑。DE19649095公開了5-(酰基氨基甲基)-3-雜-芳基-唑烷酮化合物，其適用作抗菌劑。EP694543公開了經雜芳基取代的唑烷酮衍生物，其適用作抗菌劑。EP693491公開了3-雜-芳基-2-唑烷酮衍生物，其適用作抗菌劑。EP609905公開了吲唑基(indaxolyl)、苯并咪唑基及苯并三唑基(benzofrizxolyl)唑烷酮衍生物，其適用作抗菌劑。US5164510公開5-吲哚滿基(indolinyli)唑烷-2-酮，其適用作抗菌劑。WO04/074282公開了吲哚酮唑烷酮及其衍生物。美國臨時專利申請號60/599822公開了作為抗菌劑的含有羥吲哚的唑烷酮類。發明概述本發明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是任選被氟原子取代的C1-4烷基，或R1是環丙基或環丙基甲基；且R2是甲基或乙基。另一方面，本發明還提供藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和式I化合物，通過給予有需要的哺乳動物治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，治療哺乳動物中微生物感染的方法，以及式I化合物或其藥學上可接受的鹽制備用于治療微生物感染的藥物的用途。發明詳細說明除非另有說明，本說明書和權利要求中所使用的下列術語具有下述的意義指明該部分中碳原子的最小和最大數目的前綴表示含有不同烴的部分的碳原子含量，即前綴Ci-j表示整數“i”至整數“j”個碳原子(包括端值)的部分。因此，例如，C1-6烷基是指包括1至7個碳原子(包括端值)的烷基。術語烷基是指直鏈和支鏈基團，但若指個別的基團，例如“丙基”，則僅包含直鏈基團；支鏈異構體，例如“異丙基”，將會特別指明。術語“C3-5環烷基”是指3至5個碳原子的環狀飽和單價烴基，例如環丙基和類似基團。術語“藥學上可接受的載體”意指可用于制備藥物組合物的載體，其通常是安全的、無毒性的且在生物上和其它方面不會是不想要的，并包括獸醫使用和人藥物使用可接受的載體。本說明書和權利要求中所使用的“藥學上可接受的載體”包括一種和多種這樣的載體。術語“哺乳動物”是指人或溫血動物，其包括家畜和陪伴動物。家畜是指適于人消耗肉品用的動物。實例包括豬、牛、雞、魚、火雞、兔等。陪伴動物是指作為寵物的動物，例如狗、貓等。術語“任選的”或“任選地”意指隨后所描述的事件或情境可能會發生，但不必需發生，且該敘述包括其中該事件或情境發生的情況以及該事件或情境不發生的情況。術語疾病的“治療”包括(1)預防該疾病，即致使可能曝露于該疾病下或易患該疾病但尚未經歷或顯現該疾病的癥狀的哺乳動物不會發生該疾病的臨床癥狀；(2)抑制該疾病，即停止或降低該疾病或其臨床癥狀的發展；或(3)減輕該疾病，即致使該疾病或其臨床癥狀退化。術語“治療有效量”意指化合物的量，當將該化合物給予哺乳動物用于治療疾病時，該量足以實現對該疾病的治療。“治療有效量”將依化合物、疾病及其嚴重性以及要治療的哺乳動物的年齡、體重等而改變。將具有相同分子式但其原子鍵合的性質或順序不同或其原子空間排列不同的化合物稱為“異構體”。將其原子的空間排列不同的異構體稱為“立體異構體”。本領域的技術人員將了解的是，本發明化合物具有手性中心并且可以旋光活性形式和外消旋形式被分離。本發明的化合物還可顯示多晶型。應該了解的是，本發明包含本發明化合物的任何外消旋、旋光活性、多晶型、互變異構或立體異構形式，或其混合物，其具有本文所描述的有用性質。如何制備旋光活性形式(例如通過再結晶技術拆分外消旋形式、通過由旋光活性原料進行合成、通過手性合成或通過利用手性固定相進行色譜法分離)及如何利用本文所描述的標準試驗或利用本領域中所熟知的其它類似試驗測定抗病毒活性，是本領域中熟知的。通常依據IUPAC或CAS命名系統，命名本發明的化合物。可使用本領域的普通技術人員所熟知的縮寫(例如“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小時及“rt”表示室溫)。方案I和II描述本發明化合物的制備。通過這些方案中描述的程序或通過本領域的普通技術人員已知的程序，制備原料。方案I依據方案I，在適當溫度下，在適當溶劑(例如乙腈)中，在路易斯酸(例如三氟甲烷磺酸鋰)的存在下，使N-取代的-5-氨基-1，3-二氫吲哚-2-酮(A)與適當取代的(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯反應。按照WO02/32857和WO02/85849中描述的方法，可方便地制備(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯。隨后在適當溫度下，在溶劑(例如乙腈或四氫呋喃)中利用1，1-羰基咪唑，或在適當溫度下，在溶劑(例如二氯甲烷或甲苯)中利用光氣，可使該氨基醇(B)閉環。在適當溶劑(例如二氯甲烷或二烷)中，在酸條件(利用酸，例如三氟乙酸或鹽酸)下，可使(C)中的Boc基團去保護。在適當堿(例如三乙胺或吡啶)的存在下，通過用氯甲酸甲酯(或C1-4烷基酯)或碳酸二甲酯處理，可將(D)中的胺進一步轉化為其氨基甲酸甲酯(或烷基酯)以生成化合物(E)。方案II在可替代的方案(方案II)中，如EP99/00097中所描述的，可使化合物(A)與(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸甲酯(WO99/52855；US6417403)反應。隨后在適當溫度下，在溶劑(例如乙腈或四氫呋喃)中利用1，1-羰基咪唑，或在適當溫度下，在溶劑(例如二氯甲烷或甲苯)中利用光氣，可使該氨基醇(F)閉環以生成唑烷酮(E)。利用文獻J.A.Joule，ScienceofSynthesis，2001，10.13，361-653pp中描述的任一合成方法，可制備N-取代的-5-氨基-1，3-二氫吲哚-2-酮(A)中間產物。本發明還可提供可用于制備式I化合物的新穎中間產物和新穎方法。醫學和獸醫用途已知的是，作為化學化合物類型，唑烷酮類一般抑制單胺氧化酶(MAO)，該酶是負責防止由內源性和飲食胺(酪胺)所引起的急性血壓升高的酶。因此，有需要發現具有最小MAO抑制活性以降低潛在的藥物-藥物相互作用的風險的唑烷酮類抗生素類。現已發現，本發明的化合物具有令人意外弱的MAO抑制活性，其顯示本發明的化合物具有使潛在的藥物-藥物相互作用最小化或消除該潛在的藥物-藥物相互作用的能力，因為單胺氧化酶的強抑制作用可造成被其正常代謝的其它化合物(包括數種藥物)的清除率改變。本發明的化合物可用于治療感染，由多種細菌引起的革蘭氏陽性菌感染，包括需要長期(大于28天)治療的感染。細菌生物的實例包括革蘭氏陽性菌，例如多重抗藥性葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)；多重抗藥性鏈球菌，例如肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)和釀膿鏈球菌(S.pyogenes)；及多重抗藥性腸球菌，例如糞腸球菌(E.faecalis)；革蘭氏陰性需氧細菌，例如嗜血菌，例如流感嗜血菌(H.influenzae)和莫拉氏菌，例如粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)；以及厭氧菌，例如類細菌和梭狀芽胞桿菌物種，以及抗酸性生物，例如分枝桿菌，例如結核分枝桿菌(M.tuberculosis)；和/或鳥分枝桿菌(Mycobacteriumavium)。其它實例包括埃希桿菌，例如大腸桿菌(E.coli)細胞間微生物，例如衣原體和立克次氏體族(Rickettsiae)。可用本發明化合物治療的感染的實例包括中樞神經系統感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、顱竇感染、眼感染、口腔感染(例如牙、齦及粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖泌尿器感染、胃腸感染、婦科感染、敗血癥、骨和關節感染、皮膚和皮膚構造感染、細菌性心內膜炎、燒傷、手術的抗菌性預防和免疫抑制患者(例如接受癌化學治療的患者或器官移植的患者)的抗菌性預防。特定而言，可用本發明化合物治療的感染性疾病是革蘭氏陽性菌感染，例如骨髓炎、心內膜炎及糖尿病性腳。