作為甘氨酸轉運蛋白1抑制劑的雜環取代的苯基甲酮衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3579719閱讀：303來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：作為甘氨酸轉運蛋白1抑制劑的雜環取代的苯基甲酮衍生物的制作方法
            
專利說明作為甘氨酸轉運蛋白1抑制劑的雜環取代的苯基甲酮衍生物   本發明涉及通式I化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽     
            
      其中   R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環烷基、環狀酰胺、雜環烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；   R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環烷基或-(CH2)x-芳基；   R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；     
            
     
            
為選自下列的芳族或部分芳族雙環狀胺，它可以含有1或2個另外的N-原子     
            
      并且其中芳族或部分芳族雙環狀胺的另外的N-環原子中的一個可以是其氧化形式  
            
      R3至R10為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環烷基、雜環烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環狀酰胺、-C(O)-環狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環烷基、-O-(CH2)x-雜環烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基；   基團e)中R’和R”’可以與-(CH2)4-一起形成六元環；或者   R、R’、R”和R”’彼此獨立為氫或低級烷基；   且R1、R1’、R1”和R3至R10中所定義的所有的芳基-、環烷基-、環狀酰胺、雜環烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列的基團取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；   n、m、o、p、q、r、s和t為1或2；   x為0、1或2；   y為1或2。
            
 本發明化合物為具有下列結構的化合物     
            
        
            
      其中各基團的定義如上所述。
            
 本發明也涉及制備這些化合物的方法，涉及含有它們的藥用組合物以及它們在治療神經疾病和神經精神疾病中的用途。
            
 令人驚奇地發現通式I化合物為甘氨酸轉運蛋白1(GlyT-1)的良好的抑制劑，并且它們對甘氨酸轉運蛋白2(GlyT-2)抑制劑具有良好的選擇性。
            
 精神分裂癥為一種漸進性和破壞性神經疾病，其特征在于發作性陽性癥狀，例如妄想、幻覺、思維異常和精神病；持續的陰性癥狀，例如表情僵硬、注意力受損和社交畏縮；和認知障礙(Lewand DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28325-33)。數十年的研究集中在“多巴胺能機能亢進”的假說，它使得治療方法主要包括多巴胺系統的阻斷(Vandenberg RJ和AubreyKR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)507-518；Nakazato A和Okuyama S，等，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98)。該藥理學方法對于消除陰性和認知癥狀的效果并不好，然而這些癥狀卻是功能性結果的最好的前兆(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(suppl.28)44-51)。
            
 精神分裂癥的補償模型是根據阻斷谷氨酸鹽系統而引起的擬精神病樣作用于六十年代中期提出，所述阻斷是由類似苯環利定(PCP)及相關藥物(氯胺酮)的化合物所引起的，這些化合物為非競爭性NMDA受體拮抗劑。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-誘導的擬精神病樣作用體現出陽性和陰性癥狀以及認知障礙，與患者的精神分裂癥非常相似(Javitt DC等，1999，BioL Psychiatry，45668-679及其相關文獻)。另外，表達水平減少的NMDAR1亞基的轉基因小鼠顯示出來的行為異常與在藥理學上誘導的精神分裂癥模型中觀察到的那些行為異常相似，這支持了其中NMDA受體活性的降低導致精神分裂癥樣行為的模型(Mohn AR等，1999，Cell，98427-236)。
            
 谷氨酸鹽神經傳遞(特別是NMDA受體活性)在突觸可塑性、學習和記憶中起到了關鍵性作用，例如NMDA受體似乎是作為控制突觸可塑性和記憶形成閾值的分級開關(Hebb DO，1949，The organization of behavior，Wiley，NY；Bliss TV and Collingridge GL，1993，Nature，36131-39)。過度表達NMDA NR2B亞基的轉基因小鼠顯示其突觸可塑性提高并且學習和記憶能力超群(Tang JP等，1999，Nature401-63-69)。
            
 因此，如果谷氨酸鹽匱乏與精神分裂癥的病理生理學有關，則增加谷氨酸鹽的傳遞(特別是通過NMDA受體的激活)預期可以產生抗精神病作用和增強記憶作用。
            
 已知氨基酸甘氨酸在CNS中至少具有兩種重要功能。它作為抑制性氨基酸，與士的寧敏感性甘氨酸受體結合，它與谷氨酸鹽一起作為N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體功能的必需的共激動劑，也影響興奮活性。盡管谷氨酸鹽以活性依賴模式自突觸末端釋放，但是甘氨酸卻明顯以更恒定的水平存在，似乎能夠調節/控制受體對谷氨酸鹽產生響應。
            
 控制神經遞質突觸濃度最有效的方法之一是在突觸部位影響其再攝取。通過清除細胞外神經遞質的神經遞質轉運蛋白可以控制其細胞外生存期，從而調節突觸傳遞的數量(Gainetdinov RR et al，2002，Trends inPharm.Sci.，23(8)367-373)。
            
 構成神經遞質轉運蛋白鈉和氯家族部分的甘氨酸轉運蛋白在突觸后甘氨酸能作用的末端中起到了重要作用，通過將甘氨酸再攝取進突觸前神經末稍和周邊微細神經膠質維持較低的細胞外甘氨酸濃度。
            
 兩種不同的甘氨酸轉運蛋白基因已經自哺乳動物腦克隆出來(GlyT-1和GlyT-2)，它們能夠產生兩種具有～50％氨基酸序列同源性的轉運蛋白。GlyT-1具有四種同種型，源自不同的剪接和不同的啟動子應用(1a、1b、1c和1d)。這些同種型中只有兩種在嚙齒動物腦中被發現(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的異質性。兩種GlyT-2異型(2a和2b)已經在嚙齒動物腦中被鑒別。已知GlyT-1位于CNS中和外周組織中，而GlyT-2只存在于CNS中。GlyT-1廣泛分布于神經膠質，不僅存在于士的寧敏感性甘氨酸受體的相應區域，也存在于這些區域之外，因而推斷它參與了NMDA受體功能的調節(Lopez-Corcuera B等，2001，Mol.Mem.Biol.，1813-20)。所以，提高NMDA受體活性的一種方法是通過抑制GlyT-1轉運蛋白而在突觸NMDA受體的局部微環境中提高甘氨酸的濃度(Bergereon R.等，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734；Chen L等，2003，J.Neurophysiol.，89(2)691-703)。
            
 甘氨酸轉運蛋白抑制劑適用于治療神經和神經精神疾病。包括的主要疾病為精神病、精神分裂癥(Armer RE and Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572)、精神病性情緒異常例如嚴重的主要抑郁癥、與精神病有關的情緒異常(例如與雙相障礙有關的急性躁狂癥或抑郁癥)和與精神分裂癥有關的情緒異常(Pralong ET等，2002，Prog.Neurobiol.，67173-202)、孤獨癥(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.105525-535)、認知障礙(例如癡呆，包括年齡化癡呆和阿爾茨海默型老齡癡呆)、哺乳動物包括人類的記憶障礙、注意力缺陷和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572)。
            
 因此，通過抑制GlyT-1而增加NMDA受體的激活可以產生治療下列疾病的藥物精神病、精神分裂癥、癡呆及其它其中認知過程受到損害的疾病，例如注意力缺陷或阿爾茨海默氏病。
            
 本發明目的為通式I化合物本身、式I化合物及其藥學上可接受的鹽在生產通過抑制Glyt-1用于治療與NMDA受體的激活有關的疾病的藥物中的用途、它們的生產、本發明化合物用作藥物及其產品、式I化合物在控制或預防下列疾病中的用途例如精神病、記憶和學習障礙、精神分裂癥、癡呆及其它認知過程受損的疾病，例如注意力缺陷或阿爾茨海默氏病。
            
 使用本發明化合物的優選的適應癥為精神分裂癥、認知障礙和阿爾茨海默氏病。
            
 另外，本發明包括所有的外消旋混合物、所有的其相應的對映異構體和/或光學異構體。
            
 本文所用術語“低級烷基”代表具有1-6個碳原子的飽和的直鏈-或支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優選的烷基為具有1-4個碳原子的基團。
            
 本文所用術語“環烷基”代表含有3-6個碳原子的飽和的碳環。
            
 本文所用術語“雜環烷基”代表如上文所定義的含有3-6個碳原子并且其中至少一個碳原子被選自N、O或S的雜原子所代替的飽和的碳環。此類基團的實例為四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環丁烷3-基、[1，4]二氧雜環己烯-2-基等。
            
 術語“被鹵素取代的烷基”代表例如下列基團CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH(CF3)CH2CH3、C[(CH3)2]-CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。優選CH2CF3、CF3或CH(CH3)CF3。
            
 術語“低級烷氧基”代表如上所述的含有1-6個碳原子的飽和的直鏈-或支鏈基團，該基團通過氧連接。
            
 術語“芳基”代表一元或二元芳族碳環，例如苯基、芐基或萘基。
            
 術語“環狀酰胺”代表如上文所定義的雜環烷基并且其中N-原子與權利要求1所定義的芳族或部分芳族雙環狀基團相連或與苯環相連，例如哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二-氧代-硫代嗎啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑烷、氮雜環丁烷等。此類基團可以被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、羥基、苯基、低級烷基、低級烷氧基或＝O。
            
 術語“5元雜芳基或6元雜芳基”代表例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、異_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。
            
 術語“藥學上可接受的酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸形成的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等。
            
 最優選的式I化合物為式IA化合物。特別優選的式IA化合物為其中R1為OR1’且R1’如上所定義的那些化合物。
            
 下列為涉及上述基團的特定化合物(5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，   rac-(5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   (5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   (5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   (5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   (5-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   (2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   4-異丙氧基-N-甲基-3-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-苯磺酰胺，   (5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   (5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，   (5-氯-6-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   (2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   [[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   [[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻唑-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   (5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   (5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   (5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，   (5-氟-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   (5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，   (5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，   (5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，   (2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   (2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   (2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   (2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[(1R，5S)-5-(3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-3-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-苯基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   [5-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-(2-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-(3，5-二氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡唑-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   rac-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   rac-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   rac-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-氯-6-(3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，   rac-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   ((1S，4S)-5-氯-6-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-(3-氟-氧雜環丁烷-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   (5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   (5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，   (2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，   [5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，   [5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，   [5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，或   [5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮。
            
 優選的式IA化合物也為那些其中R1為未取代的或取代的苯基的化合物，例如下列化合物   (5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮，   (5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(3′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮，   (5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮，或   (4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮。
            
 也優選下列式IB化合物   (2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，   (2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，   (4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，   (3′，4′-二氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，   [3-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，或   [2-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
            
 也優選下列式IC化合物   (2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，   (4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，   (3′，4′-二氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，   [5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，   [6-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮。
            
 特定的式ID化合物為下列化合物   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，   (2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，   (4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，   (2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，或   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮。
            
 特定的式IE化合物為下列化合物   1-(4-甲磺酰基-聯苯-2-羰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲腈，   1-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，   1-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，或   (4-溴-2，3-二氫-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
            
 特定的式IF化合物為下列化合物   (5-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，   1-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-1H-吲哚-6-甲腈，   (6-氯-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或   (4-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
            
 特定的式IG化合物為下列化合物   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-硝基-吲唑-1-基)-甲酮，   (5-氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或   (5，7-二氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
            
 特定的式IH化合物為下列化合物   (5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
            
 本發明的式I化合物及其藥學上可接受的鹽可以根據本領域中已知的方法制備，例如根據下述方法制備，該方法包括   a)使下式化合物     
            
      它選自下列化合物     
            
      與下式化合物在活化試劑(例如TBTU)存在下反應     
            
      得到下式化合物     
            
      它包括下列結構的化合物     
            
      其中各基團如上所定義，   或者   b)使下式化合物     
            
     
            
或  
            
      其中hal為鹵素，例如Br或Cl，   與下式化合物在堿(例如氫化鈉)存在下反應     
            
      得到下式化合物     
            
     
            
或  
            
      其中各取代基如上文所定義，并且   如果需要，將得到的化合物轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。
            
 式I化合物可以根據上述方法的變通方法和下列流程1-2制備。原料可以購自商業，也可以是化學文獻中已知的，或者可以根據本領域眾所周知的方法制備。
            
 采用下列縮寫   TBTU＝(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓)   流程1   式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG和IH化合物的制備     
            
        
            
      其中各取代基如上文所定義，   在TBTU和堿(例如N-乙基二異丙基胺)存在下，采用式III化合物處理式Ⅱ化合物(IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG和IIH)，得到式I化合物(IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG和IH)。
            
 流程2   通式I中R和R’為氫的式IA、IB、IC和ID化合物的制備     
            
      其中各取代基如上文所定義，   在氫化鈉存在下，采用式V化合物處理式Ⅳ化合物(A、B、C和D)，得到式I化合物(A、B、C和D)。
            
 式III的酸可以根據流程3-7中所示的多種途徑制備。
            
 流程3     
            
      其中X＝鹵素   例如，其中R1’為低級烷基、被鹵素取代的低級烷基或-(CH2)x-環烷基的式IIIa化合物可以如下制備任選在銅鹽(如Cu(I)Br)和堿(例如三乙胺)存在下，在升高的溫度下，使式VI的鹵素化合物與式R1’OH的醇反應(流程3)。
            
 流程4     
            
      或者，其中R1’為低級烷基、被鹵素取代的低級烷基或-(CH2)x-環烷基的式IIIa化合物可以如下制備于Mitsunobu反應條件下，在膦(如三苯膦或二苯基-2-吡啶基膦)和偶氮二羧酸二烷基酯(如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯)存在下，使式VII的羥基化合物與式R1’OH的醇反應，得到式VIII中間體化合物，隨后在堿水溶液(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰存在下水解(流程4)。
            
 流程5     
            
      其中X＝鹵素   其中R1’為低級烷基、被鹵素取代的低級烷基或-(CH2)x-環烷基的式IIIb化合物可以如下制備任選在堿(例如碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉)存在下，于升高的溫度下，使式VI的鹵素化合物與式R1’SH的硫醇反應(流程5)。
            
 流程6     
            
      其中X＝鹵素   其中R1為含有氮原子的雜環烷基的式IIIc化合物可以如下制備任選在堿(例如碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉)存在下，于升高的溫度下，使式VI的鹵素化合物與式  
            
     
            
的胺反應(流程6)。
            
 流程7     
            
      式IIId化合物可以如下制備在Stille反應條件下，在鈀催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在下，使式IX的鹵素化合物與芳基三丁基錫反應，得到式X中間體化合物，隨后在堿水溶液(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)存在下水解(流程7)。
            
 式VI、VII和IX的鹵素-取代的和羥基-取代的原料(如流程3-7所示)可以得自商業，也可以是化學文獻中已知的，或者可以采用本領域中已知的方法制備。
            
 其中R3和R4為H的式IVa的雙-鹵代化合物可以根據本領域中熟知的方法制備。
            
 流程8     
            
      例如，式IVA、IVB、IVC和IVD化合物可以通過使式XIA、XIB、XIC和XID的鄰-二甲基化化合物分別與N-鹵代-琥珀酰亞胺(如N-溴-琥珀酰亞胺)反應進行制備(流程8)。
            
 流程9     
            
      或者，式IVA、IVB、IVC和IVD化合物可以通過使式XII(XIIA、XIIB、XIIC和XIID)的鄰-二羥基甲基化化合物與氯化試劑(如亞硫酰氯)反應進行制備(流程9)。
            
 流程8和9中所示的式XI(A、B、C和D)和XII(A、B、C和D)的鄰-二甲基化和-二羥基甲基化的化合物可以得自商業，也可以是化學文獻中已知的，或者可以采用本領域中已知的方法制備。
            
 式V的酰胺化合物可以根據本領域中已知的方法制備。
            
 流程10     
            
      例如，式V化合物可以通過使式III的酸化合物與活化試劑(例如草酰氯)反應并隨后用氫氧化銨處理進行制備(流程10)。
            
 流程11   其中R和R’為氫的式IIA、IIB、IIC和IID化合物的制備     
            
      例如，式IIA、IIB、IIC和IID化合物可以在還原試劑(如硼烷THF復合物)存在下使式XIII(A、B、C和D)的鄰苯二甲酰亞胺化合物反應制備(流程11)。
            
 式XIII(A、B、C和D)(如流程11所示)的鄰苯二甲酰亞胺化合物可以得自商業，也可以是化學文獻中已知的，或者可以采用本領域中已知的方法制備。
            
 流程12   式IIA、IIB、IIC和IID化合物的制備     
            
      或者，式IIA、IIB、IIC和IID化合物可以如下制備在三苯基甲胺和堿(如二異丙基乙胺)存在下，使式IV的二-鹵代化合物(A、B、C和D)反應，得到與式XIV中間體化合物(A、B、C和D)，然后在酸(如三氟乙酸)存在下去保護(流程12)。
            
 在通式II化合物的R3、R4或R5中含有反應性官能團(例如鹵素取代基或硫醚取代基)的情況下，在式II化合物(A、B、C、D)或其中氮原子被保護(即Boc或三苯甲基)的式II化合物或式I化合物上可以進行另外的反應以便于修飾取代基R3至R6。此類反應的實例包括官能團相互轉換(例如氧化態的改變，例如硫醚轉化為砜取代基)、有機金屬(鈀、銅)催化劑介導的偶合反應(例如Stille、Suzuki或Buchwald偶合反應，當存在反應性鹵素取代基的情況下)。此類反應可以采用本領域所熟知的各種方法進行，具體的實例可以參考下面的實施例。當此類反應在其中氮原子被保護(即Boc或三苯甲基)的式Ⅱ化合物上進行時，隨后可以在酸性介質(即HCl或三氟乙酸)中將保護基團除去。
            
 另外，芳族或部分芳族雙環狀胺的氧化物形式  
            
     
            
可以如下制備在二氯甲烷中，采用3-氯代過苯甲酸氧化式I化合物，將混合物于室溫下攪拌約72小時。
            
 化合物的分離和純化   如果需要，本文中所述的化合物和中間體的分離和純化可以通過任何適當的分離或純化方法進行，例如，過濾、萃取、結晶、柱色譜、薄層色譜、厚層色譜、制備性低壓或高壓液相色譜或者這些方法的組合。適當的分離和純化方法的具體描述可以參考下面的制備和實施例。然而，當然也可以采用其它相當的分離或純化方法。式I手性化合物的外消旋化合物可以采用手性HPLC分離。
            
