吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3579701閱讀：606來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物的制作方法
            
技術領域：
              本發明涉及一種吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物或其藥劑學所允許的鹽。該吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物是醫藥、特別是具有脂肪酸酰胺水解酶(下面稱為FAAH)抑制活性的尿頻.尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或是疼痛治療劑。另外，本發明涉及一種作為抑制FAAH活性的物質的尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑的篩選方法、以及本發明的篩選方法得到的物質或含有抑制脂肪酸酰胺水解酶活性的物質的用于尿頻·尿失禁治療用、膀胱過度活動癥治療及/或疼痛治療的醫藥組合物。
            
 
            
背景技術：
              已知脂肪酸酰胺水解酶(Fatty acid amide hydrolase；FAAH)因水解內源性大麻素而失去活性(參照非專利文獻1-4)。內源性大麻素(endocannabinoid)是作用于大麻素受體而發揮生理作用的生物體內物質的總稱。代表性的內源性大麻素有花生四烯乙醇胺、棕櫚酰乙醇胺、油酸酰胺、2-花生四烯酸甘油酯，這些物質在FAAH作用下水解、失去活性。另外，已知認為是大麻(大麻)活性成分的Δ9-四氫大麻酚，活化大麻素受體(參照非專利文獻5)。
            
 迄今為止，哺乳動物中已知的有2種大麻素受體CB1、CB2。CB1發現于中樞及末梢神經系統，通過其活化，產生精神作用及鎮痛作用等。CB2發現于免疫系統組織，通過其活化，產生消炎作用及鎮痛(炎癥性)作用等。
            
 另一方面，在大白鼠膀胱炎標本中，大麻素受體激動劑使膀胱容量及排尿閾值增大(非專利文獻6及非專利文獻7)，另外，將大麻素受體激動劑給藥于動物時，可以觀察到幻覺、妄想、心動過速、直立性低血壓等副作用，而在給藥FAAH抑制劑時觀察不到所述副作用(非專利文獻8)，故期待FAAH抑制劑作為尿頻·尿失禁治療藥、膀胱過度活動癥治療藥及/或疼痛治療藥。
            
 作為具有FAAH抑制活性的化合物，已知有能成為鎮痛劑、抗焦慮藥、抗癲癇藥、抗憂郁癥劑、止吐劑、心血管疾病治療劑或青光眼治療劑的化合物[芳香環或苯基取代脂肪族烴氨基甲酸C1-4烷基或多環式芳香環酯衍生物(專利文獻1)及環己基氨基甲酸苯酯(專利文獻2)]。另外，具有FAAH抑制活性的化合物二噁烷-2-烷基氨基甲酸酯衍生物作為已羅列疾病的一種方案記載有尿失禁的治療藥(專利文獻3)。但是，在專利文獻3中，沒有證實尿頻·尿失禁治療藥及/或膀胱過度活動癥治療效果的臨床效果，連啟示也沒有。另外，在吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯中4-氨基吡啶基-哌啶-1-羧酸酯作為乙酰膽堿酯酶抑制劑(非專利文獻9)所記載，但該化合物作為FAAH抑制劑及尿頻·尿失禁治療藥及/或膀胱過度活動癥治療藥，沒有記載。 
            
專利文獻1國際公開小冊子WO2003/065989號
            
專利文獻2國際公開小冊子WO2004/033422號
            
專利文獻3特開2003-192659號
            
非專利文獻1“前列腺素、白細胞三烯和必需脂肪酸(Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acid)”、(英國)、2002年、第66卷、p.143-160
            
非專利文獻2“英國藥理學雜志(British Journal ofPharmacology)”、(英國)、2004年、第141卷、p.253-262
            
非專利文獻3“自然(Nature)”、(英國)、1996年、第384卷、p.83-87
            
非專利文獻4“生化藥理學(Biochemical Pharmacology)”、(美國)、2001年、第62卷、p.517-526
            
非專利文獻5“現代藥物化學(Current Medicinal Chemistry)”、(美國)、1999年、第6卷、p.635-664
            
非專利文獻6“神經科學雜志(The Journal of Neuroscience)”、2002年、第22卷、p.7147-7153
            
非專利文獻7“疼痛(Pain)”、1998年、第76卷、p.189-199
            
非專利文獻8“自然醫學(Nature Medicine)”、(英國)、2003年、第9卷、p.76-81
            
非專利文獻9“藥物科學雜志(Journal of Pharmaceutical Science)”、1992年、第81卷、p.380-385  
            

            發明內容
            
   本發明的課題是提供一種沒有大麻那樣的副作用及常用性的擔心或減輕了這種副作用或擔心的尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑。另外提供一種作為抑制FAAH活性的物質的尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑的篩選方法、及由本發明的篩選方法得到的物質或含有抑制脂肪酸酰胺水解酶活性作用的物質的，用于尿頻·尿失禁治療、膀胱過度活動癥治療及/或疼痛治療的醫藥組合物。
            
 本發明者為了研制具有FAAH抑制活性的化合物，進行了潛心研究，結果發現一種新型吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物。
            
 另外，本發明者初次發現，當對由環磷酰胺(Cyclophosphamide)引起尿頻的大白鼠給藥具有FAAH抑制活性的化合物時，其有效膀胱容量增加，而且還發現，具有FAAH抑制活性的化合物對疼痛標本大白鼠也表現出優良的改善作用，因此，提供一種通過FAAH抑制劑選擇性形成的尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑的篩選方法，完成了本發明。
            
 即，本發明涉及   [1]一種吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物及其藥劑學上所允許的鹽，如通式(I)。
            
 [化1]     
            
      [式(I)中的符號表示以下含意   HET15～7元非芳香族含氮雜環；   R1、R2及R3相同或不同，表示   (1)H，   (2)OH，   (3)可以被酯化的羧基，   (4)氰基，   (5)低級烷基-CO-，   (6)氧代(＝O)，   (7)式[R101-(O)m1]m2-[可以用HO取代的ALK1]-(O)n1-，   (m1及n1相同或不同，表示0或1；m2表示1～5；   ALK1低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；   R101(i)H，   (ii)可以用由(a)H2N-，(b)鹵基，(c)氰基，(d)可以被酯化的羧基，(e)基團R1011aR1012aN-CO-，(f)HET2，(g)可以用鹵基、氰基、OH、低級烷基-O-或低級烷基取代的Ar1a，其中，   Ar1a芳基，   (h)低級烷基，(j)OH，(k)可以用Ar1a或鹵基-Ar1a取代的低級烷基-O-，(1)可以用鹵基、Ar1a或HETAr1a取代的HET2-CO-，其中，   HET2含氮雜環，   HETAr1a含氮雜芳基，   (s)HET2-CONR1011a-，(t)H2NCONH-，及(u)可以被酯化的羧基-ALK2a構成的族中選擇的可用一個以上的取代基取代的Ar1a，   ALK2a低級烷基或低級鏈烯基，   (iii)可以用基團R1011aR1012aN或Ar1a取代的ALK2a，其中，R1011a或R1012a相同或不同，表示，   (a)H，(b)cALK，其中，   cALK環烷基，   (c)可以用鹵基、cALK、OH、低級烷基-O-或Ar1a取代的ALK2a或   (d)可以用鹵基取代的Ar1a-SO2-，   (iv)可以用由(a)可以用Ar1a或鹵基-Ar1a取代的ALK2a，(b)Ar1a，(c)可以用低級烷基取代的HETAr1a，(d)Ar1a-CO-或鹵基-Ar1a-CO-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的HET2，   (v)可以用ALK2a取代的cALK，或   (vi)可以被酯化的羧基，   (在此，m2為2～5時，[R101-(O)m1]可以相同，也可以不同)   (8)基團R102-ALK1-N(R103)-CO-，   (R102(i)H，   (ii)cALK，   (iii)HETAr1a，或   (iv)可以用由(a)HO，(b)ALK2a-O-，(c)cALK-ALK1-O-，(d)cALK-Ar1a-ALK1-O-及(e)Ar1a-ALK1-O-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a，   R103(i)H，   (ii)cALK，   (iii)可以用由(a)HET2，(b)Ar1a及(c)鹵基-Ar1a構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的ALK2a，   (iv)HETAr1a，或   (v)可以用由(a)cALK，(b)H2N，(c)基團R1011aR1012aN-CO-或(d)ALK2a構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a-[CO]m1)，   (9)基團R104aR105aN-[CO]m1-ALK1-，   (R104a及R105a相同或不同，表示基團R103)   (10)基團R106-ALK3-L1-，   (R106(i)基團R101-(O)m1-，   (ii)基團R104及R105N-，   (iii)基團ALK2a-CONH-，或   (iv)基團Ar1a-CONH-，   ALK3低級亞烷基，低級亞鏈烯基或環亞烷基，   L1-C(＝O)-或-SO2-)   (11)可以用Ar1a取代的ALK2a-CONH-，   (12)可以用鹵基取代的Ar1a，   (13)基團[R107-(O)m1]m2-Ar2-(O)n1-，   (Ar2亞芳基，   R107(i)H，   (ii)鹵基，   (iii)可以用由(a)HO，(b)cALK，(c)HET2，(d)可以用鹵基、低級烷基、低級烷基-O-、基團R1011aR1012aN-0[CO]p-、氰基或可以被酯化的羧基取代的Ar1a，(e)可以被酯化的羧基，(f)可以用基團R1011aR1012aN-[CO]p-取代的HET2-[CO]p-，及(g)基團R1011aR1012aN-[CO]p-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的ALK2a，   p為O或1，   (iv)基團R1011aR1012aN-[CO]p-，或   (v)基團R1011aR1012aN-[CO]p-Ar1a，   另外，在此，m2為2～5時，[R107-(O)m1]可以相同，也可以不同，而且，基團[R107-(O)m1]m2是指亞甲二氧基，可以形成環。)   (14)基團[R107-(O)m1]m2-Ar2-N(R103)-CO-，   (在此，m2為2～5時，[R107-(O)m1]可以相同，也可以不同。)   (15)基團[R1011aR1012aN-[CO]m1]m2-Ar2-(O)n1-，   (在此，m2為2～5時，[R1011aR1012aN-[CO]m1]可以相同，也可以不同。)   (16)基團[R108]m2-Ar2-L2-，   [R108(i)H，   (ii)鹵基，   (iii)HO，   (iv)cALK-O-，   (v)基團R109-ALK1-(O)m1-，   (R109(a)H，(b)cALK，(c)可以用由(1’)鹵基、(2，)氰基、(3，)N2O、(4’)可以用鹵基取代的ALK2a、(5’)HO、(6’)可以用鹵基取代的ALK2a-O-、(7’)可以被酯化的羧基或(8’)基團R104R105N構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a，(d)HET Ar1a或(e)基團R104R105N-[CO]m1-，)   (vi)基團R1013R1014N-   R1013、R1014相同或不同，表示(i)H，(ii)ALK2a，(iii)cALK-ALK1-，或(iv)可以用由(1’)鹵基、(2’)氰基、(3’)可以用鹵基取代的ALK2a、(4’)可以用鹵基取代的ALK2a-O-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a-ALK1a-，   (vii)可以用低級烷基取代的HET2-(O)m1-，   L2-CO-或-S(O)q-，   q0、1或2，   另外，在此，m2為2～5時，[R108]可以相同，也可以不同。]   (17)基團[R101]m2-Ar2-CONH-，   (在此，m2為2～5時，[R101]可以相同，也可以不同。)   (18)基團[R111]m2-HETAr2-(O)m1-，   (R111(i)H，(ii)鹵基，(iii)氧代(＝O)，或(vi)基團R103a-(O)n1-，   R103a(i)H，   (ii)cALK，   (iii)可以用由(a)HET2或(b)Ar1a，(c)cALK及(d)鹵基-Ar1a構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的ALK2a，   (iv)HETAr1a，或   (v)可以用由(a)cALK，(b)H2N及(c)基團R1011aR1012aN-CO-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a，   HETAr2含氮雜亞芳基，   另外，在此，m2為2～5時，[R111]可以相同，也可以不同。)   (19)式[R112]m2-HETAr2-N(R103)-CO-，   (R112(i)H，   (ii)cALK，   (iii)ALK2a，或   (iv)可以用由(a)鹵基，(b)HO，(c)ALK2a-O-及(d)Ar1a-ALK1-O-構成的族中的一個以上的取代基取代的Ar1a，另外，在此，m2為2～5時，[R112]可以相同，也可以不同。)   (20)式[R108]m2-HETAr2-L2-，   (在此，m2為2～5時，[R108]可以相同，也可以不同。)   其中，R1、R2及R3的任意一個基團在基團[R111]m2-HETAr2-(O)m1-中的m1為0時，剩下的R1、R2及R3的基團為H；   R4、R5、R6及R7相同或不同，表示   (1)H，   (2)鹵基，   (3)可以被酯化的羧基，   (4)HO，   (5)基團R113-ALK4-(O)m3-，   (ALK4低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；   m30或1；   R113(i)H，   (ii)HO，   (iii)可以用可以被酯化的羧基取代的低級烷基-O-，   (iv)可以被酯化的羧基，   (v)低級烷基-CO-O-，或   (vi)基團R104bR105bN-[CO]m3-(R104b及R105b相同或不同，為基團R103)   (6)R114R115N(R114及R115相同或不同，表示(i)H或(ii)可以用基團R104bR105bN取代的ALK2b，   ALK2b低級烷基或低級鏈烯基，   (7)基團R116-(ALK4)n2-N(R117)-CO-，   (n20或1，   R116(i)H，   (ii)HO，   (iii)低級烷基-O-，   (iv)可以被酯化的羧基，   (v)基團R104bR105bN-[CO]m3-，   (vi)可以用(a)HO或(b)ALK2b-O-取代的Ar1b，Ar1b芳基，   (vii)可以用基團R104bR105bN-[CO]m3-或可以被酯化的羧基取代的HET3，   HET3含氮雜環，   (viii)可以用基團R104R105N-[CO]m3-取代的Ar1b，或   (ix)SO3H)，   R117(i)H或(ii)可以用Ar1b取代的ALK2b)   (8)可以用由可以被酯化的羧基及基團R1011bR1012bN-[(CO)]m3-構成的族中的一個以上的取代基取代的Ar1b，   R1011b及R1012b相同或不同，表示   (i)H，   (ii)cALK，   (iii)可以用鹵基、cALK、OH、低級烷基-O-或Ar1b取代的ALK2b，或   (iv)可以用鹵基取代的Ar1b-SO2-，   (9)可以用可以被酯化的羧基取代的HET3，   (10)可以用由ALK2b及基團R104bR105bN-[CO]m3-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的HET3-CO-，或   (11)氰基。其中，不包括4-氨基吡啶-3-基哌啶-1-羧酸酯。以下同樣。]   [2]如[1]所述的化合物，其用通式(II)表示。
            
 [化2]     
            
      [式(II)中，R1～R7與權利要求1所述的含意相同，T表示CH2、NH、NHCH2或O。在此，也包含用R1～R3取代T的氫的情況。以下同樣。]   [3]如[2]所述的化合物，其中，R1～R3相同或不同，為基團[R101-(O)m1]m2-[可以用HO取代的ALK1]-(O)n1-、基團R102-ALK1-N(R103)-CO-、基團R106-ALK3-L1-、基團[R107-(O)m1]m2-Ar2-(O)n1-、基團[R107-(O)m1]m2-Ar2-N(R103)-CO-或基團[R108]m2-Ar2-L2-。
            
 [4]一種吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物及其藥劑學上允許的鹽，其用通式(III)表示。
            
 [化3]     
            
      [式(III)中的符號表示以下含意。
            
 A環苯環、環戊環、環己環、環庚環或5～7元含氮雜環；   L單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基、-N(R15)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R15)-、-(低級亞鏈烯基)-C(＝O)-、-O-或-C(＝O)-；   R15H或低級烷基；   XCH或N；   R8～R10相同或不同，表示   選自下述G族中的基團、   選自下述G族中的可以用相同或不同的基團取代的芳基、   選自下述G族中的可以用相同或不同的基團取代的含氮雜芳基、   R16-(低級亞烷基)-O-、R16-(低級亞烷基)-N(R15)-、   或R17R18N-C(＝O)-，   R16可以用選自下述G族中的相同或不同的基團取代的芳基、   可以用選自下述G族中的相同或不同的基團取代的含氮雜芳基或3～8元環烷基；   R17及R18相同或不同，表示H、低級烷基或3～8元環烷基；   (而且，R17及R18與鍵合的N原子成為一體，可以形成3～8元含氮雜環。)   G族H、鹵基、-CN、-CF3、低級烷基或-O-低級烷基，   R11H、低級烷基或氧代(＝O)；   R12～R14相同或不同，表示H、低級烷基、-C(＝O)-O-(低級烷基)、-CO2H，   或-CONH2]   [5]如[4]所述的化合物，其A環為苯環、環己環、哌啶環或哌嗪環。
            
 [6]如[5]所述的化合物，其中，R9、R10、R11、R12、R13為氫。
            
 [7]一種吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物及其藥劑學上允許的鹽，其用通式(IV)表示。
            
 [化4]     
            
      [式(IV)中的符號表示以下含意。
            
 A1環苯環、哌啶環或哌嗪環；   L1低級亞烷基、低級亞鏈烯基、-N(R15)-C(＝O)-或-O-；   R15H或低級烷基；   R19選自下述G族的基團、   可以用選自下述G族中的相同或不同的基團取代的含氮雜芳基、   R16-(低級亞烷基)-O-或R17R18N-C(＝O)-；   R16可以用選自下述G族中的相同或不同的基團取代的芳基、   可以用選自下述G族中的相同或不同的基團取代的含氮雜芳基或3～8元環烷基；   R17及R18相同或不同，表示H或低級烷基；   (而且，R17、R18與鍵合的N原子成為一體，可以形成5或6元含氮雜環。)   G族H、鹵基、-CN、-CF3、低級烷基或-O-低級烷基，   R20H、-C(＝O)-O-(低級烷基)、-CO2H或-CONH2]   [8]一種吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物及其藥劑學上允許的鹽，其用通式(V)表示。
            
 [化5]     
            
      [式(V)中的符號表示以下含意。
            
 L2低級亞烷基、低級亞鏈烯基或-(低級亞鏈烯基)-C(＝O)-；   R21H、鹵基、-CN、-CF3、低級烷基或-O-低級烷基；   R22H、-C(＝O)-O-(低級烷基)、-CO2H或-CONH2]   [9]如[1]所述的化合物，其選自   吡啶-3-基4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基}哌啶-1-羧酸酯、   5-{[(4-4[(3-氟芐基)氧基]苯氧基)哌啶-1-基]羰基}氧基}煙酸、   5-({[4-(2-苯乙基)哌啶-1-基]羰基}氧基)煙酸、   5-[({4-[4-(2-環己基乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)氧基]煙酸、   5-[({4-[(E)-2-苯基乙烯基]哌啶-1-基}羰基)氧基]煙酸、   5-{[(4-{3-[1-(6-甲基吡啶)-2-基]哌啶-4-基]丙基}哌啶-1-基)羰基]氧基}煙酸、   5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-{2-[3-(氨基羰基)苯基]乙基}哌啶-1-羧酸酯、   5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-(2-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}乙基)哌啶-1-羧酸酯、   5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-{2-[3-哌啶-1-基羰基]苯基)乙基)哌啶-1-羧酸酯、   5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-(2-[3-吡咯烷-1-基羰基]苯基)乙基)哌啶-1-羧酸酯、   吡啶-3-基4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]哌嗪-1-羧酸酯、   吡啶-3-基4-(苯胺羰基)哌啶-1-羧酸酯、   5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-(2-苯乙基)哌啶-1-羧酸酯、   吡啶-3-基4-(2-苯乙基)哌嗪-1-羧酸酯、   5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基4-(2-苯乙基)哌嗪-1-羧酸酯、   5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-[2-(3-氟苯基)乙基]哌啶-1-羧酸酯、   5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-[2-(3-氰基苯基)乙基]哌啶-1-羧酸酯。
            
 [10]一種醫藥組合物，其以[1]所述的化合物為有效成分。
            
 [11]如[10]所述的醫藥組合物，其是FAAH抑制劑。
            
 [12]如[10]所述的醫藥組合物，其是治療尿頻·尿失禁及/或膀胱過度活動癥的藥物。
            
 [13]如[10]所述的醫藥組合物，其是治療疼痛的藥物。
            
 [14]如[1]所述化合物的使用，以制造FAAH抑制劑、治療尿頻·尿失禁及/或膀胱過度活動癥的藥物。
            
 [15]如[1]所述化合物的使用，以制造FAAH抑制劑、治療疼痛的藥物。
            
 [16]一種治療尿頻·尿失禁及/或膀胱過度活動癥的方法，其包含將[1]所述的化合物以治療的有效量給藥于患者。
            
 [17]一種治療疼痛的方法，其包含將[1]所述的化合物以治療的有效量給藥于患者。
            
 [18]一種篩選尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑的方法，其包含如下工序   (1)使下述多肽與試驗物質接觸的工序，所述多肽含有如下所述的氨基酸序列，并且可以將基質水解；所述氨基酸序列包括   (a)序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列；   (b)在序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列中缺失、取代及/或插入1～10個氨基酸的氨基酸序列；   (c)與序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列的相同性為70％以上的氨基酸序列；或   (d)由序列號1、序列號3、序列號5或序列號7表示的多核苷酸或者與其互補序列在嚴格的條件下雜交的多核苷酸進行編碼的氨基酸序列中，除去全部或至少含有膜貫通區域的氨基末端區域而成的氨基酸序列；   (2)將前述多肽的活性變化進行分析的工序；以及   (3)選擇抑制前述多肽的活性的物質的工序。
            
 (在此，使FAAH或與功能性FAAH接觸的“基質”，只要是利用FAAH或功能性FAAH進行水解的內源性大麻素，任何物質都可以使用。具體來講，可以使用花生四烯酸乙醇胺、棕櫚酰乙醇胺、2-花生四烯酸甘油酯、油酸酰胺等作為基質。另外，可以使用將這些基質用3H或14C等標記過的物質或標記過的物質和未標記過的物質的混合物。以下同樣)   [19]一種篩選尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑的方法，其包含如下工序   (1)使下述多肽與試驗物質在所述多肽的基質存在下接觸的工序，所述多肽含有如下所述的氨基酸序列，并且可以將基質水解；所述氨基酸序列包括   (a)序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列；   (b)在序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列中缺失、取代及/或插入1～10個氨基酸的氨基酸序列；   (c)與序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列的相同性為70％以上的氨基酸序列；或   (d)由序列號1、序列號3、序列號5或序列號7表示的多核苷酸或其互補序列在嚴格的條件下進行雜交的多核苷酸進行編碼的氨基酸序列中，除去編碼后的全部或至少含有膜貫通區域的氨基酸末端區域的氨基酸序列。
            
 (2)測定從該基質向水解產物變換的量的工序；以及   (3)選擇抑制該基質水解的物質的工序。
            
 [20]一種篩選尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑的方法，其包含如下工序   (1)使表達下述多肽的細胞或組織、或者該細胞或該組織的溶解液或破碎液與試驗物質在所述多肽的基質存在下接觸的工序，所述多肽含有如下所述的氨基酸序列，并且可以將基質水解；所述氨基酸序列包括   (a)序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列；   (b)在序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列中缺失、取代及/或插入1～10個氨基酸的氨基酸序列；   (c)與序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列的相同性為70％以上的氨基酸序列；或   (d)除去用序列號1、序列號3、序列號5或序列號7表示的多核苷酸或與其互補序列在嚴格的條件下進行雜交的多核苷酸進行編碼的氨基酸序列中，除去全部或至少含有膜貫通區域的氨基酸末端區域的氨基酸序列。
            
 (2)測定從該基質向水解產物變換的量的工序；   (3)選擇抑制該基質水解的物質的工序。
            
 [21]一種篩選尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑的方法，其包含如下工序(1)使脂肪酸酰胺水解酶接觸試驗物質的工序；(2)對前述酶的活性變化進行分析的工序；及(3)選擇抑制前述酶的活性的物質的工序。
            
 對本發明的化合物而言，在實施例438至實施例442的藥理試驗中，已確認的效果有例如，表64表示的代表化合物具有優良的FAAH抑制作用；實施例441表示的代表化合物作為尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療藥是有用的；實施例442表示的代表化合物作為疼痛治療藥是有用的。另外，本發明化合物在水溶液中的穩定性高，具有作為藥品的優良的性質。
            
 研究發現，專利文獻2所述的發明對鎮痛劑、抗焦慮藥、抗癲癇藥、抗抑郁癥劑、止吐劑、心血管病治療劑或青光眼治療劑是有用的，與此相比，本發明發現了對與專利文獻2不同的尿頻·尿失禁治療劑及/或膀胱過度活動癥治療劑是有用的。而且，本發明化合物由于具有優良的FAAH抑制作用，故作為如下治療劑是有用的(1)精神神經疾患(焦慮、抑郁癥、癲癇等)；(2)腦損傷，神經退化性疾病(頭部外傷、腦缺血、失智癥(癡呆)等)；(3)免疫、炎癥性疾患；(4)嘔吐；(5)厭食；(6)腸易激綜合征、潰瘍性大腸炎；(7)高血壓；(8)青光眼；或(9)失眠。另外，本發明是沒有大麻那樣的副作用及常用性擔心或減輕了這種副作用或擔心的化合物。
            
 而且，依據本發明的篩選方法，可以以控制FAAH的活性為基礎，篩選沒有大麻那樣的副作用及常用性擔心或減輕了這種副作用或擔心的尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑。利用上述篩選方法得到的物質及抑制FAAH活性的物質可以作為有用的尿頻·尿失禁治療用、膀胱過度活動癥治療用及/或疼痛治療用醫藥組合物。
            
 
            
具體實施例方式 下面，詳細地說明本發明。
            
 下面，對本發明化合物詳細地進行說明。
            
 [定義等]   在本說明書的結構式的定義中，只要沒有特別說明，“低級”是指碳數為1～6個的直鏈或支鏈狀的碳鏈。
            
 “低級烷基”例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基等，優選為甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基。
            
 “低級鏈烯基”是指至少具有1個雙鍵的脂肪族烴基，例如有乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1，3-丁間二烯基、己烯基等。
            
 “環烷基”是指碳數為3～14個1～3環系脂肪族飽和烴環基，例如有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環庚基、雙環辛基、三環十二醇基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基等，優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
            
 “芳基”是指碳數為6～14個1～3環系芳香族烴環基，而且，可以在苯基上縮聚環烷基。例如有苯基、茚基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、四氫萘基等，優選苯基、萘基。
            
 “雜環”是指含有1～4個選自N、S及O中的雜原子的4～16元單環式、2環式或3環式的飽和或不飽和環。該雜環可以具有交聯或螺環。不飽和環包括芳香族的環(雜芳基)及非芳香族的環。單環式例如有氮雜環丁烷基、氧雜環丁基、吡咯烷基、1，3-二氧雜環戊基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、呃唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、噁二唑基、四唑基；二環式例如有吲哚基、異氮雜茚基、3，4-亞甲基二氧苯基、3，4-乙烯基二氧苯基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異氮雜茚基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、喹喔啉基等；3環式例如有咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基。交聯雜環基例如有奎寧環基、2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基等。螺環式雜環基例如有1，4-二噁-8-氮雜螺環[4.5]癸基等。
            
 “含氮雜芳基”是指上述雜環基中具有1～3個氮原子的4元～10元芳香族的1～2環系含氮雜芳基，例如有吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異氮雜茚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基等，優選咪唑基、噻唑基、吡啶基、苯并咪唑基、喹啉基。
            
 “含氮飽和雜環基”是指上述雜環基中具有1～3個氮原子的3元～10元的1或2環系含氮環烷基，例如有氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、六氫吖庚因基(ヘキサヒドロァゼピニル)、1，4-二吖庚因基、1，4-噁吖庚因基(ォキサゼピニル)、奎寧環基、2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環辛基(例如，氮雜雙環[3.2.1]辛基)、二氮雜雙環辛基、氮雜雙環壬基、氮雜雙環癸基、1，4-二噁-8-氮雜螺環[4.5]癸基等，優選吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、六氫吖庚因基、1，4-二吖庚因基、1，4-噁吖庚因基、奎寧環基、2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基。
            
 “含氮雜環”是指上述含氮雜芳基、上述含氮飽和雜環基、或含氮雜芳基和含氮雜環烷基縮聚而成的基團，優選吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、六氫吖庚因基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、1，4-二噁-8-氮雜螺環[4.5]癸基、咪唑基、吡啶基、喹啉基。
            
 “非芳香族含氮雜環”是指從上述含氮雜環基中除去含氮雜芳基的含氮飽和雜環基及不飽和含氮雜環基。優選5～7元的非芳香族含氮雜環基。
            
 “低級亞烷基”、“低級亞鏈烯基”、“環亞烷基”、“亞芳基”及“含氮雜亞芳基”是指從上述低級烷基、低級鏈烯基、環烷基、芳基及含氮雜芳基中除去任意1個氫原子而成的2價基團。“酯化的羧基”是指低級烷基-O-CO-、芳基-低級烷基-O-CO-或H2N-CO-芳基-低級烷基-O-CO-。
            
 “鹵代”是指鹵基，具體有氟、氯、溴、碘，優選氟、氯。
            
 另外，“可以取代”是指“不取代”或“用相同或不同的1～5個取代基取代”。
            
 對本發明化合物(I)而言，根據取代基的種類不同而存在光學異構體(光學活性體、非對映異構體等)或幾何異構體。因此，在本發明化合物(I)中，也包含這些光學異構體或幾何異構體的混合物或離析而成的物質。
            
 另外，本發明化合物(I)可以形成酸加成鹽或與堿形成的鹽之類的藥劑學上允許的鹽。例如，可以列舉與鹽酸、溴化氫、碘化氫、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸及蟻酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有機酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿及甲胺、乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿的鹽。而且，本發明化合物(I)或其藥劑學上允許的其鹽可以形成水合物、乙醇等溶劑合物及多形性晶體。
            