抗菌活性和單胺氧化酶抑制活性通過下述推薦的方法可評估本發明化合物的體外抗菌活性(1)NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards(Jan.2003)，Methodsfordilutionantimicrobialtestsforbacteriathatgrowaerobically，ApprovedStandard(6thed)，M7-A6，NCCLS，Wayne，PA；(2)NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards(Mar.2001)，Methodsforantimicrobialsusceptibilitytestingofanaerobicbacteria，ApprovedStandard(5thed)，M11-A4，NCCLS，Wayne，PA；(3)NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards(Jan.2003)，MICtestingsupplementaltables，M100-S13(用于與M7-A6使用)，NCCLS，Wayne，PA；及(4)MurrayPR，BaronEJ，JorgensenJH，etal.ManualofClinicalMicrobiology(8thed)Washington，DCAmericanSocietyforMicrobiologyPress，2003。該抗菌活性可以MIC值的形式呈現。MIC值是藥物的最低濃度，該最低濃度在測試條件下防止肉眼可見的生長。下述的方法可評估本發明化合物的單胺氧化酶抑制活性通過測量MAO底物(1-甲基-4-(1-甲基-2-吡咯基(pyrryl))-1，2，3，6-四氫吡啶)轉化為其二氫吡啶代謝產物的抑制(λ＝421nm)，分析MAO-A和B抑制作用。底物濃度等于Km(對MAO-A為64μM且對MAO-B為43μM)。MAO-A濃度為0.01mg/mL且MAO-B濃度為0.008mg/mL。以7種濃度測試每個抑制劑。相對于未經抑制的對照速率，確定每種濃度下的百分比抑制，并計算IC50和Ki值。低的Ki值表示受測試的抑制劑對MAO酶具有緊密結合的能力，因此是一種強MAO抑制劑。對于實施例2的抗菌和單胺氧化酶抑制活性測試的結果顯示于表1中。抗菌活性顯示于表2中。表1表2體外抗菌活性的結果MIC90(μg/mL)藥物鹽可使用式I化合物的天然形式或其鹽。在期望形成穩定的非毒性的酸或堿鹽的情況下，給予該化合物的藥學上可接受的鹽可能是適當的。本發明的藥學上可接受的鹽的實例包括無機鹽(例如鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽)和有機鹽(例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、依托戊二酸鹽(etoglutarate)及甘油磷酸鹽)。利用本領域中熟知的標準方法可得到藥學上可接受的鹽，例如使足夠堿性的化合物(例如胺)與適當的酸反應以生成生理學上可接受的陰離子。還可制備羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。給藥途徑在治療或對抗哺乳動物(即人和動物)中細菌感染的治療用途中，可口服、腸胃外、局部、經直腸、透粘膜或經腸給予本發明的化合物或其藥物組合物。腸胃外給藥包括間接注射以產生全身作用或直接注射至受傷害的區域。腸胃外給藥的實例是皮下、靜脈內、肌內、皮內、鞘內、眼內、鼻內、心室內注射或輸注技術。局部給藥包括對通過局部施用而易于接近的感染區域或器官的治療，例如眼、耳(包括外耳和中耳感染)、陰道、開放性傷口、皮膚(包括表面皮膚和真皮下結構)或其它下腸道。其還包括透皮給藥以產生全身作用。經直腸給藥包括栓劑形式。透粘膜給藥包括鼻氣溶膠或吸入應用。優選的給藥途徑是口服和腸胃外。組合物/制劑通過本領域中熟知的方法，例如使用慣用的混合、溶解、粒化、制成糖衣丸、研磨、乳化、裝入膠囊、陷入(entrapping)、冷凍干燥方法或噴霧干燥，可制備本發明的藥物組合物。以慣用的方式，利用一種或多種生理學上可接受的載體(包含賦形劑和助劑)，可配制根據本發明使用的藥物組合物，該載體促進活性化合物加工成可藥物使用的制劑。適宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。對于口服給藥，可通過使活性化合物與本領域中熟知的藥學上可接受的載體結合，配制所述化合物。這樣的載體能夠使本發明的化合物被配制成供患者口服攝食的片劑、丸劑、錠劑、糖衣丸、膠囊、液體、溶液、乳劑、凝膠劑、糖漿劑、於漿、懸浮液及類似物。載體可為至少一種還可作為稀釋劑、嬌味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑及膠囊化劑的起作用的物質。這樣的載體或賦形劑的實例包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、明膠、纖維素材料、低熔蠟、可可脂或粉、聚合物(例如聚乙二醇)及其它藥學上可接受的材料。糖衣丸核可提供有適當的包衣。為此目的，可使用濃糖溶液，其可任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液、及適當的有機溶劑或溶劑混合物。還可向片劑或糖衣丸包衣中加入染料或顏料以用于鑒別或表征不同活性化合物劑量的組合。可口服使用的藥物組合物包括由明膠制成的卡口式(push-fit)膠囊及由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨糖醇)制成的軟、密封膠囊。該卡口式膠囊可含有與填料(例如乳糖)、粘合劑(例如淀粉)、和/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)及任選的穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，可將該活性化合物溶解或懸浮于適當的液體(例如脂肪油、液體石蠟、液體聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)、甘油單辛酸酯(capmul)、中鏈或長鏈單-、二-或三甘油酯)中。還可將穩定劑加入至這些制劑中。液體形式的組合物包括溶液、懸浮液及乳劑。例如，可提供溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系統中的本發明的化合物的溶液，其任選含有適當慣用的著色劑、嬌味劑、穩定劑及增稠劑。還可將所述化合物配制用于腸胃外給藥(例如通過注射、一次性大劑量(bolus)注射或連續輸注)。用于腸胃外給藥的制劑可以單位劑型，例如安瓿或多劑量的容器呈現，并可添加防腐劑。該組合物可采用懸浮液、溶液或在油性或水性介質中的乳劑的形式，且可含有配制物質(例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑)。對于注射，可將本發明的化合物配制成水溶液，優選在生理學上可相容的緩沖液或生理鹽水緩沖液中。適當的緩沖劑包括正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸及L(+)-精氨酸。腸胃外給藥還包括活性化合物的水可溶形式(例如，無限制地，鹽)的水溶液。此外，可制備活性化合物在親脂性介質中的懸浮液。適當的親脂性介質包括脂肪油(例如芝麻油)、合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯和甘油三酸酯)或其它材料(例如脂質體)。含水注射懸浮液可含有增加該懸浮液的粘度的材料，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，該懸浮液還可含有適當的穩定劑和/或增加該化合物溶解度的試劑以制備高度濃縮的溶液。可替代地，活性成分可為粉末的形式，用于在使用前與適當的介質(例如無菌、無熱原的水)組合。對于栓劑給藥，還可通過使藥劑與適當的非刺激性賦形劑混合來配制所述化合物，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中融化以釋出該藥物。該賦形劑包括可可脂、蜂蠟及其它甘油酯。對于吸入給藥，可以通過溶液、干粉或懸浮液形式的氣溶膠噴霧，方便地給予本發明的化合物。氣溶膠可使用加壓的包裝或噴霧器及適當的推進劑。對于加壓的氣溶膠，可通過提供閥以給予計量的量來控制劑量單位。可以配制吸入器中使用的例如明膠的膠囊和藥筒，其含有粉末基質，例如乳糖或淀粉。對于局部施用，可將藥物組合物配制為適當的軟膏，其含有懸浮或溶解于一種或多種載體中的活性成分。用于局部給予本發明化合物的載體包括但不限于礦物油、液狀石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。可替代地，可將藥物組合物配制成適當的洗劑(例如懸浮液、乳劑或乳膏)，其含有懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性成分。適當的載體包括但不限于礦物油、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、十六烷醇、2-辛基十二烷醇、芐醇及水。對于眼用和耳用，可將藥物組合物配制成等滲、pH經調整的無菌鹽水中的微粉化懸浮液，或優選，在等滲、pH經調整的無菌鹽水中的溶液，其含有或不含有防腐劑，例如氯化芐基烷(benzylalkoniumchloride)。可替代地，對于眼用，可將藥物組合物配制成軟膏(例如凡士林)。除了前述制劑以外，還可以將所述化合物配制成貯庫制劑。該長效制劑可為移植物的形式。