 通過采用至少一種化學計算當量的適當的堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等)處理，式I的堿性化合物的酸加成鹽可以轉化為相應的游離堿。
            
 式I化合物及其可藥用的加成鹽具有有價值的藥理學性質。尤其是，已經發現本發明化合物為甘氨酸轉運蛋白I(GlyT-1)的良好的抑制劑。
            
 所述化合物通過下文中給出的實驗進行了研究。
            
 溶液和材料   DMEM完全培養基營養混合物F-12(Gibco Life-technologies)、5％胎牛血清(FBS)(Gibco life technologies)、1％青霉素/鏈霉素(Gibco lifetechnologies)、0.6mg/ml潮霉素(Gibco life technologies)和1mM谷氨酰胺(Gibco life technologies)。
            
 攝取緩沖液(UB)150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4和10mM(+)D-葡萄糖。
            
 采用mGlyT1b cDNA穩定地轉染Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)細胞。
            
 甘氨酸攝入抑制分析(mGlyT-1b)   第1天，將采用mGlyT-lb cDNA轉染的哺乳動物細胞(Flp-inTM-CHO)以40,000個細胞/孔的密度接種于96孔培養板中，所述孔中含有不含潮霉素的完全F-12培養基。第2天，抽吸培養基，將細胞用攝取緩沖液(UB)洗滌2次。然后，將細胞分別與下列成分一起于22℃培養20分鐘(i)無潛在競爭劑，(ii)10mM非放射性甘氨酸，(iii)一定濃度的潛在抑制劑。潛在抑制劑的濃度范圍用于得到用于計算產生50％作用的抑制劑的濃度(例如IC50，競爭抑制甘氨酸攝取達50％的抑制劑的濃度)數據。然后立即加入含[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。將該板在溫和振搖下培養，通過抽吸混合物中止反應，用冰冷的UB洗滌3次。用閃爍液將細胞裂解，振搖3小時，采用閃爍計數器計數細胞的放射性。
            
 最優選的化合物對GlyT-1的IC50(μM)＜0.05。
            
       式I化合物和式I化合物的藥學上可接受的鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。所述藥物制劑可以口服給藥，例如以片劑、包衣片劑、糖丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸液的形式。然而，給藥也可以通過直腸(如以栓劑的形式)、胃腸外(例如以注射液)進行。
            
 式I化合物可以與藥學上惰性的無機或有機載體一起加工成藥物制劑產品。可以采用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如，此類載體用于片劑、包衣片劑、糖丸、硬明膠膠囊。用于軟明膠膠囊的適當的載體為例如植物油、石蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，根據活性物質的性質，在軟明膠膠囊中通常不需要載體。用于溶液劑和糖漿劑產品的適當的載體為例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適當的載體為例如天然或硬化油、石蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
            
 另外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香料、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們也可以含有其它具有治療價值的物質。
            
 含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及在治療上為惰性的載體的藥物也是本發明的目的，還包括它們的生產方法，它包括將一種或多種式I化合物和/或藥學上可接受的酸加成鹽和(如果需要的話)一種或多種其它具有治療價值的物質以及一種或多種治療惰性的載體一起制成蓋倫給藥的形式。
            
 本發明最優選的適應癥為包括中樞神經系統疾病的那些適應癥，例如治療或預防精神分裂癥、認知障礙和阿爾茨海默氏病。
            
 劑量可以在較寬的范圍內變動，當然，在每一個特殊病例中它必須根據個體的需要進行調整。當口服給藥時，成人劑量的范圍為每日約0.01mg至約1000mg的通式I化合物或其相應量的藥學上可接受的鹽。日劑量可以以單劑量給藥或分劑量給藥，另外，需要時，也可以超過劑量的上限。
            
 片劑制劑(濕法制粒)      生產方法   1.將項目1、2、3和4混和并用純水制粒。
            
 2.將顆粒于50℃干燥。
            
 3.使顆粒通過適當的粉碎設備。
            
 4.加入項目5并混和3分鐘，在適當的壓片機上壓制成形。
            
 膠囊制劑         生產方法   1.將項目1、2和3在適當的混合機中混和30分鐘。
            
 2.加入項目4和5并混和3分鐘。
            
 3.填充入適當的膠囊中。
            
 下列實施例用于闡明本發明，但并非用于限定其范圍。在實施例中采用下列縮寫   n-Boc-哌嗪1-哌嗪甲酸叔丁酯，   Oxone_(過氧化單硫酸鉀)2KHSO5·KHSO4·K2SO4，   TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓。
            
 中間體的制備   實施例A1   6-氯-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺     
            
      向25.4mmol 5-氨基-6-氯代異吲哚-1，3-二酮(得自商業，CAS5566-48-3)中加入127mmol硼烷-THF復合物，將得到的混合物于80℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過滴加50ml甲醇淬滅。于室溫下攪拌30分鐘后，加入50ml濃鹽酸，將得到的混合物于80℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物通過加入濃氫氧化鈉溶液堿化。過濾收集得到的結晶，按順序用水、少量的丙酮和少量的乙醚洗滌，然后真空干燥得到目標化合物，為灰白色固體。MS(m/e)171.1({37Cl}M+H+，40％)，169.2({35Cl}M+H+，100％)。
            
 實施例A2   3-溴-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶   a)5-溴-2，3-二溴甲基-吡啶     
            
      將2.8mmol 5-溴-2，3-二甲基-吡啶(CAS27063-90-7)、5.61mmol N-溴琥珀酰亞胺和0.06mmol AIBN在5ml四氯甲烷中的混合物回流4小時。然后將混合物冷卻至室溫，過濾并將濾液真空濃縮得到目標化合物，為黃色油狀物，它無需純化可直接用于下一步反應。
            
 b)3-溴-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      將0.87mmol 5-溴-2，3-二溴甲基-吡啶、1.1mmol三苯甲胺和2.61mmol DIPEA在3ml DMF中的混合物于60℃攪拌2小時。將反應混合物真空蒸發。將殘留物溶于水并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/二氯甲烷)得到目標化合物，為淺棕色固體。MS(m/e)243.4(三苯甲基離子，100％)   (c)3-溴-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      向0℃的0.18mmol 3-溴-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶的0.5ml氯仿和0.5ml甲醇的溶液中滴加1ml三氟乙酸。于0℃攪拌5分鐘、室溫下攪拌30分鐘后，濃縮反應混合物。殘留物溶于水/乙醚，加入1ml 1N HCl。水相用乙醚萃取(2次)，然后用5N NaOH堿化，用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到目標化合物，為淺黃色固體。MS(m/e)199.0(M+，100％)。
            
 實施例A3   5-氯-6-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚-鹽酸鹽   (a)5-氯-6-碘-異吲哚-1，3-二酮     
            
      于10℃，向攪拌的96.1mmol 5-氨基-6-氯代異吲哚-1，3-二酮(得自商業，CAS5566-48-3)的170ml水懸浮液中滴加11ml濃硫酸的50ml水溶液。將混合物冷卻至5℃后，滴加120mmol亞硝酸鈉的40ml水溶液，于0℃繼續攪拌90分鐘。然后，于40分鐘內滴加327mmol碘化鉀的80ml水溶液，同時保持反應溫度在0-5℃之間。然后將反應混合物溫熱至室溫，隨后于35℃加熱45分鐘，于60℃加熱30分鐘，然后再冷卻至室溫，用四氫呋喃/乙酸乙酯(1/2)稀釋。分離各相，有機相按順序用硫代亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，然后經硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘留物再懸浮于300ml二氯甲烷中，于室溫下攪拌10分鐘，過濾收集得到的結晶得到目標化合物，為淺棕色固體。MS(m/e)308.9({37Cl}M+，35％)，306.9({35Cl}M+，100％)。
            
 (b)5-氯-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A1相似的方法，自5-氯-6-碘-異吲哚-1，3-二酮和硼烷-THF復合物制備。灰白色固體。MS(m/e)MS(m/e)282.0({37Cl}M+H+，35％)，279.9({35Cl}M+H+，100％)。
            
 (c)5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向攪拌的10.4mmol 5-氯-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚的30ml二氯甲烷懸浮液中加入12.5ml(Boc)2O，將混合物于室溫下攪拌16小時。將得到的溶液真空濃縮，殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為灰白色固體。MS(m/e)326.0({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，35％)，324.0({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (d)5-氯-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      Lit.J.Am.Chem.Soc.1996，118(30)，7215-7218。向攪拌的2.63mmol5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯的20ml甲苯懸浮液中加入0.24mmol 2-(二環己基膦基)聯苯、0.08mmol三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復合物和3.68mmol叔丁醇鈉，將混合物于110℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色油狀物。MS(m/e)325.2({37Cl}M+H+，35％)，323.2({35Cl}M+H+，100％)。
            
 (e)5-氯-6-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚-鹽酸鹽     
            
      向攪拌的0.12mmol 5-氯-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯的1ml二氧六環的懸浮液中加入1.86mmol鹽酸溶液(4M的二氧六環液)，將混合物于90℃攪拌2小時。然后將反應混合物真空濃縮得到目標化合物，為棕色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。MS(m/e)325.2({37Cl}M+H+，35％)，323.2({35Cl}M+H+，100％)。
            
 實施例A4   5-氯-6-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      Lit.Tetrahedron Lett.1999，40，2719-2722。向攪拌的1.58mmol 5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))的3ml N-甲基吡咯烷酮的懸浮液中加入0.05mmol三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復合物和0.32mmol三苯膦，將混合物于50℃攪拌10分鐘。然后加入0.16mmol碘化銅(I)，將混合物于50℃再攪拌10分鐘。最后，加入3.48mmol四甲基錫，將反應混合物于80℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌兩次。有機相經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色固體。MS(m/e)214.1({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，35％)，212.0({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-氯-6-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備。灰色固體。MS(m/e)170.1({37Cl}M+H+，35％)，168.3({35Cl}M+H+，100％)。
            
 實施例A5   5-氯-6-乙硫基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-氯-6-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      Lit.Org.Lett.2002，4(20)，3517-3520。向攪拌的0.66mmol 5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))的5ml異丙醇的懸浮液中加入1.32mmol乙二醇、0.07mmol碘化銅(I)、1.32mmol碳酸銫、0.13mmol1，20-菲咯啉和3.29mmol乙硫醇，將反應混合物于120℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體。MS(m/e)260.0({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，42％)，258.1({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-氯-6-乙硫基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)相似方法，自5-氯-6-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備。灰白色固體。MS(m/e)216.2({37Cl}M+H+，42％)，214.2({35Cl}M+H+，100％)。
            
 實施例A6   5-氯-6-甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      Lit.Org.Lett.2002，4(6)，973-976。向攪拌的1.84mmol 5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))的7ml甲醇懸浮液中加入0.18mmol碘化銅(I)、3.69mmol碳酸銫和0.37mmol 1，20-菲咯啉，將反應混合物于140℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物為淺紅色固體。MS(m/e)230.2({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，42％)，228.2({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-氯-6-甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備。灰白色固體。MS(m/e)186.1({37Cl}M+H+，30％)，184.1({35Cl}M+H+，100％)。
            
 實施例A7   5-氯-6-乙磺酰基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-氯-6-乙磺酰基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向攪拌的0.61mmol 5-氯-6-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A5(a))的5ml二氯甲烷溶液中加入1.51mmol 3-氯代過氧苯甲酸，將反應混合物于50℃攪拌90分鐘。將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，按順序用碳酸鈉水溶液和水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為黃色油狀物，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。MS(m/e)292.0 ({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，44％)，290.0({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-氯-6-乙磺酰基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-乙磺酰基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備。灰色固體。MS(m/e)248.1({37Cl}M+H+，30％)，246.2({35Cl}M+H+，100％)。
            
 實施例A8   2-氯-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶   (a)2-氯-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      根據實施例A2(b)的相似方法，自6-氯-2，3-二氯甲基-吡啶(CAS220001-94-5)和三苯甲胺制備。淺黃色泡沫狀物。MS(m/e)397.0([MH+，100％)。
            
 (b)2-氯-6，7-二氧-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自2-氯-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶和三氟乙酸制備。淺棕色固體。MS(m/e)154.9([M+，100％)。
            
 實施例A9   2，3-二氫-1H-異吲哚-4-甲腈   (a)2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-甲腈     
            
      根據實施例A2(b)的相似方法，自2，3-二溴甲基-芐腈(CAS66126-18-9)和三苯甲胺制備。黃色泡沫狀物。
            
 (b)2，3-二氫-1H-異吲哚-4-甲腈     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-甲腈和三氟乙酸制備。淺棕色固體。
            
 實施例A10   5-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)5-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS201940-08-1)和吡咯烷制備。橙色固體。MS(m/e)289.2(M+H+，100％)。
            
 (b)5-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備。棕色油狀物。MS(m/e)189.6(M+H+，100％)。
            
 實施例A11   5-乙硫基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      Lit.Tetrahedron 2004，60，7397-7403。向攪拌的1.34mmol 5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS201940-08-1)的2ml二氧六環的懸浮液中加入0.03mmol 1，1′-二(二異丙基膦基)二茂鐵、0.03mmol乙酸鈀、1.61mmol叔丁醇鈉和2.68mmol乙硫醇，將混合物于100℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，乙酸乙酯/四氫呋喃稀釋，鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為棕色油狀物，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。
            
 (b)5-乙硫基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制備。淺棕色固體。MS(m/e)216.3([M+H+，100％)。
            
 實施例A12   5-氯-6-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)1，2-二溴甲基-4-氯-5-氟-苯     
            
      根據實施例A2(a)的相似方法，自1-氯-2-氟-4，5-二甲基-苯(CAS116850-30-7)和NBS制備。棕色油狀物。
            
 (b)5-氯-6-氟-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A2(b)的相似方法，自1，2-二溴甲基-4-氯-5-氟-苯和三苯甲胺制備。棕色油狀物。
            
 (c)5-氯-6-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-氟-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚和三氟乙酸制備。淺棕色固體。
            
 實施例A13   6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶   (a)4，5-二氯甲基-2-三氟甲基-吡啶     
            
      于室溫下，向2.5mmol(5-羥基甲基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-甲醇(CAS765298-25-7)的3ml二氯甲烷懸浮液中滴加12.5mmol亞硫酰氯。1小時后，將反應混合物真空蒸發。殘留物溶于二氯甲烷，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為淺黃色油狀物(66％收率)。MS(m/e)243.0(M-H，100％。
            
 (b)6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶     
            
      根據實施例A2(b)的相似方法，自4，5-二氯甲基-2-三氟甲基-吡啶和三苯甲胺制備。白色固體。
            
 (c)6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶和三氟乙酸制備。灰白色固體。
            
 實施例A14   2-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶   (a)6-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二甲酯     
            
      將245mmol高碘酸和1.1mmol三氯化釕水合物在40ml乙腈和40ml四氯化碳中的混合物于室溫下攪拌10分鐘。2.5小時內分次滴加17mmol的2-三氟甲基-喹啉(CAS1701-38-8)。偶爾用冰浴冷卻，使得溫度保持在45℃以下。加入完成后，將反應混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯萃取3次，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物溶于65ml N，N-二甲基甲酰胺。加入48mmol碳酸銫，然后加入97mmol碘甲烷。于室溫下攪拌過夜后，將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。濃縮后獲得的粗品化合物經色譜純化(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷1∶4)得到目標化合物，為黃色液體。收率37％.MS(m/e)264.0(MH+，44％)。
            
 (b)(3-羥基甲基-6-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇     
            
      將6mmol 6-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二甲酯的10ml甲醇溶液冷卻至0℃。加入12mmol硼氫化鈉和6mmol氯化鈣，將得到的混合物于室溫下攪拌過夜。再次冷卻至0℃后，將反應混合物通過加入5ml 3M鹽酸水溶液中和。濃縮混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。粗品化合物經色譜純化(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷1∶1)得到目標化合物，為黃色油狀物。收率72％.MS(m/e)208.1(MH+，100％)。
            
 (c)2-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      將7mmol(3-羥基甲基-6-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇的20ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃。加入0.15mmol 4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶和15mmol甲磺酰氯，然后小心地加入28mmol三乙胺。于0℃攪拌1小時后，將反應混合物用二氯甲烷萃取，干燥并濃縮。粗品甲磺酸鹽溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，用21mmol DIPEA和9mmol三苯甲胺處理，于60℃放置過夜。將得到的混合物濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。粗品化合物經色譜純化(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷1∶4)得到目標化合物，為粘性黃色油狀物。收率37％。
            
 (d)2-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自2-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶和三氟乙酸制備。淺黃色固體。MS(m/e)189.3([M+H+，100％)。
            
 實施例A15   6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺   (a)4-氟-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸     
            
      向攪拌的2.34mmol 1-氟-4，5-二甲基-2-三氟甲基-苯(CAS116850-000)的14ml冰乙酸溶液中滴加2.5ml濃硫酸。然后，以小份量加入16.4mmol氧化鉻(VI)，同時該反應混合物在冰浴中冷卻。撤除冰浴，于室溫下繼續攪拌16小時。然后將反應混合物倒入水中，混合物用四氫呋喃萃取2次。合并的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為灰色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。MS(m/e)250.9([M-H]-，100％)。
            
 (b)5-氨基-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮     
            
      向攪拌的2.14mmol 4-氟-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸的7ml N-甲基吡咯烷酮溶液中加入4.28mmol脲，將混合物于140℃攪拌2小時，然后于160℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，順序用水和鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物用乙醚/戊烷(1/1)研磨得到目標化合物，為黃色固體。MS(m/e)229.1([M-H]-，100％)。
            
 (c)6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺     
            
      根據實施例A1的相似方法，自5-氨基-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮和硼烷四氫呋喃復合物制備。黃色固體。MS(m/e)203.3([M+H+，100％)。
            
 實施例A16   3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶   (a)(3-羥基甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇     
            
      于室溫下，向9.06mmol 3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮(CAS765298-32-6)的40ml乙醇溶液中分次滴加19.9mmol硼氫化鈉。30分鐘后，將反應混合物冷卻至0℃，加入2N HCl調節pH為1，，真空除去溶劑。殘留物溶于水，將混合物用1N NaOH中和，然后用NaCl飽和。水相用二氯甲烷萃取6次。合并的萃取液經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到目標化合物，為黃色油狀物(92％收率)。MS(m/e)230.1(M+Na，100％)。
            