 而且，本發明化合物(I)也完全包含在生物體內進行代謝而變換成本發明化合物(I)或其藥劑學上允許的鹽的化合物和所謂的前體藥物。作為形成本發明化合物(I)的前體藥物的基團，可以例舉Prog.Med.52157-2161(1985)所述的基團及広川書店1990年刊“醫藥品的開發”第7卷高分子設計163～198頁所述的基團。具體來講，是利用水解、溶劑分解或在生理學的條件下可以變換成本發明中的伯胺或仲胺、HO-、HO-CO-等的基團，HO-的前體藥物例如有可以取代的低級烷基-CO-O-、可以取代的芳基-CO-O-、可以取代的雜芳基-CO-O-、RO-CO-可以取代的低級亞烷基-CO-O-(R表示H-或低級烷基。以下同樣)、RO-CO-可以取代的低級亞鏈烯基-CO-O-、RO-CO-低級亞烷基-O-低級亞烷基-CO-O-、RO-CO-CO-O-、ROS(＝O)2可以取代的低級亞鏈烯基-CO-O-、酞基-O-、5-甲基-1，3-二氧戊環-2-酮-4-基-甲氧基等。
            
 本說明書中的“尿頻”，是指排尿次數超過正常范圍而增加的狀態。另外，前述“尿失禁”是指作為社會、衛生問題的不自主的排尿狀態。
            
 本說明書中的“膀胱過度活動癥”是指根據尿頻及尿意急迫性之類的自覺癥狀進行診斷的癥候群[“神經泌尿學與尿動力學(Neurourologyand Urodynamics)”、(美國)、2002年、第21卷、p.167-178]。其發病原因有神經障礙(例如由神經原性膀胱、腦梗塞引起的障礙)、下部尿路閉塞(例如前列腺肥大)、年齡增大等，通常認為，這些發病原因中共同的發病機制是辣椒素感受性傳入神經活動亢進。
            
 通過改善尿頻·尿失禁、尿意急迫性等癥狀，可以治療膀胱過度活動癥。這也可以由下述得知，例如，通過將作為抗膽堿藥的鹽酸奧昔布寧(日本標準商品分類號碼87259；ァベンティスファ一マ株式會社)給藥于膀胱過度活動癥患者，1日3次，一次2～3mg，改善尿頻·尿失禁、尿意急迫性等癥狀，可以治療膀胱過度活動癥。
            
 有尿頻·尿失禁治療效果及/或膀胱過度活動癥治療效果的確認，可以由從業者通過使用公知的方法或將其改良過的方法來實施。例如，通過將50～200mg環磷酰胺(CPA)給藥于大白鼠、豚鼠、狗等引起的病態標本在該領域可以非常好地使用(Ozawa等、The Journal of Urology、第162卷、第2211-2216頁、1999年；Boucher等、The Journal of Urology、第164卷、第203-208頁、2000年)。該標本是伴有出血性膀胱炎的病態標本，但由于辣椒素感受性傳入神經參與該尿頻發病機制，故通常認為本標本是根據含有神經原性膀胱的各種膀胱過度活動癥的病態標本(Carlo Alberto Maggi等、Journal of the Autonomic Nervous System、第38卷、第201-208頁、1992年)。尿頻狀態可以通過有效膀胱容量的減少來確認。通過對該病態標本動物以口服、腹腔內或靜脈內給藥一次或反復給藥有效量的醫藥組合物，可以根據有效膀胱容量的增加，確認尿頻·尿失禁治療效果及/或膀胱過度活動癥治療效果。
            
 另外，本說明書中的“疼痛”是神經原性疼痛、傷害感受性疼痛、炎癥性疼痛等的總稱，其中，“神經原性疼痛”是指由末梢或中樞神經功能異常引起的疼痛，例如有糖尿病性神經障礙的疼痛、癌性疼痛、三叉神經痛、幻肢痛、帶狀皰疹后疼痛或丘腦痛等。神經原性疼痛的臨床主要癥狀為揪心那樣的疼痛、灼燒那樣的疼痛、痛覺過敏及異常疼痛癥(痛覺異常)等。
            
 眾所周知，作為普通的鎮痛劑的非類固醇抗炎癥藥及嗎啡等麻醉性鎮痛藥，對神經原性疼痛的治療效果差。在臨床治療中，加巴噴丁等抗癲癇藥及美西律等抗心律不整藥可以用于緩解疼痛，但其鎮痛效果還不充分。
            
 有神經原性疼痛治療效果的確認，可以由從業者通過使用公知的方法或將其改良過的方法來實施。例如，在將Kim and Chung的方法(Pain、第50卷、第50卷、第355-365頁、1992年)的一部分進行改變制作成的L5/L6脊髓神經結扎大白鼠中，可以根據對由相對觸碰刺激的顯著的反應閾值降低(痛覺異常)的化合物引起的改善作用的評價來確認神經原性疼痛治療效果。
            
 需要說明的是，本發明化合物包含對尿頻·尿失禁、膀胱過度活動癥有效的化合物、對疼痛、特別是神經原性疼痛有效的化合物及對這兩種都有效的化合物。
            
 [制造法]   對本發明化合物及其藥劑學上允許的鹽而言，可以利用以其基本骨架或取代基的種類為基礎的特征，應用各種公知的合成法而制造。
            
 此時，根據官能團的種類，在原料至中間體階段將該官能團用適當的保護基取代(可以容易地轉化為該官能團的基團)，有時在制造技術上是有效的。這種官能團例如有氨基、羥基或羧基等，作為這些保護基，例如，可以列舉格林(Greene)及伍茲(Wute)著“Protective Groupsin Organic Synthesis(第2版)”所述的保護基，可以根據反應條件適當選擇使用這些保護基。
            
 在這種方法中，引入該保護基進行反應后，根據需要除去保護基，由此可以得到所希望的化合物。
            
 下面，對本發明化合物或其中間體的代表性制造法進行說明。
            
 (下面的文章中的符號如下所述。
            
 DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亞砜；THF四氫呋喃；TFA三氟醋酸；Tol甲苯；EtOAc醋酸乙酯；DCE1，2-二氯乙烷；TEA三乙胺)   下面，對本發明化合物的代表的制造法進行說明，但并不限定于這些制造法。
            
 另外，在本發明化合物中，同樣的取代基存在于該制造法的反應式中以外的位置時，利用取代基修飾反應，可以容易地制造本發明中所含的化合物。
            
 第1制造法(氨基甲酸酯化反應)   [化6]     
            
      (式中，X在本反應中是指有利的離去基團。以下同樣。)   本反應可以利用下述方法進行，在相對反應惰性的溶劑中、冷卻下或室溫下乃至加溫下，將通式(VI)所示的酮衍生物和該反應對應量的通式(VII)所示的羥基吡啶衍生物進行攪拌、酯化。離去基X包含鹵原子、低級烷氧基、苯氧基、咪唑基等。惰性溶劑例如有DMF、二甲基乙酰胺、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、苯、Tol或二甲苯等及它們的混合溶劑。為了促進本反應，優選添加堿(例如鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等)。
            
 第2制造法(氨基甲酸酯化反應)   [化7]     
            
      本反應可以如下進行在對前述反應惰性的溶劑中、冷卻下或室溫下乃至加溫下，將通式(VIII)所示的含氮雜環化合物和該反應對應量的通式(IX)所示的吡啶衍生物進行攪拌。為了促進本反應，優選添加堿(例如鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、TEA、吡啶等)。
            
 第3制造法(水解反應)   具有羧基的本發明化合物(1-3)可以通過水解反應，使酯化好的具有羧基的化合物按照例如格林(Greene)及伍茲(Wute)著“Protective Groupin Organic Synthesis(第2版)”所述的脫保護反應進行。
            
 [化8]     
            
      (式中，基團ROCO-是指酯化好的羧基。以下同樣)   第4制造法(酰胺化反應)   [化9]     
            
      當化合物(1-3)或R1為羧酸時，可以制造胺，當R1為胺時，可以制造羧酸和各種酰胺化合物。當含氮雜環為呱啶時，通過使用羧酸或磺酸化合物或它們的反應性衍生物，可以制造各種酰胺化合物。可以在縮聚劑(例如二環己基碳二酰亞胺(DCC)、二異丙基碳二酰亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亞胺(WSC)、1，1′-羰基二-1H-咪唑(CDI)等)、根據情況還有添加劑(例如N-羥基琥珀酰亞胺(HONSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、二甲氨基吡啶(DMAP)等)的存在下進行反應。作為羧酸或磺酸化合物的反應性衍生物，可以使用酰鹵、酸酐、活性酯等。也可以通過例如日本化學會編“實驗化學講座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)等所述的方法進行反應。
            
 第5制造法(偶合反應)   [化10]     
            
      (式中的符號表示以下含意。X是指鹵素或-O-SO2-CF3，Y是指-B(OH)2、二烷基硼、二烷氧基硼或三烷基錫。另外，也可以是指X為-B(OH)2、二烷基硼、二烷氧基硼或三烷基錫，Y為鹵素或-O-SO2-CF3。)   優選使由化合物(I-6)和化合物(I-7)的組合構成的2個芳香環在過渡金屬催化劑及適當的添加劑的存在下反應，合成二芳基化合物(I-8)的反應。代表的方法可以列舉丸善1991年刊“實驗科學講座”第25卷有機合成VII353～366項、396～427項所述的方法。過渡金屬催化劑可以適當使用四肌醇(三苯基膦)鈀等各種鈀絡合物、二溴二(三苯基膦)鎳等各種鎳絡合物等。添加劑可以適當使用三苯基膦、碳酸鈉、鋅等，優選根據應用的方法適當選擇。通常情況下，前述反應在溶劑中、在室溫～加熱下進行。另外，除在此所述的反應之外，也可以適當使用形成二芳基結構的反應，例如，在適當的過渡金屬催化劑存在下的鹵代芳基化合物和芳基格氏試劑的反應等。
            
 (原料化合物的制造法)   由于要求用于制造本發明化合物的原料化合物為已知化合物，可以通過前述制造法所述的反應或對從業者來說自明的反應(J.March著，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY(John WILEY & SONS(1992))(例如，酰基化、烷基化、脲化、氧化、還原(優選COMPREHENSIVEORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION(Pergamon Press)(1991))、鹵化反應等)制造。
            
 制法(i)   光延反應   原料化合物(X)可以通過使通式(XI)及(XII)表示的醇付之光延反應來合成。在等量至過量的三苯基膦及偶氮二羧酸二乙酯存在下，在第一制造法所述的惰性的溶劑中、冷卻下乃至加熱下，將化合物(XI)和(XII)邊攪拌邊進行本反應。
            
 [化11]   (式中的符號如下所述。
            
   
            
      U氨基的保護基、   ALK3可以用HO取代的ALK1，以下同樣。)   制法(ii)   置換反應   本反應是烷基化反應。使伯胺、仲胺、乙醇、硫醇、伯酰胺及仲酰胺等和具有該反應對應量的離去基的化合物，在對反應惰性的溶劑中、等量或過量使用一種、冷卻下乃至加熱下，邊攪拌邊進行本反應。在堿(例如碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸銫等無機堿或TEA及二異丙基乙胺等有機堿、叔丁醇鉀及叔丁醇鈉等金屬醇鹽或氫化鈉或氫化鉀等)、添加劑(碘代四-正丁基銨、碘化鉀或碘化鈉等)的存在下使其反應，有時對反應的順利進行這一點上是有利的。
            
 對上述反應惰性的溶劑，例如有二氯甲烷、DCE、氯仿、苯、Tol、二甲苯、醚、THF、二噁烷、EtOAc、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙腈、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮、DMSO、丙酮、丁酮或水等及它們的均勻系及不均勻系混合溶劑，可以根據各種反應條件適當選擇。
            
 [化12]     
            
      [上述式中的符號如下所述。
            
 QO、S或NH   Z離去基(例如CI、Br、I或OMs等)]   制法(iii)   本制造法是通過使通式(X VI)表示的醛或酮及通式(X VII)表示的Wittig試劑或Horner-Emmons試劑反應而制造化合物(X VIII)的方法。
            
 在等量至過量的堿(例如TEA及二異丙基乙胺等有機堿或碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸銫等無機堿)存在下、在前述惰性溶劑中、等量或使任一種過量使用、在冷卻下乃至加熱下，將化合物(X VI)及化合物(X VII)邊攪拌邊進行本反應。在添加劑(碘代四-正丁基銨或碘化鉀等)的存在下使其反應，有時在使反應順利進行這一點上是有利的。
            
 [化13]     
            
      Z1用于Wittig試劑或Horner-Emmons試劑的基團(磷鹽或亞磷酸二酯等   n0或1)   [1]本發明的篩選方法   在脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase；下面稱為FAAH)中，包含具有將花生四烯酸乙醇胺、棕櫚酰乙醇胺、油酸酰胺及/或2-花生四烯酸甘油酯進行水解的活性酶，只要是作為相同的分子種類所鑒定的酶，就可以是來自任何種類的酶，例如，包含來自人(GenBank登陸號NM_001441)、小鼠(GenBank登陸號NM_010173)、大白鼠(GenBank登陸號NM_024132)、豬(GenBank登陸號AB027132)、兔、綿羊、雞、狗、貓、倉鼠、松鼠、狗熊、鹿、猿猴等哺乳動物的酶。另外，不限定于天然的多肽，也包含人工制造的變種。
            
 對于(a)、(b)、(c)、(d)，總稱(a)～(d)，下面稱為“功能性FAAH”。其中，   (a)包含序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列中的除去全部或至少含有膜貫通區域的氨基酸末端區域的氨基酸序列，并且，可以將花生四烯酸乙醇胺、棕櫚酰乙醇胺、油酸酰胺及/或2-花生四烯酸甘油酯水解的多肽；   (b)包含序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列中，1～10個、優選1～7個、進一步優選1～5個氨基酸缺失、取代及/或插入形成的氨基酸序列中的除去全部或至少含有膜貫通區域的氨基酸末端區域的氨基酸序列，并且，可以將花生四烯酸乙醇胺、棕櫚酰乙醇胺、油酸酰胺及/或2-花生四烯酸甘油酯水解的多肽；   (c)包含與序列號2、序列號4、序列號6或序列號8表示的氨基酸序列具有相同性為70％以上、優選80％以上、進一步優選90％以上、最優選95％以上的相同性的氨基酸序列中，除去全部或至少含有膜貫通區域的氨基酸末端區域的氨基酸序列，并且，可以將花生四烯酸乙醇胺、棕櫚酰乙醇胺、油酸酰胺及/或2-花生四烯酸甘油酯水解的多肽；   (d)包含用序列號1、序列號3、序列號5或序列號7表示的多核苷酸或其互補序列在嚴格的條件下進行雜交的多核苷酸進行編碼的氨基酸序列中，除去全部或至少含有膜貫通區域的氨基酸末端區域的氨基酸序列，并且，可以將花生四烯酸乙醇胺、棕櫚酰乙醇胺、油酸酰胺及/或2-花生四烯酸甘油酯水解的多肽；   需要說明的是，本說明書中的前述“含有膜貫通區域的氨基酸末端區域”，是指包含位于氨基酸末端的裝填于被細胞外區域與細胞內區域夾持的細胞膜的膜貫通區域的氨基酸末端區域。膜貫通區域存在何處，可以使用膜蛋白結構預測程序TMpred、PSORT、SOSUI等，根據氨基酸序列進行預測。對“含有膜貫通區域的氨基酸末端區域”而言，具體來講，例如，序列號2的第1號至第30號、序列號6的第1號至第29號表示的區域。已知除去序列號6的第1號至第29號表示的區域而成的用序列號6的第30號至579號的氨基酸表示的多肽，與不除去前述區域的多肽具有同等的酶活性(Matthew等、Biochemistry、第37卷、第15177-15187頁、1998年)。
            
 本說明書中的前述“相同性”，是指利用Clustal V program(Higgins和Sharp、Gene、第73卷、第237-244頁、1998年；Thompson等、NucleicAcid Res.、第22卷、第4673-7680頁、1994年)檢索，使用由省略準備的參數得到的值Identities。所述參數如下所述。
            
 Pairwise Alignment Parameters中   K tuple 1   Gap Penalty 3   Window 5   Diagonals Saved 5   本說明書中的前述在“嚴格的條件”下的雜交作用，是指不引起非特異結合的條件，具體來講，是指如下雜交作用例如，在由50％甲酰胺、5×SSC(0.75M NaCl、0.075M檸檬酸鈉、pH7)、5×denhardt溶液(0.1％聚蔗糖(Ficoll)400、0.1％聚乙烯基吡咯烷酮、0.1％BSA)、變性鮭魚精子DNA(50g/ml)、0.1％SDS及10％硫酸葡聚糖構成的溶液中，在37～42℃的溫度條件下，進行雜交作用約12～18小時，根據需要用洗滌溶液(0.2×SSC、0.1％SDS)進行預洗滌后，在50～60℃的溫度條件下進行洗滌。
            
 本說明書中的前述“將花生四烯酸乙醇胺、棕櫚酰乙醇胺、油酸酰胺及/或2-花生四烯酸甘油酯水解”，具體來講，是指如下反應利用實施例1～4所述的方法，在pH7～9的緩沖液中，在4℃～37℃下，通過30分鐘～90分鐘的水解反應，將花生四烯酸乙醇胺(N-arachidonoylethanolamine)分解成花生四烯酸(arachidonic acid)和乙醇胺(ethanolamine)，將棕櫚酰乙醇胺(N-palmitoyl ethanolamine)分解成棕櫚酸(palmitic acid)和乙醇胺，將油酸酰胺(Cis-9，10-octadecenoamide)分解成油酸(Oleic acid)和氨，將2-花生四烯酸甘油酯(2-arachidonoyl glycerol)分解成花生四烯酸和甘油(glycerol)。
            
 在本發明的篩選方法中，包含通過如下工序對尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑進行篩選的方法。所述工序為(1)使FAAH或功能性FAAH接觸試驗物質的工序；(2)分析FAAH或功能性FAAH的活性變化的工序；(3)抑制FAAH或功能性FAAH活性的物質的選擇工序。
            
 (1)使FAAH或功能性FAAH接觸試驗物質的工序   為了使FAAH或功能性FAAH接觸試驗物質，可以在如下a)、b)、c)、d)任一種物質中添加試驗物質，恒溫一定時間，或者也可以使用e)給藥試驗物質的實驗動物的組織破碎液或血液。其中，a)、b)、c)、d)如下所述   a)表達FAAH或功能性FAAH的細胞或組織   b)利用含有對FAAH或功能性FAAH進行編碼的多核苷酸的表達載體進行轉染而成的轉化體   c)a)或b)的溶解液或破碎液   d)由c)提純成的FAAH或功能性FAAH的提純物   a)表達FAAH或功能性FAAH的細胞或組織   作為表達FAAH或功能性FAAH的細胞，具體例如有神經細胞、神經膠質細胞、上皮細胞、內皮細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、血小板、肥大細胞、單核細胞、樹狀細胞、肝細胞、腎細胞、腸細胞、胰細胞、子宮細胞、胎盤細胞、膀胱細胞、前列腺細胞、角質化細胞及肌細胞。只要這些細胞表達FAAH或功能性FAAH，可以來自任何種類，例如，可以使用來自人、小鼠、大白鼠、豬、兔、綿羊、雞、狗、貓、倉鼠、松鼠、狗熊、鹿、猿猴等哺乳動物的細胞。
            
 在細胞中可以使用已樹立的細胞株，也可以使用從動物組織剝離、或離析的細胞。作為已樹立的細胞株，可以使用來自人膀胱上皮癌的細胞株5637細胞、來自人前列腺癌的細胞株PC-3細胞、大白鼠嗜堿性白血病細胞株RBL-2H3細胞、大白鼠神經母細胞瘤株N18TG2細胞、大白鼠神經膠質瘤細胞株C6細胞、大白鼠巨噬細胞細胞株J774細胞、來自大白鼠副腎髓質嗜鉻性細胞瘤株PC-12細胞、人單核細胞樣細胞株U937細胞、人乳腺癌細胞株MCF-7細胞、人乳腺癌細胞株EFM-19細胞、來自人大腸癌細胞株CaCo-2細胞(以上的細胞株都可以從American Type Culture Collection(ATCC)得到)、人表皮角質化細胞株HaCaT細胞及人神經母細胞瘤株CHP100細胞。可以優選使用來自人膀胱上皮癌的細胞株5637細胞及大白鼠嗜堿性白血病細胞株RBL-2H3細胞。
            
 作為表達FAAH或功能性FAAH的組織，具體例如有腦、膀胱、前列腺、腎臟、肝臟、精巢、肌肉、血管、胰臟、消化道、肺、子宮、胎盤、皮膚、淋巴細胞、血小板、巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞及前列腺。可以優選使用腦、肝臟、單核細胞。只要這些細胞表達FAAH或功能性FAAH，可以來自任何種類，例如，可以使用來自人、小鼠、大白鼠、豬、兔、綿羊、雞、狗、貓、倉鼠、松鼠、狗熊、鹿、猿猴等哺乳動物的組織。
            
 為了研究在細胞及組織中是否表達有FAAH或功能性FAAH，可以使用細胞或組織的萃取液，通過使用有可以檢測研究對象的多肽的抗體的蛋白質印跡法或使用有特別檢測編碼有研究對象的多肽的多核苷酸的引物PCR(Polymerase Chain Reaction)等確認。或者，可以通過如下方法確認，在pH為7～9的緩沖液中，在4℃～37℃下，使細胞或組織的溶解液或破碎液與花生四烯酸乙醇胺、棕櫚酰乙醇胺、油酸酰胺及/或2-花生四烯酸甘油酯等基質反應30分鐘～90分鐘，研究這些基質是否水解。
            
 b)利用含有對FAAH或功能性FAAH進行編碼的多核苷酸的表達載體進行轉染而成的轉化體   將FAAH或功能性FAAH進行編碼的多核苷酸，使用以已知的氨基酸序列及堿基序列的信息等為基礎設計合成的引物及探針，通過利用PCR法及雜交作用的篩選，可以從cDNA庫離析。
            
 含有離析好的多核苷酸的片斷，通過編入適當的表達載體，可以轉染到真核生物和原核生物的宿主細胞中，在宿主細胞中可以表達利用轉染的多核苷酸進行編碼的多肽。在表達載體中，除了可以使用根據宿主細胞適當選擇的公知的表達載體之外，可以使用在根據宿主細胞適當選擇的質粒載體中引入適當的啟動子及有關特征的序列的表達載體。另外，在表達利用編入的多核苷酸進行編碼的多肽時，也可以使用引入了特定序列的表達載體，以使在融合有谷胱甘肽-s-轉移酶(GST)及Flag、His等輔助信息的狀態下表達。在用多種多核苷酸同時轉染一個細胞時，可以以多種多核苷酸包含于一個表達載體的方式構成，或者也可以以分別包含于各自的表達載體的方式構成。或者，可以使用取得這種構成編入到染色體DNA的細胞而使用它。
            
 對引入了所希望的多核苷酸的表達載體而言，可以利用DEAE-葡聚糖法(Luthman等、Nucleic Acids Res.、第11卷、第1295-1308頁、1983年)、磷酸鈣-DNA共沉淀法(Graham等、Virology、第52卷、第456-457頁、1973年)、使用有作為市售的轉染試劑的Lipofectamine2000(Invitrogen社)及FuGENE 6(Roche Molecular Biochemicals社)的方法、及電脈沖穿孔法(Neumann等、EMBO J.、第1卷、第841-845頁、1982年)，放入宿主細胞，使其進行轉染。使用大腸桿菌作為宿主細胞時，根據Hanahan的方法(Hanahan等、Mol.Biol.、第166卷、第557-580頁、1983年)，使CaCl2、MgCl2或RbCl共存，將大腸桿菌配制成感受態細胞，加入引入了所希望的多核苷酸的表達載體，由此可以使其進行轉染。
            
 c)前述a)或b)的溶解液或破碎液   細胞的破碎液可以如下制作用緩沖液將細胞洗滌數次，然后在緩沖液中使用磨碎型均化器等進行破碎至均勻。組織破碎液可以如下制作加入組織重量的5～10倍容量的冰水浴過的緩沖液，在冰中利用磨碎型均化器磨碎至成為均勻的溶液，進一步進行超聲波破碎數秒。前述緩沖液可以使用Tris緩沖液(50mM Tris-HCl(pH8.0)、1mM EDTA)或Hepes緩沖液(1mM EDTA、100mM NaCl、12.5mM Hepes、pH8.0)等。例如，可以例舉實施例265及實施例266的試驗法。利用含有編碼有FAAH或功能性FAAH的多核苷酸的表達載體進行轉染的大腸桿菌的溶解液可以如下制作，即，通過離心分離回收大腸桿菌，在溶菌緩沖液(例如20mM Tris-HCl(pH8.0)、500mM NaCl、10％Glycerol、0.2mM EDTA、0.5mM DTT、10mM Imidazole、1％n-Octyl-β-D-glucopyranoside)中進行溶解。
            
 d)由前述c)提純成的FAAH或功能性FAAH的提純物   FAAH或功能性FAAH的提純物可以由a)表達FAAH或功能性FAAH的細胞或組織、或b)由含有對FAAH或功能性FAAH進行編碼的多核苷酸的表達載體轉染成的轉化體的溶解液或破碎液，利用使用有親合色譜法、電色譜法、凝膠過濾色譜法、離子交換色譜法及分配色譜法等一般的方法來提純。
            
 具體來講，可以通過如下方法進行提純在含有蔗糖的溶劑中將表達FAAH或功能性FAAH的細胞或組織進行均漿后，通過離心分離、超高速離心分離取得微粒體組分，且在含有Triton-X的溶劑中進行溶解后，通過進一步進行離心分離，將除去沉淀物后的蛋白質溶解液用高速蛋白液相色譜法(FPLC)系統(Pharmacia社)進行處理(Ueda等、J.Biol.Chem.、第270卷、第23823-23827頁、1995年)。
            
 或者，可以通過如下方法進行提純在溶菌緩沖液中溶解以表達融合有Hig標記的FAAH或功能性FAAH的方式轉染的大腸桿菌，進行超聲波處理后，進行離心分離(例如，以10000×g計20分鐘)，將得到的上清液與對用溶菌緩沖液預先進行過平衡化的His標記具有高的結合力的賴氨酸在低溫下混合12小時以上，且對賴氨酸進行洗滌，然后，從賴氨酸洗提融合在Hig標記的FAAH或功能性FAAH。
            
 為了使上述的細胞或組織、如上所述制作好的細胞或組織的溶解液或破碎液、或FAAH或功能性FAAH的提純物接觸試驗物質，有在它們中添加或不添加試驗物質、恒溫一定時間的方法。具體來講，使用根據其試驗物質的溶解性而適當選擇的蒸餾水、二甲基亞砜(DMSO)等溶解液溶解試驗物質，并添加到前述的細胞或組織、它們的溶解液或破碎液、或FAAH或功能性FAAH的提純物中，以使其為0.003nM～10μm，細胞或組織的情況在CO2恒溫箱內、在37℃下恒溫30～60分鐘，其以外的情況在4℃～37℃下恒溫30～90分鐘，由此可以使其與試驗物質接觸。
            
 e)給藥有試驗物質的實驗動物的組織破碎液或血液   通過對實驗動物給藥試驗物質，也可以使位于該實驗動物的組織或血液的FAAH或功能性FAAH接觸試驗物質。實驗動物可以使用例如小鼠、大白鼠、狗等哺乳動物。為了對這些實驗動物給藥試驗物質，可以根據其試驗物質的性質，將試驗物質懸濁、溶解于作為通常使用的載體的生理鹽水及二甲基甲酰胺溶液、10％甲基纖維素溶液等，進行例如口服給藥、皮下給藥、腹腔給藥、靜脈給藥。給藥后摘除組織，將這些組織利用上述c)所述的方法進行破碎，可以制作組織破碎液。具體來講，例如，對9周齡大白鼠以1～3mg/kg的量口服給藥試驗物質，利用30分鐘后摘除的腦、肝臟、單核細胞等組織，可以制作組織破碎液。或者，可以對13～18個月齡的狗以0.3～3mg/kg的量靜脈給藥試驗物質，利用30分鐘后摘除的腦、肝臟、單核細胞等組織，可以制作組織破碎液。更具體地來講，例如，可以利用實施例267所述的方法制作組織破碎液。另外，可以從給藥上述試驗物質的實驗動物的心臟及下肢大動脈等抽取血液。
            
 (2)分析FAAH或功能性FAAH的活性變化的工序   為了分析FAAH或功能性FAAH的活性變化，有利用試驗物質的接觸的有無測定FAAH或功能性FAAH的酶活性變化的方法。FAAH或功能性FAAH的酶活性可以如下測定使FAAH或功能性FAAH接觸基質一定時間，測量該基質的分解產物的量。或者可以如下測定測量實驗動物的組織或血液中所含的FAAH的作為生物體內基質的內源性大麻素的量。
            
 為了分析試驗物質依存的酶活性的變化，可以如下進行分析在試驗物質存在下、不存在下，使FAAH或功能性FAAH與基質接觸一定時間，求出試驗物質存在下的基質的分解產物的量相對于試驗物質不存在下的基質的分解產物的量之比。
            
 或者，預先使其與試驗物質接觸的FAAH或功能性FAAH及沒有使其與試驗物質接觸的FAAH或功能性FAAH接觸基質一定時間，求出依據預先使其與試驗物質接觸的FAAH或功能性FAAH的基質的分解產物的量相對于依據沒有使其與試驗物質接觸的FAAH或功能性FAAH的基質的分解產物的量之比，由此，也可以測定試驗物質依存的酶活性的變化。
            
 而且，測定對實驗動物給藥試驗物質的前后的組織或血液中的內源性大麻素的量，求出試驗物質給藥后的內源性大麻素量相對于試驗物質給藥前的內源性大麻素量之比；或測定給藥、非給藥試驗物質的實驗動物的組織或血液中的內源性大麻素的量，求出給藥有試驗物質的實驗動物的組織或血液中的內源性大麻素的量相對于非給藥試驗物質的實驗動物的組織或血液中的內源性大麻素的量之比，由此，可以測定試驗物質依存的酶活性的變化。
            
 對FAAH或功能性FAAH和基質而言，可以根據FAAH或功能性FAAH的狀態、在下面的條件下使其接觸。
            
 為了使前述(1)a)、b)的細胞、組織中表達的FAAH或功能性FAAH與基質接觸，有如下方法將前述基質添加到pH7～9的緩沖液中的培養細胞或組織中，在CO2恒溫箱內，在37℃或室溫下，優選使其反應30～60分鐘。反應的停止可以通過如下方法進行通過將該細胞或該組織移到冰上且進行驟冷，使其以充分的濃度接觸FAAH抑制劑，或加入氯仿和甲醇的1∶1(容量比)溶液。利用前述(1)c)所述的方法，可以將這些細胞、組織溶解、破碎，制作溶解液或破碎液。
            
