二酰基甘油酰基轉移酶(dgat)的抑制劑的制作方法

專利名稱：二酰基甘油酰基轉移酶(dgat)的抑制劑的制作方法
專利說明二酰基甘油酰基轉移酶(DGAT)的抑制劑 本發明涉及二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑。該抑制劑包括例如苯氧基-和硫代苯氧基乙酰胺衍生物，并且可以用于治療疾病如肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征。以下所述或依賴的所有文件都明確地通過引用而結合在此。本發明涉及式(I)的二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑
其中 X為O或者S； R1為氫，鹵素，(C1-C6)烷基或者氰基； R2，R2′彼此獨立地為H或者鹵素； R3為未取代的苯基，具有獨立地選自如下基團中的基團的取代苯基鹵素，(C1-C6)烷基，NH(CH2)nCH(CH3)2，或者-O(CH2)nOCH3，未取代的飽和、不飽和或部分飽和的雜環基，所述的雜環基是通過環碳原子連接的5-或者6-元雜芳族環，其具有選自S、N和O中的1至3個雜環原子；取代的飽和、不飽和或部分飽和的雜環基，所述的雜環基被(C1-C6)烷基取代，或者取代或未取代的5-10-元羧酸環； R4為支化或未支化的(C2-C6)烷基，未取代的苯基、取代的苯基，所述的取代的苯基是被獨立地選自如下基團中的基團單、二或三取代的苯基鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-O(CH)(CH3)2，-CF3，-O(CH2)nCH3，-OCF3，-SCH3，-SO2CH3，-NO2，-(CH2)-芳基和-C(O)-O-CH3， 或未取代或取代的5-10元羧酸環； R5為(C1-C6)烷基或者-CH(CH3)2； n為0，1，2或者3， 或其藥用鹽。
甘油三酯或者三酰基甘油是真核生物中能量貯存的主要形式。在哺乳動物中，主要在三種組織中合成這些化合物小腸，肝和脂肪細胞。甘油三酯或者三酰基甘油支持以下主要功能飲食脂肪吸收、新合成脂肪酸的包裝和在脂肪組織中的貯存(參見，Subauste和Burant，Current Drug Targets-Immune，Endocrine & Metabolic Disorders(2003)3，263-270)。
二酰基甘油O-酰基轉移酶，也稱作甘油二酯酰基轉移酶或者DGAT，在甘油三酯合成中是重要的酶。DGAT在從作為底物的1，2-二酰基甘油(DAG)和長鏈脂肪酰基CoA合成三酰基甘油中催化最后的速率限制步驟。因此，DGAT在細胞二酰基甘油的代謝中起著主要的作用，并且對于甘油三酯生產和能量貯存體內平衡是特別重要的(參見，Mayorek et al，EuropeanJournal of Biochemistry(1989)182，395-400)。
DGAT對于sn-1，2二酰基甘油具有特異性，并且將接受各種各樣脂肪酰基鏈長度(參見，Farese等，Current Opinions in Lipidology(2000)11，229-234)。DGAT在脂肪細胞中的活性水平由于它們在體外分化而提高，并且近來的證據表明在后轉錄的脂肪組織中可以調節DGAT(參見，Coleman等，Journal of Molecular Biology(1978)253，7256-7261和Yu等，Journal of Molecular Biology(2002)277，50876-50884)。主要在內質網中表達DGAT活性(參見，Colman，Methods in Enzymology(1992)209，98-104)。在肝細胞中，已經表明在內質網膜的細胞溶質和內腔表面上同時表達DGAT活性(參見，Owen等，Biochemical Journal(1997)323(pt1)，17-21和Waterman等，Journal of Lipid Research(2002)43，1555-156)。在肝中，在保留為細胞溶質滴和分泌之間，甘油三酯合成和分配的調節對于決定VLDL生產的速率具有首要的重要性(參見，Shelness和Sellers，CurrentOpinions in Lipidology(2001)12，151-157和Owen等，Biochemical Journal(1997)323(pt 1)，17-21)。
克隆兩種形式的DGAT并且指定為DGAT1和DGAT2(參見，Cases等，Proceedings of the National Academy of Science，USA(1998)95，13018-13023，Lardizabal等，Journal of Biological Chemistry(2001)276，38862-38869和Cases等，Journal of Biological Chemistry(2001)276，38870-38876)。盡管兩種酶都利用相同的底物，但是在DGAT1和DGAT2之間沒有同源性。此外，盡管兩種酶都被廣泛地表達，但是在各種組織中，DGAT1和DGAT2表達的相對豐度方面存在差別。
已經將基因編碼小鼠DGAT1用來產生DGAT敲除小鼠。這些小鼠，盡管不能表達功能性DGAT酶(Dgat-/-小鼠)，但是能生存的，并且繼續合成甘油三酯(參見，Smith等，Nature Genetics(2000)25，87-90)。這將表明，多催化機制有助于甘油三酯合成，如DGAT2。已經表明另一條備選的途徑，以從兩種二酰基甘油，通過二酰基甘油轉酰基酶的作用，形成甘油三酯(參見，Lehner和Kuksis，Progress in Lipid Research(1996)35，169-210)。
Dgat-/-小鼠抗飲食誘導肥胖癥，并且保持瘦的。當進食高脂肪飲食時，Dgat-/-小鼠保持可以與進食具有正常脂肪含量的飲食的小鼠相比的重量。Dgat-/-小鼠還具有更低的組織甘油三酯水平。在具有稍微更高食物攝入的敲除小鼠中發現的抗體重增加性，是由于能量消耗增大和對胰島素和瘦素的敏感性增大(參見，Smith等，Nature Genetics(2000)25，87-90，Chen和Farese，Trends in Cardiovascular Medicine(2000)10，188-192，Chen和Farese，Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care(2002)5，359-363和Chen等，Journal of Clinical Investigation(2002)109，1049-1055)。與野生型小鼠相比，Dgat-/-小鼠的甘油三酯吸收速率降低，甘油三酯代謝提高，并且葡萄糖代謝提高，以及在葡萄糖負載后具有更低的葡萄糖和胰島素水平(參見，Buhman等，Journal of Biological Chemistry(2002)277，25474-25479和Chen和Farese，Trends in CardiovascularMedicine(2000)10，188-192)。
甘油三酯代謝，即吸收以及重新合成兩者的紊亂或者失調，暗示在各種疾病的發病機理中。這些疾病包括例如，肥胖癥，耐胰島素性綜合征，II型糖尿病，代謝綜合征(綜合征X)和冠心病(參見，Kahn，Nature Genetics(2000)25，6-7；Yanovski和Yanovski，New England Journal of Medicine(2002)346，591-602；Lewis等，Endocrine Reviews(2002)23，201；Brazil，NatureReviews Drug Discovery(2002)1，408；Malloy和Kane，Advances in InternalMedicine(2001)47，111；Subauste和Burant，Current Drug Targets-Immune，Endocrine & Metabolic Disorders(2003)3，263-270；Yu和Ginsberg，Annalsof Medicine(2004)36，252-261)；和S.R.Smith，Current Drug Targets CNSNeurol Disord.2004 Oct；3(5)431-9)。
通過抑制或降低DGAT酶活性而可以減少從二酰基甘油合成甘油三酯的化合物，作為用于治療與甘油三酯異常代謝有關的病癥的治療劑是有價值的。
已知的DGAT抑制劑包括二苯并氧氮酮類(參見，Ramharack，等，EP1219716和Burrows等，26th National Medicinal Chemistry Symposium(1998)poster C-22)，取代的氨基-嘧啶子基(pyrimidino)-噁嗪類(參見，Fox等，WO2004047755)，查耳酮類如黃腐醇(參見，Tabata等，Phytochemistry(1997)46，683-687和Casaschi等，Journal of Nutrition(2004)134，1340-1346)，取代的芐基-膦酸酯(參見，Kurogi等，Journal of MedicinalChemistry(1996)39，1433-1437，Goto，等，Chemistry and PharmaceuticalBulletin(1996)44，547-551，Ikeda，等，Thirteenth International Symposiumon Athersclerosis(2003)，abstract 2P-0401和Miyata，等，JP 2004067635)和取代的芳基烷基酸(參見，Smith等，US20040224997A1)。
作為DGAT抑制劑，還已知的有2-溴-棕櫚酸(參見，Colman等，Biochimica et Biophysica Acta(1992)1125，203-9)，2-溴-辛酸(參見，Mayorek和Bar-Tana，Journal of Biological Chemistry(1985)260，6528-6532)，roselipins(參見，Noriko等，(Journal of Antibiotics(1999)52，815-826)，amidepsin(參見，Tomoda等，Journal of Antibiotics(1995)48，942-7)，isochromophilone，異戊烯基黃酮類(參見，Chung等，Planta Medica(2004)70，258-260)，聚乙炔類(參見，Lee等，Planta Medica(2004)70，197-200)，cochlioquinones(參見，Lee等，Journal of Antibiotics(2003)56，967-969)，丹參酮類(參見，Ko等，Archives of Pharmaceutical Research(2002)25，446-448)，吉非貝齊(參見，Zhu等，Atherosclerosis(2002)164，221-228)和取代的喹諾酮類(參見，Ko，等，Planta Medica(2002)68，1131-1133)。
但是，在本領域中對于治療代謝病癥如肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征具有療效的其它DGAT抑制劑存在需要。此外，在本領域中對于IC50值低于約1μM的DGAT抑制劑存在需要。
應當理解，本文中采用的用語是為描述特定的實施方案，并且不認為是限制性的。此外，盡管在實施或者試驗本發明中，可以使用與本文描述的那些類似或者等價的任何方法、裝置和材料，現在描述優選的方法、裝置和材料。
如本文所用的，術語“烷基”是指例如支化或未支化的、環狀或無環的、飽和或不飽和的(如鏈烯基或炔基)烴基，該烴基可以是取代或末取代的。當為環狀烴基時，烷基優選為C3至C12，更優選為C5至C10，更優選為C5至C7。當為無環烴基時，烷基優選為C1至C10，更優選為C1至C6，更優選為甲基，乙基，丙基(正丙基或者異丙基)，丁基(正丁基，異丁基或者叔丁基)或者戊基(包括正戊基和異戊基)，更優選為甲基。因此應當理解的是，如本文所用的術語“烷基”包括烷基(支化或者未支化的)，取代的烷基(支化或者未支化的)，鏈烯基(支化或者未支化的)，取代的鏈烯基(支化或者未支化的)，炔基(支化或者未支化的)，取代的炔基(支化或者未支化的)，環烷基，取代的環烷基，環烯基，取代的環烯基，環炔基和取代的環炔基。(C1-C6)烷基優選為支化或者未支化的、未取代的并且非環狀的。
如本文所用的，術語“低級烷基”是指例如支化或者未支化的、環狀或無環的、飽和或不飽和的(例如鏈烯基或者炔基)烴基，其中所述的環狀低級烷基為C5，C6或者C7，并且其中所述的無環低級烷基為C1，C2，C3或者C4，并且優選選自甲基，乙基，丙基(正丙基或者異丙基)或者丁基(正丁基，異丁基或者叔丁基)。因此，應當理解的是如此處所用的術語“低級烷基”包括低級烷基(支化或者未支化的)，低級鏈烯基(支化或者未支化的)，低級炔基(支化或者未支化的)，環低級烷基，環低級烯基和環低級炔基。優選支化或未支化的、未取代的且無環的低級烷基。
如本文所用的，術語“芳基”是指例如取代或未取代的碳環芳族基，如苯基或者萘基，或者取代或未取代的含有一個或多個，優選一個雜原子的雜芳族基，如吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并異噁唑基和苯并異噻唑基。優選取代或未取代的苯基或者萘基，其中更優選苯基。
烷基和芳基可以是取代或未取代的。當被取代時，將通常存在例如1至3個取代基，優選1個取代基。取代基可以包括例如含碳基團如烷基，芳基，芳基烷基(例如，取代和未取代的苯基，取代和未取代的芐基)；鹵素原子和含鹵素基團如鹵代烷基(例如三氟甲基)；含氧基團如醇(例如羥基，羥烷基，芳基(羥基)烷基)，醚(例如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基羰氧基，烷基羰氧基烷基)，酰胺(例如氨基羰基，單-或者二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，單-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧羰基氨基，氨基羰氧基，單-或二-烷基氨基羰氧基，芳基氨基羰氧基(arylminocarbonloxy))和脲(例如單-或二-烷基氨基羰基氨基或者芳基氨基羰基氨基)；含氮基團如胺(例如氨基，單-或二-烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基)，疊氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基團如硫醇、硫醚、亞砜和砜(例如烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亞磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亞磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亞磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；和含有一個或多個，優選一個雜原子的雜環基團(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吖丙啶基，氮雜環丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氫呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，哌啶基，六氫氮雜基，哌嗪基，嗎啉基，硫萘基(thianaphthyl)，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，吲哚基，羥基吲哚基，異吲哚基，吲唑基，二氫吲哚基，7-氮雜吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，異香豆素基，喹啉基，異喹啉基，naphthridinyl，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，苯并吡喃基，苯并二氫吡喃基，異苯并二氫吡喃基，2，3-二氮雜萘基和咔啉基)。
低級烷基可以是取代或未取代的，優選是未取代的。取代時，通常將可以存在例如1至3個取代基，優選1個取代基。
如本文所用的，術語“烷氧基”是指例如烷基-O-，并且“烷酰基(alkoyl)”是指例如烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如1個或多個烷基取代。
如本文所用的，術語“鹵素”是指例如氟、氯、溴或碘基，優選氟、氯或溴基，并且更優選為氟或氯基。
如本文所用的，術語“藥用鹽”是指式(I)化合物的任何藥用鹽。鹽可以由藥用無毒酸和堿制備，所述的酸和堿包括無機和有機酸和堿。這種酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸等。特別優選富馬酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可用的堿鹽包括堿金屬(例如鈉、鉀)，堿土金屬(例如鈣、鎂)和鋁鹽。
詳細地，本發明涉及式(I)的化合物
其中 X為O或者S； R1為氫，鹵素，(C1-C6)烷基或者氰基； R2，R2′彼此獨立地為H或者鹵素； R3為未取代的苯基，具有獨立地選自如下基團中的基團的取代苯基鹵素，(C1-C6)烷基，NH(CH2)nCH(CH3)2，或者-O(CH2)nOCH3，未取代的飽和、不飽和或部分飽和的雜環基，所述的雜環基是通過環碳原子連接的5-或者6-元雜芳族環，其具有選自S、N和O中的1至3個雜環原子；取代的飽和、不飽和或部分飽和的雜環基，所述的雜環基被(C1-C6)烷基取代，或者取代或未取代的5-10-元羧酸環； R4為支化或未支化的(C2-C6)烷基，未取代的苯基，取代的苯基，所述的取代的苯基是被獨立地選自如下基團中的基團單、二或三取代的苯基鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-O(CH)(CH3)2，-CF3，-O(CH2)nCH3，-OCF3，-SCH3，-SO2CH3，-NO2，-(CH2)-芳基和-C(O)-O-CH3， 或未取代或取代的5-10元羧酸環； R5為(C1-C6)烷基或者-CH(CH3)2； n為0，1，2或者3， 或其藥用鹽。