 (b)2，3-二氯甲基-5-三氟甲基-吡啶     
            
      根據實施例A13(a)的相似方法，自(3-羥基甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇和亞硫酰氯制備。紅色油狀物。MS(m/e)243.1([M-H+，100％)。
            
 (c)3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      根據實施例A2(b)的相似方法，自2，3-二氯甲基-5-三氟甲基-吡啶和三苯甲胺制備。白色固體。MS(m/e)431.3([MH+，100％)。
            
 (d)3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)189.4([M+H+，100％)。
            
 實施例A17   4-氟-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)3-氟-N，N-二異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺     
            
      于0℃，向15.9mmol 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸的含有2滴DMF的20ml甲苯懸浮液中加入79.7mmol亞硫酰氯。將混合物于85℃加熱5小時。真空中小心地除去溶劑。將無色液體溶于25ml二氯甲烷并冷卻至0℃。滴加63.8mmol二異丙胺。使混合物溫熱至室溫。1小時后，真空除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯并用水洗滌2次。洗滌液用乙酸乙酯萃取1次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為淺黃色固體(85％收率)。MS(m/e)291.9(M+，100％)。
            
 (b)3-氟-2-甲酰基-N，N-二異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺     
            
      將含有20ml乙醚的干燥的200ml圓底燒瓶冷卻至-75℃，然后順序加入22.15mmol二異丙胺、22.15mmol 1.6M正丁基鋰的己烷液和14.77mmol 3-氟-N，N-二異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺的20ml乙醚液。將混合物于-75℃攪拌2小時。滴加2.9ml DMF。將反應物再攪拌1小時后，將混合物溫熱并于室溫下攪拌30分鐘。將混合物用100ml 10％檸檬酸淬滅，用乙醚萃取3次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為淺黃色固體(90％收率)。MS(m/e)320.1(M+H+，100％)。
            
 (c)4-氟-6-三氟甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮     
            
      向5.39mmol 3-氟-2-甲酰基-N，N-二異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺的17ml乙醇溶液中分次滴加5.39mmol硼氫化鈉。用水浴將溫度保持在30℃。然后將混合物于室溫下攪拌50分鐘，然后在冰-水浴中冷卻。通過加入HCl 2N破壞過量的硼氫化鈉。真空除去乙醇。殘留物溶于25ml HCl 6N并于120℃回流2小時。將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機目經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(71％收率)。MS(m/e)220.2(M+，100％)。
            
 (d)(2-氟-6-羥基甲基-4-三氟甲基-苯基)-甲醇     
            
      根據實施例A16(a)的相似方法，自4-氟-6-三氟甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮和硼氫化鈉制備。無色油狀物。MS(m/e)225.1([M+H+，100％)。
            
 (e)4-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A14(c)的相似方法，自(2-氟-6-羥基甲基-4-三氟甲基-苯基)-甲醇制備。黃色油狀物。
            
 (f)4-氟-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自4-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)2061([M+H+，100％)。
            
 實施例A18   5-三氟甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)N，N-二異丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺     
            
      根據實施例A17(a)的相似方法，自4-(三氟甲氧基)-苯甲酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)290.2([M+H]+，100％)。
            
 (b)2-甲酰基-N，N-二異丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺     
            
      根據實施例A17(b)的相似方法，自N，N-二異丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺制備。黃色油狀物。MS(m/e)318.1([M+H]+，100％)。
            
 (c)5-三氟甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮     
            
      根據實施例A17(c)的相似方法，自2-甲酰基-N，N-二異丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺制備。白色針狀結晶。MS(m/e)219.1([M+H]+，100％)。
            
 (d)(2-羥基甲基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇     
            
      根據實施例A16(a)的相似方法，自5-三氟甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮制備。無色油狀物。
            
 (e)5-三氟甲氧基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A14(c)的相似方法，自(2-羥基甲基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇制備。淺紅色油狀物。
            
 (f)5-三氟甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-三氟甲氧基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚制備。深棕色油狀物。
            
 實施例A19   5-二氟甲氧基-2，3-二氫-1H-異二氫吲哚三氟乙酸   (a)5-二氟甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      將0.68mmol 5-羥基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS226070-47-9)、0.68mmol碳酸鉀和0.68mmol氯代二氟乙酸乙酯在1.5mlDMF中的混合物于65℃攪拌過夜。然后將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機相，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠色譜純化(洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯)得到目標化合物，為白色固體(40％收率)。
            
 (b)5-二氟甲氧基-2，3-二氫-1H-異二氫吲哚三氟乙酸     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-二氟甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但采用三氟乙酸代替鹽酸。深棕色油狀物。
            
 實施例A20   2-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶   (a)6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺     
            
      根據實施例A17(a)的相似方法，自6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(CAS855916-28-8)制備。黃色油狀物。MS(m/e)289.1([M+H]+，100％)   (b)3-甲酰基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺     
            
      根據實施例A17(b)的相似方法，自6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺制備。黃色油狀物。MS(m/e)316.9([M+H]+，100％)。
            
 (c)2-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮     
            
      根據實施例A17(c)的相似方法，自3-甲酰基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺制備。白色固體。MS(m/e)218.1([M+H]+，100％)。
            
 (d)(3-羥基甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇     
            
      根據實施例A16(a)的相似方法，自2-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮制備。白色固體。MS(m/e)222.1([M+H]+，100％)。
            
 (e)2，3-二氯甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶     
            
      根據實施例A13(a)的相似方法，自(3-羥基甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇制備。無色油狀物。MS(m/e)257.0([M+H]+，100％)。
            
 (f)2-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      根據實施例A2(b)的相似方法，自2，3-二氯甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶制備。淺黃色固體。MS(m/e)445.1([M+H]+，100％)。
            
 (g)2-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自2-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶制備。淺黃色油狀物。MS(m/e)202.8([M+H]+，100％)。
            
 實施例A21   Rac-5-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-比咯并[3，4-b]吡啶   (a)3-乙酰基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺     
            
      根據實施例A17(b)的相似方法，自5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺(CAS765298-31-5)制備，但用N-甲氧基-N-甲基乙酰胺代替二甲基甲酰胺。橙色固體。MS(m/e)317.1([M+H]+，100％)。
            
 (b)rac-5-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮     
            
      根據實施例A17(c)的相似方法，自3-乙酰基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二異丙基酰胺制備。白色固體。MS(m/e)217.1([M+H]+，100％)。
            
 (c)rac-1-(2-羥基甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇     
            
      根據實施例A16(a)的相似方法，自rac-5-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮制備。無色油狀物。MS(m/e)222.2([M+H]+，100％)。
            
 (d)rac-5-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      根據實施例A14(c)的相似方法，自rac-1-(2-羥基甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇制備。黃色油狀物。
            
 (e)rac-5-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自rac-5-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶制備。黃色油狀物。MS(m/e)203.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A22   6-氯-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶   (a)6-氯-N，N-二異丙基-煙酰胺     
            
      根據實施例A17(a)的相似方法，自2-氯吡啶-5-甲酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)241.3([M+H]+，100％)。
            
 (b)6-氯-4-甲酰基-N，N-二異丙基-煙酰胺     
            
      根據實施例A17(b)的相似方法，自N，N-二異丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺制備。黃色油狀物。MS(m/e)269.2([M+H]+，100％)。
            
 (c)6-氯-1H-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-酮     
            
      根據實施例A17(c)的相似方法，自6-氯-4-甲酰基-N，N-二異丙基-煙酰胺制備。白色固體。
            
 (d)(6-氯-4-羥基甲基-吡啶-3-基)-甲醇     
            
      根據實施例A16(a)的相似方法，自6-氯-1H-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-酮制備。白色固體。MS(m/e)172.0([M-H]，100％)。
            
 (e)6-氯-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶     
            
      根據實施例A14(c)的相似方法，自(6-氯-4-羥基甲基-吡啶-3-基)-甲醇制備。白色泡沫狀物。
            
 (f)6-氯-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自6-氯-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶制備。白色固體。MS(m/e)155.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A23   5-(4-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2］二氫雜環戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      將5.03mmol 5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS201940-08-1)、16.6mmol碳酸鉀、5.5mmol雙戊酰二硼和0.15mmol 1，1-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物在15ml脫氣DMF中的混合物于70℃攪拌6小時。真空除去溶劑。殘留物在30ml二氯甲烷中攪拌。將混合物過濾，濾液真空濃縮。粗品油狀物在50g Flashpack柱上純化(洗脫劑庚烷/AcOEt)，得到目標化合物，為白色固體(63％收率)。MS(m/e)346.1([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      將3.2mmol 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯、15.9mmol碳酸鉀、3.8mmol 2-碘-4-甲基-噻唑(CAS34203-25-3)和0.1mmol四三苯膦在11ml脫氣DMF中的混合物于90℃攪拌43小時。真空除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯。混合物用水洗滌2次。水層用乙酸乙酯萃取1次。合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。粗品油狀物在50g Flashpack柱上純化(洗脫劑庚烷/AcOEt)，得到目標化合物，為白色固體(36％收率)。MS(m/e)316.1(M+，100％)。
            
 (c)5-(4-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但用三氟乙酸代替鹽酸。褐色固體。MS(m/e)217.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A24   5-(2-甲基-吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      將1.4mmol 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯、4.8mmol氟化鉀、1.4mmol 4-氯-2-甲基吡啶(購自商業)和0.03mmol三(三-叔-丁基膦)鈀在5ml脫氣二氧六環中的混合物于100℃攪拌1.5小時。真空除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯。混合物用水洗滌2次。水層用乙酸乙酯萃取1次。合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。粗品油狀物在20g Flashpack柱上純化(洗脫劑庚烷/AcOEt)，得到目標化合物，為黃色油狀物(69％收率)。MS(m/e)311.2([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-(2-甲基-吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但用三氟乙酸代替鹽酸。褐色固體。MS(m/e)211.0([M+H]+，100％)。
            
 實施例A25   5-(5-甲基-噻吩-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A23(b)的相似方法，自5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和4-溴-2-甲基噻吩(購自商業)制備。淺黃色固體。MS(m/e)315.2([M]+，100％)。
            
 (b)5-(5-甲基-噻吩-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但用三氟乙酸代替鹽酸。淺黃色固體。MS(m/e)216.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A26   5-(5-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)5-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A23(b)的相似方法，自5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和2-碘-5-甲基-噻唑(CAS847547-16-4)制備。黃色固體。MS(m/e)317.0([M]+，100％)。
            
 (b)5-(5-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但用三氟乙酸代替鹽酸。褐色膠狀物。MS(m/e)217.0([M+H]+，100％)。
            
 實施例A27   5-噻唑-2-基-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)5-噻唑-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A23(b)的相似方法，自5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和2-碘-噻唑(CAS3034-54-6)制備。黃色油狀物。MS(m/e)303.1([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-噻唑-2-基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-噻唑-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備，但用三氟乙酸代替鹽酸。黃色膠狀物。MS(m/e)202.8([M+H]+，100％)。
            
 實施例A28   2-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶   a)3-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亞基]-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯     
            
      將13.5mmol N-BOC-3-吡咯烷酮和13.5mmol N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛的50ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液于60℃放置過夜。反應混合物通過加入50ml水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次。萃取液經硫酸鎂干燥并濃縮得到粗品目標化合物，為黃色油狀物。收率＝90％。MS(m/e)241.4([M+H]+，100％)。
            
 b)2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯     
            
      將182mg的鈉溶于50ml乙醇中制備新鮮的乙醇鈉溶液。向該溶液中加入7.9mmol 3-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亞基]-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和7.9mmol三氟乙脒，將混合物回流過夜。將得到的溶液濃縮，水解并用乙酸乙酯萃取3次。色譜純化(硅膠；乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，收率44％。MS(m/e)290.3([M+H]+，40％)。
            
 c)2-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟乙酸鹽     
            
      將3.4mmol 2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯溶于20ml二氯甲烷和3g三氟乙酸的混和液中。將混合物于45℃放置3小時并濃縮得到目標化合物，為蠟狀固體。收率＝100％。MS(m/e)190.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A29   4-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚   a)二甲基-[(E)-2-(2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-胺     
            
      將17mmol 2-甲基-3-硝基三氟甲苯和43mmol N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于120℃放置過夜。將反應混合物真空濃縮得到目標化合物。收率＝83％。MS(m/e)261.1([M+H]+，90％)。
            
 b)4-三氟甲基-1H-吲哚     
            
      將7.7mmol二甲基-[(E)-2-(2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-胺溶于20ml甲醇中。加入200mg鈀炭5％，將反應混合物于室溫、大氣壓下氫化。當氫不再被吸收時(約3小時)，過濾反應混合物，濃縮并溶于乙醚。有機相用2 M鹽酸和鹽水洗滌并濃縮得到目標化合物，為淡黃色固體。收率＝58％。MS(m/e)184.9([M+H]+，100％)。
            
 c)4-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚     
            
      將4.4mmol 4-三氟甲基-1H-吲哚溶于8ml乙酸中。一次性加入8.8mmol氰基硼氫化鈉，將反應混合物于室溫下攪拌3.5小時。加入20ml水。將反應混合物用40％氫氧化鈉水溶液處理直到呈堿性。乙酸乙酯萃取得到粗品目標化合物，為淡黃色蠟狀固體。收率＝76％。MS(m/e)188.4([M+H]+，97％)。
            
 實施例A30   2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲腈     
            
      該化合物根據實施例A29c)的相似方法制備，采用4-氰基吲哚為原料。收率＝15％。MS(m/e)144.1([M]+，53％)。
            
 實施例A31   rac-5-氯-3-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚     
            
      該化合物根據實施例A29c)的相似方法制備，采用4-甲基吲哚為原料。收率＝49％。MS(m/e)133.1([M]+，80％)。
            
 實施例A32   2-(2，3-二氫-1H-吲哚-4-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺     
            
      該化合物根據實施例A29c)的相似方法制備，采用2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺為原料。收率＝36％。MS(m/e)221.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A33   4-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚     
            
      該化合物根據實施例A29c)的相似方法制備，采用4-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚(CA＝[68935-48-8])為原料。收率＝42％。MS(m/e)184.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A34   (2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)-甲醇     
            
      該化合物根據實施例A29c)的相似方法制備，采用4-甲酰基-吲哚為原料。收率＝81％。MS(m/e)150.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A35   5-乙硫基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)4-碘-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸     
            
      根據實施例A15(a)的相似方法，自1-碘-4，5-二甲基-2-三氟甲基-苯(CAS165323-73-9)和氧化鉻(VI)制備。灰色固體。MS(m/e)359.0([M-H]-，100％)。
            
 (b)5-碘-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮     
            
      根據實施例A15(b)的相似方法，自4-碘-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸和脲制備。褐色固體。MS(m/e)339.9([M-H]-，100％)。
            
 (c)5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A1的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮和硼烷四氫呋喃復合物制備。褐色固體。MS(m/e)314.0([M+H+，100％)。
            
 (d)5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(c)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚和二碳酸二叔丁酯制備。白色固體。MS(m/e)358.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (e)5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A5(a)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和乙硫醇制備。白色固體。MS(m/e)292.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (f)5-乙硫基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。黃色固體。MS(m/e)284.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A36   5-氟-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)4-氟-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸二甲酯     
            
      向7.93mmol 4-氟-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸(實施例A15(a))的20ml甲醇溶液中加入1.19mmol濃硫酸，將混合物回流加熱2天。將混合物冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，順序用0.5Maq.氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌。分離有機相，經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為黃色固體(54％收率)。EI-MS(m/e)280.1(M+，5％)，249.1([M-MeO]+，100％)。
            
 (b)(4-氟-2-羥基甲基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇     
            
      5分鐘內，向23.6mmol LiAlH4的10ml THF液中滴加3.93mmol 4-氟-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸二甲酯的5ml THF溶液。將混合物于室溫下攪拌2小時，然后于50℃加熱20分鐘。反應混合物通過滴加8ml乙酸乙酯淬滅，于50℃再攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫，通過滴加5 MHCl水溶液將pH調節至1。然后將混合物在乙酸乙酯和鹽水分配，分離有機相，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠色譜純化(洗脫劑甲醇/二氯甲烷)，得到目標化合物，為無色油狀物(57％收率)。MS(m/e)283.1([M+OAc)]-，100％)，223.1([M-H]-，20％)。
            
 (c)5-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      于0℃，向1.56mmol(4-氟-2-羥基甲基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇和0.08mmol DMAP在5ml二氯甲的混合物中滴加3.28mmol甲磺酰氯和6.25mmol三乙胺。將混合物于0℃攪拌1小時，然后加熱，用水淬滅。將混合物用二氯甲烷萃取，有機相經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物溶于DMF，然后順序加入4.68mmol N，N-二異丙基乙胺和2.03mmol三苯甲胺。將混合物于60℃加熱1天，然后于80℃再加熱1天。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，為白色無定形固體(23％收率)。EI-MS(m/e)370.1([M-Ph]+，100％)。
            
 (d)5-氟-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      于0℃，向0.33mmol 5-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚在1.5ml甲醇和1.5ml氯仿中的混合物中滴加1.63mmol三氟乙酸，然后將混合物于室溫下攪拌3小時，真空濃縮得到目標化合物，為黃色固體(100％收率)。EI-MS(m/e)206.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A37   5-氯-6-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-氯-6-哌啶-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和哌啶制備。黃色固體。MS(m/e)339.1({37Cl}M+H+，29％)，337.1({35Cl}M+H+，100％)。
            
 (b)5-氯-6-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-哌啶-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)239.2({37Cl}M+H+，35％)，237.1({35Cl}M+H+，100％)。
            
 實施例A38   5-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A1的相似方法，自5-碘-異吲哚-1，3-二酮(CAS98556-60-6)和硼烷四氫呋喃復合物制備。褐色固體。MS(m/e)246.1([M+H+，100％)。
            