對于此給藥途徑，可利用適當的聚合物，疏水性材料配制本發明的化合物，或將本發明的化合物配制成微溶的衍生物，例如但不限于微溶的鹽。此外，可利用持續釋放系統給予所述化合物。各種不同的持續釋放材料已被確定并為本領域的技術人員所熟知。持續釋放型膠囊，根據其化學性質，可釋放該化合物持續24小時或直到數天。劑量適用于本發明的藥物組合物包括組合物，其中所包含的活性成分的量足以達到預期目的，即治療或預防感染性疾病。更具體地說，治療有效量意指有效預防、減輕或改善疾病征狀或延長被治療的受試者的存活的化合物的量。依據給藥方式、特定化合物的效力及期望的濃度，可廣泛地改變或調整藥物組合物及其單位劑型中活性成分(其為本發明化合物)的量。治療有效量的測定完全在本領域技術人員的能力范圍之內。一般而言，活性成分的量將介于該組合物重量的0.5％至90％。通常，活性成分劑量的治療有效量介于約0.1至約400毫克/千克體重/天，更優選是約1.0至約50毫克/千克體重/天。應了解的是，該劑量可根據每個受試者的需要和要治療的細菌感染的嚴重程度而改變。平均而言，活性成分的有效量是約200毫克至800毫克/天，優選是600毫克/天。期望的劑量可方便地以每天單次劑量或以適當的間隔給予的分隔劑量，例如2、3、4或更多個次劑量提供。該次劑量本身可進一步分為例如多個分離松散間隔的給藥；例如從吸入器的多次吸入或將多滴滴液應用至眼中。同樣，應當了解的是，為快速地達到期望的血漿濃度，可增加給予的起始劑量超過上述的上限量。另一方面，該起始劑量可小于最佳劑量，且依據特定情況，在治療過程期間可遞增地增加每日劑量。如有需要，還可將每日劑量分為多個劑量，用于給藥，例如每天2至4次。對于局部給藥或選擇性攝取，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關，且可以使用本領域中已知的其它方法測定期望的劑量。依據下面討論的方法中的一種或多種，可制備本發明的化合物。所有原料可購得或可通過有機化學領域的技術人員熟知的方法進行制備。同樣，在下面的制備中，下列的縮寫具有下列的意義。如果沒有一個縮寫沒有被定義，則該縮寫具有其通常被接受的意義。bm＝寬多重峰BOC＝叔丁氧羰基bd＝寬雙峰bs＝寬單峰bt＝寬三重峰CDI＝碳二咪唑(carbodiimidazole)d＝雙峰dd＝雙峰的雙峰dq＝四重峰的雙峰dt＝三重峰的雙峰dm＝多重峰的雙峰DMF＝二甲基甲酰胺DMAP＝二甲氨基吡啶DIEA＝二異丙基乙胺DMSO＝二甲亞砜eq.＝當量g＝克h＝小時HPLC＝高效液相色譜法HATU＝N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑-[4，5-b〕吡啶-1-基-亞甲基]-N-甲基甲銨(methanaminium)六氟磷酸鹽N-氧化物LG＝離去基團m＝多重峰M＝摩爾濃度M％＝摩爾百分比max＝最大值meq＝毫當量mg＝毫克mL＝毫升mm＝毫米mmol＝毫摩爾q＝四重峰s＝單峰t或tr＝三重峰TBS＝三丁基甲硅烷基TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TLC＝薄層色譜法p-TLC＝制備性薄層色譜法μL＝微升N＝當量濃度MeOH＝甲醇DCM＝二氯甲烷HCl＝鹽酸ACN＝乙腈MS＝質譜法rt＝室溫EtOAc＝乙酸乙酯EtO＝乙氧基Ac＝乙酸酯NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮μL＝微升J＝偶合常數NMR＝核磁共振MHz＝兆赫茲Hz＝赫茲m/z＝質荷比min＝分鐘Boc＝叔丁氧羰基CBZ＝芐氧羰基DCC＝1，3-二環己基碳二亞胺PyBop＝苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基六氟磷酸鹽實施例1.制備(5S)-[3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯步驟1.制備1-乙基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(8)方法A步驟1a制備1-乙基-1H-吲哚-2，3-二酮(6)室溫下攪拌1H-吲哚-2，3-二酮(5，5.00g，0.034mol)、碘乙烷(5.44ml，0.068mol)及碳酸鉀(9.28g，0.068mol)的DMF(50ml)溶液72小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，干燥(Na2SO4)及蒸發，生成固體產物(5.95g，100％)；HPLCr.t.3.96min；C10H9NO2的MSm/z176.1(M+H)+。步驟1b制備1-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(7)在130℃下加熱1-乙基-1H-吲哚-2，3-二酮(6，5.60g，31.9mmol)和純水合肼(20ml)達1小時。冷卻該反應混合物，用冰水稀釋并經乙酸乙酯萃取。利用鹽水沖洗有機層，經干燥(Na2SO4)和蒸發，生成固體產物(4.85g，94％)；HPLCr.t.4.12min；C10H11NO的MSm/z162.1(M+H)+。步驟1c1-乙基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(8)將1-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(7，4.00g，24.8mmol)加入至硝酸鈉(2.10g，24.8mmol)的三氟乙酸(100ml)攪拌溶液中。室溫下攪拌該反應混合物30分鐘，并隨后倒至冰上。過濾所生成的沉淀物，用水沖洗并于真空下干燥，生成固體產物(3.7g，72％)；HPLCr.t.4.29min；C10H10N2O3的MSm/z207.2(M+H)+。方法B步驟1a(2-乙基氨基-5-硝基-苯基)-乙酸乙胺鹽(10)將2-氟-5-硝基苯基乙酸(9)(25g，126mmol)和乙胺(125ml)加載壓力反應容器中。密封內容物并于60℃下攪拌14小時。真空下濃縮所生成的反應，生成期望的鹽(42.35g，157mmol，定量)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(t，3H)，1.32(t，3H)，2.96(q，4H)，3.45(s，2H)，6.63(d，1H)，8.01-8.04(m，2H)。MS-APCI(m/z+)225(M-45+1)。步驟1b1-乙基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(11)將鹽酸溶液(6M，15ml)加入至(2-乙基氨基-5-硝基-苯基)-乙酸乙胺鹽(9)(6.762g，25.11mmol)的水(120ml)懸浮液中。加入鹽酸溶液時，該反應中產生沉淀物。室溫下攪拌該混合物18小時。過濾所生成的沉淀物并經水沖洗，生成期望的產物(5.34g，25.90mmol，定量)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(t，3H)，3.61(q，2H)，3.82(s，2H)，6.91(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.27(dd，1H)。步驟2制備5-氨基-1-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1)方法A于90℃下將鐵粉(3.89g，69.8mmol)分批加入至1-乙基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(8，3.60g，17.5mmol)和氯化銨(9.24g，175mmol)在乙醇(150ml)和水(75ml)中的混合物中。激烈攪拌該反應混合物并加熱30分鐘，冷卻至室溫并用二氯甲烷(300ml)稀釋。通過硅藻土(celite)過濾該混合物，分離有機層并用水和鹽水沖洗，用硫酸鈉干燥，經蒸發生成固體產物(2.74g，89％)；HPLCr.t.1.86min；C10H12N2O的MSm/z177.1(M+H)+。方法B使1-乙基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(11)(5.30g，25.70mmol)溶解于THF(100ml)中，并置入于50psi下含有阮內鎳并供應氫氣的Parr搖動器中達16小時。過濾所生成的溶液，經濃縮生成期望的固體產物(5.78g，32.8mmol，定量)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(t，3H)，3.44(q，2H)，3.72(s，2H)，6.58-6.60(m，2H)，6.67-6.69(m，1H)。MS-APCI(m/z+)177(M+1)。