式(I)化合物是單獨優選的，并且其生理上可接受的鹽是單獨優選的，其中特別優選式(I)化合物。
式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱C原子，因此可以作為對映體混合物、立體異構體混合物存在，或者作為光學純化合物存在。
優選的式(I)化合物為那些化合物，其中X為O或者S； R1為氫，鹵素，(C1-C6)烷基或者氰基； R2，R2′彼此獨立地為H或者鹵素； R3為未取代的苯基，具有獨立地選自如下基團中的基團的取代苯基鹵素，(C1-C6)烷基，NH(CH2)nCH(CH3)2，或者-O(CH2)nOCH3，未取代的飽和、不飽和或部分飽和的雜環基，所述的雜環基是通過環碳原子連接的5-或者6-元雜芳族環，其具有選自S、N和O中的1至3個雜環原子；取代的飽和、不飽和或部分飽和的雜環基，所述的雜環基被(C1-C6)烷基取代，或者取代或未取代的5-10-元羧酸環； R4為支化或未支化的(C2-C6)烷基，未取代的苯基，取代的苯基，所述的取代的苯基是被獨立地選自如下基團中的基團單、二或三取代的苯基鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-O(CH)(CH3)2，-CF3，-O(CH2)nCH3，-OCF3，-SCH3，-SO2CH3，-NO2，-(CH2)-芳基，或未取代或取代的5-10元羧酸環； R5為(C1-C6)烷基或者-CH(CH3)2； n為0，1，2或者3， 或其藥用鹽。
在本發明的一個優選實施方案中，R3為


或
其中Y為O或者S。
優選地，X為O。其它優選的化合物為其中X為S的那些化合物。
本發明一個優選的實施方案涉及如上定義的化合物，其中R4是取代的苯基，所述的取代的苯基是被獨立地選自如下基團中的基團單、二或三取代的苯基鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-O(CH)(CH3)2，-CF3，-O(CH2)nCH3，-OCF3，-SCH3，-SO2CH3和-NO2。
優選地，R1為鹵素。更優選地，R1為氟。還優選R2和R2′為氫。
其它優選的如上定義的式(I)化合物是那些化合物，其中R3為


或
其中Y為O或者S。優選地，R3為苯基。
本發明的另一個優選實施方案是指如上定義的式(I)化合物，其中R4為(C1-C6)烷基，環戊基，芐基，未取代的苯基或者被獨立地選自如下基團中的基團單、二或三取代的苯基鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-O(CH)(CH3)2，-CF3，-OCF3，-SCH3，-SO2CH3，-NO2和-C(O)-O-CH3。優選地，R4為未取代的苯基或者被獨立地選自如下基團中的基團單或二取代的苯基鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-O(CH)(CH3)2，-OCF3，-SCH3，-NO2和-C(O)-O-CH3。更優選地，R4為苯基，4-甲氧基-苯基，4-氯-苯基，3-甲氧基-苯基，3-氟-苯基，3-氯-苯基，3-異丙基-苯基，2-甲硫基-苯基，2-硝基-苯基，2-異丙氧基-苯基，2-乙基-苯基，2-丙氧基-苯基，2-甲氧羰基-苯基，2，3-二甲基-苯基，2-三氟甲氧基-苯基或者2-乙氧基-苯基。
進一步優選的化合物為其中R5為-CH(CH3)2的那些化合物。其它優選的化合物為其中n為0，1或者2的那些化合物。
優選的如上所定義的式(I)化合物是選自以下化合物中的那些化合物 苯甲酸N’-[2-(5，4’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’-氯-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5，2’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-4’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(4’-氯-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-3’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5，3’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5，3’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-3’-異丙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲硫基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-硝基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-異丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’-甲氧羰基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’，3’-二甲基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’-乙氧基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-異丙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲磺酰基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5，2’，4’-三氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5，4’-二氟-4’-甲基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-5-甲基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-4，5-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-3，5-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氰基-2’-乙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-乙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-甲基-2’-三氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼， 苯甲酸N’-[2-(4，5-二氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼， 苯甲酸N’-[2-(3，5-二氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼， 四氫-吡喃-4-羧酸-N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 3-甲基-呋喃-2-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 呋喃-2-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 呋喃-3-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 環己烷羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼， 噻吩-2-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼， 四氫-噻喃-4-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼， 噻吩-3-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼， 噻吩-3-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-乙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2-環戊基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2-仲丁基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2-丙基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2-芐基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(3’-氟-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’，3’-二甲基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(3’-甲氧基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(4’-氟-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(3’-三氟甲基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’-甲氧基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’-氟-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(4’-甲氧基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，和 4-(異丁基氨基)-苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼， 及其藥用鹽。
特別優選的如上所定義的式(I)化合物是選自以下化合物中的那些化合物 苯甲酸N’-[2-(5-氟-4’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(4’-氯-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-3’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5，3’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5，3’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-3’-異丙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲硫基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-硝基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-異丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’-甲氧羰基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(2’，3’-二甲基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼， 苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，和 苯甲酸N’-[2-(2’-乙氧基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，及其藥用鹽。
本發明一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(5，2’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲硫基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-硝基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-異丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(2’-甲氧羰基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(2’-乙氧基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-異丙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-3，5-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(5-甲基-2’-三氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(4，5-二氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物苯甲酸N’-[2-(3，5-二氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物環己烷羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼。
本發明另一個優選的實施方案是指化合物噻吩-2-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼。
應當理解，本發明中的通式(I)的化合物可以在官能團處衍生，以提供可以在體內轉變為母體化合物的衍生物。
本發明的另一個實施方案是指制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括使式(II)的化合物，
與式(III)的化合物反應
其中R1，R2，R2′，R3，R4，R5和X如上所定義。
本發明還涉及由如上所述的方法制備的如上所定的式(I)化合物。
可以由本領域中已知的方法、或如下所述的方法，或類似于此的方法制備式(I)、II)和(III)的化合物。除非另外指出，R1，R2，R3，R4，R5和X如上所述。
如上所述，發現本發明的新型化合物抑制肝二酰基甘油酰基轉移酶活性。因此，可以將本發明的化合物用于治療和/或預防由二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑調節的疾病，特別是用于治療和/或預防肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征。
因此，本發明還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物以及藥用載體和/或輔藥。
同樣，本發明包括如上所述的化合物，其用作治療活性物質，尤其是用作用于治療和/或預防由二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑調節的疾病的治療活性物質，特別是用于治療和/或預防性治療肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征的治療活性物質。
在本發明的另一個優選的實施方案中，本發明涉及一種用于治療和/或預防性治療由二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑調節的疾病的方法，特別是用于治療和/或預防性治療肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征的方法，該方法包括對人或動物給藥治療有效量的如上定義的化合物。優選的是如上定義的方法，其中所述化合物的治療有效量為約10mg至約1000mg/天的量。
本發明還包括如上所定義的化合物在治療和/或預防性治療由二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑調節的疾病，特別是在治療和/或預防性治療肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征中的應用。
本發明還涉及如上所述的化合物在制備用于治療和/或預防性治療由二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑調節的疾病，特別是用于治療和/或預防性治療肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征的藥物中的應用。這種藥劑包括如上所述的化合物。
可以由可商購的原料開始并且利用通用合成技術和本領域技術人員已知的程序，制備本發明的化合物。下面列出的是適宜于制備這樣化合物的優選反應方案。在下面詳細描述的具體實施例中發現進一步的示例。
如方案1中所示 方案1
羥基取代的苯甲酸酯i可以在碳酸鉀存在下，通過加熱，用2-溴乙基甲基醚烷基化，得到烷氧基-醚取代的苯甲酸酯ii，其中R1’為低級烷基。
如方案2中所示 方案2
可以在適宜的溶劑中，用甲苯磺酰基甲胩和在叔丁醇中的叔丁醇鉀(6.61g，33.8mmol)處理四氫-2H-噻喃-4-酮iii，得到腈iv。可以用在低級烷基醇溶液中的氯化氫氣體處理腈iv，得到酯v，其中R1’為低級烷基。
另外，如方案3中所示， 方案3
在適宜的溶劑中，在加熱的條件下，可以用一水合肼處理酯vi，其中R1’為低級烷基并且R2’為芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基或者環雜烷基，得到酰肼vii。可以將酰肼vii溶解于丙酮中，加熱，然后濃縮至干燥。可以將剩余物溶解于三乙基硅烷中，并且在加溫熱的條件下，用三乙基硅烷處理，得到烷基酰肼viii，其中R2’為芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基或者環雜烷基。