 (b)5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(c)的相似方法，自5-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚和二碳酸二叔丁酯制備。白色固體。MS(m/e)290.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (c)5-(2-甲氧基-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和2-甲氧基乙醇制備。白色固體。MS(m/e)237.9([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (d)5-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(2-甲氧基-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。白色固體。MS(m/e)194.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A39   1-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽   (a)5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      Lit.J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729。向攪拌的0.58mmol 5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))的4ml二氧六環懸浮液中加入0.12mmol碘化銅(I)、1.74mmol碳酸鉀、0.17mmol反式-1，2-二氨基環己烷和2.90mmol 2-吡咯烷酮，將反應混合物于140℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，過濾，濾液真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體。MS(m/e)247.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)1-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。灰白色固體。MS(m/e)203.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A40   5-異丙氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-異丙氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和2-丙醇制備。白色固體。MS(m/e)222.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-異丙氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-異丙氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)178.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A41   5-乙氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-乙氫基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和乙醇制備。淺棕色固體。MS(m/e)208.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-乙氫基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-乙氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)164.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A42   5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和4，4-二氟哌啶鹽酸鹽制備。黃色固體。MS(m/e)339.1([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。淺黃色固體。MS(m/e)239.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A43   5-乙氧基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A35(d))和乙硫醇制備。白色固體。MS(m/e)276.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-乙氫基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。白色固體。MS(m/e)232.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A44   5-氯-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和嗎啉制備。黃色固體。MS(m/e)341.3({37Cl}M+H+，20％)，339.1({35Cl}M+H+，100％)。
            
 (b)5-氯-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。灰白色固體。MS(m/e)241.4({37Cl}M+H+，52％)，239.3({35Cl}M+H+，100％)。
            
 實施例A45   5-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-三氟甲基-6-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向攪拌的0.61mmol 5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A35(d))的3ml二氧六環溶液中加入0.04mmol乙酸鈀(II)和0.18mmol三苯基胂，將混合物于室溫下攪拌10分鐘。然后加入0.91mmol乙烯基三丁基錫烷，將混合物于100℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，真空濃縮濾液。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色固體(93％收率)。MS(m/e)258.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-乙基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向攪拌的0.54mmol 5-三氟甲基-6-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯的50ml甲醇溶液中加入50mg 10％鈀炭，將混合物在氫氣壓(0.6bar正壓)下攪拌72小時。然后過濾反應混合物，濾液真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(20％收率)。MS(m/e)260.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (c)5-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-乙基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。白色固體。MS(m/e)216.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A46   5-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A35(d))和嗎啉制備。白色固體。MS(m/e)373.0([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。灰白色固體。MS(m/e)273.0([M+H]+，100％)。
            
 實施例A47   1-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-乙酮     
            
      向攪拌的0.72mmol 5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))的3ml二氧六環溶液中加入0.05mmol乙酸鈀(II)和0.22mmol三苯基胂，將混合物于室溫下攪拌10分鐘。然后加入1.01mmol 1-乙氧基乙烯基三丁基錫烷，將混合物于100℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，真空濃縮濾液。將殘留物再懸浮于THF中，加入25％鹽酸水溶液，將混合物于室溫下攪拌3小時。然后將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離各相。水相通過加入30％NaOH水溶液堿化至pH14，然后用乙酸乙酯萃取。然后將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為棕色固體(95％收率)。MS(m/e)162.6([M+H]+，100％)。
            
 實施例A48   1-(6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-乙酮     
            
      根據實施例A47的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A35(d))和1-乙氧基乙烯基三丁基錫烷制備。白色固體。MS(m/e)230.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A49   5-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向攪拌的6.32mmol 5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))的20ml DMF溶液中加入12.6mmol三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷、3.79mmol三苯基胂、0.76mmol二(三苯膦)氯化鈀(II)、50.5mmol氯化鋰和0.63mmol 2，6-二叔-丁基-對-甲酚，將混合物于100℃加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色固體(74％收率)。MS(m/e)246.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向攪拌的7.27mmol 5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯的60ml甲醇溶液中加入1.60g 10％鈀炭和72.7mmol甲酸銨，將混合物加熱回流30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，過濾并真空濃縮濾液。殘留物溶于THF中，鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(92％收率)。MS(m/e)248.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (c)5-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。白色固體。MS(m/e)204.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A50   5-(四氫-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A49(a)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例35(d))和三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷制備。黃色固體。MS(m/e)314.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-(四氫-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A49(b)的相似方法，自5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸銨制備。灰白色固體。MS(m/e)3 16.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (c)5-(四氫-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(四氫-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。黃色固體。MS(m/e)272.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A51   5-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和四氫-2H-1，4-噻嗪1，1-二氧化物制備。褐色固體。MS(m/e)353.0([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代嗎啉-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸。褐色固體。MS(m/e)253.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A52   5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和3，3-二氟哌啶鹽酸鹽制備。粉紅色固體。MS(m/e)339.1([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)239.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A53   1-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-4-苯基-哌啶-4-醇鹽酸鹽   (a)5-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和4-羥基-4-苯基哌啶制備。黃色固體。MS(m/e)395.1([M+H]+，100％)。
            
 (b)1-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-4-苯基-哌啶-4-醇鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。灰白色固體。MS(m/e)295.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A54   5-甲基-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-甲基-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向攪拌的0.38mmol 5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A44(a))的3ml二氧六環溶液中加入0.02mmol二(三-叔-丁基膦)鈀(0)、0.84mmol氟化銫和0.77mmol四甲基錫烷，將混合物于80℃加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為淺黃色固體(43％收率)。MS(m/e)219.4([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-甲基-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-甲基-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)219.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A55   5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A45(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和乙烯基三丁基錫烷制備。無色油狀物。MS(m/e)190.4([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-甲酰基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向攪拌的3.79mmol 5-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯在25mlTHF和5ml水中的溶液加入11.4mmol高碘酸鈉和0.08mmol四氧化鋨溶液(2.5％的tBuOH溶液)，將混合物于室溫下攪拌2小時，然后將其溶于乙酸乙酯，順序用水和鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(62％收率)。MS(m/e)192.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (c)5-(2，2-二氟-乙烯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      于0℃，向4.69mmol三苯膦的5ml DMF溶液中滴加4.69mmol二溴二氟甲烷的1ml DMF溶液，將混合物于室溫下攪拌30分鐘。然后于0℃加入2.35mmol 5-甲酰基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯，再以小份量加入4.69mmol鋅粉。將混合物于室溫下攪拌16小時，然后真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(31％收率)。MS(m/e)226.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (d)5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向攪拌的0.71mmol 5-(2，2-二氟-乙烯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯的5ml DMSO和0.25ml水的溶液中加入4.98mmol氟化鉀，將混合物于120℃加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，然后溶于THF，順序用水和鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(48％收率)。MS(m/e)246.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (e)5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。灰白色固體。MS(m/e)202.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A56   5-(3-甲氧基-氮雜環丁烷-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-(3-甲氧基-氮雜環丁烷-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和3-甲氧基-氮雜環丁烷鹽酸鹽制備。橙色油狀物。MS(m/e)305.4([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-(3-甲氧基-氮雜環丁烷-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-(3-甲氧基-氮雜環丁烷-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色泡沫狀物。MS(m/e)205.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A57   5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽   (a)5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和4-甲氧基-哌啶三氟乙酸鹽制備。黃色油狀物。MS(m/e)333.3([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。褐色固體。MS(m/e)233.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A58   (1S，4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)(1S，4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷三氟乙酸鹽制備。橙色油狀物。MS(m/e)317.3([M+H]+，100％)。
            
 (b)(1S，4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自(1S，4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。橙色油狀物。MS(m/e)217.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A59   8-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷三氟乙酸鹽   (a)5-(3-氫雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽。黃色油狀物。MS(m/e)331.4([M+H]+，100％)。
            
 (b)8-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-(3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)231.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A60   5-環丙基-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-環丙基-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A44(a))和三丁基環丙基錫烷制備。黃色固體。MS(m/e)345.4([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-環丙基-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-環丙基-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。褐色固體。MS(m/e)245.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A61   5-環丙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-氯-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A49(a)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷制備。黃色固體。MS(m/e)282.3({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，49％)，280.3({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-環丙基-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三丁基環丙基錫烷制備。黃色油狀物。MS(m/e)286.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (c)5-環丙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A49(b)的相似方法，自5-環丙基-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸銨制備。無色油狀物。MS(m/e)288.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (d)5-環丙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-環丙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。褐色固體。MS(m/e)244.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A62   4-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-吡喃-4-醇   (a)2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A3(b)的相似方法，自2-芐基-5-溴-異吲哚-1，3-二酮(CAS82104-06-1)和硼烷四氫呋喃復合物制備。白色固體。MS(m/e)290.0({81Br}[M+H]+，100％)，288.1({79Br}[M+H]+，100％)。
            
 (b)4-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-吡喃-4-醇     
            
      于-78℃，向攪拌的1.54mmol 2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚的3mlTHF懸浮液中滴加3.85mmol丁基鋰溶液(1.6M的己烷溶液)，于-78℃繼續攪拌1小時。向得到的黃色溶液中滴加3.08mmol四氫-4H-吡喃-4-酮的0.7ml THF溶液，將混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后使其溫熱至室溫。反應通過加入1Maq HCl淬滅，乙酸乙酯稀釋，然后通過加入2MaqNaOH堿化。分離各相，有機相經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色固體(25％收率)。MS(m/e)310.3([M+H]+，100％)。
            
 (c)4-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-吡喃-4-醇     
            
      向攪拌的0.39mmol 4-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-吡喃-4-醇的20ml甲醇溶液中加入40mg 10％鈀炭，將混合物于氫氣壓下攪拌3小時。過濾反應混合物并真空濃縮濾液，得到目標化合物，為黃色固體(100％收率)。MS(m/e)220.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A63   5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A61(a))和四甲基錫烷制備。白色固體。MS(m/e)260.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A49(b)的相似方法，自5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸銨制備。黃色固體。MS(m/e)262.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (c)5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)218.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A64   3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-甲基-四氫-呋喃-3-醇   (a)3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-甲基-四氫-呋喃-3-醇     
            
      根據實施例A62(b)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和2-甲基四氫呋喃-3-酮制備。棕色油狀物。MS(m/e)310.4([M+H]+，100％)。
            
 (b)3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-甲基-四氫-呋喃-3-醇     
            
      根據實施例A62(c)的相似方法，自3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-甲基-四氫-呋喃-3-醇和氫制備。黃色油狀物。MS(m/e)220.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A65   5-(2-甲基-四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)2-芐基-5-(2-甲基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      于0℃，向0.65mmol 3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-甲基-四氫-呋喃-3-醇(實施例A64(a))和1.81mmol三乙胺的2ml二氯甲烷溶液中滴加0.84甲磺酰氯的0.3ml二氯甲烷溶液。將混合物于室溫下攪拌2小時，然后再次冷卻至0℃。加入1.94mmol DBU，將混合物于室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物真空濃縮，殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為無色油狀物(33％收率)。MS(m/e)292.1([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-(2-甲基-四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A62(c)的相似方法，自2-芐基-5-(2-甲基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚和氫制備。黃色油狀物。MS(m/e)204.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A66   3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-呋喃-3-醇   (a)3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-呋喃-3-醇     
            
      根據實施例A62(b)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和四氫呋喃-3-酮制備。棕色油狀物。MS(m/e)296.4([M+H]+，100％)。
            
 (b)3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-呋喃-3-醇     
            
      根據實施例A62(c)的相似方法，自3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-呋喃-3-醇和氫制備。棕色油狀物。MS(m/e)206.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A67   5-(四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)2-芐基-5-(2，5-二氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A65(a)的相似方法，自3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-四氫-呋喃-3-醇(實施例A66(a))和甲磺酰氯、三乙胺和DBU制備。褐色固體。MS(m/e)278.0([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-(四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A62(c)的相似方法，自2-芐基-5-(2，5-二氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚和氫制備。棕色油狀物。MS(m/e)190.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A68   5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向攪拌的0.81mmol 5-氯-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A61(a))的40ml甲醇溶液中加入0.41mmol氧化鉑(IV)，將混合物在氫氣壓下攪拌16小時。過濾反應混合，濾液真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(38％收率)。MS(m/e)284.3({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，49％)，282.3({35Cl)[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)240.2({37Cl}[M+H]+，39％)，238.1({35Cl}[M+H]+，100％)。
            
 實施例A69   5-乙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A61(a))和乙烯基三丁基錫烷制備。白色固體。MS(m/e)272.4([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-乙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A49(b)的相似方法，自5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸銨制備。黃色油狀物。MS(m/e)276.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (c)5-乙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-乙基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)232.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A70   (2S，6R)-4-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-醇   (a)(2S，6R)-4-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-醇     
            
      根據實施例A62(b)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和(2R，6S)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-酮制備。褐色固體。MS(m/e)338.4([M+H]+，100％)。
            
 (b)(2S，6R)-4-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-醇     
            
      根據實施例A62(c)的相似方法，自(2S，6R)-4-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-醇和氫制備。棕色油狀物。MS(m/e)248.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A71   5-((2S，6R)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)2-芐基-5-((2S，6R)-2，6-二甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A65(a)的相似方法，自(2S，6R)-4-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-醇(實施例A70(a))和甲磺酰氯、三乙胺和DBU制備。棕色油狀物。MS(m/e)320.3([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-((2S，6R)-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A62(c)的相似方法，自2-芐基-5-(2S，6R)-2，6-二甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚和氫制備。棕色油狀物。MS(m/e)232.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A72   5-[1，4]二氧六環-2-基-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)2-芐基-5-(5，6-二氫-[1，4]二氧雜環己烯-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A49(a)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和三丁基-(5，6-二氫-[1，4]二氧雜環己烯-2-基)-錫烷制備。淺棕色固體。MS(m/e)294.4([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-[1，4]二氧六環-2-基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A49(b)的相似方法，自2-芐基-5-(5，6-二氫-[1，4]二氧雜環己烯-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚和甲酸銨制備。紫色固體。MS(m/e)206.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A73   5-(四氫-吡喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向17.1mmol 5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A10(a))的50ml DMF溶液中加入19.3mmol聯硼酸頻哪醇酯、56.0mmol乙酸鉀和0.57mmol 1，1-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物。將混合物于70℃攪拌17小時。真空除去溶劑，將殘留物在50ml二氯甲烷中攪拌。將混合物過濾，濾液真空濃縮。殘留物經硅膠色譜純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(收率76％)。
            
 (b)5-(5，6-二氫-4H-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      向攪拌的1.59mmol 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和1.44mmol 5-溴-3，4-二氫-2H-吡喃(CAS26274-19-1)的9ml乙醇和21ml甲苯的溶液中加入0.08mmol 1，1-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物。將混合物于80℃加熱，然后滴加10ml的2M碳酸鈉水溶液。于80℃再攪拌2小時后，將反應混合物用50ml水稀釋，用3×50ml乙酸乙酯萃取。合并的有機相經硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為黃色油狀物(40％收率)。MS(m/e)246.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (c)rac-5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A49(b)的相似方法，自5-(5，6-二氫-4H-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸銨制備。淺黃色油狀物。MS(m/e)248.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (d)rac-5-(四氫-吡喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A3(e)的相似方法，自rac-5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和鹽酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)204.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A74   5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和2，2，2-三氟乙醇制備。黃色固體。MS(m/e)262.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)218.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A75   5-(四氫-吡喃-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)2-芐基-5-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A49(a)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和三丁基-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-錫烷制備。橙色油狀物。MS(m/e)292.1([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-(四氫-吡喃-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A49(b)的相似方法，自2-芐基-5-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚和甲酸銨制備。淺棕色固體。MS(m/e)204.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A76   5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-氯-6-(2，5-二氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A49(a)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和三丁基-(2，5-二氫-呋喃-3-基)-錫烷制備。灰白色固體。MS(m/e)268.3([{37Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，32％)，266.1([{35Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A68(a)的相似方法，自5-氯-6-(2，5-二氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和氧化鉑(IV)制備。灰白色固體。MS(m/e)270.3([{37Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，38％)，268.3([{35Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (c)5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)226.2([{37Cl}M+H]+，33％)，224.2([{35Cl}M+H]+，100％)。
            
 實施例A77   8-(6-氯-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷三氟乙酸鹽   (a)5-氯-6-(3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽制備。黃色固體。MS(m/e)367.1([{37Cl}M+H]+，35％)，365.1([{35Cl)M+H]+，100％)。
            
 (b)8-(6-氯-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-氧雜-8-氮雜-雙環[3，2，1]辛烷三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)267.1([{37Cl}M+H]+，43％)，265.1([{35Cl}M+H]+，100％)。
            
 實施例A78   5-氯-6-(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-氯-6-(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基-1。3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷三氟乙酸鹽制備。淺黃色固體。MS(m/e)353.1([{37Cl}M+H]+，36％)，351.1([{35Cl}M+H]+，100％)。
            
 (b)5-氯-6-(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環[2-2.1]庚-5-基-2，3-二2氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)253.1([{37Cl}M+H]+，26％)，251.1([{35Cl}M+H]+，100％)。
            
 實施例A79   5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)1-氟-2-碘-4，5-二甲基-苯     
            
      于0℃，向攪拌的50.8mmol 2-氟-4，5-二甲基-苯基胺(購自商業，CAS117832-17-4)的70ml水懸浮液中滴加5ml濃硫酸的15ml水溶液。然后滴加66.0mmol亞硝酸鈉的15ml水溶液，繼續于0℃攪拌60分鐘。然后在30分鐘內加入173mmol碘化鉀的50ml水溶液，同時保持反應溫度在0-5℃之間。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌3小時，然后采用硫代亞硫酸鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯稀釋。分離各相，有機相用水洗滌，然后經硫酸鎂干燥并真空濃縮得到目標化合物，為棕色固體(69％收率)。MS(m/e)251([M+H]+，100％)。
            
 (b)4-氟-5-碘-鄰苯二甲酸     
            
      于0℃向攪拌的34.7mmol 1-氟-2-碘-4，5-二甲基-苯的200ml乙酸溶液中滴加40ml濃硫酸。然后以小份量加入277mmol氧化鉻(VI)。然后將反應混合物小心地溫熱至40℃，當放熱反應開始時，溫度升高至95℃。當初期的放熱結束時，將反應混合物于60℃攪拌過夜。然后將反應混合物用乙酸乙酯、四氫呋喃和鹽水稀釋。分離各相，有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為棕色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(60％收率)。MS(m/e)309.0([M-H]-，100％)。
            
 (c)4-氟-5-碘-鄰苯二甲酸二甲酯     
            
      向攪拌的19.4mmol 4-氟-5-碘-鄰苯二甲酸的60ml DMF溶液中加入58.1mmol碳酸鉀。然后將混合物溫熱至35℃，滴加38.7mmol碘甲烷。將混合物于35℃加熱2小時，然后于60℃加熱4小時，再真空濃縮。將殘留物再懸浮于乙酸乙酯和水中，分離各相。有機相順序用0.5M氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，然后經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷)得到目標化合物，為橙色油狀物(53％收率)。EI-MS(m/e)338.0(M+，50％)，307.0([M-OMe]+，100％)。
            