 為了使前述(1)c)、e)的細胞、組織的溶解液或破碎液中的FAAH或功能性FAAH和基質接觸，有如下方法利用pH7～9的緩沖液，在優選將蛋白質濃度稀釋為10～100μg/ml的溶解液、破碎液中，添加前述基質，在4℃～37℃的溫度條件下使其反應。反應時間可以根據添加的酶量、基質量及反應溫度等條件適當設定。例如，在室溫下使其反應時，可以將反應時間設定為30～90分鐘。
            
 為了使前述(1)d)的FAAH或功能性FAAH的提純物與基質接觸，有如下方法在使用pH7～9的緩沖液稀釋而成的溶解液或破碎液中，添加前述基質，在4℃～37℃的溫度條件下使其反應。反應時間可以根據添加的酶量、基質量及反應溫度等條件適當設定。例如，在室溫下使其反應時，可以將反應時間設定為30～90分鐘。
            
 為了測定基質的分解產物的量，只要將上述的酶反應液中的未反應的基質和分解產物進行分離，測定分解產物的量即可。為了將未反應基質和分解產物進行分離，可以利用作為分解產物的乙醇胺等為水溶性的特點，例如，在酶反應液中加入2倍量的氯仿和甲醇的1∶1(容量比)溶液，進行攪拌后，進行離心分離，由此可以分離為上層的水/乙醇層所含的分解產物和下層的氯仿層所含的未反應基質。或者，通過與沒有吸水性的液體閃爍劑混合，將脂溶性的未反應放射性基質放入cocktails(カクテル剤)中，可以將分解產物和未反應基質進行分離。或者，利用薄層色譜法及高速液相色譜法等，可以將分解產物和未反應基質進行分離。
            
 在基質中使用由3H及14C等標記過的物質或標記過的物質和未標記過的物質的混合物時，可以使用液體閃爍計數器測定分解產物的量或未反應基質的量，或使其作為X射線潛影記錄在成像板上，利用成像板讀取裝置進行測定。
            
 在基質中使用未標記的物質時，通過用高速液相色譜法監控205nm的吸光度，可以測定分解產物或未反應基質的量(Lang等、Anal.Biochem、第238卷、第40-45頁、1996年)。
            
 在測定未反應基質的量時，通過從反應前添加的基質的量中減去未反應基質的量，可以求出分解產物的量。另外，通過從FAAH或功能性FAAH的基質的分解產物量中減去僅添加不含有FAAH或功能性FAAH的緩沖液而測定的基質的分解產物量作為調節，可以求出利用FAAH或功能性FAAH的純凈的基質的分解產物量。
            
 對組織破碎液中的內源性大麻素的量而言，例如，將采樣的組織在氯仿和甲醇和50mM Tris(pH8.0)的2∶1∶1(容量比)溶液中破碎，利用液相色譜-同位素稀釋質譜法(isotope dilution mass spectrometry)，可以測定有機層(氯仿層)所含的內源性大麻素(Cravatt等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、第98卷、第9371-9376頁、2001年)。
            
 血液中的內源性大麻素的量例如可以如下進行測定。從采樣的血液中分離血漿，通過加入等量的丙酮(-20℃)，且進行離心分離，除去血漿中所含的蛋白質。通過吹入氮氣使丙酮蒸發后，加入氯仿和甲醇的1∶2(容量比)溶液，利用液相色譜-同位素稀釋質譜法，可以測定有機層(氯仿層)所含的內源性大麻素(Giuffrida等、Eur.J.Pharmacol、第408卷、第161-168頁、2000年)。
            
 (3)選擇抑制FAAH或功能性FAAH的活性的物質的工序   為了選擇抑制FAAH或功能性FAAH的活性的物質，通過使FAAH或功能性FAAH接觸試驗物質，與不接觸試驗物質的情況相比，只要選擇的物質能使基質的分解產物量減少即可。
            
 具體來講，在使FAAH或功能性FAAH接觸試驗物質時，與不接觸試驗物質時相比，可以篩選基質的分解產物量優選減少為1/2倍以下的物質，即尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑。
            
 另外，使FAAH或功能性FAAH接觸各種濃度的試驗物質，將不使其接觸試驗物質時的基質的分解產物量設定為100％時，求出使其接觸各種濃度的試驗物質時的基質的分解產物量的相對值(％)；或將不使其接觸試驗物質時的基質的分解產物量設定為100％，將使已存的FAAH抑制物質以充分的濃度、時間使FAAH或功能性FAAH接觸時的基質的分解產物量設定為0％時，求出使其接觸各種濃度的試驗物質時的基質的分解產物量的相對值(％)，通過以基質的分解產物量的相對值(％)為縱軸、以試驗物質的濃度為橫軸表示的抑制曲線，算出分解產物量的相對值為50％時的試驗物質的濃度(IC50值)，可以篩選IC50值優選為1μM以下、更優選為100nM以下的物質、即尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑。例如，可以例舉實施例438～實施例440的試驗。
            
 或者，通過對實驗動物給藥，將組織或血液中的內源性大麻素的量與給藥前相比或與非給藥的實驗動物相比，通過選擇優選使其增加至1.5倍那樣的試驗物質，也可以篩選抑制FAAH或功能性FAAH的活性的物質，即尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑。
            
 [2]試驗物質   在本發明的篩選方法中使用的試驗物質，沒有特別限定，例如，可以列舉市售的化合物(包含肽)、登陸于化學文件的各種公知的化合物(包含肽)、利用組合化學技術(Terrett等、J.Steele.Tetrahedron、第51卷、第8135-8173頁、1995年)得到的化合物群、微生物的培養上清液、來自植物或海洋生物的天然成分、動物組織萃取物或將利用本發明的篩選法選擇的化合物(包含肽)化學或生物學修飾過的化合物(包含肽)。
            
 [3]尿頻·尿失禁治療用、膀胱過度活動癥治療用及/或疼痛治療用醫藥組合物   作為本發明的醫藥組合物中的有效成分，可以使用抑制FAAH或功能性FAAH的活性的物質，前述抑制物質可以利用例如本發明的篩選方法來選擇。
            
 對本發明的醫藥組合物而言，并不限定于以用本發明的篩選方法得到的物質為有效成分的醫藥組合物，只要是以抑制FAAH或功能性FAAH的活性的物質為有效成分的尿頻·尿失禁治療用、膀胱過度活動癥治療用及/或疼痛治療用醫藥組合物，就全部包含在其中，優選尿頻·尿失禁治療用、膀胱過度活動癥治療用及/或疼痛治療用醫藥組合物。
            
 需要說明的是，確認其有尿頻·尿失禁治療效果，膀胱過度活動癥治療效果及/或神經原性疼痛治療效果的方法，如前所述。
            
 作為抑制FAAH或功能性FAAH的活性的物質的、例如以DNA、蛋白質(含有抗體或抗體片斷)、肽或其以外的化合物為有效成分的制劑，根據前述有效成分的類型，可以使用通常用于其制劑化的藥劑學上允許的載體、賦形劑及/或其它添加劑作為醫藥組合物來進行配制。
            
 作為給藥，例如，可以列舉利用錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或口服用液劑等的口服給藥、或利用靜脈注射、肌肉注射或關節注射等的注射劑、栓劑、經皮給藥劑或粘膜給藥劑等的非口服給藥。特別是在胃內被消化的肽，優選靜脈注射等非口服給藥。
            
 在用于口服給藥的固體組合物中，可以混合1種或1種以上的活性物質和至少1種惰性的稀釋劑，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微結晶纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或硅酸鋁酸鎂等。根據常規方法，前述組合物可以含有惰性的稀釋劑以外的添加劑，例如潤滑劑、崩解劑、穩定化劑、或者溶解或溶解輔助劑等。對錠劑或丸劑而言，根據需要可以用糖衣或胃溶性或腸溶性物質等的薄膜進行包覆。
            
 用于口服的液體組合物可以包含例如乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑，通常使用的惰性的稀釋劑，可以含有例如蒸餾水或乙醇等。對前述組合物而言，可以含有惰性的稀釋劑以外的添加物，例如濕潤劑、懸濁劑、甜味劑、芳香劑或防腐劑。
            
 作為用于非口服的注射劑，可以含有無菌的水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。在水溶性的溶液劑或懸濁劑中，作為稀釋劑，可以含有例如注射用蒸餾水或生理鹽水等。作為非水溶性的溶液劑或懸濁劑的稀釋劑，例如可以含有丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)、醇類(例如乙醇)或聚山梨酸酯80等。前述組合物還可以含有潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、溶解或溶解輔助劑或防腐劑等。對前述組合物而言，利用通過細菌過濾器的過濾、殺菌劑的配合或照射可以進行無菌化。另外，也可以制造無菌的固體組合物，在使用時，溶解于無菌水或其它的無菌用注射用介質來使用。
            
 對給藥量而言，可以考慮有效成分、即利用本發明的篩選方法得到的物質的活性的強度、癥狀、給藥對象的年齡或性別等而適當確定。
            
 例如，口服給藥時，其給藥量通常為成人(體重為60kg)為每日約0.1～100mg，優選為0.1～50mg。非口服給藥時，以注射劑的形式，為每日約0.01～50mg，優選為0.01～10mg。
            
 實施例   下面，基于實施例更詳細地說明本發明。本發明化合物不限定于下述實施例所述的化合物。另外，將原料化合物的制造方法示于參考例。有時本發明化合物的一部分是原料化合物，為了方便，也作為參考例表示制法。另外，將由參考例得到的化合物的化學結構式及物理化學性質示于表1～15。將由實施例得到的化合物的化學結構式示于表16～34，將其物理化學性質示于表35～63。而且，將本發明的其它化合物的結構示于表65～73。這些物質可以通過使用上述的制造法及下述的參考例·實施例所述的方法或作為本行業人員自知的方法、或這些方法的變更方法容易地制造。
            
 另外，在使用市售的試劑盒時，也可以根據市售品的說明書實施。
            
 需要說明的是，說明書中的省略號如下所述。
            
 Rex參考例；Ex實施例；Str結構式；DAT物理化學性質；1H-NMRδ(ppm)，solvent核磁共振譜；實施例化合物的物理化學數據中的DMSODMSO-d6；MS m/z質量分析值；Com化合物；NC氰基；Ph苯基；Me甲基；diMe二甲基；Et乙基；Pr丙基；iPr異丙基；Bu丁基；tBu叔丁基；iBu異丁基；Pen戊基；Hex己基；Hep庚基；Oct辛基；cPr環丙基；cPen環戊基；cHex環己基；cHep環庚基、cOct環辛基；Ac乙酰基、Cl氯；diCl二氯；CN氰基；F氟；diF二氟；FPh氟苯基；NCPh氰苯基；di FPh二氟苯基；O2N硝基；MeO甲氧基；di MeO二甲氧基；Br溴di Br二溴；BrPh溴苯基；F3C三氟甲基；AcO乙酸基；MeOCO或COOMe甲氧羰基；tBuOCO或COOtBu叔丁氧羰基；HO羥基；HOPh羥苯基；H2N氨基；PhCONH苯酰胺基；EtCONH乙基羰基氨基；Me2N二甲基氨基；Et2N二乙基氨基；BIP22-聯苯；BIP33-聯苯；BIP44-聯苯；BIP55-聯苯；BIP66-聯苯；Thiop2噻吩-2-基；Thiop3噻吩-3-基；Thiop4噻吩-4-基；Thiop5噻吩-5-基；PYRR1吡咯烷-1-基；PYRR2吡咯烷-2-基；PYRR3吡咯烷-3-基；PYRR4吡咯烷-4-基；PYRR5吡咯烷-5-基；Py2吡啶-2-基；Py3吡啶-3-基；Py4吡啶-4-基；Py5吡啶-5-基；IM1咪唑-1-基；IM2咪唑-2-基；IM3咪唑-3-基；IM4咪唑-4-基；BenzIM1苯并咪唑-1-基；BenzIM2苯并咪唑-2-基；BenzIM3苯并咪唑-3-基；BenzIM4苯并咪唑-4-基；BenzIM5苯并咪唑-5-基；BenzIM6苯并咪唑-6-基；Pyrazi1吡嗪-1-基；Pyrazi2吡嗪-2-基；Pyrazi3吡嗪-3-基；Pyrazi4吡嗪-4-基；Pyrazi5吡嗪-5-基；Pyrazi6吡嗪-6-基；PIPE1哌啶-1-基；PIPE2哌啶-2-基；PIPE3哌啶-3-基；PIPE4哌啶-4-基；PIPE5哌啶-5-基；PIPE6哌啶-6-基；PIPERA哌嗪；PIPERA1哌嗪-1-基；PIPERA2哌嗪-2-基；PIPERA3哌嗪-3-基；PIPERA4哌嗪-4-基；PIPERA5哌嗪-5-基；Pyrazol吡唑-1-基；Pyrazo2吡唑-2-基；Pyrazo3吡唑-3-基；Pyrazo4吡唑-4-基；Pyrazo5吡唑-5-基；Mo鉬；Mo2鉬-2-基；Mo3鉬-3-基；Mo4鉬-4-基；Mo5鉬-5-基；Azep吖庚因；Azep1吖庚因-1-基；Azep2吖庚因-2-基；Azep3吖庚因-3-基；Azep4吖庚因-4-基；Thiaz2噻唑-2-基；Thiaz3噻唑-3-基；Thiaz4噻唑-4-基；Thiaz5噻唑-5-基；QUI1喹啉-1-基；QUI2喹啉-2-基；QUI3喹啉-3-基；QUI4喹啉-4-基；QUI5喹啉-5-基；QUI6喹啉-6-基；QUI7喹啉-7-基；QUI8喹啉-8-基；ISOQUI2異喹啉-2-基；ISOQUI3異喹啉-3-基；ISOQUI4異喹啉-4-基；ISOQUI5異喹啉-5-基；ISOQUI7異喹啉-7-基；ISOQUI8異喹啉-8-基；NAPH1萘-1-基；NAPH2萘-2-基；NAPH3萘-3-基；NAPH4萘-4-基；NAPH5萘-5-基；TEA三乙胺；Sal附加鹽；HCl鹽酸鹽；oxal草酸鹽；fum富馬酸鹽；p-tol對甲苯磺酸鹽   參考例1   在含有4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.57g)和三苯基膦(1.70g)的THF(15ml)溶液中，在0℃下滴入含有苯酚(471mg)和偶氮二羧酸二乙酯(2.83g、40％Tol溶液)的THF(10ml)溶液，在室溫下攪拌24小時。在反應溶液中加入水(40ml)，用EtOAc萃取，將有機層依次用1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝4∶1(V/V))提純，得到無色油狀物(1.14g)。使得到的化合物溶解于EtOAc，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(9.6ml)，在室溫下攪拌5小時，得到無色粉末狀4-(苯氧甲基)哌啶鹽酸鹽(680mg)。
            
 與參考例1同樣地操作，得到參考例2～27的化合物。
            
 參考例28   在含有3-溴苯酰胺(3.0g)和(3-羥苯基)硼酸(2.27g)的二甲氧基乙烷(50ml)溶液中，依次添加水(10ml)、碳酸鈉(4.76g)、四三苯基膦鈀(866mg)后，在60℃下加熱24小時。將反應溶液冷卻后，用EtOAc進行稀釋，將有機層水洗后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；EtOAc)提純，得到淡黃色粉末(2.74g)。使用得到的化合物，與參考例1同樣地操作，得到參考例28的化合物。
            
 參考例29   在含有4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g)和三苯基膦(16g)的THF(80ml)溶液中，在0℃下滴入含有4-(芐氧基)苯酚(8.0g)和偶氮二羧酸二乙酯(26mg、40％Tol溶液)的THF(80ml)溶液，在室溫下攪拌24小時。在反應溶液中加入水(40ml)，用EtOAc萃取，將有機層依次用1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝8∶1(V/V))提純，得到無色油狀物(12.4g)。
            
 在含有得到的化合物(5.18g)的乙醇(100ml)溶液中，添加10％鈀-碳(催化劑量)，在氫氣環境下、在常溫常壓下攪拌16小時。濾去催化劑，將得到的濾液進行減壓濃縮，得到淡褐色固體(4.0g)。
            
 在含有得到的化合物(4.0g)的乙腈(100ml)溶液中，添加1-(溴甲基)-3-氟苯(2.5ml)和碳酸鉀(2.8g)，在80℃下加熱22小時。濾去固體物質后，將得到的濾液進行減壓濃縮，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝8∶1(V/V))提純，得到無色固體(5.15g)。
            
 使得到的化合物(5.15g)溶解于EtOAc(20ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(20ml)，在室溫下攪拌5小時后，減壓蒸餾脫去溶劑。使殘留物溶解于水，用1M氫氧化鈉水溶液進行中和，將得到的固體進行干燥，得到4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基}哌啶(3.70g)。
            
 與參考例29同樣地操作，得到參考例30～36的化合物。
            
 參考例37   在含有4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.6g)、三苯基膦(6.1g)、6-氯-2-吡啶醇(2.0g)的THF(30ml)溶液中，在0℃下滴入偶氮二羧酸二乙酯(11ml、40％Tol溶液)，在室溫下攪拌24小時。在反應溶液中加入水，用EtOAc萃取，將有機層用1M氫氧化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝10∶1(V/V))提純，得到4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(3.8g)。
            
 在含有4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(500mg)的DMF(5ml)溶液中，添加(3-氟苯基)甲醇(220mg)和叔丁醇鉀(200mg)，在100℃下加熱30分鐘后，進一步加入(3-氟苯基)甲醇(220mg)和叔丁醇鉀(200mg)，在110℃下加熱30分鐘。在反應溶液中加入水，用EtOAc萃取，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝10∶1(V/V))提純，得到白色固體(420mg)。
            
 使得到的化合物(400mg)溶解于EtOAc(5ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(3ml)，在室溫下攪拌一整夜，濾取析出的固體，用EtOAc洗滌后，在減壓下進行干燥，得到2-[(3-氟芐基)氧基]-6-(4-哌啶氧基)吡啶鹽酸鹽(310mg)。
            
 與參考例37同樣地操作，得到參考例38的化合物。
            
 參考例39   在含有4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯(500mg)和[3-(氨基羰基)苯基]硼酸(320mg)的Tol(10ml)溶液中，依次添加水(4ml)、碳酸鈉(610ml)、四三苯基膦鈀(110mg)后，在100℃下加熱一整夜。將反應溶液冷卻后，用EtOAc進行稀釋，將有機層用無水碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶2(V/V))提純，得到淡黃色粉末(590mg)。
            
 使得到的化合物(590mg)溶解于EtOAc(5ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(5ml)，在室溫下攪拌一整夜，濾取析出的固體，用EtOAc洗滌后，在減壓下進行干燥，得到3-[(6-(4-哌啶氧基)-2-吡啶基]苯酰胺鹽酸鹽(440mg)。
            
 參考例40   在含有4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g)的二氯甲烷(80ml)溶液中，在0℃下滴入TEA(4.6ml)和甲基磺酰氯(2.0ml)，在室溫下攪拌3小時。在反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液和甲醇，在室溫下攪拌30分鐘。用氯仿萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝10∶1(V/V))提純，得到無色固體(6.1g)。
            
 在含有得到的化合物(2.0g)和苯丙醇(1.3g)的DMF(80ml)溶液中，在0℃下添加氫氧化鈉(541mg、60％in oil)，在100℃下加熱20小時。將反應溶液冷卻后，加入水，用EtOAc萃取。依次用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝20∶1(V/V))提純，得到黃色油狀物(1.96g)。
            
 使得到的化合物(1.96g)溶解于EtOAc(5ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(10ml)，在室溫下攪拌2小時，濾取得到的固體，進行干燥，得到4-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]哌啶鹽酸鹽(1.55g)。
            
 參考例41   在含有4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.02g)的THF(40ml)溶液中，在0℃下滴入TEA(2.30ml)和甲基磺酰氯(1.22ml)，在室溫下攪拌1小時。在反應溶液中加入EtOAc(50ml)和水(50ml)，將有機層依次用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，得到淡橙色油狀物。使得到的油狀物溶解于DMA(25ml)，添加碳酸銫(5.38g)和4-磺胺苯酚(1.89g)，在50℃下加熱2小時。將反應溶液冷卻后，加入水，用EtOAc萃取。將有機層依次用1M鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝4∶1(V/V))提純，得到無色粉末狀4-[(4-羥苯基)磺胺基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.40g)。
            
 在含有4-[(4-羥苯基)磺胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g)的乙腈(15ml)溶液中，添加1-(溴甲基)-3-氟苯(0.436ml)和碳酸鉀(670mg)，在80℃下加熱2小時。將反應溶液冷卻后，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑而得到的殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝8∶1(V/V))提純，得到無色粉末狀4-((4-[(3-氟芐基)氧基]苯基)磺胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g)。
            
 使4-((4-[(3-氟芐基)氧基]苯基)磺胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(501mg)溶解于EtOAc(5ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(3ml)，在室溫下攪拌3小時后，減壓蒸餾脫去溶劑。使殘留物溶解于水，用1M氫氧化鈉水溶液進行中和，用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，得到4-((4-[(3-氟芐基)氧基]苯基)磺胺基)哌啶(328mg)。
            
 與參考例41同樣地操作，得到參考例42的化合物。
            
 參考例43   在含有用參考例41的方法得到的4-((4-[(3-氟芐基)氧基]苯基)磺胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g)的溶液中，在0℃下添加mCPBA(1.64g)，在室溫下攪拌17小時。將固體物質過濾后，在溶液中加入10％硫酸鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝2∶1(V/V))提純，得到無色粉末(1.58g)。使得到的粉末(1.56g)溶解于EtOAc(10ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(8ml)，在室溫下攪拌2小時后，濾取固體物質，用EtOAc洗滌，得到無色粉末的4-({4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}磺胺基)哌啶鹽酸鹽(1.13g)。
            
 與參考例43同樣地操作，得到參考例44～46的化合物。
            
 參考例47   在含有環己甲醇和三苯基膦(629mg)的THF(5ml)溶液中，在0℃下滴入用參考例41的方法得到的4-[(4-羥苯基)磺胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(495mg)和偶氮二羧酸二乙酯(1.04g、40％Tol溶液)的THF(5ml)溶液，在室溫下攪拌24小時。在反應溶液中加入水(40ml)，用EtOAc萃取，將有機層依次用1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝9∶1(V/V))提純，得到淡黃色油狀物的4-{[4-(環己基甲氧基)苯基]磺胺基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(744mg)。
            
 使得到的4-{[4-(環己基甲氧基)苯基]磺胺基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(635mg)溶解于EtOAc(7ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(3.6ml)，在室溫下攪拌6小時后，濾取固體成分，用EtOAc洗滌，得到無色粉末的4-{[4-(環己基甲氧基)苯基]磺胺基}哌啶鹽酸鹽(485mg)。
            
 與參考例47同樣地操作，得到參考例48的化合物。
            
 參考例49   在含有4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g)的THF(40ml)溶液中，添加氫氧化鈉(355mg、60％in oil)和芐基溴(1.0ml)，在60℃下加熱13小時。將反應溶液冷卻后，加入水，用EtOAc萃取。依次用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝10∶1(V/V))提純，得到無色油狀物(1.91g)。
            
 使得到的化合物(1.8g)溶解于EtOAc(5ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(15ml)，在室溫下攪拌3小時，將反應溶液用異丙醚進行稀釋，濾取得到的固體，進行干燥，得到4-(芐氧基)哌啶鹽酸鹽(1.32g)。
            
 與參考例49同樣地操作，得到參考例50～53的化合物。
            
 參考例54   在含有(3-氟苯基)甲醇(730mg)、三苯基膦(1.5g)、6-氯-3-吡啶醇(500mg)的THF(10ml)溶液中，在0℃下滴入偶氮二羧酸二乙酯(2.6ml、40％Tol溶液)，在室溫下攪拌24小時。將反應溶液用EtOAc進行稀釋，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝8∶1(V/V))提純，得到白色固體(810mg)。
            
 在含有得到的白色固體(800mg)的DMF(10ml)溶液中，加入4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g)和叔丁醇鉀(570mg)，在130℃下加熱1小時后，加入叔丁醇鉀(400mg)，進一步在130℃下加熱1小時。將反應溶液冷卻至室溫后，用EtOAc進行稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝7∶1(V/V))提純，得到白色固體(350mg)。
            
 使得到的化合物(345mg)溶解于EtOAc(3ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(2ml)，在室溫下攪拌一整夜，濾取析出的固體，用EtOAc洗滌后，在減壓下進行干燥，得到6-[(3-氟芐基)氧基]-2-(4-哌啶氧基)吡啶鹽酸鹽(260mg)。
            
 參考例55   使[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]醋酸(0.60g)溶解于二甲基甲酰胺(12ml)，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.89g)、1-羥基苯并三唑(0.50g)及芐胺(0.40g)，在室溫下攪拌15小時，在反應溶液中加入水，進一步攪拌1小時后，加入EtOAc和碳酸氫鈉溶液進行分液，將有機層依次用0.5M鹽酸、飽和食鹽水洗滌，將有機層用無水硫酸鎂進行干燥，減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶2(V/V))提純，得到無色粉末(0.69g)。
            
 使得到的化合物(0.69g)溶解于EtOAc(10ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(2.2ml)，在室溫下攪拌20小時。將反應溶液濃縮干透，得到N-芐基-2-哌啶-4-基乙酰胺鹽酸鹽(0.62g)。
            
 參考例56   在將磷酸(7ml)和五氧化二磷(14g)在150℃下加熱30分鐘的過程中，添加N-甲基苯-1，2-二胺(1.3g)和4-哌啶-4-基丁酸鹽酸鹽(1.5g)，在120℃下加熱3小時。將反應溶液注入水中，用氫氧化鈉水溶液中和后，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行干燥后，減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1(V/V))提純，得到1-甲基-2-(3-哌啶-4-基丙基)-1H-苯并咪唑(1.61g)。
            
 參考例57及參考例58   在含有[4-(甲氧羰基)芐基](三苯基)鏻溴化物(7.51g)的THF(30ml)溶液中，在0℃下添加叔丁醇鉀(1.72g)，攪拌1小時。在反應溶液中，在0℃下滴入含有4-甲酰哌啶-1-甲酸叔丁酯(Beilstein RegistryNo.7704210、2.96g)的THF(20ml)溶液，攪拌14小時。在反應溶液中加入水，用EtOAc萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝9∶1(V/V))提純，得到黃色油狀物(3.77g)。
            
 使得到的化合物(3.75g)溶解于甲醇(20ml)和THF(10ml)，添加1M氫氧化鈉水溶液(16.3ml)，在50℃下加熱4小時。將反應溶液冷卻后，減壓蒸餾脫去溶劑，加入1M鹽酸鹽使其呈酸性，濾取析出的固體物質，用水洗滌，得到淡褐色粉末(2.82g)。
            
 在含有得到的化合物(2.80g)的DMF(30ml)溶液中，添加氯化銨(2.26g)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(3.24g)、1-羥基苯并三唑(1.14g)、TEA(5.88ml)，在室溫下攪拌32小時。在反應溶液中加入水，濾取析出的固體物質，用水洗滌，得到淡褐色粉末(2.61g)。
            
 使得到的化合物(2.58g)溶解于EtOAc(15ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(15ml)，在室溫下攪拌8小時。濾取得到的固體，用EtOAc洗滌后進行干燥，得到4-[(E)-2-哌啶-4-基乙烯基]苯并酰胺鹽酸鹽(1.92g)(參考例57)。
            
 在含有4-[(E)-2-哌啶-4-基乙烯基]苯并酰胺鹽酸鹽(800mg)的甲醇(15ml)-水(5ml)溶液中添加10％鈀-碳(催化劑量)，在氫氣環境下、在常溫常壓下攪拌4小時。濾去催化劑，將得到的濾液進行減壓濃縮，將得到的固體物質用乙醇-乙腈進行再結晶，得到4-(2-哌啶-4-基乙基)苯并酰胺鹽酸鹽(451mg)(參考例58)。
            
 參考例59   在含有4-(4-氨基苯氧基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(2.0gBeilsteinRegistry No.9262581)、環己甲醛(770mg)、醋酸1.25g的二氯甲烷(30ml)溶液中，在0℃下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.2g)，在室溫下攪拌2小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將得到的固體物質用EtOAc己烷進行再結晶，得到淡褐色結晶(2.0g)。
            
 在含有得到的結晶(970mg)、37％甲醛水溶液(0.94ml)、醋酸0.75g的二氯甲烷(20ml)溶液中，在0℃下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.1g)，在室溫下攪拌2小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，使得到的油狀物溶解于EtOAc(15ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(5ml)，在室溫下攪拌一整夜。濾取析出的固體，用EtOAc洗滌后，在減壓下進行干燥，得到N-(環己基甲基)-N-甲基-4-(4-哌啶基氧基)苯胺2鹽酸鹽(820mg)。
            
 參考例60   在含有芐基3-碘苯基醚(1.1g)、1-哌嗪羧酸叔丁酯(640mg)、叔丁醇鈉(500mg)、2-聯苯基(二環己基)膦(70mg)的Tol(10ml)溶液中，在氬氣流下加入三(二芐叉丙酮)二鈀(95mg)，在80℃下加熱1小時。將反應溶液冷卻后，用EtOAc進行稀釋，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝5∶1(V/V))提純，得到褐色固體物質(950mg)。
            
 使得到的固體(940mg)溶解于EtOAc(5ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(5ml)，在室溫下攪拌一整夜。濾取析出的固體，用EtOAc洗滌后，在減壓下進行干燥，得到1-[3-(芐氧基)苯基]哌嗪2鹽酸鹽(840mg)。
            
 參考例61   在含有4-(芐氧基)-2-氯苯酚(1.7gBeilstein Registry No.6582932)、三苯基膦(2.8g)、4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g)的THF(60ml)溶液中，在0℃下滴入偶氮二羧酸二乙酯(4.8ml、40％Tol溶液)，在室溫下攪拌24小時。將反應溶液用EtOAc進行稀釋，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝5∶1(V/V))提純，得到白色固體(2.3g)。
            
