經取代的苯并唑化合物的純化方法

專利名稱：經取代的苯并唑化合物的純化方法
技術領域：
本發明涉及經取代的苯并嚅唑化合物的純化方法，特別是2- (3-氟 -4-羥基-苯基)-7-乙烯基-苯并嚅唑-5-醇。該方法包括從丙酮和乙腈溶液 中再結晶次化合物；用 一種澄清劑處理在乙酸乙酯溶液中的這種粗純產 物，以及從一種混合溶劑系統中沉淀或研制這種化合物。
本發明的背景資料
雌激素在哺乳動物組織中的多效性作用已被充分證實，現已明確， 雌激素作用于多種器官系統[Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 ( 1999) ; Epperson et al.， Psychosomatic Medicine 61: 676-697 ( 1999) , Crandall， Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166( 1999 )， Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: I垂IO( 2000 ) ， Hum and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 ( 2000) ， Calvin， Maturitas 34: 195-210(2000), Finking, etal.， Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 ( 2000 ), Brincat, Maturitas 35: 107-117( 2000 ), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001 )]。此,;敫素可通過凄史種 途徑對組織發揮作用，最充分描述特征的作用機制為與雌激素受體相互 作用而導致基因轉錄的改變。雌激素受體為配位體激活的轉錄因子，屬 于細胞核受體超家族。該家族的其他成員包括黃體酮、雄性激素、糖皮 質類固醇和礦物性皮質類固醇受體。結合在配位體上以后，這些受體二 聚物化，通過直接結合在特異的DNA序列(已知的反應單元)或與其 他的轉錄因子(例如API )相互作用然后再直接結合在特異的DNA序 列上而激活基因轉錄[Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001 ) , Hall, etal,, Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001 ) , McDonnell, Principles of Molecular Regulation. p351-361(2000)]。 一組"共調節，，蛋白質也可與配位體結合的受體相互作用并 進一步調節其轉錄活性[McKenna， etal., Endocrine Reviews 20: 321-344(1999)]。業已顯示，雌激素受體可以依賴配位體的方式或不依賴配位 體的方式4中制NFKB-介導的壽爭錄[Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001 )， Bhat, etal,, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 ( 1998) ， Pelzer， etal., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001 )]。雌激素受體也可通過磷酸化而被激活。這種磷酸化是由生長因子 (例如EGF)介導的，并引起缺乏配位體的基因轉錄的改變[Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001 ) ， Hall, etal., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001 )]。一種其特點被較少描述的方式是，雌激素可通過一種所謂的膜受體作用于細胞。這樣一種受體的存在是有爭議的，但業已充分證實，雌激 素可引發來自細胞的極迅速的非基因反應。與傳導這種作用的分子實體 尚未被明確地分離出來，但有證據表明它至少與雌激素受體的核型有關 [Levin, Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001 ), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 ( 1999 )]。迄今已發現兩種雌激素受體。