步驟3制備(5R)-[3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2)于70℃下加熱5-氨基-1-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1，0.91g，5.16mmol)、(S)-環氧乙烷基甲氨基甲酸叔丁酯(0.893g，5.16mmol)及三氟甲烷磺酸鋰(0.798g，5.16mmol)的乙腈(10ml)溶液2小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，隨后干燥(Na2SO4)和蒸發。通過急驟色譜法(30％丙酮/DCM)進行最后純化，生成純固體產物(0.90g，50％)；HPLCr.t.3.39min；C18H27N3O4的MSm/z350.4(M+H)+。步驟4制備(5S)-[3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3)方法A于0℃下將光氣(20％甲苯溶液，0.140ml，1.43mmol)加入至(5R)-[3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2，0.05g，0.143mmol)和二異丙基乙胺(0.245ml，1.43mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。使該反應溫至室溫并攪拌2小時。利用二氯甲烷稀釋該混合物，用水和鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)和蒸發。通過PTLC(5％MeOH/DCM)純化殘余物，生成固體產物(0.04g，75％)；HPLCr.t.4.48min；C19H25N3O5的MSm/z376.3(M+H)+。方法B于55℃下攪拌[3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5(R)-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2，10g，28.6mmol)、1，1′-羰基二咪唑(5.8g，35.8mmol)及CH3CN(125mL)達18小時。經冷卻至室溫后，加入10％檸檬酸水溶液(100mL)和CH2Cl2(200mL)，并分離相。利用10％檸檬酸水溶液、水及鹽水沖洗有機層，經干燥(Na2SO4)及真空下濃縮后，生成標題化合物，其未經進一步純化而使用或可替代地經柱色譜法純化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(m，1H)，7.25(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.73(m，1H)，4.00(t，J＝8.8Hz，1H)，3.82(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，3.73(q，J＝7.2Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.50(s，2H)，1.39(s，9H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-APCI(m/z+)276，376。步驟5制備(5R)-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(4)方法A于室溫下將(5S)-[3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3，0.25g，0.665mmol)用50％TFA/DCM(4ml)處理30分鐘。蒸發反應并分離為TFA鹽的產物(0.257g，99％)；HPLCr.t.2.68min；C14H17N3O3的MSm/z276.2(M+H)+。方法B將4MHCl的二烷溶液(100mL)逐滴地加入至3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5(S)-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3，4.44g，11.8mmol)、THF(25mL)及苯甲醚(0.1mL)的溶液中。室溫下過夜攪拌所生成的混合物。逐滴地加入乙醚，導致固體生成。減壓下濃縮該混合物至其原體積的約三分之一。通過過濾收集固體，用乙醚清洗及真空下干燥，生成標題化合物，其未經進一步純化而使用。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.31(brs，3H)，7.54(m，1H)，7.33(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.17(t，J＝9.2Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，3.69(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.24(m，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-APCI(m/z+)276，317(M+CH3CN)。步驟6制備(5S)-[3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯方法A于0℃下將氯甲酸甲酯(0.026ml，0.33mmol)逐滴地加入至(5R)-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(4，0.065g，0.167mmol)和二異丙基乙胺(0.114ml，0.668mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。于0℃下攪拌該反應30分鐘，隨后使其溫至室溫。利用二氯甲烷稀釋該反應混合物，用水、檸檬酸及鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過PTLC(5％MeOH/DCM)純化殘余物，生成固體產物(0.04g，72％)；HPLCr.t.3.597min。方法B室溫下攪拌5-(5(S)-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽(4，3.7g，11.8mmol)、THF(50mL)、水(25mL)、碳酸氫鈉(3.0g，35.5mmol)及氯甲酸甲酯(1.4mL，17.7mmol)2小時。利用CH2Cl2(100mL)稀釋該反應混合物并分離相。利用3×100mL的水、鹽水沖洗有機層，經干燥(Na2SO4)及真空下濃縮，生成標題化合物，其從異丙醇中再結晶。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(m，1H)，7.26(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(m，1H)，4.75(m，1H)，4.03(t，J＝8.8Hz，1H)，3.82-3.49(m，10H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.53(m，2H)，7.32(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.09(t，J＝9.2Hz，1H)，3.75(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.68(q，J＝7.0Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.54(s，3H)，3.33(m，2H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)。MS-APCI(m/z+)276，334。實施例2.制備(S)-[3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯步驟1制備1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮于130℃下加熱1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(5.00g，31.0mmol)和純水合肼(30ml)達1.5小時。冷卻該反應混合物，用冰水稀釋并用乙酸乙酯萃取。利用鹽水沖洗萃取液，經硫酸鈉干燥及蒸發，生成微黃褐色固體的標的化合物。HPLCr.t.3.69min；C9H9NO的MSm/z148.1(M+H)+。步驟2制備1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮于-10℃下將1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(步驟1，2.10g，14.3mmol)分批加入至70％硝酸(10ml)中。加入完成后，使該反應溫至室溫并隨后攪拌5小時。