 (d)5-氟-2-羥基甲基-4-碘-苯基)-甲醇     
            
      向9.38mmol 4-氟-5-碘-鄰苯二甲酸二甲酯的25ml無水乙醇溶液中加入9.38mmol氯化鈣。再以小份量加入18.8mmol硼氫化鈉，將反應混合物于室溫下攪拌4小時，然后回流2小時，于室溫下放置過夜。混合物通過加入20ml 1M鹽酸水溶液淬滅，用水和乙酸乙酯稀釋。分離各相，有機相用二氯甲烷萃取4次。合并的有機萃取液經硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為黃色油狀物(98％收率)。MS(m/e)283.1([M+H]+，100％)。
            
 (e)甲烷磺酸4-氟-5-碘-2-甲磺酰基氧基甲基-芐基酯     
            
      于0℃向8.86mmol(5-氟-2-羥基甲基-4-碘-苯基)-甲醇的30ml二氯甲烷懸浮液中滴加22.2mmol三乙胺和19.5mmol甲磺酰氯。將混合物于0℃攪拌1小時，然后于室溫下攪拌5小時。反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取4次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為黃色油狀物(67％收率)，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。
            
 (f)2-二苯甲基-5-氟-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      于0℃向5.93mmol甲烷磺酸4-氟-5-碘-2-甲磺酰基氧基甲基-芐基酯和14.8mmol N，N-二異丙基乙基胺在7ml DMF中的混合物滴加6.53mmol二苯甲胺的5ml DMF溶液。將混合物于60℃加熱16小時，然后冷卻至室溫，在乙酸乙酯和水之間分配。有機相順序用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，為淺黃色固體(55％收率)。
            
 (g)2-二苯甲基-5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A49(a)的相似方法，自2-二苯甲基-5-氟-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚和三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷制備。黃色固體。MS(m/e)386.1([M+H]+，100％)。
            
 (h)2-二苯甲基-5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A68(a)的相似方法，自2-二苯甲基-5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚制備。白色固體。MS(m/e)388.1([M+H]+，100％)。
            
 (i)5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      向攪拌的0.12mmol 2-二苯甲基-5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚的4ml甲醇溶液中加入4mg 10％鈀炭，將混合物在氫氣壓下攪拌16小時。然后過濾反應混合物，濾液真空濃縮得到目標化合物，為黃色固體(100％收率)。MS(m/e)222.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A80   5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和四氫-4H-吡喃-4-醇制備。白色固體。MS(m/e)264.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)220.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A81   5-(3-氟-氧雜環丁烷-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚   (a)3-(二2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-氧雜環丁烷-3-醇     
            
      根據實施例A62(b)的相似方法，自2-芐基-5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A62(a))和氧雜環丁烷-3-酮(CAS6704-31-0)制備。褐色固體。MS(m/e)282.4([M+H]+，100％)。
            
 (b)3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-氧雜環丁烷-3-醇     
            
      根據實施例A62(c)的相似方法，自3-(2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-氧雜環丁烷-3-醇和氫制備。褐色固體。MS(m/e)192.3([M+H]+，100％)。
            
 (c)5-(3-氟-氧雜環丁烷-3-基)-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      于60℃向0.58mmol 3-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-氧雜環丁烷-3-醇的2ml乙腈和2ml硝基甲烷溶液中加入1.15mmol二乙基氨基三氟化硫，30分鐘內將混合物溫熱至0℃。將反應混合物再冷卻至-60℃，通過加入5ml飽和的碳酸鈉水溶液淬滅。將混合物溫熱至室溫，用THF和乙酸乙酯稀釋，然后順序用水和鹽水洗滌。分離有機相，經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為棕色油狀物(67％收率)。MS(m/e)194.3([M+H]+，100％)。
            
 實施例A82   5-環丙基甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-環丙基甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和環丙基甲醇制備。灰白色固體。MS(m/e)234.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-環丙基甲氧基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-環丙基甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)190.4([M+H]+，100％)。
            
 實施例A83   5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A38(b))和3，3，3-三氟丙醇制備。灰白色固體。MS(m/e)276.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。棕色油狀物。MS(m/e)232.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例A84   5-氟-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-氟-異吲哚-1，3-二酮     
            
      將144mmol 4-氟鄰苯二甲酸酐和1.16mol甲酰胺的混合物于200℃加熱2小時。將反應混合物倒入冰-水中，過濾收集得到的結晶并真空干燥，得到目標化合物，為黃色固體(100％收率)。MS(m/e)164.4([M-H]-，100％)。
            
 (b)5-氟-6-硝基-異吲哚-1，3-二酮     
            
      于0℃向753mmol發煙硝酸中加入150ml 20％發煙硫酸。然后分次加入150.6mmol 5-氟-異吲哚-1，3-二酮，將得到的懸浮液溫熱至室溫4小時，然后于室溫下再攪拌16小時，最后于50℃加熱3小時。將反應混合物倒入冰中，過濾得到的混合物，將濾餅真空干燥得到目標化合物，為黃色固體(68％收率)。MS(m/e)209.1([M-H]-，100％)。
            
 (c)5-氨基-6-氟-異吲哚-1，3-二酮     
            
      向99.9mmol 5-氟-6-硝基-異吲哚-1，3-二酮的400ml濃鹽酸懸浮液中加入350mmol氯化錫(II)脫水物，將得到的混合物于60℃加熱2小時。將反應混合物倒入冰-水中，然后攪拌下加入28％氫氧化鈉水溶液直到形成懸浮液。過濾收集結晶，真空干燥得到目標化合物，為黃色固體(80％收率)。MS(m/e)179.1([M-H]-，100％)。
            
 (d)5-氟-6-碘-異吲哚-1，3-二酮     
            
      向99.9mmol碘化銅(I)的無水乙腈中加入112mmol亞硝酸叔-丁基酯，將得到的懸浮液于65℃加熱。然后分次加入66.6mmol 5-氨基-6-氟-異吲哚-1，3-二酮，將反應混合物于65℃攪拌2小時，然后使其冷卻至室溫。將混合物倒入冰冷的1M鹽酸水溶液中，然后真空除去乙腈。將水性殘留物于0℃攪拌20分鐘，過濾收集得到的固體，真空干燥得到目標化合物，為棕色固體(87％收率)。MS(m/e)290.0([M-H]-，100％)。
            
 (e)5-氟-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A1的相似方法，自5-氟-6-碘-異吲哚-1，3-二酮和硼烷四氫呋喃復合物制備。黃色油狀物。MS(m/e)264.0([M+H+，100％)。
            
 (f)5-氟-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(c)的相似方法，自5-氟-6-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚和二碳酸二叔丁酯制備。淺黃色固體。MS(m/e)308.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (g)5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A3(d)的相似方法，自5-氟-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和嗎啉制備。黃色固體。MS(m/e)323.4([M+H]+，100％)。
            
 (h)5-氟-6-嗎啉-4-基-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。MS(m/e)223.4(M+H]+，100％)。
            
 實施例A85   5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽   (a)5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A3(c))和四氫-4H-吡喃-4-醇制備。灰白色固體。MS(m/e)300.1([{37Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，36％)，298.3  ([{35Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。256.3([{37Cl}M+H]+，50％)，254.3([{35Cl}M+H]+，100％)。
            
 實施例A86   5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽RO5083128-001   (a)5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自5-氟-6-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(實施例A84(f)和四氫-4H-吡喃-4-醇制備。黃色固體。MS(m/e)282.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
            
 (b)5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。黃色油狀物。238.1([M+H]+，100％)。
            
 實施例B1   2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸   (a)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸     
            
      于0℃，向99mmol 2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸(購自Aldrich)的400ml甲醇溶液中加入296mmol oxone_，將混合物于室溫下攪拌3.5小時。濾出沉淀，濾液減壓濃縮。殘留物用400ml乙酸乙酯萃取3次，合并的有機相用300m1 N HCl和300ml飽和的NaCl水溶液洗滌3次，經硫酸鎂干燥。減壓蒸發得到目標化合物，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。
            
 (b)2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸     
            
      將2.13mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.64mmol Cu(I)Br在5ml三乙胺和25ml異丙醇中的混合物在密封的試管中于120℃加熱16小時。真空除去揮發物，殘留物溶于70ml 1N HCl中。用乙酸乙酯萃取，干燥合并的有機部分，蒸發得到殘留物，將其經反相制備HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫。將產物部分蒸發得到目標化合物。MS(m/e)257.0([M-H]-，100％)。
            
 實施例B2   Rac-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸     
            
      根據實施例B1(b)的相似方法，自2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1(a))和rac-1，1，1-三氟-丙-2-醇制備。粗品產物經制備HPLC純化得到目標化合物，為白色固體。MS(m/e)311.3([M-H]-，100％)。
            
 實施例B3   5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸   (a)rac-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯     
            
      將21.7mmol 2-羥基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(WO 2002074774)、32.5mmol三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙基酯[212556-43-9]和43.4mmol碳酸鉀在87ml DMF中的混合物于80℃攪拌48小時。冷卻至室溫后，將混合物真空濃縮，再懸浮于水中，攪拌1小時。過濾得到目標化合物。
            
 (b)5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯     
            
      目標化合物通過手性HPLC分離rac-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯得到(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流速35 ml min-1，220nm，保留時間86min.)。
            
 (c)5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸     
            
      向0.604mmol 5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的1.97ml乙醇溶液中加入1.21mmol 2N NaOH水溶液，將反應混合物于80℃攪拌0.5小時。然后真空除去溶劑，殘留物溶于水，通過加入2N HCl酸化，過濾得到目標化合物，為白色固體(88％)。MS(m/e)311.0([M-H]-，100％)。
            
 實施例B4   2-異丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸   a)2-氟-5-甲硫基-苯甲酸     
            
      目標化合物根據下列文獻中描述的方法制備Journal ofOrganometallic Chemistry 1991，419(1-2)，1-8。
            
 b)2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸     
            
      于0℃向2.68mmol 2-氟-5-甲硫基-苯甲酸的5ml甲醇溶液中加入8.05mmol oxone_，將混合物于室溫下攪拌72小時。濾出沉淀物，濾液減壓濃縮。殘留物用水處理，用400ml二氯甲烷萃取3次。合并的有機相經硫酸鈉干燥。減壓蒸發得到目標化合物，為白色結晶固體(收率79％)。MS(m/e)217.2(M-H+，100％)。
            
 c)2-異丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸     
            
      向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的6ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入15.2mol碳酸銫和10.1mmol 2-丙硫醇，將混合物于90℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過加入鹽酸酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為淡黃色液體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(收率99％)。EI-MS(m/e)274.1(M+，35％)，232.1([M-C3H6]+，30％，214.1(M-C3H6-H2O)+，100％)。
            
 實施例B5   5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸   (a)5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯     
            
      目標化合物通過采用手性HPLC分離rac-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(實施例B3(a))獲得(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流速35ml min-1，220nm，保留時間74min.)。
            
 (b)5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸     
            
      根據實施例B3(c)的相似方法，自5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯制備。MS(m/e)311.0([M-H]-，100％)。
            
 實施例B6   2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸     
            
      向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸銫和9.25mmol乙硫醇，將混合物于90℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，通過加入鹽酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為白色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(收率99％)。MS(m/e)259.0([M-H]-，100％)。
            
 實施例B7   5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸     
            
      向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸銫和9.16mmol 2，2，2-三氟-乙硫醇，將混合物于90℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，通過加入鹽酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為紅棕色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(收率99％)。MS(m/e)312.9([M-H]-，100％)。
            
 實施例B8   2-異丁硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸     
            
      向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸銫和9.97mmol 2-甲基-1-丙硫醇，將混合物于90℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，通過加入鹽酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為白色固體，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(收率99％)。MS(m/e)287.0([M-H]-，100％)。
            
 實施例B9   5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸     
            
      向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸銫和10.0mmol甲烷硫醇鈉，將混合物于90℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，通過加入鹽酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到目標化合物，為無色油狀物，它無需進一步純化可直接用于下一步驟。(收率99％)。MS(m/e)244.9([M-H]-，100％)。
            
 實施例B10   5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸     
            
      根據實施例B1(b)的相似方法，自2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1(a))和2，2，2-三氟-乙醇制備。粗品產物經制備HPLC純化得到目標化合物，為白色固體。MS(m/e)297.0([M-H]-，100％)。
            
 實施例B11   2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸     
            
      根據實施例B1(b)的相似方法，自2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1(a))和異丁醇制備。粗品產物經快速層析純化得到目標化合物，為白色固體。MS(m/e)271.1([M-H]-，100％)。
            
 實施例B12   5-甲磺酰基-2-嗎啉-4-基-苯甲酸     
            
      將4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1(a))在8ml嗎啉中的混合物于110℃加熱15小時。將所有的揮發物蒸發后，將殘留物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液順序用1N HCl和飽和的鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為淡黃色無定形固體(58％)。MS(m/e)284.1([M-H]-，100％)。
            
 實施例B13   2-甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸   (a) 5-氯代磺酰基-2-羥基-苯甲酸     
            
      于0℃向3.26mol氯代磺酸中以小份量加入652mmol水楊酸，然后將混合物于室溫下攪拌1小時，然后于50℃攪拌1小時，最后于70℃攪拌1小時。然后將混合物在攪拌下滴加至1000ml冰-水中，繼續攪拌30分鐘。隨后過濾收集白色結晶，用水洗滌3次，然后于45℃真空干燥16小時，得到目標化合物。MS(m/e)236.8([{37Cl}M-H]-，33％)，235.0([{37Cl}M-H]-，100％)。
            
 (b)2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸     
            
      于室溫下，向63mmol 5-氯代磺酰基-2-羥基-苯甲酸的120ml二氯甲烷溶液中滴加317mmol甲基胺(8M的乙醇溶液)，將混合物于室溫下攪拌1小時。然后真空濃縮混合物。殘留物懸浮于1M NaOH水溶液中，用乙醚萃取2次。順序用5M HCl水溶液酸化，用氯化鈉飽和，用THF萃取3次。合并的THF萃取液用飽和的NaCl水溶液洗滌2次，經硫酸鈉干燥。真空蒸發得到目標化合物。MS(m/e)249.0(M+NH4+，100％)，231.9(M+H+，63％)。
            
 (c)2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯     
            
      向77mmol 2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸的300ml THF溶液中加入85mmol CDI，將混合物于70℃加熱1小時。然后加入770mmol甲醇，將混合物于70℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷/二氯甲烷45∶45∶10)，得到目標化合物。MS(m/e)244.1([M-H]-，100％)。
            
 d)2-甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯     
            
      向2.04mmol 2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯、2.2mmol甲醇和2.34mmol三苯膦的10ml THF中加入2.24mmol偶氮二甲酸二叔丁酯，將混合物于室溫下攪拌2小時。然后真空濃縮混合物。殘留物經硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物。
            
 e)2-甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸     
            
      根據實施例B3(c)的相似方法，自2-甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯制備。MS(m/e)244.1([M-H]-，100％)。
            
 實施例B14   2-乙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸     
            
      根據實施例B13(d-e)的相似方法，自2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和乙醇制備。MS(m/e)257.9([M-H]-，100％)。
            
 實施例B15   5-甲基氨磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸     
            
      (a)5-氯代磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸   將2-三氟甲氧基苯甲酸[1979-29-9](1.0g)以每次小份量于0℃加至氯代磺酸(3.2ml)中。加入完成后，將反應混合物于70℃攪拌4小時，然后于室溫下放置過夜，于75℃再加熱3小時。然后，將反應物緩慢倒入冰中，過濾沉淀物，用水洗滌，干燥得到目標化合物，為白色固體(1.2 g)。MS(m/e)303.3(M-H，100％)。
            
 (b)5-甲基氨磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸   向5-氯代磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(0.15g)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入甲胺的甲醇溶液(8M，0.31ml)，將反應混合物攪拌2分鐘，沉淀完成。然后將反應混合物真空濃縮，殘留物溶于1N NaOH(2ml)中，用乙醚萃取。順序用3N鹽酸溶液(2ml)酸化，溶液用二氯甲烷萃取(2×10ml)。合并的有機相經硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標化合物，為白色固體(0.12g)。MS(m/e)298.0(M-H，100％)。
            
 實施例B16   2-異丙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸     
            
      根據實施例B13(d-e)的相似方法，自2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和2-丙醇制備。MS(m/e)272.2([M-H]-，100％)。
            
 實施例B17   5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸   (a) 5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯     
            
      向3.3mmol 2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯(實施例B13c))和3.3mmol碳酸鉀的50ml丙酮溶液中滴加4.9mmol 2，2，2-三氟-乙基三氟甲磺酸酯，將混合物于60℃加熱16小時。然后真空濃縮混合物。殘留物懸浮于二氯甲烷中并過濾。濾液真空濃縮，殘留物經硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷3∶7)，得到目標化合物。MS(m/e)328.0(M+H+，100％)。
            
 (b)5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸     
            
      向2.3mmol 5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯的10mlTHF溶液中加入20mmol 2M NaOH水溶液，將混合物于50℃加熱2小時。然后將混合物冷卻至室溫，用乙醚萃取2次。水相用10％aq檸檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經硫酸鈉干燥。用乙醚研磨后真空蒸發得到目標化合物。MS(m/e)312.0([M-H]-，100％)。
            
 實施例B18   Rac-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸   (a)  rac-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯     
            
      向4.1mmol 2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和4.1mmol碳酸鉀的5ml DMF溶液中滴加6.1mmol三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙基酯，將混合物于90℃加熱16小時。然后將混合物冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經硫酸鈉干燥。真空蒸發后經硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷)，得到目標化合物。MS(m/e)359.2(M+NH4+，80％)，342.0(M+H+，100％)。
            
 (b)  rac-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸     
            
      向1.6mmol rac-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的10ml THF溶液中加入20mmol 2M aq NaOH，將混合物于50℃加熱2小時。然后將混合物冷卻至室溫，用乙醚萃取2次。水相用10％aq檸檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相經硫酸鈉干燥。真空蒸發后用乙醚和己烷研磨得到目標化合物。MS(m/e)326.2([M-H]-，100％)。
            
 實施例B19   4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸   (a)2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸     
            
