二氫咪唑并噻唑衍生物的制作方法

專利名稱：二氫咪唑并噻唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及表現出5-HT1A激動作用以及去甲腎上腺素再攝取抑制作用和任選地5-HT再攝取抑制作用的二氫咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物，其可例如作為攝食和/或過飽調節劑用于治療肥胖。

背景技術：
肥胖以脂肪組織的質量相對于身體大小過量為特征。臨床上，體脂質量通過身體質量指數(BMI，重量(kg)/身高(m)2)或腰圍來評估。當BMI大于30時個體被認為是肥胖的，并且具有確定的源自超重的醫學后果。體重增加尤其是由腹部體脂導致的體重增加與患糖尿病、高血壓、心臟病、以及多種其他健康并發癥例如關節炎、中風、膽囊疾病、肌肉和呼吸問題、背痛以及甚至某些腫瘤的風險增加有關，這在一段時期以來已成為公認的醫學觀點。
治療肥胖的藥理學方法主要涉及通過改變能量攝取和消耗之間的平衡來減少脂肪質量。大量研究已經明確確定了肥胖與涉及調節能量動態平衡的腦回路之間具有聯系。直接和間接證據表明5-羥色胺通道、多巴胺能通道、腎上腺素能通道、膽堿能通道、內大麻素(endocannabinoid)通道、阿片通道和組胺通道以及眾多神經肽通道(如神經肽Y和黑皮質素(nelanocortins))與能量攝取和消耗的中樞控制有關。下丘腦中樞還可以感知與維持體重以及肥胖度有關的外圍激素如胰島素和瘦素(leptin)，以及源自脂肪組織的肽。
針對與胰島素依賴性I型糖尿病以及非胰島素依賴性II型糖尿病有關的病理生理學的藥物存在許多潛在的副作用并且在大多數患者中并不能充分解決脂血異常以及高血糖癥的問題。利用飲食、鍛煉、降血糖藥物以及胰島素的治療方法通常集中于個體患者的需要，但一直需要新型的抗糖尿病藥物、尤其是那些能夠較好地耐受且具有更少副作用的新型抗糖尿病藥物。
類似地，以高血壓及其相關的病理包括動脈粥樣硬化、脂血癥、高血脂以及高膽固醇血癥為特征的代謝綜合征(綜合征X)被認為與受激發時可導致血糖水平異常的胰島素的敏感性降低有關。心肌缺血以及微脈管疾病被確認為是與未經治療過或未有效控制的代謝綜合征有關的病態。
據認為，被稱作5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI′s)的一類化合物可通過增強中樞5-HT和去甲腎上腺素(NA)功能降低食物攝取和增大能量消耗。西布曲明(1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)環丁烷甲胺的(+)和(-)對映異構體)是這類化合物中的一員，已證明它通過增強自然過飽并通過刺激生熱增大能量消耗從而可在肥胖患者中獲得持久的劑量依賴性重量下降。與西布曲明治療相關的最常見副作用包括頭痛、口干、便秘和失眼。然而，其還與心率和血壓的劑量相關性增加有關，這限制了可實現的體重降低，并在有心血管病史的患者中為為禁忌。
與單獨SNRI相比，具有5-HT1A激動劑活性的SNRI被認為通過突觸后5-HT1A受體的活化降低了交感神經驅動而具有改善的心血管性能(van den Buuse，M.& Wegener，N.，2005，Eur.J.Pharmacol.，Vol。507(1-3)PP187-98；Chamienia，A.L.&Johns，E.J.1996.Brit.J.Pharmacol.，Vol.118(8)PP 1891-1898)。通過經5-HT1A自身受體活化降低種脊(raphe)中的5-HT神經元觸發，除去大腦中去甲腎上腺素活性的5-HT強直性抑制(tonic inhibition)(

J-C，de Montigny，C，Blier，P.& DeBonnel，G.1999；Synapse，Vol.32，PP 198-211；Haddjeri，N.，de Montigny，C.& Blier，P.1997 Brit.J．Pharmacol.，Vol.120，PP865-875)，5-HT1A激動劑也增強了藍斑核中的去甲腎上腺素神經元活性(Szabo，S.T.&Blier，P.，2001；Eur.J.Neuroscience，Vol.13，PP2077-2087)。據證實，在重復給予5-HT1A激動劑之后，突觸后5-HT1A受體沒有明顯下調，這表明長期治療功效不會下降(Anxiety and theSerotoninlA Receptor，Jeremy D.Coplan，Susan I.WoIk，和Donald F.Klein；Mochizuki，D.，Hokonohara，T.，Kawasaki，K.，&Miki，N.2002.J.PsychopharmacoL，Vol.16(3)PP 253-260)。
WO97/02269和WO00/71549公開了具有5-HT受體親合性的稠合噻唑衍生物。
WO98/41528公開了表現出單胺再攝取抑制的化合物。
WO02/26747公開了用于治療肥胖的具有雙重5-HT1A激動劑/單胺再攝取抑制活性的化合物。
WO01/62341公開了一種治療肥胖的方法，包括給予單胺再攝取抑制劑和5-HT1A激動劑。
WO01/68653公開了用于治療抑郁癥、肥胖和其他病癥的具有5-HT1A激動劑/單胺再攝取抑制活性的二氫咪唑并[2，1-b]噻唑和二氫-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶。
Sharpe等人，J.Med.Chem.，1971，14(10)，977公開了具有抗抑郁活性的苯甲酰甲基(phenacyl)硫代咪唑啉和3-芳基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，包括化合物3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽和3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽。沒有公開或提示這些化合物的作用機理。
USSR專利申請No.910637公開了具有誘變作用的3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑和3-(3-氯-4-丁基氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑。
US專利No.3,671,533和3,806,515公開了5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物3-(4-氯苯基)-2-乙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑和3-(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑和某些2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物。據稱2，3，5，6-四氫咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物是優選的。據稱這些化合物具有CNS刺激活性，并可用作抗抑郁劑、厭食劑和利尿劑。
US專利No.3,715,367公開了具有抗抑郁劑活性的化合物3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑、3-(2-羥基-5-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑和3-(4-氨基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑。
人們一直需要新型抗肥胖和抗糖尿病藥物、尤其是對那些具有良好耐受性且具有更少副作用的新型抗肥胖和抗糖尿病藥物。
發明概述 式(I)的化合物或其藥物學可接受的鹽
它們表現出5-HT1A激動作用以及去甲腎上腺素再攝取抑制作用和任選地5-HT再攝取抑制作用，可例如作為攝食和/或過飽調節劑用于治療肥胖。
發明詳述 本發明涉及式(I)的化合物或其藥物學可接受的鹽
(I) 其中 R1是氫、鹵素、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-6烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C3-6環烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-2烷基C3-6環烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與雙鍵的任一碳直接連接的C2-6烯基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與叁鍵的任一碳直接連接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基； R2是任選地含有最多3個選自N和S的雜原子的8-至10-元雙環芳基，或苯基，條件是R2不是苯并[b]噻吩； R2可任選地被選自鹵素、氰基、羥基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C2-3烯基、C1-3炔基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一個或多個基團取代，任一上述取代基可任選地被一個或多個鹵原子取代；或當R2是苯基時，苯基上的兩個取代基可以連接形成稠合C5-6碳環； R3和R4獨立地是氫或C1-3烷基； R5和R6獨立地是氫或C1-3烷基，或與它們所連接的氮一起形成5-或6-元雜環基； R7是氫或C1-3烷基； m是1、2或3；以及 n是0、1或2； 條件是所述化合物不是 a)3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽， b)3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽， c)3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， d)3-(4-氯苯基)-2-乙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， e)3-(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， f)3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， g)3-(2-羥基-5-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， h)3-(4-氨基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， i)3-(2-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， j)3-(3-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， k)3-(4-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， 1)3-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， m)3-(2，5-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， n)3-(4-溴苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， o)3-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， p)3-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， q)3-(3-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， r)3-(4-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， s)3-(2，4-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， t)3-(3，4-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， u)3-(4-氰基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， v)3-(4-羧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， w)3-(2-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， x)3-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， y)3-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， z)3-(2-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， aa)3-(3-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ab)3-(4-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ac)3-(3，4-二羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ad)3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ae)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， af)3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ag)3-(4-羥基-3-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ah)3-(4-羥基-3-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，或 ai)3-(3，4-二氯苯基)-2-苯基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑。
優選的一組本發明化合物是式(Ia)的化合物或其藥物學可接受的鹽
其中 R1是氫、鹵素、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-6烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C3-6環烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-2烷基C3-6環烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與雙鍵的任一碳直接連接的C2-6烯基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與叁鍵的任一碳直接連接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基； R2是任選地含有最多3個選自N和S的雜原子的8-至10-元雙環芳基，條件是R2不是苯并[b]噻吩； R2可任選地被選自鹵素、氰基、羥基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一個或多個基團取代，任一上述取代基可任選地被一個或多個鹵原子取代； R3和R4獨立地是氫或C1-3烷基； R5和R6獨立地是氫或C1-3烷基，或與它們所連接的氮一起形成5-或6-元雜環基； R7是氫或C1-3烷基； m是1、2或3；以及 n是0、1或2； 條件是所述化合物不是 a)3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽，或 b)3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽。
可提及的另一組化合物為式(Ib)的化合物或其藥物學可接受的鹽
其中 R1是氫、鹵素、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-6烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C3-6環烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-2烷基C3-6環烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與雙鍵的任一碳直接連接的C2-6烯基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與叁鍵的任一碳直接連接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基； R2是被選自鹵素、氰基、羥基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一個或多個基團取代的苯基，任一上述取代基可任選地被一個或多個鹵原子取代； R3和R4獨立地是氫或C1-3烷基； R5和R6獨立地是氫或C1-3烷基，或與它們所連接的氮一起形成5-或6-元雜環基； R7是氫或C1-3烷基； m是1、2或3；以及 n是0、1或2； 條件是所述化合物不是 c)3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， d)3-(4-氯苯基)-2-乙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， e)3-(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， f)3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， g)3-(2-羥基-5-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， h)3-(4-氨基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， i)3-(2-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， j)3-(3-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， k)3-(4-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， l)3-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， m)3-(2，5-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， n)3-(4-溴苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， o)3-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， p)3-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， q)3-(3-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， r)3-(4-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， s)3-(2，4-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， t)3-(3，4-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， u)3-(4-氰基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， v)3-(4-羧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， w)3-(2-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， x)3-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， y)3-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， z)3-(2-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， aa)3-(3-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ab)3-(4-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ac)3-(3，4-二羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ad)3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ae)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， af)3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ag)3-(4-羥基-3-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑， ah)3-(4-羥基-3-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，或 ai)3-(3，4-二氯苯基)-2-苯基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑。
在式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物中 R1優選是氫，任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-6烷基，任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C3-6環烷基，或任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-2烷基C3-6環烷基。R1更優選是C1-6烷基，特別是甲基。
可提及的另一組具體化合物為其中R1不是氫的那些。
當R1是任選地被一個或多個鹵原子取代的C1-6烷基時，它可以是氟烷基。
R2可以代表的8-至10-元雙環芳基的例子可以包括萘基，例如萘-1-基或萘-2-基，噻吩并噻吩基，例如噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基，吲哚基，喹啉基，例如喹啉-2-基，異喹啉基和苯并異噻唑，例如苯并異噻唑(benzoisothiaxol)-3-基。R2優選是萘基，特別是萘-1-基。
當R2是取代的8-至10-元雙環芳基例如萘基時，它優選被優選選自鹵素例如氟或氯和C1-3烷基例如甲基的一個或兩個取代基取代。當R2是萘-1-基時，它優選是未取代的或在4-，5-或7-位的一處或兩處被鹵素例如氟或氯取代。
當R2是苯基時，它優選在3-、4-和/或5-位被取代。
當R2是苯基時，它優選被選自鹵素和任選地被一個或多個鹵原子取代的C1-3烷基的一個或兩個基團取代。
當R2是苯基時，可以提及的一組具體的本發明化合物可以是以下化合物其中當R1是直鏈未取代的C1-4烷基并且R3和R4是氫時，R2不是在3-、4-和/或5-位被一個、二個或三個氟或氯原子取代的苯基。
R3和R4優選獨立地是氫或甲基，更優選R3和R4都是氫。
式(I)，(Ia)和(Ib)的化合物的分子量優選為小于800，更優選小于600，再更優選小于500。
可提及的本發明的具體化合物是實施例中所包含的那些化合物和其藥物學可接受的鹽。
除非另有說明，當用于此處時，“烷基”以及具有前綴“alk”的其他基團，例如烯基、炔基等，均指可以為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基以及叔丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”、“炔基”以及其他類似術語包括含有至少一個不飽和碳碳鍵的碳鏈。
術語“氟烷基”包括被一個或多個氟原子取代的烷基，如CH2F、CHF2和CF3。
術語“環烷基”和“碳環基”是指不含雜原子的碳環，并且包括單環飽和碳環。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
術語“芳基”包括苯基和萘基，尤其是苯基。
術語“雜環基”包括含有一個或兩個氮原子的5-和6-元飽和環。
雜環基的例子包括氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。雜環基還可含有其他雜原子，例如嗎啉。
此處所述的化合物可含有一個或多個不對稱中心并因此存在對映異構體、非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有這些可能的對映異構體、非對映異構體及其外消旋混合物、其基本純的經拆分的對映異構體、所有可能的幾何異構體及其藥物學可接受的鹽。上式(I)并未顯示在某位置的確定的立體化學。本發明包括式(I)的所有立體異構體及其藥物學可接受的鹽。此外，立體異構體的混合物以及分離得到的特定立體異構體也包括在內。在制備這些化合物的合成過程中，或者在利用本領域技術人員熟知的外消旋化或差向異構化的過程中，這些方法的產物可以是立體異構體的混合物。
本發明的化合物也可以表現出位阻異構現象(atropisomerism)，本發明包括式(I)的所有位阻異構體和其混合物。
當式(I)化合物存在互變異構體時，除非特別標明或另有說明，本發明包括所有可能的互變異構體和其藥物學可接受的鹽以及其混合物。
當式(I)化合物及其藥物學可接受的鹽是以溶劑化物或多晶型形式存在時，本發明包括所有可能的溶劑化物和多晶型形式。形成溶劑化物的溶劑的種類沒有特別限制，只要該溶劑是藥理學可接受的即可。例如可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
術語“藥物學可接受的鹽”是指由藥物學可接受的無毒的堿或酸制備的鹽。當本發明的化合物為酸性時，其相應的鹽可方便地由藥物學可接受的無毒堿(包括無機堿和有機堿)來制備。由這種無機堿衍生的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅(一價和二價)鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等。特別優選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥物學可接受的有機無毒堿衍生的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺以及環胺和取代的胺如天然存在和合成的取代的胺的鹽。可由之形成鹽的其他藥物學可接受的有機無毒堿包括精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N′，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發明的化合物為堿性時，其相應的鹽可以方便地由藥物學可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)來制備。這種酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。
由于式(I)化合物旨在用于藥學用途，所以它們優選采用基本純的形式，例如至少60％的純度，更適合為至少75％的純度，尤其是至少98％的純度(％為重量比)。
式(I)的化合物可如以下路線1中總結的來制備，其中R1，R2，R3和R4如上所定義，Rx是氫或C1-6烷基，以及G是離去基團或氫。
路線1
可以通過任選地在酸例如乙酸或硫酸存在下，在0-200℃、優選在20-150℃的溫度下，使式(II)的化合物脫水來制備式(I)的化合物
可以通過在0-150℃的溫度下，在溶劑如乙醇或丙酮、優選乙醇存在下，在酸如乙酸存在下，優選通過在20-120℃的溫度下加熱，使式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應來制備式(II)的化合物
其中G是離去基團，例如鹵素如溴或氯。