如方案4中所示 方案4
可以用三乙胺和溴乙酸叔丁酯處理在適宜溶劑中的取代的溴-苯ix，其中X為O或者S和R3’為H，鹵素，氰基或者低級烷基。然后，可以用鹽酸在適宜溶劑中的溶液處理該中間體，得到x，其中R3’為H，鹵素，氰基或者低級烷基。
如方案5中所示 方案5
可以用在適宜溶劑中的溴乙酸叔丁酯和碳酸鉀處理取代的苯酚xi，其中R3’為H，鹵素，氰基或者低級烷基和R4’為H，低級烷基，環烷基，芳基烷基。可以用在適宜溶劑中的鹽酸處理得到的材料，得到芳氧基乙酸xii。
根據方案6 方案6
可以在加熱的條件下，用在適宜溶劑中的溴乙酸叔丁酯和碳酸鉀烷基化取代的-溴-苯酚xiii，其中R3’為H，鹵素，氰基或者低級烷基，得到叔丁酯xiv。使用標準的鈀催化的“交叉偶合”程序，在堿(典型地為碳酸鈉水溶液)存在下，在適宜的溶劑(典型地為DME，DMF或者甲苯)中，在催化量的鈀(典型地為Pd[PPh3]4)的條件下，可以用可商購的取代的芳基硼酸加熱xiv，得到xv，其中R5’為H，鹵素，低級烷基，硝基，烷氧基，硫代烷氧基，鹵代烷氧基，羧酸低級烷基酯，或者烷基磺酰基。
如方案7中所示 方案7
可以將來自方案4的取代的乙酸x，其中X為O或者S和R3’為H，鹵素，氰基或者低級烷基，用來酰化來自方案3的酰肼viii，其中R2’為芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基或者環雜烷基。可以使用由本領域技術人員所實施的各種標準酰胺鍵形成條件。典型地，可以將在適宜溶劑中的x和viii用堿如三乙胺和PyBroP，或者ECDI和HOBT處理，得到酰基酰肼xvi。使用標準的鈀催化的“交叉偶合”程序，在堿(典型地為碳酸鈉水溶液)存在下，在適宜的溶劑(典型地為DME，DMF或者甲苯)中，在催化量的鈀(典型地為Pd[PPh3]4)的條件下，可以用可商購的取代的芳基硼酸加熱芳基溴化物xvi，得到xvii，其中R5’為H，鹵素，低級烷基，硝基，烷氧基，硫代烷氧基，鹵代烷氧基，羧酸低級烷基酯或者烷基磺酰基。
此外，如方案8中所示 方案8
可以將來自方案5的取代的苯氧基-乙酸xii，其中R3’為H，鹵素，氰基或者低級烷基和R4’為H，低級烷基，環烷基，芳基烷基，用來酰化來自方案3的酰肼viii，其中R2’為芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基或者環雜烷基。可以使用由本領域技術人員所實施的各種標準酰胺鍵形成條件。典型地，可以將在適宜溶劑中的x和viii用堿如三乙胺和PyBroP，或者ECDI和HOBT處理，得到酰基酰肼xviii。
在實施本發明的方案中，可以將有效量的本發明任何一種化合物，或者本發明任何化合物的組合，或者其藥用鹽，通過本領域已知的常用和可接受的方法中的任何一種，單獨或組合地給藥。因此，可以將化合物或組合物經口給藥(例如，口腔)，舌下給藥，腸胃外給藥(例如，肌肉內，靜脈內或者皮下)，直腸給藥(例如，由栓劑或洗劑)，透皮給藥(例如，皮膚電穿孔)或者通過吸入給藥(例如，通過氣霧劑)，并且以固體、液體或氣態劑量，包括片劑和懸浮劑。可以在連續治療下，以單一單位劑量形式，或以隨意的單一劑量治療，進行給藥。治療組合物還可以為油乳劑或分散劑的形式，其結合有親脂性鹽如pamoic acid，或者為可生物降解的持續釋放組合物的形式，其用于皮下或者肌肉內給藥。
用于制備其組合物的有用藥物載體可以是固體、液體或氣體；因此，組合物可以采用的形式有片劑，丸劑，膠囊劑，栓劑，粉劑，腸包衣的或者其它保護制劑(例如結合在離子交換樹脂上或者包裝在脂-蛋白囊中)，持續釋放制劑，溶液劑，懸浮劑，酏劑，氣霧劑等。載體可以選自各種油，包括石油、動物、植物或合成源的那些油，例如，花生油，豆油，礦物油，芝麻油等。水，鹽水，葡萄糖水溶液和二元醇是優選的液體載體，特別是(當與血液等滲時)用于注射性溶液。例如，用于靜脈內給藥的制劑包含一種或多種活性成分的無菌水溶液，其是通過將一種或多種固體活性成分溶解于水中以制備水溶液，并且使該溶液無菌而制備的。適宜的藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、干脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。組合物可以加入常規的藥物添加劑如防腐劑、穩定劑、濕潤或乳化劑、用于調節滲透壓的鹽、緩沖劑等。適宜的藥物載體和它們的制劑描述于Remington′s PharmaceuticalSciences，E.W.Martin著。在任何情況下，這樣的組合物將含有與適宜的載體在一起的有效量的活性化合物，以制備用于給受試者適宜給藥的適宜劑量形式。
本發明化合物的劑量取決于許多因素，例如給藥方式、患者的年齡和體重以及待治療的患者的癥狀，并且最終將由主治的醫生或獸醫確定。活性化合物由主治的醫生或獸醫確定的這樣的量在本文中并且在權利要求書中稱作“有效量”。例如，本發明化合物的劑量典型地在約10至約1000mg/天的范圍內。
現在，下面的實施例將進一步描述本發明，實施例僅認為是舉例說明性的，并且不限制本發明的范圍。
實施例 通用方法熔點在Thomas-Hoover裝置上得到并且沒有校正。用Perkin-Elmer 241型旋光儀測定旋光性。使用四甲基硅烷(TMS)作為內標，用Varian XL-200，Mercury-300或者Unityplus 400MHz分光計記錄1H-NMR光譜。在VG Autospec或者VG 70E-HF質譜儀上得到電子沖擊(El，70ev)和快速原子轟擊(FAB)質譜。用于柱色譜的硅膠是MallinkrodtSiliCar 230-400目快速色譜用硅膠；在用于幫助流動的0-5psi壓頭氮氣下運行柱子。薄層色譜在由E.Merck(E.Merck#1.05719)供給的，涂覆有硅膠的玻璃薄層板上運行，并且通過暴露于I2蒸氣，或者通過用在乙醇水溶液中的磷鉬酸(PMA)噴霧，或者在暴露于Cl2后，用根據E.Von Arx，M.Faupel和M Brugger，J.Chromatography，1976，220，224-228制備的4，4′-四甲基二氨基二苯基甲烷試劑噴霧，在觀察箱中在254nm UV光下觀察而檢驗。
采用Rainin HPLC進行反相高壓液相色譜(RP-HPLC)，所述的RaininHPLC采用41.4×300mm，8uM，DynamaxTM C-18柱，流速為49mL/min，所述的C-18柱在35-40min內，采用乙腈∶水(各自含有0.75％TFA)，典型地為5至95％乙腈的梯度。HPLC條件典型地描述在格式(5-95-35-214)；這稱作在35min內，在水中的5％至95％乙腈的線性梯度，同時用UV檢測器在214nM波長監測流出物。
二氯甲烷，2-丙醇，DMF，THF，甲苯，己烷，乙醚和甲醇，是Fisher或者Baker試劑級，并且在沒有另外純化下使用，除非有注釋，乙腈是Fisher或者Baker HPLC級，并且原樣使用。
如本文所用的定義包括 DGAT為二酰基甘油∶酰基CoA O-酰基轉移酶， THF為四氫呋喃， DMF為N，N-二甲基甲酰胺， DMA為N，N-二甲基乙酰胺， DMSO為二甲亞砜， DCM為二氯甲烷， DME為二甲氧基乙烷， MeOH為甲醇， EtOH為乙醇， NaOH為氫氧化鈉， TFA為1，1，1-三氟乙酸， HOBT為1-羥基苯并三唑， PyBroP為溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸鹽， EDCI為1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽， DIPEA為二異丙基乙胺， 鹽水為飽和氯化鈉水溶液， DAG為1，2-二油酰基-sn-甘油， TLC為薄層色譜， RP HPLC為反相高效液相色譜， APCI-MS為大氣壓化學電離質譜， ES-MS為電霧化質譜測定， RT為室溫或者環境溫度。
在Biotage柱上的硅膠色譜是指使用由Biotage Division of the DyaxCorporation供給的快速色譜系統，其采用預先裝填的40g(40s柱)，90g(40m柱)或者800g(75m柱)。用己烷-乙酸乙酯混合物，在10-15psi氮氣壓力下進行洗脫。
第I部分優選的中間體 制備苯甲酸N’-異丙基-酰肼
將苯甲酰肼(10g，73.45mmol)在己烷(200ml)中的溶液用丙酮(54mL，734.5mmol)處理，并且回流過夜。將沉淀物通過抽吸過濾收集，得到白色固體，將其用TFA(200ml)和三乙基硅烷(24mL，149.24mmol)于60℃處理過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將剩余物在DCM和1N NaOH之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮，得到產物，為白色固體(9.31g，71％)。
制備四氫-吡喃-4-羧酸N’-異丙基-酰肼
在微波爐中，將甲基四氫-2H-吡喃-4(250mg，1.73mmol)和一水合肼(1.8ml，34.68mmol)在MeOH(3ml)中的溶液加熱至120℃20分鐘。將混合物濃縮至干燥，并且將剩余物與己烷一起研磨。將得到的酰肼1通過抽吸過濾收集，并且風干(235mg)。將此材料溶解于丙酮(3ml)，并且加熱至60℃20min。將溶液濃縮至干燥。將剩余物溶解于TFA(10ml)，并且用三乙基硅烷(0.65ml，4.10mmol)于60℃處理過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物在飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間分配。將水層用鹽水飽和，并且用DCM萃取。將合并的有機物用硫酸鈉干燥，并且在真空下濃縮，得到產物，為白色固體(198mg，53％)。
制備環己烷羧酸N’-異丙基-酰肼
將甲基-環己烷羧酸酯(20g，140.65mmol)和一水合肼(35ml，703.25mmol)在MeOH(100ml)中的溶液回流過夜。將混合物濃縮至干燥，并且將剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮(14.35g，75％)。將一部分得到的酰肼1(2.g，18.28mmol)溶解于丙酮(100ml)，并且將溶液回流過夜。將溶液濃縮至干燥。將剩余物溶解于TFA(30ml)，并且用三乙基硅烷(5.83ml，36.56mmol)于60℃處理過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物在1NNaOH和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且在真空下濃縮，得到產物，為白色固體(2.0g，61％)。
制備噻吩-2-羧酸N’-異丙基-酰肼
將乙基-2-噻吩羧酸酯(2g，12.8mmol)和一水合肼(6.2ml，128mmol)在EtOH(10ml)中的溶液回流過夜。將混合物濃縮至干燥，得到中間體1，為灰白色固體(1.81g)。將一部分此材料(500mg)溶解于丙酮(5ml)，并且將溶液加熱至50℃過夜。將溶液濃縮至干燥。將剩余物溶解于TFA(5ml)，并且用三乙基硅烷(1.1ml，6.74mmol)于60℃處理過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物在飽和碳酸氫鹽水溶液和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且在真空下濃縮，得到產物，為白色固體(516mg，80％)。
制備呋喃-2-羧酸N’-異丙基-酰肼
將乙基-2-糠酸酯(2g，14.3mmol)和一水合肼(6.9ml，143mmol)在EtOH(10ml)中的溶液回流過夜。將混合物濃縮至干燥，得到中間體1(1.65g)。將一部分此材料(500mg)溶解于丙酮(5ml)，并且將溶液加熱至50℃過夜。將溶液濃縮至干燥。將剩余物溶解于TFA(5ml)，并且用三乙基硅烷(1.30ml，8.18mmol)于60℃處理過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物在飽和碳酸氫鹽水溶液和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且在真空下濃縮，得到產物，為白色固體(511mg，74％)。
制備噻吩-3-羧酸N’-異丙基-酰肼
將乙基-3-噻吩羧酸酯(2g，12.8mmol)和一水合肼(6.2ml，128mmol)在EtOH(10ml)中的溶液回流過夜。將混合物濃縮至干燥，得到中間體1(1.86g，100％)。將一部分此材料(500mg)溶解于丙酮(5ml)，并且將溶液加熱至60℃過夜。將溶液濃縮至干燥。將剩余物溶解于TFA(5ml)，并且用三乙基硅烷(1.16ml，7.24mmol)于60℃處理過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物在飽和碳酸氫鹽和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且在真空下濃縮，得到產物，為白色固體(484mg，75％)。
制備呋喃-3-羧酸N’-異丙基-酰肼
將乙基-3-糠酸酯(2g，14.3mmol)和一水合肼(6.9ml，143mmol)在EtOH(10ml)中的溶液回流過夜。將混合物濃縮至于燥，得到中間體1(1.52g)。將一部分此材料(500mg)溶解于丙酮(5ml)，并且將溶液加熱至60℃過夜。將溶液濃縮至干燥。將剩余物溶解于TFA(5ml)，并且用三乙基硅烷(1.25ml，7.82mmol)于60℃處理過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物在飽和碳酸氫鹽水溶液和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且在真空下濃縮，得到所述的產物，為固體(406mg，62％)。
制備3-甲基-呋喃-2-羧酸N’-異丙基-酰肼
在微波爐中，將甲基-3-甲基-2-糠酸酯(250mg，1.78mmol)和一水合肼(1.8ml，34.68mmol)在MeOH(3ml)中的溶液加熱至120℃20分鐘。將混合物濃縮至干燥，并且將剩余物與己烷一起研磨。將得到的酰肼1通過抽吸過濾收集，并且風干(242mg)。將此材料溶解于丙酮(3ml)，并且于rt攪拌過夜。將溶液濃縮至干燥。將剩余物溶解于TFA(3ml)，并且用三乙基硅烷(0.58ml，3.6mmol)于rt處理過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物在飽和碳酸氫鈉和DCM之間分配。將有機層用硫酸鈉干燥，并且在真空下濃縮，得到所述的產物，為油狀物(268mg，82％)。
制備4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸-N’-異丙基酰肼
在微波爐中，將甲基-對羥基苯甲酸酯(1.0g，6.57mmol)，碳酸鉀(9.08g，65.72mmol)和2-溴乙基甲基醚(6.17ml，65.72mmol)的DMF(20ml)溶液加熱至150℃20分鐘。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在1N NaOH和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮，得到中間體1，為淡黃色油狀物(1.28g，93％)。在微波爐中，將酯1(1.0g，4.76mmol)和一水合肼(4.61ml，95.12mmol)在MeOH(8ml)中的溶液加熱至160℃20分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，得到酰肼2，為黃色固體(790mg，79％)。將酰肼2(200mg，0.95mmol)在丙酮(4ml)中的溶液回流過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，得到中間體3，為褐色油(240mg，100％)。然后，將化合物3(240mg，0.95mmol)用在TFA(5ml)中的Et3SiH(0.35ml，2.1mmol)于60℃處理過夜。將反應混合物濃縮，并且將剩余物在DCM和1N NaOH之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮，得到所述的產物，為油狀物(170mg，62％)。
制備2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸-N’-異丙基酰肼
在微波爐中，將鄰羥基苯甲酸甲酯(1.0g，6.57mmol)，碳酸鉀(9.08g，65.72mmol)和2-溴乙基甲基醚(6.17ml，65.72mmol)的DMF(20ml)溶液加熱至150℃ 20分鐘。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在1 NNaOH和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮，得到中間體1，為褐色油(807mg，58％)。在微波爐中，將酯1(0.8g，3.8mmol)和一水合肼(4.0ml，76.0mmol)在MeOH(8ml)中的溶液加熱至160℃20分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，得到酰肼2，為油狀物(840mg，88％)。將酰肼2(840mg，3.99mmol)在丙酮(10ml)中的溶液回流過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，得到中間體3，為褐色油(1.1g，100％)。然后將此粗制材料用在TFA(25ml)中的Et3SiH(1.5ml，9.25mmol)于60℃處理過夜。將反應混合物濃縮，并且將剩余物在DCM和1N NaOH之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮，得到所述的產物，為油狀物(460mg，40％)。
制備四氫-噻喃-4-羧酸N’-異丙基-酰肼