第一種雌激素受體大約在15年前被 克隆出來，現被稱為ERa[Green, et al.， Nature 320: 134-9 ( 1986)]。 第二種雌激素受體發現較晚，稱做ERp [Kuiper, etal., Proceedings of the5930 ( 1996 )]。有關ER(3的早期工作集中于其與各種配位體的親和力， 確實也發現其與ERa的一些不同之處。ERP在嚙齒動物組織中的分布業 已進行了很好的描述，它與ERa并不一致。小鼠和大鼠的子宮組織主要 表達ERa,而小鼠和大鼠的肺臟組織主要表達ERp[Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 ( 1997 ) ， Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 ( 1997)]。即使在相同的器官中，ERa和ER(3的分布也可被區 分開來。例如，在小鼠的卵巢中，ERP高度表達于粒細胞中，而ERa貝'J 局限于鞘細胞和基底細胞中[Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999) , Fitzpatrick, etal.， Endocrinology 140: 2581-2591 ( 1999)]。 然而，也有這兩種受體共同表達的例子，體外研究證實，ERa和ERf3可 形成雜合二聚體[Cowley， et al., Journal of Biological Chemistry 272:19858-19862 ( 1997)]。已描述了大量的化合物可模擬或阻斷17B-雌二醇的活性。具有與17B-雌二醇這種最強勁的內源性雌激素約略相同的生物學作用的化合物稱為"雌激素受體激動劑"。當與17|3-雌二醇同時投用而阻斷其作用的 化合物稱為"雌激素受體拮抗劑"。實際上在雌激素受體激動劑與雌激 素受體拮抗劑的活性之間存在著一個連續的統一體，確實，有些化合物在一些組織中表現為雌激素受體激動劑，而在另 一些組織中表現為雌激 素受體拮抗劑。這些具有混合活性的化合物稱為雌激素受體調節劑 (SERMS)，并且是治療上有用的藥劑(例如EVISTA) [McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 ( 2000 ), Goldstein, etal.， Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)]。為 什么相同的化合物可以具有細胞特異性的作用目前尚不清楚，但據推測可能與受體構型的不同和/或與調節蛋白質的周圍環境不同有關。
已知有時雌激素受體在與配位體結合時釆用不同的構型。然而，這些改變的結果及精妙之處只在最近才被揭示。用各種配位體進行的的協 同結晶法詮釋了 ERot和ERp的三維結構，清楚地表明在一種雌激素受體 拮抗劑存在的條件下螺旋線12的位置改變，它在空間上阻礙了蛋白質 的序列，而這種蛋白序列是為受體協同調節的蛋白之間的相互作用所需 要的[Pike, etal., Embo 18: 4608-4618 ( 1999) ， Shiau, etal., Cell 95: 927-937 ( 1998)]。此外，噬菌體顯示技術已被用于鑒定在不同的配位 體存在的條件下與雌激素受體進行反應的肽[Paige, etal.， Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999_4004 ( 1999)]。例如，鑒定了一種肽，它不同于結合在全雌激素 受體激動劑17(3-雌二醇和二乙基己烯雌酚的ERa。 一種不同的肽顯示與 結合在ERot和ERa的克羅米酚同。這些資料表明，每種配位體有可能 將受體置于獨特的不可預知的構型中，從而很可能具有截然不同的生物 學活性。
如上所述，雌激素影響著生物學的全過程。此外，凡具有性別差異 的事物(例如，疾病的發病率，應激反應等等)，均可用雌雄個體之間 雌激素水平的不同來解釋。