還可以通過在0-200℃、優選在20-120℃的溫度下，任選地在酸例如乙酸存在下，任選地在溶劑例如乙醇存在下，不分離式(II)的中間體，使式(IV)的化合物與式(III)的化合物反應來制備式(I)的化合物。
還可以通過在溶劑例如乙酸和酸例如硫酸或鹽酸存在下，任選地在第二脫水劑例如乙酸酐存在下，在0-200℃、優選20-150℃的溫度下，使式(III)的化合物與其中G是H的式(IV)的化合物反應來制備式(I)的化合物。
根據本發明的另一方面，提供一種制備式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應的步驟
其中R1～R4如式(I)中所定義，以及G是氫或離去基團。
其中R1是溴或氯的式(I)化合物可以通過在-50-150℃的溫度下，任選地在溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃或丙酮存在下，使其中R1是H的式(I)化合物與鹵化劑例如溴或芐基三甲基四氯碘酸銨反應來制備。
其中R1是乙氧基羰基的式(I)化合物可以通過使其中R1是乙氧基羰基且G是溴的式(IV)化合物與上述式(III)的化合物反應來制備。其中R1是乙氧基羰基且G是溴的式(IV)化合物可以通過下述鹵化方法從其中R1是乙氧基羰基的式(V)的化合物來制備。其中R1是烷氧基羰基例如乙氧基羰基的式(V)的化合物可以通過在堿如氫化鈉存在下例如與碳酸二乙酯反應從其中R1是H的式(V)化合物來制備。式(III)的化合物通常是市售的。
其中G是鹵素的式(IV)化合物可以通過在0-200℃下，在溶劑例如四氫呋喃存在下，優選通過在20-120℃的溫度下加熱，使式(V)的化合物與鹵化劑例如溴化劑如苯基三甲基三溴化銨(PTAT)、溴酸鈉、溴或溴化銅(II)反應來制備
可選擇地，其中G是溴且R2含有堿性原子例如R2是喹啉或異喹啉基的式(IV)化合物可以通過在溶劑如乙酸中，在20-120℃的溫度下，使式(V)的化合物與三溴化吡啶鎓反應來更適宜地制備。
此外，其中G是鹵素且R2含有堿性原子例如R2是喹啉基的式(IV)化合物可以如下更適宜地制備在溶劑如在如乙酸的溶劑中的二氯甲烷中，在0-120℃的溫度下，使式(V)的化合物與叔丁基二甲基甲硅烷基三氟乙酸鹽和堿如三乙胺反應，得到式(VI)的化合物
然后在0-200℃的溫度下，在溶劑例如四氫呋喃存在下；優選通過在20-120℃的溫度下加熱，使其與鹵化劑例如溴化劑如苯基三甲基三溴化銨(PTAT)發生反應，使用無機酸例如氫溴酸和乙酸的混合物在-78℃下酸性處理后得到式(IV)的化合物。
其中G是溴且R1是氫的式(IV)化合物還可以通過在溶劑如四氫呋喃中，在-78℃至所選溶劑沸點的溫度下，使式(VII)的化合物與二溴甲烷和有機鋰試劑如甲基鋰反應，或通過使用二溴甲烷和堿如二異丙胺鋰(LDA)在溶劑如四氫呋喃中，在-78℃至所選溶劑沸點的溫度下來制備
其中Rx是C1-6烷基。
式(VII)的化合物通常是市售的。
式(V)的化合物可以通過在溶劑例如四氫呋喃或醚存在下，在-50℃至所選溶劑沸點的溫度下，使式(VIII)的化合物與有機金屬試劑例如其中X是鹵素如氯的式R1CH2MgX的化合物反應，然后任選地在酸例如鹽酸存在下水解中間體亞胺鹽來直接制備
式(VIII)的化合物可以通過本領域技術人員已知的方法制備或者是市售的。
此外，其中R1是H的式(V)化合物還可以通過在溶劑如四氫呋喃中，在-50℃至所選溶劑沸點的溫度下，使其中Rx是氫的式(VII)化合物與二溴甲烷和有機鋰試劑如甲基鋰反應來制備。
式(V)的化合物還可以通過在溶劑例如四氫呋喃或醚存在下，在-50℃至所選溶劑沸點的溫度下，使通常被稱作Weinreb酰胺的式(IX)化合物與有機金屬試劑例如其中X是鹵素如氯的式R1CH2MgX的化合物反應，然后任選地在酸例如鹽酸存在下水解中間體亞胺鹽來制備
此外，式(V)的化合物也可如下從式(VII)的化合物(其中Rx＝H)直接制備首先與在含有N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的二氯甲烷中的草酰氯反應，得到中間體酰氯，然后在溶劑例如四氫呋喃存在下，在乙酰丙酮鐵(III)存在下，再與有機金屬試劑例如其中X是鹵素如氯的式R1CH2MgX的化合物反應來制備。
式(IX)的化合物可以通過在本領域技術人員已知的標準酰胺偶聯條件下使其中Rx是氫的式(VII)化合物與甲氧基甲基胺反應來制備。
式(I)化合物的制備的進一步詳述見實施例部分。
式(I)的化合物可以單獨制備或者作為包含至少2個，例如5～1,000個化合物，并且更優選為10～100個式(I)的化合物的化合物庫來制備。化合物庫可以利用本領域技術人員所熟知的方法，通過組合“分裂和混合”方式或者通過采用溶液或者固相化學的多平行合成(multiple parallelsynthesis)來制備。
在式(I)化合物的合成過程中，中間體化合物中的不穩定官能團如羥基、羧基和氨基可被保護。保護基可以在合成式(I)化合物的任一階段除去，或者可以存在于式(I)的最終化合物中。關于各種不穩定官能團可被保護的方法以及斷裂所得的被保護的衍生物的方法的全面論述例如可見于Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，(1991)，Wiley-Interscience，New York，第二版。
如上述定義的任何新的中間體也包括在本發明的范圍內，如式(II)的化合物。
包括在本發明范圍內的其他新的中間體是式(X)的化合物
其中R2，R3和R4如上所定義。式(X)的化合物是用于制備其中R1例如是氰基或被羥基取代的C1-6烷基的式(I)化合物的有用中間體。
對于式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的上述優選項也適用于任何中間體化合物，如式(II)和(X)的那些。
如上文所示，式(I)的化合物可用作去甲腎上腺素和任選地5-羥色胺再攝取抑制劑，例如用于治療肥胖。對于這種應用，式(I)的化合物通常采用藥物組合物的形式給藥。
本發明也包括藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)的化合物或其藥物學可接受的鹽以及藥物學可接受的載體。
優選地，所述組合物包含藥物學可接受的載體和無毒治療有效量的式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽。
此外，本發明還提供可用于通過——例如導致治療肥胖地——抑制去甲腎上腺素和任選地5-羥色胺再攝取來治療疾病的藥物組合物，所述組合物包含藥物學可接受的載體和無毒治療有效量的包括限制性條款a)和b)化合物的式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽。
所述藥物組合物可以任選地包含其他治療性成分或佐劑。所述組合物包括適于口服、直腸、局部以及腸胃外(包括皮下、肌肉內、以及靜脈內)給藥的組合物，但是在任何特定的情況下，最合適的途徑將取決于特定的主體以及給予活性成分所用于的疾病的性質和嚴重程度。所述藥物組合物可以便利地采用單位劑型的形式并通過任何藥學領域熟知的方法制備。
實踐中，可以依照常規藥物配制技術將式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽作為活性成分與藥物載體混合為緊密的(intimate)混合物。根據所需給藥的制劑形式不同，如口服或腸胃外(包括靜脈內)，載體可以采取多種不同的形式。
因此，所述藥物組合物可以采用適于口服給藥的離散單位的形式，例如各自包含預定量的活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑。此外，所述組合物可以采用散劑、顆粒劑、溶液劑、含水液體中的混懸劑、無水液體、水包油型乳劑、或者油包水型液體乳劑的形式。除了上面列出的常見劑型以外，式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽還可通過控釋手段和/或傳遞裝置給藥。所述組合物可以通過任何藥學方法制備。通常，這種方法包括將活性成分與構成一種或多種必需成分的載體相接觸的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或細分散的固體載體或其兩者均勻、緊密地混合而制備所述組合物。然后，產物可以便利地制成所需的的形式。
式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽還可以與一種或多種其他治療活性化合物一同被包含在藥物組合物中。
所采用的藥物載體可以是例如固體、液體或氣體。固體載體的例子包括乳糖、高嶺土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的例子為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的例子包括二氧化碳和氮氣。
在制備口服劑型組合物時，可以使用任何便利的藥物介質。例如，水、二醇類、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等可以用于形成口服液體制劑，例如混懸劑、酏劑以及溶液劑；而載體如淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等可用于形成口服固體制劑，例如散劑、膠囊和片劑。當使用固體藥物載體時，由于片劑和膠囊便于給藥，因此片劑和膠囊為優選的口服劑量單位。任選地，片劑可以通過標準的含水或無水技術進行包衣。
包含本發明組合物的片劑可以任選地與一種或多種附加的成分或佐劑一起通過壓制或模塑制備。壓制片劑可以通過在適當的機器中，壓制任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式如粉末或顆粒形式的活性成分來制備。模塑片劑可以通過在適當的機器中，將經惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物進行模塑來制備。各種片劑均優選包含約0.05mg～約5g的活性成分，各種扁囊劑或膠囊優選包含約0.05mg～約5g的活性成分。
例如，旨在向人類口服給藥的制劑可以包含約0.5mg～約5g的活性物質，所述活性物質與可占總組合物約5％～約95％的適當和便利量的載體材料相混合。單位劑型通常將包含約1mg～約2g的活性成分，通常為25mg、50mg，、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
適于腸胃外給藥的本發明藥物組合物可以制備為活性化合物在水中的溶液或混懸劑的形式。可包含適當的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。也可以在甘油、液體聚乙二醇和其在油中的混合物中制備分散體。此外，可以包含防腐劑以防止微生物的有害生長。
適于注射應用的本發明藥物組合物包括無菌水溶液或分散體。此外，所述組合物可以為可用于臨時制備這種無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末的形式。在所有情況下，最終的可注射形式必需是無菌并且必需是有效的流體以便于注射。所述藥物組合物在生產和儲存條件下必須是穩定的；因此，優選應該在抗微生物如細菌和真菌污染的條件下保存。載體可以為含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油及其適當混合物的溶劑或者分散介質。
本發明的藥物組合物可以采用適于局部使用的形式，例如為氣霧劑、乳膏、軟膏、洗劑、撒布粉等。此外，所述組合物可采用適用于透皮裝置的形式。這些制劑可以用式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽通過常規加工方法來制備。例如，乳膏或軟膏可以通過混合親水性材料和水以及約5重量％～10重量％的化合物來制備，從而制得具有所需稠度(consistency)的乳膏或軟膏。
本發明的藥物組合物可以采用其中載體為固體的適于直腸給藥的形式。混合物優選形成單位劑量栓劑。適當的載體包括可可脂和本領域中常用的其他材料。通過首先將組合物與軟化或熔化的載體混合，然后冷卻并在模具中成型可方便地形成栓劑。
除了上述載體成分以外，如果合適，上述藥物制劑可包含一種或多種其他載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，還可以包含其他佐劑以使制劑與目標接受者的血液等滲。
包含式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽的組合物也可以制備成散劑或液體濃縮劑的形式。
通常，每天約0.01mg/kg～150mg/kg體重的劑量水平可用于治療上述病癥，或者約0.5mg～7g/患者/天。例如，通過以每天每公斤體重約0.01～50mg或每名患者每天約0.5mg～3.5g的化合物給藥可以有效地治療肥胖。
然而，應理解對于任何特定患者而言，具體劑量水平將取決于各種各樣的因素，包括年齡、體重、全身健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合以及接受治療的特定疾病的嚴重性。
包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物可用于治療其中去甲腎上腺素和任選地5-羥色胺再攝取起作用的疾病或病癥。式(I)化合物表現出的5-HT1A激動劑活性指與單獨用SNRI治療這些疾病或病癥相比，這種化合物應該提供更大功效和更低的副作用。
因此，本發明還提供一種用于治療其中去甲腎上腺素和任選地5-羥色胺再攝取起作用的疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的患者給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
本發明還提供一種用于治療其中去甲腎上腺素和任選地5-羥色胺再攝取起作用并且其中需要5-HT1A激動作用的疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的患者給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
其中去甲腎上腺素和任選地5-羥色胺再攝取起作用的疾病或病癥包括肥胖。在本申請的上下文中，肥胖的治療用于涵蓋例如通過降低食欲和體重、維持重量的減輕及防止反彈來治療疾病或病癥，諸如肥胖和與食物攝取過多相關的其他飲食失調。
本發明的化合物也可用于治療其中肥胖是一種因素的其他疾病，包括代謝疾病，如II型糖尿病、代謝綜合征(綜合征X)、葡萄糖耐受性降低、脂血異常、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平和高血壓。
其中去甲腎上腺素和任選地5-羥色胺再攝取起作用的其他疾病或病癥包括記載在WO01/68653中的那些，例如抑郁、焦慮、精神病(例如精神分裂癥)、遲發性運動障礙、藥物成癮、藥物濫用、認知失調、阿爾茨海默病、強迫癥、恐慌發作、社交焦慮，飲食失調如易餓病、食欲減退、零食和暴食(snacking and binge eating)，緊張、作為戒煙的助劑、癲癇病、神經失調如羊癇瘋和/或其中有神經損傷的病癥如中風、腦外傷、腦缺血、頭損傷和出血。其他適應癥包括壓迫性尿失禁、神經痛和與藥物治療或放療相關的慢性痛。
本發明還提供一種調節攝食和/或過飽的方法，其包括向有此需要的患者給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
本發明還提供一種治療肥胖的方法，其包括向有此需要的患者給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
本發明還提供一種降低在治療上述疾病或病癥中的心血管副作用可能性的方法，其包括向有此需要的患者給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
本發明還提供一種治療選自II型糖尿病、代謝綜合征(綜合征X)、葡萄糖耐受性降低、脂血異常、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平和高血壓的代謝疾病的方法，其包括向有此需要的患者給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
本發明還提供包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽在治療上述病癥中的用途。
本發明還提供包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽在制備用于治療上述病癥的藥物中的用途。
在本發明的方法中，術語“治療”包括治療性和預防性治療兩者。
式(I)化合物或其藥物學可接受的鹽可以單獨給藥或者與一種或多種其他治療活性化合物聯合給藥。所述其他治療活性化合物可以用于治療與式(I)化合物所治療的相同的疾病或病癥或不同的疾病或病癥。所述治療活性化合物可以同時給藥、序貫給藥或者單獨給藥。
式(I)的化合物可以與用于治療肥胖和/或糖尿病的其他活性化合物一起給藥，例如胰島素和胰島素類似物、胃脂肪酶抑制劑、胰脂肪酶抑制劑、磺酰脲及類似物、雙胍、α2激動劑、格列酮、PPAR-γ激動劑、RXR激動劑、脂肪酸氧化抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、β-激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、降脂藥物、糖原磷酸化酶抑制劑、MCH-1拮抗劑和CB-1拮抗劑、胰淀素(amylin)拮抗劑、脂氧合酶抑制劑、生長抑素類似物、葡萄糖激酶活化劑、胰高血糖素拮抗劑、胰島素信號傳導激動劑、PTP1B抑制劑、糖異生抑制劑、antilypolitic agent、GSK抑制劑、甘丙肽(galanin)受體激動劑、食欲抑制藥、CCK受體激動劑、瘦素、5-羥色胺能/多巴胺能抗肥胖藥物、CRF拮抗劑、CRF結合蛋白、擬甲狀腺素化合物、醛糖還原酶抑制劑、糖皮質激素受體拮抗劑、NHE-1抑制劑或山梨醇脫氫酶抑制劑。
當用于聯合治療時，如果外圍作用，式(I)的化合物優選與針對肥胖的其他非中樞方法聯合給予，例如與奧利司他(Xenical)或與GPR119激動劑(GPR119在公開了人和大鼠受體的WO00/50562以及還公開了小鼠受體的US 6,468,756中被稱作SNORF25)聯合給予。
包括但不限于本說明書中所引用的專利和專利申請的所有出版物都引入此處作為參考，就如同分別具體地說明各出版物引入此處作為參考一樣。
現在將參考下列的實施例來描述本發明，這些實施例是為了起說明作用而不被認為限制本發明的范圍。
實施例 材料和方法 除非另有說明，柱色譜是在SiO2(40-63目)上進行。LCMS數據如下獲得Atlantis 3μC18柱(3.0×30.0mm，流速＝0.85mL/分鐘)，以含0.1％HCO2H的H2O-CH3CN溶液洗脫6分鐘，UV檢測波長220nm。梯度信息0.0-0.3分鐘100％H2O；0.3-4.25分鐘梯度至10％H2O-90％CH3CN；4.25分鐘-4.4分鐘梯度至100％CH3CN；4.4-4.9分鐘保持為100％CH3CN；4.9-5.0分鐘回至100％H2O；5.0-6.0分鐘保持在100％H2O。質譜是通過電噴霧離子化源以正離子(ES+)或負離子(ES-)模式獲得。NMR譜是在27℃下、在Varian Mercury 400光譜儀上于400MHz下獲取或在Bruker AMX2500光譜儀上于500MHz下獲取。
縮寫和首字母簡略詞 Ac乙酰基；AIBN；2，2′-偶氮基二異丁腈；DCM二氯甲烷；DIPEAN，N′-二異丙基乙基胺；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亞砜；EDCI1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；Et乙基；HOBt1-羥基苯并三唑；Me甲基；iPr異丙基；PTAT苯基三甲基三溴化銨；RT保留時間；rt室溫；TFA；三氟乙酸；THF四氫呋喃。
制備例12-溴-1-萘-1-基乙酮
向1’-萘乙酮(0.452g，2.66mmol)的THF(20mL)攪拌溶液中加入PTAT(1.10g，2.92mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物，固體用THF(2×20mL)洗滌。真空濃縮濾液，殘留物在水(30mL)和DCM(2×30mL)之間分配。合并有機物，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)4.56(2H，s)，7.50(1H，m)，7.55(1H，m)，7.63(1H，m)，7.88(1H，m)，7.92(1H，m)，8.01(1H，m)，8.63(1H，m)。
制備例21-萘-2-基丙-1-酮
2-萘甲腈(3g，19.6mmol)溶解在Et2O(20mL)中，然后加入乙基氯化鎂(2.0M，在Et2O中，9.8mL，19.6mmol)，反應加熱回流5小時，然后在室溫下攪拌16小時。反應用2N HCl(20mL)和水(20mL)猝滅，然后萃取進DCM(3×40mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.30(3H，t)，3.13(2H，q)，7.57(2H，m)，7.88(2H，m)，7.96(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.47(1H，s)。
制備例32-溴-1-萘-2-基丙-1-酮
1-萘-2-基丙-1-酮(制備例2，3.5g，19.0mmol)溶解在THF(50mL)中，然后加入PTAT(7.1g，19.0mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。過濾固體，真空濃縮濾液，在硅膠上純化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.98(3H，d)，5.47(1H，q)，7.57(1H，m)，7.63(1H，m)，7.91(2H，m)，7.99(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.57(1H，s)。
制備例4噻吩并[2，3-b]噻吩-2-羧酸甲氧基甲基酰胺
將噻吩并[2，3-b]噻吩-2-羧酸(1g，5.43mmol)，N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.53g，5.43mmol)和HOBt(0.73g，5.43mmol)溶解在DMF(20mL)和DIPEA(2.9mL，16.8mmol)中。5分鐘后，加入EDCI(1.35g，7.1mmol)，反應在室溫下攪拌24小時。真空除去溶劑，殘留物在水(30mL)和EtOAc(3×30mL)之間分配。合并有機餾份，用1N NaOH(2×20mL)，1N HCl(2×20mL)，鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘渣在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(2∶3)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)3.40(3H，s)，3.82(3H，s)，7.28(1H，d)，7.39(1H，d)，8.13(1H，s)。
制備例51-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基乙酮
在氬氣氣氛中將噻吩并[2，3-b]噻吩-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(制備例4，0.958g，4.21mmol)溶解在THF(20mL)中并冷卻到0℃。滴加甲基溴化鎂(1.4M，在甲苯中THF，6.3mL，8.85mmol)，反應在0℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌16小時。反應用MeOH中的5％HCl猝滅，然后真空除去溶劑。殘渣在10％NaHCO3溶液(50mL)和EtOAc(3×40mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶3)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)2.60(3H，s)，7.28(1H，d)，7.41(1H，d)，7.83(1H，s)。
制備例62-溴-1-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基乙酮
將1-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基乙酮(制備例5，400mg，2.2mmol)溶解在THF(20mL)中，然后加入PTAT(825mg，2.2mmol)。反應在室溫下攪拌16小時，過濾析出的固體，用THF(2×20mL)洗滌。真空濃縮濾液，殘留物在水(30mL)和EtOAc(3×30mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)4.39(2H，s)，7.32(1H，d)，7.45(1H，d)，7.96(1H，s)。
制備例72-溴-1-(4-甲基萘-1-基)乙酮
在氬氣中將4-甲基-1-苯乙酮(0.5g，2.7mmol)和PTAT(1.1g，3.0mmol)的無水THF(20mL)混合物在室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物，用THF洗滌幾次。真空濃縮濾液，殘留物在水(30mL)和EtOAc(3×30mL)之間分配。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶10)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)2.77(3H，s)，4.57(2H，s)，7.37(1H，d)，7.63(2H，m)，7.86(1H，d)，8.07(1H，d)，8.71(1H，d)。
制備例8喹啉-2-羧酸甲氧基甲基酰胺
向喹啉-2-羧酸(2.5g，14.4mmol)，O，N-二甲基-羥基胺鹽酸鹽(2.9g，29.7mmol)，EDCI(3.4g，17.7mmol)和HOBt一水合物(2.25g，14.7mmol)的DMF(55mL)懸浮液中加入DIPEA(10.5mL，61.3mmol)。得到的溶液在室溫下攪拌12小時，然后反應混合物在EtOAc(100mL)和水∶鹽水(200mL，1∶1)之間分配。分離各層，水相用EtOAc(3×50mL)萃取。用稀NaOH溶液(1M，50mL)和鹽水(50mL)洗滌后，合并有機萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。通過在硅膠上快速色譜純化殘渣(洗脫劑EtOAc)，得到目標化合物，δH(DMSO)3.34，3.36(6H，2s)，7.71(2H，m)，7.86(1H，m)，8.08(2H，m)，8.52(1H，d)；m/z(ES+)＝217.09[M+H]+；RT＝2.79分鐘。
制備例91-喹啉-2-基乙酮
方法A0℃下氬氣氣氛中將甲基溴化鎂(1.4M溶液，在3∶1的甲苯∶THF中，8mL)加到喹啉-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(制備例8，2.0g，9.25mmol)的THF溶液中。在冷卻下攪拌2小時后，將反應混合物加到濃NH4Cl溶液(400mL)中。用EtOAc(4×100mL)萃取，然后用鹽水(150mL)洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)，真空濃縮，通過在硅膠上快速色譜純化殘渣(洗脫劑，己烷∶EtOAc，2∶1)，得到目標化合物。
方法B0℃下氬氣氣氛中將甲基鋰(1.6M溶液，乙醚中，10mL)加到喹啉-2-羧酸(1.40g，8.1mmol)的THF(40mL)溶液中。2小時后，在劇烈攪拌下加入氯三甲基硅烷(10mL，79mmol)，然后在10分鐘后加入稀鹽酸(1M，30mL)。分離水層，用水(200mL)稀釋，用固體NaHCO3中和。進行與方法A相似的處理和純化，得到目標化合物，δH(DMSO)2.80(3H，s)，7.78(1H，m)，7.90(1H，m)，8.07(1H，d)，8.81(1H，d)，8.20(1H，d)，8.57(1H，d)；m/z(ES+)＝172.10[M+H]+；RT＝3.34分鐘。
制備例102-[2-溴-1-(異丙基二甲基硅烷基氧基)乙烯基]喹啉
0℃下氬氣氣氛中將三乙胺(0.40mL，2.85mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.35mL，1.52mmol)加到1-喹啉-2-基乙酮(制備例9，240mg，1.40mol)的無水DCM(10mL)溶液中。1小時后，加入PTAT(535mg，1.42mmol)，移走冰浴，得到的混合物再攪拌2小時。在EtOAc(100mL)和稀Na2S2O3溶液(10％，50mL)和NaHCO3溶液(50mL)的混合物之間分配，然后用EtOAc(3×50mL)進一步萃取水相。用鹽水(50mL)洗滌后，合并有機萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。通過在硅膠上快速色譜純化殘渣(洗脫劑，己烷∶EtOAc，4∶1)，得到目標化合物，δH(DMSO)0.19(6H，s)，1.01(9H，s)，6.91(1H，s)，7.42(1H，m)，7.60(1H，m)，7.63(1H，d)，7.78(1H，d)，7.80(1H，d)，8.38(1H，d)；m/z(ES+)＝364.09，364.09[M+H]+；RT＝4.95分鐘。