 使得到的化合物(1.0g)溶解于EtOAc(10ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(10ml)，在室溫下攪拌一整夜。濾取析出的固體，用EtOAc洗滌后，在減壓下進行干燥，得到4-[4-(芐氧基)-2-氯苯氧基]哌啶鹽酸鹽(690mg)。
            
 參考例62   在4-羥基苯磺酸鈉鹽(1.00g)的DMF(5ml)溶液中，滴入亞硫酰氯(10ml)后，在65℃下過熱3小時。將反應溶液冷卻后，加入Tol(10ml)，減壓蒸餾脫去溶劑后，加入水，用氯仿萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。通過減壓蒸餾脫去溶劑，得到白色固體(587mg)。
            
 在含有1-叔丁氧羰基哌啶(672mg)和吡啶(0.58ml)的乙腈(10ml)溶液中，在0℃下添加剛才得到的化合物(579mg)的乙腈(10ml)溶液，在室溫下攪拌2小時。減壓蒸餾脫去溶劑后，加入Tol(10ml)進行共沸后，加入水，用EtOAc萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。通過減壓蒸餾脫去溶劑，得到白色固體(0.41g)。
            
 在含有得到的化合物(0.41g)及1-(溴甲基)-3-氟苯(340mg)的乙腈(20ml)溶液中，添加碳酸鉀(248mg)，在80℃下過熱3小時。將固體物質濾去后，將得到的濾液進行減壓濃縮，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝5∶1(V/V))提純，得到無色固體(469mg)。
            
 使得到的化合物(460mg)溶解于EtOAc(5ml)和THF(5ml)的混合溶液，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(20ml)，在70℃下攪拌3小時后，減壓蒸餾脫去溶劑，使殘留物溶解于水，用1M氫氧化鈉水溶液中和，將得到的固體進行干燥，得到4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯磺酰}哌嗪(304mg)。
            
 參考例63   在含有4-(芐氧基)-2-氯苯酚(1.2gBeilstein Registry No.5527577)、三苯基膦(1.9g)、4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g)的THF(30ml)溶液中，在0℃下滴入偶氮二羧酸二乙酯(3.3ml、40％Tol溶液)，在室溫下攪拌24小時。將反應溶液用EtOAc進行稀釋，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝5∶1(V/V))提純，得到白色固體(1.7g)。
            
 使得到的化合物(1.6g)溶解于EtOAc(20ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(15ml)，在室溫下攪拌一整夜。濾取析出的固體，用EtOAc洗滌后，在減壓下進行干燥，得到4-[4-(芐氧基)-2-氯苯氧基]哌啶鹽酸鹽(1.3g)。
            
 參考例64   在含有4-(氨基苯氧基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(4.0gBeilstein RegistryNo.9262581)的吡啶(30ml)溶液中，在0℃下加入三氟苯磺酰氯(3.2g)，在室溫下攪拌一整夜。減壓蒸餾脫去溶劑后，用氯仿進行稀釋，將有機層依次用10％檸檬酸水溶液、水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝60∶1(V/V))提純，得到白色固體物質(5.3g)。
            
 在含有得到的化合物(700mg)的乙腈(10ml)溶液中，加入碳酸鉀(280mg)、碘代甲烷(0.28ml)，在50℃下攪拌3小時。將反應溶液用EtOAc進行稀釋，將有機層用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝3∶1(V/V))提純，得到無色油狀物(700mg)。
            
 使得到的油狀物(700mg)溶解于EtOAc(10ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(5ml)，在室溫下攪拌一整夜，濾取析出的固體，用EtOAc洗滌后，在減壓下進行干燥，得到3-氟-N-甲基-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]苯磺酰胺鹽酸鹽(480mg)。
            
 參考例65   在含有1-[(芐氧基)羰基]-4-(叔丁氧羰基)-2-哌啶羧酸(1.0g)的DMF(10ml)溶液中，加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(630mg)、1-羥基苯并三唑(440mg)，在室溫下攪拌1小時后，加入濃氨水(2ml)，在室溫下攪拌3小時。在反應容器中加入水，濾取析出的固體，用水洗滌后，在減壓下進行干燥，得到無色固體物質(870mg)。
            
 使得到的固體物質(860mg)溶解于EtOAc(10ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(5ml)，在室溫下攪拌一整夜。濾取析出的固體，用EtOAc洗滌后，在減壓下進行干燥，得到2-(氨基羰基)-1-哌啶羧酸芐酯鹽酸鹽(700mg)。
            
 參考例66   在含有4-(羥甲基)-1-苯甲酸甲酯的乙腈(20ml)溶液中，在0℃下添加吡啶(1.62ml)和4-硝基苯基氯碳酸酯(ニトロフェニルクロリドカルボネ一ト)(2.22g)，在室溫下攪拌2小時。在反應溶液中加入5％檸檬酸水溶液，用EtOAc萃取，將有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝4∶1(V/V))提純，得到淡褐色粉末(2.39g)。
            
 在含有得到的化合物(2.37g)的乙腈(30ml)溶液中，添加哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.47g)，在室溫下攪拌8小時。將反應溶液用EtOAc進行稀釋，用0.5M氫氧化鈉水溶液洗滌。將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將得到的殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝2∶1(V/V))提純，得到無色固體(3.32g)。
            
 在含有得到的化合物(3.30g)的THF(30ml)溶液中，加入甲醇(0.34ml)和1M氫氧化鈉水溶液(8.52ml)，在室溫下攪拌26小時。減壓蒸餾脫去溶劑后，在殘留物中加入1M鹽酸水溶液，用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥，減壓蒸餾脫去溶劑。利用己烷-EtOAc將得到的殘留物進行再結晶，得到無色粉末(2.37g)。
            
 在含有得到的化合物(729mg)的DMF(10ml)溶液中，添加氯化銨(321mg)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(767mg)、1-羥基苯并三唑(270mg)、TEA(0.83ml)，在室溫下攪拌3小時，在反應溶液中加入水，濾取析出的固體物質，用水洗滌，得到淡褐色粉末(722mg)。
            
 使得到的化合物(700mg)溶解于EtOAc(6ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(4.8ml)，在室溫下攪拌3小時。濾取得到的固體，用EtOAc洗滌后進行干燥，得到4-(氨基羰基)芐基哌啶-1-甲酸酯鹽酸鹽(541mg)。
            
 參考例67   在含有環己基甲醇(510mg)和三苯基膦(1.18g)的THF(5ml)溶液中，在0℃下滴入含有4-羥基安息香酸甲酯(460mg)和偶氮二羧酸二乙酯(0.71ml)的THF(5ml)溶液，在室溫下攪拌24小時。在反應溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(40ml)，用EtOAc萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將得到的殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝4∶1(V/V))提純，得到無色固體物質(930mg)。
            
 在含有得到的化合物(920mg)的甲醇(5ml)-THF(3ml)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(4.4ml)，在50℃下攪拌6小時。冷卻至室溫后，加入EtOAc(40ml)、水(30ml)，攪拌后，將有機層用1M氫氧化鈉水溶液萃取。將水層合并，用濃鹽酸使pH為1后，將水層用氯仿萃取，然后，用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將得到的殘留物用己烷-EtOAc進行再結晶，得到4-(環己基甲氧基)安息香酸(600mg)。
            
 在含有得到的化合物(370mg)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(350mg)的DMF(10ml)溶液中，加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(359mg)、1-羥基苯并三唑(254mg)，在室溫下攪拌12小時。在反應溶液中加入水，濾取析出的固體，用水洗滌后，在減壓下進行干燥，得到無色固體物質(610mg)。
            
 使得到的化合物(600mg)溶解于EtOAc(6ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(4ml)，在室溫下攪拌一整夜。濾取析出的固體，用EtOAc洗滌后，在減壓下進行干燥，得到1-[4-(環己基甲氧基)苯酰基]哌嗪鹽酸鹽(580mg)。
            
 與參考例67同樣地操作，得到參考例68～72的化合物。
            
 參考例73   在2M二甲胺-THF溶液(11.6ml)中，在-70℃下添加1.59M正丁基鋰-THF溶液(14.6ml)，攪拌10分鐘。升溫至0℃，添加3-氯-5-羥基吡啶(1.00g)，在室溫下攪拌一晚上。加入乙醇(15ml)后，減壓蒸餾脫去溶劑。在殘留物中加入水，用氯仿萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝10∶1(V/V))提純，得到3-二甲基氨基-5-羥基吡啶(176mg)。
            
 參考例74   在含有3-芐氧基-5-溴吡啶(400mg)和嗎啉(158mg)的Tol(10ml)溶液中，依次添加三亞芐基丙酮二鈀(21mg)、2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-聯二萘(124mg)、叔丁醇鈉(160mg)，在85℃下加熱4小時。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝20∶1(V/V))提純，得到無色油狀物(372mg)。
            
 在含有得到的化合物(370mg)的乙醇(20ml)溶液中，添加10％鈀-碳(催化劑量)，在氫氣環境下、在常溫常壓下攪拌1.5小時。濾去催化劑，將得到的濾液進行減壓濃縮，得到5-羥基-3-嗎啉吡啶(248mg)。
            
 與參考例74同樣地操作，得到參考例75～76的化合物。
            
 參考例77   在含有5-(苯磺酰氧基)-2-(溴甲基)吡啶(Beilstein RegistryNo.7430370、800mg)的甲醇(20ml)溶液中，添加甲醇鈉(393mg)，在室溫下攪拌4小時。在反應溶液中加入水，用EtOAc萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；EtOAc)提純，得到6-(甲氧基甲基)吡啶-3-醇(200mg)。
            
 參考例78   在3-芐氧基-5-氨基吡啶(250mg)的THF(10ml)溶液中，依次添加TEA(0.21ml)、二碳酸二叔丁酯(463mg)后，在60℃下加熱3小時。減壓蒸餾脫去溶劑后，加入水，用EtOAc萃取，將有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶1(V/V))提純，得到無色固體(153mg)。
            
 在含有得到的化合物(240mg)的乙醇(20ml)溶液中，添加10％鈀-碳(催化劑量)，在氫氣環境下、在常溫常壓下攪拌1.5小時。濾去催化劑，將得到的濾液進行減壓濃縮，得到(5-羥基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(167mg)。
            
 參考例79   在二乙基膦酰基乙酸甲酯(メチルジェチルホスフォノァセテ一ト)(732mg)的THF(10ml)溶液中，在0℃下加入氫化鈉(60％油混合物、139mg)的THF(10ml)溶液，攪拌15分鐘后，添加5-(芐氧基)煙醛(5-(ベンジロキシ)ニコチンァルデヒド)(495mg)，在常溫下攪拌4小時。在反應溶液中加入水，用EtOAc萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，得到無色固體(680mg)。
            
 在含有得到的化合物(330mg)的乙醇(20ml)溶液中，添加10％鈀-碳(催化劑量)，在氫氣環境下、在常溫常壓下攪拌2小時。濾去催化劑，將得到的濾液進行減壓濃縮，得到3-(5-羥基吡啶-3-基)丙酸甲酯(150mg)。
            
 參考例80   在氫化鋰鋁(1.49g)的THF(100ml)中，在-78度下加入5-(芐氧基)煙酸甲酯(3.52g)的THF(30ml)溶液，攪拌15分鐘后，在常溫下攪拌2小時。將反應溶液冷卻至0度后，依次添加水(1.49ml)、15％氫氧化鈉水溶液(1.49ml)、水(4.47ml)。濾去固體物質后，將得到的濾液進行減壓濃縮，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝10∶1(V/V))提純，得到無色固體(1.41g)。
            
 在含有得到的化合物(450mg)的苯(20ml)溶液中，依次添加溴乙酸叔丁酯(609mg)、四丁基硫酸氫銨(35mg)、50％氫氧化鈉水溶液(2ml)，在室溫下攪拌一整夜。用1M鹽酸水溶液進行中和，用EtOAc萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝6∶4(V/V))提純，得到無色油狀物(576mg)。
            
 在含有得到的化合物(570mg)的乙醇(20ml)溶液中，添加10％鈀-碳(催化劑量)，在氫氣環境下、在常溫常壓下攪拌1小時。濾去催化劑，將得到的濾液進行減壓濃縮，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝15∶1(V/V))提純，得到[(5-羥基吡啶-3-基)甲氧基]乙酸叔丁酯(400mg)。
            
 參考例81   在含有(2E)-3-[5-(芐氧基)吡啶-3-基]丙烯酸甲酯(300mg)的TFA(10ml)溶液中，添加五甲基苯(826mg)，在60℃下攪拌一整夜。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝10∶1(V/V))提純，得到(5-羥基吡啶-3-基)乙酸叔丁酯(180mg)。
            
 參考例82   在3-羥基煙酸甲酯(1.50g)的THF(60ml)溶液中，依次添加二異丙基乙胺(2.05ml)、甲氧基甲基氯化物(メトキシメチルクロラィド)(0.89ml)后，在室溫下攪拌一晚上。減壓蒸餾脫去溶劑后，加入水，用氯仿萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，得到無色油狀物(2.01g)。
            
 在氫化鋰鋁(838mg)的THF(50ml)中，在-78度下加入得到的化合物(1.98g)的THF(20ml)溶液，攪拌30分鐘后，在常溫下攪拌2小時。將反應溶液冷卻至0度后，依次添加水(0.84ml)、15％氫氧化鈉水溶液(0.84ml)、水(2.52ml)。濾去固體物質后，將得到的濾液進行減壓濃縮，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；EtOAc)提純，得到無色油狀物(838g)。
            
 在含有得到的化合物(828mg)的吡啶(10ml)溶液中，添加醋酸酐(1.39ml)，在室溫下攪拌1.5小時。減壓蒸餾脫去溶劑后，加入Tol(10ml)進行共沸，得到無色油狀物(1.01g)。
            
 在含有得到的化合物(1.01g)的二噁烷(10ml)溶液中，加入4M氯化氫-二噁烷溶液(3.58ml)，在常溫下攪拌1小時。減壓蒸餾脫去溶劑后，得到(5-羥基吡啶-3-基)甲基乙酸酯鹽酸鹽(973mg)。
            
 參考例95   在3-氰基芐基溴(2.0g)的Tol(50ml)溶液中加入三苯基膦(2.8g)，在80℃下攪拌5小時。冷卻至室溫后，過濾析出的結晶，用Tol洗滌。在減壓下使其干燥，得到(3-氰基芐基)(三苯基)鏻溴化物(3.4g)。
            
 在(3-氰基芐基)(三苯基)鏻溴化物(1.6g)、4-甲酰-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.75g)的DMF(20ml)溶液中，在冰水浴下加入氫化鈉(60％油狀物、141mg)，在室溫下攪拌一晚上。將反應液用EtOAc進行稀釋，用水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。蒸餾脫去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝6∶1(V/V))提純，得到油狀物。在得到的油狀物的(30ml)溶液中加入10％鈀-碳(100mg)，在氫氣流下攪拌2小時。使用氟鎂石除去催化劑，將溶劑進行濃縮，得到油狀物。使得到的油狀物溶解于EtOAc(10ml)，加入4M鹽酸-EtOAc溶液(5ml)，在室溫下攪拌6小時。將得到的固體用乙醚洗滌后，在減壓下使其干燥，得到3-[2-(4-哌啶基)乙基]苯甲腈鹽酸鹽(506mg)。
            
 與參考例95同樣地操作，得到參考例96～101的化合物。
            
 參考例102   在3-溴甲基安息香酸甲酯(50.0g)的Tol(400ml)溶液中加入三苯基膦(85.8g)，在80℃下攪拌10小時。冷卻至室溫后，過濾析出的結晶，用Tol洗滌。在減壓下使其干燥，得到(3-甲氧羰基芐基)(三苯基)鏻溴化物(107.6g)。
            
 在(3-甲氧羰基芐基)(三苯基)溴化鏻(84.6g)的DMF(250ml)溶液中，在冰水浴下加入叔丁醇鉀(22.5g)，在室溫下攪拌30分鐘后，在冰水浴下加入4-甲酰-1-哌啶甲酸叔丁酯(30.6g)的DMF(50ml)溶液，在室溫下攪拌一晚上。在反應液中加入醋酸(11.5ml)，在室溫下攪拌1小時后，用EtOAc進行稀釋，用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。蒸餾脫去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝7∶1(V/V))提純。將殘渣溶于EtOAc，加入活性炭，在室溫下攪拌2小時。使用氟鎂石除去活性炭，減壓蒸餾脫去溶劑，得到無色油狀物。
            
 在得到的油狀物的EtOAc(400ml)溶液中加入10％鈀-碳(4.58g)，在氫氣流下攪拌2小時。使用氟鎂石除去催化劑，將溶劑進行濃縮，得到叔丁基4-{2-[3-(甲氧羰基)苯基]乙基}-1-哌啶(45.4g)。
            
 與參考例102同樣地操作，得到參考例103的化合物。
            
 參考例104   在叔丁基4-{2-[3-(甲氧羰基)苯基]乙基}-1-哌啶(45.4g)的THF(200ml)、甲醇(50ml)混合溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(196ml)，在60℃下攪拌2小時。將有機溶劑進行減壓蒸餾，在冰水浴下、在殘渣中加入0.5M鹽酸(400ml)。將反應液用EtOAc進行稀釋，用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。蒸餾脫去溶劑，得到3-{2-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]乙基}安息香酸(43.5g)。
            
 與參考例104同樣地操作，得到參考例105的化合物。
            
 參考例106   使3-{2-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]乙基}安息香酸(17.8g)溶解于DMF(200ml)中，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳酰二亞胺鹽酸鹽(15.4g)、1-羥基苯并三唑(10.8mg)，在室溫下攪拌2小時。在反應液中加入氯化銨(8.57g)、TEA(22.3ml)，在室溫下攪拌一整夜。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾析出的結晶，使其干燥，得到叔丁基4-{2-[3-(氨基羰基)苯基]乙基}-1-哌啶(10.8g)。
            
 與參考例106同樣地操作，得到參考例107～118的化合物。
            
 參考例119   將4-[2-(4-{[(2-羥乙基)氨基]羰基}苯基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(280g)、四溴化碳(247mg)、2，6-盧剔啶(103≡1)溶解于二氯甲烷(5.6ml)，在冰水浴下加入三苯基膦(195mg)，在室溫下攪拌3小時。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝3∶7(V/V))提純，得到無色油狀物4-{2-[4-(1-氮丙啶基羰基)苯基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(136mg)。
            
 參考例120   使叔丁基4-{2-[3-(氨基羰基)苯基]乙基}-1-哌啶(13.8g)溶解于EtOAc(200ml)中，加入4M鹽酸-EtOAc溶液(130ml)，在室溫下攪拌4小時后進行濃縮。在得到的殘渣中加入乙腈，進行加熱，濾取析出的結晶，用EtOAc洗滌后，在減壓下使其干燥，得到3-[2-(4-哌啶基)乙基]苯酰胺鹽酸鹽(11.2g)。
            
 與參考例120同樣地操作，得到參考例121～139的化合物。
            
 參考例140   在氬氣流下、在4-[2-(3-溴苯基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.50g)和苯基硼酸(0.20g)的Tol(6ml)-水(2ml)溶液中，加入碳酸鈉(0.43g)、四(三苯基膦)鈀(80mg)，在100℃下進行加熱攪拌7小時。返回至室溫，用EtOAc進行稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂進行干燥后，蒸餾脫去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝10∶1(V/V))提純，得到4-[2-(3-聯苯基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.41g)。
            
 在4-[2-(3-聯苯基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.41g)的EtOAc(4ml)溶液中加入4M鹽酸/EtOAc(1.5ml)，在室溫下攪拌一整夜。濾取析出的結晶，用EtOAc己烷洗滌后，在減壓下進行干燥，得到4-[2-(3-聯苯基)乙基]哌啶鹽酸鹽(0.31g)。
            
 與參考例140同樣地操作，得到參考例141～142的化合物。
            
 參考例143   在4，4’-(1，3-丙烷二基)二哌啶(5.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯(2.6g)，在室溫下攪拌一整夜。將反應液用氯仿進行稀釋，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。蒸餾脫去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇∶濃氨水＝4∶1∶0.1(V/V))提純，得到4-[3-(4-哌啶基)丙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(2.2g)。
            
 在氬氣環境下、在2-氯-6-甲基吡啶(0.56g)和4-[3-(4-哌啶基)丙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(1.1g)的Tol(22ml)溶液中，加入叔丁醇鈉(0.52g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(100mg)、2-(二環己基膦)聯苯基(76mg)，在100℃下進行加熱攪拌1小時。返回至室溫，用EtOAc進行稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂進行干燥后，蒸餾脫去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝10∶1(V/V))提純，得到4-{3-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]丙基}-1-哌啶二羧酸叔丁酯(1.3g)。
            
 在4-{3-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]丙基}-1-哌啶二羧酸叔丁酯(1.3g)的EtOAc(25ml)溶液中加入4M鹽酸/EtOAc(10ml)，在室溫下攪拌一整夜。將反應液進行濃縮，加入2-丙醇-乙醚進行攪拌。濾取析出的固體后，在減壓下進行干燥，得到2-甲基-6-{4-[3-(4-哌啶基)丙基]-1-哌啶基}吡啶2鹽酸鹽(1.1g)。
            
 與參考例143同樣地操作，得到參考例144～145的化合物。
            
 參考例146   在4-(3-羥丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.00g)及TEA(4.8mL)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在0℃下滴入甲基磺酰氯(2.7mL)，在室溫下攪拌一整夜。將反應液用飽和小蘇打水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂進行干燥后，蒸餾脫去溶劑，將殘渣利用硅膠柱色譜法(洗提液；EtOAc∶己烷＝1∶3(V/V))提純，得到4-{3-[(甲基磺酰)氧基]丙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.1g)。
            
 將4-{3-[(甲基磺酰)氧基]丙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g)、1-哌嗪-1-基異喹啉2鹽酸鹽(980mg)、碳酸銫(1.02g)及碘化鈉(476mg)的DMI(20mL)懸濁液在140℃下攪拌1小時。在反應液中加入EtOAc，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥，蒸餾脫去溶劑。將殘渣利用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶1(V/V))提純，得到淡黃色油狀物質4-[3-(4-異喹啉-1-基哌嗪-1-基)丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.07g)。
            
 在4-[3-(4-異喹啉-1-基哌嗪-1-基)丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.44g)的EtOAc(15mL)溶液中滴入4M鹽酸-EtOAc溶液(5.0mL)，攪拌一整夜。將溶劑蒸餾后，將固體用EtOAc洗滌、濾取，得到白色固體1-[4-(3-哌啶-4-基丙基)哌嗪-1-基]異喹啉2鹽酸鹽(1.32g)。
            
 與參考例146同樣地操作，得到參考例154的化合物。
            
 參考例147   在5-羥基-煙酸甲酯(5.3g)、二異丙基乙胺(6.1ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中，加入氯蟻酸4-硝基苯酯(7.0g)，在室溫下攪拌1小時。將反應液用水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。蒸餾脫去溶劑。將得到的固體用EtOAc己烷洗滌后，在減壓下使其干燥，得到5-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}煙酸甲酯(8.4g)。
            
 與參考例147同樣地操作，得到參考例148的化合物。
            
 參考例151   將3-{2-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]乙基}安息香酸(12.5g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(863mg)、1-羥基苯并三唑(608mg)的DMF(15mL)在室溫下攪拌1小時后，加入2-溴乙胺氫溴酸鹽(2.30g)的TEA(1.6mL)溶液，進一步攪拌一整夜。在反應液中加入EtOAc及飽和小蘇打水，進行萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂進行干燥后，蒸餾脫去溶劑，得到4-[2-(3-{[(2-溴乙基)氨基]羰基}苯基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗產物。
            
 在4-[2-(3-{[(2-溴乙基)氨基]羰基}苯基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗產物的EtOAc溶液(15mL)溶液中，在室溫下加入4M鹽酸-EtOAc(5mL)，攪拌一整夜。通過減壓蒸餾脫去溶劑，得到白色固體N-(2-溴乙基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)苯酰胺鹽酸鹽(1.27g)。
            
 在N-(2-溴乙基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)苯酰胺鹽酸鹽(1.20g)、5-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}煙酸甲酯(1.02g)的乙腈(30mL)懸濁液中滴入TEA(0.90mL)，在室溫下攪拌一整夜。減壓蒸餾脫去反應溶劑后，加入飽和小蘇打水，用EtOAc萃取，用無水硫酸鎂進行干燥。將其過濾，蒸餾脫去溶劑，將殘渣利用2次硅膠柱色譜法(堿性二氧化硅；洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶2(V/V)。然后，中性二氧化硅；洗提液；氯仿∶甲醇＝19∶1(V/V))提純，得到白色粉末5-[({4-[2-(3-{[(2-溴乙基)氨基]羰基}苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)氧基]煙酸甲酯(762mg)。
            
 將5-[({4-[2-(3-{[(2-溴乙基)氨基]羰基}苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)氧基]煙酸甲酯(750mg)、碳酸鉀(300mg)、碘化鉀(361mg)的DMF(10mL)懸濁液在80℃下攪拌1小時。將反應液放置冷卻后，加入EtOAc，依次用飽和小蘇打水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥，減壓蒸餾脫去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝20∶1(V/V))提純，得到無色油狀物質5-{[(4-[2-(3-(氮丙啶-1-基羰基)苯基)乙基]哌啶-1-基)羰基]氧基}煙酸甲酯(630mg)。
            
 參考例152   在3-{2-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]乙基}安息香酸(600mg)、TEA(0.3ml)的Tol溶液(10ml)中，在冰水浴下加入疊氮化磷酸二苯酯(540mg)，在室溫下攪拌2小時。在反應液中加入EtOAc，用飽和小蘇打水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，得到無色油狀物(630mg)。將該無色油狀物(400ml)的Tol溶液(10ml)在110℃下攪拌1小時。返回至室溫，加入30％氨水溶液(0.2ml)，在室溫下攪拌15小時。在反應液中加入EtOAc，依次用1當量鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝95∶5(V/V))提純，得到4-{2-[3-(氨基羰基)氨基]苯基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(227mg)。
            
 在4-{2-[3-(氨基羰基)氨基]苯基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(227mg)的EtOAc溶液(9ml)溶液中，加入4M鹽酸-EtOAc(4ml)，在室溫下攪拌3小時。減壓蒸餾脫去溶劑，得到1-{3-[2-(4-哌啶)乙基]苯基}脲鹽酸鹽(185mg)。
            
 在1-{3-[2-(4-哌啶)乙基]苯基}脲鹽酸鹽(185mg)、TEA(0.2ml)的乙腈(5ml)溶液中，加入5-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}煙酸甲酯(228mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應液用EtOAc進行稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。蒸餾脫去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝10∶1(V/V))提純，得到5-{[(4-[2-(3-[(氨基羰基)氨基]苯基)乙基]-1-哌啶)羰基]氧基}煙酸甲酯(183mg)。
            
 與參考例152同樣地操作，得到參考例153的化合物。
            
 參考例155   將4-乙炔哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.5g)、碘苯(12.8g)溶解于THF∶TEA＝1∶1(V/V)的混合溶劑(125ml)，在室溫下依次加入碘化銅(455mg)、四三苯基膦鈀絡合物(1.38g)，在室溫下攪拌一整夜。蒸餾脫去溶劑，加入EtOAc，依次用1M鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂進行干燥后，蒸餾脫去溶劑，得到茶褐色油狀物。將其用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝19∶1(V/V))提純，得到淡褐色油狀物4-(苯基乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.5g)。
            
 在4-(苯基乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.0g)中加入4M氯化氫-EtOAc溶液(70ml)，在室溫下攪拌30分鐘。蒸餾脫去溶劑，得到白色粉末4-(苯基乙炔基)哌啶鹽酸鹽(5.4g)。
            
 實施例1   在含有1-羰基氯哌啶(745mg)的THF(10ml)溶液中，依次添加3-羥基吡啶(400mg)、TEA(1.17ml)、DMAP(催化劑量)后，在60℃下加熱5小時。將反應溶液冷卻后，加入水(3ml)，用EtOAc萃取。將萃取液進行水洗后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶1(V/V))提純，得到無色油狀物。使得到的油狀物質溶解于乙醇，加入草酸(378mg)的乙醇溶液進行處理，得到無色粉末。將其用己烷-乙醇進行再結晶，得到(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯草酸鹽(761mg)。
            
 實施例2   在含有三碳酰氯(590mg)的二氯甲烷(25ml)溶液中，滴入含有3-羥基吡啶(568mg)、吡啶(724μl)的二氯甲烷(20ml)溶液，在室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾脫去溶劑，使殘留物溶解于吡啶(30ml)中，加入由參考例22得到的化合物(1.2g)，在70℃下加熱4小時。在減壓下將反應溶液進行濃縮，加入氯仿及碳酸氫鈉水溶液，將有機層用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶2(V/V))提純，得到無色粉末。將其用己烷-EtOAc進行再結晶，得到(吡啶-3-基)-4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基}哌啶-1-羧酸酯(861mg)。
            
 與實施例2同樣地操作，得到實施例3～118、389～391、416、417和參考例83～93的化合物。
            
 實施例119   在含有三碳酰氯(1.48g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，滴入含有3-羥基吡啶(1.43g)、吡啶(1.46ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，在室溫下攪拌1小時。在反應溶液中滴入含有1-哌嗪羧酸叔丁酯(2.0g)、吡啶(0.97ml)的二氯甲烷(5ml)溶液后，加入吡啶(20ml)，在70℃下加熱4小時。在減壓下將反應溶液進行濃縮后，用EtOAc進行稀釋，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝4∶1(V/V))提純，得到無色固體(3.0g)。
            
 使得到的化合物(3.0g)溶解于EtOAc(20ml)-2-丙醇(10ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(10ml)，在室溫下攪拌一整夜。在減壓下將反應溶液進行濃縮，將得到的固體用EtOAc洗滌后，在減壓下進行干燥，得到3吡啶基1-哌啶甲酸酯2鹽酸鹽(2.66g)。
            
 在含有得到的化合物(190mg)及參考參考例70由環辛基甲醇合成的4-(環辛基甲氧基)安息香酸(176mg)的DMF(5ml)溶液中，加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二酰亞胺鹽酸鹽(150mg)、1-羥基苯并三唑(110mg)、二異丙基乙胺(0.23ml)，在室溫下攪拌一整夜。將反應溶液用EtOAc進行稀釋，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用EtOAc己烷再結晶，得到3-吡啶4-[4-(環辛基甲氧基)苯酰基]-1-哌嗪羧酸酯(240mg)。
            