利用冰水稀釋該混合物，過濾所生成的沉淀物，用水沖洗及真空下干燥，生成褐色固體的標題化合物。HPLCr.t.3.97min；C9H8N2O3的MSm/z193.9(M+H)+。步驟3制備5-氨基-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮于90℃下將鐵粉(2.09g，37.46mmol)以小部分加入至1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(步驟2，1.8g，9.36mmol)和氯化銨(4.96g，93.6mmol)在乙醇(100ml)和水(50ml)中的混合物中。激烈攪拌該反應混合物并加熱30分鐘，冷卻至室溫并用二氯甲烷(200ml)稀釋。通過硅藻土過濾該混合物，分離有機層并用水和鹽水沖洗，用硫酸鈉干燥及蒸發，生成暗褐色固體的標題化合物。HPLCr.t.1.06min；C9H10N2O的MSm/z163.2(M+H)+。步驟4制備(R)-[2-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯于70℃下加熱5-氨基-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.20g，7.40mmol)、(S)-環氧乙烷基甲氨基甲酸叔丁酯(1.28g，7.40mmol)及三氟甲烷磺酸鋰(1.14g，7.398mmol)的乙腈(10ml)溶液1小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，并經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過急驟柱色譜法(70％EtOAc/己烷)純化殘余物，生成淡褐色固體的標題化合物。HPLCr.t.3.20min；C17H25N3O4的MSm/z336.4(M+H)+。步驟5制備(S)-[3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯攪拌(R)-[2-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟1，0.10g，0.298mm0l)和1，1-羰基二咪唑(0.053g，0.327mmol)的乙腈(3ml)溶液并于60℃下加熱2小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)和蒸發。通過PTLC(10％MeOH/DCM)純化殘余物，生成淡褐色固體的標題化合物。HPLCr.t.4.24min；C18H23N3O5的MSm/z362.3(M+H)+。步驟6制備(R)-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮室溫下將(S)-[3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟2，0.20g，0.553mmol)用50％TFA/DCM(3ml)處理30分鐘。蒸發反應，生成為TFA鹽的標題化合物。HPLCr.t.2.46min；C13H15N3O3的MSm/z262.2(M+H)+。步驟7制備(S)-[3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯于0℃下將氯甲酸甲酯(0.0256ml，0.332mmol)加入至(R)-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(制備1，0.062g，0.166mmol)和二異丙基乙胺(0.172ml，0.996mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。于0℃下攪拌反應30分鐘，隨后使其溫至室溫。利用二氯甲烷稀釋該反應混合物，用水、檸檬酸及鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)及蒸發，生成灰白色固體的標題化合物。HPLCr.t.3.351min；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.59(s，1H)，7.27(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，5.16(m，1H)，4.73-4.81(m，1H)，4.05(t，J＝8.7Hz，1H)，3.82(dd，J＝6.3，9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.56-3.64(m，2H)，3.54(s，2H)，3.21(s，3H)；C15H17N3O5的MSm/z320(M+H)+。實施例3.制備(S)-{3-[1-(2-氟乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯步驟1制備(R)-{3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯于90℃下加熱5-氨基-1-(2-氟-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.00g，5.15mmol)、(S)-環氧乙烷基甲氨基甲酸叔丁酯(0.894g，5.15mmol)及三氟甲烷磺酸鋰(0.793g，5.15mmol)的乙腈(10ml)溶液1小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過急驟色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)進行最后的純化，生成淡黃褐色固體的標題化合物。HPLCr.t.3.28min；C18H26FN3O4的MSm/z368.3(M+H)+。步驟2制備(S)-{3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯于0℃下將光氣(20％甲苯溶液，0.532ml，5.44mmol)加入至(R)-{3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(步驟1，0.20g，0.544mmol)和三乙胺(0.378ml，2.72mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并攪拌30分鐘。利用二氯甲烷稀釋該混合物，用水和鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)和蒸發，生成淡褐色固體的標題化合物。HPLCr.t.4.37min；C19H24FN3O5的MSm/z394.1(M+H)+步驟3制備(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-(2-氟-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮室溫下使(S)-{3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(步驟2，0.110g，0.280mmol)用50％TFA/DCM(3ml)處理15分鐘。蒸發反應并分離為TFA鹽的標題化合物。HPLCr.t.2.61min；C14H16FN3O3的MSm/z294.0(M+H)+。步驟4制備(S)-{3-[1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯于0℃下將氯甲酸甲酯(0.033ml，0.42mmol)逐滴地加入至(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-(2-氟-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.114g，0.279mmol)和二異丙基乙胺(0.194ml，1.12mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。于0℃下攪拌該反應30分鐘并隨后使其溫至室溫。利用二氯甲烷稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)和蒸發。通過PTLC(10％MeOH/DCM)純化殘余物，生成灰白色固體的標題化合物。HPLCr.t.3.45min；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.63(m，1H)，7.24(m，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，5.13(t，1H)，4.75(m，1H)，4.74(t，J＝4.8Hz，1H)，4.59(t，J＝5.1Hz，1H)，4.06(t，J＝5.1Hz，1H)，4.05(t，J＝9Hz，1H)，3.97(t，J＝5.1Hz，1H)，3.81(dd，J＝6.6，9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.58(s，2H)，3.50-3.64(m，2H)；C16H18FN3O5的MSm/z352.1(M+H)+。