以參考文獻形式全部合并到本文中的US 6,794,403號專利描述了具 有下面式I經取代的苯并哺唑ERP選擇性配位體的制備方法。這些化合 物具有作為潛在治療藥物的重要性，可以看到，改進它們的純化方法是 非常有價值的。本發明直接涉及這些內容以及其他的重要結果。本發明的摘要一方面，本發明提供了一種從包含有下式化合物和至少一種雜質的混合物中純化式I化合物的方法Ri為2-7個碳原子的烯基；其中的烯基部分可被一個或多個相同或 相異的取代基任意取代，這些取代基可以是羥基、-CN、卣素、三氟烷 基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NR5R6及N(Rs) COR6;R2和R2a各自獨立地為氫、羥基、卣素、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個 碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中的烷基、烯基 或炔基基團可被一個或多個相同或相異的取代基任意取代，這些取代基 可以是羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C〇2R5、-N02、 CONR5R6、肌R6及N ( R5) COR6;R3和R3a各自獨立地為氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯 基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-4個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子 的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中的烷基、烯基或炔基 基團可被一個或多個相同或相異的取代基任意取代，這些取代基可以是 羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NR5Rs及N ( R5) COR6;;R5、 R6各自獨立地為氬、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基；其中:
X為O、 S、或NR ;以及R7為氫、1 -6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5 、 -C02R5 或-S02Rs。在一些具體的實施例中，這些方法包括下列步驟a) 從包含丙酮及乙腈的溶液中再結晶化合物以提供粗制的純化產物；b) 將該粗制的純化產物溶解在包含有乙酸乙酯的溶液中；c) 用澄清劑處理該包含有乙酸乙酯的溶液以形成清澈的溶液；d) 任意地濃縮該清澈溶液以形成經濃縮的清澈溶液或漿液；e) 在該清澈溶液或漿液中加入非極性溶劑以生成混合溶劑溶液或 漿液；及f) 從混合溶劑溶液或漿液中收集經純化的化合物。 在本發明方法的一些具體實施例中，X為O。在另一些具體的實施例中，X為O,而且Ri為2-3個碳原子的烯基，該烯基可被羥基、-CN、 鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NR5R6 或N (R5) COR6任意取代。在其它一些這樣的具體實施例中，該化合 物為2- (3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚅唑-5-醇。可任意取代的烷基、烯基及炔基部分為可任意被一個或多個相同或 相異的取代基取代，例子包括單取代基團、二取代基團及三取代基團。本發明的詳細說明本發明提供了 一種從包含有下式化合物和至少 一種雜質的混合物 中純化式I化合物的方法其中R4為2-7個碳原子的烯基；其中的烯基部分可被一個或多個相同或 相異的取代基任意取代，這些取代基可以是羥基、-CN、卣素、三氟烷
基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NRsR6及N(R5) COH6;
R2和R2a各自獨立地為氫、羥基、鹵素、l-6個碳原子的烷基、1-4
個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個 碳原子的三氟烷基、或l-6個碳原子的三氟烷氧基；其中的烷基、烯基 或炔基基團可被一個或多個相同或相異的取代基任意取代，這些取代基 可以是羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、陽 N02、 CONR5R6、 NR5IUN ( R5) COR6;
R3和R3a各自獨立地為氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯
基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-4個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子 的三氟烷基、或l-6個碳原子的三氟烷氧基；其中的烷基、烯基或炔基 基團可被一個或多個相同或相異的取代基任意取代，這些取代基可以是 羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NR5IUN ( R5) COR6;;