制備例112-溴-1-喹啉-2-基乙酮
方法A用氫溴酸(30％，AcOH中，0.26mL)處理三溴化吡啶鎓(420mg，1.31mmol)的AcOH懸浮液(10mL)，然后在室溫下攪拌30分鐘。加入1-喹啉-2-基-乙酮(制備例9，200mg，1.08mmol)的溶液，混合物在室溫下攪拌12小時。除去溶劑后，殘渣在EtOAc(100mL)和濃NaHCO3溶液(100mL)之間分配。分離各層，水相用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)，真空濃縮，然后用己烷重結晶，得到目標化合物。
方法B將氫溴酸(30％，AcOH中，0.46mL)加到-78℃下氬氣氣氛中的2-[2-溴-1-(異丙基二甲基硅烷基氧基)乙烯基]喹啉(制備例10，420mg，1.15mmol)的THF(20mL)溶液中。除去IPA/干冰浴，混合物在室溫下攪拌12小時。進行與方法A相似的處理和純化，得到目標化合物，δH(DMSO)5.24(2H，s)，7.82(1H，m)，7.94(1H，m)，8.14(2H，m)，8.21(1H，d)，8.63(1H，d)；m/z(ES+)＝249.98，251.98[M+H]+；RT＝3.65分鐘。
制備例122-溴-1-(4-氟萘-1-基)乙酮
將4-氟-1-萘乙酮(500mg，2.66mmol)溶解在THF(20mL)中，然后加入PTAT(1.1g，2.92mmol)。反應在室溫下攪拌16小時，然后過濾析出的固體，用THF(2×20mL)洗滌。真空濃縮濾液，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)4.55(2H，s)，7.19(1H，m)，7.64(1H，m)，7.72(1H，m)，7.99(1H，m)，8.19(1H，d)，8.79(1H，d)。
制備例133-萘-2-基-3-氧代丙酸乙酯
在氬氣氣氛中，將甲基β-萘基酮(5g，29.4mmol)溶解在碳酸二乙酯(50mL)中，10分鐘內分批加入氫化鈉(60％，礦物油中，2.35g，58.8mmol)。反應混合物加熱到100℃保持4小時，然后在室溫下攪拌16小時。真空除去溶劑，殘留物在水(200mL)中的AcOH(5mL)和Et2O(3×100mL)之間分配。合并有機餾份，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘渣在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶9～1∶4)洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)1.27(3H，t)，4.12(2H，s)，4.24(2H，q)，7.58(2H，m)，7.88(2H，m)，7.96(1H，d)，8.02(1H，m)，8.45(1H，s)。
制備例142-溴-3-萘-2-基-3-氧代丙酸乙酯
將3-萘-2-基-3-氧代丙酸乙酯(制備例13，6.33g，26.1mmol)溶解在THF(100mL)中并冷卻到0℃。加入PTAT(9.82g，26.1mmol)，反應在0℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌16小時。過濾析出的固體，用THF(2×30mL)洗滌。真空濃縮濾液，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)1.25(3H，t)，4.30(2H，q)，5.84(1H，s)，7.58(1H，m)，7.64(1H，m)，7.90(2H，m)，7.97(1H，d)，8.02(1H，dd)，8.53(1H，s)。
制備例151-萘-1-基丙酮
將1-氰基萘(4.6g，30mmol)溶解在Et2O(15mL)中，然后加入乙基氯化鎂(2.0M，Et2O中，15mL)，反應加熱回流17小時。反應用稀HCl(2N，20mL)猝滅，混合物再加熱1小時，然后加入水(20mL)，分離混合物，用DCM(3×40mL)萃取。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用Et2O∶異己烷(1∶19)洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)1.27(3H，t)，3.12(2H，q)，7.58(3H，m)，7.90(2H，m)，8.02(1H，d)，8.61(1H，d)；m/z(ES+)＝184.09[M+H]+；RT＝2.37分鐘。
制備例162-溴-1-萘-1-基丙酮
向1-萘-1-基丙酮(制備例15，3.0g，16.3mmol)的THF(20mL)攪拌溶液中加入PTAT(6.3g，16.3mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物，固體用THF(2×20mL)洗滌。真空濃縮濾液，殘留物在EtOAc(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)之間分配。合并有機物，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物。δH(CDCl3)2.0(3H，d)，5.4(1H，q)，7.60(3H，m)，7.90(2H，m)，8.06(1H，d)，8.49(1H，d)。
制備例173-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛
10分鐘內分批向冷卻到0℃的乙基氯化鎂(2.0M，Et2O中，3.6mL，7.28mmol)的THF(20mL)溶液中加入2-溴-3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(實施例4，1g，2.43mmol)，反應在0℃下攪拌2小時。5分鐘內加入DMF(0.75mL，9.71mmol)，反應在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌16小時。反應用飽和NH4Cl溶液(40mL)和水(20mL)猝滅，然后萃取進EtOAc(3×40mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用MeOH∶DCM(1∶19)洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)3.55(2H，m)，4.31(2H，t)，7.63(4H，m)，7.79(1H，m)，7.99(1H，m)，8.07(1H，m)，9.13(1H，s)。
制備例181-(7-氯萘-1-基)丙-1-酮
將氯化鋁(12.5g，93.7mmol)加到-10℃的2-氯萘(5.0g，30.7mmol)的DCM(50mL)溶液中。攪拌20分鐘后，混合物冷卻到-78℃，滴加丙酰氯(5.5mL，63.3mmol)。得到的懸浮液在-78℃下保持4小時，然后加到稀HCl(0.3M，300mL)中。分離各層，水層用EtOAc(2×100mL)進一步萃取。合并萃取物，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)。濃縮，然后通過在硅膠上快速色譜純化殘渣(洗脫劑，己烷∶EtOAc，10∶1)，得到目標化合物，δH(DMSO)1.16(3H，t)，3.15(2H，q)，7.62-7.67(2H，m)，8.07(1H，d)，8.19-8.21(2H，m)，8.62(1H，s)；m/z(ES+)＝219.01[M+H]+；RT＝4.02分鐘。
制備例192-溴-1-(7-氯萘-1-基)丙-1-酮
將PTAT(2.21g，5.88mmol)加到1-(7-氯萘-1-基)丙-1-酮(制備例18，1.28g，5.85mmol)的THF(50mL)溶液中。在室溫下攪拌2小時的同時，亮橙色溶液幾乎完全脫色，并形成沉淀。通過硅藻土過濾混合物，濾液用EtOAc(300mL)稀釋，用稀Na2S2O3溶液(10％，100mL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥(MgSO4)，真空濃縮，然后用EtOH重結晶，得到目標化合物，δH(DMSO)1.98(3H，d)，5.94(1H，q)，7.67-7.71(2H，m)，8.12(1H，d)，8.26(1H，d)，8.31(1H，d)，8.42(1H，s)；m/z(ES+)＝298.94[M+H]+；RT＝4.12分鐘。
制備例203-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛
在氬氣氣氛中將2-溴-3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(實施例11，4.0g，9.7mmol)懸浮在THF(50mL)中并冷卻到0℃。加入乙基氯化鎂(2.0M，Et2O中，14.6mL，29.1mmol)，反應在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1小時。反應冷卻到0℃，加入DMF(3.0mL，38.8mmol)。反應在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時。反應用飽和NH4Cl溶液(50mL)和水(25mL)猝滅，然后萃取進EtOAc(3×50mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用MeOH∶DCM(1∶19)洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)3.87(2H，m)，4.35(2H，m)，7.54(1H，dd)，7.64(2H，m)，7.94(2H，m)，8.02(2H，m)，9.36(1H，s)。
制備例211-(4-氟萘-1-基)丙-1-酮
1-氰基-4-氟萘(1g，5.8mmol)溶解在Et2O(10mL)中，然后加入乙基氯化鎂(2.0M，Et2O中，2.9mL，5.8mmol)，反應加熱回流16小時。反應用2N HCl(20mL)猝滅，然后萃取進DCM(3×40mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)1.29(3H，t)，3.08(2H，q)，7.16(1H，m)，7.60(1H，m)，7.66(1H，m)，7.89(1H，m)，8.16(1H，d)，8.74(1H，d)。
制備例222-溴-1-(4-氟萘-1-基)丙-1-酮
將1-(4-氟萘-1-基)丙-1-酮(制備例21，3.30g，16.3mmol)溶解在THF(50mL)中并冷卻到0℃。加入PTAT(6.14g，16.3mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。過濾固體，用THF(2×20mL)洗滌。真空濃縮濾液，殘留物在水(30mL)和EtOAc(2×50mL)之間分配。合并有機餾份，用鹽水(3×20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用DCM洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.98(3H，d)，5.36(1H，q)，7.18(1H，m)，7.63(1H，m)，7.70(1H，m)，7.92(1H，m)，8.18(1H，d)，8.59(1H，d)。
制備例231-萘-1-基丁-1-酮
在氬氣氣氛中將1-氰基萘(1g，6.5mmol)溶解在THF(20mL)中并冷卻到0℃。加入乙基氯化鎂(2.0M，Et2O中，9.8mL，19.6mmol)，反應在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時。反應用1N HCl(40mL)猝滅，萃取進DCM(3×30mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上純化，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.05(3H，t)，1.84(2H，m)，3.04(2H，t)，7.48-7.71(3H，m)，7.87(2H，m)，7.98(1H，d)，8.57(1H，d)。
制備例242-溴-1-萘-1-基丁-1-酮
將1-萘-1-基丁-1-酮(制備例23，0.99g，5.0mmol)溶解在THF(20mL)中并冷卻到0℃。加入PTAT(1.88g，5.0mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。過濾析出的固體，用THF(2×10mL)洗滌。真空濃縮濾液，殘留物在水(40mL)和EtOAc(2×40mL)之間分配。合并有機餾份，用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.15(3H，t)，2.20(1H，m)，2.33(1H，m)，5.16(1H，t)，7.50-7.65(3H，m)，7.89(2H，m)，8.03(1H，d)，8.47(1H，d)。
制備例253-甲基-1-萘-1-基丁-1-酮
在氬氣氣氛中將1-氰基萘(1g，6.5mmol)溶解在THF(20mL)中并冷卻到0℃。加入異丁基溴化鎂(2.0M，Et2O中，9.8mL，19.6mmol)，反應在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時。反應用1N HCl(30mL)猝滅，然后萃取進DCM(3×30mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.04(6H，d)，2.35(1H，m)，2.95(2H，d)，7.48-7.62(3H，m)，7.83(1H，d)，7.89(1H，d)，7.98(1H，d)，8.56(1H，d)。
制備例262-溴-3-甲基-1-萘-1-基丁-1-酮
將3-甲基-1-萘-1-基丁-1-酮(制備例25，0.36g，1.7mmol)溶解在THF(10mL)中并冷卻到0℃。加入PTAT(0.64g，1.7mmol)，反應在室溫下攪拌72小時。過濾固體，用THF(2×20mL)洗滌。真空濃縮濾液，殘留物在水(40mL)和EtOAc(2×40mL)之間分配。合并有機餾份，用鹽水(2×20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.13(3H，d)，1.24(3H，d)，2.53(1H，m)，5.03(1H，d)，7.52(1H，m)，7.57(1H，m)，7.63(1H，m)，7.89(2H，m)，8.03(1H，d)，8.46(1H，d)。
制備例275-氯萘-1-羧酸甲氧基甲基酰胺
向5-氯-1-萘甲酸(1.12g，5.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N，O-二甲基羥基胺(0.53g，5.4mmol)，HOBt(0.73g，5.4mmol)和DIPEA(2.9mL，17.0mmol)。5分鐘后，加入EDCI(1.35g，7.0mmol)，反應混合物在室溫下在氬氣中攪拌96小時。真空除去溶劑，油在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之間分配。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脫，得到目標化合物，δH(CD3OD)3.42(6H，br s)，7.51(1H，m)，7.62(1H，d)，7.68(2H，m)，7.79(1H，d)，8.37(1H，d)。
制備例281-(5-氯萘-1-基)丙-1-酮
在氬氣氣氛中將5-氯萘-1-羧酸甲氧基甲基酰胺(制備例27，0.89g，3.6mmol)和THF(50mL)的攪拌溶液冷卻到0℃。滴加乙基溴化鎂(2.0M，Et2O中，1.2mL，3.6mmol)，在室溫下攪拌24小時。再加入乙基溴化鎂(1.2mL，3.6mmol)，反應在室溫下再攪拌24小時。用甲醇(40mL)中的濃HCl(5mL)酸化反應，真空濃縮。殘渣在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之間分配。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.29(3H，t)，3.08(2H，q)，7.48(1H，m)，7.63(2H，m)，7.88(1H，d)，8.44(1H，d)，8.48(1H，d)。
制備例292-溴-1-(5-氯萘-1-基)丙-1-酮
將1-(5-氯萘-1-基)丙-1-酮(制備例28，0.13g，0.6mmol)和PTAT(0.25g，0.66mmol)在無水THF(10mL)中的混合物在室溫下在氬氣中攪拌48小時。過濾反應混合物，用THF洗滌幾次。真空濃縮濾液，得到油，在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之間分配。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶19)洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)1.99(3H，d)，5.35(1H，q)，7.53(1H，m)，7.65(2H，m)，7.89(1H，d)，8.31(1H，d)，8.53(1H，d)。
制備例306-氟萘-2-羧酸甲氧基甲基酰胺
向6-氟-2-萘甲酸(1.13g，5.9mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N，O-二甲基羥基胺(0.58g 5.9mmol)，HOBt(0.80g，5.9mmol)和DIPEA(3.2mL，18.2mmol)。5分鐘后，加入EDCI(1.47g，7.7mmol)，反應混合物在室溫下在氬氣中攪拌24小時。真空除去溶劑，殘留物在EtOAc(3×50mL)和水(50mL)之間分配。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)3.42(3H，s)，3.57(3H，s)，7.31(1H，m)，7.48(1H，dd)，7.80(2H，s)，7.91(1H，m)，8.24(1H，s)。
制備例311-(6-氟萘-2-基)丙-1-酮
將乙基氯化鎂(2.0M，Et2O中，5.5mL，11mmol)滴加到0℃下氬氣氣氛中的6-氟萘-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(制備例30，0.18g，5.0mmol)的THF(50mL)的溶液中。反應混合物升至室溫并攪拌24小時。反應用甲醇(40mL)中的濃HCl(5mL)酸化，真空濃縮，得到的固體在EtOAc(3×100mL)和水(100mL)之間分配。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.30(3H，t)，3.14(2H，q)，7.33(1H，td)，7.50(1H，dd)，7.84(1H，d)，7.97(1H，m)，8.08(1H，d)，8.48(1H，s)。
制備例322-溴-1-(6-氟萘-2-基)丙-1-酮
將1-(6-氟萘-2-基)丙-1-酮(制備例31，0.84g，4.0mmol)和PTAT(1.72g，4.6mmol)在無水THF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌24小時。過濾反應混合物，用THF洗滌幾次。真空濃縮濾液，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.98(3H，d)，5.44(1H，q)，7.36(1H，td)，7.51(1H，dd)，7.88(1H，d)，8.00(1H，m)，8.10(1H，d)，8.57(1H，s)。
制備例336-氯萘-2-羧酸
將6-氨基-2-萘甲酸(3.14g，17.0mmol)在水(10mL)和濃HCl(20mL)中的攪拌溶液冷卻到0℃，滴加亞硝酸鈉(1.17g.17.0mmol)的水(10mL)溶液。1小時后，分批加入0℃下的氯化亞銅(I)(3.36g，34.0mmol)的濃HCl(10mL)溶液。反應混合物用水(400mL)稀釋，攪拌30分鐘。過濾收集析出的固體，用水洗滌幾次，干燥，得到目標化合物。δH(DMSO)7.63(1H，dd)，8.03(2H，m)，8.17(2H，m)，8.64(1H，s)。
制備例346-氯萘-2-羧酸甲氧基甲基酰胺
向6-氯萘-2-羧酸(制備例33，1.65g，8.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N，O-二甲基羥基胺(0.78g 8mmol)，HOBt(1.08g，8mmol)和DIPEA(4.3mL，25mmol)。5分鐘后，加入EDCI(2.0g，10.0mmol)，反應混合物在室溫下在氬氣中攪拌24小時。真空除去溶劑，殘留物在EtOAc(3×100mL)和水(100mL)之間分配。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘渣溶解在EtOAc(100mL)中，用HCl(2M，50mL)洗滌。有機層用氫氧化鈉(2M，50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物。δH(CDCl3)3.42(3H，s)，3.56(3H，s)，7.48(1H，dd)，7.83，(4H，m)，8.21(1H，s)。
制備例351-(6-氯萘-2-基)丙-1-酮
在氬氣氣氛中將6-氯萘-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(制備例34，1.84g，7.4mmol)和THF(50mL)的攪拌溶液冷卻到0℃。滴加乙基氯化鎂(2M，Et2O中，7.7mL，15.4mmol)，在室溫下攪拌24小時。反應混合物用甲醇(40mL)中的濃HCl(5mL)酸化，真空濃縮。殘渣在EtOAc(3×100mL)和碳酸氫鈉(100mL)之間分配。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.30(3H，t)，3.14(2H，q)，7.51(1H，dd)，7.82(1H，d)，7.90(2H，m)，8.08(1H，dd)，8.46(1H，s)。
制備例362-溴-1-(6-氯萘-2-基)丙-1-酮
將1-(6-氯萘-2-基)丙-1-酮(制備例35，1.39g，6.4mmol)和PTAT(2.64g，7.0mmol)在無水THF(40mL)中的混合物在室溫下在氬氣中攪拌24小時。過濾反應混合物，固體用THF洗滌幾次。然后真空濃縮濾液。殘渣在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(8∶92)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.98(3H，d)，5.43(1H，q)，7.53(1H，dd)，7.89(3H，m)，8.11(1H，dd)，8.55(1H，s)。
制備例371-萘-2-基丁-1-酮
將丙基氯化鎂(2.0M，Et2O中，3.3mL，6.5mmol)滴加到0℃下氬氣氣氛中的2-萘甲腈(1.0g，6.5mmol)的Et2O(20mL)攪拌溶液中。反應升至室溫并攪拌48小時。反應用HCl(2M，15mL)酸化，真空濃縮，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.06(3H，t)，1.85(2H，m)，3.09(2H，t)，7.61(2H，m)，7.90(2H，m)，7.98(1H，d)，8.05(1H，d)，8.48(1H，s)。
制備例382-溴-1-萘-2-基丁-1-酮
將1-萘-2-基丁-1-酮(制備例37，1.26g，6.4mmol)和PTAT(2.65g，7.0mmol)在無水THF(20mL)中的混合物在室溫下在氬氣中攪拌48小時。過濾反應混合物，固體用THF洗滌幾次。真空濃縮濾液，得到固體，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶19)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.14(3H，t)，2.23(1H，m)，2.30(1H，m)，5.25(1H，t)，7.61(2H，m)，7.92(2H，m)，8.00(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.56(1H，s)。
制備例39苯并[b]噻吩-2，3-二酮
將草酰氯(3.8mL，43.0mmol)滴加到苯硫酚(3g，27.0mmol)的Et2O(20mL)攪拌溶液中，混合物加熱回流1.5小時。溶液冷卻到室溫，然后真空濃縮。殘渣溶解在DCM(50mL)中并冷卻到0℃。將氯化鋁(2.3g，32.0mmol)分批加到反應混合物中，溶液加熱回流1小時。溶液冷卻到室溫，倒在冰上。分離有機層，相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥有機層(MgSO4)，真空濃縮。加入己烷，形成沉淀，過濾收集，得到目標化合物，δH(CDCl3)7.38(1H，t)，7.43(1H，d)，7.70(1H，t)，7.84(1H，d)。
制備例40苯并[d]異噻唑-3-羧酸酰胺
在5分鐘內向苯并[b]噻吩-2，3-二酮(制備例39，0.73g，4.4mmol)的氫氧化銨(28％，在H2O中，14mL)攪拌溶液中滴加過氧化氫(30體積％，1.4mL)，并攪拌96小時。過濾收集沉淀，得到目標化合物，δH(CDCl3)5.62(1H，br s)7.27(1H，br s)，7.57(2H，m)，7.97(1H，d)，8.98(1H，d)。
制備例41苯并[d]異噻唑-3-腈
將苯并[d]異噻唑-3-羧酸酰胺(制備例40，0.52g，3.0mmol)溶解在0℃的中三氯氧磷(10mL)中，升至室溫，然后加熱回流3小時。真空除去溶劑，殘留物在冰水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之間分配。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(CDCl3)7.67(2H，m)，8.06(1H，d)，8.26(1H，d)。
制備例421-苯并[d]異噻唑-3-基丙-1-酮
將乙基溴化鎂(3.0M，在Et2O中，0.83mL，2.5mmol)滴加到0℃下的苯并[d]異噻唑-3-腈(制備例41，0.39g，2.5mmol)的Et2O(20mL)攪拌溶液中，在氬氣氣氛中攪拌24小時。反應用HCl(2M，15mL)酸化，真空濃縮，得到的固體在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之間分配。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.29(3H，t)，3.33(2H，q)，7.56(2H，m)，7.98(1H，d)，8.88(1H，d)。
制備例431-苯并[d]異噻唑-3-基-2-溴丙-1-酮
將1-苯并[d]異噻唑-3-基丙-1-酮(制備例42，0.35g，1.8mmol)和PTAT(0.74g，2.0mmol)在無水THF(10mL)中的混合物在室溫下在氬氣中攪拌72小時。過濾反應混合物，用THF洗滌幾次。真空濃縮濾液，得到油，在EtOAc(3×100mL)，水(100mL)和鹽水(50mL)之間分配。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶19)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.97(3H，d)，5.99(1H，q)，7.60(2H，m)，8.00(1H，dd)，8.85(1H，dd)；m/z(ES+)＝274[M+H]+；RT＝2.12分鐘。
制備例442-溴-1-(3，4-二氯苯基)丙-1-酮
向1-(3，4-二氯苯基)丙-1-酮(1.0g，4.924mmol)的THF(30mL)攪拌溶液中加入PTAT(1.94g，5.170mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物，固體用THF(2×20mL)洗滌。真空濃縮濾液，殘留物在飽和NaHCO3(30mL)溶液和DCM(2×30mL)之間分配。合并有機物，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫，得到目標化合物，為淺黃色油。δH(CDCl3)8.20(1H，s)，7.90(1H，d)，7.60(1H，d)，5.20(1H，q)，1.95(3H，m)。