實施例4.制備(S)-[3-(1-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯步驟1制備1-異丙基-1H-吲哚-2，3-二酮室溫下攪拌1H-吲哚-2，3-二酮(5.0g，0.034mol)、碘丙烷(6.83ml，0.068mol)及碳酸鉀(9.28g，0.068mol)的DMF(30ml)溶液72小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)及蒸發，生成橙色固體的標題化合物。HPLCr.t.4.38min；C11H11NO2的MSm/z190.1(M+H)+。步驟2制備1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮于130℃下加熱1-異丙基-1H-吲哚-2，3-二酮(3.00g，15.9mmol)和純水合肼(10ml)達1.5小時。冷卻反應物，用冰水稀釋，用乙酸乙酯萃取。利用鹽水沖洗有機層，干燥(Na2SO4)及蒸發，生成淡褐色固體的標題化合物。HPLCr.t.4.54min；C11H13NO的MSm/z176.1(M+H)+。步驟3制備1-異丙基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮將1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(2.50g，14.3mmol)加入至硝酸鈉(1.20g，14.26mmol)的三氟乙酸(50ml)攪拌溶液中，并于室溫下攪拌5小時。利用冰水稀釋該反應，過濾所生成的沉淀物，用水沖洗及真空下干燥，生成褐色固體的標題化合物。HPLCr.t.4.71min；C11H12N2O3的MSm/z219.0(M-H)-。步驟4制備5-氨基-1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮于90℃下將鐵粉(2.63g，47.2mmol)以小部分加入至1-異丙基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(2.60g，11.8mmol)和氯化銨(6.27g，118mmol)在乙醇(80ml)和水(40ml)中的混合物中。激烈攪拌該反應混合物并加熱45分鐘，隨后冷卻至室溫并用二氯甲烷(250ml)稀釋。經通過硅藻土過濾該混合物，分離有機層并用水和鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)及蒸發，生成暗褐色膠粘性固體的標題化合物。HPLCr.t.2.51min；C11H14N2O的MSm/z191.1(M+H)+。步驟5制備(R)-2-羥基-3-(1-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-丙酸甲酯于70℃下加熱5-氨基-1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.00g，5.25mmol)、(2R)-縮水甘油酸甲酯(0.536g，5.25mmol)及三氟甲烷磺酸鋰(0.81g，5.25mmol)的乙腈(10ml)溶液3小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過急驟色譜法(70％EtOAc/己烷)純化殘余物，生成淡褐色固體的標題化合物。HPLCr.t.2.95min；C15H20N2O4的MSm/z293.0(M+H)+。步驟6制備(S)-[3-(1-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯將氯甲酸甲酯(0.029ml，0.371mmol)逐滴地加入至(R)-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.075g，0.185mmol)中并于0℃下加入二異丙基乙胺(0.126ml，0.74mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。于0℃下攪拌該反應30分鐘，并隨后使其溫至室溫。利用二氯甲烷稀釋該混合物，用水、檸檬酸及鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過PTLC(10％MeOH/DCM)純化殘余物，生成灰白色固體的標題化合物。HPLCr.t.3.905min；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.55(s，1H)，7.24(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.76(m，1H)，4.61-4.71(m，1H)，4.05(t，J＝8.7Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.6，9Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.54-3.62(m，2H)，3.51(s，2H)，1.46(d，J＝6.9Hz，6H)；C17H21N3O5的MSm/z348(M+H)+。實施例5.制備(S)-[2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯步驟1制備(R)-[2-羥基-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯于90℃下加熱5-氨基-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.530g，2.78mmol)、(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.483g，2.78mmol)及三氟甲烷磺酸鋰(0.428g，2.78mmol)的乙腈(7ml)溶液1小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過急驟色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)進行最后的純化，生成淡褐色固體的純標題化合物。HPLCr.t.3.66min；C19H29N3O4的MSm/z364(M+H)+。步驟2制備(S)-[2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯于0℃下將光氣(20％甲苯溶液，0.978ml，10.0mmol)加入至(R)-[2-羥基-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟1，0.520g，1.43mmol)和三乙胺(0.998ml，7.15mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并攪拌30分鐘。利用二氯甲烷稀釋該混合物，用水和鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)及蒸發，生成淡褐色固體的標題化合物。HPLCr.t.4.88min；C20H27N3O5的MSm/z390(M+H)+。步驟3制備(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮室溫下將(S)-[2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟2，0.220g，0.564mmol)用50％TFA/DCM(4ml)處理15分鐘。蒸發反應并分離為TFA鹽的標題化合物。HPLCr.t.3.05min；C15H19N3O3的MSm/z290.2(M+H)+。步驟4制備(S)-[2-氧代-3-(2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯于0℃下將氯甲酸甲酯(0.053ml，0.669mmol)逐滴地加入至(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.180g，0.446mmol)和二異丙基乙胺(0.326ml，1.78mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。于0℃下攪拌該反應30分鐘，并隨后使其溫至室溫。利用二氯甲烷稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，干燥(Na2SO4)及蒸發。通過PTLC(10％MeOH/DCM)純化殘余物，生成灰白色固體的標題化合物。