R5、 Rs各自獨立地為氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳
基；
X為0、 S、或NR ;以及
R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-C02R5
或-S02Rs。在一些具體的實施例中，這些方法包括下列步驟
a) 從包含丙酮及乙腈的溶液中再結晶化合物以提供粗制的純化產
物；
b) 將該粗制的純化產物溶解在包含有乙酸乙酯的溶液中；
c) 用澄清劑處理該包含有乙酸乙酯的溶液以形成清澈的溶液；
d) 任意地濃縮該清澈溶液以形成經濃縮的清澈溶液或漿液；
e) 在該清澈溶液或漿液中加入非極性溶劑以生成混合溶劑溶液或 漿液；及
f) 從混合溶劑溶液或漿液中收集經純化的化合物。 在本發明方法的一些具體實施例中，X為O。在另一些具體的實施
例中，X為O,而且R^為2-3個碳原子的烯基，該烯基可被羥基、-CN、 卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、國COR5、 -C02R5、國N02、 CONR5R6、 NR5R6或N (R5) COR6任意取代。在其它一些這樣的具體實施例中， 該化合物具有下式
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在一些具體的實施例中，Ri為合適的可被任意取代的具有2-3個碳 原子的烯烴。在一些具體的實施例中，R4為乙烯基。在一些具體的實施
例中，R2、 R2a、 R3和R3a各自獨立地為合適的氫。在一些具體的實施例 中，R2、 R2a、 R3和R3a都是氫。
此處所述之方法對于純化式I化合物，特別是純化2- (3-氟-4-羥基 苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并喵唑-5-醇是有用的。本方法一般用于制備化合 物的粗產物，例如合成制備含有一種或多種雜質的粗產物。
依據本方法，首先從含有以丙酮和乙腈為主要溶劑組分的溶液中再 結晶出該種4且產物。在一些具體的實施例中，這種溶液由丙酮和乙月會組 成。
在一個非限制性的實施例中，這種粗制化合物被溶解在丙酮中形成 一種溶液；將乙腈加入此溶液中形成第二個溶液，從這種溶液中將化合 物結晶出來。在升高的溫度中(一般為高于25°C，優選地高于5(TC, 例如約5(TC 約60°C)很容易將這種粗制化合物溶解在丙酮溶液中。 雖然可用足以溶解這種化合物的任何合適量的丙酮，但一般來說每溶解 100g干的粗制化合物用0.75L~0.9L丙酮，優選地4吏用0.82L丙酮。這 樣，每溶解219g干的粗制化合物要使用1.6L-2.0L丙S同，優選地使用 1.8L丙酮。
將化合物溶解后，在丙酮溶液中添加包括乙腈為主要組分的溶液。 在一些優選的具體實施例中添加純乙腈。在此溶液中可添加任何適宜量 的乙腈以有效地提供可接受的產率。在一些優選的具體實施例中，添加 的乙腈量為溶解化合物的丙酮溶液量的約30% ~約70%，或約40% ~約 65%,或約48%~約55%。最優選地，添加的乙腈量約等于丙酮溶液的 量。
優選地，在維持升高的溫度下添加乙腈溶液。添加過程可超過任何
方便的時間，例如超過約30分鐘。
在一些具體的實施例中，然后將生成的含有丙酮、乙腈和溶解的化 合物的溶液濃縮，優選地濃縮至原有量的一半，同時優選的是維持升高 的溫度。可用任何方便的方法來濃縮此種溶液，例如在大氣壓下蒸餾。
然后將這種生成的濃縮溶液冷卻以結晶出產物。例如，該溶液可祐:
冷卻到約-l(TC ~約10°C,優選地為-3。C ~約3°C。 一般來說將溶液冷卻 完畢后最好將溶液在低溫下保持一段時間以獲得最大產率。 一般而言， 將溶液留置在-10。C ~約l(TC，優選地為-3。C 約3t:大約1小時或更 長，例如大約90分鐘就足夠了。
在一些具體的實施例中，溶液的冷卻過程最好分做一個以上階段進 行。例如在一些具體的實施例中，首先將濃縮的溶液冷卻到一個中等溫 度，例如約45。C 約5(TC，然后在冷卻至上述更低的溫度之前在這種 溫度下留置一段時間。 一般而言將溶液留置在這種中等溫度的時間為約 10分鐘或更長，約20分鐘或更長，約30分鐘或更長，或約45分鐘或 更長就足夠了。優選地，將溶液留置在約50'C 約6(TC，更優選地為 約45°C ~約50。C這樣一種中等溫度大約30分鐘。
冷卻過程完成后，可用任何方便的方法收集粗制的純化產物，例如 將溶液過濾。然后可將粗制的純化產物洗滌(例如用預冷的乙腈做一次 或多次處理)，然后以標準方法使之干燥，例如在55。C 約60。C下真 空干燥。