制備例454-溴-N-甲氧基-3，N-二甲基苯甲酰胺
將二異丙基乙基胺(7.3mL，0.042mol)加到室溫下的4-溴-3-甲基苯甲酸(3g，0.014mol)，N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.36g，0.014mol)，EDCI(4.01g，0.021mol)和HOBt(1.94g，0.01395mol)的DMF(20ml)溶液中。24小時后，真空除去溶劑，殘渣在硅膠上純化，用DCM洗脫，得到目標化合物，m/z(ES+)＝257.93[M+H]+；RT＝3.31分鐘。
制備例461-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮
將甲基鋰(3.7mL，5.93mmol)加到-70℃的4-溴-N-甲氧基-3，N-二甲基苯甲酰胺(制備例45，1.53g，5.93mmol)的THF溶液中。升至室溫過夜后，部分地除去溶劑，殘留物在二氯甲烷(50mL)和飽和氯化銨(50mL)之間分配。干燥有機層(MgSO4)，過濾，真空濃縮。殘渣在硅膠上純化，用己烷∶DCM(4∶1)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)7.90(1H，br s)，7.70(2H，br s)，2.65(3H，s)，2.45(3H，s)。
制備例472-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮
在室溫下的THF(30ml)中一起加入1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(制備例46，0.58g，2.732mmol)和PTAT(1.027g，2.732mmol)。反應過夜后，過濾出固體，濃縮濾液，留下棕色油。硅膠上純化，用己烷∶EtOAc(25∶1)洗脫，得到目標化合物，m/z(ES+)＝292.97[M+H]+；RT＝2.60分鐘。
制備例485-氯萘-1-羧酸甲氧基甲基酰胺
將5-氯-1-萘甲酸(1.12g，5.4mmol)，N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.53g，5.4mmol)和HOBt(0.73g，5.4mmol)溶解在DMF(15mL)和DIPEA(2.9mL，17.0mmol)中。5分鐘后，加入EDCI(1.35g，7mmol)，反應在室溫下攪拌96小時。真空除去溶劑，殘留物在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷1∶1洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)3.41(6H，br s)，7.44(1H，t)，7.61(3H，m)，7.83(1H，d)，8.37(1H，m)。
制備例491-(4-氯萘-1-基)丙-1-酮
5分鐘內向-10℃的1-氯萘(10g，61.5mmol)的DCM(150mL)攪拌溶液中分批加入氯化鋁(24.6g，184.5mmol)，反應混合物冷卻到-78℃。10分鐘內滴加丙酰氯(10.7mL，123.0mmol)，反應在-78℃下攪拌16小時。反應混合物升至0℃，用1M HCl猝滅，然后加入水(200mL)。分離有機層，水層萃取進DCM(2×125mL)。合并有機餾份，用1M NaOH溶液(2×50mL)，鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.28(3H，t)，3.04(2H，q)，7.58(1H，d)，7.64(2H，m)，7.73(1H，d)，8.34(1H，m)，8.59(1H，m)。
制備例505-氯萘-1-腈
將5-氯-1-萘甲酸(2.08g，10.1mmol)的亞硫酰氯(10mL)溶液回流3小時，然后冷卻到室溫，真空濃縮。小心地將濃氨水溶液(10mL)加到0℃的殘渣中，反應混合物升至室溫并攪拌30分鐘。反應混合物用水(50mL)稀釋，過濾固體，用水洗滌，真空干燥。固體溶解在三氯氧磷(10mL)中，加熱回流4小時，然后冷卻到室溫，緩慢倒入溫水(50mL)中。過濾析出的固體，用水(2×20mL)洗滌，真空干燥，得到目標化合物，δH(CDCl3)7.64(2H，m)，7.73(1H，m)，8.00(1H，m)，8.20(1H，d)，8.56(1H，d)。
制備例51環丙基乙酸甲酯
向環丙基乙酸(2g，20.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入濃H2SO4(5滴)，反應混合物加熱回流16小時。反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮。殘渣在飽和NaHCO3溶液(30mL)和Et2O(2×30mL)之間分配。合并有機餾份，用鹽水(2×20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(CDCl3)0.15(2H，m)，0.54(2H，m)，1.04(1H，m)，2.21(2H，d)，3.68(3H，s)。
制備例522-環丙基-3-萘-1-基-3-氧代丙酸甲酯
將正丁基鋰(2.5M，8.3mL，20.9mmol)加到0℃下氬氣氣氛中的二異丙胺(2.9mL，20.9mmol)的THF(20mL)溶液中。反應混合物在0℃下攪拌1小時，然后冷卻到-78℃。滴加環丙基乙酸甲酯(制備例51，1.19g，10.4mmol)的THF(15mL)溶液，反應在-78℃下攪拌20分鐘。然后加入1-萘甲醛(1.56mL，11.5mmol)的THF(15mL)溶液，反應升至室溫并攪拌16小時。加入水(50mL)，反應混合物萃取進Et2O(3×50mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脫。洗脫出的產物溶解在DCM(50mL)中，加入DMP試劑(Dess-Martin periodinane)(3.30g，7.8mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應混合物用DCM(50mL)稀釋，加入水(100mL)。過濾沉淀，分離各層。水層萃取進DCM(2×50mL)，合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)0.17(1H，m)，0.40(1H，m)，0.63(1H，m)，0.73(1H，m)，1.58(1H，m)，3.60(1H，d)，3.72(3H，s)，7.50(1H，m)，7.56(1H，m)，7.61(1H，m)，7.82(1H，d)，7.89(1H，d)，8.00(1H，d)，8.55(1H，d)。
制備例532-環丙基-1-萘-1-基乙酮
將環丙基-3-萘-1-基-3-氧代丙酸甲酯(制備例52，0.61g，2.3mmol)和NaCl(0.13g，2.3mmol)在DMSO(15mL)和水(0.5mL)中的懸浮液加熱到160℃保持24小時。反應混合物冷卻到室溫，在水(50mL)和EtOAc(3×40mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)0.23(2H，m)，0.61(2H，m)，1.19(1H，m)，2.97(2H，d)，7.50(1H，m)，7.54(1H，m)，7.60(1H，m)，7.82(1H，m)，7.89(1H，d)，7.98(1H，d)，8.60(1H，d)。
制備例541-溴-5-氯萘
根據Robert F.O′Malley等人，J.Org.Chem.，1994，59，7335-7340的方法制備了目標化合物。
制備例555-氯萘-1-甲醛
在氬氣氣氛中將1-溴-5-氯萘(制備例54，1g，4.14mmol)的THF(20mL)溶液冷卻到-78℃。滴加正丁基鋰(2.5M，1.8mL，4.55mmol)，反應在-78℃下攪拌1小時。加入DMF(0.96mL，12.4mmol)，反應在-78℃下攪拌2小時，然后升至室溫，用1M HCl(30mL)猝滅。反應混合物萃取進EtOAc(3×30mL)，合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)7.60(1H，m)，7.70(1H，d)，7.75(1H，m)，8.05(1H，d)，8.61(1H，d)，9.22(1H，d)，10.41(1H，s)。
制備例563-(5-氯萘-1-基)-2-環丙基-3-氧代丙酸甲酯
使用與制備例52相同的方法，從5-氯萘-1-甲醛(制備例55)開始制備目標化合物。δH(CDCl3)0.15(1H，m)，0.40(1H，m)，0.62(1H，m)，0.73(1H，m)，1.54(1H，m)，3.56(1H，d)，7.51(1H，m)，7.62(1H，m)，7.66(1H，m)，7.84(1H，d)，8.40(1H，d)，8.50(1H，d)。
制備例571-(5-氯萘-1-基)-2-環丙基乙酮
使用與制備例53相同的方法，從3-(5-氯萘-1-基)-2-環丙基-3-氧代丙酸甲酯(制備例56)開始制備目標化合物。δH(CDCl3)0.22(2H，m)，0.60(2H，m)，1.16(1H，m)，2.95(2H，d)，7.49(1H，m)，7.62(2H，m)，7.83(1H，m)，8.47(2H，m)。
制備例58(3，3-二乙氧基-1-甲基丙基)三苯基溴化鏻
根據Henri Brunner等人，Synthesis，1997，79-86的方法制備目標化合物。
制備例591-氯-7-甲基萘
在氬氣氣氛中將(3，3-二乙氧基-1-甲基丙基)三苯基溴化鏻(30g，61.6mmol)懸浮在THF(90mL)中，并冷卻到-78℃。15分鐘內滴加正丁基鋰(2.5M，27mL，67.7mmol)，反應在-78℃下攪拌1.5小時。加入2-氯苯甲醛(6.9mL，61.6mmol)的THF(10mL)溶液，反應升至室溫并攪拌16小時。加入EtOH(20mL)和三乙胺(2mL)，反應混合物在水(100mL)和Et2O(3×100mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘渣溶解在冰乙酸(100mL)和水(100mL)中的48％HBr中，加熱到100℃保持16小時。反應冷卻到室溫，在水(150mL)和Et2O(3×100mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用己烷洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)2.59(3H，s)，7.33(1H，m)，7.39(1H，m)，7.56(1H，m)，7.73(1H，d)，7.77(1H，d)，8.07(1H，s)。
制備例608-氯萘-2-甲醛
向N-溴琥珀酰亞胺(1.20g，6.7mmol)和AIBN(84mg，0.5mmol)在CCl4(25mL)中的回流溶液中加入1-氯-7-甲基萘(制備例59，1.13g，6.4mmol)的CCl4(25mL)溶液。反應回流3小時，然后冷卻到室溫，過濾固體并棄去。真空濃縮濾液，溶解在CHCl3(50mL)中。加入六亞甲基四胺(1.08g，7.7mmol)，反應回流3小時，然后在室溫下攪拌72小時。真空濃縮反應混合物，殘渣溶解在乙酸∶水(1∶1，40mL)和濃HCl(10mL)中。反應混合物回流3小時，然后冷卻到室溫，在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)7.56(1H，t)，7.68(1H，m)，7.84(1H，d)，7.98(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.77(1H，s)，10.23(1H，s)。
制備例618-氯萘-2-腈
將8-氯萘-2-甲醛(制備例60，117mg，0.61mmol)和羥基胺鹽酸鹽(51mg，0.74mmol)的甲酸(5mL)溶液加熱回流24小時。反應冷卻到室溫，在水(30mL)和EtOAc(3×30mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)7.57(1H，m)，7.70(2H，m)，7.83(1H，d)，7.98(1H，d)，8.69(1H，s)。
制備例623-二甲基氨基-1-萘-1-基丙-1-酮鹽酸鹽
向1-萘乙酮(10g，59mmol)，多聚甲醛(2.3g，78mmol)和二甲基胺鹽酸鹽(6.36g，78mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入濃HCl(0.5mL)。反應加熱回流10小時，然后冷卻到室溫，真空濃縮。殘渣用Et2O(20mL)研磨，得到目標化合物，m/z(ES+)＝228[M+H]+；RT＝2.22分鐘。
制備例631-萘-1-基丙烯酮
將3-二甲基氨基-1-萘-1-基丙-1-酮鹽酸鹽(制備例62，15.47g，59mmol)溶解在水(400mL)中，用飽和Na2CO3溶液堿化至pH 9。游離堿萃取進EtOAc(3×150mL)中，合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘渣溶解在MeOH(25mL)中并冷卻到0℃，加入碘甲烷(8.4mL，135mmol)。反應混合物升至室溫并攪拌1小時。過濾得到的固體，用Et2O(2×20mL)洗滌。固體在Et2O(100mL)和飽和NaHCO3溶液(100mL)之間劇烈攪拌16小時。分離各層，水層萃取進EtOAc(2×100mL)。合并有機餾份，用1M HCl(100mL)，鹽水(150mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(CDCl3)6.06(1H，d)，6.28(1H，d)，6.97(1H，dd)，7.55(3H，m)，7.74(1H，m)，7.91(1H，m)，8.00(1H，d)，8.35(1H，m)。
制備例643-芐氧基-1-萘-1-基丙-1-酮
將1-萘-1-基丙烯酮(制備例63，3.78g，20.7mmol)和芐醇(3.35g，31mmol)溶解在DCM(40mL)中，向其中加入濃H2SO4(4滴)。反應在室溫下攪拌16小時，然后用DCM(40mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(50mL)和水(50mL)洗滌。干燥有機層(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脫。產物進一步在硅膠上色譜純化，用DCM洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)3.37(2H，t)，3.99(2H，t)，4.57(2H，s)，7.32(4H，m)，7.56(4H，m)，7.90(2H，m)，8.00(1H，d)，8.63(1H，d)。
制備例653-芐氧基-2-溴-1-萘-1-基丙-1-酮
將3-芐氧基-1-萘-1-基丙-1-酮(制備例64，2.89g，9.9mmol)和PTAT(4.12g，10.9mmol)溶解在THF(40mL)中，在室溫下攪拌72小時。過濾沉淀，用THF(10mL)洗滌并棄去。真空濃縮濾液，在硅膠上色譜純化，用EtOAc∶己烷1∶19洗脫，得到目標化合物，δH(DMSO)3.95(1H，dd)，4.20(1H，dd)，4.60(2H，d)，5.96(1H，t)，7.31(4H，m)，7.65(4H，m)，8.07(1H，d)，8.22(2H，m)，8.38(1H，d)。
制備例66-70 使用制備例15所述過程從適合的腈和格氏試劑制備制備例66-70的化合物。


制備例71-79 使用制備例1所述過程從適合的酮制備制備例71-79的化合物。


制備例796-甲基萘-1-基胺
將6-甲基萘-1-羧酸(2.50g，13.4mmol)與多磷酸(～50mL)和羥基胺鹽酸鹽(990mg，14.2mmol)混合。混合物加熱到80℃并攪拌30分鐘。溫度緩慢升至160℃(泡沫)，繼續攪拌1小時，然后將熱溶液加到水/冰混合物(～1.5L)中。得到的溶液用EtOAc(200mL)洗滌，然后用固體NaOH調成堿性。用EtOAc(3×300mL)萃取，用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(DMSO)2.44(3H，s)，5.63(2H，br s)，6.60(1H，d)，7.01(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.20(1H，d)，7.50(1H，s)，7.97(1H，d)；m/z(ES+)＝158.12[M+H]+；RT＝2.31分鐘。
制備例801，1-二氟-1H-萘-2-酮
將2-萘酚(4.5g，31.21mmol)溶解在DMF(50mL)中，然后緩慢加入Selectfluor(22.11g，62.42mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，然后用EtOAc(2×50mL)稀釋有機物，用鹽水(100mL)洗滌。干燥合并的萃取物(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物。δH(DMSO)6.38(1H，m)，7.60-7.72(3H，m)，7.89(2H，m)。
制備例811，1，2，2-四氟-1，2-二氫萘
將1，1-二氟-1H-萘-2-酮(制備例80，6.9g，31.21mmol)溶解在甲苯(5mL)中。在惰性氣氛中加入BF3-Et2O(0.44mL)，然后加入Deoxyfluor(10mL，54.61mmol)，混合物在60℃下攪拌2小時，然后冷卻到室溫，再攪拌16小時。混合物冷卻到0℃，加入甲醇(0.5mL)，然后滴加NaHCO3(100mL)。然后用甲苯(2×50mL)稀釋有機層。干燥合并的萃取物(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物。δH(DMSO)6.37-6.40(1H，m)，7.15(1H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.68(1H，t)，7.82(1H，d)。
制備例821，2-二氟萘
將1，1，2，2-四氟-1，2-二氫萘(制備例81，3.9g，19.29mmol)溶解在THF(15mL)中，然后加入氫氧化銨(30mL)和鋅(6.29g，96.30mmol)。混合物在室溫下在惰性氣氛中攪拌4小時，然后過濾，用己烷洗滌。使用己烷通過短硅膠柱過濾洗液，真空濃縮，得到目標化合物。δH(DMSO)7.58-7.62(3H，m)，7.81(1H，m)，8.01(2H，t)。
制備例831-(7，8-二氟萘-1-基)丙-1-酮
將1，2-二氟萘(制備例82，1.2g，7.3mmol)溶解在DCM(15mL)中，冷卻到-15℃。分批加入氯化鋁(2.9g，21.9mmol)，混合物在-15℃下攪拌15分鐘。溶液冷卻到-78℃，然后滴加丙酰氯(1.27mL，14.6mmol)。混合物攪拌16小時，緩慢加入HCl(20mL)。用EtOAc(100mL)稀釋有機物，用1M HCl溶液(2×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物。δH(CDCl3)1.25(3H，t)，2.86(2H，m)，7.40-7.45(3H，m)，7.64(1H，m)，7.90(1H，d)。
制備例842-溴-1-(7，8-二氟萘-1-基)丙-1-酮
在與制備例1所述相似的條件下從1-(7，8-二氟萘-1-基)丙-1-酮(制備例83)制備目標化合物。δH(CDCl3)2.00(3H，m)，5.01(1H，m)，7.25(1H，q)，7.38(1H，t)，7.64(1H，d)，7.73(1H，m)，7.98(1H，d)。
制備例854-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在與制備例27所述相似的條件下從4-溴-2-氟苯甲酸(9.4g，42.9mmol)制備目標化合物。δH(CDCl3)3.40(3H，s)，3.60(3H，s)，7.35(3H，m)。
制備例861-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮
在與制備例28所述相似的條件下從4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(制備例85，5.62g，21.45mmol)制備目標化合物。δH(CDCl3)1.20(3H，t)，3.00(3H，q)，7.40(2H，m)，7.80(1H，t)。
制備例872-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮
在與制備例29所述相似的條件下從1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮(制備例86，1.64g，7.1mmol)制備目標化合物。δH(CDCl3)1.90(3H，d)，5.30(1H，q)，7.35(1H，d)，7.45(1H，d)，7.80(1H，t)。
制備例881-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮
在與制備例42所述相似的條件下從4-溴-3-甲基苯甲腈(7.7g，39.3mmol)制備目標化合物。δH(CDCl3)1.20(3H，t)，3.00(2H，q)，7.60(2H，s)，7.80(1H，s)。
制備例892-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮
在與制備例16所述相似的條件下從1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮(制備例88，2.31g，10.13mmol)制備目標化合物。δH(CDCl3)1.97(3H，d)，2.50(3H，s)，5.25(1H，q)，7.70(2H，m)，7.80(1H，s)。
制備例901-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-1-酮
在與制備例42所述相似的條件下從3，4-二氯苯甲腈(5g，29.1mmol)制備目標化合物。δH(CDCl3)1.05(6H，d)，2.30(1H，m)，2.80(2H，d)，7.60(1H，d)，7.80(1H，d)，8.05(1H，s)。
制備例912-溴-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-1-酮
在與制備例16所述相似的條件下從1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-1-酮(制備例90，1.6g，6.9mmol)制備目標化合物。δH(CDCl3)1.05(3H，d)，1.10(3H，d)，2.50(1H，m)，4.80(1H，d)，7.60(1H，d)，7.80(1H，d)，8.15(1H，s)。
制備例921-(4，5-二氟萘-1-基)丙-1-酮
將1，8-二氟萘(1g，6.1mmol)(根據Mallory F.B，J.Amer.Chem.Soc.1974，96，3536的過程制備)和丙酰氯(0.54mL，6.16mmol)的DCM(20mL)溶液加到-40℃的三氯化鋁(2.44g，18.3mmol)的DCM(5mL)懸浮液中。1小時后，反應升至室溫，用鹽酸2N HCl(10mL)猝滅。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。合并有機層，用氫氧化鈉(2N，10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑∶己烷/EtOAc，98∶2)，得到目標化合物。δH(CDCl3)1.30(3H，t)，3.10(2H，q)，7.20(2H，m)，7.60(1H，m)，7.90(1H，m)，8.50(1H，d)。
制備例932-溴-1-(4，5-二氟萘-1-基)丙-1-酮
在與制備例16所述相似的條件下從1-(4，5-二氟萘-1-基)丙-1-酮(制備例92，0.86g，3.91mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)1.80(3H，d)，5.90(1H，q)，7.45(2H，m)，7.80(1H，d)，8.20(1H，d)，8.30(1H，m)。
制備例941-(4，5-二氟萘-1-基)丁-1-酮
將1，8-二氟萘(1.0g，6.1mmol)和丁酰氯(0.72g，6.16mmol)的DCM(20mL)溶液加到-40℃的三氯化鋁(2.44g，18.3mmol)的DCM(5mL)懸浮液中。1小時后，反應升至室溫，用鹽酸2N HCl(10mL)猝滅。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。合并有機層，用氫氧化鈉(2N，10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑己烷/EtOAc 98∶2)，得到目標化合物。δH(CDCl3)1.05(3H，t)，1.80(2H，m)，3.00(2H，t)，7.20(2H，m)，7.60(1H，m)，7.90(1H，m)，8.50(1H，d)。
制備例952-溴-1-(4，5-二氟萘-1-基)丁-1-酮
在與制備例16所述相似的條件下從1-(4，5-二氟萘-1-基)丁-1-酮(制備例94，0.8g，3.41mmol)制備目標化合物。δH(CDCl3)1.20(3H，t)，2.2(1H，m)，2.4(1H，m)，5.1(1H，t)，7.2(2H，m)，7.6(1H，m)，7.9(1H，m)，8.3(1H，d)。
制備例961-(4，5-二氯萘-1-基)丙-1-酮
在與制備例92所述相似的條件下從1，8-二氯萘(0.8g，4.1mmol)(通過Hodgson J.Chem.Soc.1947，80的過程制備)制備目標化合物。δH(CDCl3)1.30(3H，t)，3.00(2H，q)，7.50(1H，t)，7.60-7.80(3H，m)，8.40(1H，d)。
制備例972-溴-1-(4，5-二氯萘-1-基)丙-1-酮
在與制備例16所述相似的條件下從1-(4，5-二氯萘-1-基)丙-1-酮(制備例96，0.84g，2.53mmol)制備目標化合物。δH(CDCl3)2.00(3H，d)，5.25(1H，q)，7.45(1H，t)，7.60-7.80(3H，m)，8.20(1H，d)。
制備例981-(5，7-二氯萘-1-基)丙-1-酮
將5，7-二氯萘-1-羧酸(1.5g，6.25mmol)(Sestanj，Kazimir歐洲專利申請(1982)，EP 59596 A1 19820908)，草酰氯(0.6mL，6.87mmol)，DMF(1滴)混合在DCM(50mL)中，并攪拌12小時。真空濃縮混合物，在THF(40mL)中溶解，冷卻到-78℃。加入乙酰丙酮酸鐵(III)(66mg，0.19mmol)，然后滴加乙基溴化鎂(2.7mL，3M溶液，8.12mmol)。1小時后，反應升至室溫，加入飽和氯化銨溶液(30mL)。用DCM(3×50mL)萃取混合物，合并有機物，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯99∶1)，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.10(3H，t)，3.00(2H，q)，7.60(2H，m)，7.09(1H，d)，8.40(1H，d)，8.50(1H，s)。
制備例992-溴-1-(5，7-二氯萘-1-基)丙-1-酮
在與制備例16所述相似的條件下從1-(5，7-二氯萘-1-基)丙-1-酮(制備例98，0.719g，2.84mmol)制備目標化合物。δH(CDCl3)2.00(3H，d)，5.40(1H，q)，7.70(2H，m)，8.00(1H，d)，8.42(1H，s)，8.50(1H，d)。
制備例100-106 使用制備例18所述過程制備制備例100-104的化合物，使用制備例23所述過程制備制備例105和106的化合物。


制備例107-114 使用制備例16所述過程從適合的酮制備制備例107-114的化合物。


制備例1155-甲基萘-1-羧酸叔丁酯
在2分鐘內向-78℃下的5-溴-1-萘-1-羧酸叔丁酯(J.Org.Chem.；2002；67(4)；1171-1177)(1.00g，3.26mmol)的THF(10mL)溶液中加入丁基鋰(2.5M，1.56mL)。攪拌40分鐘后，加入碘甲烷(0.55g)，在1.5小時內反應升至室溫。反應用水(10mL)猝滅，在水和乙醚(3×50mL)之間分配。干燥合并的萃取物(MgSO4)，濃縮。通過快速色譜純化殘渣(洗脫劑異己烷/EtOAc98∶2)，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.70(9H，s)，2.78(3H，s)，7.37(d，1H)，7.46-7.54(m，2H)，8.04(d，1H)，8.18(d，1H)，8.66(d，1H)；m/z(ES+)＝242.23[M+H]+；RT＝2.86分鐘。