將四氫-2H-噻喃-4-酮(3.57g，30.7mmol)和甲苯磺酰基甲芐(6.61g，33.8mmol)在DME(125ml)中的冷(冰水浴)溶液用叔丁醇鉀(6.93g，61.8毫摩爾)在叔丁醇(100ml)中的懸浮液處理。將反應混合物于室溫攪拌3小時，然后用乙醚50ml)稀釋。將混合物相繼用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物在高壓下由短程蒸餾純化，得到腈1，為無色油(1.98g，50.7％)。將腈1(1.0g，7.9毫摩爾)在乙醇(15ml)中的溶液在冰浴中冷卻。將氯化氫氣體鼓泡入溶液中，直到飽和。然后，將反應混合物于室溫攪拌2小時。加入水(5ml)，并且將攪拌于室溫繼續2.5小時，于60℃繼續4小時，并且最后于室溫繼續12小時。將反應混合物濃縮，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮，得到酯2(539mg，40％)。在微波爐中，將酯2(539mg，3.1毫摩爾)和一水合肼(3ml，61.9毫摩爾)在MeOH(1ml)中的溶液于160℃加熱10min。在減壓下濃縮反應混合物，得到酰肼3(481mg，97％)。在微波爐中，將3(481mg，3毫摩爾)在丙酮(2ml)中的溶液于120℃加熱20min。在真空下除去丙酮，將剩余物溶解于TFA(8ml)，并且用三乙基硅烷(0.874ml，5.47mmol)于60℃處理18小時。將反應混合物濃縮，并且將剩余物在飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮，得到所需要的產物(302mg，55％)。
制備4-硝基-苯甲酸N’-異丙基-酰肼
將4-硝基苯甲酰肼(2.5g，13.8mmol)在己烷(50ml)中的溶液用丙酮(20.3mL，276mmol)處理，并且回流過夜。將反應混合物冷卻，并且將沉淀物通過抽吸過濾收集，用己烷洗滌，并且在真空下干燥，得到2.9g(13.12mmol，95％)的白色固體。將此材料用TFA(19.5ml)和三乙基硅烷(4.19mL，26.24mmol)于50-55℃處理2小時，然后于RT處理過夜。將反應混合物用250ml的1N HCl稀釋，并且用己烷(2×100ml)萃取。將水層在冰浴中冷卻，并且通過加入NaOH顆粒，將pH調至12.5。將此混合物用乙酸乙酯(3×250ml)萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將剩余物溶解于5％乙酸乙酯/己烷中，并且傾倒通過硅膠塞。將硅膠用35％乙酸乙酯/己烷洗脫，并且將濾液蒸發，得到產物，為白色固體(3g，100％)。
制備(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酸叔丁酯
將2-溴-4-氟苯酚(2.15g，11.25mmol)在DMF(60ml)中的溶液用碳酸鉀(7.77g，96.25mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.99ml，13.5mmol)于60℃處理12小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用5％-10％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為無色油狀物(2.86g，83％)。
制備(2’-乙基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酸
在微波爐中，將(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2.00g，6.55mmol)在DME(16ml)/2M Na2CO3(11.46ml，22.93mmol)中的溶液用2-乙基苯基硼酸(1.96g，13.10mmol)和Pd[PPh3]4(757mg，0.655mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用5％-20％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到1.25g的無色油(叔丁酯)。將此材料溶解于4N HCl/二噁烷(10ml)，并且于rt攪拌過夜。在減壓下濃縮，得到所述的產物，為無色油(1.08g，60％)。
制備(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酸
在微波爐中，將(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酸叔丁酯(5.1g，16.71mmol)在DME(60ml)/2M Na2CO3(29.25ml，58.50mmol)中的溶液用2-三氟甲氧基苯基硼酸(5.16g，25.08mmol)和Pd[PPh3]4(3.87g，3.33mmol)于150℃處理15min。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用1N NaOH和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用8％-10％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到4.65g的無色油狀物(叔丁酯)。將此材料溶解于4N HCl/二噁烷(40ml)，并且于60℃攪拌2h，然后于rt攪拌過夜。在減壓下濃縮，得到所述的產物，為無色油狀物(4.17g，24％)。
制備(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酸
將2-溴-4-氟苯酚(5.00g，26.18mmol)在DMF(130ml)中的溶液用碳酸鉀(18.45g，130.9mmol)和溴乙酸叔丁酯(4.64ml，31.41mmol)于60℃處理12小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用5％-10％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到(叔丁酯)。將此產物用在二噁烷(25ml)中的4N HCl于室溫處理12小時。將反應混合物濃縮，與己烷一起研磨，并且在抽吸下過濾，得到產物，為白色固體(4.78g，74％)。
制備(2-溴-苯硫基)-乙酸
將2-溴-苯硫醇(2.0g，10.6mmol)在THF(20ml)中的溶液用三乙胺(3.54ml，25.4mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.64ml，11.1mmol)于rt處理2小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮，得到叔丁酯。將此材料用在二噁烷(20ml)中的4N HCl于室溫處理18小時。將反應混合物濃縮，并且將剩余物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且在真空下濃縮，得到產物，為白色固體(2.65g，100％)。
制備(2-環戊基-苯氧基)-乙酸
將2-環戊基苯酚(1.00g，6.164mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.09ml，7.39mmol)在DMF(30ml)中的混合物用碳酸鉀(4.25g，30.82mmol)處理，并且于60℃攪拌5小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用10％-20％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到叔丁酯，為白色固體。將此材料用在二噁烷(10ml)中的4NHCl于室溫處理72小時。將反應混合物濃縮，并且將固體剩余物與己烷一起研磨，然后通過過濾收集(1.26g，93％)。
制備(2-伸丁基-苯氧基)-乙酸
將2-仲丁基-苯酚(1.00g，6.66mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.18ml，7.98mmol)在DMF(35ml)中的混合物用碳酸鉀(4.60g，33.28mmol)處理，并且于60℃攪拌5小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用10％-20％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到叔丁酯，為白色固體。將此材料用在二噁烷(25ml)中的4 NHCl于室溫處理12小時。將反應混合物濃縮，并且將固體剩余物與己烷一起研磨，然后通過過濾收集(1.46g，100％)。
制備(2-丙基-苯氧基)-乙酸
將2-丙基-苯酚(1.00g，9.89mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.5ml，10.1mmol)在DMF(35ml)中的混合物用碳酸鉀(5.07g，36.7mmol)處理，并且于60℃攪拌5小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用10％-20％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到叔丁酯，為白色固體。將此材料用在二噁烷(25ml)中的4N HCl于室溫處理72小時。將反應混合物濃縮，并且將固體剩余物與己烷一起研磨，然后通過過濾收集(1.63g，85％)。
制備(2-芐基-苯氧基)-乙酸
將2-芐基-苯酚(1.00g，5.43mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.962ml，6.52mmol)在DMF(30ml)中的混合物用碳酸鉀(3.75g，27.15mmol)處理，并且于60℃攪拌5小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用5％-10％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到叔丁酯，為白色固體。將此材料用在二噁烷(25ml)中的4 NHCl于室溫處理12小時。將反應混合物濃縮，并且將固體剩余物與己烷一起研磨，然后通過過濾收集(1.15g，97％)。
制備苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
將(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酸(2.00g，8.03mmol)和苯甲酸N’-異丙基-酰肼(1.72g，9.63mmol)在DMF(20mL)中的溶液用二異丙基乙胺(3.5mL，20.07mmol)和溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸鹽(PyBroP，5.62g，12.04mmol)于室溫處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為白色結晶固體(2.29g，70％)。
制備苯甲酸N’-[2-(2-溴-苯硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
將(2-溴-苯硫基)-乙酸(694mg，2.81mmol)和苯甲酸N’-異丙基-酰肼(500mg，2.81mmol)在DMF(10mL)中的溶液用三乙胺(1.17ml，8.43mmol)，HOBT(455mg，3.37mmol)和EDCI(645mg，3.37mmol)于室溫處理過夜。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用1NHCl、碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。通過從乙酸乙酯中結晶得到純產物(611mg，54％)。
制備環己烷羧酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
將(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酸(249mg，1.0mmol)和環己烷羧酸N’-異丙基-酰肼(221mg，1.2mmol)在DMF(10ml)中的溶液用二異丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)和溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸鹽(PyBroP，700mg，1.5mmol)于室溫處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用飽和1N NaOH和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(310mg，75％)。
制備4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
將(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酸(164mg，0.66mmol)和4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸-N’-異丙基酰肼(200mg，0.79mmol)在DMF(5ml)中的溶液用二異丙基乙胺(0.29mL，1.65mmol)和PyBroP(462mg，0.99mmol)于室溫處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用45％-60％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(202mg，63％)。
制備噻吩-2-羧酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
將(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酸(220mg，0.91mmol)和噻吩-2-羧酸N’-異丙基-酰肼(200mg，1.09mmol)在DMF(5ml)中的溶液用二異丙基乙胺(0.40mL，2.28mmol)和PyBroP(636mg，1.37mmol)于室溫處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用10％-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(263mg，70％)。
制備噻吩-3-羧酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
將(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酸(226mg，0.91mmol)和噻吩-3-羧酸N’-異丙基-酰肼(200mg，1.09mmol)在DMF(5ml)中的溶液用二異丙基乙胺(0.40mL，2.28mmol)和PyBroP(636mg，1.37mmol)于室溫處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(251mg，66％)。
制備四氫-噻喃-4-羧酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
將四氫-噻喃-4-羧酸N’-異丙基-酰肼(300mg，1.48mmol)和(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酸(369mg，1.48mmol)在DMF(6ml)中的溶液于rt用HOBT(240mg，1.78mmol)，EDCI(341mg，1.78mmol)和三乙胺(0.620ml，4.45mmol)處理。將反應混合物于室溫攪拌18小時，然后在1N HCl溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機層用水，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且在真空下濃縮。粗產物由RP HPLC純化，得到所述的產物，為固體(116mg，18.1％)。
制備(2-溴-4-甲基-苯氧基)-乙酸
將3-溴-4-甲基苯酚(1.00g，5.35mmol)在DMF(25mL)中的溶液用碳酸鉀(3.69g，23.9mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.95ml，5.74mmol)于60℃處理12小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用5％-10％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到白色固體(叔丁酯)。將此產物用在二噁烷(10ml)中的4N HCl于室溫處理12小時。將反應混合物濃縮，與己烷一起研磨，并且在抽吸下過濾，得到產物，為白色固體(0.88g，3.34mmol，63％)。
制備苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-甲基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
將(2-溴-4-甲基-苯氧基)-乙酸(879mg，3.34mmol)和苯甲酸N’-異丙基-酰肼(714mg，4.00mmol)在DMF(20mL)中的溶液用二異丙基乙胺(1.45ml，8.35mmol)和PyBroP(2.33g，5.01mmol)于室溫處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(463mg，34％)。
制備(2-溴-4，5-二氟-苯氧基)-乙酸