      將4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1a))，步驟1)、0.39mmol銅粉和10ml 25％氫氧化銨的混合物于125-130℃攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫并過濾。固體用甲醇洗滌。濾液真空濃縮。殘留物用1N HCl酸化至pH＝2。將得到的固體用水洗滌并干燥(HV，50℃，1小時)，得到目標化合物。MS(m/e)214.1(M-H，100％)。
            
 (b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸     
            
      向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸在1.7ml硫酸和1.7Ml水的混合物中的懸浮液滴加3.92mmol亞硝酸鈉的1.7Ml水溶液，滴加的速度應控制在保持溫度不超過3℃。將混合物于0℃攪拌1小時。于0℃滴加3.0mmol KI的1.7Ml水溶液。將該棕色懸浮液溫熱至室溫并攪拌30分鐘。通過加入數滴亞硫酸氫鈉溶液破壞過量的碘。過濾固體，用水洗滌并干燥(HV，50℃，1小時)，得到目標化合物。MS(m/e)325.0(M-H，100％)。
            
 (c)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯     
            
      向30.7mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸的250ml THF溶液中加入33.7mmol CDI，將混合物于70℃加熱1小時。然后加入甲醇(12.4ml)，將混合物于70℃再加熱1小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經SiO2色譜純化(乙酸乙酯/二氯甲烷4∶1)得到目標化合物(86％)，為白色結晶固體。
            
 (d)4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸甲酯     
            
      將3.53mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯、3.88mmol苯基三-正丁基錫、0.25mmol三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、0.35mmol三苯基胂和1.62mmol碘化銅在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于90℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物經SiO2色譜純化(乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)得到目標化合物(99％)，為灰白色結晶固體。MS(m/e)291.0(MH+，100％)。
            
 (e)4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸     
            
      向3.44mmol 4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸甲酯的5ml THF溶液中加入37.9mmol 5M aq.NaOH溶液，將混合物于60℃加熱16小時。然后將混合物冷卻至室溫，用濃鹽酸酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相經硫酸鈉干燥。真空蒸發得到目標化合物(95％)，為灰白色結晶固體。MS(m/e)275.1(M-H，100％)。
            
 實施例B20   2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰胺     
            
      根據實施例A17(a)的相似方法，自2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1)和氫氧化銨制備。MS(m/e)258.1([M+H+，100％)。
            
 實施例B21   Rac-5-乙磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸   (a)2-氟-5-亞磺基-苯甲酸     
            
      將264mmol 5-氯代磺酰基-2-氟-苯甲酸(CAS37098-75-2)分次加至1.98mol亞硫酸鈉的1L水中。通過加入適當量的20％NaOH將反應混合物保持在堿性條件下，于室溫下攪拌45分鐘。然后用冰浴將反應混合物冷卻，通過加20％H2SO4溶液酸化直到pH為2。蒸發水，加入600ml甲醇。將混合物攪拌過夜并過濾。濾液蒸發并干燥，得到目標化合物，為白色固體(72％)。MS(m/e)203.0([M-H，100％)。
            
 (b)5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸乙酯     
            
      向24mmol 2-氟-5-亞磺基-苯甲酸的200ml DMF溶液中加入73mmol碳酸鉀和86mmol乙基碘。然后將反應混合物于室溫下攪拌50小時。然后真空濃縮反應混合物，殘留物溶于100ml水。水相用2×50ml的乙酸乙酯萃取。合并的萃取液經硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑。殘留物經SiO2色譜純化(乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)，得到目標化合物(51％)，為無色油狀物。MS(m/e)261.1([M+H]+，100％)。
            
 (c)5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸     
            
      根據實施例B3(c)的相似方法，自5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸乙酯制備，但用氫氧化鋰代替氫氧化鈉。白色固體。MS(m/e)232.1(M+，100％)。
            
 (d)rac-5-乙磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸     
            
      根據實施例B4(c)的相似方法，自5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸和rac-1，1，1-三氟-丙-2-醇(購自商業)制備。白色固體。MS(m/e)325.1([M-H]，100％)。
            
 實施例B22   rac-5-甲磺酰基-2-(1-三氟甲基-丙氧基)-苯甲酸     
            
      根據實施例B4(c)的相似方法，自2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B4(b))和rac-1，1，1-三氟-丁-2-醇(CAS431-36-7)制備。白色固體。MS(m/e)325.0([M-H]，100％)。
            
 實施例B23   2-((S)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸     
            
      根據實施例B4(c)的相似方法，自2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B4(b))和S-(+)-2-丁醇制備。白色固體。MS(m/e)271.1([M-H]，100％)。
            
 實施例B24   2-((R)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸     
            
      根據實施例B4(c)的相似方法，自2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B4(b))和R-(-)-2-丁醇制備。白色固體。MS(m/e)271.1([M-H]，100％)。
            
 實施例B25   4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸     
            
      將6.1mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B19(b))、12.2mmol 4-氟苯硼酸、18.4mmol碳酸鈉和0.3mmol乙酸鈀(II)在30ml水中的混合物于室溫下攪拌48小時。將混合物過濾，濾液用HCl 37％酸化。將混合物于室溫下攪拌30分鐘。過濾固體，用水洗滌并干燥得到目標化合物(92％)。黃色固體。MS(m/e)293.2([M-H]，100％)。
            
 實施例B26   3′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸     
            
      根據實施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B19(b))和3-氟苯硼酸制備。黃色固體。MS(m/e)293.2([M-H]，100％)。
            
 實施例B27   2′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸     
            
      根據實施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B19(b))和2-氟苯硼酸制備。淺棕色固體。
            
 實施例B28   4′-氯-4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸     
            
      根據實施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B19(b))和4-氯-苯硼酸制備。淺棕色固體。MS(m/e)309.1([M-H]，100％)。
            
 實施例B29   3′，4′-二氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸     
            
      根據實施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B19(b))和3，4-二氟-苯硼酸制備。淺棕色固體。MS(m/e)311.1([M-H]，100％)。
            
 實施例B30   3′，5′-二氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸     
            
      根據實施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B19(b))和3，5-二氟-苯硼酸制備。淺棕色固體。MS(m/e)311.1([M-H]，100％)。
            
 實施例B31   5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯甲酸   a)5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯     
            
      根據實施例B19(d)的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(實施例B19(c))和4-三丁基錫烷-吡啶(購自商業)制備。淺黃色固體。MS(m/e)291.9([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯甲酸     
            
      根據實施例B3(c)的相似方法，自5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯制備。淺黃色固體。MS(m/e)276.1([M-H]，100％)。
            
 實施例B32   5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸   a)5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯     
            
      向玻璃試管中順序加入0.29mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(實施例B19(c))、0.35mmol 4-甲基吡唑、0.59mmol碳酸鉀、0.06mmol CuI和0.12mmol反式-1，2-二氨基環己烷的0.4ml二氧六環溶液(脫氣)。向試管中吹入氬氣并用瓶蓋密封。將反應混合物于120℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，加入二氯甲烷和水。水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有機相經硫酸鈉干燥并蒸發。粗品化合物經10g Flashpack柱純化。庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到目標化合物(57％)，為淺黃色油狀物。MS(m/e)295.0([M+H]+，100％)。
            
 (b)5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸     
            
      根據實施例B3(c)的相似方法，自5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯制備。白色固體。MS(m/e)279.1([M-H]，100％)。
            
 實施例B33   5-甲磺酰基-2-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酸     
            
      根據實施例B49(b)的相似方法，自2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(CAS847547-05-1)制備。無色油狀物。MS(m/e)283.2([M-H]，100％)。
            
 實施例C1   (4-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯基]-甲酮   (a)1，2-二溴甲基-3-碘-苯     
            
      根據實施例A2(a)的相似方法，自1-碘-2，3-二甲基-苯(購自商業)和NBS制備。棕色油狀物。
            
 (b)4-碘-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A2(b)的相似方法，自1，2-二溴甲基-3-碘-苯和三苯甲胺制備。白色固體。
            
 (c)4-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A2(c)的相似方法，自4-碘-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚和三氟乙酸制備。淺黃色固體。
            
 (d)(4-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯基]-甲酮     
            
      根據實施例1的相似方法，自4-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(實施例B3)制備。灰白色固體。MS(m/e)540.0(MH+，100％)。
            
 實施例C2   (5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   (a)4-碘-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸     
            
      根據實施例A15(a)的相似方法，自1-碘-4，5-二甲基-2-三氟甲基-苯(CAS165323-73-9)和氧化鉻(VI)制備。灰色固體。MS(m/e)359.0([M-H]-，100％)。
            
 (b)5-碘-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮     
            
      根據實施例A15(b)的相似方法，自4-碘-5-三氟甲基-鄰苯二甲酸和脲制備。淺棕色固體。MS(m/e)339.9([M-H]-，100％)。
            
 (c)5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚     
            
      根據實施例A1的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮和硼烷四氫呋喃復合物制備。褐色固體。MS(m/e)313.9([M+H+，100％)。
            
 (d)(5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮     
            
      根據實施例1的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(實施例B3)制備。黃色泡沫狀物。MS(m/e)607.0(M+，100％)。
            
 實施例C3   (5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯基]-甲酮     
            
      根據實施例1的相似方法，自5-碘-2，3-二氫-1H-異吲哚(實施例A38(a))和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(實施例B3)制備。灰白色固體。MS(m/e)539.1(M+，100％)。
            
 實施例C4   (2-氯-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮 RO4988168-000     
            
      根據實施例1的相似方法，自2-氯-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(實施例A8(b))和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(實施例B3)制備。黃色泡沫狀物。MS(m/e)451.0({37Cl}[M+H]+，41％)，449.2({35Cl}[M+H]+，100％)。
            
 實施例1   (1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制備     
            
      將0.387mmol 2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B1)、0.464mmol2，3-二氫-1H-異吲哚(購自商業)、0.426mmol TBTU和1.935mmol DIPEA在1.4ml DMF中的混合物于室溫下攪拌2小時。將反應混合物真空蒸發。將殘留物溶于水并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為淺棕色固體(88％收率)。MS(m/e)360.2[M+H]+，100％)。
            
 與實施例1相似，下表中化合物2-91自酸衍生物和胺衍生物制備     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實施例92   (4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制備     
            
      于室溫下，向0.61mmol氫化鈉(50％的礦物油液)在0.5ml無水DMF的懸浮液中滴加0.29mmol 2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰胺(實施例B20)的1ml無水DMF溶液。于室溫下15分鐘、50℃15分鐘后，將反應混合物冷卻至0℃，用0.29mmol 1，2-二溴甲基-3-氟-苯(CAS62590-16-3)的1ml無水DMF溶液處理。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目標化合物，為白色固體(27％收率)。MS(m/e)378.3[M+H+]，100％)。
            
 與實施例92相似，下表中化合物93-96自2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰胺(實施例B20)和相應的1，2-二溴甲基-芳基衍生物制備     
            
        
            
      實施例97   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(4-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮     
            
      根據實施例A4(a)的相似方法，自(4-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C1)制備。淺棕色固體。MS(m/e)428.3[M+H]+，100％)。
            
 實施例98   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(4-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自(4-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C1)制備。淺棕色固體。MS(m/e)444.4[M+H+]，100％)。
            
 實施例99   [[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮     
            
      根據實施例A4(a)的相似方法，自(5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C2)制備。白色固體。MS(m/e)496.0[M+H]+，100％)。
            
 實施例100   [[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮     
            
      根據實施例A6(a)的相似方法，自(5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C2)制備。白色固體。MS(m/e)512.0[M+H]+，100％)。
            
 與實施例1相似，下表中化合物101-312自酸衍生物和胺衍生物制備     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實施例313   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-吡啶-4-基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮     
            
      根據實施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C4)和4-三丁基錫烷基吡啶制備。白色固體。MS(m/e)492.1[M+H]+，100％).   實施例314   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[2-(四氫-吡喃-4-基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲酮   (a)[2-(3，6-二氫-2H-吡喃4-基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮     
            
      根據實施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C4)和三丁基-(3，6--二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷制備。白色固體。MS(m/e)497.4[M+H]+，100％)。
            
 (b)[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[2-(四氫-吡喃-4-基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲酮     
            
      根據實施例A49(b)的相似方法，自[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮和甲酸銨制備。白色固體。MS(m/e)499.3[M+H]+，100％)。
            
 與實施例A4(a)相似，下表中化合物315-320自(5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C3)和有機錫烷衍生物制備。
            
   
            
        
            
      實施例321   [6-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮     
            
      在玻璃試管中置入0.07mmol 6-氯-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例167)、0.07mmol 4-氟苯基硼酸、0.2mmol碳酸鈉、0.003mmol Pd(OAc)2、0.07mmol四丁基溴化銨、0.15ml水和磁力攪拌棒。容器用隔膜密封，置于微波容器中。溫度自室溫升高至150℃。一旦達到150℃，將反應混合物于此溫度下放置5分鐘。然后將混合物冷卻至室溫，打開反應容器，將內容物倒入分液漏斗中。加入水和二氯甲烷，水層用二氯甲烷萃取3次。真空除去溶劑。殘留物在5.0g Flashpack柱上純化，庚烷/AcOEt洗脫得到目標化合物(50％)。白色固體。MS(m/e)509.3[M+H]+，100％)。
            
 實施例322   [3-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮     
            
      根據實施例321的相似方法，自(3-溴-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例22)和4-氟苯基硼酸制備。白色固體。MS(m/e)509.2 [M+H]+，100％)。
            
 實施例323   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-苯基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮     
            
      在氬氣環境下，向0.19mmol(5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C3)的1ml DMF溶液中順序加入0.018mmol四(三苯膦)、0.28mmol苯基硼酸和0.56mmol碳酸鉀。將反應混合物于120℃加熱2小時，然后冷卻至室溫并過濾。濾液蒸發至干，殘留物用飽和的氯化鈉處理。得到的混合物用二氯甲烷萃取3次。有機相經硫酸鈉干燥并蒸發。粗品化合物在10g Si-Amine柱上純化正庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到目標化合物(50％)。灰白色固體。MS(m/e)490.0[M+H]+，100％)。
            
 與實施例323相似，下表中化合物324-346自(5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C3)和硼酸衍生物制備     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      與實施例B32(a)相似，下表中化合物347-352在所述配基存在下自(5-碘-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C3)和雜環衍生物制備     
            
        
            
      實施例353   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(1-氧基-3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮     
            
      向0.21mmol[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮(實施例61)的2ml二氯甲烷溶液中加入0.31mmol 3-氯代過苯甲酸。將混合物于室溫下攪拌72小時。混合物用二氯甲烷稀釋。溶液用飽和的碳酸氫鹽溶液洗滌2次、10％碳酸鈉溶液1次以除去任何殘余的過氧化物，經硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。粗品固體在5g Flashpack柱上純化。庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到目標化合物(92％)。白色泡沫狀物。MS(m/e)516.1[M+NH4]+，100％)。
            
 實施例354   6-氯-2-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮     
            
      將0.4mmol 6-氯-1-異吲哚酮(CAS58083-59-3)溶于3ml吡啶中。加入0.05mmol的4-二甲基氨基吡啶，然后于室溫下緩慢加入0.5mmol 2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰氯(根據實施例B1,自草酰氯的二氯甲烷溶液制備)的2ml二氯甲烷溶液。將反應混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后在旋轉蒸發儀中除去二氯甲烷。隨后將剩余的溶液回流3小時。將深紅色溶液用水淬滅，通過加入稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次。有機相干燥并濃縮。色譜純化(硅膠；乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，為淡黃色固體。收率＝55％。MS(m/e)408.2[M+H]+，100％)。
            
 實施例355   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(4-嗎啉-4-基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-甲酮     
            
      將0.2mmol(4-溴-2，3-二氫-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例211)、0.4mmol嗎啉、0.3mmol叔-丁醇鈉、2.5mg rac.BINAP和2.0mg三-(二亞芐基丙酮)-二鈀氯仿復合物在5ml甲苯中的混合物于80℃加熱3小時。加入新配制的嗎啉(0.4mmol)，將混合物于80℃放置過夜。濃縮反應混合物。殘留物經色譜純化(硅膠；乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，為淡黃色固體。收率＝57％。MS(m/e)499.3[M+H]+，100％)。
            
 實施例356   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮     
            
      將0.33mmol(6-氯-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例167)、0.67mmol嗎啉在2ml二甲基乙酰胺中的混合物在微波爐中于180℃加熱30分鐘。真空除去溶劑。殘留物經色譜純化(硅膠；乙酸乙酯/庚烷)，得到目標化合物，為白色固體。收率＝13％。MS(m/e)500.1[M+H]+，100％)。
            
 與實施例1相似，下表中化合物357-380自酸衍生物和胺衍生物制備     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實施例381   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[2-(3-三氟甲基-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲酮     
            
      根據實施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C4)和三丁基-[3-(三氟甲基)苯基]-錫烷制備。白色固體。MS(m/e)559.2[M+H]+，100％)。
            
 實施例382   [2-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮     
            
      根據實施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C4)和三丁基(4-氟苯基)錫烷制備。白色固體。MS(m/e509.1[M+H]+，100％)。
            
 上述各結構式中，“chiral”表示手性。
            
權利要求
            
1.通式I化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
            
其中
            
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環烷基、環狀酰胺、雜環烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
            
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環烷基或-(CH2)x-芳基；
            
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
            
為選自下列的芳族或部分芳族雙環狀胺，它可以含有1個或2個另外的N原子
            
并且其中芳族或部分芳族雙環狀胺的另外的一個N-環原子可以是其氧化物形式
            
R3-R10為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環烷基、雜環烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環狀酰胺、-C(O)-環狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環烷基、-O-(CH2)x-雜環烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基；
            
在基團e)中R’和R_可以與-(CH2)4-一起形成6元環；或者
            
R、R’、R”和R_彼此獨立為氫或低級烷基；
            
并且其中如R1、R1’、R1”和R3-R10所定義的所有的芳基-、環烷基-、環狀酰胺、雜環烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列的基團取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
            
n、m、o、p、q、r、s和t為1或2；
            
x為0、1或2；
            
y為1或2。
            
2.權利要求1的式IA化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
            
其中
            
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環烷基、環狀酰胺、雜環烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
            
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環烷基或-(CH2)x-芳基；
            
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
            
R3為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環烷基、雜環烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環狀酰胺、-C(O)-環狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環烷基、-O-(CH2)x-雜環烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基；
            