制備例1165-甲基萘-1-羧酸
將5-甲基萘-1-羧酸叔丁酯(制備例115，1.37g，4.45mmol)溶解在DCM(10mL)中，加入TFA(3mL)。攪拌16小時后，真空濃縮反應，得到目標化合物。δH(DMSO)2.71(3H，s)，7.45(1H，d)，7.53(1H，m)，7.64(1H，m)，8.13(1H，d)，8.28(1H，d)，8.68(1H，d)。
制備例1171-(5-甲基萘-1-基)丙-1-酮
在與制備例98所述相似的條件下通過酰氯從5-甲基萘-1-羧酸(制備例116)制備目標化合物。δH(CDCl3)1.20(3H，t)，2.63(3H，s)，2.97(2H，q)，7.29(1H，d)，7.35-7.46(2H，m)，7.69(1H，d)，8.07(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z(ES+)＝199.07[M+H]+；RT＝3.86分鐘。
制備例1185-甲氧基萘-1-羧酸甲酯
根據Can.J.Chem.(2004)，240-253的方法制備目標化合物。
制備例1195-甲氧基萘-1-羧酸
將5-甲氧基萘-1-羧酸甲酯(制備例118，1.43g)溶解在甲醇(30mL)中，加入2M氫氧化鈉溶液，攪拌16小時，然后真空濃縮。加入1MNaOH(50mL)，用EtOAc(50mL)洗滌，使用濃HCl酸化，然后萃取進DCM(3×50mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(DMSO)4.00(3H，s)，7.06(1H，d)，7.60(2H，m)，8.16(1H，d)，8.42(2H，m)，13.10(1H，s)。
制備例1201-(5-甲氧基萘-1-基)丙-1-酮
按制備例98所述通過酰氯從5-甲氧基萘-1-羧酸(制備例119)制備目標化合物。δH(DMSO)1.18(3H，t)，3.10(2H，q)，3.98(3H，s)，7.08(1H，d)，7.55(2H，m)，7.96(1H，d)，8.04(1H，d)，8.40(1H，d)。
制備例1212-溴-1-(5-甲氧基萘-1-基)丙-1-酮
在制備例16所述條件下從1-(5-甲氧基萘-1-基)丙-1-酮(制備例120)制備目標化合物。δH(CDCl3)2.01(3H，d)，4.04(3H，s)，5.45(1H，q)，7.14(1H，d)，7.48(2H，m)，7.98(1H，d)，8.10(1H，d)，8.40(1H，d)。
制備例1221-(5-氯萘-1-基)乙醇
在與制備例187所述相似的條件下用甲基氯化鎂從5-氯萘-1-甲醛(制備例55)制備目標化合物。δH(CDCl3)1.75(3H，d)，5.70(1H，q)，7.45(1H，m)，7.42(1H，t)，7.60(2H，m)，7.78(2H，d)，8.06(1H，d)，8.27(1H，d)。
制備例1231-(5-氯萘-1-基)乙酮
在與制備例129所述相似的條件下從1-(5-氯萘-1-基)乙醇(制備例122)制備目標化合物。δH(CDCl3)2.75(3H，s)，7.55(1H，t)，7.72(2H，m)，8.04(1H，m)，8.56(1H，d)，8.70(1H，d)。
制備例1242-溴-1-(5-氯萘-1-基)乙酮
在與制備例19所述相似的條件下從1-(5-氯萘-1-基)乙酮(制備例123)制備目標化合物。δH(CDCl3)4.60(2H，d)，7.63(1H，m)，7.74(3H，m)，8.04(2H，m)。
制備例1252-溴-1-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙酮
在與制備例44所述相似的條件下從1-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙酮制備目標化合物。δH(DMSO)1.77(4H，m)，2.80(4H，m)，4.87(2H，s)，7.24(1H，d)，7.72(2H，m)。
制備例1263-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例66所述相似的條件下從2-溴-1-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙酮(制備例125)和2-咪唑烷硫酮(imidazolidinethione)制備目標化合物。δH(DMSO)1.77(4H，m)，2.80(4H，m)，4.30(2H，t)，4.53(2H，t)，6.95(1H，s)，7.24(1H，d)，7.34(2H，d)，9.61(1H，br)；m/z(ES+)＝257.07[M+H]+；RT＝2.51分鐘。
制備例1272-溴-3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例11所述相似的條件下從3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(制備例126)制備目標化合物。δH(DMSO)1.79(4H，m)，2.80(4H，m)，4.23(2H，m)，4.32(2H，m)，7.29(3H，m)，9.60(1H，br)。
制備例1281-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-醇
將1-溴-5-三氟甲基萘(4.0g，14.54mmol)溶解在THF(80mL)中，在惰性氣氛中在-78℃下冷卻。然后在10分鐘內滴加n-BuLi(6.4mL，2.5M溶液)，溶液再攪拌2小時。然后在5分鐘內緩慢加入丙醛(3.2mL，43.62mmol)，混合物再攪拌1小時。移走冷卻浴，混合物在室溫下攪拌16小時，然后加入2M HCl溶液(50mL)。混合物攪拌5分鐘，然后水層用EtOAc(3×60mL)萃取。合并有機層，洗滌(鹽水)，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑己烷/EtOAc5/1，然后4/1)，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.05(3H，t)，1.90-2.05(2H，m)，5.45(1H，m)，7.55(1H，t)，7.65(1H，t)，7.78(1H，d)，7.90(1H，d)，8.18(1H，d)，8.40(1H，d)。
制備例1291-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-酮
將1-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-醇(制備例128，2.5g，9.832mmol)溶解在DCM(80mL)中，在惰性氣氛中在室溫下分批加入Dess-Martin試劑。混合物在室溫下攪拌16小時，然后加入飽和NaHCO3溶液(80mL)，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑DCM)，得到目標化合物，δH(DMSO)1.20(3H，t)，3.17(2H，q)，7.75(1H，t)，7.85(1H，t)，8.10(1H，d)，8.20(1H，d)，8.30(1H，br d)，8.60(1H，d)。
制備例1302-溴-1-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-酮
在與制備例16所述相似的條件下從1，1-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-酮(制備例129)制備目標化合物。δH(DMSO)1.95(3H，d)，5.95(1H，q)，7.80-7.90(2H，m)，8.15(1H，d)，8.25-8.35(2H，m)，8.50(1H，d)。
制備例1312-氟萘
將6-氟萘-1-羧酸(15.0g，78.87mmol)懸浮在奎尼丁(Quinidine)(35mL)中，在惰性氣氛中加入Cu(0)粉(8.8g，138.03mmol)，反應加熱回流48小時。混合物冷卻至室溫和過濾，用EtOH(20mL)洗滌濾餅，然后用己烷(20mL)洗滌。合并洗液，真空濃縮。用EtOAc(200mL)稀釋有機物，用2M HCl溶液(2×50mL)洗滌，然后用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑己烷)，得到目標化合物，δH(DMSO)7.40-7.60(3H，m)，7.72(1H，d)，7.90-8.10(3H，m)。
制備例1321-(7-氟萘-1-基)丙-1-酮
在惰性氣氛中將2-氟萘(制備例131，8.0g，55.10mmol)溶解在DCM(120mL)中，反應在0℃冷卻。然后一次性加入AlCl3(22.8g，170.82mmol)，混合物攪拌15分鐘。然后混合物在-78℃下冷卻，15分鐘內緩慢加入丙酰氯(9.6mL，110.2mmol)。然后混合物攪拌16小時，在此期間內到達室溫。用EtOAc(200mL)稀釋有機物，用1M HCl溶液(2×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(DMSO)1.15(3H，t)，3.15(2H，q)，7.52(1H，m)，7.61(1H，m)，8.15(1H，m)，8.25(2H，m)，8.35(1H，m)。
制備例1332-溴-1-(7-氟萘-1-基)丙-1-酮
在與制備例16所述相似的條件下從1-(7-氟萘-1-基)丙-1-酮(制備例132，11.7g，55.10mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)1.90(3H，m)，5.95(1H，q)，7.55-7.70(2H，m)，8.10-8.20(2H，m)，8.25-8.35(2H，m)。
制備例1341-(7-氟萘-1-基)丁-1-酮
在與制備例18所述相似的條件下從2-氟萘(制備例131，1.0g，6.88mmol)和丁酰氯制備目標化合物。δH(DMSO)0.95(3H，t)，1.70(2H，m)，3.10(2H，t)，7.55(1H，m)，7.65(1H，m)，8.15(1H，m)，8.22(2H，m)，8.30(1H，m)。
制備例1352-溴-1-(7-氟萘-1-基)丁-1-酮
在與制備例16所述相似的條件下從1-(7-氟萘-1-基)丁-1-酮(制備例134，1.47g，6.88mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)1.10(3H，t)，2.05(1H，m)，2.15(1H，m)，5.80(1H，t)，7.55-7.70(2H，m)，8.10-8.20(2H，m)，8.25-8.35(2H，m)。
制備例1363-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例1所述相似的條件下從2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮和2-咪唑烷硫酮制備目標化合物。δH(DMSO)4.30(2H，m)，4.50(2H，m)，7.20(1H，s)，7.60(1H，d)，7.80(1H，d)，7.95(1H，s)，9.60(1H，br s)；m/z(ES+)＝271.03[M+H]+；RT＝2.70分鐘。
制備例1372-溴-3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(制備例136，5.0g，13.85mmol)懸浮在DCM(100.0mL)中，加入飽和NaHCO3溶液(100mL)。混合物劇烈攪拌15分鐘，分離兩相；使用相分離柱干燥有機層，使用冰浴在0℃下冷卻。然后在5分鐘內加入溴(0.71mL，13.85mmol)，混合物在0℃下在惰性氣氛中攪拌1小時。幾分鐘后，形成黃色沉淀，移走冰浴，混合物攪拌16小時。過濾懸浮液，固體用乙醚(30.0mL)洗滌，得到目標化合物。δH(DMSO)4.35-4.15(4H，m)，7.60(1H，d)，7.90(2H，m)，9.55(1H，brs)。
制備例1383-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛
在惰性氣氛中將乙基溴化鎂的2.0M乙醚(10.2mL，20.36mmol)溶液加到THF(50.0mL)溶液中，使用冰浴將混合物在0℃下冷卻。5分鐘內將2-溴-3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(制備例137，3.0g，6.79mmol)分批加到上述溶液中。攪拌2小時后，將DMF(2.10mL，27.15mmol)加到溶液中，混合物攪拌16小時。將飽和氯化銨(50mL)緩慢加到混合物中，然后在EtOAc(150mL)和飽和氯化鈉(100mL)之間分配。干燥有機層(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物。δH(DMSO)3.90(2H，m)，4.20(2H，m)，7.75(1H，d)，7.85(1H，d)，8.10(1H，s)，9.20(1H，s)。
制備例1392-溴-3-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯
在與制備例16所述相似的條件下從3-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(1.0g，4.05mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)3.80(3H，s)，6.75(1H，s)，7.90(1H，d)，8.00(1H，d)，8.30(1H，s)。
制備例1403-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸甲酯
在與實施例1所述相似的條件下從2-溴-3-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(制備例139，1.40g，4.05mmol)和2-咪唑烷硫酮制備目標化合物。δH(DMSO)3.70(3H，s)，4.30(4H，m)，7.65(1H，d)，7.90(1H，m)，8.00(1H，s)。
制備例1412-溴-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙酮
在與制備例16所述相似的條件下從1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙酮(5.0g，22.46mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)4.40(2H，s)，7.70(1H，d)，8.10(1H，d)，8.35(1H，s)。
制備例1423-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例1所述相似的條件下從2-溴-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)乙酮(制備例141，6.44g，21.32mmol)和2-咪唑烷硫酮制備目標化合物。δH(DMSO)4.30(2H，m)，4.55(2H，m)，7.30(1H，s)，7.95(2H，m)，8.10(1H，s)，9.65(1H，br s)；m/z(ES+)＝304.93[M+H]+；RT＝2.44分鐘。
制備例1432-溴-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例11所述相似的條件下從3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(制備例142，5.0g，12.99mmol)和溴制備目標化合物。δH(DMSO)4.35-4.20(4H，m)，7.95(1H，d)，8.05(1H，d)，8.10(1H，s)，9.60(1H，br s)。
制備例1443-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛
在與制備例138所述相似的條件下從2-溴-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(制備例143，1.5g，3.39mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)3.90(2H，m)，4.20(2H，m)，7.95(1H，m)，8.10(1H，d)，8.25(1H，s)，9.20(1H，s)。
制備例1451-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮
5分鐘內將異丁基溴化鎂的2.0M乙醚(24.0mL，48.16mmol)溶液緩慢加到0℃下惰性氣氛中的4-氯-3-三氟甲基苯甲腈(3.3g，16.05mmol)的THF(50.0mL)溶液中。混合物攪拌1小時，然后移走冰浴，再攪拌16小時。將飽和氯化銨(30mL)緩慢加到混合物中，然后在EtOAc(150mL)和飽和氯化鈉(100mL)之間分配。干燥有機層(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物。δH(DMSO)0.95(6H，m)，2.15(1H，m)，3.00(2H，m)，7.90(1H，d)，8.30(2H，m)。
制備例1462-溴-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮
在與制備例16所述相似的條件下從1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮(制備例145，4.0g，15.15mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)1.00(3H，d)，1.15(3H，d)，2.35(1H，m)，5.80(1H，d)，7.95(1H，d)，8.40(2H，m)。
制備例1474-氯-N-甲氧基-3，N-二甲基苯甲酰胺
在與制備例27所述相似的條件下從4-氯-3-甲基苯甲酸(10.0g，58.62mmol)制備目標化合物。δH(CDCl3)2.42(3H，s)，3.40(3H，s)，3.60(3H，s)，7.40(1H，d)，7.50(1H，d)，7.60(1H，s)。
制備例1481-(4-氯-3-甲基苯基)丙-1-酮
在與制備例28所述相似的條件下從4-氯-N-甲氧基-3，N-二甲基苯甲酰胺(制備例147，5.0g，23.40mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)1.10(3H，t)，2.40(3H，s)，3.05(2H，q)，7.60(1H，d)，7.80(1H，d)，8.00(1H，s)。
制備例1492-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)丙-1-酮
在與制備例16所述相似的條件下從1-(4-氯-3-甲基苯基)丙-1-酮(4.0g，21.90mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)1.80(3H，d)，2.42(3H，s)，5.85(1H，q)，7.62(1H，d)，7.90(1H，d)，8.10(1H，s)。
制備例1502-溴-1-(5-氟萘-1-基)丙-1-酮
向1-(5-氟萘-1-基)丙-1-酮(制備例183，0.8g，3.96mmol)的THF(30mL)攪拌溶液中加入PTAT(1.49g，3.96mmol)，反應在室溫下攪拌72小時。過濾反應混合物，真空濃縮濾液，得到目標化合物，δH(CDCl3)2.00(3H，d)，5.40(1H，q)，7.23(1H，d)，7.60(2H，m)，7.98(1H，d)，8.20(1H，d)，8.40(1H，d)。
制備例1512-溴-3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例11所述相似的條件下從3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(實施例44)制備目標化合物。δH(DMSO)3.90(1H，m)，4.20(3H，m)，7.71(1H，d)，7.80(3H，m)，8.05(1H，s)，8.17(1H，d)，8.26(1H，d)，9.60(1H，s)。
制備例152-157 通過所示方法制備以下化合物。

制備例158-166 通過所示方法制備以下化合物。


制備例167-175 通過所示方法制備以下化合物。


制備例1762-溴-3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(實施例51，5.30g，14.4mmol)在飽和NaHCO3溶液(200mL)和EtOAc(200mL)之間分配。分離兩層，然后水層進一步用EtOAc(2×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)，濃縮。晶體殘渣溶解在DCM中，冷卻到0℃，用溴(0.75mL，14.6mmol)處理。移走冰浴，粘稠懸浮液在室溫下攪拌10小時。收集沉淀(目標化合物)，用異己烷/DCM1/1洗滌，然后真空干燥，δH(DMSO)3.93(1H，m)，4.21-4.26(3H，m)，7.70(1H，dd)，7.76(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.03(1H，d)，8.17(1H，d)，8.26(1H，d)，9.64(1H，br s)；m/z(ES+)＝365.00，366.98[M+H]+；RT＝2.64分鐘。
制備例1773-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛
將2-溴-3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(制備例176，4.57g，12.4mmol)溶解在0℃的THF(100mL)中。2小時后，加入DMF(5.6mL，64.6mmol)，混合物在室溫下攪拌12小時，然后在EtOAc(300mL)和飽和NH4Cl溶液(100mL)之間分配。分離有機層，洗滌(飽和NaHCO3溶液，然后鹽水)，干燥(MgSO4)，然后真空濃縮，得到目標化合物，δH(DMSO)3.57(2H，m)，4.37(2H，m)，7.59-7.66(3H，m)，7.77(1H，d)，7.96(1H，d)，8.08(1H，dd)，9.14(1H，s)；m/z(ES+)＝315.00[M+H]+；RT＝2.49分鐘。
制備例1786-氟萘-1-羧酸
小心地將無水氯化鋁(65g，487mmol)加到0℃的呋喃-2-羧酸(25g，260mmol)的氟苯(250mL)懸浮液中。1小時后，移走冰浴，混合物緩慢加熱到75℃，在此溫度在再保持12小時。將混合物加到2N HCl溶液(1.5L)中，然后萃取進醚(3×300mL)中。合并醚層，用水(250mL)洗滌，然后用飽和NaHCO3溶液(3×250mL)萃取。使用濃HCl溶液將堿性溶液調成酸性，用EtOAc(3×250mL)再次萃取。真空濃縮，然后干燥(MgSO4)，得到固體殘渣，在甲苯(50mL)存在下攪拌12小時。過濾，得到目標化合物，δH(DMSO)7.56(1H，ddd)，7.66(1H，dd)，7.84(1H，dd)，8.16(2H，m)，8.97(1H，dd)，13.27(1H，br s)；m/z(ES-)＝189.19[M-H]+；RT＝3.14分鐘。
制備例1796，7-二氟萘-1-羧酸
使用與制備例178所述相似的條件從1，2-二氟苯制備目標化合物。δH(DMSO)2.31(3H，s)，7.66(1H，dd)，8.13(1H，dd)，8.21(1H，d)，8.27(1H，d)，8.91(1H，dd)，13.70(1H，br s)。
制備例1806-氟萘-1-基胺
在5小時內分批將疊氮化鈉(10.2g，157mmol)加到40℃的6-氟萘-1-羧酸(制備例178，20.0g，105mmol)在CHCl3(400mL)和濃H2SO4(100mL)中的混合物中。分離CHCl3層后，將水層加到冰(1kg)上。得到的懸浮液在冷卻下用濃NH4OH溶液調成堿性，然后用Et2O(3×250mL)萃取。洗滌合并的萃取物(鹽水)，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(DMSO)5.82(2H，br s)，6.66(1H，d)，7.06(1H，d)，7.23-7.27(2H，m)，7.49(1H，dd)，8.16(1H，dd)；m/z(ES+)＝162.06[M+H]+；RT＝2.57分鐘。
制備例1811-氯-6-氟萘
15分鐘內將亞硝酸鈉(2.16g，31.3mmol)的水(50mL)溶液加到0℃的6-氟萘-1-基胺(制備例180，5.50g，34.2mmol)的稀HCl(100mL，6M)懸浮液中。得到的混合物在冷卻下攪拌1小時，然后加到氯化亞銅(I)的稀HCl(100mL，6M)懸浮液中。劇烈攪拌2小時后，將水(1L)加到懸浮液中，用醚(3×200mL)萃取。干燥合并的萃取物(MgSO4)，然后真空濃縮，得到殘渣，通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑己烷/EtOAc6/1)，得到目標化合物，δH(DMSO)7.33(1H，dd)，7.38(1H，ddd)，7.46(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.72(1H，d)，8.01(1H，dd)。
制備例1821-(5-氟萘-1-基)丙-1-醇
將正丁基鋰(5.5mL，2.5M己烷溶液)緩慢加到-78℃的1-溴-5-氟萘(M.S.Newman等人，J.Org.Chem.，1959，24，509-512)(2.40g，10.7mmol)的THF(50mL)溶液中。攪拌1小時后，將丙醛(2.5mL，34.7mmol)加到綠色溶液中，移走CO2/IPA浴。再攪拌90分鐘后，將混合物加到飽和NH4Cl溶液(250mL)中。用EtOAc(3×100mL)萃取，干燥合并的萃取物(MgSO4)，然后真空濃縮，得到殘渣，通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑己烷/EtOAc4/1)，得到目標化合物，δH(DMSO)0.93(3H，t)，1.72(2H，m)，5.24(1H，m)，5.37(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.53(1H，m)，7.64(1H，dd)，7.74(1H，d)，7.98(1H，d)，8.01(1H，d)。
制備例1831-(5-氟萘-1-基)丙-1-酮
向1-(5-氟萘-1-基)丙-1-醇(制備例182，1.62g，7.93mmol)的干DCM(75mL)溶液中加入DMP試劑(3.40g，8.02mmol)。室溫下攪拌2小時后，加入堿性硫代硫酸鈉溶液(8.0g Na2SO3溶解在30mL飽和NaHCO3溶液中)，乳液再劇烈攪拌10分鐘，然后用水(～100mL)稀釋。用EtOAc(3×50mL)萃取，用飽和碳酸氫鈉(50mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的萃取物。干燥(MgSO4)和真空濃縮后，殘渣通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑己烷/EtOAc4/1)，得到目標化合物，δH(DMSO)1.17(3H，t)，3.14(2H，q)，7.43(1H，dd)，7.61(1H，m)，7.73(1H，dd)，8.16(1H，d)，8.26(2H，m)。
制備例1841-(5-氟萘-1-基)丁-1-醇
在與制備例182所述相似的條件下從1-溴-5-氟萘和丁醛制備目標化合物。δH(DMSO)0.91(3H，t)，1.44，1.55(4H，2m)，5.30(1H，m)，5.37(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.54(1H，m)，7.62(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.98(1H，d)，8.01(1H，d)。
制備例1851-氟-6-甲基萘
劇烈攪拌下將亞硝酸鈉(1.84g，26.7mmol)的水(20mL)溶液分批加到0℃的6-甲基萘-1-基胺(制備例79，4.10g，26.1mmol)的稀HCl(40mL，6M)懸浮液中。2小時后，加入四氟硼酸(9.5mL，48％)，混合物在冷卻下再攪拌30分鐘。收集沉淀，用四氟硼酸水溶液(50mL，20％)和水(50mL)洗滌，在室溫下真空干燥3天。將粉末狀的重氮鹽加熱到160℃保持15分鐘。冷卻到室溫后，殘渣吸收在醚(300mL)中，用NaHCO3溶液和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到殘渣，通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑己烷/EtOAc9/1)，得到目標化合物。重氮鹽δH(DMSO)2.62(3H，s)，7.98-8.05(2H，m)，8.22(1H，s)，8.43(1H，d)，8.83(1H，d)，9.13(1H，d)；目標化合物δH(DMSO)2.51(3H，s)，7.25(1H，dd)，7.45-7.50(1H，m)，7.69(1H，d)，7.79(1H，s)，7.97(1H，d)。