然后將經再結晶得到的粗制純化產物溶解在一種合適的溶劑中，用 澄清劑處理來澄清此生成的溶液；即在溶液中加入一種澄清劑，然后用 物理方法，例如過濾，使之清除。有多種澄清劑，任何一種已知在合成 純化法中能有效吸附雜質的澄清劑都可使用。在一種優選的具體實施例 中，澄清劑為活性炭。
一l殳而言，將粗制的純化產物溶解在乙酸乙酯中以生成一種乙酸乙 酯溶液。 一般而言，將粗制的純化產物溶解在約18倍~約28倍體積、 優選的為約23倍體積的乙酸乙酯中，優選地在升高的溫度下，例如在 約70。C 約卯。C,優選地為約75°C ~8(TC。
在一些具體的實施例中，于添加澄清劑之前先將此乙酸乙酯溶液冷 卻至較低溫度，例如約25 °C ~約45 °C 。
一般而言，優選活性炭做澄清劑時，每升乙酸乙酯溶液中加入澄清
劑的量為約4g~約5g,優選地為每升乙酸乙酯溶液中加入4.4g澄清劑。 將混合物攪拌大約0.5小時，然后將混合物過濾產生澄清的溶液。
在一些具體的實施例中，然后將此澄清的溶液濃縮，優選地是將此 澄清溶液濃縮至粗制純化產物的約5倍體積至約10倍體積。這種澄清 的溶液可用各種標準的方法進行濃縮。優選地，濃縮過程在大氣壓下進 4亍，例如蒸餾。在濃縮過程中該化合物開始從溶液中沉淀出來形成一種 漿液。
然后在濃縮的溶液或漿液中加入一種非極性溶劑，形成一種混合溶 劑的溶液或漿液。優選地，加入的非極性溶劑的量為粗制純化產物的約 4倍至約8倍體積。優選地，加入非極性溶劑時宜將溶液維持在升高的 溫度下，例如約75°C ~85°C。可用多種非極性溶劑，包括具有合適沸點 的烴類溶劑，例如庚烷和醚類。 一種優選的溶劑是庚烷。
然后由混合的溶劑溶液或漿液中收集純化的產物，方法是冷卻此溶 液并將固體產物從溶液中分離出來。一^殳來說，可將這種混合溶劑溶液
或漿液冷卻到約0匸~約5°C。 一般來說，冷卻完成后將這種溶液在低 溫下保持一段時間是有益的，可獲致最大的產率。 一般而言，將溶液保 持在0。C ~約5。C約1小時或更長，例如90分鐘就足夠了。
在一些具體的實施例中，以超過一個階段來冷卻該溶液會是有利 的。例如，在一些具體的實施例中，這種混合溶劑溶液或漿液首先纟皮冷 卻到一個中間溫度，例如約45。C 約50°C，然后在這個溫度下留置一 段時間，再冷卻到如上所述的更低的溫度。 一般來說，將這種溶液留置 在中間溫度大約10分鐘或更長，大約20分鐘或更長，大約30分鐘或 更長，或大約45分鐘或更長就足夠了。優選地，這種溶液留置的中間 溫度為大約50°C ~大約6(TC，更優選的為大約45°C ~大約50°C,留置 時間為約30分鐘。
冷卻完成后，可用任何方^f更的方法，例如將溶液過濾，將這種粗制 的純化產物收集起來。然后可通過標準的方法，例如在55。C-約65°C 的真空條件下使這種粗制的純化產物千燥而獲得純化的化合物。
本發明的方法提供了高純度的產物，例如純度可達99.0%或更高， 大約99.2%或更高，或大約99.4%或更高。
津牛而言為80%或以上，83%或以上，86%或以上，或89%或以上。
本發明還提供了此處所述方法的產物，純度為99.0%或更高，大約 99.2%或更高，或大約99.4%或更高。
正如此處所用的，"烷基"或"烯基"這樣的術語指的是飽和的烴 基基團，它們可以是直鏈的或帶支鏈的。烷基基團包括甲基(Me)、乙 基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、 仲丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等等。 一個 烷基基團可以有1~約20個，或2 約20個，或約1 10個，或1~約 8個，或1~約6個，或1 約4個，或l 約3個-友原子。
正如此處所用的，"烯基"指的是具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基 基團。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁 二烯基，戊二烯基，己二烯基等等。
正如此處所用的，"炔基"指的是具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基 基團。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等等。
正如此處所用的，"卣，，或"卣素"指的是氟、氯、溴和碘。
正如此處所用的，"烷氧基"指的是一個-O-烷基基團。烷氧基的例 子有曱氧基，乙氧基，丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)，叔-丁氧基 等等。