將2-溴-4，5-二氟苯酚(1.00g，4.78mmol)在DMF(25mL)中的溶液用碳酸鉀(3.3g，23.9mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.85ml，5.736mmol)于60℃處理12小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用5％-10％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到白色固體(叔丁酯)。將此產物用在二噁烷(10ml)中的4N HCl于室溫處理12小時。將反應混合物濃縮，與己烷一起研磨，并且在抽吸下過濾，得到產物，為白色固體(985，72％)。
制備苯甲酸N’-[2-(2-溴-4，5-二氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
將(2-溴-4，5-二氟-苯氧基)-乙酸(985mg，3.68mmol)和苯甲酸N’-異丙基-酰肼(787mg，4.416mmol)在DMF(20mL)中的溶液用二異丙基乙胺(1.6mL，9.2mmol)和PyBroP(2.57g，5.52mmol)于室溫處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(832mg，34％)。
制備(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙酸
將2-溴-4，6-二氟苯酚(1.00g，4.78mmol)在DMF(25ml)中的溶液用碳酸鉀(3.3g，23.9mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.85ml，5.74mmol)于60℃處理12小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用5％-10％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到白色固體(叔丁酯)。將此產物用在二噁烷(10ml)中的4N HCl于室溫處理12小時。將反應混合物濃縮，與己烷一起研磨，并且在抽吸下過濾，得到白色固體(0.92g，72％)。
制備苯甲酸N’-[2-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
將(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙酸(0.92g，3.45mmol)和苯甲酸N’-異丙基-酰肼(738mg，4.14mmol)在DMF(20ml)中的溶液用二異丙基乙胺(1.5ml，8.625mmol)和PyBroP(2.41g，5.175mmol)于室溫處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(478mg，1.12mmol，32％)。
制備(2-溴-4-氰基-苯氧基)-乙酸
將3-溴-4-羥基芐腈(1.00g，5.05mmol)在DMF(25ml)中的溶液用碳酸鉀(3.48g，25.25mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.895ml，6.06mmol)于60℃處理12小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用5％-10％乙酸乙酯/己烷梯度純化，至白色固體(叔丁酯)。所述的產物用在二噁烷(25ml)中的4N HCl于室溫處理12小時。將反應混合物濃縮，與己烷一起研磨，并且在抽吸下過濾，得到白色固體(1.1g，70％)。
制備苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氰基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
將(2-溴-4-氰基-苯氧基)-乙酸(910mg，3.5mmol)和苯甲酸N’-異丙基-酰肼(749mg，4.2mmol)在DMF(20ml)中的溶液用二異丙基乙胺(1.52mL，8.75mmol)和PyBroP(2.45g，5.25mmol)于室溫處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(410mg，0.9849mmol，28％)。
第II部分制備優選的化合物 實施例1 制備苯甲酸N’-[2-(5，4’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(215uL，0.427mmol)中的溶液用4-氟苯硼酸(26mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為米黃色固體(42mg，81％)。LC-MS m/e 425.28(M+H+) 實施例2 制備苯甲酸N’-[2-(2’-氯-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(60mg，0.147mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(256uL，0.513mmol)中的溶液用3-氯苯基硼酸(34mg，0.219mmol)和Pd[PPh3]4(34mg，0.029mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為白色結晶固體(52mg，80％)。LC-MS m/e 441.24(M+H+) 實施例3 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-甲苯基硼酸(25mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.024mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為米黃色固體(23mg，44％)。LC-MS m/e 421.31(M+H+) 實施例4 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-甲氧基苯基硼酸(28mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.024mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為米黃色固體(39mg，73％)。LC-MS m/e 437.29(M+H+) 實施例5 制備苯甲酸N’-[2-(5，2’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3mL)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-氟苯基硼酸(26mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30％乙酸乙酯/己烷純化，得到所述的產物，為米黃色固體(30mg，58％)。LC-MS m/e 425.28(M+H+) 實施例6 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-4’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3mL)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用4-甲氧基苯基硼酸(28mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30％乙酸乙酯/己烷純化，得到所述的產物，為米黃色固體(47mg，88％)。LC-MS m/e 437.31(M+H+) 實施例7 制備苯甲酸N’-[2-(4’-氯-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用4-氯苯基硼酸(29mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30％乙酸乙酯/己烷純化，得到所述的產物，為米黃色固體(15mg，0.034mmol，27％)。LC-MS m/e 441.25(M+H+) 實施例8 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-3’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用3-甲氧基苯基硼酸(28mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30％乙酸乙酯/己烷純化，得到所述的產物，為米黃色固體(44mg，83％)。MS m/e 437.29(M+H+) 實施例9 制備苯甲酸N’-[2-(5，3’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用3-氟苯硼酸(26mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30％乙酸乙酯/己烷純化，得到產物，為白色固體(35mg，68％)。LC-MS m/e 425.28(M+H+) 實施例10 制備苯甲酸N’-[2-(5，3’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用3-氯苯硼酸(29mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理過夜。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30％乙酸乙酯/己烷純化，得到產物，為白色固體(45mg，84％)。LC-MS m/e 441.24(M+H+) 實施例11 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用苯基硼酸(22mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(44mg，89％)。MS m/e 407.22(M+H+) 實施例12 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-3’-異丙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用3-異丙基芐基硼酸(30mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30％乙酸乙酯/己烷純化，得到所述的產物，為白色固體。(34mg，62％)。MS m/e 449.30(M+H+) 實施例13 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲硫基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-甲硫基苯基硼酸(31mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(36mg，0.0795mmol，65％)。MS m/e 453.19(M+H+) 實施例14 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-硝基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-硝基苯基硼酸(31mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物首先在硅膠柱上用30％乙酸乙酯/己烷純化，然后由RP HPLC純化，得到產物，為白色固體(12mg，21％)。MS m/e 452.18(M+H+) 實施例15 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-異丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-異丙氧基苯基硼酸(32mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(27mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物首先在硅膠柱上用30％乙酸乙酯/己烷純化，然后由RP HPLC純化，得到產物，為白色固體(22mg，38％)。MS m/e 465.27(M+H+) 實施例16 制備苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-乙基苯基硼酸(27mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(27mg，0.024mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物(19mg，36％)。MS m/e 435.44(M+H+) 實施例17 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-丙氧基苯基硼酸(33mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(27mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物首先在硅膠柱上用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度純化，然后由RP HPLC純化，得到所述的產物，為白色固體(42mg，74％)。MS m/e 407.23(M+H+) 實施例18 制備苯甲酸N’-[2-(2’-甲氧羰基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-甲氧羰基苯基硼酸(33mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(27mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物首先在硅膠柱上用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度純化，然后由RP HPLC純化，得到產物，為白色固體(8mg，14％)。MS m/e 465.23(M+H+) 實施例19 制備苯甲酸N’-[2-(2’，3’-二甲基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2，3-二甲基苯基硼酸(27mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(30mg，57％)。MS m/e 435.30(M+H+) 實施例20 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-三氟甲氧基苯硼酸(38mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物首先在硅膠柱上用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度純化，然后由RP HPLC純化，得到產物，為白色固體(7mg，12％)。MS m/e 491.19(M+H+) 實施例21 制備苯甲酸N’-[2-(2’-乙氧基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-乙氧基苯基硼酸(31mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用在己烷中的30-50％乙酸乙酯梯度純化，得到產物，為白色固體(16mg，29％)。MS m/e 451.23(M+H+) 實施例22 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-異丙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.122mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.427mmol)中的溶液用2-異丙基苯基硼酸(30mg，0.183mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為白色結晶固體(30mg，55％)。MS m/e 449.25(M+H+) 實施例23 制備苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲磺酰基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于60℃，將苯甲酸N′-[2-(5-氟-2′-甲硫基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N′-異丙基-酰肼(30mg，0.066mmol)在乙酸(3mL)中的溶液用30％H2O2(2mL))處理5.5小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為白色結晶固體(17mg，53％)。MS m/e 485.28(M+H+) 實施例24 制備苯甲酸N’-[2-(5，2’，4’-三氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.244mmol)在DME(5ml)/2M Na2CO3(0.428ml，0.855mmol)中的溶液用2，4-二氟苯基硼酸(77mg，0.489mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理過夜。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(90mg，82％)。MS m/e 443.38(M+H+) 實施例25 制備苯甲酸N’-[2-(5，4’-二氟-4’-甲基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.244mmol)在DME(5ml)/2M Na2CO3(0.428ml，0.855mmol)中的溶液用4-氟-2-甲基苯基硼酸(75mg，0.489mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.0244mmol)處理過夜。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(69mg，63％)。MS m/e 439.41(M+H+) 實施例26 制備苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-5-甲基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