制備例1865-氟萘-2-甲醛
將二氧化硒(2.07g，18.7mmol)和1-氟-6-甲基萘(制備例185，734mg，4.58mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加熱回流7天。混合物用EtOAc(200mL)稀釋，過濾，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到殘渣，通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑己烷/EtOAc4/1)，得到目標化合物。δH(CDCl3)7.27(1H，dd)，7.46(1H，ddd)，7.74(1H，d)，7.93(1H，dd)，8.13(1H，d)，8.29(1H，s)，10.11(1H，s)。
制備例1871-(5-氟萘-2-基)丙-1-醇
將乙基氯化鎂(0.8mL，2M醚溶液)加到-78℃的5-氟萘-2-甲醛(制備例186，117mg，0.672mmol)的THF溶液中。移走CO2/IPA浴，混合物在室溫下攪拌12小時，然后加入飽和NH4Cl溶液(50mL)。分離各層，水層用EtOAc(3×30mL)萃取。合并有機層，洗滌(鹽水)，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑己烷/EtOAc4/1)，得到目標化合物，δH(CDCl3)0.99(3H，t)，1.91(2H，dq)，4.82(1H，t)，7.16(1H，dd)，7.43(1H，ddd)，7.56(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.84(1H，s)，8.13(1H，d)。
實施例13-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-萘-1-基-乙酮(制備例1，0.643g，2.58mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.264g，2.58mmol)溶解在EtOH(15mL)和AcOH(7mL)中，反應加熱回流16小時。反應混合物冷卻到室溫，過濾沉淀，用Et2O(2×20mL)洗滌，干燥，得到目標化合物，δH(DMSO)4.06(2H，m)，4.26(2H，m)，7.03(1H，s)，7.62-7.70(4H，m)，7.98(1H，m)，8.07(1H，m)，8.14(1H，m)，9.66(1H，br s)；m/z(ES+)＝253[M+H]+；RT＝2.44分鐘。
實施例23-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-萘-2-基乙酮(0.25g，1mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.1g，1mmol)溶解在EtOH(8mL)和AcOH(4mL)中，反應加熱回流4小時。然后反應混合物冷卻到室溫，過濾沉淀，用Et2O(2×20mL)洗滌，真空干燥，得到目標化合物。δH(DMSO)4.06(2H，m)，4.26(2H，m)，7.03(1H，s)，7.62-7.70(4H，m)，7.98(1H，m)，8.07(1H，m)，8.14(1H，m)，9.66(1H，br s)；m/z(ES+)＝253[M+H]+；RT＝2.44分鐘。
實施例32-甲基-3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-萘-2-基丙-1-酮(制備例3，3.74g，14.2mmol)和2-咪唑烷硫酮(1.45g，14.2mmol)溶解在AcOH(20mL)和EtOH(40mL)中，并加熱回流16小時。反應混合物冷卻到室溫，過濾析出的固體，用Et2O(2×40mL)洗滌，干燥，得到目標化合物，δH(DMSO)2.31(3H，s)，4.25(2H，m)，4.37(2H，m)，7.64(3H，m)，8.04(2H，m)，8.11-8.15(2H，m)，9.60(1H，br s)；m/z(ES+)＝267.1[M+H]+；RT＝2.42分鐘。
實施例42-溴-3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(實施例2，1g，3.0mmol)在飽和Na2CO3溶液(30mL)和DCM(3×30mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘渣溶解在DCM(10mL)中并冷卻到0℃。加入溴(154μL，3.0mmol)，反應在0℃下攪拌30分鐘，然后升至室溫并攪拌1小時。反應混合物用Et2O(30mL)稀釋過濾固體，用Et2O(2×30mL)洗滌，得到目標化合物，δH(DMSO)4.25(2H，m)，4.38(2H，m)，7.66(3H，m)，8.04(1H，d)，8.08(1H，d)，8.14(1H，d)，8.21(1H，s)，9.62(1H，br s)；m/z(ES+)＝331[M+H]+；RT＝2.86分鐘。
實施例52-氯-3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑鹽酸鹽
將3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(實施例1，1g，3.0mmol)在飽和NaHCO3溶液(40mL)和DCM(2×50mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘渣溶解在丙酮(70mL)中并冷卻到0℃。5分鐘內分批加入芐基三甲基四氯碘酸銨(1.28g，3.1mmol)，反應在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2小時。過濾反應混合物，用MeCN∶Et2O(1∶2，2×25mL)洗滌，然后用Et2O(2×25mL)洗滌。固體用熱iPrOH研磨，得到目標化合物。δH(DMSO)3.91(1H，m)，4.19(3H，m)，7.71(4H，m)，7.91(1H，m)，8.10(1H，m)，8.20(1H，m)，10.42(1H，br s)；m/z(ES+)＝286[M+H]+；RT＝2.56分鐘。
實施例63-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基乙酮(制備例6，420mg，1.61mmol)和2-咪唑烷硫酮(164mg，1.61mmol)在AcOH(5mL)和EtOH(10mL)中加熱回流48小時。反應混合物冷卻到室溫，過濾析出的固體，用Et2O洗滌，得到目標化合物。δH(DMSO)4.34(2H，m)，4.64(2H，m)，7.05(1H，s)，7.38(1H，d)，7.72(1H，d)，7.75(1H，s)，9.75(1H，br s)；m/z(ES+)＝265[M+H]+；RT＝2.54分鐘。
實施例73-(4-甲基萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-(4-甲基萘-1-基)乙酮(制備例7，0.54g，1.9mmol)和咪唑烷-2-硫酮(0.2g，1.9mmol)的EtOH(10mL)攪拌溶液加熱回流，并加入AcOH(5mL)。反應攪拌回流24小時，然后冷卻到0℃。過濾收集固體，得到目標化合物。δH(DMSO)2.73(3H，s)，4.01(2H，m)，4.24(2H，m)，6.94(1H，s)，7.51(1H，d)，7.57(1H，d)，7.67(2H，m)，7.97(1H，d)，8.16(1H，d)，9.59(1H，br s)；m/z(ES+)＝267[M+H]+；RT＝2.90分鐘。
實施例82-(5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)喹啉氫溴酸鹽
向2-溴-1-喹啉-2-基乙酮(制備例11，98mg，0.392mmol)在EtOH和AcOH(2∶1，15mL)的混合物的溶液中加入咪唑烷-2-硫酮(42mg，0.411mmol)，得到的懸浮液加熱回流12小時。經在冰浴中冷卻，自發地形成沉淀，收集，用EtOAc洗滌，得到目標化合物，δH(DMSO)4.39(2H，dd)，5.07(2H，dd)，7.72(1H，m)，7.83(1H，s)，7.88(1H，m)，8.08(2H，m)，8.16(1H，d)，8.55(1H，d)，9.69(1H，br s)；m/z(ES+)＝254.09[M+H]+；RT＝2.64分鐘。
實施例93-(4-氟萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-(4-氟萘-1-基)乙酮(制備例12，0.60g，2.25mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.23g，2.25mmol)在AcOH(7mL)和EtOH(14mL)中加熱回流16小時。反應混合物冷卻到室溫，過濾析出的固體，用Et2O洗滌，得到目標化合物。δH(DMSO)4.06(2H，m)，4.27(2H，m)，7.04(1H，s)，7.52(1H，m)，7.75(3H，m)，8.05(1H，m)，8.19(1H，m)，9.68(1H，br s)；m/z(ES+)＝271[M+H]+；RT＝1.77分鐘。
實施例103-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸乙酯氫溴酸鹽
將2-溴-3-萘-2-基-3-氧代丙酸乙酯(制備例14，5.58g，17.4mmol)和2-咪唑烷硫酮(1.78g，17.4mmol)在AcOH(25mL)和EtOH(50mL)中加熱回流16小時。真空除去溶劑，殘渣溶解在MeCN(80mL)和Et2O(5mL)中。過濾析出的固體，用Et2O(2×40mL)洗滌，得到目標化合物，δH(DMSO)1.03(3H，t)，4.12(2H，q)，4.29(4H，m)，7.66(3H，m)，8.04(2H，d)，8.08(1H，d)，8.24(1H，s)，10.10(1H，br s)；m/z(ES+)＝325[M+H]+；RT＝2.69分鐘。
實施例112-溴-3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(實施例1，5g，15.0mmol)在飽和NaHCO3溶液(70mL)和DCM(2×75mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘渣溶解在DCM(50mL)中并冷卻到0℃。滴加溴(0.77mL，15.0mmol)的DCM(7mL)溶液，反應升至室溫并攪拌3小時。反應混合物用Et2O(50mL)稀釋，過濾沉淀，用MeCN∶Et2O(2∶1，3×50mL)洗滌，然后用Et2O(2×30mL)洗滌，得到目標化合物，δH(DMSO)3.90(1H，m)，4.17(3H，m)，7.66 (2H，m)，7.72(2H，m)，7.89(1H，m)，8.10(1H，m)，8.20(1H，d)，9.66(1H，br s)；m/z(ES+)＝331[M+H]+；RT＝2.44分鐘。
實施例122-甲基-3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-萘-1-基丙酮(制備例16，4.28g，16.3mmol)和咪唑烷-2-硫酮(1.64g，16.3mmol)溶解在EtOH(15mL)和AcOH(7.5mL)中，反應加熱回流4小時。反應混合物冷卻過夜，過濾收集沉淀，用乙腈(20mL)和Et2O(2×20mL)洗滌，然后干燥，得到目標化合物，δH(DMSO)2.05(3H，s)，3.82(1H，m)，4.07(1H，m)，4.28(2H，m)，7.65-7.70(4H，m)，7.81(1H，m)，8.05(1H，m)，8.18(1H，m)，9.58(1H，br s)；m/z(ES+)＝266.99[M+H]+；RT＝2.62分鐘。
實施例133-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基甲醇
在氬氣氣氛中將3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制備例17，281mg，1.0mmol)懸浮在MeOH(10mL)中并冷卻到0℃。加入硼氫化鈉(57mg，1.5mmol)，反應在0℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌16小時。加入水(40mL)，過濾沉淀，用水(2×20mL)洗滌，在40℃下真空干燥，得到目標化合物，δH(DMSO)3.32(2H，s)，3.98(4H，m)，5.19(1H，br s)，7.59(4H，m)，7.85(1H，m)，8.04(2H，m)；m/z(ES+)＝283[M+H]+；RT＝2.26分鐘。
實施例142-乙炔基-3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑
將正丁基鋰(0.256mL，0.64mmol)加到0℃的二異丙胺(89.4μL，0.64mmol)的THF溶液中。10分鐘后，溶液冷卻到-78℃，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.51mL，1.02mmol，2M，THF中)。1小時后，滴加3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制備例17，150mg，0.535mmol)的THF(10mL)溶液，反應升至室溫。加熱回流3小時后，溶液冷卻，在DCM(3×25mL)和水(20mL)之間分配。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。殘渣在硅膠上純化，用丙酮∶己烷(1∶1)洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)7.85(3H，m)，7.42(4H，m)，4.10(2H，m)，3.40(2H，m)，2.90(1H，s)；m/z(ES+)＝277.01[M-H]+；RT＝2.45分鐘。
實施例153-(7-氯萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
向2-溴-1-(7-氯萘-1-基)丙-1-酮(制備例19，1.45g，4.87mmol)在EtOH和AcOH(1∶1，100mL)的混合物中的溶液中加入咪唑烷-2-硫酮(580mg，5.68mmol)，得到的懸浮液加熱回流12小時。真空除去溶劑，殘渣在稀NaOH溶液(300mL)和EtOAc(100mL)之間分配。分離這兩層，然后水層用EtOAc(2×100mL)再次萃取。用鹽水(100mL)洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)，濃縮。通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑DCM∶MeOH，10∶1)，得到目標化合物的游離堿。游離堿吸收在MeOH(150mL)中，用氫溴酸(30％，乙酸中，1.0mL)處理。除去溶劑后，殘渣在EtOAc和乙腈(10∶1，50mL)的混合物中攪拌，直到目標化合物結晶析出，過濾收集，δH(DMSO)2.06(3H，s)，3.89(1H，ddd)，4.06-4.27(3H，m)，7.69(1H，dd)，7.72-7.78(2H，m)，7.94(1H，s)，8.16(1H，d)，8.23(1H，dd)，9.55(1H，br s)；m/z(ES+)＝300.96[M+H]+；RT＝2.56分鐘。
實施例161-(3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基)乙醇
在氬氣氣氛中將3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制備例17，200mg，0.71mmol)溶解在THF(25mL)中，并冷卻到0℃。加入甲基溴化鎂(3.0M，Et2O中，0.71mL，2.14mmol)，反應在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時。反應用水(40mL)猝滅，萃取進EtOAc(3×40mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.24，1.35(3H，2d)，2.52(1H，br s)，3.30(2H，m)，4.03(2H，m)，4.49(1H，m)，7.27-7.53(4H，m)，7.73-7.90(3H，m)；m/z(ES+)＝297[M+H]+；RT＝2.26分鐘。
實施例173-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-腈
將3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制備例17，300mg，1.07mmol)和羥基胺鹽酸鹽(97mg，1.39mmol)溶解在甲酸(10mL)中，加熱到100℃保持16小時。反應混合物用Et2O(50mL)稀釋，過濾固體，用Et2O(2×30mL)洗滌。固體在硅膠上色譜純化，用MeOH∶DCM(3∶97)洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)3.50(1H，m)，3.61(1H，m)，4.28(2H，m)，7.62(4H，m)，7.79(1H，d)，7.97(1H，d)，8.04(1H，d)；m/z(ES+)＝278[M+H]+；RT＝2.31分鐘。
實施例182-甲基硫烷基-3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑
在氬氣氣氛中將2-溴-3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(實施例11，0.5g，1.21mmol)懸浮在THF(20mL)中并冷卻到0℃。5分鐘內滴加乙基氯化鎂(2.0M，Et2O中，1.8mL，3.64mmol)，反應在0℃下攪拌2小時。加入二甲基二硫醚(0.22mL，2.43mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應用飽和NH4Cl溶液(40mL)猝滅，然后萃取進EtOAc(3×30mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用MeOH∶DCM(1∶19)洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)2.18(3H，s)，3.41(2H，m)，4.10(2H，m)，7.45(1H，d)，7.55(3H，m)，7.83(1H，m)，7.95(2H，m)；m/z(ES+)＝299[M+H]+；RT＝2.45分鐘。
實施例19(3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基)甲醇
在氬氣氣氛中將3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制備例20，0.5g，1.78mmol)懸浮在MeOH(20mL)中并冷卻到0℃。加入硼氫化鈉(0.10g，2.68mmol)，反應在0℃下攪拌0.5小時，然后升至室溫保持2小時。加入水(40mL)，過濾沉淀，用水(2×20mL)和Et2O(2×20mL)洗滌，干燥，得到目標化合物，δH(DMSO)3.70(2H，m)，4.01(2H，m)，4.28(2H，d)，5.34(1H，m)，7.58(3H，m)，7.98(3H，m)，8.03(1H，m)；m/z(ES+)＝283[M+H]+；RT＝2.27分鐘。
實施例201-(3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基)乙醇
在氬氣氣氛中將3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制備例20，200mg，0.71mmol)溶解在THF(25mL)中并冷卻到0℃。滴加甲基溴化鎂(3.0M，Et2O中，0.71mL，2.14mmol)，反應保持在0℃下1小時，然后在室溫下攪拌16小時。加入水(40mL)，反應混合物萃取進EtOAc(3×30mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.46(3H，d)，3.40(1H，br s)，3.66(2H，m)，4.14(2H，m)，4.86(1H，m)，7.47(1H，d)，7.56(2H，m)，7.90(4H，m)；m/z(ES+)＝297[M+H]+；RT＝2.40分鐘。
實施例212-(3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基)丙-2-醇
將3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸乙酯氫溴酸鹽(實施例10，1g，2.5mmol)在飽和NaHCO3溶液(40mL)和DCM(3×30mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮。在氬氣氣氛中殘渣溶解在THF(20mL)中并冷卻到0℃。滴加甲基溴化鎂(3.0M，Et2O中，2.5mL，7.4mmol)，反應在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時。加入水(40mL)，反應混合物萃取進EtOAc(3×30mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.37(6H，s)，3.43(2H，m)，4.06(2H，m)，7.44(1H，dd)，7.56(2H，m)，7.89(4H，m)；m/z(ES+)＝311[M+H]+；RT＝2.45分鐘。
實施例223-(4-氟萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-(4-氟萘-1-基)丙-1-酮(制備例22，4.59g，16.3mmol)和2-咪唑烷硫酮(1.67g，16.3mmol)在AcOH(20mL)和EtOH(40mL)中加熱回流24小時。真空除去溶劑，殘渣溶解在MeCN(10mL)中，然后加入Et2O(80mL)。過濾析出的固體，用Et2O(2×30mL)洗滌，得到目標化合物，δH(DMSO)2.05(3H，s)，3.85(1H，m)，4.09(1H，m)，4.20(2H，m)，7.54(1H，m)，7.71(1H，m)，7.75(2H，m)，7.88(1H，m)，8.20(1H，m)，9.56(1H，br s)；m/z(ES+)＝285[M+H]+；RT＝2.56分鐘。
實施例232-乙基-3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-萘-1-基丁-1-酮(制備例24，0.82g，3.0mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.30g，3.0mmol)溶解在AcOH(10mL)和EtOH(20mL)中，并加熱回流8小時，然后在室溫下攪拌72小時。真空除去溶劑，殘留物在飽和NaHCO3溶液(40mL)和EtOAc(2×40mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用MeOH∶DCM(2∶23)洗脫。殘渣溶解在EtOAc(20mL)中，加入AcOH(1ML)中的30％HBr。真空除去溶劑，得到目標化合物，δH(DMSO)1.04(3H，t)，2.33-2.47(2H，m)，3.83(1H，m)，4.06(1H，m)，4.21(2H，m)，7.67(4H，m)，7.83(1H，m)，8.09(1H，m)，8.17(1H，m)，9.68(1H，br s)；m/z(ES+)＝281[M+H]+；RT＝2.52分鐘。
實施例242-異丙基-3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-3-甲基-1-萘-1-基丁-1-酮(制備例26，0.39g，1.3mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.14g，1.3mmol)溶解在AcOH(5mL)和EtOH(10mL)中，并加熱回流16小時。真空除去溶劑，殘留物在飽和NaHCO3溶液(40mL)和EtOAc(3×30mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用MeOH∶DCM(2∶23)洗脫。殘渣溶解在MeCN(20mL)中，然后加入AcOH(0.5mL)中的30％HBr。真空除去溶劑，殘渣溶解在MeCN(5mL)中，并加到Et2O(25mL)中。過濾固體，干燥，得到目標化合物。δH(DMSO)1.10(3H，d)，1.15(3H，d)，2.69(1H，m)，3.80(1H，m)，4.01(1H，m)，4.20(2H，m)，7.68(4H，m)，7.84(1H，m)，8.09(1H，m)，8.17(1H，m)，9.74(1H，br s)；m/z(ES+)＝295[M+H]+；RT＝2.62分鐘。
實施例25[3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-甲醇
向3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制備例177，1.14g，3.62mmol)的乙醇/水5/1(60mL)溶液中加入硼氫化鈉(300mg，7.92mmol)。攪拌12小時后，用稀HCl溶液酸化溶液，再用水(100mL)稀釋。真空濃縮后，殘渣與甲醇(～50mL)共蒸餾兩次，然后在EtOAc(200mL)和飽和NaHCO3溶液(200mL)之間分配。分離有機層，水層再用EtOAc(2×100mL)萃取。洗滌合并的萃取物(鹽水)，干燥(MgSO4)，濃縮。通過快速色譜純化殘渣(洗脫劑DCM/甲醇8/2)，得到目標化合物，δH(DMSO)3.35(1H，m)，3.47(1H，m)，3.95-4.05(3H，m)，5.40(1H，br s)，7.64-7.69(3H，m)，7.86(1H，d)，8.11-8.15(2H，m)；m/z(ES+)＝317.05[M+H]+；RT＝2.50分鐘。
實施例263-(6-氟萘-2-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-(6-氟萘-2-基)丙-1-酮(制備例32，0.86g，4.1mmol)和咪唑烷-2-硫酮(0.42g，4.1mmol)在EtOH(20mL)中的攪拌溶液加熱回流，并加入AcOH(10mL)。反應攪拌回流24小時，然后冷卻到室溫。加入乙腈(20mL)，析出固體。過濾收集沉淀，得到目標化合物，δH(DMSO)2.31(3H，s)，4.24(2H，m)，4.35(2H，m)，7.56(1H，td)，7.69(1H，d)，7.85(1H，dd)，8.10(1H，d)8.15(1H，m)，8.19(1H，s)，9.50(1H，br s)；m/z(ES+)＝285[M+H]+；RT＝2.56分鐘。
實施例273-(6-氯萘-2-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-(6-氯萘-2-基)丙-1-酮(制備例36，1.27g，4.3mmol)和咪唑烷-2-硫酮(0.43g，4.3mmol)在EtOH(20mL)中的攪拌溶液加熱回流，加入AcOH(10mL)。反應攪拌回流24小時。反應冷卻到室溫，過濾收集得到的沉淀，得到目標化合物。δH(DMSO)2.31(3H，s)，4.25(2H，m)，4.35(2H，m)，7.65(1H，dd)，7.77(1H，dd)，8.11(2H，m)，8.18(2H，s)，9.52(1H，br s)；m/z(ES+)＝301[M+H]+；RT＝2.74分鐘。
實施例282-乙基-3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-萘-2-基丁-1-酮(制備例38，0.87g，3.5mmol)和咪唑烷-2-硫酮(0.36g，3.5mmol)在EtOH(10mL)中的攪拌溶液加熱回流，加入AcOH(5mL)。反應攪拌回流48小時，然后冷卻到室溫。真空除去溶劑，加入EtOAc和乙腈，析出固體。真空除去溶劑，得到固體，用Et2O研磨，然后過濾收集，得到目標化合物，δH(DMSO)1.17(3H，t)，2.69(2H，q)，4.24(2H，m)，4.31(2H，m)，7.64(3H，m)，8.04(2H，m)，8.11(2H，m)，9.70(1H，br s)；m/z(ES+)＝281[M+H]+；RT＝2.64分鐘。