正如此處所用的，"芳基，，指的是6~ IO個碳原子的單環或雙環的 芳基，例如苯基和萘基。
正如此處所用的，"三氟烷基"指的是被三個氟原子取代的烷基。 一個三氟烷基可以有1~約20個，或2~約20個，或約1~10個，或1~ 約8個，或1 約6個，或l-約4個，或1 約3個碳原子。三氟烷基 的一個例子是三氟曱基。
正如此處所用的，"三氟烷氧基"指的是被三個氟原子取代的烷氧 基。 一個三氟烷氧基可以有1~約20個，或2 約20個，或約1~10 個，或1 ~約8個，或1 ~約6個，或1 ~約4個，或1 ~約3個碳原子。 三氟烷氧基的一個例子是三氟曱氧基。
本說明書多處都揭示了本發明化合物的取代基的種類和范圍。尤其 想強調說明，本發明包括這些種類和范圍的每一個以及所有各種次級組 合。例如，"Cw烷基"就明確地包括曱基，乙基，Cg烷基，Cj烷基， Cs烷基和C6烷基。
本發明的化合物可含有一個不對稱碳原子， 一些化合物可含有一個
或多個不對稱碳原子或不對稱中心，因此可形成光學異構體(對映異構 體)和非對映異構體。本發明包括這些光學異構體(對映異構體)和非
對映異構體(幾何異構體)；以及經外消旋和解析的對映異構性純的R 和S立體異構體；以及其他R和S立體異構體的混合物及其藥學上可采
體，包括但并非僅限于非對映異構體鹽的形成，動力解析和非對稱合 成。也應理解，本發明包括所有可能的區域異構體和他們的混合物，熟
們的混合物，以及包括但并非僅限于柱式色譜分析，薄層色鋪分析以及 高效液相色譜分析。
此處所述之方法可在大氣下或 一種惰性氣體中進行操作，典型地， 這些方法是在大氣下進行操作。
須知本發明的某些特點，為了說的更清楚而在個別的具體實施例中 描述時也可與單獨的具體實施例合并描述。反之，本發明的各種特點， 為了簡明扼要而在單一的具體實施例中描述時，也可分別地或以任何合 適的次級合并的方式描述。
本發明的方法可以任何方便的規^t純化式I化合物，例如以大于 0.01mg, O.lmg, lmg, 10mg， 100mg， lg, 10g， 100g， lkg， 10kg或 更多的規才莫。這個方法特別有利于進行大規模的(例如以大于10g的規 模)純化。
本發明將以特定的實施例進行更詳細的描述。以下的實施例為說明 的目的而提供，而無意對本發明做任何限制。熟悉本專業技藝的人員會 很容易地發現，對其中非關鍵性的參數進行修改或修飾可以獲得實質上 相同的結果。
實施例 實施例1
2- (3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基苯并哺唑-5-醇的制備 在2加侖的氫化器中注入2- (3-氟-4-羥基苯基)-7-溴化苯并嚅唑-5-醇(300g， 0.926mole)，三畫O國曱苯基膦(9.1g, 3,3%), 二乙酸鈀(2.1g, 1%),乙腈(4JL)及三乙胺(375g, 4eq)。用氮氣和乙烯充滿氫化 器；然后將壓力調整為50psi，將反應混合物加熱至75。C并維持16小時，
此時HPLC樣品指出有0.2%起始材料殘留。將混合物冷卻至35-40。C并 通過0.2p筒座，并以1,2-二乙氧基乙烷(1.2L)洗滌，在真空中將濾液 濃縮至1.2L,并加入1.5 L水和1.2 L 1,2-二乙氧基乙烷，在1S20。C添 加1.4 L的2N NaOH,調整pH值至ll-12,分離各相，用300 ml水和 20mL 2N NaOH提取有機相。合并的水相用1,2-二乙氧基乙烷 (2x900mL)洗滌，在15-20。C加入500mL 4N HC1,調整pH值至2.5-3.5，維持4小時后過濾除去固體并以水(3x200mL)洗滌。將濕濾塊懸浮于1822mL丙酮中，加熱至54 60。C，然后維持在此 溫度至完全溶解。在維持于54 6(TC時，于多于0.5小時的時間內加入 1822mL乙腈。在大氣壓下將此溶液蒸餾濃縮至1.8-2.0L,然后將濃縮 液冷卻至45 5(TC并維持0.5小時；然后冷卻至并-3 ~ 3°C并維持1小 時。過濾掉固體成分并用預冷的乙腈(2x200mL)洗滌；然后于55~65 。C和5~ 10mmHg壓力的真空爐中干燥24小時，得到180g產物(產率 71.5%)。在75 8(TC將上述產物溶解在23倍體積的乙酸乙酯中。將生成的 溶液冷卻到25~45°C,用活性炭處理。然后將濾液在大氣壓下濃縮至7 倍體積，維持在75 80。C時在這種漿液中加入6倍體積的庚烷。然后將 溶液冷卻至45 50。C并維持0.5小時，然后冷卻至0-5X:并維持1小 時。濾掉固體成分，在55 -65。C和5 10mmHg壓力下千燥，產物的收 率為87%,純度為99.4%。熟悉本專業技藝的人員知道，可在不脫離本發明精神的前提下對本 發明的優選的實施例做許多修改和修飾。所有這些修改都包括在本發明之中。每一項專利，申請及印刷的出 版物(包括該專利文件中提到的書籍)都以參考文獻的形式完整地包括 在本發明中。