在微波爐中，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-甲基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.247mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.435ml，0.8645mmol)中的溶液用2-乙基苯基硼酸(74mg，0.493mmol)，Pd[PPh3]4(29mg，0.0247mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-40％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(77mg，72％)。MS m/e 431.34(M+H+) 實施例27 制備苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-4，5-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
在微波爐中，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4，5-二氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.234mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.435ml，0.864mmol)中的溶液用2-乙基苯基硼酸(70mg，0.468mmol)和Pd[PPh3]4(27mg，0.0234mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用在己烷中的20-40％乙酸乙酯梯度純化，得到產物，為白色固體(77mg，73％)。MS m/e 453.30(M+H+) 實施例28 制備苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-3，5-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
在微波爐中，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.234mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.410ml，0.819mmol)中的溶液用2-乙基苯基硼酸(71mg，0.468mmol)和Pd[PPh3]4(27mg，0.0234mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-40％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(70mg，66％)。MS m/e 453.30(M+H+) 實施例29 制備苯甲酸N’-[2-(5-氰基-2’-乙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
在微波爐中，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氰基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(200mg，0.480mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.840ml，1.68mmol)中的溶液用2-乙基苯基硼酸(144mg，0.9608mmol)和Pd[PPh3]4(55mg，0.048mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30％乙酸乙酯/己烷純化，得到產物，為白色固體(177mg，84％)。MS m/e 442.25(M+H+) 實施例30 制備4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-乙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼
于室溫，將(2’-乙基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酸(38mg，0.1395mmol)和4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸-N’-異丙基酰肼(32mg，0.1268mmol)在DMF(5mL)中的溶液用三乙胺(0.053ml，0.38mmol)，HOBT(20mg，0.152mmol)和EDCI(29mg，0.152mmol)處理12小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用50-100％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(5mg，7％)。MS m/e 509.42(M+H+) 實施例31 制備苯甲酸N’-[2-(5-甲基-2’-三氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼
在微波爐中，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-甲基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.234mmol)在DME(3mL)/2M Na2CO3(0.443ml，0.863mmol)中的溶液用2-三氟甲氧基苯硼酸(76mg，0.370mmol)和Pd[PPh3]4(57mg，0.049mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-40％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為白色結晶固體(89mg，74％)。MS m/e 487.30(M+H+) 實施例32 制備苯甲酸N’-[2-(4，5-二氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼
在微波爐中，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4，5-二氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.234mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.443ml，0.863mmol)中的溶液用2-三氟甲氧基苯硼酸(72mg，0.351mmol)和Pd[PPh3]4(54mg，0.046mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用在己烷中的20-40％乙酸乙酯梯度純化，得到所述的產物，為白色結晶固體(81mg，68％)。MS m/e 509.24(M+H+) 實施例33 制備苯甲酸N’-[2-(3，5-二氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼
在微波爐中，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.234mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(0.410ml，0.819mmol)中的溶液用2-三氟甲氧基苯硼酸(72mg，0.351mmol)和Pd[PPh3]4(54mg，0.046mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-40％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為白色結晶固體(70mg，59％)。MS m/e 509.24(M+H+) 實施例34 制備四氫-吡喃-4-羧酸-N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于室溫，將(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酸(280mg，0.85mmol)和四氫-吡喃-4-羧酸N’-異丙基-酰肼(1.2eq.190mg，1.02mmol)在DMF(3ml)中的溶液用二異丙胺(0.370ml，2.12mmol)和PyBroP(595mg，1.275mmol)處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用50-100％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到產物，為白色固體(262mg，62％)。MS m/e 499.23(M+H+) 實施例35 制備3-甲基-呋喃-2-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于室溫，將(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酸(211mg，0.64mmol)和3-甲基-呋喃-2-羧酸N’-異丙基-酰肼(140mg，0.768mmol)在DMF(3ml)中的溶液用二異丙胺(0.278ml，1.6mmol)和PyBroP(448mg，0.96mmol)處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用在己烷中的50-100％乙酸乙酯梯度純化，得到產物，為白色固體(180mg，57％)。MS m/e 495.19(M+H+) 實施例36 制備呋喃-2-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于室溫，將(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酸(174mg，0.52mmol)和呋喃-2-羧酸N’-異丙基-酰肼(90mg，0.53mmol)在DMF(5ml)中的溶液用二異丙胺(0.235ml，1.32mmol)和PyBroP(370mg，0.79mmol)處理過夜。將反應混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用在己烷中的30-80％乙酸乙酯梯度純化，得到產物，為白色固體(110mg，44％)。MS m/e 481.38(M+H+) 實施例37 制備呋喃-3-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于室溫，將(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酸(180mg，0.54mmol)和呋喃-3-羧酸N’-異丙基-酰肼(110mg，0.65mmol)在DMF(5ml)中的溶液用二異丙胺(0.237ml，1.36mmol)和PyBroP(381mg，0.82mmol)處理過夜。將反應混合物在1N HCl和乙酸乙酯之間分配。將有機層相繼用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用在己烷中的30-50％乙酸乙酯梯度純化，得到所述的產物，為固體(145mg，56％)。MS m/e 481.35(M+H+) 實施例38 制備環己烷羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
在微波爐中，將環己烷羧酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(310mg，0.75mmol)在DME(3ml)/2M Na2CO3(1.3ml，2.62mmol)中的溶液用2-三氟甲氧基苯硼酸(231mg，1.12mmol)和Pd[PPh3]4(172mg，0.15mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物首先在硅膠柱上用30-80％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(232mg，63％)。MS m/e 497.53(M+H+) 實施例39 制備4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼
在微波爐中，將4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(202mg，0.42mmol)在DME(5ml)/2M Na2CO3(0.731ml，1.46mmol)中的溶液用2-三氟甲氧基苯基硼酸(129mg，0.63mmol)和Pd[PPh3]4(96.5mg，0.084mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用45-60％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(129mg，55％)。MS m/e565.55(M+H+) 實施例40 制備噻吩-2-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼
在微波爐中，將噻吩-2-羧酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(263mg，0.63mmol)在DME(5ml)/2M Na2CO3(1.10ml，2.22mmol)中的溶液用2-三氟甲氧基苯基硼酸(196mg，0.95mmol)和Pd[PPh3]4(146mg，0.13mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(176mg，56％)。MS m/e 497.41(M+H+) 實施例41 制備四氫-噻喃-4-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼
在微波爐中，將四氫-噻喃-4-羧酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(116mg，0.27mmol)在DME(2.5ml)/2M Na2CO3(0.468ml，0.94mmol)中的溶液用2-三氟甲氧基苯基硼酸(83mg，0.40mmol)和Pd[PPh3]4(62mg，0.053mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和二氯甲烷之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(62.6mg，45％)。MS m/e 515.48(M+H+) 實施例42 制備噻吩-3-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼
在微波爐中，將噻吩-3-羧酸N’-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(251mg，0.60mmol)在DME(5ml)/2M Na2CO3(1.05ml，2.12mmol)中的溶液用2-三氟甲氧基苯基硼酸(187mg，0.91mmol)和Pd[PPh3]4(140mg，0.12mmol)于150℃處理10min。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(188mg，63％)。MS m/e 497.41(M+H+) 實施例43 制備噻吩-3-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-乙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼
于室溫，將(2’-乙基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酸(100mg，0.36mmol)和噻吩-3-羧酸-N’-異丙基酰肼(32mg，0.1268mmol)在DMF(5mL)中的溶液用三乙胺(0.152ml，1.09mmol)，HOBT(59mg，0.44mmol)和EDCI(84mg，0.44mmol)處理12小時。將反應混合物在1N HCl和DCM之間分配。將有機層相繼用1N NaOH和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用30-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(41mg，26％)。MS m/e 441.30(M+H+) 實施例44 制備苯甲酸N’-[2-(2-環戊基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于室溫，將(2-環戊基-苯氧基)-乙酸(203mg，0.92mmol)和苯甲酸N’-異丙基-酰肼(150mg，0.842mmol)在DMF(5ml)中的溶液用三乙胺(0.352ml，2.52mmol)，HOBT(136mg，1.00mmol)和EDCI(194mg，1.00mmol)處理12小時。將反應混合物在1N HCl和DCM之間分配。將有機層相繼用1N NaOH和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用50％乙酸乙酯/己烷純化，得到產物，為白色固體(123mg，35％)。MS m/e 381.33(M+H+) 實施例45 制備苯甲酸N’-[2-(2-仲丁基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于室溫，將(2-仲丁基-苯氧基)-乙酸(193mg，0.93mmol)和苯甲酸N’-異丙基-酰肼(150mg，0.842mmol)在DMF(5ml)中的溶液用三乙胺(0.352ml，2.52mmol)，HOBT(136mg，1.00mmol)和EDCI(194mg，1.00mmol)處理12小時。將反應混合物在1N HCl和DCM之間分配。將有機層相繼用1N NaOH和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用50％乙酸乙酯/己烷純化，得到產物，為白色固體(113mg，33％)。MS m/e 369.32(M+H+) 實施例46 制備苯甲酸N’-[2-(2-丙基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于室溫，將(2-丙基-苯氧基)-乙酸(180mg，0.93mmol)和苯甲酸N’-異丙基-酰肼(150mg，0.842mmol)在DMF(5ml)中的溶液用三乙胺(0.352ml，2.52mmol)，HOBT(136mg，1.00mmol)和EDCI(194mg，1.00mmol)處理12小時。將反應混合物在1N HCl和DCM之間分配。將有機層相繼用1N NaOH和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用10％乙酸乙酯/己烷純化，得到產物，為白色固體(80mg，25％)。MS m/e 355.35(M+H+) 實施例47 制備苯甲酸N’-[2-(2-芐基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于室溫，將(2-芐基-苯氧基)-乙酸(1.15g，4.74mmol)和苯甲酸N’-異丙基-酰肼(704mg，3.95mmol)在DMF(30ml)中的溶液用二異丙基乙胺(1.8ml，9.88mmol)和PyBroP(2.76g，5.93mmol)處理12小時。將反應混合物在1N HCl和DCM之間分配。將有機層相繼用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用50％乙酸乙酯/己烷純化，得到產物，為白色固體(950mg，60％)。MS m/e403.25(M+H+) 實施例48 制備苯甲酸N’-[2-(3’-氟-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-苯硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.123mmol)在DME(4ml)/2M Na2CO3(0.645ml，1.29mmol)中的溶液用3-氟苯基硼酸(34.4mg，0.246mmol)和Pd[PPh3]4(70.2mg，0.061mmol)處理65小時。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化。由RP HPLC進一步純化，得到所述的產物(8.7mg，16.7％)。MS m/e 423.21(M+H+) 實施例49 制備苯甲酸N’-[2-(2’，3’-二甲基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-苯硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.123mmol)在DME(4ml)/2M Na2CO3(0.645ml，1.29毫摩爾)中的溶液用2，3-二甲基苯基硼酸(36.9mg，0.246mmol)和Pd[PPh3]4(70.2mg，0.061mmol)處理65小時。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化。由RP HPLC進一步純化，得到所述的產物(8.5mg，16.4％)。MS m/e 433.24(M+H+) 實施例50 制備苯甲酸N’-[2-(3’-甲氧基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-苯硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.246mmol)在DME(5ml)/2M Na2CO3(0.430ml，0.86毫摩爾)中的溶液用3-甲氧基苯基硼酸(75mg，0.491mmol)和Pd[PPh3]4(29mg，0.025mmol)處理18小時。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(58mg，55％)。MS m/e 435.22(M+H+) 實施例51 制備苯甲酸N’-[2-(4’-氟-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-苯硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.123mmol)在DME(4ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.43毫摩爾)中的溶液用4-氟苯基硼酸(35mg，0.25mmol)和Pd[PPh3]4(14mg，0.012mmol)處理12小時。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化。由RP HPLC進一步純化，得到所述的產物(9.5mg，20％)。MS m/e 423.22(M+H+) 實施例52 制備苯甲酸N’-[2-(3’-三氟甲基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-苯硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.123 mmol)在DME(4ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.43毫摩爾)中的溶液用3-三氟甲基苯基硼酸(47mg，0.25mmol)和Pd[PPh3]4(14mg，0.012mmol)處理12小時。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化。由RP HPLC進一步純化，得到所述的產物(8mg，14％)。MS m/e 473.16(M+H+) 實施例53 制備苯甲酸N’-[2-(2’-甲氧基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-苯硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.246mmol)在DME(5ml)/2M Na2CO3(0.43ml，0.86毫摩爾)中的溶液用2-甲氧基苯基硼酸(75mg，0.49mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.025mmol)處理12小時。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(59mg，54％)。MS m/e 435.23(M+H+) 實施例54 制備苯甲酸N’-[2-(2’-氟-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-苯硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.246mmol)在DME(5ml)/2M Na2CO3(0.43ml，0.86毫摩爾)中的溶液用2-氟苯基硼酸(69mg，0.49mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.025mmol)處理12小時。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(72mg，68％)。MS m/e 423.22(M+H+) 實施例55 制備苯甲酸N’-[2-(4’-甲氧基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-苯硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(100mg，0.246mmol)在DME(5ml)/2M Na2CO3(0.43ml，0.86毫摩爾)中的溶液用4-甲氧基苯基硼酸(75mg，0.49mmol)和Pd[PPh3]4(28mg，0.025mmol)處理12小時。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到所述的產物，為固體(78mg，72％)。MS m/e 435.24(M+H+) 實施例56 制備苯甲酸N’-[2-(聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼
于90℃，將苯甲酸N’-[2-(2-溴-苯硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼(50mg，0.123mmol)在DME(4ml)/2M Na2CO3(0.215ml，0.43毫摩爾)中的溶液用苯基硼酸(30mg，0.25mmol)和Pd[PPh3]4(14mg，0.012mmol)處理12小時。加入另外量的Pd[PPh3]4(28mg，0.025mmol)和2M Na2CO3(0.215ml，0.43毫摩爾)，并且將混合物于90℃攪拌另一夜。將反應混合物在水和DCM之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物吸附在二氧化硅上，并且在硅膠柱上用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度純化。由RP HPLC進一步純化，得到所述的產物(7.2mg，15％)。MS m/e 405.26(M+H+) 實施例57 制備4-(異丁基氨基)-苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼
將4-硝基-苯甲酸N’-異丙基-酰肼(84mg，0.378mmol)，(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酸(100mg，0.302mmol)和DIPEA(0.329ml，1.89mmol)在DMF(5ml)中的溶液用PyBroP(176mg，0.378mmol)處理，并且將其于25℃攪拌過夜。將反應混合物用70ml乙酸乙酯稀釋，并且用1N HCl(2×30ml)、飽和碳酸氫鈉(2×30ml)萃取。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮成膠(150mg)。將粗材料(75mg，0.14mmol)溶解于含有乙酸(2滴)，濃HCl(20μl)，異丁醛(152μl，1.68mmol)和10％披鈀碳(10mg)的EtOH(5ml)中。將混合物于20psi、于rt氫化5小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮。將粗產物與1％乙酸乙酯/己烷一起研磨，得到灰白色固體(31mg，39％)。MS m/e 562(M+H+) 實施例58 DGAT磷脂FlashPlate分析 分析用材料PL-FlashPlate磷脂FlashPlates，來自PerkinElmer，目錄號SMP108；DAG(1，2-二油酰基-sn-甘油)10mM懸浮于含有0.1％TritonX-100的水中；14C-Pal-CoA(棕櫚酰基輔酶A，[棕櫚酰基-1-14C])，來自PerkinElmer，目錄號NEC-555，比活度為55mCi/mmol；和DGAT粒(自制)，蛋白濃度為9.85mg/ml。
如下制備或購買緩沖水溶液涂布緩沖液(CB)購自PerkinElmer，目錄號SMP900A；反應緩沖液(RB)是水中的50mM Tris-HCl，pH 7.5，100mMNaCl，0.01％BSA；洗滌緩沖液(WB)是水中的50mM Tris-HCl，pH 7.5，100mM NaCl，0.05％脫氧膽酸鈉鹽；稀釋緩沖液(DB)是水中的50mMTris-HCl，pH 7.5，100mM NaCl，1mM EDTA，0.2％Triton X-100。
將1，2-二油酰基-sn-甘油(DAG，10毫摩爾)用涂布緩沖液(CB)稀釋至500μM。然后，將稀釋的DAG溶液以60μl/孔加入至384-孔PL-FlashPlates中，并且于室溫溫育2天。然后，將涂布的板在使用前用洗滌緩沖液(WB)洗滌兩次。將試驗化合物連續地稀釋至在100％DMSO中的2000，666.7，222.2，74.1，24.7，8.2，2.7和0.9μM。將稀釋的化合物用反應緩沖液(RB)進一步稀釋10倍。將14C-Pal-CoA用RB稀釋至8.3μM。將DGAT粒用稀釋緩沖液(DB)稀釋至0.13mg蛋白/ml，之后立即將其加入至PL-FlashPlates中，以開始反應。將20μl RB-稀釋的化合物(或RB中的10％DMSO用于全體和空白)，15μl RB稀釋的14C-Pal-CoA和15μl DB稀釋的DGAT粒(沒有DGAT的DB，用于空白)轉移至PL-FlashPlates的每個孔中。將反應混合物于37℃溫育1小時。通過用WB洗滌3次，使反應停止。將板用Top-seal密封，并且在Topcount儀器上讀數。
計算IC50使用Excel模板生成每種化合物的IC50值。將全體和空白的Topcount rpm讀數用作0％和100％抑制。計算在化合物存在下反應的百分比抑制值，并且相對于化合物濃度繪圖。如下將所有的數據擬合在Dose Response One Site模型(4參數對數模型)中 (A+((B-A)/(1+((x/C)^D)))) 其中A和B分別是曲線的底和頂(最高和最低抑制)，并且C是IC50，D是化合物的希爾系數。本發明化合物的IC50值優選在1nM至10μM范圍內。結果總結于表1中 表1 實施例59 DGAT CHOK1細胞分析 分析用材料有石油醚(J.T.Baker#9268-22)；二乙醚(Aldrich#30995-8)；乙酸；1，2-二油酰基-3-棕櫚酰基-甘油(Sigma D-1782)；14C棕櫚酸(56.0mCi/mmol PerkinElmer Life Sciences#NEC 075H)；DMEM/F12(Gibco#11330-032)；胎牛血清；L-谷氨酰胺；G418/ml介質；DMEM HighGlucose(Gibco#11995-065)；BSA Fraction V Fatty Acid Free(Roche#100377)；20×20cm硅膠60玻璃板(EM Science Plates#5721/7)。
用DMEM/F12(Gibco#11330-032)、10％FBS、1％L-谷氨酰胺和20ulG418/ml介質制備CHOK1/DGAT細胞培養介質。1，2-二油酰基-3-棕櫚酰基-甘油是通過將10mg溶解于1ml氯仿而制備的，并且以100μl等分試樣貯存在-20℃。將試驗化合物制備為在DMSO中的10mM貯備液，并且在使用前貯存在-20℃。通過在最終濃度上的5倍連續稀釋，制備試驗稀釋樣。
將用DGAT1轉染的CHOK1細胞以2.5×105個細胞/孔稀釋在6孔板中，并且培養過夜。然后，將細胞用PBS洗滌兩次。將在具有0.01％BSA(無脂肪酸)的DMEM High Glucose中的試驗化合物溶液(10μl/2ml介質等分試樣)以800μl/孔加入到細胞培養板中。將14C棕櫚酸(0.5μCi，5μl)加入至每孔中。將板在37℃溫育1小時。在溫育期后，將板放置在冰上，將細胞刮擦入介質中，并且轉移至微量離心(microfuge)管中。將400μl氯仿∶甲醇(2∶1)加入每管中。用手將每個管短暫地渦旋，然后機械渦旋10分鐘。然后，將每個管在14,000 RPM于4℃離心10分鐘，并且將底層移除并且轉移至新微量離心管中。
將萃取的樣品以20μl/道點在TLC板上。將TLC板用石油醚，二乙醚和乙酸(80∶20∶1)的溶劑混合物洗脫。將甘油三酯(TG)斑點通過放置在碘室中數分鐘而目測。作為參考，將1μl的14C棕櫚酸(在100％EtOH中1∶10稀釋)點在TG標準道(在TG水平)上作為參考。將TLC板包裹在塑料包裹物中，并且放置在磷光體成像儀(phosphorimager)盒中進行掃描。
計算EC50 本發明的化合物的EC50值優選在0.1至40μM范圍內。使用Excel模板生成在這些實施例中的這些化合物的EC50值，其結果示于表II中 表II 應當理解，本發明不限于如上所述的本發明具體實施方案，因此可以進行具體實施方案的變化，并且這樣的變化仍然落入后附權利要求的范圍內。
實施例A 可以以常規方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑 成分 每片 核 式(I)化合物 10.0mg200.0mg 微晶纖維素23.5mg43.5mg 無水乳糖 60.0mg70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg15.0mg 淀粉羥乙酸鈉 12.5mg17.0mg 硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg (核重)120.0mg 350.0mg 薄膜包衣 羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg 滑石 1.3mg 2.6mg 氧化鐵(Iron oxyde)(黃色) 0.8mg1.6mg 二氧化鈦 0.8mg1.6mg 篩分活性成分，與微晶纖維素混和，將混合物與聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實施例B 可以以常規方式制備含有下列成分的膠囊 成分 每膠囊 式(I)化合物 25.0mg 乳糖 150.0mg 玉米淀粉 20.0mg 滑石 5.0mg 篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。
實施例C 注射液可以具有下列組成 式(I)化合物3.0mg 聚乙二醇400150.0mg 乙酸 適量至pH 5.0 注射液用水 加至1.0ml 將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調到5.0。加入余量的水將體積調到1.0ml。使用適當過量的該溶液，將其過濾，裝入小瓶中并滅菌。