實施例293-(2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)苯并[d]異噻唑氫溴酸鹽
將1-苯并[d]異噻唑-3-基-2-溴丙-1-酮(制備例43，0.4g，1.8mmol)和咪唑烷-2-硫酮(0.18g，1.8mmol)在EtOH(10mL)中的攪拌溶液加熱回流，加入AcOH(5mL)。反應加熱回流48小時，冷卻到室溫，真空除去溶劑。將EtOAc加到殘渣中，觀察到沉淀。過濾收集固體，得到目標化合物，δH(DMSO)2.28(3H，s)，4.24(4H，m)，7.64(1H，t)，7.74(1H，t)，8.12(1H，d)，8.39(1H，d)，9.57(1H，br s)；m/z(ES+)＝274[M+H]+；RT＝2.12分鐘。
實施例303-(5-氯萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-(5-氯萘-1-基)丙-1-酮(制備例71，118mg，0.4mmol)和2-咪唑烷硫酮(41mg，0.4mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加熱回流24小時。反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮。將EtOAc(20mL)加到殘渣中，過濾得到的沉淀，得到目標化合物。δH(DMSO)2.05(3H，s)，3.84(1H，m)，4.07(1H，m)，4.19(2H，t)，7.62(1H，t)，7.85(4H，m)，8.43(1H，d)，9.52(1H，br s)；RT＝2.56分鐘；m/z(ES+)＝301[M+H]+。
實施例313-萘-1-基-2-丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-萘-1-基戊-1-酮(制備例71，1.57g，5.4mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.55g，5.4mmol)在EtOH(20mL)和AcOH(10mL)中加熱回流16小時。反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮。加入EtOAc(20mL)，用Et2O研磨得到的沉淀，過濾，用Et2O(2×20mL)洗滌，真空干燥，得到目標化合物，δH(DMSO)0.73(3H，t)，1.44(2H，m)，2.31(1H，m)，2.43(1H，m)，3.82(1H，m)，4.05(1H，m)，4.21(2H，t)，7.67(4H，m)，7.84(1H，m)，8.08(1H，m)，8.16(1H，m)，9.71(1H，br s)；m/z(ES+)＝295[M+H]+；RT＝2.69分鐘。
實施例322-甲氧基甲基-3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑
將3-芐氧基-2-溴-1-萘-1-基丙-1-酮(制備例65，1.44g，3.9mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.40g，3.9mmol)在AcOH(10mL)和MeOH(20mL)中加熱回流48小時。真空除去溶劑，殘留物在飽和NaHCO3溶液(100mL)和EtOAc(3×100mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用MeOH∶DCM 1∶49～3∶97洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)3.45(2H，m)，4.09(2H，s)，4.18(2H，m)，5.34(3H，s)，7.47(1H，m)，7.57(3H，m)，7.95(3H，m)；m/z(ES+)＝297[M+H]+；RT＝2.47分鐘。
實施例333-(4-氯萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-(4-氯萘-1-基)丙-1-酮(制備例72，6.05g，20.3mmol)和2-咪唑烷硫酮(2.08g，20.3mmol)在EtOH(100mL)和AcOH(50mL)中加熱回流24小時。反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮。將Et2O(100mL)加到殘渣中，在室溫下攪拌30分鐘。過濾固體，用Et2O(2×40mL)洗滌，真空干燥，得到目標化合物，δH(DMSO)2.06(3H，s)，3.86(1H，m)，4.09(1H，m)，4.20(2H，t)，7.69(1H，d)，7.76(1H，m)，7.83(1H，m)，7.91(2H，d)，8.34(1H，d)，9.53(1H，br s)；m/z(ES+)＝301[M+H]+；RT＝2.61分鐘。
實施例342-環丙基-3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-2-環丙基-1-萘-1-基乙酮(制備例73，282mg，0.98mmol)和2-咪唑烷硫酮(100mg，0.98mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加熱回流16小時。反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮。殘渣在飽和NaHCO3溶液(30mL)和EtOAc(3×30mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用MeOH∶DCM 7∶93洗脫。產物用HBr(30％，AcOH中)酸化，殘渣用MeCN和丙酮結晶，得到目標化合物。δH(DMSO)0.51(2H，m)，0.75(2H，m)，1.69(1H，m)，3.83(1H，m)，4.09(1H，m)，4.19(2H，t)，7.65(2H，m)，7.71(2H，m)，7.89(1H，m)，8.09(1H，m)，8.17(1H，d)，9.69(1H，br s)；m/z(ES+)＝293[M+H]+；RT＝2.45分鐘。
實施例353-(5-氯萘-1-基)-2-乙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
2-溴-1-(5-氯萘-1-基)丁-1-酮(制備例74，0.43g，1.38mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.14g，1.38mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加熱回流16小時。反應冷卻到室溫，真空濃縮。殘渣用丙酮(20mL)和EtOAc(30mL)研磨，過濾固體，用EtOAc(20mL)，Et2O(2×20mL)洗滌，真空干燥，得到目標化合物，δH(DMSO)1.03(3H，t)，2.39(2H，m)，3.82(1H，m)，4.05(1H，m)，4.20(2H，t)，7.63(1H，m)，7.84(4H，m)，8.43(1H，d)，9.66(1H，br s)；m/z(ES+)＝315[M+H]+；RT＝2.79分鐘。
實施例362-異丙基-3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑
將2-溴-3-甲基-1-萘-2-基丁-1-酮(制備例75，0.70g，2.4mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.24g，2.4mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加熱回流16小時。反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮。殘渣在飽和NaHCO3溶液(50mL)和EtOAc(3×20mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用MeOH∶DCM 7∶93洗脫，得到目標化合物。δH(CDCl3)1.20(6H，d)，3.04(1H，m)，3.65(2H，t)，4.15(2H，t)，7.42(1H，m)，7.56(2H，m)，7.79(1H，s)，7.90(3H，m)；m/z(ES+)＝295[M+H]+；RT＝2.62分鐘。
實施例373-(4-氟萘-1-基)-2-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑
將2-溴-1-(4-氟萘-1-基)-3-甲基丁-1-酮(制備例76，0.59g，1.9mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.22g，2.1mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加熱回流24小時。反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮。殘渣在飽和NaHCO3溶液(50mL)和EtOAc(3×20mL)之間分配。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮，在硅膠上色譜純化，用MeOH∶DCM 1∶9洗脫，得到目標化合物，δH(CDCl3)1.07(3H，d)，1.18(3H，d)，2.69(1H，m)，3.47(2H，m)，4.16(2H，m)，7.22(1H，m)，7.38(1H，m)，7.65(2H，m)，7.81(1H，m)，8.21(1H，m)；m/z(ES+)＝313[M+H]+；RT＝2.87分鐘。
實施例383-(5-氯萘-1-基)-2-環丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-(5-氯萘-1-基)-2-環丙基乙酮(制備例77，140mg，0.43mmol)和2-咪唑烷硫酮(44mg，0.43mmol)在EtOH(6mL)和AcOH(3mL)中加熱回流24小時。反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮。殘渣用Et2O(20mL)研磨，過濾，用Et2O(2×10mL)洗滌，得到目標化合物，δH(DMSO)0.51(2H，m)，0.75(2H，m)，1.68(1H，m)，3.83(1H，m)，4.08(1H，m)，4.17(2H，m)，7.64(1H，t)，7.88(4H，m)，8.43(1H，d)，9.65(1H，br s)；m/z(ES+)＝327[M+H]+；RT＝2.74分鐘。
實施例393-(8-氯萘-2-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-(8-氯萘-2-基)丙-1-酮(制備例78，222mg，0.75mmol)和2-咪唑烷硫酮(76mg，0.75mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加熱回流16小時。反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮。將EtOAc(20mL)加到殘渣中，過濾，用冷EtOAc(2×10mL)，Et2O(2×10mL)洗滌，真空干燥，得到目標化合物，δH(DMSO)2.32(3H，s)，4.25(2H，m)，4.33(2H，m)，7.65(1H，t)，7.77(1H，m)，7.83(1H，d)，8.07(1H，d)，8.24(1H，d)，8.29(1H，s)，9.55(1H，br s)；m/z(ES+)＝301[M+H]+；RT＝2.77分鐘。
實施例403-(4，5-二氟萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-(4，5-二氟萘-1-基)丙-1-酮(制備例93，1.17g，3.91mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.399g，3.91mmol)溶解在乙醇(10mL)/乙酸(5mL)混合物中，反應加熱回流16小時。反應混合物冷卻到室溫，真空蒸發溶劑。用乙腈研磨，得到目標化合物。δH(DMSO)2.02(3H，s)，3.80(1H，q)，4.10(1H，q)，4.2(2H，m)，7.60-7.80(5H，m)；m/z(ES+)＝303.07[M+H]+；RT＝2.45分鐘。
實施例413-(4，5-二氟萘-1-基)-2-乙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例12所述相似的條件下從2-溴-1-(4，5-二氟萘-1-基)丁-1-酮(制備例95，1.1g，3.41mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)1.00(3H，t)，2.40(2H，m)，3.80(1H，q)，4.10(1H，q)，4.20(2H，m)，7.50-7.80(5H，m)，9.60(1H，br)；m/z(ES+)＝317.17[M+H]+；RT＝2.7分鐘。
實施例423-(5，7-二氯萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例12所述相似的條件下從2-溴-1-(5，7-二氯萘-1-基)-丙-1-酮(制備例99，0.945g，2.84mmol)和2-咪唑烷硫酮制備目標化合物。δH(DMSO)2.05(3H，s)，3.85(1H，q)，4.10(1H，q)，4.20(2H，t)，7.90(3H，m)，8.00(1H，d)，8.40(1H，d)，9.50(1H，br)；m/z(ES+)＝336.97[M+H]+；RT＝2.92分鐘。
實施例43-50 使用實施例1所述過程制備實施例43-50的化合物。


實施例513-(5-甲氧基萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例1所述相似的條件下從2-溴-1-(5-甲氧基萘-1-基)丙-1-酮(制備例121)制備目標化合物。δH(DMSO)2.1(3H，s)，3.80(1H，m)，4.05(1H，m)，4.20(2H，m)，7.08(1H，d)，7.36(1H，d)，7.57(1H，m)，7.64(2H，m)，8.40(1H，m)，9.50(1H，s)；m/z(ES+)＝297.08[M+H]+；RT＝2.70分鐘。
實施例522-甲基-3-(5-三氟甲基萘-1-基)-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑鹽酸鹽
將2-溴-1-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-酮(制備例130，2.625g，7.93mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.810g，7.93mmol)溶解在乙醇(40mL)/乙酸(20mL)混合物中，反應加熱回流16小時。反應混合物冷卻到室溫，真空蒸發溶劑。用飽和NaHCO3堿化有機物，用DCM(3×50mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過在硅膠上快速色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH，4/1)，得到游離堿，用冷2M HCl(過量)醚溶液酸化，經真空蒸發得到目標化合物，δH(DMSO)2.10(3H，s)，3.90(1H，q)，4.10(1H，q)，4.22(2H，m)，7.80(1H，t)，7.90(1H，d)，7.95(1H，t)，8.15(1H，d)，8.20(1H，d)，8.30(1H，d)，11.00(1H，br)；m/z(ES+)＝335.97[M+H]+；RT＝2.82分鐘。
實施例533-(7-氟萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例1所述相似的條件下從2-溴-1-(7-氟萘-1-基)-丙-1-酮(制備例133)和2-咪唑烷硫酮制備目標化合物。δH(DMSO)2.05(3H，s)，3.90(1H，q)，4.10(1H，q)，4.20(2H，t)，7.55-7.75(4H，m)，8.05(2H，m)，9.50(1H，br)；m/z(ES+)＝285.05[M+H]+；RT＝2.55分鐘。
實施例543-(5-氟萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將2-溴-1-(5-氟萘-1-基)丙-1-酮(制備例150，1.1g，3.96mmol)和咪唑烷-2-硫酮(404mg，3.96mmol)溶解在EtOH(15mL)和AcOH(7.5mL)中，反應加熱回流16小時。反應混合物冷卻過夜，過濾收集沉淀，用乙腈(20mL)洗滌，得到目標化合物。δH(DMSO)2.10(3H，s)，3.85(1H，m)，4.10(1H，m)，4.20(2H，m)，7.50(1H，m)，7.70(2H，m)，7.80(2H，m)，8.25(1H，m)，9.58(1H，br s)；m/z(ES+)＝284.95[M+H]+；RT＝2.59分鐘。
實施例55-63 使用實施例1所述過程制備實施例55-63的化合物。


實施例643-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
向2-溴-1-(3，4-二氯苯基)丙-1-酮(制備例44，1.50g，5.10mmol)的EtOH(10.0mL)和乙酸(5.0mL)溶液中加入咪唑烷-2-硫酮(530mg，5.10mmol)。混合物在110℃下在惰性氣氛中攪拌16小時。減壓除去溶劑，得到的固體用Et2O(2×10mL)研磨，然后用乙腈(1×5mL)研磨，得到目標化合物，δH(DMSO)9.50(1H，br s)，7.90(2H，m)，7.55(1H，d)，4.30-4.20(4H，m)，2.25(3H，s)；m/z(ES+)＝284.92[M-H]+；RT＝2.36分鐘。
實施例653-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
根據實施例64的方法從2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)丙-1-酮和咪唑烷-2-硫酮制備。δH(DMSO)9.50(1H，br s)，7.60(1H，d)，7.55(1H，s)，7.40(1H，t)，4.30-4.20(4H，m)，2.40(3H，s)，2.20(3H，s)；m/z(ES+)＝265.01[M-H]+；RT＝2.65分鐘。
實施例663-(4-溴-3-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
將咪唑烷-2-硫酮(0.2788g，2.73mmol)加到2-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(制備例47，790mg，2.73mmol)的EtOH(10mL)/乙酸(3mL)溶液中。混合物在110℃下在惰性氣氛中攪拌16小時。真空除去溶劑，用EtOH和Et2O洗滌得到的固體，得到目標化合物。δH(MeOH)7.68(1H，d)，7.60(1H，s)，7.40(1H，d)，6.98(1H，s)，4.60-4.40(4H，m)，2.42(3H，s)；m/z(ES+)＝296.01[M-H]+；RT＝2.31分鐘。
實施例67～70 使用與上述相似的過程制備以下化合物 實施例67環丙基[3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇
實施例68[3-(4-溴苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇
實施例693-(4-溴苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
實施例703-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
實施例713-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例1所述相似的條件下從2-溴-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮(制備例146，3.6g，10.48mmol)和2-咪唑烷硫酮制備目標化合物。δH(DMSO)1.20(6H，m)，3.00(1H，m)，4.20(4H，brs)，7.90(1H，d)，8.00(1H，d)，8.05(1H，s)，9.70(1H，br s)；m/z(ES+)＝346.98[M+H]+；RT＝2.74分鐘。
實施例721-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]乙醇
在與實施例64所述相似的條件下從3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制備例144，0.50g，1.503mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)1.25(3H，m)，3.50(1H，m)，3.65(1H，m)，4.00(2H，m)，4.55(1H，m)，5.40(1H，m)，7.80(1H，d)，7.85(1H，d)，7.95(1H，s)；m/z(ES+)＝348.93[M+H]+；RT＝2.40分鐘。
實施例732-[3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-丙-2-醇
將3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸甲酯(制備例140，1.50g，3.67mmol)的THF(30.0mL)溶液在0℃下在惰性氣氛中冷卻，5分鐘內加入甲基溴化鎂2.0M的乙醚(7.30mL，14.67mmol)溶液。混合物攪拌1小時，然后移走冰浴，再攪拌16小時。緩慢加入飽和氯化銨(50mL)，劇烈攪拌15分鐘，然后過濾得到的懸浮液。得到的固體用水(2×5.0mL)洗滌，真空干燥，得到目標化合物。δH(DMSO)1.25(6H，s)，4.00(2H，m)，4.15(2H，m)，6.25(1H，s)，7.55(1H，d)，7.90(2H，m)；m/z(ES+)＝328.94[M+H]+；RT＝2.34分鐘。
實施例741-[3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]乙醇
將3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制備例138，0.50g，1.67mmol)的THF(20.0mL)溶液在0℃下在惰性氣氛中冷卻，5分鐘內加入甲基溴化鎂3.0M的乙醚(1.67mL，5.01mmol)溶液。混合物攪拌1小時，然后移走冰浴，再攪拌16小時。然后加入水(40mL)，劇烈攪拌15分鐘，然后水層用EtOAc(3×50mL)萃取，干燥有機層(MgSO4)，真空濃縮。得到黃色固體，用DCM(2×2.0mL)研磨，真空除去殘余溶劑，得到目標化合物，δH(DMSO)1.25(3H，d)，3.70-3.50(2H，m)，4.00(2H，m)，4.55(1H，m)，5.40(1H，m)，7.50(1H，d)，7.80(2H，m)；m/z(ES+)＝314.91[M+H]+；RT＝2.39分鐘。
實施例75[3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇
向3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制備例138，0.50g，1.672mmol)的0℃甲醇(10.0mL)懸浮液中一次性加入硼氫化鈉(95.0mg，2.51mmol)。上述混合物在0℃下在惰性氣氛中攪拌2小時，然后移走冷卻浴，然后攪拌16小時。然后加入水(40mL)，劇烈攪拌1小時，然后過濾得到的懸浮液。得到的固體用Et2O(2×10mL)洗滌，真空干燥，得到目標化合物。δH(DMSO)3.65(2H，m)，4.00(2H，m)，4.20(2H，m)，5.40(1H，m)，7.50(1H，d)，7.80(2H，m)；m/z(ES+)＝300.94[M+H]+；RT＝2.29分鐘。
實施例763-(3，4-二氯苯基)-2-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例12所述相似的條件下從2-溴-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-1-酮(制備例91，1.6g，5.16mmol)和2-咪唑烷硫酮制備目標化合物。δH(d4MeOH)1.25(6H，d)，3.10(1H，m)，4.30(4H，m)，7.40(1H，d)，7.80(2H，m)；m/z(ES+)＝314.97[M+H]+；RT＝2.72分鐘。
實施例773-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例12所述相似的條件下從2-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮(制備例89，2g，0.65mmol)和2-咪唑烷硫酮制備目標化合物。δH(d4MeOH)2.25(3H，s)，2.50(3H，s)，4.30(4H，m)，7.20(1H，d)，7.40(1H，s)，7.80(1H，d)；m/z(ES+)＝310.9[M+H]+；RT＝2.42分鐘。
實施例783-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例12所述相似的條件下從2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮(制備例87，3.1g，100mmol)和2-咪唑烷硫酮制備目標化合物。δH(CDCl3)2.21(3H，s)，4.30-4.65(4H，m)，7.50(3H，m)；m/z(ES+)＝314.88[M+H]+；RT＝2.36分鐘。
實施例792-甲基-3-(7，8-二氟萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑鹽酸鹽
在與實施例64所述相似的條件下從2-溴-1-(7，8-二氟萘-1-基)-丙-1-酮(制備例84)制備目標化合物。δH(CDCl3)1.81(3H，s)，3.35(2H，m)，4.15(2H，m)，7.39(2H，m)，7.43(1H，t)，7.61(1H，m)，7.85(1H，d)；m/z+(ES+)＝302.94[M+H]+；RT＝2.54分鐘。
實施例803-(4，5-二氯萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例12所述相似的條件下從2-溴-1-(4，5-二氯萘-1-基)丙-1-酮(制備例97，0.73g，2.2mmol)制備目標化合物。δH(DMSO)2.00(3H，s)，3.80(1H，q)，4.10(1H，q)，4.25(2H，m)，7.60(1H，t)，7.70(1H，d)，7.90(3H，m)，9.60(1H，br)；(ES+)＝336.93[M+H]+；RT＝2.77分鐘。
實施例813-(4-羥基萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑
2分鐘內向0℃的3-(4-甲氧基萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(實施例49，0.207g，0.549mmol)的DCM(10mL)溶液中加入BBr3(1.0M，1.64mL)。在室溫下攪拌16小時后，反應在飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和EtOAc之間分配。干燥合并的萃取物(MgSO4)，濃縮，得到油，溶解在甲醇中，用乙酸中的HBr處理。蒸發溶劑，通過加入EtOAc使目標化合物沉淀，得到目標化合物，過濾收集，δH(CDCl3)2.13(3H，s)，3.31(1H，br s)，3.91-3.97(1H，m)，4.09-4.15(1H，m)，4.27-4.31(2H，m)，6.96(1H，d)，7.44(1H，d)，7.51-7.63(3H，m)，8.34(1H，d)；m/z(ES+)＝283.09[M+H]+；RT＝2.49分鐘。
實施例823-(7-羥基萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑
根據實施例81的過程從3-(7-甲氧基萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(實施例48)制備目標化合物。δH(DMSO)1.88(3H，s)，3.38-3.43(2H，m)，3.90-4.03(2H，m)，7.13-7.16(2H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.43-7.45(1H，d)，7.87-7.92(2H，m)，9.94(1H，br s)；m/z(ES+)＝283.03[M+H]+；RT＝2.43分鐘。