權利要求
1.一種從包含有下式化合物和至少一種雜質的混合物中純化式I化合物的方法其中R1為2-7個碳原子的烯基；其中的烯基部分可被1個或多個相同或相異的取代基任意取代，這些取代基可為羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6和-N(R5)COR6；R2及R2a各自獨立地為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中的烷基、烯基或炔基基團可被1個或多個相同或相異的取代基任意取代，這些取代基可為羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6和-N(R5)COR6；R3及R3a各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中的烷基、烯基或炔基基團可被一個或多個相同或相異的取代基任意取代，這些取代基可以是羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6及N(R5)COR6；R5、R6各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基；X為O、S、或NR7；以及R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；其包括下列步驟a)從包含丙酮及乙腈的溶液中再結晶化合物以提供粗制的純化產物；b)將該粗制的純化產物溶解在包含有乙酸乙酯的溶液中；c)用澄清劑處理該包含有乙酸乙酯的溶液以形成清澈的溶液；d)任意地濃縮該清澈溶液以形成經濃縮的清澈溶液或漿液；e)在該清澈溶液或漿液中加入非極性溶劑以生成混合溶劑溶液或漿液；及f)從混合溶劑溶液或漿液中收集經純化的化合物。
2.權利要求l的方法，其中所述的化合物是下式I化合物<formula>formula see original document page 3</formula>
3. 權利要求1或權利要求2的方法，其中所述的步驟(a)包括(i) 從混合物中將所說的化合物溶解于丙酮中以形成一種溶液；(ii) 在步驟(i)的溶液中加入乙腈以形成第二溶液；及(iii) 冷卻第二溶液。
4. 權利要求3的方法，其中步驟(i)的溶解在高于5(TC的溫度下 進行。
5. 權利要求3或4的方法，其中步驟(ii)中在所說的溶液中添 加的乙腈的量為所說的溶液體積的約40% ~約65%;而且添加乙腈時所說的溶液維持在高于大約5CTC。
6. 權利要求3~5中任一項權利要求的方法，其中步驟(ii)進一步 包含將所說的第二溶液濃縮至其體積的大約 一 半。
7. 權利要求3~6中任一項權利要求的方法，其中步驟(iii)進一 步包含將所說的第二溶液冷卻至約45 ~約50°C,并將該第二溶液維持于 此溫度一^殳時間；以及 進一步冷卻所說的第二溶液至約_10~ l(TC，并將該第二溶液維持于 此溫度一段時間。
8. 權利要求7的方法，其進一步包括過濾所說的第二溶液以收集粗制純化產物；并洗滌和任意干燥這種 粗制的純化產物。
9. 權利要求3的方法，其中其步驟(i)的溶解在高于5(TC的溫度下進行； 其步驟(ii)中，在所說的溶液中添加乙腈的量為該溶液體積的約 40% ~約65%;其步驟(ii)中，將所說的溶液維持在高于5(TC的溫度下添加乙腈； 其步驟(ii)進一步包括將第二溶液濃縮至其大約一半的體積； 其步驟(iii)進一步包括將第二溶液冷卻至約45 ~約50°C ，并將其維持在此溫度約45分鐘，并進一步將此第二溶液冷卻至約-10~約10。C ,并將其維持在此溫度約90分鐘；以及其中所說的方法進一步包括過濾第二溶液以收集粗制純化產物，并且任意洗滌及任意干燥該粗制純化產物。
10. 權利要求1 ~9中任一項權利要求的方法，其中 在步驟(b)中，于約70~約90。C將所說的粗制純化產物溶解于約18 ~約28倍體積的乙酸乙酯中以形成乙酸乙酯溶液。
11. 權利要求1 ~ 10中任一項權利要求的方法，其中步驟(c)的處 理包括在升高的溫度下將所說的包含乙酸乙酯的溶液與活性碳接觸以形 成混合物；過濾該混合物以提供所說的澄清溶液；以及將該澄清溶液濃縮至該粗制純化產物約5倍至約10倍體積，以形 成濃縮的澄清溶液或漿液。