實施例D 可以以常規方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊 膠囊內容物 式(I)化合物 5.0mg 黃蠟 8.0mg 氫化大豆油8.0mg 部分氫化植物油34.0mg 大豆油110.0mg 膠囊內容物重量165.0mg 明膠膠囊 明膠 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion 83 8.0mg(干物質) 二氧化鈦 0.4mg 氧化鐵黃 1.1mg 將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物填充到適當尺寸的軟明膠膠囊中。按照本領域常用方法處理填充的軟明膠膠囊。
實施例E 可以以常規方式制備含有下列成分的小藥囊 式(I)化合物 50.0mg 乳糖，細粉 1015.0mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102)1400.0mg 羧甲基纖維素鈉 14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg 硬脂酸鎂 10.0mg 調味添加劑 1.0mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混和，與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調味添加劑混和并裝入小藥囊。
權利要求
1.式(I)的化合物
其中
X為O或者S；
R1為氫，鹵素，(C1-C6)烷基或者氰基；
R2，R2′彼此獨立地為H或者鹵素；
R3為未取代的苯基，具有獨立地選自如下基團中的基團的取代苯基鹵素，(C1-C6)烷基，NH(CH2)nCH(CH3)2，或者-O(CH2)nOCH3，未取代的飽和、不飽和或部分飽和的雜環基，所述的雜環基是通過環碳原子連接的5-或者6-元雜芳族環，其具有選自S、N和O中的1至3個雜環原子；取代的飽和、不飽和或部分飽和的雜環基，所述的雜環基被(C1-C6)烷基取代，或者取代或未取代的5-10-元羧酸環；
R4為支化或未支化的(C2-C6)烷基，未取代的苯基，取代的苯基，所述的取代的苯基是被獨立地選自如下基團中的基團單、二或三取代的苯基鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-O(CH)(CH3)2，-CF3，-O(CH2)nCH3，-OCF3，-SCH3，-SO2CH3，-NO2，-(CH2)-芳基和-C(O)-O-CH3，
或未取代或取代的5-10元羧酸環；
R5為(C1-C6)烷基或者-CH(CH3)2；
n為0，1，2或者3，
或其藥用鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中X為O或者S；
R1為氫，鹵素，(C1-C6)烷基或者氰基；
R2，R2′彼此獨立地為H或者鹵素；
R3為未取代的苯基，具有獨立地選自如下基團中的基團的取代苯基鹵素，(C1-C6)烷基，NH(CH2)nCH(CH3)2，或者-O(CH2)nOCH3，未取代的飽和、不飽和或部分飽和的雜環基，所述的雜環基是通過環碳原子連接的5-或者6-元雜芳族環，其具有選自S、N和O中的1至3個雜環原子；取代的飽和、不飽和或部分飽和的雜環基，所述的雜環基被(C1-C6)烷基取代，或者取代或未取代的5-10-元羧酸環；
R4為支化或未支化的(C2-C6)烷基，未取代的苯基，取代的苯基，所述的取代的苯基是被獨立地選自如下基團中的基團單、二或三取代的苯基鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-O(CH)(CH3)2，-CF3，-O(CH2)nCH3，-OCF3，-SCH3，-SO2CH3，-NO2，-(CH2)-芳基，或未取代或取代的5-10元羧酸環；
R5為(C1-C6)烷基或者-CH(CH3)2；
n為0，1，2或者3，
或其藥用鹽。
3.根據權利要求1-2中任何一項的化合物，其中R3為
或
其中Y為O或者S。
4.根據權利要求1的化合物，其中X為O。
5.根據權利要求1的化合物，其中X為S。
6.根據權利要求1的化合物，其中R4是取代的苯基，所述的取代的苯基是被獨立地選自如下基團中的基團單、二或三取代的苯基鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-O(CH)(CH3)2，-CF3，-O(CH2)nCH3，-OCF3，-SCH3，-SO2CH3，和-NO2。
7.根據權利要求1-6中任何一項的化合物，其中R1為鹵素。
8.根據權利要求1-7中任何一項的化合物，其中R1為氟。
9.根據權利要求1-8中任何一項的化合物，其中R2和R2′為氫。
10.根據權利要求1-9中任何一項的化合物，其中R3為
或
其中Y為O或者S。
11.根據權利要求1-10中任何一項的化合物，其中R3為苯基。
12.根據權利要求1-11中任何一項的化合物，其中R4為(C1-C6)烷基，環戊基，芐基，未取代的苯基或者被獨立地選自如下基團中的基團單、二或三取代的苯基鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-O(CH)(CH3)2，-CF3，-OCF3，-SCH3，-SO2CH3，-NO2和-C(O)-O-CH3。
13.根據權利要求1-12中任何一項的化合物，其中R4為未取代的苯基或者被獨立地選自如下基團中的基團單或二取代的苯基鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-O(CH)(CH3)2，-OCF3，-SCH3，-NO2和-C(O)-O-CH3。
14.根據權利要求1-13中任何一項的化合物，其中R4為苯基，4-甲氧基-苯基，4-氯-苯基，3-甲氧基-苯基，3-氟-苯基，3-氯-苯基，3-異丙基-苯基，2-甲硫基-苯基，2-硝基-苯基，2-異丙氧基-苯基，2-乙基-苯基，2-丙氧基-苯基，2-甲氧羰基-苯基，2，3-二甲基-苯基，2-三氟甲氧基-苯基或者2-乙氧基-苯基。
15.根據權利要求1-14中任何一項的化合物，其中R5為-CH(CH3)2。
16.根據權利要求1-15中任何一項的化合物，其中n為0，1或者2。
17.根據權利要求1-16中任何一項的化合物，其選自
苯甲酸N’-[2-(5，4’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’-氯-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5，2’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-4’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(4’-氯-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-3’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5，3’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5，3’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-3’-異丙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲硫基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-硝基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-異丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’-甲氧羰基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’，3’-二甲基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’-乙氧基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-異丙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲磺酰基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5，2’，4’-三氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5，4’-二氟-4’-甲基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-5-甲基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-4，5-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-3，5-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氰基-2’-乙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-乙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-甲基-2’-三氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼，
苯甲酸N’-[2-(4，5-二氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼，
苯甲酸N’-[2-(3，5-二氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼，
四氫-吡喃-4-羧酸-N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
3-甲基-呋喃-2-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
呋喃-2-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
呋喃-3-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
環己烷羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼，
噻吩-2-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼，
四氫-噻喃-4-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼，
噻吩-3-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼，
噻吩-3-羧酸N’-[2-(5-氟-2’-乙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2-環戊基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2-仲丁基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2-丙基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2-芐基-苯氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(3’-氟-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’，3’-二甲基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(3’-甲氧基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(4’-氟-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(3’-三氟甲基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’-甲氧基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’-氟-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(4’-甲氧基-聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(聯苯-2-基硫基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，和
4-(異丁基氨基)-苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基酰肼，
及其藥用鹽。
18.根據權利要求1-17中任何一項的化合物，其選自
苯甲酸N’-[2-(5-氟-4’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(4’-氯-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-3’-甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5，3’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5，3’-二氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-3’-異丙基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-甲硫基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-硝基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-異丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’-乙基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-丙氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’-甲氧羰基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(2’，3’-二甲基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
苯甲酸N’-[2-(5-氟-2’-三氟甲氧基-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，和
苯甲酸N’-[2-(2’-乙氧基-5-氟-聯苯-2-基氧基)-乙酰基]-N’-異丙基-酰肼，
及其藥用鹽。
19.一種制備如權利要求1-18中任何一項所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括使式(II)的化合物
與式(III)的化合物的反應，
其中R1，R2，R2′，R3，R4，R5和X如權利要求1-18中任何一項所定義。
20.根據權利要求19所述的方法制備的根據權利要求1-18中任何一項的化合物。
21.藥物組合物，其包含根據權利要求1-18中任何一項的化合物以及藥用載體和/或輔藥。
22.根據權利要求1-18中任何一項的化合物，其用作治療活性物質。
23.根據權利要求1-18中任何一項的化合物，其用作用于治療和/或預防由二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑調節的疾病的治療活性物質。
24.一種用于治療和/或預防性治療由二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑調節的疾病的方法，特別是用于治療和/或預防性治療肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征的方法，該方法包括對人或動物給藥治療有效量的根據權利要求1-18中任何一項的化合物。
25.根據權利要求1-18中任何一項的化合物在治療和/或預防性治療由二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑調節的疾病中的應用。
26.根據權利要求1-18中任何一項的化合物在治療和/或預防性治療肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征中的應用。
27.根據權利要求1-18中任何一項的化合物在制備用于治療和/或預防性治療由二酰基甘油酰基轉移酶抑制劑調節的疾病的藥物中的應用。
28.根據權利要求1-18中任何一項的化合物在制備用于治療和/或預防性治療肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征的藥物中的應用。
29.如上定義的本發明。
全文摘要
本發明提供式(I)的化合物及其藥用鹽，其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5和X如說明書和權利要求書中所定義。這些化合物及含有它們的藥物組合物可以用于治療疾病如肥胖癥、II型糖尿病和代謝綜合征。
文檔編號C07C243/38GK101115711SQ200680004154
公開日2008年1月30日 申請日期2006年1月30日 優先權日2005年2月7日
發明者戴維·羅伯特·博林, 克里斯托夫·米舒 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司