 與實施例119同樣地操作，得到實施例120～136的化合物。
            
 實施例137   在含有6-氯煙腈(1.0g)、3-氯芐醇(1.0g)的DMF(10ml)溶液中加入叔丁醇鉀(810mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應溶液中加入水，濾取析出的固體，用水、己烷依次洗滌后，進行減壓干燥，得到褐色固體(1.3g)。
            
 在含有得到的化合物(1.3g)的乙醇(10ml)溶液中，加入5M氫氧化鈉水溶液(10ml)，在100℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，加入1當量鹽酸(56ml)，濾取析出的固體，用水洗滌后，在減壓下進行干燥，得到無色固體(0.82g)。
            
 在含有得到的化合物(176mg)、3-吡啶基1-哌嗪甲酸酯2鹽酸鹽(166mg)的DMF(5ml)溶液中，加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二酰亞胺鹽酸鹽(150mg)、1-羥基苯并三唑(110mg)、二異丙基乙胺(0.23ml)，在室溫下攪拌一整夜。將反應溶液用EtOAc進行稀釋，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用堿性硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶2(V/V))提純，得到無色油狀物(140mg)。
            
 在含有得到的化合物(140mg)的2-丙醇溶液中，加入草酸(35mg)，攪拌30分鐘。濾取析出的固體，用2丙醇-己烷洗滌后，在減壓下進行干燥，得到3-吡啶基4-({6-[(3-氯芐基)氧基]-3-吡啶}羰基)-1-哌嗪甲酸酯0.5草酸鹽(120mg)。
            
 與實施例137同樣地操作，得到實施例138的化合物。
            
 實施例139   在含有4-羥基苯酰胺(686mg)的乙腈(15ml)溶液中加入碳酸鉀(1.04g)、溴EtOAc(0.610ml)，在80℃下加熱2小時，將反應溶液冷卻后加入水(45ml)，濾取析出的固體物質，用水洗滌后進行干燥，得到淡褐色粉末的[4-(氨基羰基)苯氧基]乙酸乙酯(893mg)。
            
 使得到的化合物(870mg)溶解于THF(10ml)，添加乙醇(0.274ml)和1M氫氧化鈉水溶液(4.68ml)，在室溫下攪拌4小時。將反應溶液進行減壓濃縮后，用1M鹽酸水溶液做成酸性，濾取析出的固體物質進行干燥，得到淡褐色粉末的[4-(氨基羰基)苯氧基]醋酸酯(714mg)。
            
 在含有用實施例121的方法得到的3-吡啶基1-哌啶甲酸酯(3-ピリジル1-ピペリジンカルボキシレ一ト)2鹽酸鹽(252mg)的DMF(5ml)溶液中，加入TEA(0.251ml)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(259mg)、1-羥基苯并三唑(122mg)及上述合成化合物[4-(氨基羰基)苯氧基]醋酸酯(184mg)，在室溫下攪拌5小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，將有機層用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝95∶5(V/V))提純，將得到的固體用EtOAc乙腈進行再結晶，得到吡啶-3-基-4-{[4-(氨基羰基)苯氧基]乙酰基}哌啶-1-羧酸酯(274mg)。
            
 與實施例139同樣地操作，得到實施例140～141的化合物。
            
 實施例142   在含有3吡啶基1-哌嗪羧酸酯2鹽酸鹽(150mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入TEA(0.23ml)、苯磺酰氯(0.075ml)，在室溫下攪拌一整夜。將反應溶液用氯仿進行稀釋，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿)提純，將得到的固體用2-丙醇進行再結晶，得到3-吡啶基4-(苯基磺酰基)-1-哌嗪羧酸酯(130mg)。
            
 與實施例142同樣地操作，得到實施例143的化合物。
            
 實施例144   在含有3-吡啶基1-哌嗪甲酸酯(3-ピリジル1-ピペラジンカルボキシレ一ト)2鹽酸鹽(150mg)的吡啶(3ml)溶液中，加入氯蟻酸芐酯(91mg)，在室溫下攪拌12小時。在減壓下將反應溶液進行濃縮，用EtOAc進行稀釋，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，用2-丙醇(3ml)稀釋后，加入甲苯磺酸水合物(100mg)，進行攪拌。濾取析出的結晶，用2-丙醇進行再結晶，得到3-吡啶1，4-哌嗪二羧酸芐酯甲苯磺酸鹽(98mg)。
            
 與實施例144同樣地操作，得到實施例145～146的化合物。
            
 實施例147   在含有3-吡啶基4-[(4-芐氧基)苯酰基]-1-哌嗪羧酸酯(1.3g)的THF(20ml)-2-丙醇(20ml)中，添加10％鈀-碳(催化劑量)，在氫氣環境下、在常溫常壓下攪拌12小時。濾去催化劑，將得到的固體物質用EtOAc己烷進行再結晶，得到3-吡啶基4-(4-羥基苯酰基)-1-哌嗪羧酸酯(950mg)。
            
 在含有3-氯芐醇(200mg)和三苯基膦(360mg)的THF(5ml)溶液中，在0℃下滴入含有3-吡啶基4-(4-羥基苯酰基)-1-哌嗪羧酸酯(300mg)和二乙基偶氮二羧酸酯(0.62ml、40％Tol溶液)的THF(5ml)溶液，在室溫下攪拌3天。將反應溶液用氯仿進行稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝95∶5(V/V))提純，將得到的固體用2-丙醇進行再結晶，得到3-吡啶基4-(4-[(3-氯苯酰基)氧基]芐基)-1-哌嗪羧酸酯(260mg)。
            
 與實施例147同樣地操作，得到實施例148～166的化合物。
            
 實施例167   在含有3-吡啶基4-(4-羥基苯酰基)-1-哌嗪羧酸酯(530mg)、3-(溴甲基)苯酸甲酯(450mg)的乙腈(10ml)溶液中，加入碳酸鉀(270mg)，在80℃下攪拌1小時，在反應溶液中加入水，用EtOAc萃取，將有機層用水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶4(V/V))提純，得到無色固體物質(470mg)。
            
 將得到的固體物質(100mg)用EtOAc己烷進行再結晶，得到3-吡啶基4(4-{[3-(甲氧羰基)芐基]氧基}苯酰基)-1-哌嗪羧酸酯(88mg)。
            
 實施例168   使1-吡啶-3-基哌嗪-1，4-二羧酸-4-乙酯(0.732g)溶解于THF(15ml)、乙醇(8.0ml)，在冰水浴下滴入1M氫氧化鈉水溶液(3.9ml)。在室溫下攪拌2小時后，用1M鹽酸(0.5ml)進行中和。將反應液進行減壓濃縮，在殘留物中加入甲醇，用抽濾除去析出的鹽。將濾液進行濃縮，得到無色固體1-[(吡啶-3-基氧基)羰基]哌啶-4-羧酸(0.727g)。
            
 使得到的化合物(0.60g)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(0.93g)、1-羥基苯并三唑(0.51g)及環己烷甲胺(0.43g)，在室溫下攪拌15小時。在反應溶液中加入水，進一步攪拌1小時后，加入EtOAc和碳酸氫鈉溶液進行分液，將有機層依次用0.5M鹽酸、飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂進行干燥，減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶4(V/V))提純，得到無色粉末(0.69g)。將其用乙醇、己烷進行再結晶，得到(吡啶-3-基)-4-{[(環己基甲基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸酯(261mg)。
            
 與實施例168同樣地操作，得到實施例169～192、383～388和參考例94的化合物。
            
 實施例193   在含有1-芐基2-甲基1，2-哌嗪二羧酸酯(660mg；Beilstein RegistryNo.4236331)的吡啶(10ml)溶液中，加入3-氯吡啶碳酸酯(330mg)，在80℃下攪拌7小時。將反應溶液在減壓下濃縮后，用氯仿進行稀釋，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用堿性硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶1(V/V))提純，得到無色油狀物(700mg)。
            
 在含有得到的化合物(430mg)的THF(5ml)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(1.2ml)，在50℃下攪拌3小時。加入1M氫氧化鈉水溶液(0.8ml)，在50℃下進一步攪拌1小時后，冷卻至室溫，加入1當量鹽酸(2ml)，將反應溶液用EtOAc萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將析出的固體用EtOAc己烷洗滌后，在減壓下進行干燥，得到1-[(芐氧基)羰基]-4-[(3-吡啶氧基)羰基]-2-哌嗪羧酸(140mg)。
            
 與實施例193同樣地操作，得到實施例194～195的化合物。
            
 實施例196   使吡啶-3-基4({[2-(甲胺)苯基]氨基}羰基)哌啶-1-羧酸酯(0.41g)溶解于醋酸(10ml)，回流加熱2小時。蒸餾脫去溶劑后，用甲醇和乙醚進行再結晶，得到(吡啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯(307mg)。
            
 實施例197   使吡啶-3-基4[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯(0.249g)溶解于THF(5ml)，在冰水浴下加入4M氯化氫-EtOAc溶液(2.10ml)，在室溫下攪拌24小時。將反應溶液進行濃縮干透，得到吡啶-3-基4氨基哌啶-1-羧酸酯2鹽酸鹽(0.280g)。
            
 使得到的化合物(0.28g)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(0.28g)、1-羥基苯并三唑(0.16g)TEA(0.54ml)及6-苯基己酸(0.18g)，在室溫下攪拌15小時。在反應溶液中加入水，進一步攪拌1小時后，加入EtOAc和碳酸氫鈉溶液進行分液，將有機層用飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂進行干燥，減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷)提純，得到無色粉末。將其用甲醇、二乙醚進行再結晶，得到(吡啶-3-基)-4-[(6-苯基己酰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯(108mg)。
            
 實施例198   在含有3-吡啶4-[3-(芐氧基)苯氧基]-1-哌啶羧酸酯(4.0g)的THF(75ml)-2-丙醇(75ml)溶液中，添加10％鈀-碳(催化劑量)，在氫氣環境下、在常溫常壓下攪拌24小時。濾去催化劑后，將濾液進行減壓濃縮，將得到的固體物質用EtOAc己烷洗滌后，在減壓下進行干燥，得到3-吡啶4-(3-羥基苯氧基)-1-哌啶羧酸酯(2.2g)。
            
 實施例199   在含有3-吡啶4-[4-(芐氧基)苯氧基]-1-哌啶羧酸酯(3.7g)的THF(75ml)-2-丙醇(75ml)溶液中，添加10％鈀-碳(催化劑量)，在氫氣環境下、在常溫常壓下攪拌24小時。濾去催化劑后，將濾液進行減壓濃縮，將得到的固體物質用EtOAc己烷洗滌后，在減壓下進行干燥，得到3-吡啶4-(4-羥基苯氧基)-1-哌啶羧酸酯(2.4g)。
            
 實施例200   在含有3-吡啶4-(3-羥基苯氧基)-1-哌啶羧酸酯(160mg)、環己基甲醇(87mg)、三苯基膦(200mg)的THF(5ml)溶液中，在0℃下滴入偶氮二羧酸二乙酯(0.35ml、40％Tol溶液)，在室溫下攪拌24小時。將反應溶液用氯仿進行稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶1(V/V))提純。使得到的油狀物溶解于EtOAc(5ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(1ml)，在室溫下進行攪拌。減壓蒸餾脫去溶劑，將析出的固體用EtOAc2-丙醇洗凈后減壓干燥，得到3-吡啶基4-[3-(環己基甲氧基)苯氧基]-1-哌啶羧酸酯鹽酸鹽(94mg)。
            
 與實施例200同樣地操作，得到實施例201～205的化合物。
            
 實施例206   在含有3-吡啶4-(4-羥基苯氧基)-1-哌啶羧酸酯(160mg)、三氯芐醇(110mg)、三苯基膦(200mg)的THF(5ml)溶液中，在0℃下滴入偶氮二羧酸二乙酯(0.35ml、40％Tol溶液)，在室溫下攪拌24小時。將反應溶液用氯仿進行稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶3(V/V))提純。使得到的油狀物溶解于EtOAc(5ml)，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(1ml)，在室溫下進行攪拌。減壓蒸餾脫去溶劑，將析出的固體用EtOAc2-丙醇進行再結晶，得到3-吡啶4{4-[(3-氯芐基)氧基]苯氧基}-1-哌啶羧酸酯(45mg)。
            
 與實施例206同樣地操作，得到實施例207～212的化合物。
            
 實施例213   在含有5-[({4-[4-(芐氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)氧基]煙酸甲酯的乙醇(100ml)溶液中，添加10％鈀-碳(催化劑量)，在氫氣環境下、在常溫常壓下攪拌一整夜。濾去催化劑，將得到的濾液進行減壓濃縮，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝15∶1(V/V))提純，得到無色油狀物(1.08g)。
            
 在含有得到的化合物(450mg)及3-環己基-1-丙醇(315mg)的THF(20ml)溶液中，添加2.2M偶氮二羧酸二乙酯(1.01ml)、三苯基膦(581mg)，在50℃下加熱22小時。在反應溶液中加入水，用氯仿萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝2∶1(V/V))提純，得到5-[({4-[4-(3-環己基丙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)氧基]煙酸甲酯(242mg)。
            
 與實施例213同樣地操作，得到實施例214～216的化合物。
            
 實施例217   在含有5-[({4-[4-(芐氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)氧基]煙酸(200mg)的THF(10ml)溶液中，添加10％鈀-碳(催化劑量)，在氫氣環境下、在常溫常壓下攪拌3小時。濾去催化劑，將得到的濾液進行減壓濃縮，得到5-[({4-[4-(羥基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)氧基]煙酸草酸鹽(55mg)。
            
 實施例218   將用與實施例2同樣的方法得到的實施例29的化合物(4.0g)溶解于THF(30ml)、甲醇(15ml)，在冰水浴下滴入1M氫氧化鈉水溶液(12ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，在冰水浴下用1M鹽酸(12ml)進行中和。濾取析出的無色固體，得到5-{[(4-[4-(3-氟芐基)氧基]苯氧基)哌啶-1-基]羰基}氧基}煙酸(3.52g)。
            
 與實施例218同樣地操作，得到實施例219～224及實施例226～243的化合物。
            
 實施例225   在含有三碳酰氯(1.56g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，滴入含有5-羥基煙酸甲酯(2.20g)和吡啶(4ml)的二氯甲烷(30ml)溶液，在室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾脫去溶劑，使殘留物溶解于吡啶(50ml)中，加入4-(2-苯乙基)哌啶鹽酸鹽(2.70g)，在80℃下加熱一整夜。將反應溶液進行減壓濃縮，加入EtOAc及碳酸氫鈉水溶液，將有機層用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶1(V/V))提純，得到無色粉末。將其用己烷-EtOAc進行再結晶，得到5-({[4-(2-苯乙基)哌啶-1-基]羰基}氧基)煙酸甲酯(3.95g)。
            
 使5-({[4-(2-苯乙基)哌啶-1-基]羰基}氧基)煙酸甲酯(3.95g)溶解于THF(32ml)、甲醇(16ml)，在冰水浴下滴入1M氫氧化鈉水溶液(16ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，在冰水浴下用1M鹽酸(16ml)進行中和。濾取析出的無色固體，將其用甲醇-水進行再結晶，得到5-({[4-(2-苯乙基)哌啶-1-基]羰基}氧基)煙酸(3.70g)。
            
 實施例244   使實施例219的化合物5-{[(4-[4-(3-氟芐基)氧基]苯氧基)哌啶-1-基]羰基}氧基}煙酸(0.50g)溶解于DMF(8.0ml)，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(0.38mg)、1-羥基苯并三唑(0.22g)及甘氨酸叔丁酯(0.21g)，在室溫下攪拌15小時。在反應溶液中加入水，進一步攪拌1小時后，加入EtOAc和碳酸氫鈉溶液進行分液，將有機層用飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂進行干燥，減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶1(V/V))提純，得到無色油狀物(0.444g)。
            
 使得到的化合物(0.444g)溶解于二氯甲烷(5.0ml)，在冰水浴下加入TFA(1.15ml)。在同溫度下攪拌24小時后，濃縮反應液，得到黃色固體。將其用乙醇和二甲醚進行再結晶，得到{[(5-{[(4-[4-(3-氟芐基)氧基]苯氧基)哌啶-1-基]羰基}氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基}醋酸(348mg)。
            
 利用與實施例244同樣的酰胺化反應，得到實施例245～257的化合物。
            
 實施例258   在含有實施例54的化合物(400mg)和[(3-氨基羰基)苯基]硼酸(176mg)的二甲氧基乙烷(12ml)溶液中，依次添加水(4ml)、碳酸鈉(337mg)、四三苯基膦鈀(115mg)后，在80℃下加熱5小時。將反應溶液冷卻后，用EtOAc進行稀釋，將有機層水洗后，用無水硫酸鎂進行干燥，減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶5(V/V))提純，得到5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-3-基-4-芐基哌啶-1-羧酸酯(205mg)。
            
 與實施例258同樣地操作，得到實施例259、265、266、399的化合物。
            
 實施例260   在含有5-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基}哌啶-1-羧酸酯(174mg)的THF(10ml)溶液中，加入4M氯化氫-二噁烷溶液(1.8ml)，在60℃下攪拌4小時。減壓蒸餾脫去溶劑，得到5-氨基哌啶-3-基4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基}吡啶-1-羧酸酯鹽酸鹽(74mg)。
            
 實施例261   在含有5-[4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基}哌啶-1-羧酸酯草酸鹽(240mg)的THF(10ml)溶液中，添加1M氫氧化鈉水溶液(3.24ml)，在60℃下攪拌5小時。在反應溶液中加入1M鹽酸水(3.24ml)后，減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝10∶1(V/V))提純。使得到的油狀物溶解于乙醇水，加入草酸(24mg)，使其結晶化，得到1-5-{[(4-[4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基]哌啶-1-基)羰基]氧基}吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸草酸鹽(93mg)。
            
 實施例262   在含有5-[(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)甲基]吡啶-3-基4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基}哌啶-1-羧酸酯(333mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，添加TFA(1.0ml)，在室溫下攪拌一晚上。減壓蒸餾脫去溶劑，得到[(5-{[(4-[4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基]哌啶-1-基)羰基]氧基}吡啶-3-基)甲氧基醋酸(232mg)。
            
 實施例263   在含有5-[(乙酰氧基)甲基]吡啶-3-基4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基}哌啶-1-羧酸酯草酸鹽(1.10g)的THF(20ml)溶液中，添加1M氫氧化鈉水溶液(7.65ml)，在65℃下攪拌3小時。將反應液用1M鹽酸水進行中和，用氯仿萃取后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝12∶1(V/V))提純，得到5-(羥甲基)吡啶-3-基4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基}哌啶-1-羧酸酯(770mg)。
            
 實施例264   在含有5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-3-基4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基}哌啶-1-羧酸酯(158mg)的THF(5ml)溶液中，添加1M氫氧化鈉水溶液(1.11ml)，在60℃下攪拌3小時。減壓蒸餾脫去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝10∶1(V/V))提純，得到(2E)-3-(5-{[(4-[4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基]哌啶-1-基)羰基]氧基}吡啶-3-基)丙烯酸(88mg)。
            
 實施例267   (a)在含有3-[2-(4-哌啶基)乙基]苯甲腈鹽酸鹽(475mg)、TEA(0.58ml)的乙腈(10ml)溶液中，加入5-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}煙酸甲酯(723mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應液用EtOAc進行稀釋，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。蒸餾脫去溶劑，將得到的殘渣用于堿性硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶1(V/V))，除去副產物硝基苯酚后，用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝3∶2(V/V))提純，得到5-[({4-[2-(3-氰基苯基)乙基]-1-哌啶基}羰基)氧基]煙酸甲酯(284mg)。
            
 (b)在5-[({4-[2-(3-氰基苯基)乙基]-1-哌啶基}羰基)氧基]煙酸甲酯(272mg)的THF(5ml)-水(4ml)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.69ml)，在室溫下攪拌一整夜。在反應液中加入1M鹽酸(0.69ml)，濾取析出的結晶。將結晶用熱甲醇水溶液洗滌后，使其干燥，得到5-[({4-[2-(3-氰基苯基)乙基]-1-哌啶基}羰基)氧基]煙酸酯(240mg)。
            
 與實施例267的工序(a)同樣地操作，得到參考例149～150及實施例268～272、392、396、400、402、413、419、421、422的化合物。
            
 與在實施例267的工序(a)之后進行的工序(b)的方法同樣地操作，得到實施例273～317、393～395、401、403、405、406、414、418的化合物。
            
 實施例318   在5-[({4-[2-(3-氰基苯基)乙基]-1-哌啶基}羰基)氧基]煙酸酯(102mg)DMF(3.0ml)溶液中，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(62mg)、1-羥基苯并三唑(43mg)、氯化銨(43mg)、TEA(0.038ml)，在室溫下攪拌一整夜。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將析出的結晶進行過濾，使其干燥。將得到的結晶用EtOAc己烷進行再結晶，得到5-(氨基羰基)-3-吡啶4-[2-(3-氰基苯基)乙基]-1-哌啶羧酸酯(81mg)。
            
 利用同樣的方法，得到實施例319～382、397、398、404、408～412、415、420、423的化合物。
            
 實施例407   在三苯基(吡啶-4-基甲基)氯化鏻鹽酸鹽(4.75g)和4-甲酰哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.91g)的DMF(50ml)溶液中，在冰水浴下加入叔丁醇鉀(2.73g)，在室溫下攪拌一整夜。將反應液用EtOAc稀釋，依次用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。蒸餾脫去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝1∶2(V/V))提純，得到白色固體(2.05g)。
            
 使得到的固體(2.04g)溶解于EtOAc(30ml)，加入10％鈀碳(200mg)，在氫存在下、在室溫下攪拌3小時。濾去催化劑后，將溶劑進行濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶醋酸乙酯＝1∶1(V/V))提純，得到白色固體4-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.70g)。
            
 在4-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.02g)的乙醇(25ml)溶液中，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(0.88ml)、氧化鉑(100mg)，在氫存在下(3.5atm)攪拌24小時。進行氬氣置換后，用甲醇稀釋，使用氟鎂石進行過濾、減壓濃縮。將析出來的固體用EtOAc-己烷洗滌后，在減壓下使其干燥，得到白色固體4-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(850mg)。
            
 在4-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯鹽酸鹽(1.13g)、2-氯-6-甲基吡啶(431mg)及叔丁醇鈉(487mg)的甲苯(10ml)溶液中，加入2-(二環己基膦酰基)聯苯(71mg)及(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮-鈀(93mg)，在120℃下攪拌1小時。將反應液放置冷卻后，加入飽和碳酸鈉水溶液，用EtOAc萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥，蒸餾脫去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；己烷∶EtOAc＝10∶1(V/V))提純，得到紅色油狀物質4-{2-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(650mg)。
            
 在4-{2-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(650mg)的EtOAc(10ml)溶液中，加入4M氯化氫-EtOAc溶液(2ml)，在室溫下攪拌2天。將反應液進行濃縮，得到黃色無定形物2-甲基-6-[4-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶-1-基]吡啶2鹽酸鹽(644mg)。
            
 在2-甲基-6-[4-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶-1-基]吡啶2鹽酸鹽(520mg)、TEA(0.50ml)的乙腈(10ml)溶液中，加入5-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}煙酸甲酯(505mg)，在室溫下攪拌3小時。將反應液用EtOAc進行稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。蒸餾脫去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(洗提液；氯仿∶甲醇＝98∶2(V/V))提純，得到5-{[(4-{2-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]氧基}煙酸甲酯(424mg)。
            
 在5-{[(4-{2-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]氧基}煙酸甲酯(208mg)的THF(5ml)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.45ml)，在室溫下攪拌一整夜。將反應液進行濃縮，得到5-{[(4-{2-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]氧基}煙酸鈉鹽(158mg)。
            
 在5-{[(4-{2-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]氧基}煙酸鈉鹽(210mg)的DMF(10ml)溶液中，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(103mg)、1-羥基苯并三唑(90mg)、氯化銨(119mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應液用EtOAc進行稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸餾脫去溶劑，將得到的殘渣用EtOAc-己烷進行再結晶，得到5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-{2-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}哌啶-1-羧酸酯(150mg)。
            
 實施例438   使用有大白鼠腦破碎液的抑制FAAH活性的物質的篩選   (1)大白鼠腦破碎液的配制   將10周齡的SD系雄性大白鼠(日本SLC社)在乙醚麻醉下斷頭，摘除大腦，測定重量。加入重量的5倍容量的冰凍過的緩沖液(50mMTris-HCl(pH7.4)、0.32M Sucrose)，在冰中利用勻漿器磨碎至成為均勻的懸濁液。離心分離(1500×g，4℃，15分鐘)后，將其上清液進一步進行離心分離(15000×g，4℃，20分鐘)，得到沉淀，利用超聲波發生器(UR-20P；トミ一精工社)進一步進行超聲波破碎(Power dial 4)5秒。利用色素結合法(蛋白質含量分析CBB溶液；ナカラィテスク社)測定得到的破碎液的蛋白質濃度。使用緩沖液(50mM Tris-HCl(pH8.0)、1mMEDTA、0.1mg/ml BSA、100mM NaCl)稀釋大白鼠腦破碎液，以使其蛋白質濃度為60μg/ml，配制酶液。
            
 (2)抑制FAAH活性的物質的篩選   配制由2μCi/ml放射標記花生四烯酸乙醇胺(Anandamide[ethanolamine 1-3H](American Radiolabeled Chemical社))、8μM花生四烯酸乙醇胺(フナコシ社)、50mM Tris-HCl(pH8.0)、1mM EDTA、0.1mg/ml BSA及100mM NaCl構成的基質液。按照使其為1nM～100μM的方法配制溶解于DMSO的試驗物質溶液。在50μl的酶液中加入50μl的上述基質液、1μl的試驗物質溶液，放置1小時。另外，作為對比樣，添加DMSO替代試驗物質溶液。對其加入200μl的氯仿和甲醇的1∶1(容量比)溶液進行攪拌。通過離心分離(15000轉/分鐘、2分鐘)，分離成上層(水/甲醇層)為分解產物乙醇胺(ethanolamine 1-3H)、下層(氯仿層)為未反應的放射標記花生四烯酸乙醇胺(Anandamide[ethanolamine 1-3H])。將上層的30μl移到96孔耐有機溶劑性微量白盤(PicoPlate-96；PerkinElmer社)，加入150μl的微閃爍液(マィクロシンチ)20(PerkinElmer社)，用微板閃爍計數器(TopCountTM；Beckman社)進行測定。與對比樣比較，選擇使測定值減少的物質作為抑制FAAH活性的物質。
            
 (3)FAAH活性抑制物質的IC50值的測定   將化合物溶解于DMSO，以使其為1nM～100μM，配制試驗物質溶液，用前述所述的方法研究給FAAH活性帶來的影響。使用DMSO作為對比樣。根據各測定值，減去取代酶液而使用緩沖液(50mMTris-HCl(pH8.0)、1mM EDTA、0.1mg/ml BSA及100mM NaCl)使其反應時的測定值。以對比樣的測定值為100％，求出IC50值。例如，在實施例2、151、225、228、273、324、325及359的化合物中，IC50值分別為0.14nM、27nM、0.37nM、0.19nM、0.65nM、0.54nM、2.5nM及1.3nM。
            
 由以上結果顯示，通過使表達FAAH或功能FAH的組織破碎液接觸試驗物質，測定試驗物質依賴的FAAH活性的變化，可以篩選抑制FAAH活性的物質，即尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑。
            
 實施例439   使用有來自人膀胱上皮癌的細胞的抑制FAAH活性的物質的篩選   (1)抑制FAAH活性的物質的篩選   在48孔細胞培養板上，使用每1孔含有1×105個、10％牛胎兒血清(HyClone社)的RPM11640培養基(Invitrogen社)，播種來自人膀胱上皮癌的細胞株5637細胞(HTB-9；ATCC)。在37℃下培養12小時以上后，將細胞用每1孔400μl的緩沖液(Hank’s Balanced Salt Solution、20mM Hepes-NaOH(pH7.4))洗滌。在基質液(3μCi/ml放射標記花生四烯酸乙醇胺(Anandamide[ethanolamine 1-3H])、含有10μM花生四烯酸乙醇胺的前述緩沖液)中添加溶解于DMSO的試驗物質，以使其為0.003nM～30nM。僅添加DMSO作為對比樣。在上述細胞中加入每1孔100μl的基質液，在CO2恒溫箱內、在37℃下恒溫30分鐘。然后，將細胞培養板移到冰上，將基質液吸引除去，加入每1孔75μl的冰凍過的細胞溶解用溶液(含有0.5％.TritonX-100、具有10μM的FAAH抑制活性的化合物cyclohexylcarbamic acid 3’-carbamoylbiphenyl-3-ylester(URB 597；Cayman chemical社；Kathurla等、Nature Med、第9卷、第76-81頁、2003年)的前述緩沖液)進行攪拌。將得到的細胞溶解液移入每個池1.5ml容量的樣品管，加入150μl的氯仿和甲醇1∶1(容量比)溶液進行攪拌。當進行離心分離(15000轉/分鐘、2分鐘)時，分離成上層(水/甲醇層)為分解產物的乙醇胺(ethanolamine 1-3H)、下層(氯仿層)為未反應的放射標記花生四烯酸乙醇胺。將上層的25μl移到96孔的耐有機溶劑性微量白盤(PicoPlate-96；PerkinElmer社)，加入150μl的微閃爍液(マィクロシンチ)20(PerkinElmer社)，用微板閃爍計數器(TopCountTM；Beckman社)進行測定。與對比樣比較，選擇使測定值減少的物質作為抑制FAAH活性的物質。
            
 (2)FAAH活性抑制物質的IC50值的測定   在基質液中加入溶于DMSO以使其為10mM的化合物，以使其為0.003nm～30nM，用前述所述的方法研究給FAAH活性帶來的影響。在基質液中添加DMSO作為負對照、添加URB597作為正對照，以使其為10μM，將正對照的測定值設定為0％，將負對照的測定值設定為100％，求出C50值。將試驗結果示于表64。
            