實施例833-(5-氯萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例1所述相似的條件下從2-溴-1-(5-氯-萘-1-基)乙酮(制備例124)制備目標化合物。δH(DMSO)4.04(2H，m)，4.30(2H，m)，7.64(1H，m)，7.84(3H，m)，8.03(1H，d)，8.40(1H，d)，9.61(1H，s)；m/z(ES+)＝287.14[M+H]+；RT＝2.67分鐘。
實施例842-甲基硫烷基-3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)-5，6-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑鹽酸鹽
在與實施例18所述相似的條件下從2-溴-3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(制備例127)和二甲基二硫醚制備目標化合物。δH(DMSO)1.79(4H，m)，2.40(3H，s)，2.81(4H，m)，4.18-4.33(4H，m)，7.27(3H，m)，10.20(1H，br)；m/z(ES+)＝303.04[M+H]+；RT＝2.79分鐘。
實施例852-乙基-3-(7-氟萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例1所述相似的條件下從2-溴-1-(7-氟萘-1-基)丁-1-酮和2-咪唑烷硫酮(制備例135)制備目標化合物。δH(DMSO)1.05(3H，t)，2.30-2.50(2H，m)，3.85(1H，q)，4.05(1H，q)，4.22(2H，t)，7.55-7.75(4H，m)，8.20-8.25(2H，m)，9.60(1H，br)；m/z(ES+)＝300.1[M+H]+；RT＝2.62分鐘。
實施例86環丙基[3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-甲醇
將3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制備例138，0.80g，2.67mmol)的THF(30.0mL)溶液在0℃下在惰性氣氛中冷卻，10分鐘內加入環丙基溴化鎂的0.5M在THF(16.0mL，8.01mmol)中的溶液。混合物攪拌1小時，然后移走冰浴，再攪拌16小時。然后加入水(40mL)，劇烈攪拌15分鐘，然后水層用EtOAc(3×50mL)萃取，干燥有機層(MgSO4)，真空濃縮。得到黃色固體，用DCM(2×2.0mL)研磨，真空除去殘余溶劑，得到目標化合物。δH(DMSO)0.10(1H，m)，0.45-0.30(3H，m)，1.00(1H，m)，3.50(1H，q)，3.75(1H，q)，4.00(3H，m)，5.40(1H，m)，7.50(1H，d)，7.75(1H，d)，7.80(1H，s)；m/z(ES+)＝340.90[M+H]+；RT＝2.56分鐘。
實施例873-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
在與實施例1所述相似的條件下從2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)丙-1-酮(制備例149，5.15g，19.71mmol)和2-咪唑烷硫酮制備目標化合物。δH(DMSO)2.21(3H，s)，2.41(1H，s)，4.20-4.35(4H，m)，7.40(1H，d)，7.55(1H，s)，7.65(1H，d)，9.45(1H，br s)；m/z(ES+)＝264.99[M+H]+；RT＝2.39分鐘。
實施例882-烯丙基-3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽
向0℃下惰性氣氛中的2-溴-3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽(制備例151，3.42g)的THF(150mL)溶液中加入乙基溴化鎂溶液(40％，醚中，7.65mL)，并攪拌20分鐘。滴加烯丙基溴(6.6mL)，在0℃下攪拌20分鐘，升至室溫，攪拌16小時。加入飽和氯化銨(40mL)，反應混合物萃取進EtOAc(3×300mL)。合并有機餾份，干燥(MgSO4)，真空濃縮。進行柱色譜(DCM∶MeOH，96∶4)，得到所需產物，通過乙酸中的30％HBr處理MeOH溶液轉化成氫溴酸鹽，然后過濾，得到目標化合物，δH(DMSO)3.18(2H，m)，3.85(1H，m)，4.10(1H，m)，4.22(2H，m)，5.80(1H，m)，7.70(3H，m)，8.01(1H，s)，8.18(1H，d)，8.25(1H，d)，9.68(1H，s)；m/z(ES+)＝327.05[M+H]+；RT＝2.97分鐘。
本發明化合物的生物活性可以通過以下分析系統進行檢測 1.人重組膜制品中與去甲腎上腺素轉運位點(transporter site)結合的[3H]尼索西汀 膜 使用從表達人去甲腎上腺素轉運位點的MDCK穩定重組細胞系得到的膜研究本發明的化合物對[3H]尼索西汀結合的影響。
結合分析 在置換實驗中，膜用1.0nM的單濃度[3H]尼索西汀和緩沖液(總結合)或測試化合物(10-6M或濃度范圍)或地昔帕明(1μM；非特異性結合)在4℃下溫育90分鐘。
可選擇地，膜用1.0nM的單濃度[3H]尼索西汀和緩沖液(總結合)或測試化合物(11個濃度)或尼索西汀(2μM，非特異性結合)在4℃下溫育4小時。
通過過濾獲得膜結合放射性。用冰冷緩沖液快速洗滌過濾器，通過液體閃爍計數測定放射性。
2.[3H]去甲腎上腺素摻入大鼠下丘腦突觸體中 突觸體的制備 [3H]-去甲腎上腺素摻入分析 根據標準過程制備大鼠下丘腦突觸體，用測試化合物(濃度范圍)或普羅替林在37℃下溫育20分鐘。
通過過濾獲得突觸體摻入。用冰冷緩沖液快速洗滌過濾器，通過液體閃爍計數測定放射性。
3.人重組膜制品中與5-HT轉運位點結合的[3H]丙米嗪 膜 使用從表達人5-羥色胺轉運位點的HEK-293穩定重組細胞系得到的膜研究本發明的化合物對[3H]丙米嗪結合的影響。
結合分析 在置換實驗中，膜用2.0nM的單濃度[3H]丙米嗪和緩沖液(總結合)或測試化合物(10-6M或濃度范圍)或丙米嗪(10μM；非特異性結合)在22℃下溫育30分鐘。
可選擇地，結合的表征是使用[3H]帕羅西汀。在這些置換實驗中，膜用0.5nM的單濃度[3H]帕羅西汀和緩沖液(總結合)或測試化合物(11個濃度)或帕羅西汀(2μM，非特異性結合)在4℃下溫育4小時。
通過過濾獲得膜結合放射性。用冰冷緩沖液快速洗滌過濾器，通過液體閃爍計數測定放射性。
4.[3H]5-羥色胺摻入大鼠腦突觸體中 突觸體的制備 [3H]-5-羥色胺摻入分析 根據標準過程制備大鼠下丘腦突觸體，與測試化合物(濃度范圍)或丙米嗪在37℃下溫育15分鐘。
通過過濾獲得突觸體摻入。用冰冷緩沖液快速洗滌過濾器，通過液體閃爍計數測定放射性。
5.人重組膜制品中5HT1A結合分析和[35S]GTPγS結合分析 膜 使用從表達人5-羥色胺1A受體的HEK-293穩定重組細胞系或CHO-K1穩定重組細胞系得到的膜研究本發明的化合物對[3H]8-OH-DPAT結合及[35S]GTPγS結合的影響。
結合分析 在置換實驗中，膜用0.5nM的單濃度[3H]8-OH-DPAT和緩沖液(總結合)或測試化合物(10-6M或濃度范圍)或8-OH-DPAT(10μM；非特異性結合)在22℃下溫育60分鐘。
可選擇地，膜用1nM的單濃度[3H]8-OH-DPAT和緩沖液(總結合)或測試化合物(11個濃度)或5-HT(2μM，非特異性結合)在30℃下溫育60分鐘。
通過過濾獲得膜結合放射性。用冰冷緩沖液快速洗滌過濾器，通過液體閃爍計數測定放射性。
功能[35S]GTPγS結合分析 在[35S]GTPγS結合分析中，膜用測試化合物(濃度范圍)在室溫下溫育16分鐘。然后，將預先溫育的150pM的[35S]GTPγS加到膜上，并在30℃下再溫育45分鐘。在測試化合物旁繪制5-HT和丁螺環酮濃度作用曲線。
通過過濾獲得膜結合放射性。用冰冷緩沖液快速洗滌過濾器，通過液體閃爍計數測定放射性。
當在濃度1μM下測量時，本發明代表性的化合物表現出＞50％的置換。
在這些分析系統中，實施例1-88都表現出5-HT1A激動作用和去甲腎上腺素再攝取抑制作用或者5-HT1A激動作用、去甲腎上腺素再攝取抑制作用和5-HT再攝取抑制作用。
本發明化合物的生物活性也可以在本領域技術人員已知的體內模型中測試。因此，例如在瘦的雄性Sprague Dawley大鼠或雌性Wistar大鼠急性口服給藥后，與對照組相比，本發明代表性的化合物在最多24小時內以比西布曲明更高的程度顯著降低了食物攝取。亞慢性口服給予代表性化合物在21天內顯著削弱了飲食誘導的肥胖小鼠模型中的體重增加，并且向進食高脂肪膳食的雄性Sprague Dawley大鼠亞慢性口服每天一次給藥21天以比西布曲明更高的程度降低了體重增加。
還已經證實，大鼠中亞慢性口服給予后與載體處理的對照組相比，代表性化合物的作用包括減小脂墊質量和/或減小瘦素、葡萄糖、胰島素或甘油三酸酯的血漿水平。此外，與西布曲明相比，在劑量明顯高于發揮功效的劑量時，本發明代表性的化合物沒有在有知覺的、遙感探測的正常血壓的大鼠中表現出心率或者平均動脈血壓增加。
權利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥物學可接受的鹽
其中
R1是氫、鹵素、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-6烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C3-6環烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-2烷基C3-6環烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與雙鍵的任一碳直接連接的C2-6烯基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與叁鍵的任一碳直接連接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基；
R2是任選地含有最多3個選自N和S的雜原子的8-至10-元雙環芳基，或苯基，條件是R2不是苯并[b]噻吩；
R2可任選地被選自鹵素、氰基、羥基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C2-3烯基、C1-3炔基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一個或多個基團取代，任一上述取代基可任選地被一個或多個鹵原子取代；或當R2是苯基時，苯基上的兩個取代基可以連接形成稠合C5-6碳環；
R3和R4獨立地是氫或C1-3烷基；
R5和R6獨立地是氫或C1-3烷基，或與它們所連接的氮一起形成5-或6-元雜環基；
R7是氫或C1-3烷基；
m是1、2或3；以及
n是0、1或2；
條件是所述化合物不是
a)3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽，
b)3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽，
c)3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
d)3-(4-氯苯基)-2-乙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
e)3-(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
f) 3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
g)3-(2-羥基-5-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
h)3-(4-氨基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
i)3-(2-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
j)3-(3-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
k)3-(4-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
l)3-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
m)3-(2，5-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
n)3-(4-溴苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
o)3-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
p)3-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
q)3-(3-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
r)3-(4-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
s)3-(2，4-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
t)3-(3，4-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
u)3-(4-氰基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
v)3-(4-羧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
w)3-(2-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
x)3-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
y)3-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
z)3-(2-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
aa)3-(3-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ab)3-(4-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ac)3-(3，4-二羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ad)3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ae)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
af)3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ag)3-(4-羥基-3-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ah)3-(4-羥基-3-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，或
ai)3-(3，4-二氯苯基)-2-苯基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑。
2.一種式(Ia)的化合物或其藥物學可接受的鹽
其中
R1是氫、鹵素、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-6烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C3-6環烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-2烷基C3-6環烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與雙鍵的任一碳直接連接的C2-6烯基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與叁鍵的任一碳直接連接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基；
R2是任選地含有最多3個選自N和S的雜原子的8-至10-元雙環芳基，條件是R2不是苯并[b]噻吩；
R2可任選地被選自鹵素、氰基、羥基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一個或多個基團取代，任一上述取代基可任選地被一個或多個鹵原子取代；
R3和R4獨立地是氫或C1-3烷基；
R5和R6獨立地是氫或C1-3烷基，或與它們所連接的氮一起形成5-或6-元雜環基；
R7是氫或C1-3烷基；
m是1、2或3；以及
n是0、1或2；
條件是所述化合物不是
a)3-萘-1-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽，或
b)3-萘-2-基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑氫溴酸鹽。
3.一種式(Ib)的化合物或其藥物學可接受的鹽
其中
R1是氫、鹵素、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-6烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C3-6環烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-2烷基C3-6環烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與雙鍵的任一碳直接連接的C2-6烯基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代并且其中羥基沒有與叁鍵的任一碳直接連接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基；
R2是被選自鹵素、氰基、羥基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一個或多個基團取代的苯基，任一上述取代基可任選地被一個或多個鹵原子取代；
R3和R4獨立地是氫或C1-3烷基
R5和R6獨立地是氫或C1-3烷基，或與它們所連接的氮一起形成5-或6-元雜環基；
R7是氫或C1-3烷基；
m是1、2或3；以及
n是0、1或2；
條件是所述化合物不是
c)3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
d)3-(4-氯苯基)-2-乙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
e)3-(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
f)3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
g)3-(2-羥基-5-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
h)3-(4-氨基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
i)3-(2-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
j)3-(3-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
k)3-(4-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
l)3-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
m)3-(2，5-二氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
n)3-(4-溴苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
o)3-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
p)3-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
q)3-(3-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
r)3-(4-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
s)3-(2，4-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
t)3-(3，4-二甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
u)3-(4-氰基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
v)3-(4-羧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
w)3-(2-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
x)3-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
y)3-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
z)3-(2-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
aa)3-(3-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ab)3-(4-羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ac)3-(3，4-二羥基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ad)3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ae)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
af)3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ag)3-(4-羥基-3-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，
ah)3-(4-羥基-3-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑，或
ai)3-(3，4-二氯苯基)-2-苯基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑。
4.如權利要求1-3任一項所述的化合物，其中R1是氫、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-6烷基、任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C3-6環烷基、或任選地被一個或多個鹵原子或羥基取代的C1-2烷基C3-6環烷基。
5.如權利要求4所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
6.如權利要求1、2、4或5所述的化合物，其中R2是萘基、噻吩并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基或苯并異噻唑基，或其藥物學可接受的鹽。
7.如權利要求6所述的化合物，其中R2是萘-1-基、萘-2-基、噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基、喹啉-2-基、異喹啉基或苯并異噻唑-3-基。
8.如權利要求7所述的化合物，其中R2是萘-1-基。
9.如權利要求1、2或4～8任一項所述的化合物，其中R2被選自鹵素和C1-3烷基的一個或兩個取代基取代。
10.如權利要求1或3～5任一項所述的化合物，其中R2是在3-、4-和/或5-位被選自鹵素和任選地被一個或多個鹵原子取代的C1-3烷基的一個或兩個取代基取代的苯基。
11.如前述權利要求任一項所述的化合物，其中R3和R4都是氫。
12.如實施例3-88中任一個定義的式(I)的化合物，其為游離堿或其藥物學可接受的鹽。
13.一種藥物組合物，包含如權利要求1-12任一項所述的化合物或其藥物學可接受的鹽和藥物學可接受的載體。
14.一種用于治療其中去甲腎上腺素和任選地5-羥色胺再攝取起作用的疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的個體給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的如權利要求1-12任一項所述的化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
15.一種用于治療其中去甲腎上腺素和任選地5-羥色胺再攝取起作用并且其中需要5-HT1A激動作用的疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的個體給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的如權利要求1-12任一項所述的化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
16.一種調節攝食和/或過飽的方法，其包括向有此需要的個體給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的如權利要求1～12任一項所述的化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
17.一種治療肥胖的方法，其包括向有此需要的個體給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的如權利要求1-12任一項所述的化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
18.一種治療選自II型糖尿病、代謝綜合征(綜合征X)、葡萄糖耐受性降低、脂血異常、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平和高血壓的代謝疾病的方法，其包括向有此需要的個體給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)化合物的如權利要求1～12任一項所述的化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
19.一種降低在如權利要求13-18任一項所述的疾病或病癥治療中的心血管副作用可能性的方法，其包括向有此需要的個體給予有效量的包括限制性條款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的如權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥物學可接受的鹽的步驟。
20.一種制備式(I)化合物的方法，其包括使式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應的步驟
其中R1～R4如權利要求1所定義，以及G是氫或離去基團。
21.一種式(II)的化合物
其中R1、R2、R3和R4如權利要求1所定義。
22.一種式(X)的化合物
其中R2、R3和R4如權利要求1所定義。
全文摘要
式(I)的化合物或其藥物學可接受的鹽，其表現出5-HT1A激動作用以及去甲腎上腺素再攝取抑制作中和任選地5-HT再攝取抑制作用，其可用于治療肥胖。
文檔編號C07D513/00GK101155817SQ200680011395
公開日2008年4月2日 申請日期2006年2月8日 優先權日2005年2月8日
發明者O·巴爾巴, G·J·道森, T·M·克魯勒, R·J·羅利, D·史密斯, G·H·托馬斯 申請人:普羅西迪恩有限公司