R、R’彼此獨立為氫或低級烷基；
            
并且其中如R1、R1’、R1”和R3所定義的所有的芳基-、環烷基-、環狀酰胺、雜環烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基所取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
            
n為1或2；
            
x為0、1或2；
            
y為1或2。
            
3.權利要求1的式IB化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
            
其中
            
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環烷基、環狀酰胺、雜環烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
            
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環烷基或-(CH2)x-芳基；
            
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
            
并且其中雙環狀胺的另外的N-環原子可以是其氧化物形式
            
R4為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環烷基、雜環烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環狀酰胺、-C(O)-環狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環烷基、-O-(CH2)x-雜環烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基；
            
R、R’彼此獨立為氫或低級烷基；
            
并且其中如R1、R1’、R1”和R4所定義的所有的芳基-、環烷基-、環狀酰胺、雜環烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
            
m為1或2；
            
x為0、1或2；
            
y為1或2。
            
4.權利要求1的式IC化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
            
其中
            
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環烷基、環狀酰胺、雜環烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
            
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環烷基或-(CH2)x-芳基；
            
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
            
并且其中雙環狀胺的另外的N-環原子可以是其氧化物形式
            
R5為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環烷基、雜環烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環狀酰胺、-C(O)-環狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環烷基、-O-(CH2)x-雜環烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基；
            
R、R’彼此獨立為氫或低級烷基；
            
并且其中如R1、R1’、R1”和R5所定義的所有的芳基-、環烷基-、環狀酰胺、雜環烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
            
o為1或2；
            
x為0、1或2；
            
y為1或2。
            
5.權利要求1的式ID化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
            
其中
            
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環烷基、環狀酰胺、雜環烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
            
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環烷基或-(CH2)x-芳基；
            
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
            
并且其中雙環狀胺的另外的一個N-環原子可以是其氧化物形式
            
R6為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環烷基、雜環烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環狀酰胺、-C(O)-環狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環烷基、-O-(CH2)x-雜環烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基；
            
R、R’彼此獨立為氫或低級烷基；
            
并且其中如R1、R1’、R1”和R3-R10所定義的所有的芳基-、環烷基-、環狀酰胺、雜環烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
            
p為1或2；
            
x為0、1或2；
            
y為1或2。
            
6.權利要求1的式IE化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
            
其中
            
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環烷基、環狀酰胺、雜環烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
            
R1’/R1”為氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環烷基或-(CH2)x-芳基；
            
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
            
R7為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環烷基、雜環烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環狀酰胺、-C(O)-環狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環烷基、-O-(CH2)x-雜環烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基；
            
基團e)中R’和R_可以與-(CH2)4-一起形成6元環；或者
            
R、R’、R”和R_彼此獨立為氫或低級烷基；
            
并且其中如R1、R1’、R1”和R7所定義的所有的芳基-、環烷基-、環狀酰胺、雜環烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
            
q為1或2；
            
x為0、1或2；
            
y為1或2。
            
7.權利要求1的式IF化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
            
其中
            
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環烷基、環狀酰胺、雜環烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
            
R1’/R1”為氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環烷基或-(CH2)x-芳基；
            
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
            
R8為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環烷基、雜環烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環狀酰胺、-C(O)-環狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環烷基、-O-(CH2)x-雜環烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基；
            
并且其中如R1、R1’、R1”和R8所定義的所有的芳基-、環烷基-、環狀酰胺、雜環烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
            
r為1或2；
            
x為0、1或2；
            
y為1或2。
            
8.權利要求1的式IG化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
            
其中
            
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環烷基、環狀酰胺、雜環烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
            
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環烷基或-(CH2)x-芳基；
            
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
            
R9為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環烷基、雜環烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環狀酰胺、-C(O)-環狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環烷基、-O-(CH2)x-雜環烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基；
            
并且其中雙環狀胺的另外的N-環原子可以是其氧化物形式
            
并且其中如R1、R1’、R1”和R9所定義的所有的芳基-、環烷基-、環狀酰胺、雜環烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
            
s為1或2；
            
x為0、1或2；
            
y為1或2。
            
9.權利要求1的式IH化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽
            
其中
            
R1為鹵素、-OR1’、-SR1”、環烷基、環狀酰胺、雜環烷基、芳基或含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基；
            
R1’/R1”為氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-環烷基或-(CH2)x-芳基；
            
R2為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
            
R10為氫、羥基、鹵素、＝O、低級烷基、環烷基、雜環烷基、低級烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1個、2個或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5元或6元雜芳基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、環狀酰胺、-C(O)-環狀酰胺、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、-O-(CH2)y-低級烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級烷基)2、-C(O)-低級烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-環烷基、-O-(CH2)x-雜環烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-NH-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、2-氧基-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基或3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基；
            
并且其中雙環狀胺的另外的N-環原子可以是其氧化物形式
            
并且其中如R1、R1’、R1”和R10所定義的所有的芳基-、環烷基-、環狀酰胺、雜環烷基-或者5元或6元雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列基團的取代基取代羥基、＝O、鹵素、低級烷基、苯基、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
            
t為1或2；
            
x為0、1或2；
            
y為1或2。
            
10.權利要求1和2的通式IA化合物，其中R1為OR1’，且R1’如權利要求1和2所定義。
            
11.權利要求10的通式IA化合物，其中所述化合物為
            
(5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
            
rac-(5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
(5，6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
(5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
(5-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
4-異丙氧基-N-甲基-3-(5-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-苯磺酰胺，
            
(5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]甲酮，
            
(5-氯-6-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
            
(5-氯-6-乙硫基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
[[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
[[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻唑-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
(5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
            
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
            
(5-氟-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
(5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
            
(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
            
(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
            
(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[(1R，5S)-5-(3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-3-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-苯基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
[5-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-(2-氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-(3，5-二氟-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-2-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡唑-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-氯-6-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
rac-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
rac-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-呋喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
rac-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-氯-6-(3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，
            
rac-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
((1S，4S)-5-氯-6-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-(3-氟-氧雜環丁烷-3-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
(5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
(5-氟-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，
            
(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮，
            
[5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
            
[5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
            
[5-氟-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，或
            
[5-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮。
            
12.權利要求1和2的通式IA化合物，其中R1為未取代的或取代的苯基，例如下列化合物
            
(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮，
            
(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(3′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮，
            
(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮，或
            
(4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[5-(四氫-吡喃-4-基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮。
            
13.權利要求3通式IB化合物，其中所述化合物為
            
(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
            
(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
            
(4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
            
(3′，4′-二氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
            
[3-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，或
            
[2-(4-氟-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
            
14.權利要求4的通式IC化合物，其中所述化合物為
            
(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
            
(4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
            
(3′，4′-二氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
            
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
            
[6-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮。
            
15.權利要求5的通式ID化合物化合物，其中所述化合物為
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
            
(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
            
(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-(2-三氟甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
            
(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，或
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮。
            
16.權利要求6的通式IE化合物，其中所述化合物為
            
1-(4-甲磺酰基-聯苯-2-羰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲腈，
            
1-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-2，3-二氫-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，
            
1-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-2，3-二氫-1H！-吲哚-4-甲酸甲酯，或
            
(4-溴-2，3-二氫-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
            
17.權利要求7的通式IF化合物，其中所述化合物為
            
(5-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
            
1-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-1H-吲哚-6-甲腈，
            
(6-氯-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
            
(4-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
            
18.權利要求8的通式IG化合物，其中所述化合物為
            
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-硝基-吲唑-1-基)-甲酮，
            
(5-氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
            
(5，7-二氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
            
19.權利要求9的通式IH化合物，其中所述化合物為
            
(5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
            
20.制備權利要求1-19所定義的式I化合物的方法，所述方法包括
            
a)使下式化合物
            
所述化合物選自下列結構化合物
            
與下式化合物在活化試劑例如TBTU存在下進行反應
            
得到下式化合物
            
所述化合物包括下列結構的化合物
            
其中各基團如權利要求1所定義，
            
或者
            
b)使下式化合物
            
其中hal為鹵素，例如Br或Cl，
            
與下式化合物在堿例如氫化鈉存在下進行反應
            
得到下式化合物
            
或
            
其中各取代基如權利要求1所定義，并且
            
如果需要，將得到的化合物轉化為其藥學上可接受的酸加成鹽。
            
21.權利要求1-19中任一項的化合物，是根據權利要求20所要求保護的方法或相當的方法制備的。
            
22.藥物，該藥物含有權利要求1-19中任一項所要求保護的一種或多種化合物以及藥學上適當的賦形劑。
            
23.權利要求22的藥物，用于治療與甘氨酸攝取抑制有關的疾病。
            
24.權利要求23的藥物，其中所述疾病為精神病、疼痛、記憶和學習障礙、精神分裂癥、癡呆及其它認知過程受損的疾病，例如注意力缺陷或阿爾茨海默氏病。
            
25.權利要求1-19中任一項所要求保護的化合物在生產用于治療下列疾病的藥物中的用途精神病、疼痛、神經變性性記憶和學習障礙、精神分裂癥、癡呆及其它認知過程受損的疾病，例如注意力缺陷或阿爾茨海默氏病。
            
26.如上所述的本發明。
            
全文摘要
            
本發明涉及通式(I)化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽，在式中，(i)為選自下列的芳族或部分芳族的雙環狀胺，該環狀胺可以含有一個或多個另外的N原子。
            
文檔編號C07D409/04GK101119968SQ200680005069 
            
公開日2008年2月6日 申請日期2006年1月30日 優先權日2005年2月7日
            
發明者S·喬里頓, R·納爾基齊昂, R·D·諾可羅司, E·皮那德 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
                        網友詢問留言
                        已有0條留言
                    
            
                    
            
                        
            
                            
                            
              

                                								

						

            • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊！
              • 


                            
            
                        
            
                        
            
                         1 
                    
            
                        
                        
            
                            
            
                              
                            
            
                            
                        
            
                    
            
                
            
            
            
            
            
                
                     
            
            
          
            
      
            
    
            
      

        

  
婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨
,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美

            