 由以上的結果可以確認，在代表的本發明的化合物中，具有優良的FAAH抑制活性，另外，還顯示通過使表達FAAH或功能FAAH的細胞接觸試驗物質，測定試驗物質依賴的FAAH活性的變化，可以篩選抑制FAAH活性的物質，即尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑。
            
 實施例440   使用給藥有試驗物質的大白鼠的組織破碎液的抑制FAAH活性的物質的篩選   (1)對大白鼠的給藥及組織破碎液的配制   對2只9周齡的Wistar系雄性大白鼠(日本SLC社)以1～3mg/kg口服給藥懸濁于0.5％甲基纖維素(MC)溶液的試驗物質，對2只大白鼠口服給藥0.5％MC溶液作為對照。30分鐘后，在乙醚麻醉下從大動脈采取血液。然后，斷頭、摘取大腦。
            
 用等量的生理鹽水稀釋采取的血液3ml，輕輕地層疊在離心管內的3ml血球分離劑(Nycoplep；AXIS-SHIELD社)的上面。進行離心分離(400×g、20分鐘)，采取單核細胞層。將得到的單核細胞用生理食鹽水洗滌2次，在測定前凍結保存在-20℃下。
            
 在摘取的大白鼠的大腦中，加入重量的5倍容量的冰水浴的緩沖液(50mM、Tris-HCl(pH8.0)、1mM EDTA)，在冰中利用勻漿器磨碎至成為均勻的溶液。利用超聲波發生器(UR-20P(Power dial4)；トミ一精工社)進一步進行超聲波破碎5秒鐘。在前述凍結保存的單核細胞中，加入冰凍過的緩沖液(50mM Tris-HCl(pH8.0)、1mM EDTA)100μl，利用超聲波發生器(UR-20P(Power dial4)；トミ一精工社)進行超聲波處理5秒鐘。對腦、單核細胞的破碎液，利用色素結合法(蛋白質定量CBB溶液；ナカラィテスク社)測定蛋白質濃度。使用緩沖液(50mMTris-HCl(pH8.0)、1mM EDTA、0.1mg/ml BSA、100mM NaCl)稀釋大白鼠腦、單核細胞的破碎液，以使其蛋白質濃度分別為80μg/ml、400μg/ml，做成酶液。
            
 (2)FAAH活性的測定   在50μl的酶液中加入50μl的基質液(2μCi/ml放射標記花生四烯酸乙醇胺(Anandamide[ethanolamine 1-3H])(American RadiolabeledChemical社))、8μm花生四烯酸乙醇胺(フナコシ社)、50mMTris-HCl(pH8.0)、1mM EDTA)，在室溫下使其反應1小時。加入200μl的氯仿和甲醇1∶1(容量比)溶液進行攪拌。利用離心分離(12000×g、2分鐘)，分離成上層(水/甲醇層)為分解產物的乙醇胺(ethanolamine1-3H)、下層(氯仿層)為未反應的放射標記花生四烯酸乙醇胺(Anandamide[ethanolamine 1-3H])。將上層的25μl移到96池的耐有機溶劑性微量白盤(PicoPlate-96；PerkinElmer社)，加入150μl的微閃爍(マィクロシンチ)20(PerkinElmer社)，用微板閃爍計數器(TopCountTM；Beckman社)進行測定。
            
 將不給藥試驗物質的對照大白鼠的腦、單核細胞的破碎液中的FAAH活性設定為100％，將不含有組織破碎液的緩沖液(50mMTris-HCl(pH8.0)、1mM EDTA、0.1mg/ml BSA及100mM NaCl)的FAAH活性設定為0％，求出給藥有試驗物質的大白鼠組織破碎液的FAAH活性的相對值(％)。選擇使FAAH活性的相對值降低的物質作為抑制FAAH活性的物質。
            
 由以上結果顯示，在對實驗動物給藥試驗物質后，通過測定摘取的組織的破碎液中的試驗物質依賴的FAAH活性的變化，可以篩選抑制FAAH活性的物質，即尿頻·尿失禁治療劑、膀胱過度活動癥治療劑及/或疼痛治療劑。
            
 實施例441   相對環磷酰胺(CPA)誘發尿頻大白鼠的化合物的作用   使用病態標本研究化合物的膀胱刺激癥狀改善作用。已知有，環磷酰胺(CPA)通過全身給藥，變換成作為代謝物的丙烯醛，由尿中傷害膀胱粘膜。在大白鼠中，由于通過CPA給藥可以誘發伴有出血性膀胱炎的膀胱疼痛或尿頻狀態，因此可以進行對這些癥狀的藥效評價。在實驗中，使用9周齡的Wistar系雌性大白鼠(チャ一ルスリパ一社)。將CPA(100mg/kg)進行腹腔內給藥，在2天后進行實驗。口服給藥(p.o.)化合物15分鐘后，強制性地口服給藥蒸餾水(30ml/kg)。將大白鼠放入代謝籠，連續測定排尿重量1小時。通過總排尿量除以總排尿次數，算出有效膀胱容量。其結果，在作為溶劑的0.5％甲基纖維素(MC)給藥組中，有效膀胱容量減少，確認尿頻狀態。其有效口服給藥量為實施例2、218及261的化合物為3mg/kg，實施例225、228、273、313、324、325及359的化合物為1mg/kg。這些化合物使減少的有效膀胱容量增加，改善了尿頻狀態。
            
 實施例442   L5/L6脊髓神經結扎大白鼠(神經原性疼痛標本)中的化合物的抗觸摸痛效果   在戊巴比妥麻醉下，施行用絹絲結扎雄性5-6周齡SD大白鼠的左側的L5及L6脊髓神經的手術。鎮痛作用的評價法采用von Frey hairtest。即，用毛發(hair)捅動物的后腿背面，將引起抬腿反應的最小的毛發的強度設定為對機械刺激的反應閾值(log gram)。由于通過前期研究可以確認，動物的手術側腿的反應閾值在手術后第7天～第14天之間顯著降低(位于觸摸痛狀態)，故試驗化合物的抗觸摸痛效果在手術后第7天～第14天之間的任意一天進行評價。在試驗化合物評價前一天，測定試驗化合物給藥前反應閾值。以試驗化合物給藥前反應閾值的組間平均值之差及組內的偏差變小的方式將動物分組。在試驗化合物評價試驗中，測定試驗化合物給藥后反應閾值。試驗化合物在反應閾值測定的60分鐘前進行口服給藥。分別將溶劑給藥組的手術側腿及非手術側腿的反應閾值定義為0％及100％算出試驗化合物的抗觸摸痛作用的效力。其結果，實施例126的化合物在10mg/kg口服給藥中顯示74％的效力。
            
 [表1]     
            
      [表2]     
            
      [表3]     
            
      [表4]     
            
      [表5]     
            
      [表6]     
            
      [表7]     
            
      [表8]     
            
      [表9]     
            
      [表10]     
            
      [表11]     
            
      [表12]     
            
      [表13]     
            
      [表14]     
            
      [表15]     
            
      [表16]     
            
        
            
      [表17]     
            
        
            
      [表18]     
            
        
            
      [表19]     
            
        
            
      [表20]     
            
        
            
      [表21]     
            
        
            
      [表22]     
            
         [表23]     
            
        
            
      [表24]     
            
      [表25]     
            
        
            
      [表26]     
            
        
            
      [表27]     
            
        
            
      [表28]     
            
        
            
      [表29]     
            
        
            
      [表30]     
            
        
            
      [表31]     
            
        
            
      [表32]     
            
         [表33]     
            
      [表34]     
            
        
            
      [表35]     
            
      [表36]     
            
      [表37]     
            
      [表38]     
            
      [表39]     
            
      [表40]     
            
      [表41]     
            
      [表42]     
            
      [表43]     
            
      [表44]     
            
      [表45]     
            
      [表46]     
            
      [表47]     
            
      [表48]     
            
      [表49]     
            
      [表50]     
            
      [表51]     
            
      [表52]     
            
      [表53]     
            
      [表54]     
            
      [表55]     
            
      [表56]     
            
      [表57]     
            
      [表58]     
            
      [表59]     
            
      [表60]     
            
      [表61]     
            
      [表62]     
            
      [表63]     
            
      [表64]     
            
      [表65]     
            
        
            
      [表66]     
            
        
            
     
            
      [表67]     
            
        
            
     
            
      [表68]     
            
        
            
      [表69]     
            
        
            
     
            
      [表70]     
            
        
            
     
            
      [表71]     
            
        
            
      [表72]     
            
      [表73]     
            
      工業應用的可能性   由于本發明化合物具有優良的FAAH控制活性，因此，對FAAH參與的疾患、特別是尿頻·尿失禁、膀胱過度活動癥及/或疼痛、特別是神經源性疼痛的治療是有用的。 
            
序列表之非關鍵詞文字
            
在下面的序列表的序列號1的數字識別號<223>，揭示發明者。
            
序列表
            
<110>安斯泰來制藥株式會社(Astellas Pharma Inc.)
            
<120>吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物
            
(Pyridyl non aromatic hetero ring including nitrogen-1-carboxylic acid ester derivative)
            
<130>SCT072607-47
            
<150>JP2005-40197
            
<151>2005-02-17
            
<150>JP2005-303065
            
<151>2005-10-18
            
<160>8
            
<170>PatentIn version 3.1
            
<210>1
            
<211>2063
            
<212>DNA
            
<213>Homo sapiens
            
<220>
            
<221>CDS
            
<222>(36)..(1772)
            
<223>Inventor；Ishii，Takahiro；Sugane，Takashi；Maeda，Jun；Narazaki，Fumie；Kakefuda，Akio；Sato Kentaro；Takahashi，Tatsuhisa；Kanayama，Takatoshi；Saitoh，Chikashi；Suzuki，Jotaro；Kanai Chisato
            
<400>1
            
tgccgggcgg taggcagcag caggctgaag ggatc atg gtg cag tac gag ctg53
            
   Met Val Gln Tyr Glu Leu
            
   1   5
            
tgg gcc gcg ctg cct ggc gcc tcc ggg gtc gcc ctg gcc tgc tgc ttc   101
            
Trp Ala Ala Leu Pro Gly Ala Ser Gly Val Ala Leu Ala Cys Cys Phe
            
10  15  20
            
gtg gcg gcg gcc gtg gcc ctg cgc tgg tcc ggg cgc cgg acg gcg cgg   149
            
Val Ala Ala Ala Val Ala Leu Arg Trp Ser Gly Arg Arg Thr Ala Arg
            
25  30  35
            
ggc gcg gtg gtc cgg gcg cga cag aag cag cga gcg ggc ctg gag aac   197
            
Gly Ala Val Val Arg Ala Arg Gln Lys Gln Arg Ala Gly Leu Glu Asn
            
40  45  50
            
atg gac agg gcg gcg cag cgc ttc cgg ctc cag aac cca gac ctg gac245
            
Met Asp Arg Ala Ala Gln Arg Phe Arg Leu Gln Asn Pro Asp Leu Asp
            
55  60  65  70
            
tca gag gcg ctg cta gcc ctg ccc ctg cct cag ctg gtg cag aag tta293
            
Ser Glu Ala Leu Leu Ala Leu Pro Leu Pro Gln Leu Val Gln Lys Leu
            
75  80  85
            
cac agt aga gag ctg gcc cct gag gcc gtg ctc ttc acc tat gtg gga341
            
His Ser Arg Glu Leu Ala Pro Glu Ala Val Leu Phe Thr Tyr Val Gly
            
90  95  100
            
aag gcc tgg gaa gtg aac aaa ggg acc aac tgt gtg acc tcc tat ctg389
            
Lys Ala Trp Glu Val Asn Lys Gly Thr Asn Cys Val Thr Ser Tyr Leu
            
105 110 115
            
gct gac tgt gag act cag ctg tct cag gcc cca agg cag ggc ctg ctc437
            
Ala Asp Cys Glu Thr Gln Leu Ser Gln Ala Pro Arg Gln Gly Leu Leu
            
120 125 130
            
tat ggc gtc cct gtg agc ctc aag gag tgc ttc acc tac aag ggc cag485
            
Tyr Gly Val Pro Val Ser Leu Lys Glu Cys Phe Thr Tyr Lys Gly Gln
            
135 140 145 150
            
gac tcc acg ctg ggc ttg agc ctg aat gaa ggg gtg ccg gcg gag tgc533
            
Asp Ser Thr Leu Gly Leu Ser Leu Asn Glu Gly Val Pro Ala Glu Cys
            
155 160 165
            
gac agc gta gtg gtg cat gtg ctg aag ctg cag ggt gcc gtg ccc ttc581
            
Asp Ser Val Val Val His Val Leu Lys Leu Gln Gly Ala Val Pro Phe
            
170 175 180
            
gtg cac acc aat gtt cca cag tcc atg ttc agc tat gac tgc agt aac629
            
Val His Thr Asn Val Pro Gln Ser Met Phe Ser Tyr Asp Cys Ser Asn
            
185 190 195
            
ccc ctc ttt ggc cag acc gtg aac cca tgg aag tcc tcc aaa agc cca677
            
Pro Leu Phe Gly Gln Thr Val Asn Pro Trp Lys Ser Ser Lys Ser Pro
            
200 205 210
            
ggg ggc tcc tca ggg ggt gaa ggg gcc ctc atc ggg tct gga ggc tcc725
            
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Glu Gly Ala Leu Ile Gly Ser Gly Gly Ser
            
215 220 225 230
            
ccc ctg ggc tta ggc act gat atc gga ggc agc atc cgc ttc ccc tcc773
            
Pro Leu Gly Leu Gly Thr Asp Ile Gly Gly Ser Ile Arg Phe Pro Ser
            
235 240 245
            
tcc ttc tgc ggc atc tgc ggc ctc aag ccc aca ggg aac cgc ctc agc821
            
Ser Phe Cys Gly Ile Cys Gly Leu Lys Pro Thr Gly Asn Arg Leu Ser
            
250 255 260
            
aag agt ggc ctg aag ggc tgt gtc tat gga cag gag gca gtg cgt ctc869
            
Lys Ser Gly Leu Lys Gly Cys Val Tyr Gly Gln Glu Ala Val Arg Leu
            
265 270 275
            
tcc gtg ggc ccc atg gcc cgg gac gtg gag agc ctg gca ctg tgc ctg917
            
Ser Val Gly Pro Met Ala Arg Asp Val Glu Ser Leu Ala Leu Cys Leu
            
280 285 290
            
cga gcc ctg ctg tgc gag gac atg ttc cgc ttg gac ccc act gtg cct965
            
Arg Ala Leu Leu Cys Glu Asp Met Phe Arg Leu Asp Pro Thr Val Pro
            
295 300 305 310
            
ccc ttg ccc ttc aga gaa gag gtc tac acc agc tct cag ccc ctg cgt1013
            
Pro Leu Pro Phe Arg Glu Glu Val Tyr Thr Ser Ser Gln Pro Leu Arg
            
315 320 325
            
gtg ggg tac tat gag act gac aac tat acc atg ccc tcc ccg gcc atg1061
            
Val Gly Tyr Tyr Glu Thr Asp Asn Tyr Thr Met Pro Ser Pro Ala Met
            
330 335 340
            
agg cgg gcc gtg ctg gag acc aaa cag agc ctt gag gct gcg ggg cac1109
            
Arg Arg Ala Val Leu Glu Thr Lys Gln Ser Leu Glu Ala Ala Gly His
            
345 350 355
            
acg ctg gtt ccc ttc ttg cca agc aac ata ccc cat gct ctg gag acc1157
            
Thr Leu Val Pro Phe Leu Pro Ser Asn Ile Pro His Ala Leu Glu Thr
            
360 365 370
            
ctg tca aca ggt ggg ctc ttc agt gat ggt ggc cac acc ttc cta cag1205
            
Leu Ser Thr Gly Gly Leu Phe Ser Asp Gly Gly His Thr Phe Leu Gln
            
375 380 385 390
            
aac ttc aaa ggt gat ttc gtg gac ccc tgc ctg ggg gac ctg gtc tca1253
            
Asn Phe Lys Gly Asp Phe Val Asp Prc Cys Leu Gly Asp Leu Val Ser
            
395 400 405
            
att ctg aag ctt ccc caa tgg ctt aaa gga ctg ctg gcc ttc ctg gtg1301
            
Ile Leu Lys Leu Pro Gln Trp Leu Lys Gly Leu Leu Ala Phe Leu Val
            
410 415 420
            
aag cct ctg ctg cca agg ctg tca gct ttc ctc agc aac atg aag tct1349
            
Lys Pro Leu Leu Pro Arg Leu Ser Ala Phe Leu Ser Asn Met Lys Ser
            
425 430 435
            
cgt tcg gct gga aaa ctc tgg gaa ctg cag cac gag atc gag gtg tac1397
            
Arg Ser Ala Gly Lys Leu Trp Glu Leu Gln His Glu Ile Glu Val Tyr
            
440 445 450
            
cgc aaa acc gtg att gcc cag tgg agg gcg ctg gac ctg gat gtg gtg1445
            
Arg Lys Thr Val Ile Ala Gln Trp Arg Ala Leu Asp Leu Asp Val Val
            
455 460 465 470
            
ctg acc ccc atg ctg gcc cct gct ctg gac ttg aat gcc cca ggc agg1493
            
Leu Thr Pro Met Leu Ala Pro Ala Leu Asp Leu Asn Ala Pro Gly Arg
            
475 480 485
            
gcc aca ggg gcc gtc agc tac act atg ctg tac aac tgc ctg gac ttc1541
            
Ala Thr Gly Ala Val Ser Tyr Thr Met Leu Tyr Asn Cys Leu Asp Phe
            
490 495 500
            
cct gca ggg gtg gtg cct gtc acc acg gtg act gct gag gac gag gcc1589
            
Pro Ala Gly Val Val Pro Val Thr Thr Val Thr Ala Glu Asp Glu Ala
            
505 510 515
            
cag atg gaa cat tac agg ggc tac ttt ggg gat atc tgg gac aag atg1637
            
Gln Met Glu His Tyr Arg Gly Tyr Phe Gly Asp Ile Trp Asp Lys Met
            
520 525 530
            
ctg cag aag ggc atg aag aag agt gtg ggg ctg ccg gtg gcc gtg cag1685
            
Leu Gln Lys Gly Met Lys Lys Ser Val Gly Leu Pro Val Ala Val Gln
            
535 540 545 550
            
tgt gtg gct ctg ccc tgg caa gaa gag ttg tgt ctg cgg ttc atg cgg1733
            
Cys Val Ala Leu Pro Trp Gln Glu Glu Leu Cys Leu Arg Phe Met Arg
            
555 560 565
            
gag gtg gag cga ctg atg acc cct gaa aag cag tca tcc tgatggctct 1782
            
Glu Val Glu Arg Leu Met Thr Pro Glu Lys Gln Ser Ser
            
570 575
            
ggctccagag gacctgagac tcacactctc tgcagcccag cctagtcagg gcacagctgc  1842
            
cctgctgcca cagcaaggaa atgtcctgca tggggcagag gcttccgtgt cctctccccc  1902
            
aaccccctgc aagaagcgcc gactccctga gtctggacct ccatccctgc tctggtcccc  1962
            
tctcttcgtc ctgatccctc cacccccatg tggcagccca tgggtatgac ataggccaag  2022
            
gcccaactaa cagtcaagaa acaaaaaaaa aaaaaaaaaa a  2063
            
<210>2
            
<211>579
            
<212>PRT
            
<213>Homo sapiens
            
<400>2
            
Met Val Gln Tyr Glu Leu Trp Ala Ala Leu Pro Gly Ala Ser Gly Val
            
1   5   10  15
            
Ala Leu Ala Cys Cys Phe Val Ala Ala Ala Val Ala Leu Arg Trp Ser
            
20  25  30
            
Gly Arg Arg Thr Ala Arg Gly Ala Val Val Arg Ala Arg Gln Lys Gln
            
35   40  45
            
Arg Ala Gly Leu Glu Asn Met Asp Arg Ala Ala Gln Arg Phe Arg Leu
            
50  55  60
            
Gln Asn Pro Asp Leu Asp Ser Glu Ala Leu Leu Ala Leu Pro Leu Pro
            
65  70  75  80
            
Gln Leu Val Gln Lys Leu His Ser Arg Glu Leu Ala Pro Glu Ala Val
            
85  90  95
            
Leu Phe Thr Tyr Val Gly Lys Ala Trp Glu Val Asn Lys Gly Thr Asn
            
100 105 110
            
Cys Val Thr Ser Tyr Leu Ala Asp Cys Glu Thr Gln Leu Ser Gln Ala
            
115 120 125
            
Pro Arg Gln Gly Leu Leu Tyr Gly Val Pro Val Ser Leu Lys Glu Cys
            
130 135 140
            
Phe Thr Tyr Lys Gly Gln Asp Ser Thr Leu Gly Leu Ser Leu Asn Glu
            
145 150 155 160
            
Gly Val Pro Ala Glu Cys Asp Ser Val Val Val His Val Leu Lys Leu
            
165 170 175
            
Gln Gly Ala Val Pro Phe Val His Thr Asn Val Pro Gln Ser Met Phe
            
180 185 190
            
Ser Tyr Asp Cys Ser Asn Pro Leu Phe Gly Gln Thr Val Asn Pro Trp
            
195 200 205
            
Lys Set Ser Lys Ser Pro Gly Gly Ser Ser GlyGly Glu Gly Ala Leu
            
210 215 220
            
Ile Gly Ser Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Gly Thr Asp Ile Gly Gly
            
225 230 235 240
            
Ser Ile Arg Phe Pro Ser Ser Phe Cys Gly Ile Cys Gly Leu Lys Pro
            
245 250 255
            
Thr Gly Asn Arg Leu Ser Lys Ser Gly Leu Lys Gly Cys Val Tyr Gly
            
260 265 270
            
Gln Glu Ala Val Arg Leu Ser Val Gly Pro Met Ala Arg Asp Val Glu
            
275 280 285
            
Ser Leu Ala Leu Cys Leu Arg Ala Leu Leu Cys Glu Asp Met Phe Arg
            
290 295 300
            
Leu Asp Pro Thr Val Pro Pro Leu Pro Phe Arg Glu Glu Val Tyr Thr
            
305 310 315 320
            
Ser Ser Gln Pro Leu Arg Val Gly Tyr Tyr Glu Thr Asp Asn Tyr Thr
            
325 330 335
            
Met Pro Ser Pro Ala Met Arg Arg Ala Val Leu Glu Thr Lys Gln Ser
            
340 345 350
            
Leu Glu Ala Ala Gly His Thr Leu Val Pro Phe Leu Pro Ser Asn Ile
            
355 360 365
            
Pro His Ala Leu Glu Thr Leu Ser Thr Gly Gly Leu Phe Ser Asp Gly
            
370 375 380
            
Gly His Thr Phe Leu Gln Asn Phe Lys Gly Asp Phe Val Asp Pro Cys
            
385 390 395 400
            
Leu Gly Asp Leu Val Ser Ile Leu Lys Leu Pro Gln Trp Leu Lys Gly
            
405 410 415
            
Leu Leu Ala Phe Leu Val Lys Pro Leu Leu Pro Arg Leu Ser Ala Phe
            
420 425 430
            
Leu Ser Asn Met Lys Ser Arg Ser Ala Gly Lys Leu Trp Glu Leu Gln
            
435 440 445
            
His Glu Ile Glu Val Tyr Arg Lys Thr Val Ile Ala Gln Trp Arg Ala
            
450 455 460
            
Leu Asp Leu Asp Val Val Leu Thr Pro Met Leu Ala Pro Ala Leu Asp
            
465 470 475 480
            
Leu Asn Ala Pro Gly Arg Ala Thr Gly Ala Val Ser Tyr Thr Met Leu
            
485 490 495
            
Tyr Asn Cys Leu Asp Phe Pro Ala Gly Val Val Pro Val Thr Thr Val
            
500 505 510
            
Thr Ala Glu Asp Glu Ala Gln Met Glu His Tyr Arg Gly Tyr Phe Gly
            
515 520 525
            
Asp Ile Trp Asp Lys Met Leu Gln Lys Gly Met Lys Lys Ser Val Gly
            
530 535 540
            
Leu Pro Val Ala Val Gln Cys Val Ala Leu Pro Trp Gln Glu Glu Leu
            
545 550 555 560
            
Cys Leu Arg Phe Met Arg Glu Val Glu Arg Leu Met Thr Pro Glu Lys
            
565 570 575
            
Gln Ser Ser
            
<210>3
            
<211>3805
            
<212>DNA
            
<213>Mus musculus
            
<220>
            
<221>CDS
            
<222>(247)..(1983)
            
<223>
            
<400>3
            
ggttccgcct gccttaaaac gctggcacgc caggaaccgg gccagaaggg gtctaggctt60
            
gaccttgacc gttggagctg ctagcttggc tctcgctgcc gggcaacggc gcgctccccg120
            
cgggcccgcg gctgcgcctg cccctccctc aagcggaatc gcgggcgatc caggccgggt180
            
tttgcagcgg agctgttggt gtgcgcgtgc cgagtcctct cgggtggcgg tcggctgcag240
            
gagatc atg gtg ctg agc gaa gtg tgg acc gcg ctg tct gga ctc tcc   288
            
   Met Val Leu Ser Glu Val Trp Thr Ala Leu Ser Gly Leu Ser
            
   1   5   10
            
ggg gtt tgc cta gcc tgc agc ttg ctg tcg gcg gcg gtg gtc ctg cga  336
            
Gly Val Cys Leu Ala Cys Ser Leu Leu Ser Ala Ala Val Val Leu Arg
            
15  20  25  30
            
tgg acc agg agc cag acc gcc cgg ggc gcg gtg acc agg gcg cgg cag  384
            
Trp Thr Arg Ser Gln Thr Ala Arg Gly Ala Val Thr Arg Ala Arg Gln
            
35  40  45
            
aag cag cga gcc ggc ctg gag acc atg gac aag gcg gtg cag cgc ttc  432
            
Lys Gln Arg Ala Gly Leu Glu Thr Met Asp Lys Ala Val Gln Arg Phe
            
50  55  60
            
cgg ctg cag aat cct gac ctg gat tca gag gcc ttg ctg gct ctg ccc480
            
Arg Leu Gln Asn Pro Asp Leu Asp Ser Glu Ala Leu Leu Ala Leu Pro
            
65  70  75
            
ctn ctc caa ctg gta cag aag tta cag agt ggg gaa ctg tcc cca gaa528
            
Leu Leu Gln Leu Val Gln Lys Leu Gln Ser Gly Glu Leu Ser Pro Glu
            
80  85  90
            
gct gtg ctc ttt acc tac ctg gga aag gcc tgg gaa gtg aac aaa ggg576
            
Ala Val Leu Phe Thr Tyr Leu Gly Lys Ala Trp Glu Val Asn Lys Gly
            
95  100 105 110
            
acc aac tgt gtg acc tcc tat ctg act gac tgt gag act cag ctg tcc624
            
Thr Asn Cys Val Thr Ser Tyr Leu Thr Asp Cys Glu Thr Gln Leu Ser
            
115 120 125
            
cag gcc cca cgg cag ggc ctg ctc tat ggc gtc ccc gtg agc ctc aag672
            
Gln Ala Pro Arg Gln Gly Leu Leu Tyr Gly Val Pro Val Ser Leu Lys
            
130 135 140
            
gaa tgc ttc agc tac aag ggc cat gct tcc aca ctg ggc tta agt ttg720
            
Glu Cys Phe Ser Tyr Lys Gly His Ala Ser Thr Leu Gly Leu Ser Leu
            
145 150 155
            
aac gag ggt gtg aca tcg gag agt gac tgt gtg gtg gtg cag gta ctg768
            
Asn Glu Gly Val Thr Ser Glu Ser Asp Cys Val Val Val Gln Val Leu
            
160 165 170
            
aag ctg cag gga gct gtg ccc ttt gtg cac acc aac gtc ccc cag tcc816
            
Lys Leu Gln Gly Ala Val Pro Phe Val His Thr Asn Val Pro Gln Ser
            
175 180 185 190
            
atg cta agc tat gac tgc agt aac ccc ctc ttt ggc cag acc atg aac864
            
Met Leu Ser Tyr Asp Cys Ser Asn Pro Leu Phe Gly Gln Thr Met Asn
            
195 200 205
            
ccg tgg aag ccc tcc aag agt cca gga ggt tcc tca ggg ggt gag ggg912
            
Pro Trp Lys Pro Ser Lys Ser Pro Gly Gly Ser Ser Gly Gly Glu Gly
            
210 215 220
            
gct ctc att gga tct gga ggc tcc cct ctg ggt tta ggc act gac atc960
            
Ala Leu Ile Gly Ser Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Gly Thr Asp Ile
            