HPLCr.t.3.97min；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.56(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(t，1H)，4.76(m，1H)，4.05(t，J＝8.7Hz，1H)，3.81(dd，J＝6.6，9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.54(s，2H)，3.49-3.67(m，4H)，1.69(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；C17H21N3O5的MSm/z348.3(M+H)+。實施例6.制備(S)-[3-(1-環丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯步驟1制備(R)-[3-(1-環丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯于90℃下加熱5-氨基-1-環丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.30g，6.90mmol)、(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.20g，6.90mmol)及三氟甲烷磺酸鋰(1.06g，6.90mmol)的乙腈(10ml)溶液3小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過急驟色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)進行最后的純化，生成淡褐色固體的純標題化合物。HPLCr.t.3.48min；C19H27N3O4的MSm/z362.3(M+H)+。步驟2制備(S)-[3-(1-環丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯于0℃下將光氣(20％甲苯溶液，1.95ml，19.9mmol)加入至(R)-[3-(1-環丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟1，0.720g，1.99mmol)和三乙胺(1.38ml，9.96mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并攪拌30分鐘。利用二氯甲烷稀釋該混合物，用水和鹽水沖洗，再經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過急驟柱色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，生成灰白色固體的標題化合物。HPLCr.t.4.63min；C20H25N3O5的MSm/z388.2(M+H)+。步驟3制備(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-環丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮室溫下將(S)-[3-(1-環丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟2，0.240g，0.619mmol)用50％TFA/DCM(4ml)處理15分鐘。蒸發反應并分離為TFA鹽的標題化合物。HPLCr.t.2.81min；C15H17N3O3的MSm/z288.1(M+H)+。步驟4制備(S)-[3-(1-環丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯于0℃下將氯甲酸甲酯(0.043ml，0.559mmol)逐滴地加入至(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-環丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.150g，0.373mmol)和二異丙基乙胺(0.273ml，1.49mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。于0℃下攪拌該反應30分鐘，并隨后使其溫至室溫。利用二氯甲烷稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，再經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過PTLC(10％MeOH/DCM)純化殘物，生成灰白色固體的標題化合物。HPLCr.t.3.67min；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.54(m，1H)，7.26(m，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(t，1H)，4.76(m，1H)，4.04(t，J＝8.7Hz，1H)，3.81(dd，J＝6.6，9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.51-3.64(m，2H)，3.49(s，2H)，2.63(m，1H)，1.06(m，2H)，0.89(m，2H)；C17H19N3O5的MSm/z346.2(M+H)+。實施例7.制備(S)-[3-(1-環丙基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯步驟1制備(R)-[3-(1-環丙基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯于90℃下加熱5-氨基-1-環丙基甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.400g，1.98mmol)、(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.344g，1.98mmol)及三氟甲烷磺酸鋰(0.304g，1.98mmol)的乙腈(5ml)溶液4小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，再經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過急驟色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)進行最后的純化，生成淡褐色泡沫狀固體的標題化合物。HPLCr.t.3.76min；C20H29N3O4的MSm/z376.3(M+H)+。步驟2制備(S)-[3-(1-環丙基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯于0℃下將光氣(20％甲苯溶液，0.728ml，7.45mmol)加入至(R)-[3-(1-環丙基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟1，0.280g，0.745mmol)和三乙胺(0.520ml，3.73mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。使該反應溫至室溫并攪拌1小時。利用二氯甲烷稀釋該混合物，用水和鹽水沖洗，再經干燥(Na2SO4)及蒸發，生成適于直接用于下一個步驟中的標題化合物。HPLCr.t.5.01min；C21H27N3O5的MSm/z402(M+H)+。步驟3制備(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-環丙基甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮于室溫下將(S)-[3-(1-環丙基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟2，0.210g，0.523mmol)用50％TFA/DCM(4ml)處理30分鐘。蒸發反應并分離為TFA鹽的標題化合物。HPLCr.t.3.21min；C16H19N3O3的MSm/z302.1(M+H)+。步驟4制備(S)-[3-(1-環丙基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯于0℃下將氯甲酸甲酯(0.044ml，0.560mmol)逐滴地加入至(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-環丙基甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(實施例59，步驟3，0.155g，0.373mmol)和二異丙基乙胺(0.273ml，1.49mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。