亚洲精品1区
国产成人一级
91精品国产欧美一区二区
亚洲精品乱码久久久久久下载
国产精品久久久久久久伊一
九色国产
国产精品九九视频
伊人久久成人爱综合网
欧美日韩亚洲区久久综合
欧美日本一道免费一区三区
夜夜爽一区二区三区精品
欧美日韩高清一区二区三区
国产成人av在线
国产精品对白交换绿帽视频
国产视频亚洲
国产在线欧美精品
国产精品综合网
国产日韩精品欧美一区色
国产日韩精品欧美一区喷
欧美日韩在线观看区一二
国产区精品
欧美视频日韩视频
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
视频一二三区
欧美高清在线精品一区二区不卡
国产精品揄拍一区二区久久
99久久综合狠狠综合久久aⅴ
亚洲乱码视频在线观看
日韩在线第二页
亚洲精品无码专区在线播放
成人亚洲网站www在线观看
欧美三级一区二区
99久久精品免费看国产高清
91麻豆国产在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
成人在线观看不卡
日韩国产在线
在线亚洲精品
亚洲午夜久久久久中文字幕
国产精品成人久久久久久久
精品国产一区二区在线观看
欧美精品国产一区二区三区
中文在线播放
亚洲第一页在线视频
国产午夜精品福利久久
九色国产
精品国产九九
国产永久视频
久久精品人人做人人综合试看
国产一区二区三区免费观看
亚洲精品国产电影
9999热视频
国产精品资源在线
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产精品免费一级在线观看
亚洲国产一区二区三区青草影视
中文在线播放
国产成人综合在线
国产在线观看色
国产亚洲三级
国产片一区二区三区
久久99精品久久久久久牛牛影视
亚洲欧美日韩国产
四虎永久免费网站
国产一毛片
国产精品视频在
九九热在线精品
99精品福利视频
色婷婷色99国产综合精品
97成人精品视频在线播放
精品久久久久久中文字幕
亚洲欧美一区二区三区孕妇
亚洲欧美成人网
日韩高清在线二区
国产尤物在线观看
在线不卡一区二区
91网站在线看
韩国精品福利一区二区
欧美日韩国产成人精品
99热精品久久
国产精品免费视频一区
高清视频一区
精品九九久久
欧美日韩在线观看免费
91欧美激情一区二区三区成人
99福利视频
亚洲国产精品91
久热国产在线
精品久久久久久中文字幕女
国产精品久久久久久久久99热
成人自拍视频网
国产精品视频久久久久久
久久影院国产
国产玖玖在线观看
99精品在线免费
亚洲欧美一区二区三区导航
久久久久久久综合
国产欧美日韩精品高清二区综合区
国产精品视频自拍
亚洲一级片免费
久久久久久九九
国产欧美自拍视频
视频一区二区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
中文在线亚洲
伊人热人久久中文字幕
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲国产成人高清在线
欧美日韩国产码高清综合人成
国产性大片免费播放网站
亚洲午夜综合网
91精品久久一区二区三区
国产无套在线播放
国产精品视频网站
国产成人亚洲精品老王
91在线网站
国产视频97
欧美黑人欧美精品刺激
国产一区二区三区免费在线视频
久久久国产精品免费看
99re6久精品国产首页
久久精品91
国产成人一级
国产成人精品曰本亚洲
日本福利在线观看
伊人成综合网
久久综合一本
国产综合久久久久久
久久精品成人免费看
久久福利
91精品国产91久久久久久麻豆
亚洲精品成人在线
亚洲伊人久久精品
欧美日本二区
国产永久视频
国产一区二
一区二区福利
国产一毛片
亚洲精品1区
毛片一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合影
国产欧美在线观看一区
亚洲国产欧洲综合997久久
国产一区二区免费视频
国产91精品对白露脸全集观看
久久亚洲国产伦理
欧美成人伊人久久综合网
亚洲性久久久影院
久久99国产精一区二区三区!
91精品国产欧美一区二区
欧美日韩亚洲区久久综合
日韩精品一二三区
久久久夜色精品国产噜噜
国产在线精品福利91香蕉
久久久久久久亚洲精品
97se色综合一区二区二区
91国语精品自产拍在线观看性色
91久久国产综合精品女同我
日韩中文字幕a
国产成人亚洲日本精品
久久国产精品-国产精品
久久国产经典视频
久久国产精品伦理
亚洲第一页在线视频
国产精品久久久久三级
日韩毛片网
久久免费高清视频
麻豆国产在线观看一区二区
91麻豆国产福利在线观看
国产成人精品男人的天堂538
一区二区三区中文字幕
免费在线视频一区
欧美日韩国产成人精品
国产综合网站
国产资源免费观看
亚洲精品亚洲人成在线播放
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲人成人毛片无遮挡
国产一起色一起爱
国产香蕉精品视频在
九九热免费观看
日韩亚洲欧美一区
九九热精品在线观看
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲欧美自拍偷拍
国产精品每日更新
久久久久国产一级毛片高清板
久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕
久久精品片
日韩在线毛片
国产成人精品本亚洲
国产成人精品一区二区三区
九九热在线观看
国产r级在线观看
国产欧美日韩精品高清二区综合区
韩国电影一区二区
国产精品毛片va一区二区三区
五月婷婷伊人网
久久一区二区三区免费
一本色道久久综合狠狠躁篇
亚洲综合色站
国产尤物在线观看
亚洲一区亚洲二区
免费在线视频一区
欧洲精品视频在线观看
日韩中文字幕a
中文字幕日本在线mv视频精品
91精品在线免费视频
精品国产免费人成在线观看
精品a级片
中文字幕日本在线mv视频精品
日韩在线精品视频
婷婷丁香色
91精品国产高清久久久久
国产成人精品日本亚洲直接
五月综合视频
欧美日韩在线亚洲国产人
精液呈暗黄色
亚洲乱码一区
久久精品中文字幕不卡一二区
亚洲天堂精品在线
激情婷婷综合
国产免费久久精品久久久
国产精品亚洲二区在线
久久免费播放视频
五月婷婷丁香综合
在线亚洲欧美日韩
久久免费精品高清麻豆
精品久久久久久中文字幕
亚洲一区网站
国产精品福利社
日韩中文字幕免费
亚洲综合丝袜
91精品在线播放
国产精品18
亚洲日日夜夜
伊人久久大香线蕉综合影
亚洲精品中文字幕乱码影院
亚洲一区二区黄色
亚洲第一页在线视频
一区二区在线观看视频
国产成人福利精品视频
亚洲高清二区
国内成人免费视频
精品亚洲性xxx久久久
国产精品合集一区二区三区
97av免费视频
国产一起色一起爱
国产区久久
国产资源免费观看
99精品视频免费
国产成人一级
国产精品九九免费视频
欧美91精品久久久久网免费
99热国产免费
久久精品色
98精品国产综合久久
久久精品播放
中文字幕视频免费
国产欧美日韩一区二区三区在线
精品久久蜜桃
国产小视频精品
一本色道久久综合狠狠躁篇
91在线免费观看
亚洲精品区
伊人成综合网
伊人热人久久中文字幕
伊人黄色片
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
久久免费精品视频
亚洲一区二区三区高清不卡
久久久久国产一级毛片高清板
国产片一区二区三区
久久狠狠干
99久久婷婷国产综合精品电影
国产99区
国产精品成人久久久久
久久狠狠干
青青国产在线观看
亚洲高清国产拍精品影院
国产精品一区二区av
九九热在线免费视频
伊人久久国产
国产精品久久久久久久久久一区
在线观看免费视频一区
国产精品自在在线午夜区app
国产精品综合色区在线观看
国产毛片久久久久久国产毛片
97国产免费全部免费观看
国产精品每日更新
国产尤物视频在线
九九视频这里只有精品99
一本一道久久a久久精品综合
久久综合给会久久狠狠狠
国产成人精品男人的天堂538
欧美一区二区高清
毛片一区二区三区
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
在线国产二区
欧美不卡网
91在线精品中文字幕
在线国产福利
国内精品91久久久久
91亚洲福利
日韩欧美国产中文字幕
91久久精品国产性色也91久久
亚洲性久久久影院
欧美精品1区
国产热re99久久6国产精品
九九热免费观看
国产精品欧美日韩
久久久久国产一级毛片高清板
久久国产经典视频
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲综合另类在线观看
国产精品自在在线午夜区app
97中文字幕在线观看
视频一二三区
精品国产一区在线观看
国产欧美日韩在线一区二区不卡
欧美一区二三区
伊人成人在线观看
国内精品91久久久久
97在线亚洲
国产在线不卡一区
久久久全免费全集一级全黄片
国产精品v欧美精品∨日韩
亚洲毛片网站
在线不卡一区二区
99re热在线视频
久久激情网
国产毛片一区二区三区精品
久久亚洲综合色
中文字幕视频免费
国产视频亚洲
婷婷伊人久久
国产一区二区免费播放
久久99国产精品成人欧美
99国产在线视频
国产成人免费视频精品一区二区
国产不卡一区二区三区免费视
国产码欧美日韩高清综合一区
久久精品国产主播一区二区
国产一区电影
久久精品国产夜色
国产精品国产三级国产
日韩一区二区三区在线
久久97久久97精品免视看
久久国产免费一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合电影网
99re6久精品国产首页
久久激情网
亚洲成人高清在线
国产精品网址
国产成人精品男人的天堂538
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区中文字幕
91麻豆精品国产高清在线
久久国产经典视频
国产精品成人va在线观看
国产精品爱啪在线线免费观看
日本精品久久久久久久久免费
亚洲综合一区二区三区
久久五月网
精品国产网红福利在线观看
久久综合亚洲伊人色
亚洲国产精品久久久久久网站
在线日韩国产
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
国产综合精品在线
国产区福利
精品亚洲综合久久中文字幕
国产制服丝袜在线
毛片在线播放网站
在线观看免费视频一区
国产精品久久久精品三级
亚洲国产电影在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
狠狠综合久久综合鬼色
日本精品1在线区
国产日韩一区二区三区在线播放
欧美日韩精品在线播放
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品
久久综合久久网
婷婷六月激情在线综合激情
亚洲乱码一区
国产专区91
97av视频在线观看
精品久久久久久中文字幕
久久五月视频
国产成人福利精品视频
国产精品网址
中文字幕视频在线
精品一区二区三区免费视频
伊人手机在线视频
亚洲精品中文字幕乱码
国产在线视频www色
色噜噜国产精品视频一区二区
精品亚洲成a人在线观看
国产香蕉尹人综合在线
成人免费一区二区三区在线观看
国产不卡一区二区三区免费视
欧美精品久久天天躁
国产专区中文字幕
久久精品国产免费中文
久久精品国产免费一区
久久无码精品一区二区三区
国产欧美另类久久久精品免费
欧美精品久久天天躁
亚洲精品在线视频
国产视频91在线
91精品福利一区二区三区野战
日韩中文字幕免费
国产精品99一区二区三区
欧美成人高清性色生活
国产精品系列在线观看
亚洲国产福利精品一区二区
国产成人在线小视频
国产精品久久久久免费
99re热在线视频
久久久久久久综合
一区二区国产在线播放
成人国产在线视频
亚洲精品乱码久久久久
欧美日韩一区二区综合
精品久久久久免费极品大片
中文字幕视频二区
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品一区二区视频
久久精品中文字幕首页
亚洲高清在线
国产精品亚洲一区二区三区
伊人久久艹
中文在线亚洲
国产精品一区二区在线播放
国产精品九九免费视频
亚洲二区在线播放
亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站
亚洲欧美日韩网站
日韩成人精品
亚洲国产一区二区三区青草影视
91精品国产福利在线观看
国产精品久久久久久久久99热
国产一区二区精品尤物
久碰香蕉精品视频在线观看
亚洲日日夜夜
在线不卡一区二区
国产午夜亚洲精品
九九热在线视频观看这里只有精品
伊人手机在线视频
91免费国产精品
日韩欧美中字
91精品国产91久久久久
国产全黄三级播放
视频一区二区三区免费观看
国产开裆丝袜高跟在线观看
国产成人欧美
激情综合丝袜美女一区二区
国产成人亚洲综合无
欧美精品一区二区三区免费观看
欧美亚洲国产日韩
日韩亚州
国产欧美日韩精品高清二区综合区
亚洲午夜国产片在线观看
精品久久久久久中文字幕
欧美精品1区
久久伊人久久亚洲综合
亚洲欧美日韩精品
国产成人精品久久亚洲高清不卡
久久福利影视
国产精品99精品久久免费
久久久久免费精品视频
国产日产亚洲精品
亚洲国产午夜电影在线入口
精品无码一区在线观看
午夜国产精品视频
亚洲一级片免费
伊人久久大香线蕉综合影
国产精品久久影院
久碰香蕉精品视频在线观看
www.欧美精品
在线小视频国产
亚洲国产天堂久久综合图区
欧美一区二区三区不卡
日韩美女福利视频
九九精品免视频国产成人
不卡国产00高中生在线视频
亚洲第一页在线视频
欧美日韩在线播放成人
99re视频这里只有精品
国产精品91在线
精品乱码一区二区三区在线
国产区久久
91麻豆精品国产自产在线观看一区
日韩精品成人在线
九九热在线观看
国产精品久久不卡日韩美女
欧美一区二区三区综合色视频
欧美精品免费一区欧美久久优播
国产精品网址
国产专区中文字幕
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
日韩美香港a一级毛片
久久精品123
欧美一区二区三区免费看
99r在线视频
亚洲精品国产字幕久久vr
国产综合激情在线亚洲第一页
91免费国产精品
日韩免费小视频
亚洲国产精品综合一区在线
国产亚洲第一伦理第一区
在线亚洲精品
国产精品一区二区制服丝袜
国产在线成人精品
九九精品免视频国产成人
亚洲国产网
欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看
在线亚洲精品
欧美一区二区三区高清视频
国产成人精品男人的天堂538
欧美日韩在线观看区一二
亚洲欧美一区二区久久
久久精品中文字幕首页
日本高清www午夜视频
久久精品国产免费
久久999精品
亚洲国产精品欧美综合
88国产精品视频一区二区三区
91久久偷偷做嫩草影院免费看
国产精品夜色视频一区二区
欧美日韩导航
国产成人啪精品午夜在线播放
一区二区视频在线免费观看
99久久精品国产自免费
精液呈暗黄色
久久99国产精品
日本精品久久久久久久久免费
精品国产97在线观看
99re视频这里只有精品
国产视频91在线
999av视频
亚洲美女视频一区二区三区
久久97久久97精品免视看
亚洲国产成人久久三区
99久久亚洲国产高清观看
日韩毛片在线视频
综合激情在线
91福利一区二区在线观看
一区二区视频在线免费观看
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品曰本亚洲78
国产成人精品本亚洲
国产精品成人免费视频
国产成人啪精品视频免费软件
久久精品国产亚洲妲己影院
国产精品成人久久久久久久
久久大香线蕉综合爱
欧美一区二区三区高清视频
99热国产免费
在线观看欧美国产
91精品视频在线播放
国产精品福利社
欧美精品一区二区三区免费观看
国产一区二区免费视频
国产午夜精品一区二区
精品视频在线观看97
91精品福利久久久
国产一区福利
国产综合激情在线亚洲第一页
国产精品久久久久久久久久久不卡
九色国产
在线日韩国产
黄网在线观看
亚洲一区小说区中文字幕
中文字幕丝袜
日本二区在线观看
日本国产一区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
欧美精品亚洲精品日韩专
国产日产亚洲精品
久久综合九色综合欧美播
亚洲国产欧美无圣光一区
欧美视频区
亚洲乱码视频在线观看
久久无码精品一区二区三区
九九热精品免费视频
久久99精品久久久久久牛牛影视
国产精品成久久久久三级
国产一区福利
午夜国产精品视频
日本二区在线观看
99久久网站
国产亚洲天堂
精品国产一区二区三区不卡
亚洲国产日韩在线一区
国产成人综合在线观看网站
久久免费高清视频
欧美在线导航
午夜精品久久久久久99热7777
欧美久久综合网
国产小视频精品
国产尤物在线观看
亚洲国产精品综合一区在线
欧美一区二区三区不卡视频
欧美黑人欧美精品刺激
日本福利在线观看
久久国产偷
国产手机精品一区二区
国产热re99久久6国产精品
国产高清啪啪
欧美亚洲国产成人高清在线
国产在线第三页
亚洲综合一区二区三区
99r在线视频
99精品久久久久久久婷婷
国产精品乱码免费一区二区
国产在线精品福利91香蕉
国产尤物视频在线
五月婷婷亚洲
中文字幕久久综合伊人
亚洲精品一级毛片
99国产精品电影
在线视频第一页
久久99国产精品成人欧美
国产白白视频在线观看2
成人精品一区二区www
亚洲成人网在线观看
麻豆91在线视频
色综合合久久天天综合绕视看
久久精品国产免费高清
国产不卡一区二区三区免费视
欧美国产中文
99精品欧美
九九在线精品
国产中文字幕在线免费观看
国产一区中文字幕在线观看
国产成人一级
国产精品一区二区制服丝袜
国产一起色一起爱
亚洲精品成人在线
亚洲欧美精品在线
国产欧美自拍视频
99精品久久久久久久婷婷
久99视频
国产热re99久久6国产精品
视频一区亚洲
国产精品视频分类
国产精品成在线观看
99re6久精品国产首页
亚洲在成人网在线看
亚洲国产日韩在线一区
久久国产三级
日韩国产欧美
欧美在线一区二区三区
国产精品美女一级在线观看
成人午夜免费福利视频
亚洲天堂精品在线
91精品国产手机
欧美日韩视频在线播放
狠狠综合久久综合鬼色
九一色视频
青青视频国产
亚洲欧美自拍一区
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
日韩免费大片
996热视频
伊人成综合网
亚洲天堂欧美
日韩精品亚洲人成在线观看
久久综合给会久久狠狠狠
日韩精品亚洲人成在线观看
日韩国产欧美
亚洲成aⅴ人片在线影院八
亚洲精品1区
99久久精品免费
国产精品高清在线观看
国产精品久久久免费视频
在线亚洲欧美日韩
91在线看视频
国产精品96久久久久久久
欧美日韩国产成人精品
91在线亚洲
热久久亚洲
国产精品美女免费视频观看
日韩在线毛片
亚洲永久免费视频
九九免费在线视频
亚洲一区网站
日本高清二区视频久二区
精品国产美女福利在线
伊人久久艹
国产精品久久久久三级
欧美成人精品第一区二区三区
99久久精品国产自免费
在线观看日韩一区
国产中文字幕一区
成人免费午夜视频
欧美日韩另类在线
久久99国产精品成人欧美
色婷婷中文网
久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020
欧美成人伊人久久综合网
国产精品福利资源在线
国产伦精品一区二区三区高清
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲一区欧美日韩
色综合视频
国语自产精品视频在线区
国产高清a
成人国内精品久久久久影
国产在线精品香蕉综合网一区
国产不卡在线看
国产成人精品精品欧美
国产欧美日韩综合精品一区二区三区
韩国电影一区二区
国产在线视频www色
91中文字幕在线一区
国产人成午夜免视频网站
亚洲综合一区二区三区
色综合视频一区二区观看
久久五月网
九九热精品在线观看
国产一区二区三区国产精品
99久热re在线精品996热视频
亚洲国产网
在线视频亚洲一区
日韩字幕一中文在线综合
国产高清一级毛片在线不卡
精品国产色在线
国产高清视频一区二区
精品日本久久久久久久久久
亚洲国产午夜精品乱码
成人免费国产gav视频在线
日韩欧美一区二区在线观看
欧美曰批人成在线观看
韩国电影一区二区
99re这里只有精品6
日韩精品一区二区三区视频
99re6久精品国产首页
亚洲欧美一区二区三区导航
欧美色图一区二区三区
午夜精品视频在线观看
欧美激情在线观看一区二区三区
亚洲热在线
成人国产精品一区二区网站
亚洲一级毛片在线播放
亚洲一区小说区中文字幕
亚洲午夜久久久久影院
国产自产v一区二区三区c
国产精品视频免费
久久调教视频
国产成人91激情在线播放
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
久久亚洲日本不卡一区二区
91中文字幕网
成人国产在线视频
国产视频91在线
欧美成人精品第一区二区三区
国产精品福利在线
久久综合九色综合精品
欧美一区二区三区精品
久久国产综合尤物免费观看
久久99青青久久99久久
日韩精品免费
久久国产精品999
91亚洲视频在线观看
国产精品igao视频
色综合区
在线亚洲欧国产精品专区
国产一区二区三区在线观看视频
亚洲精品成人在线
一区二区国产在线播放
中文在线亚洲
亚洲精品第一国产综合野
国产一区二区精品久久
一区二区三区四区精品视频
99热精品久久
中文字幕视频二区
国产成人精品男人的天堂538
99精品影视
美女福利视频一区二区
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
综合久久久久久久综合网
国产精品国产欧美综合一区
国产99视频在线观看
国产亚洲女在线精品
婷婷影院在线综合免费视频
国产亚洲3p一区二区三区
91成人爽a毛片一区二区
亚洲一区二区高清
国产欧美亚洲精品第二区首页
欧美日韩导航
亚洲高清二区
欧美激情观看一区二区久久
日韩毛片在线播放
亚洲欧美日韩高清中文在线
亚洲日本在线播放
国产精品一区二区制服丝袜
精品国产一区二区三区不卡
国产不卡在线看
国产欧美网站
四虎永久在线观看视频精品
国产黄色片在线观看
夜夜综合
一本色道久久综合狠狠躁篇
欧美亚洲综合另类在线观看
国产91在线看
伊人久久国产
欧美一区二区在线观看免费网站
国产精品久久久久三级
久久福利
日韩中文字幕a
亚洲午夜久久久久影院
91在线高清视频
国产亚洲一区二区三区啪
久久人精品
国产精品亚洲午夜一区二区三区
综合久久久久久
久久伊人一区二区三区四区
国产综合久久久久久
日韩一区精品视频在线看
国产精品日韩欧美制服
日本精品1在线区
99re视频
无码av免费一区二区三区试看
国产视频1区
日韩欧美中文字幕一区
日本高清中文字幕一区二区三区a
亚洲国产欧美无圣光一区
国产在线视频一区二区三区
欧美国产第一页
在线亚洲欧美日韩
日韩中文字幕第一页
在线不卡一区二区
伊人久久青青
国产精品一区二区在线播放
www.五月婷婷
麻豆久久婷婷国产综合五月
亚洲精品区
久久国产欧美另类久久久
99在线视频免费
伊人久久中文字幕久久cm
久久精品成人免费看
久久这里只有精品首页
88国产精品视频一区二区三区
中文字幕日本在线mv视频精品
国产在线精品成人一区二区三区
伊人精品线视天天综合
亚洲一区二区黄色
国产尤物视频在线
亚洲精品99久久久久中文字幕
国产一区二区三区免费观看
伊人久久大香线蕉综合电影网
国产成人精品区在线观看
日本精品一区二区三区视频
日韩高清在线二区
久久免费播放视频
一区二区成人国产精品
国产精品免费精品自在线观看
亚洲精品视频二区
麻豆国产精品有码在线观看
精品日本一区二区
亚洲欧洲久久
久久中文字幕综合婷婷
中文字幕视频在线
国产成人精品综合在线观看
91精品国产91久久久久福利
精液呈暗黄色
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区精品
亚洲精品无码不卡
国产永久视频
亚洲成a人片在线播放观看国产
一区二区国产在线播放
亚洲一区二区黄色
欧美日韩在线观看视频
亚洲精品另类
久久国产综合尤物免费观看
国产一区二区三区国产精品
高清视频一区
国产精品igao视频
国产精品资源在线
久久综合精品国产一区二区三区
www.五月婷婷
精品色综合
99热国产免费
麻豆福利影院
亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己
久久电影院久久国产
久久精品伊人
在线日韩理论午夜中文电影
亚洲国产欧洲综合997久久
伊人国产精品
久草国产精品
欧美一区精品二区三区
亚洲成人高清在线
91免费国产精品
日韩精品福利在线
国产一线在线观看
国产不卡在线看
久久99青青久久99久久
亚洲精品亚洲人成在线播放
99久久免费看国产精品
国产日本在线观看
青草国产在线视频
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产中文字幕一区
91久久精品国产性色也91久久
国产一区a
国产欧美日韩成人
国产亚洲女在线精品
一区二区美女
中文字幕在线2021一区
在线小视频国产
久久这里只有精品首页
国产在线第三页
欧美日韩中文字幕
在线亚洲+欧美+日本专区
精品国产一区二区三区不卡
久久这里精品
欧美在线va在线播放
精液呈暗黄色
91精品国产手机
91在线免费播放
欧美视频亚洲色图
欧美国产日韩精品
日韩高清不卡在线
精品视频免费观看
欧美日韩一区二区三区四区
国产欧美亚洲精品第二区首页
亚洲韩精品欧美一区二区三区
国产精品视频免费
在线精品小视频
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
国产无套在线播放
久热这里只精品99re8久
欧美久久久久
久久香蕉国产线看观看精品蕉
国产成人精品男人的天堂538
亚洲人成网站色7799在线观看
日韩在线第二页
一本色道久久综合狠狠躁篇
国产一区二区三区不卡在线观看
亚洲乱码在线
在线观看欧美国产
久久福利青草精品资源站免费
国产玖玖在线观看
在线亚洲精品
亚洲成aⅴ人在线观看
精品91在线
欧美一区二三区
日韩中文字幕视频在线
日本成人一区二区
日韩免费专区
国内精品在线观看视频
久久国产综合尤物免费观看
国产精品系列在线观看
一本一道久久a久久精品综合
亚洲免费播放
久久精品国产免费
久久人精品
亚洲毛片网站
亚洲成a人一区二区三区
韩国福利一区二区三区高清视频
亚洲精品天堂在线
一区二区三区中文字幕
亚洲国产色婷婷精品综合在线观看
亚洲国产成人久久笫一页
999国产视频
国产精品香港三级在线电影
欧美日韩一区二区三区四区
日韩国产欧美
国产精品99一区二区三区
午夜国产精品理论片久久影院
亚洲精品中文字幕麻豆
亚洲国产高清视频
久久免费手机视频
日韩a在线观看
五月婷婷亚洲
亚洲精品中文字幕麻豆
中文字幕丝袜
www国产精品
亚洲天堂精品在线
亚洲乱码一区
国产日韩欧美三级
久久999精品
伊人热人久久中文字幕
久热国产在线视频
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
国产一二三区在线
日韩国产欧美
91精品国产91久久久久
亚洲一区小说区中文字幕
精品一区二区免费视频
国产精品视频免费
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲国产精品成人午夜在线观看
欧美国产日韩精品
中文字幕精品一区二区精品