225 230 235
            
ggc ggc agc atc cgg ttc cct tct gcc ttc tgt ggc atc tgt ggc ctc1008
            
Gly Gly Ser Ile Arg Phe Pro Ser Ala Phe Cys Gly Ile Cys Gly Leu
            
240 245 250
            
aag cct act ggg aac cgc ctc agc aag agt ggc ctg aag agc tgt gtt1056
            
Lys Pro Thr Gly Asn Arg Leu Ser Lys Ser Gly Leu Lys Ser Cys Val
            
255 260 265 270
            
tat gga cag aca gca gtg cag ctt tct gtt ggc ccc atg gca cgg gat1104
            
Tyr Gly Gln Thr Ala Val Gln Leu Ser Val Gly Pro Met Ala Arg Asp
            
275 280 285
            
gtg gat agc ctg gca ttg tgc atg aaa gcc cta ctt tgt gag gat ttg1152
            
Val Asp Ser Leu Ala Leu Cys Met Lys Ala Leu Leu Cys Glu Asp Leu
            
290 295 300
            
ttc cgc ttg gac tcc acc atc ccc ccc ttg ccc ttc agg gag gag atc1200
            
Phe Arg Leu Asp Ser Thr Ile Pro Pro Leu Pro Phe Arg Glu Glu Ile
            
305 310 315
            
tac aga agt tct cga ccc ctt cgt gtg gga tac tat gaa act gac aac1248
            
Tyr Arg Ser Ser Arg Pro Leu Arg Val Gly Tyr Tyr Glu Thr Asp Asn
            
320 325 330
            
tac acc atg ccc act cca gcc atg agg agg gct gtg atg gag acc aag1296
            
Tyr Thr Met Pro Thr Pro Ala Met Arg Arg Ala Val Met Glu Thr Lys
            
335 340 345 350
            
cag agt cfc gag gct gct ggc cac acg ctg gtc ccc ttc tta cca aac1344
            
Gln Ser Leu Glu Ala Ala Gly His Thr Leu Val Pro Phe Leu Pro Asn
            
355 360 365
            
aac ata cct tat gcc ctg gag gtc ctg tcg gca ggt ggg ctg ttc agt1392
            
Asn Ile Pro Tyr Ala Leu Glu Val Leu Ser Ala Gly Gly Leu Phe Ser
            
370 375 380
            
gat ggt ggc tgc tct ttt ctc caa aac ttc aaa ggc gac ttt gtg gat1440
            
Asp Gly Gly Cys Ser Phe Leu Gln Asn Phe Lys Gly Asp Phe Val Asp
            
385 390 395
            
ccc tgc ttg ggg gac ctg gtc tta gtg ctg aag ctg ccc agg tgg ttt1488
            
Pro Cys Leu Gly Asp Leu Val Leu Val Leu Lys Leu Pro Arg Trp Phe
            
400 405 410
            
aaa aaa ctg ctg agc ttc ctg ctg aag cct ctg ttt cct cgg ctg gca1536
            
Lys Lys Leu Leu Ser Phe Leu Leu Lys Pro Leu Phe Pro Arg Leu Ala
            
415 420 425 430
            
gcc ttt ctc aac agt atg tgt cct cgg tca gcc gaa aag ctg tgg gaa1584
            
Ala Phe Leu Asn Ser Met Cys Pro Arg Ser Ala Glu Lys Leu Trp Glu
            
435 440 445
            
ctg cag cat gag att gag atg tat cgc cag tcc gtc att gcc cag tgg1632
            
Leu Gln His Glu Ile Glu Met Tyr Arg Gln Ser Val Ile Ala Gln Trp
            
450 455 460
            
aag gca atg aac ttg gac gtg gtg cta acc ccc atg ctg ggt cct gct1680
            
Lys Ala Met Asn Leu Asp Val Val Leu Thr Pro Met Leu Gly Pro Ala
            
465 470 475
            
ctg gat ttg aac gca ccg ggc aga gcc aca ggg gct atc agc tac act1728
            
Leu Asp Leu Asn Ala Pro Gly Arg Ala Thr Gly Ala Ile Ser Tyr Thr
            
480 485 490
            
gtt ctc tat aac tgc ctg gac ttc cct gcg ggg gtg gtg cct gtc acc1776
            
Val Leu Tyr Asn Cys Leu Asp Phe Pro Ala Gly Val Val Pro Val Thr
            
495 500 505 510
            
act gtg acc gct gag gac gat gcc cag atg gaa cac tac aaa ggc tac1824
            
Thr Val Thr Ala Glu Asp Asp Ala Gln Met Glu His Tyr Lys Gly Tyr
            
515 520 525
            
ttt ggg gat atg tgg gac aac att ctg aag aag ggc atg aaa aag ggt1872
            
Phe Gly Asp Met Trp Asp Asn Ile Leu Lys Lys Gly Met Lys Lys Gly
            
530 535 540
            
ata ggc ctg cct gtg gct gtg cag tgc gtg gct ctg ccc tgg cag gaa1920
            
Ile Gly Leu Pro Val Ala Val Gln Cys Val Ala Leu Pro Trp Gln Glu
            
545 550 555
            
gag ctg tgt ctg cgg ttc atg cgg gag gtg gaa cgg ctg atg acc cct1968
            
Glu Leu Cys Leu Arg Phe Met Arg Glu Val Glu Arg Leu Met Thr Pro
            
560 565 570
            
gaa aag cgg cca tct tgagggtcat tcatctgccc agctctggag gacctaaggc2023
            
Glu Lys Arg Pro Ser
            
575
            
ccatgcgctc tgcactgcag ccccatctat tcaggatcct gccacccatg aggagatgcc  2083
            
cagcacggga agaggcaacc acctgccctc ccctggactc ctacagaaac ccaggacatg  2143
            
ccctccataa ccaagtctgg accttgctcc cctttctggt ctactttcca tcctgacccc  2203
            
ctactctatg tgacagccca gcaggaacga cacgggccaa ggaccaccaa cagtcaaaaa  2263
            
aagcaatgtg tttctgtatt tttctgggta tttttctatt aggaccttgg aaccagagcc  2323
            
tgctgagagg gctgtgctgt ccctccagag ctggctgtaa tcatgtcact ctcctgctcc  2383
            
aaagcctccc taggccatca cccacaaggt agacacaggg acatgtcctt ggcacttggc  2443
            
tcctgccctt ccttccttgt tcagattggc cccagctttg atggacaccg cccgggtctt  2503
            
cctccctcat tccacctctc tctcttctga cttggccttt ttacttctct agctgttgta  2563
            
gagaacaagg tttctctgtg tagccctggc tgtccaggat ctcactctgt agatcaggct  2623
            
ggctttcagc tcacaaggct gcctgcctgg gtgctgggat taaaggcgtg tgttaccaga  2683
            
gtctggctgg ctgggatatc ttttagggtc atctctgtaa cccattttct acttacatat  2743
            
ccacaagtca gaacactgga ctgaggaagg actatgtcac cctggatacc tgtcagggaa  2803
            
cacttacaga gataccagtg tcatcaattt gagcttccca gccaaataag tctcctccag  2863
            
tctgtgtttg gttagcttgc cagtattgac ctggctcctg acggctcctc catgtaggtt  2923
            
gtactggcga cctaggatac cccttgtggt gagtgagtga gaccacttgt ggtctgggct  2983
            
ctgtaaggtt tatcatcaca tgcctagcac ccagcatgtt acctggcact tagtagatag  3043
            
ccagtcaggc ttgttggagg gatggcagat ttatttctag cgaatccatt ttggcacctc  3103
            
ccgattactt cctatgccat ccataatagg gaattttcag tttgcctctg acctgctacc  3163
            
tttatctaat ctacttaatt cactttgatt catgaccaca gggacaaata tctctttgtc  3223
            
tgtgatcaac gtagagcttc ctcctggtca agaaggctgc atgcatcaac ttctaccaac  3283
            
cctcagctcc tccatacttc ttccacccag cccacaagca cattgaattc ctcccactat  3343
            
gctcaggata agcaaacaga aacagcccct gcttgaatgg tttctcattc taccagcaac  3403
            
tgtgtattta cactgtaggt cacacaaatg ctataaagca gaagtccctg ggtatgatga  3463
            
catcaagcag gctacctggc ccgcaggtca tgtgtgcaag agtaggagta tcagggagtg  3523
            
ctctctgtgt gaagtgacat gtaagctgga aagctcacag ttaatgggag ccaaggaaca  3583
            
agtatttcaa gaagagtgga gtcgacttaa acgctgctga tgtaactgga taaggacaag  3643
            
tgaagggagg gatggagaac tccacctgcc atcattgaat cgagtgccta ctgtttgcca  3703
            
gacactttac caaaggctgc caaggtcctt gctcttaggg aactcgtttt ctagagagag  3763
            
ggcatgcaaa taagatcata aataaaataa tttatgctga tg 3805
            
<210>4
            
<211>579
            
<212>PRT
            
<213>Mus musculus
            
<400>4
            
Met Val Leu Ser Glu Val Trp Thr Ala Leu Ser Gly Leu Ser Gly Val
            
1   5   10  15
            
Cys Leu Ala Cys Ser Leu Leu Ser Ala Ala Val Val Leu Arg Trp Thr
            
20  25  30
            
Arg Ser Gln Thr Ala Arg Gly Ala Val Thr Arg Ala Arg Gln Lys Gln
            
35  40  45
            
Arg Ala Gly Leu Glu Thr Met Asp Lys Ala Val Gln Arg Phe Arg Leu
            
50  55  60
            
Gln Asn Pro Asp Leu Asp Ser Glu Ala Leu Leu Ala Leu Pro Leu Leu
            
65  70  75  80
            
Gln Leu Val Gln Lys Leu Gln Ser Gly Glu Leu Ser Pro Glu Ala Val
            
85  90  95
            
Leu Phe Thr Tyr Leu Gly Lys Ala Trp Glu Val Asn Lys Gly Thr Asn
            
100 105 110
            
Cys Val Thr Ser Tyr Leu Thr Asp Cys Glu Thr Gln Leu Ser Gln Ala
            
115 120 125
            
Pro Arg Gln Gly Leu Leu Tyr Gly Val Pro Val Ser Leu Lys Glu Cys
            
130 135 140
            
Phe Ser Tyr Lys Gly His Ala Ser Thr Leu Gly Leu Ser Leu Asn Glu
            
145 150 155 160
            
Gly Val Thr Ser Glu Ser Asp Cys Val Val Val Gln Val Leu Lys Leu
            
165 170 175
            
Gln Gly Ala Val Pro Phe Val His Thr Asn Val Pro Gln Ser Met Leu
            
180 185 190
            
Ser Tyr Asp Cys Ser Asn Pro Leu Phe Gly Gln Thr Met Asn Pro Trp
            
195 200 205
            
Lys Pro Ser Lys Ser Pro Gly Gly Ser Ser Gly Gly Glu Gly Ala Leu
            
210 215 220
            
Ile Gly Ser Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Gly Thr Asp Ile Gly Gly
            
225 230 235 240
            
Ser Ile Arg Phe Pro Ser Ala Phe Cys Gly Ile Cys Gly Leu Lys Pro
            
245 250 255
            
Thr Gly Asn Arg Leu Ser Lys Ser Gly Leu Lys Ser Cys Val Tyr Gly
            
260 265 270
            
Gln Thr Ala Val Gln Leu Ser Val Gly Pro Met Ala Arg Asp Val Asp
            
275 280 285
            
Ser Leu Ala Leu Cys Met Lys Ala Leu Leu Cys Glu Asp Leu Phe Arg
            
290 295 300
            
Leu Asp Ser Thr Ile Pro Pro Leu Pro Phe Arg Glu Glu Ile Tyr Arg
            
305 310 315 320
            
Ser Ser Arg Pro Leu Arg Val Gly Tyr Tyr Glu Thr Asp Asn Tyr Thr
            
325 330 335
            
Met Pro Thr Pro Ala Met Arg Arg Ala Val Met Glu Thr Lys Gln Ser
            
340 345 350
            
Leu Glu Ala Ala Gly His Thr Leu Val Pro Phe Leu Pro Asn Asn Ile
            
355 360 365
            
Pro Tyr Ala Leu Glu Val Leu Ser Ala Gly Gly Leu Phe Ser Asp Gly
            
370 375 380
            
Gly Cys Ser Phe Leu Gln Asn Phe Lys Gly Asp Phe Val Asp Pro Cys
            
385 390 395 400
            
Leu Gly Asp Leu Val Leu Val Leu Lys Leu Pro Arg Trp Phe Lys Lys
            
405 410 415
            
Leu Leu Ser Phe Leu Leu Lys Pro Leu Phe Pro Arg Leu Ala Ala Phe
            
420 425 430
            
Leu Asn Ser Met Cys Pro Arg Ser Ala Glu Lys Leu Trp Glu Leu Gln
            
435 440 445
            
His Glu Ile Glu Met Tyr Arg Gln Ser Val Ile Ala Gln Trp Lys Ala
            
450 455 460
            
Met Asn Leu Asp Val Val Leu Thr Pro Met Leu Gly Pro Ala Leu Asp
            
465 470 475 480
            
Leu Asn Ala Pro Gly Arg Ala Thr Gly Ala Ile Ser Tyr Thr Val Leu
            
485 490 495
            
Tyr Asn Cys Leu Asp Phe Pro Ala Gly Val Val Pro Val Thr Thr Val
            
500 505 510
            
Thr Ala Glu Asp Asp Ala Gln Met Glu His Tyr Lys Gly Tyr Phe Gly
            
515 520 525
            
Asp Met Trp Asp Asn Ile Leu Lys Lys Gly Met Lys Lys Gly Ile Gly
            
530 535 540
            
Leu Pro Val Ala Val Gln Cys Val Ala Leu Pro Trp Gln Glu Glu Leu
            
545 550 555 560
            
Cys Leu Arg Phe Met Arg Glu Val Glu Arg Leu Met Thr Pro Glu Lys
            
565 570 575
            
Arg Pro Ser
            
<210>5
            
<211>2472
            
<212>DNA
            
<213>Rattus norvegicus
            
<220>
            
<221>CDS
            
<222>(50)..(1786)
            
<223>
            
<400>5
            
ggtttgtgcg agccgagttc tctcgggtgg cggtcggctg caggagatc atg gtg ctg  58
            
  Met Val Leu
            
  1
            
agc gaa gtg tgg acc acg ctg tct ggg gtc tcc ggg gtt tgc cta gcc106
            
Ser Glu Val Trp Thr Thr Leu Ser Gly Val Ser Gly Val Cys Leu Ala
            
5   10  15
            
tgc agc ttg ttg tcg gcg gcg gtg gtc ctg cga tgg acc ggg cgc cag154
            
Cys Ser Leu Leu Ser Ala Ala Val Val Leu Arg Trp Thr Gly Arg Gln
            
20  25  30  35
            
aag gcc cgg ggc gcg gcg acc agg gcg cgg cag aag cag cga gcc agc202
            
Lys Ala Arg Gly Ala Ala Thr Arg Ala Arg Gln Lys Gln Arg Ala Ser
            
40  45  50
            
ctg gag acc atg gac aag gcg gtg cag cgc ttc cgg ctg cag aat cct250
            
Leu Glu Thr Met Asp Lys Ala Val Gln Arg Phe Arg Leu Gln Asn Pro
            
55  60  65
            
gac ctg gac tcg gag gcc ttg ctg acc ctg ccc cta ctc caa ctg gta298
            
Asp Leu Asp Ser Glu Ala Leu Leu Thr Leu Pro Leu Leu Gln Leu Val
            
70  75  80
            
cag aag tta cag agt gga gag ctg tcc cca gag gct gtg ttc ttt act346
            
Gln Lys Leu Gln Ser Gly Glu Leu Ser Pro Glu Ala Val Phe Phe Thr
            
85  90  95
            
tac ctg gga aag gcc tgg gaa gtg aac aaa ggg acc aac tgc gtg acc394
            
Tyr Leu Gly Lys Ala Trp Glu Val Asn Lys Gly Thr Asn Cys Val Thr
            
100 105 110 115
            
tcc tat ctg acc gac tgt gag act cag ctg tcc cag gcc cca cgg cag442
            
Ser Tyr Leu Thr Asp Cys Glu Thr Gln Leu Ser Gln Ala Pro Arg Gln
            
120 125 130
            
ggc ctg ctc tat ggt gtc cct gtg agc ctc aag gaa tgc ttc agc tac490
            
Gly Leu Leu Tyr Gly Val Pro Val Ser Leu Lys Glu Cys Phe Ser Tyr
            
135 140 145
            
aag ggc cac gac tcc aca ctg ggc ttg agc ctg aat gag ggc atg cca538
            
Lys Gly His Asp Ser Thr Leu Gly Leu Ser Leu Asn Glu Gly Met Pro
            
150 155 160
            
tcg gaa tct gac tgt gtg gtg gtg caa gtg ttg aag ctg cag gga gct586
            
Ser Glu Ser Asp Cys Val Val Val Gln Val Leu Lys Leu Gln Gly Ala
            
165 170 175
            
gtg ccc ttt gtg cat acc aat gtc ccc cag tcc atg tta agc ttt gac634
            
Val Pro Phe Val His Thr Asn Val Pro Gln Ser Met Leu Ser Phe Asp
            
180 185 190 195
            
tgc agt aac cct ctc ttt ggc cag acc atg aac cca tgg aag tcc tcc682
            
Cys Ser Asn Pro Leu Phe Gly Gln Thr Met Asn Pro Trp Lys Ser Ser
            
200 205 210
            
aag agc cca gga ggt tcc tca ggg ggt gag ggg gct ctc att gga tct730
            
Lys Ser Pro Gly Gly Ser Ser Gly Gly Glu Gly Ala Leu Ile Gly Ser
            
215 220 225
            
gga ggt tcc cct ctg ggt tta ggc act gac att ggc ggc agc atc cgg778
            
Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Gly Thr Asp Ile Gly Gly Ser Ile Arg
            
230 235 240
            
ttc cct tct gcc ttc tgc ggc atc tgt ggc ctc aag cct act ggc aac826
            
Phe Pro Ser Ala Phe Cys Gly Ile Cys Gly Leu Lys Pro Thr Gly Asn
            
245 250 255
            
cgc ctc agc aag agt ggc ctg aag ggc tgt gtc tat gga cag acg gca874
            
Arg Leu Ser Lys Ser Gly Leu Lys Gly Cys Val Tyr Gly Gln Thr Ala
            
260 265 270 275
            
gtg cag ctt tct ctt ggc ccc atg gcc cgg gat gtg gag agc ctg gcg922
            
Val Gln Leu Ser Leu Gly Pro Met Ala Arg Asp Val Glu Ser Leu Ala
            
280 285 290
            
cta tgc ctg aaa gct cta ctg tgt gag cac ttg ttc acc ttg gac cct970
            
Leu Cys Leu Lys Ala Leu Leu Cys Glu His Leu Phe Thr Leu Asp Pro
            
295 300 305
            
acc gtg cct ccc ttg ccc ttc aga gag gag gtc tat aga agt tct aga1018
            
Thr Val Pro Pro Leu Pro Phe Arg Glu Glu Val Tyr Arg Ser Ser Arg
            
310 315 320
            
ccc ctg cgt gtg ggg tac tat gag act gac aac tat acc atg ccc agc1066
            
Pro Leu Arg Val Gly Tyr Tyr Glu Thr Asp Asn Tyr Thr Met Pro Ser
            
325 330 335
            
cca gct atg agg agg gct ctg ata gag acc aag cag aga ctt gag gct1114
            
Pro Ala Met Arg Arg Ala Leu Ile Glu Thr Lys Gln Arg Leu Glu Ala
            
340 345 350 355
            
gct ggc cac acg ctg att ccc ttc tta ccc aac aac ata ccc tac gcc1162
            
Ala Gly His Thr Leu Ile Pro Phe Leu Pro Asn Asn Ile Pro Tyr Ala
            
360 365 370
            
ctg gag gtc ctg tct gcg ggc ggc ctg ttc agt gac ggt ggc cgc agt1210
            
Leu Glu Val Leu Ser Ala Gly Gly Leu Phe Ser Asp Gly Gly Arg Ser
            
375 380 385
            
ttt ctc caa aac gtc aaa ggt gac ttt gtg gat ccc tgc ttg gga gac1258
            
Phe Leu Gln Asn Phe Lys Gly Asp Phe Val Asp Pro Cys Leu Gly Asp
            
390 395 400
            
ctg atc tta att ctg agg ctg ccc agc tgg ttt aaa aga ctg ctg agc1306
            
Leu Ile Leu Ile Leu Arg Leu Pro Ser Trp Phe Lys Arg Leu Leu Ser
            
405 410 415
            
ctc ctg ctg aag cct ctg ttt cot cgg ctg gca gcc ttt ctc aac agt1354
            
Leu Leu Leu Lys Pro Leu Phe Pro Arg Leu Ala Ala Phe Leu Asn Ser
            
420 425 430 435
            
atg cgt cct cgg tca gct gaa aag ctg tgg aaa ctg cat cat gag att1402
            
Met Arg Pro Arg Ser Ala Glu Lys Leu Trp Lys Leu Gln His Glu Ile
            
440 445 450
            
gag atg tat cgc cag tct gtg att gcc cag tgg aaa gcg atg aac ttg1450
            
Glu Met Tyr Arg Gln Ser Val Ile Ala Gln Trp Lys Ala Met Asn Leu
            
455 460 465
            
gat gtg ctg ctg acc ccc atg ttg ggc cct gct ctg gat ttg aac aca1498
            
Asp Val Leu Leu Thr Pro Met Leu Gly Pro Ala Leu Asp Leu Asn Thr
            
470 475 480
            
ccg ggc aga gcc aca ggg gct atc agc tac acc gtt ctc tac aac tgc1546
            
Pro Gly Arg Ala Thr Gly Ala Ile Ser Tyr Thr Val Leu Tyr Asn Cys
            
485 490 495
            
ctg gac ttc cct gcg ggg gtg gtg cct gtc acc act gtg acc gcc gag1594
            
Leu Asp Phe Pro Ala Gly Val Val Pro Val Thr Thr Val Thr Ala Glu
            
500 505 510 515
            
gac gat gcc cag atg gaa ctc tac aaa ggc tac ttt ggg gat atc tgg1642
            
Asp Asp Ala Gln Met Glu Leu Tyr Lys Gly Tyr Phe Gly Asp Ile Trp
            
520 525 530
            
gac atc atc ctg aag aag gcc atg aaa aat agt gtc ggt ctg cct gtg1690
            
Asp Ile Ile Leu Lys Lys Ala Met Lys Asn Ser Val Gly Leu Pro Val
            
535 540 545
            
gct gtg cag tgc gtg gct ctg ccc tgg cag gaa gag ctg tgt ctg agg1738
            
Ala Val Gln Cys Val Ala Leu Pro Trp Gln Glu Glu Leu Cys Leu Arg
            
550 555 560
            
ttc atg cgg gag gtg gaa cag ctg atg acc cct caa aag cag cca tcg1786
            
Phe Met Arg Glu Val Glu Gln Leu Met Thr Pro Gln Lys Gln Pro Ser
            
565 570 575
            
tgagggtcgt tcatccgcca gctctggagg acctaaggcc catgcgctgt gcactgtagc  1846
            
cccatgtatt caggagccac cacccacgag ggaacgccca gcacagggaa gaggtgtcta  1906
            
cctgccctcc cctggactcc tgcagccaca accaagtctg gaccttcctc cccgttatgg  1966
            
tctactttcc atcctgattc cctgcttttt atggcagcca gcaggaatga cgtgggccaa  2026
            
ggatcaccaa cattcaaaaa caatgcgttt atctattttc tgggtatctc cattagggcc  2086
            
ctgggaacca gagtgctggg aaggctgtcc agaccctcca gagctggctg taaccacatc  2146
            
actctcctgc tccaaagcct ccctagttct gtcacccaca agatagacac agggacatgt  2206
            
ccttggcact tgactcctgt ccttcctttc ttattcagat tgaccccagc cttgatggac  2266
            
cctgcccctg cacttccttc ctcagtccac ctctctgccg acacgccctt tttatggctc  2326
            
ctctatttgt tgtggagaca aggtttctct cagtagccct ggctgtccag gacctcactc  2386
            
tgtagatgag gctggctttc aactcacaag gctgcctgcc tgggtgctgg gattaaaggc  2446
            
gtatgccacc acaaagaaaa aaaaaa   2472
            
<210>6
            
<211>579
            
<212>PRT
            
<213>Rattus norvegicus
            
<400>6
            
Met Val Leu Ser Glu Val Trp Thr Thr Leu Ser Gly Val Ser Gly Val
            
1   5   10  15
            
Cys Leu Ala Cys Ser Leu Leu Ser Ala Ala Val Val Leu Arg Trp Thr
            
20  25  30
            
Gly Arg Gln Lys Ala Arg Gly Ala Ala Thr Arg Ala Arg Gln Lys Gln
            
35  40  45
            
Arg Ala Ser Leu Glu Thr Met Asp Lys Ala Val Gln Arg Phe Arg Leu
            
50  55  60
            
Gln Asn Pro Asp Leu Asp Ser Glu Ala Leu Leu Thr Leu Pro Leu Leu
            
65  70  75  80
            
Gln Leu Val Gln Lys Leu Gln Ser Gly Glu Leu Ser Pro Glu Ala Val
            
85  90  95
            
Phe Phe Thr Tyr Leu Gly Lys Ala Trp Glu Val Asn Lys Gly Thr Asn
            
100 105 110
            
Cys Val Thr Ser Tyr Leu Thr Asp Cys Glu Thr Gln Leu Ser Gln Ala
            
115 120 125
            
Pro Arg Gln Gly Leu Leu Tyr Gly Val Pro Val Ser Leu Lys Glu Cys
            
130 135 140
            
Phe Ser Tyr Lys Gly His Asp Ser Thr Leu Gly Leu Ser Leu Asn Glu
            
145 150 155 160
            
Gly Met Pro Ser Glu Ser Asp Cys Val Val Val Gln Val Leu Lys Leu
            
165 170 175
            
Gln Gly Ala Val Pro Phe Val His Thr Asn Val Pro Gln Ser Met Leu
            
180 185 190
            
Ser Phe Asp Cys Ser Asn Pro Leu Phe Gly Gln Thr Met Asn Pro Trp
            
195 200 205
            
Lys Ser Ser Lys Ser Pro Gly Gly Ser Ser Gly Gly Glu Gly Ala Leu
            
210 215 220
            
Ile Gly Ser Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Gly Thr Asp Ile Gly Gly
            
225 230 235 240
            
Ser Ile Arg Phe Pro Ser Ala Phe Cys Gly Ile Cys Gly Leu Lys Pro
            
245 250 255
            
Thr Gly Asn Arg Leu Ser Lys Ser Gly Leu Lys Gly Cys Val Tyr Gly
            
260 265 270
            
Gln Thr Ala Val Gln Leu Ser Leu Gly Pro Met Ala Arg Asp Val Glu
            
275 280 285
            
Ser Leu Ala Leu Cys Leu Lys Ala Leu Leu Cys Glu His Leu Phs Thr
            
290 295 300
            
Leu Asp Pro Thr Val Pro Pro Leu Pro Phe Arg Glu Glu Val Tyr Arg
            
305 310 315 320
            
Ser Ser Arg Pro Leu Arg Val Gly Tyr Tyr Glu Thr Asp Asn Tyr Thr
            
325 330 335
            
Met Pro Ser Pro Ala Met Arg Arg Ala Leu Ile Glu Thr Lys Gln Arg
            
340 345 350
            
Leu Glu Ala Ala Gly His Thr Leu Ile Pro Phe Leu Pro Asn Asn Ile
            
355 360 365
            
Pro Tyr Ala Leu Glu Val Leu Ser Ala Gly Gly Leu Phe Ser Asp Gly
            
370 375 380
            
Gly Arg Ser Phe Leu Gln Asn Phe Lys Gly Asp Phe Val Asp Pro Cys
            
385 390 395 400
            
Leu Gly Asp Leu Ile Leu Ile Leu Arg Leu Pro Ser Trp Phe Lys Arg
            
405 410 415
            
Leu Leu Ser Leu Leu Leu Lys Pro Leu Phe Pro Arg Leu Ala Ala Phe
            
420 425 430
            
Leu Asn Ser Met Arg Pro Arg Ser Ala Glu Lys Leu Trp Lys Leu Gln
            
435 440 445
            
His Glu Ile Glu Met Tyr Arg Gln Ser Val Ile Ala Gln Trp Lys Ala
            
450 455 460
            
Met Asn Leu Asp Val Leu Leu Thr Pro Met Leu Gly Pro Ala Leu Asp
            
465 470 475 480
            
Leu Asn Thr Pro Gly Arg Ala Thr Gly Ala Ile Ser Tyr Thr Val Leu
            
485 490 495
            
Tyr Asn Cys Leu Asp Phe Pro Ala Gly Val Val Pro Val Thr Thr Val
            
500 505 510
            
Thr Ala Glu Asp Asp Ala Gln Met Glu Leu Tyr Lys Gly Tyr Phe Gly
            
515 520 525
            
Asp Ile Trp Asp Ile Ile Leu Lys Lys Ala Met Lys Asn Ser Val Gly
            
530 535 540
            
Leu Pro Val Ala Val Gln Cys Val Ala Leu Pro Trp Gln Glu Glu Leu
            
545 550 555 560
            
Cys Leu Arg Phe Met Arg Glu Val Glu Gln Leu Met Thr Pro Gln Lys
            
565 570 575
            
Gln Pro Ser
            
<210>7
            
<211>2300
            
<212>DNA
            
<213>Sus scrofa
            
<220>
            
<221>CDS
            
<222>(20)..(1756)
            
<223>
            
<400>7
            
cggtcctcgg tgggagatc atg gtg cag gaa gaa ctg tgg gct gcg ttc tcc52
            
 Met Val Gln Glu Glu Leu Trp Ala Ala Phe Ser
            
 1   5   10
            
ggc ccc tcc ggg gtt gcc ctg gcc tgc tgc ttg gtg gca gcg gcc ttg 100
            
Gly Pro Ser Gly Val Ala Leu Ala Cys Cys Leu Val Ala Ala Ala Leu
            
15  20  25
            
gcc ctg cgt tgg tcc agt cgc cgg atg gcg cgg ggc gcg gcg gcc cgg 148
            
Ala Leu Arg Trp Ser Ser Arg Arg Met Ala Arg Gly Ala Ala Ala Arg
            
30  35  40
            
gcg cga cag agg cag caa gcg gcc ctg gag acc atg gac aag gcg gcg 196
            
Ala Arg Gln Arg Gln Gln Ala Ala Leu Glu Thr Met Asp Lys Ala Ala
            
45  50  55
            
cag cgc ttc cgg ctc cag aac ccc gat ctg gac tcg gag atg ctg ctg 244
            
Gln Arg Phe Arg Leu Gln Asn Pro Asp Leu Asp Ser Glu Met Leu Leu
            
60  65  70  75
            
gcc ctg cca ctg cct cag ctg gta cag aag gta cga agt ggg gag ctg 292
            
Ala Leu Pro Leu Pro Gln Leu Val Gln Lys Val Arg Ser Gly Glu Leu
            
80  85  90
            
tct cca gag gct gtg ctc ttt tcc tac ctg caa aag gcc tgg gaa gtg 340
            
Ser Pro Glu Ala Val Leu Phe Ser Tyr Leu Gln Lys Ala Trp Glu Val
            
95  100 105
            
aac aga ggg acc aac tgc gtg acc acc tac ctg gca gac tgt gag gct388
            
Asn Arg Gly Thr Asn Cys Val Thr Thr Tyr Leu Ala Asp Cys Glu Ala
            
110 115 120
            
cag ctg tgc cag gcg ccc ggg cag ggc ctg ctc tac ggt gtc ccc gtc436
            
Gln Leu Cys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Leu Tyr Gly Val Pro Val
            