于0℃下攪拌該反應30分鐘，并隨后使其溫至室溫。利用二氯甲烷稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，再經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過PTLC(5％MeOH/DCM)純化殘余物，生成黃色固體的標題化合物。HPLCr.t.4.10min；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.57(d，J＝0.9Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，5.14(t，1H)，4.73-4.81(m，1H)，4.05(t，J＝8.7Hz，1H)，3.81(dd，J＝6.6，9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.59(d，J＝6.6Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.49(m，2H)，1.14(m，1H)，0.52(m，2H)，0.39(m，2H)；C18H21N3O5的MSm/z360.2(M+H)+。實施例8.制備(S)-{3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯步驟1制備(R)-{3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯于90℃下加熱5-氨基-1-(2-氟-1-甲基-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.370g，1.77mmol)、(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.308g，1.77mmol)及三氟甲烷磺酸鋰(0.271g，1.77mmol)的乙腈(5ml)溶液3小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，再經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過PTLC(5％甲醇/二氯甲烷)進行最后的純化，生成灰白色固體的標題化合物。HPLCr.t.3.59min；C19H28FN3O4的MSm/z382.3(M+H)+。步驟2制備(S)-{3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯于0℃下將光氣(20％甲苯溶液，0.635ml，6.48mmol)加入至(R)-{3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(步驟1，0.330g，0.865mmol)和三乙胺(0.600ml，4.32mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。使該反應溫至室溫并攪拌1小時。利用二氯甲烷稀釋該混合物，用水和鹽水沖洗，再經干燥(Na2SO4)及蒸發，生成適于直接用于下一個步驟中的標題化合物。HPLCr.t.4.78min；C20H26FN3O5的MSm/z408.1(M+H)+。步驟3制備(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-(2-氟-1-甲基-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮室溫下將(S)-{3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(步驟2，0.250g，0.614mmol)用50％TFA/DCM(4ml)處理30分鐘。蒸發反應并分離為TFA鹽的標題化合物。HPLCr.t.2.95min；C15H18FN3O3的MSm/z308.0(M+H)+。步驟4制備(S)-{3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯于0℃下將氯甲酸甲酯(0.024ml，0.313mmol)逐滴地加入至(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-(2-氟-1-甲基-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(實施例63，步驟3，0.088g，0.208mmol)和二異丙基乙胺(0.153ml，0.835mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。于0℃下攪拌該反應30分鐘，并隨后使其溫至室溫。利用二氯甲烷稀釋該反應混合物，用水和鹽水沖洗，再經干燥(Na2SO4)及蒸發。通過PTLC(5％MeOH/DCM)純化殘余物，生成黃色固體的標題化合物。HPLCr.t.3.85min；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.59(m，1H)，7.24(m，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，5.12(t，1H)，4.93(m，1H)，4.52-4.77(m，3H)，4.04(t，J＝9Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.6，9Hz，1H)，3.69(m，3H)，3.55(s，2H)，3.49-3.69(m，2H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)；C17H20FN3O5的MSm/z366.1(M+H)+。權利要求1.一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是任選被氟原子取代的C1-4烷基，或R1是環丙基或環丙基甲基；且R2是甲基或乙基。2.權利要求1的化合物，其中R2是甲基。3.權利要求2的化合物，其中R1是乙基。4.權利要求2的化合物，其中R1是甲基、氟乙基、異丙基、丙基、環丙基、環丙基甲基或2-氟-1-甲基-乙基。5.一種藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。6.一種治療細菌感染的方法，它包括給予要治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。7.權利要求6的方法，其中口服給予權利要求1的化合物。8.權利要求6的方法，其中腸胃外、局部、直腸或鼻內給予權利要求1的化合物。9.權利要求6的方法，其中以約0.1至約100毫克/千克體重/天的量給予所述化合物。10.權利要求6的方法，其中以約1至約50毫克/千克體重/天的量給予所述化合物。11.權利要求6的細菌感染，它是耳感染、眼感染、呼吸道感染、皮膚和皮膚結構感染、細菌性心內膜炎、骨髓炎、心內膜炎或糖尿病性腳。12.權利要求6的細菌感染，它由革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧性生物及抗酸性生物引起。13.權利要求6的細菌感染，它由細菌引起，該細菌包含葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、嗜血菌、莫拉氏菌、類細菌、梭狀芽胞桿菌、分枝桿菌或衣原體。14.權利要求13的細菌，其中葡萄球菌是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；其中鏈球菌是肺炎鏈球菌或釀膿鏈球菌；其中腸球菌是糞腸球菌；其中嗜血菌是流感嗜血菌；其中莫拉氏菌是粘膜性莫拉氏菌；且其中分枝桿菌是結核分枝桿菌或鳥分枝桿菌。15.權利要求3的細菌感染，其中感染由多藥抗藥性金黃色葡萄球菌引起。16.權利要求1的化合物，其是(5S)-[3-(1-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯。17.權利要求16的化合物，其中該化合物本質上不含其相反對映異構體。18.權利要求16的化合物，其中該化合物為至少90％對映體過量。全文摘要本發明提供式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是任選被氟原子取代的C1-4烷基，或R1是環丙基或環丙基甲基；且R2是甲基或乙基。該化合物適用作抗菌劑。文檔編號C07D413/04GK101155806SQ200680011418公開日2008年4月2日申請日期2006年3月27日優先權日2005年4月6日發明者M·F·格爾蒂夫,V·P·V·N·珠斯于拉,G·W·魯爾申請人:法瑪西雅厄普約翰有限責任公司