12. 權利要求1~11中任一項權利要求的方法，其中步驟(e)中所 說的添加的非極性溶劑包括在約65 ~約9(TC下將約4至約8倍體積的 這種非極性溶劑添加到該濃縮的澄清溶液或漿液中去。
13. 權利要求1 ~ 12中任一項權利要求的方法，其中步驟(e)中所 說的非極性溶劑包括庚烷。
14. 權利要求1~11中任一項權利要求的方法，其中步驟(e)中所 說的收集包括將所說的混合溶劑溶液或漿液冷卻至約45 ~約5(TC; 將這種較低的溫度維持一段時間；將這種混合溶劑溶液或漿液進一步冷卻至更低的溫度約-10~約10 r以形成冷卻的混合溶劑漿液；以及 將這種較低的溫度維持一段時間。
15. 權利要求14的方法，進一步包括過濾所說的冷卻的混合溶劑漿 液以收集所說的純化的化合物；并且可任意洗滌并可任意干燥這種純化 的化合物。
16. 從一種包括所說的化合物及至少一種雜質的混合物中純化式I 化合物的方法<formula>formula see original document page 5</formula>包含下列步驟a) 在升高的溫度下從所說的混合物中將所說的化合物溶解于丙酮 中以形成第一溶液；b) 維持這種升高的溫度，將相當于第一溶液約40% ~約65%體積 的乙腈添加到第一溶液中，以形成第二溶液；c) 濃縮此第二溶液以形成濃縮的第二溶液；d) 冷卻該濃縮的第二溶液以形成4且制純化產物的沉淀物；e) 收集該粗制的純化產物；f) 可任意洗滌及可任意干燥該粗制的純化產物；g) 于升高的溫度下將該粗制產物溶解于乙酸乙酯中以形成第三溶液；h) 將該第三溶液與活性炭接觸以形成混合物；i) 過濾該混合物以提供澄清溶液；j)濃縮此澄清溶液以形成濃縮的澄清溶液或漿液；k)在升高的溫度下在該濃縮的澄清溶液或漿液中添加庚烷； 1)將此濃縮的澄清溶液或漿液冷卻以形成混合的溶劑溶液或漿液；以及m)進一步冷卻該溶液或漿液以收集純化的化合物。
17. 權利要求16的方法，其中 步驟(a)中的升高的溫度為大于約50°C;步驟(c)中，將第二溶液濃縮至其體積的大約一半；以及 步驟(d)中，將濃縮的第二溶液冷卻至約45~約5(TC，并將此第 二溶液維持在此溫度一4殳時間；以及進一步冷卻這種經濃縮的第二溶液 至約-10-約1CTC，并將此第二溶液再維持在此溫度一段時間。
18. 權利要求16的方法，其中步驟(g)中，在升高的溫度下將所說的粗制產物溶解于約18 ~約 28倍體積的乙酸乙酯中；步驟(h)中，在升高至約5(TC的溫度下將第三溶液與活性炭接觸 以形成所-說的混合物；步驟(j)中，于大氣壓下將所說的澄清溶液濃縮至所說的粗制純化 產物或漿液的約5至約7倍體積，以形成所說的濃縮的澄清溶液或漿 液；步驟(k)中，在高達約9(TC的溫度下于所說的濃縮的澄清溶液或 漿液中添加約4至約8倍體積的庚烷；以及步驟(l)中，冷卻所說的濃縮的澄清溶液或漿液，包括i)冷卻所說的混合溶劑溶液或漿液至約45~約5(TC,并于冷卻完 成后維持該溫度約45分鐘；以及i0進一步冷所說的混合溶劑溶液或漿液至約-10~約l(TC，并于冷 卻完成后維持該溫度約90分鐘。
19. 權利要求1 ~ 18中任一項權利要求的方法，其中所說的純化化 合物的純度為約99.0%或更高。
20. 權利要求1 ~ 18中任一項權利要求的方法，其中所說的純化化 合物的純度為約99.2%或更高。
21. 權利要求1 ~ 18中任一項權利要求的方法，其中所說的純化化 合物的純度為約99.4%或更高。
22. 權利要求1~21中任一項權利要求的方法，其中從所說的混合 物中回收所i兌的化合物的回收率為約80%或更高。
23. 權利要求1~21中任一項權利要求的方法，其中從所說的混合 物中回收所說的化合物的回收率為約83%或更高。
24. 權利要求1~21中任一項權利要求的方法，其中從所說的混合 物中回收所說的化合物的回收率為約86%或更高。
25. 權利要求1~21中任一項權利要求的方法，其中從所說的混合 物中回收所說的化合物的回收率為約89%或更高。
26. 權利要求1-25中任一項權利要求的方法的產物，其中所說的 產物具有約99.4%或更高的純度。
27. 用權利要求1 ~25中任一項權利要求的方法生產的產物，其中 該產物的純度高達約99.4%或更高。
全文摘要
本發明提供純化式I代表的經取代的苯并唑化合物，特別是2-(3-氟-4-羥基-苯基)-7-乙烯基-苯并唑-5-醇，的方法。這些方法包括從含有丙酮和乙腈的溶液中再結晶這種化合物；用一種澄清劑在含有乙酸乙酯的溶液中處理這種粗制的純化產物，以及從一種混合溶劑系統中沉淀或研制這種化合物。
文檔編號C07D263/56GK101128443SQ200680006353
公開日2008年2月20日 申請日期2006年3月6日 優先權日2005年3月7日
發明者S·艾拉 申請人:惠氏公司