125 130 135
            
agc ctc aag gag tgc ttc agc tgc aag ggc cat gac tcc acg ctg ggc484
            
Ser Leu Lys Glu Cys Phe Ser Cys Lys Gly His Asp Ser Thr Leu Gly
            
140 145 150 155
            
ttg agc cgg aac cag ggg aca cca gca gaa tgt gac tgc gtg gtg gtg532
            
Leu Ser Arg Asn Gln Gly Thr Pro Ala Glu Cys Asp Cys Val Val Val
            
160 165 170
            
cag gtg ctg aaa ctg cag ggt gct gtg cct ttc gtg cac acc aac gtc580
            
Gln Val Leu Lys Leu Gln Gly Ala Val Pro Phe Val His Thr Asn Val
            
175 180 185
            
ccc cag tcc atg ttc agc tat gac tgc agt aac ccc ctc ttt ggc cag628
            
Pro Gln Ser Met Phe Ser Tyr Asp Cys Ser Asn Pro Leu Phe Gly Gln
            
190 195 200
            
acc acg aac cca tgg atg tcg tcc aag agc ccg ggc ggc tcc tcg gga676
            
Thr Thr Asn Pro Trp Met Ser Ser Lys Ser Pro Gly Gly Ser Ser Gly
            
205 210 215
            
ggt gag ggg gcc ctc att gct gct gga ggc tcc cca ctg ggc tta ggc724
            
Gly Glu Gly Ala Leu Ile Ala Ala Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Gly
            
220 225 230 235
            
acc gac atc ggg ggc agc atc cgc ttt ccc tcc gcc ttc tgt ggc atc772
            
Thr Asp Ile Gly Gly Ser Ile Arg Phe Pro Ser Ala Phe Cys Gly Ile
            
240 245 250
            
tgc ggc atc aaa ccc acg ggg aac cgc atc agc aag agt ggt ctg aag820
            
Cys Gly Ile Lys Pro Thr Gly Asn Arg Ile Ser Lys Ser Gly Leu Lys
            
255 260 265
            
ggc tct gtc tat gga cag gta gca gtg cag ctc tca gtg ggc ccc atg868
            
Gly Ser Val Tyr Gly Gln Val Ala Val Gln Leu Ser Val Gly Pro Met
            
270 275 280
            
gcg cgg gac gtg gag agc ctg gcc ctg tgc ctg cgt gcg ctg ctg tgc916
            
Ala Arg Asp Val Glu Ser Leu Ala Leu Cys Leu Arg Ala Leu Leu Cys
            
285 290 295
            
gaa gac atg ttc cgc ctg gac ccc acg gtg cct ccc ctg ccc ttc aac964
            
Glu Asp Met Phe Arg Leu Asp Pro Thr Val Pro Pro Leu Pro Phe Asn
            
300 305 310 315
            
gag gag gtc tac gca agc tct cgg ccc ctg cgt gtc ggg tat tat gag1012
            
Glu Glu Val Tyr Ala Ser Ser Arg Pro Leu Arg Val Gly Tyr Tyr Glu
            
320 325 330
            
acc gac aac tac acc atg ccc acg ccg gcc atg agg cgg gcc ctg ctg1060
            
Thr Asp Asn Tyr Thr Met Pro Thr Pro Ala Met Arg Arg Ala Leu Leu
            
335 340 345
            
gag acc aag cgg agc ctt gag gct gcg ggc cac acg ctg att ccc ttc1108
            
Glu Thr Lys Arg Ser Leu Glu Ala Ala Gly His Thr Leu Ile Pro Phe
            
350 355 360
            
ctg ccg gcc aac ata ccc cac gct ctg gag gcc ctg tca acg ggc ggg1156
            
Leu Pro Ala Asn Ile Pro His Ala Leu Glu Ala Leu Ser Thr Gly Gly
            
365 370 375
            
ctc ttc agt gat ggt ggg aag agg ttg cta cag aac ttc gaa ggc gat1204
            
Leu Phe Ser Asp Gly Gly Lys Arg Leu Leu Gln Ash Phe Glu Gly Asp
            
380 385 390 395
            
tac gtg gac tcc tgc tta ggg gac ctg atc tca att ctg agg ctg ccc1252
            
Tyr Val Asp Ser Cys Leu Gly Asp Leu Ile Ser Ile Leu Arg Leu Pro
            
400 405 410
            
aaa tgg ctt aaa gga ctg ctg gct ttc atg ctg agg cct ctg ctc cca1300
            
Lys Trp Leu Lys Gly Leu Leu Ala Phe Met Leu Arg Pro Leu Leu Pro
            
415 420 425
            
agg ttg gca ggc ttt ctc agc agc ctg agg cct cgg tcg gct gga aag1348
            
Arg Leu Ala Gly Phe Leu Ser Ser Leu Arg Pro Arg Ser Ala Gly Lys
            
430 435 440
            
ctc tgg gaa ctg cag cac gag att gag atg tac cgt cac tcc gtg att1396
            
Leu Trp Glu Leu Gln His Glu Ile Glu Met Tyr Arg His Ser Val Ile
            
445 450 455
            
gcc cag tgg cga gcg ctg gac ctg gat gtg gtg cta acc ccc atg ctg1444
            
Ala Gln Trp Arg Ala Leu Asp Leu Asp Val Val Leu Thr Pro Met Leu
            
460 465 470 475
            
agc cct gcc cta gac ttg aat gcc cca ggc aag gcc aca ggg gcc gtc1492
            
Ser Pro Ala Leu Asp Leu Asn Ala Pro Gly Lys Ala Thr Gly Ala Val
            
480 485 490
            
agc tac acg ctg ctc tac aac tgc ctg gac ttc ccc gcg ggg gtg gtg1540
            
Ser Tyr Thr Leu Leu Tyr Asn Cys Leu Asp Phe Pro Ala Gly Val Val
            
495 500 505
            
cct gtc acc acg gtg act gcc gag gac gag gcc cag atg gag cat tac1588
            
Pro Val Thr Thr Val Thr Ala Glu Asp Glu Ala Gln Met Glu His Tyr
            
510 515 520
            
aag ggc tac ttt ggg gac att tgg gac aag gtg gtg cag aag gcc atg1636
            
Lys Gly Tyr Phe Gly Asp Ile Trp Asp Lys Val Val Gln Lys Ala Met
            
525 530 535
            
sag agg agc gtg ggg ctg cct gtg gcc gtg cag tgt gtg gct ctg ccc1684
            
Lys Arg Ser Val Gly Leu Pro Val Ala Val Gln Cys Val Ala Leu Pro
            
540 545 550 555
            
tgg cag gag gag ctg tgt ttg cgg ttc atg cgg gag gtg gag cga ctg1732
            
Trp Gln Glu Glu Leu Cys Leu Arg Phe Met Arg Glu Val Glu Arg Leu
            
560 565 570
            
atg gct cct ggg cgg cag ccc tcc tgaccgctgc ccgcccggcc ccccaggacc   1786
            
Met Ala Pro Gly Arg Gln Pro Ser
            
575
            
tgagacccac tggatccgcg cccagcggag tcaggacaca actgccaccg tgcaagaaaa  1846
            
tgttcaacct caggcagagg cttcccggtc tctccccctc gcccctgcca gaagcccaga  1906
            
accactgagt ctggaccttg ctcttcccgt ggtccctgct ctgccctgac cccgccaatg  1966
            
tggcagctag tgggtatgac atggcaaagg ccccccaacc gtcaaaaacc ggttcctggt  2026
            
ctccatactt tctggcagtc gttgttaggg cagtgggggt tggagacctg accttctgga  2086
            
acccgactcc agccatgtcc gtctcgtgct gcagaagctt ctctggtcct cgtcactcac  2146
            
gggcagacac cggcttctcc gagtgggcct tgcagcccag gacttcaccc cgccgccccc  2206
            
agcctaagcc ctactttgcg aggcattgtc ttctctcctg ccctctgctg agggtgccct  2266
            
ttctgctcct ctaccattaa atcctttgag gccc  2300
            
<210>8
            
<211>579
            
<212>PRT
            
<213>Sus scrofa
            
<400>8
            
Met Val Gln Glu Glu Leu Trp Ala Ala Phe Ser Gly Pro Ser Gly Val
            
1   5   10  15
            
Ala Leu Ala Cys Cys Leu Val Ala Ala Ala Leu Ala Leu Arg Trp Ser
            
20  25  30
            
Ser Arg Arg Met Ala Arg Gly Ala Ala Ala Arg Ala Arg Gln Arg Gln
            
35  40  45
            
Gln Ala Ala Leu Glu Thr Met Asp Lys Ala Ala Gln Arg Phe Arg Leu
            
50  55  60
            
Gln Asn Pro Asp Leu Asp Ser Glu Met Leu Leu Ala Leu Pro Leu Pro
            
65  70  75  80
            
Gln Leu Val Gln Lys Val Arg Ser Gly Glu Leu Ser Pro Glu Ala Val
            
85  90  95
            
Leu Phe Ser Tyr Leu Gln Lys Ala Trp Glu Val Asn Arg Gly Thr Asn
            
100 105 110
            
Cys Val Thr Thr Tyr Leu Ala Asp Cys Glu Ala Gln Leu Cys Gln Ala
            
115 120 125
            
Pro Gly Gln Gly Leu Leu Tyr Gly Val Pro Val Ser Leu Lys Glu Cys
            
130 135 140
            
Phe Ser Cys Lys Gly His Asp Ser Thr Leu Gly Leu Ser Arg Asn Gln
            
145 150 155 160
            
Gly Thr Pro Ala Glu Cys Asp Cys Val Val Val Gln Val Leu Lys Leu
            
165 170 175
            
Gln Gly Ala Val Pro Phe Val His Thr Asn Val Pro Gln Ser Met Phe
            
180 185 190
            
Ser Tyr Asp Cys Ser Asn Pro Leu Phe Gly Gln Thr Thr Asn Pro Trp
            
195 200 205
            
Met Ser Ser Lys Ser Pro Gly Gly Ser Ser Gly Gly Glu Gly Ala Leu
            
210 215 220
            
Ile Ala Ala Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Gly Thr Asp Ile Gly Gly
            
225 230 235 240
            
Ser Ile Arg Phe Pro Ser Ala Phe Cys Gly Ile Cys Gly Ile Lys Pro
            
245 250 255
            
Thr Gly Asn Arg Ile Ser Lys Ser Gly Leu Lys Gly Ser Val Tyr Gly
            
260 265 270
            
Gln Val Ala Val Gln Leu Ser Val Gly Pro Met Ala Arg Asp Val Glu
            
275 280 285
            
Ser Leu Ala Leu Cys Leu Arg Ala Leu Leu Cys Glu Asp Met Phe Arg
            
290 295 300
            
Leu Asp Pro Thr Val Pro Pro Leu Pro Phe Asn Glu Glu Val Tyr Ala
            
305 310 315 320
            
Ser Ser Arg Pro Leu Arg Val Gly Tyr Tyr Glu Thr Asp Asn Tyr Thr
            
325 330 335
            
Met Pro Thr Pro Ala Met Arg Arg Ala Leu Leu Glu Thr Lys Arg Ser
            
340 345 350
            
Leu Glu Ala Ala Gly His Thr Leu Ile Pro Phe Leu Pro Ala Asn Ile
            
355 360 365
            
Pro His Ala Leu Glu Ala Leu Ser Thr Gly Gly Leu Phe Ser Asp Gly
            
370 375 380
            
Gly Lys Arg Leu Leu Gln Asn Phe Glu Gly Asp Tyr Val Asp Ser Cys
            
385 390 395 400
            
Leu Gly Asp Leu Ile Ser Ile Leu Arg Leu Pro Lys Trp Leu Lys Gly
            
405 410 415
            
Leu Leu Ala Phe Met Leu Arg Pro Leu Leu Pro Arg Leu Ala Gly Phe
            
420 425 430
            
Leu Ser Ser Leu Arg Pro Arg Ser Ala Gly Lys Leu Trp Glu Leu Gln
            
435 440 445
            
His Glu Ile Glu Met Tyr Arg His Ser Val Ile Ala Gln Trp Arg Ala
            
450 455 460
            
Leu Asp Leu Asp Val Val Leu Thr Pro Met Leu Ser Pro Ala Leu Asp
            
465 470 475 480
            
Leu Asn Ala Pro Gly Lys Ala Thr Gly Ala Val Ser Tyr Thr Leu Leu
            
485 490 495
            
Tyr Asn Cys Leu Asp Phe Pro Ala Gly Val Val Pro Val Thr Thr Val
            
500 505 510
            
Thr Ala Glu Asp Glu Ala Gln Met Glu His Tyr Lys Gly Tyr Phe Gly
            
515 520 525
            
Asp Ile Trp Asp Lys Val Val Gln Lys Ala Met Lys Arg Ser Val Gly
            
530 535 540
            
Leu Pro Val Ala Val Gln Cys Val Ala Leu Pro Trp Gln Glu Glu Leu
            
545 550 555 560
            
Cys Leu Arg Phe Met Arg Glu Val Glu Arg Leu Met Ala Pro Gly Arg
            
565 570 575
            
Gln Pro Ser
            
權利要求
            
1.一種吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物及其藥劑學上允許的鹽，其示于通式(I)。
            
[化14]
            
[式(I)中的符號表示以下含意
            
HET15～7元非芳香族含氮雜環；
            
R1、R2及R3相同或不同，表示
            
(1)H，
            
(2)OH，
            
(3)可以被酯化的羧基，
            
(4)氰基，
            
(5)低級烷基-CO-，
            
(6)氧代(＝O)，
            
(7)式[R101-(O)m1]m2-[可以用HO取代的ALK1]-(O)n1-，
            
(m1及n1相同或不同，表示0或1；m2表示1～5，
            
ALK1低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；
            
R101(i)H，
            
(ii)可以用由(a)H2N-，(b)鹵基，(c)氰基，(d)可以被酯化的羧基，(e)基團R1011aR1012aN-CO-，(f)HET2，(g)可以用鹵基、氰基、OH、低級烷基-O-或低級烷基取代的Ar1a，
            
Ar1a芳基，
            
(h)低級烷基，(j)OH，(k)可以用Ar1a或鹵基-Ar1a取代的低級烷基-O-，(1)可以用鹵基、Ar1a或HETAr1a取代的HET2-CO-，
            
HET2含氮雜環，
            
HETAr1a含氮雜芳基，
            
(s)HET2-CONR1011a-，(t)H2NCONH-，及(u)可以被酯化的羧基-ALK2a構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a，
            
ALK2a低級烷基或低級鏈烯基，
            
(iii)可以用基團R1011aR1012aN或Ar1a取代的ALK2a，
            
R1011a或R1012a相同或不同，表示
            
(a)H，(b)cALK，
            
cALK環烷基，
            
(c)可以用鹵基、cALK、OH、低級烷基-O-或Ar1a取代的ALK2a或(d)可以用鹵基取代的Ar1a-SO2-，
            
(iv)可以用由(a)可以用Ar1a或鹵基-Ar1a取代的ALK2a，(b)Ar1a，(c)可以用低級烷基取代的HETAr1a，(d)Ar1a-CO-或鹵基-Ar1a-CO-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的HET2，
            
(v)可以用ALK2a取代的cALK，或
            
(vi)可以被酯化的羧基，
            
(在此，m2為2～5時，[R101-(O)m1]可以相同，也可以不同)
            
(8)基團R102-ALK1-N(R103)-CO-，
            
(R102(i)H，
            
(ii)cALK，
            
(iii)HETAr1a，或
            
(iv)可以用由(a)HO，(b)ALK2a-O-，(c)cALK-ALK1-O-，(d)cALK-Ar1a-ALK1-O-，及(e)Ar1a-ALK1-O-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a，
            
R103(i)H，
            
(ii)cALK，
            
(iii)可以用由(a)HET2，(b)Ar1a，及(c)鹵基-Ar1a構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的ALK2a，
            
(iv)HETAr1a，或
            
(v)可以用由(a)cALK，(b)H2N，(c)基團R1011aR1012aN-CO-或(d)ALK2a構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a-[CO]m1)，
            
(9)基團R104aR105aN-[CO]m1-ALK1-，
            
(R104a及R105a相同或不同，表示基團R103)
            
(10)基團R106-ALK3-L1-，
            
(R106(i)基團R101-(O)m1-，
            
(ii)基團R104及R105N-，
            
(iii)基團ALK2a-CONH-，或
            
(iv)基團Ar1a-CONH-，
            
ALK3低級亞烷基，低級亞鏈烯基或環亞烷基，
            
L1-C(＝O)-或-SO2-)
            
(11)可以用Ar1a取代的ALK2a-CONH-，
            
(12)可以用鹵基取代的Ar1a，
            
(13)基團[R107-(O)m1]m2-Ar2-(O)n1-，
            
(Ar2亞芳基，
            
R107(i)H，
            
(ii)鹵基，
            
(iii)可以用由(a)HO，(b)cALK，(c)HET2，(d)可以用鹵基、低級烷基、低級烷基-O-、基團R1011aR1012aN-[CO]p-、氰基或可以被酯化的羧基取代的Ar1a，(e)可以被酯化的羧基，(f)可以用基團R1011aR1012aN-[CO]p-取代的HET2-[CO]p-，及(g)基團R1011aR1012aN-[CO]p-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的ALK2a，
            
p為0或1，
            
(iv)基團R1011aR1012aN-[CO]p-，或
            
(v)基團R1011aR1012aN-[CO]p-Ar1a，
            
另外，在此，m2為2～5時，[R107-(O)m1]可以相同，也可以不同，而且，基團[R107-(O)m1]m2是指亞甲二氧基，可以形成環)
            
(14)基團[R107-(O)m1]m2-Ar2-N(R103)-CO-，
            
(在此，m2為2～5時，[R107-(O)m1]可以相同，也可以不同)
            
(15)基團[R1011aR1012aN-[CO]m1]m2-Ar2-(O)n1-，
            
(在此，m2為2～5時，[R1011aR1012aN-[CO]m1]可以相同，也可以不同)
            
(16)基團[R108]m2-Ar2-L2-，
            
[R108(i)H，
            
(ii)鹵基，
            
(iii)HO，
            
(iv)cALK-O-，
            
(v)基團R109-ALK1-(O)m1-，
            
(R109(a)H，(b)cALK，(c)可以用由(1’)鹵基，(2’)氰基，(3’)N2O，(4’)可以用鹵基取代的ALK2a，(5’)HO，(6’)可以用鹵基取代的ALK2a-O-，(7’)可以被酯化的羧基或(8’)基團R104R105N構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a，(d)HETAr1a或(e)基團R104R105N-[CO]m1-，)
            
(vi)基團R1013R1014N-，或
            
R1013、R1014相同或不同，表示(i)H，(ii)ALK2a，(iii)cALK-ALK1-，或(iv)可以用由(1’)鹵基，(2’)氰基，(3’)可以用鹵基取代的ALK2a，(4’)可以用鹵基取代的ALK2a-O-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a-ALK1-，或
            
(vii)可以用低級烷基取代的HET2-(O)m1-，
            
L2-CO-或-S(O)q-，
            
q0、1或2，
            
另外，在此，m2為2～5時，[R108]可以相同，也可以不同]
            
(17)基團[R101]m2-Ar2-CONH-，
            
(在此，m2為2～5時，[R101]可以相同，也可以不同)
            
(18)基團[R111]m2-HETAr2-(O)m1-，
            
(R111(i)H，(ii)鹵基，(iii)氧代(＝O)，或(vi)基團R103a-(O)n1-，
            
R103a(i)H，
            
(ii)cALK，
            
(iii)可以用由(a)HET2或(b)Ar1a，(c)cALK及(d)鹵基-Ar1a構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的ALK2a，
            
(iv)HETAr1a，或
            
(v)可以用由(a)cALK，(b)H2N及(c)基團R1011aR1012aN-CO-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a，
            
HETAr2含氮雜亞芳基，
            
另外，在此，m2為2～5時，[R111]可以相同，也可以不同)
            
(19)式[R112]m2-HETAr2-N(R103)-CO-，
            
(R112(i)H，
            
(ii)cALK，
            
(iii)ALK2a，或
            
(iv)可以用由(a)鹵基，(b)HO，(c)ALK2a-O-及(d)Ar1a-ALK1-O-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1a，
            
另外，在此，m2為2～5時，[R112]可以相同，也可以不同)
            
(20)式[R108]m2-HETAr2-L2-，
            
(在此，m2為2～5時，[R108]可以相同，也可以不同)
            
其中，R1、R2及R3的任意一個基團在基團[R111]m2-HETAr2-(O)m1-中的m1為0時，剩下的R1、R2及R3的基團為H，R4、R5、R6及R7相同或不同，表示
            
(1)H，
            
(2)鹵基，
            
(3)可以被酯化的羧基，
            
(4)HO，
            
(5)基團R113-ALK4-(O)m3-，
            
(ALK4低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；
            
m30或1；
            
R113(i)H，
            
(ii)HO，
            
(iii)可以用可以被酯化的羧基取代的低級烷基-O-，
            
(iv)可以被酯化的羧基，
            
(v)低級烷基-CO-O-，或
            
(vi)基團R104bR105bN-[CO]m3-(R104b及R105b相同或不同，表示基團R103)
            
(6)R114R115N(R114及R115相同或不同，表示(i)H或(ii)可以用基團R104bR105bN取代的ALK2b，
            
ALK2b低級烷基或低級鏈烯基，
            
(7)基團R116-(ALK4)n2-N(R117)-CO-，
            
(n20或1，
            
R116(i)H，
            
(ii)HO，
            
(iii)低級烷基-O-，
            
(iv)可以被酯化的羧基，
            
(v)基團R104bR105bN-[CO]m3-，
            
(vi)可以用(a)HO或(b)ALK2b-O-取代的Ar1b，
            
Ar1b芳基，
            
(vii)可以用基團R104bR105bN-[CO]m3-或可以被酯化的羧基取代的HET3，
            
HET3含氮雜環，
            
(viii)可以用基團R104R105N-[CO]m3-取代的Ar1b，或
            
(ix)SO3H)，
            
R117(i)H或(ii)可以用Ar1b取代的ALK2b)
            
(8)可以由可以被酯化的羧基及基團R1011bR1012bN-[(CO)]m3-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的Ar1b，
            
R1011b及R1012b相同或不同，表示
            
(i)H，
            
(ii)cALK，
            
(iii)可以用鹵基、cALK、OH、低級烷基-O-或Ar1b取代的ALK2b，或
            
(vi)可以用鹵基取代的Ar1b-SO2-，
            
(9)可以用可以被酯化的羧基取代的HET3，
            
(10)可以用由ALK2b及基團R104bR105bN-[CO]m3-構成的族中選擇的一個以上的取代基取代的HET3-CO-，或
            
(11)氰基。其中，不包括4-氨基吡啶-3-基哌啶-1-羧酸酯]
            
2.如權利要求1所述的化合物，其用通式(II)表示。
            
[化15]
            
[式(II)中，R1～R7與權利要求1所述的含意相同，T表示CH2、NH、NHCH2或O。在此，也包含用R1～R3取代T的氫的情況]
            
3.如權利要求2所述的化合物，其中，R1～R3相同或不同，為基團[R101-(O)m1]m2-[可以用HO取代的ALK1]-(O)n1-、基團R102-ALK1-N(R103)-CO-、基團R106-ALK3-L1-、基團[R107-(O)m1]m2-Ar2-(O)n1-、基團[R107-(O)m1]m2-Ar2-N(R103)-CO-或基團[R108]m2-Ar2-L2-。
            
4.一種吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物及其藥劑學上允許的鹽，其用通式(III)表示。
            
[化16]
            
[式(III)中的符號表示以下含意。
            
A環苯環、環戊環、環己環、環庚環或5～7元含氮雜環；
            
L單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基、-N(R15)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R15)-、-(低級亞鏈烯基)-C(＝O)-、-O-或-C(＝O)-；
            
R15H或低級烷基；
            
XCH或N；
            
R8～R10相同或不同，表示
            
選自下述G族中的基團，
            
選自下述G族中的可以用相同或不同的基團取代的芳基、
            
選自下述G族中的可以用相同或不同的基團取代的含氮雜芳基、
            
R16-(低級亞烷基)-O-、R16-(低級亞烷基)-N(R15)-、
            
或R17R18N-C(＝O)-，
            
R16選自下述G族中的可以用相同或不同的基團取代的芳基、
            
選自下述G族中的可以用相同或不同的基團取代的含氮雜芳基或3～8元環烷基；
            
R17及R18相同或不同，表示H、低級烷基或3～8元環烷基；
            
(而且，R17及R18與鍵合的N原子成為一體，可以形成3～8元含氮雜環)
            
G族H、鹵基、-CN、-CF3、低級烷基或-O-低級烷基，
            
R11H、低級烷基或氧代(＝O)；
            
R12～R14相同或不同，表示H、低級烷基、-C(＝O)-O-(低級烷基)、-CO2H，
            
或-CONH2]
            
5.如權利要求4所述的化合物，其A環為苯環、環己環、哌啶環或哌嗪環。
            
6.如權利要求5所述的化合物，其中，R9、R10、R11、R12、R13為氫。
            
7.一種吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物及其藥劑學上允許的鹽，其用通式(IV)表示。
            
[化17]
            
[式(IV)中的符號表示以下含意。
            
A1環苯環、哌啶環或哌嗪環；
            
L1低級亞烷基、低級亞鏈烯基、-N(R15)-C(＝O)-或-O-；
            
R15H或低級烷基；
            
R19選自下述G族的基團，
            
選自下述G族中的可以用相同或不同的基團取代的含氮雜芳基，
            
R16-(低級亞烷基)-O-或R17R18N-C(＝O)-；
            
R16選自下述G族中的可以用相同或不同的基團取代的芳基，
            
選自下述G族中的可以用相同或不同的基團取代的含氮雜芳基或3～8元環烷基；
            
R17及R18相同或不同，表示H或低級烷基；
            
(而且，R17、R18與鍵合的N原子成為一體，可以形成5或6元含氮雜環)
            
G族H、鹵基、-CN、-CF3、低級烷基或-O-低級烷基，
            
R20H、-C(＝O)-O-(低級烷基)、-CO2H或-CONH2]
            
8.一種吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物及其藥劑學上允許的鹽，其用通式(V)表示。
            
[化18]
            
[式(V)中的符號表示以下含意。
            
L2低級亞烷基、低級亞鏈烯基或-(低級亞鏈烯基)-C(＝O)-；
            
R21H、鹵基、-CN、-CF3、低級烷基或-O-低級烷基；
            
R22H、-C(＝O)-O-(低級烷基)、-CO2H或-CONH2]
            
9.如權利要求1所述的化合物，其選自下述化合物構成的族中
            
吡啶-3-基4-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯氧基}哌啶-1-羧酸酯、
            
5-{[(4-4[(3-氟芐基)氧基]苯氧基)哌啶-1-基]羰基}氧基}煙酸、
            
5-({[4-(2-苯乙基)哌啶-1-基]羰基}氧基)煙酸、
            
5-[({4-[4-(2-環己基乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}羰基)氧基]煙酸、
            
5-[({4-[(E)-2-苯基乙烯基]哌啶-1-基}羰基)氧基]煙酸、
            
5-{[(4-{3-[1-(6-甲基吡啶)-2-基]哌啶-4-基]丙基}哌啶-1-基)羰基]氧基}煙酸、
            
5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-{2-[3-(氨基羰基)苯基]乙基}哌啶-1-羧酸酯、
            
5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-(2-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}乙基)哌啶-1-羧酸酯、
            
5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-(2-[3-哌啶-1-基羰基]苯基)乙基)哌啶-1-羧酸酯、
            
5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-(2-[3-吡咯烷-1-基羰基]苯基)乙基)哌啶-1-羧酸酯、
            
吡啶-3-基4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]哌嗪-1-羧酸酯、
            
吡啶-3-基4-(苯胺羰基)哌啶-1-羧酸酯、
            
5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-(2-苯乙基)哌啶-1-羧酸酯、
            
吡啶-3-基4-(2-苯乙基)哌嗪-1-羧酸酯、
            
5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基4-(2-苯乙基)哌嗪-1-羧酸酯、
            
5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-[2-(3-氟苯基)乙基]哌啶-1-羧酸酯、
            
5-(氨基羰基)吡啶-3-基4-[2-(3-氰基苯基)乙基]哌啶-1-羧酸酯。
            
10.一種醫藥組合物，其以權利要求1所述的化合物為有效成分。
            
11.如權利要求10所述的醫藥組合物，其是FAAH抑制劑。
            
12.如權利要求10所述的醫藥組合物，其是治療尿頻·尿失禁及/或膀胱過度活動癥的藥物。
            
13.如權利要求10所述的醫藥組合物，其是治療疼痛的藥物。
            
14.使用如權利要求1所述的化合物，以制造FAAH抑制劑、治療尿頻·尿失禁及/或膀胱過度活動癥的藥物。
            
15.使用如權利要求1所述的化合物，以制造FAAH抑制劑、治療疼痛的藥物。
            
16.一種治療尿頻·尿失禁及/或膀胱過度活動癥的方法，其包含將權利要求1所述的化合物以治療的有效量給藥于患者。
            
17.一種治療疼痛的方法，其包含將權利要求1所述的化合物以治療的有效量給藥于患者。
            
全文摘要
            
本發明提供一種化合物，其可以用于脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)參與的疾患、特別是尿頻·尿失禁、膀胱過度活動癥及/或疼痛的治療。發現一種新型吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物及其藥劑學上允許的鹽，其具有強力的FAAH抑制活性。而且，由于本發明的吡啶基非芳香族含氮雜環-1-羧酸酯衍生物顯示優良的增加有效膀胱容量的作用、改善尿頻狀態的作用、抗觸摸痛作用，因此，可以用于尿頻·尿失禁、膀胱過度活動癥及/或疼痛的治療。
            
文檔編號C07D213/65GK101160287SQ20068000421
            
公開日2008年4月9日 申請日期2006年2月16日 優先權日2005年2月17日
            
發明者石井孝拓, 菅根隆史, 前田純, 楢崎史惠, 掛札昭夫, 佐藤健太郎, 高橋龍久, 金山隆俊, 齋藤親, 鈴木丈太郎, 金井千里 申請人:安斯泰來制藥株式會社
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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