專利名稱：他米巴羅汀Ⅱ型結晶的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥學和有機化學，特別是他米巴羅汀特定高純度II型結晶的制備方法
背景技術：
他米巴羅汀(tamibarotene)是由東京大學首藤教授發現并首次合成出來的維甲酸類化合物(Jpn J Cancer Res 79473-483，1988；J MedChem 312182-2192，1988等)。1998年11月27日該藥品由于對急性早幼粒細胞性白血病(急性前骨髓球性白血病)的可以預計的效能和效果而被指定為罕見疾病用藥。2005年，該藥在日本被批準上市。
他米巴羅汀為白色結晶性粉末，易溶于DMF，溶于甲醇、乙醇等，稍難溶于乙醚，難溶于乙晴，不溶于水。在各種緩沖溶液(pH3～7)中難溶或者根本不溶解。在他米巴羅汀研發早期，I型、II型以及I型和II型的混合結晶(以下稱III型)的晶型結構已經得到了確認。I型結晶在193℃熔化(參見JP3001632B2)，通常不穩定，在物理作用下(例如撞擊或加熱)或者長時間放置后，容易變成II型或III型；II型結晶，在233℃熔化(參見JP2000264733)；III型結晶從乙酸乙酯/正己烷混合溶劑中精制而得，在205.5～206.5℃熔融(參見US703110，1984)。III型中的I型和II型的含量每次都不相同，沒有固定的規律。
日本專利JP3001632B1中公開的在193℃熔融的結晶可以用甲醇與水的混合物作為重結晶溶劑來制備，盡管該晶型有可以使殘留甲醇降到極低這樣的特征，然而，在193℃熔融的結晶容易因物理沖擊而使晶形轉化，有極難以制備均一結晶這樣的問題，不太適合于作為大量制備均一規格醫藥品的原料。在205.5～206.5℃熔融的III型結晶可以用乙酸乙酯與己烷的混合物作為重結晶溶劑來制備。對于該結晶來說，進一步的研究證明它是晶型II和晶型III的混合晶型，同時結晶中乙酸乙酯和正己烷的殘留率分別為1200ppm和190ppm，有難以滿足藥典規定的殘留溶劑基準值(乙酸乙酯5000ppm以下；己烷290ppm)這樣的問題；與之相比，在233℃熔融的II型結晶體，不僅對物理沖擊具有高穩定性，而且對熱、溫度、光等也是具有高穩定性的。在JP20002647(CN1449376)公開的制備方法中，在233℃熔融的結晶可以用乙醇與水的混合物作為重結晶溶劑來制備，缺點是難以制備得到高純度的II型結晶。仍然需要用高溫加熱轉化晶型的方法來得到純的II型結晶，該方法也存在的明顯缺陷，這就是加熱轉化晶型的溫度很高，通常轉化溫度在180℃以上；而高溫導致了產生降解。
發明內容
本發明涉及一種在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的他米巴羅汀II型結晶的制備方法，該方法包括將任意晶型或無定型的他米巴羅汀固體用低級有機酸類或低級有機酸的水溶液結晶得到純的他米巴羅汀II型結晶的步驟。
其中，所述的低級酸指的是含碳原子數小于6同時能夠揮發并可用作結晶溶劑的低級有機酸類，優選為乙酸或甲酸，或它們的組合。
當選用的結晶溶劑為有機酸的水溶液時，酸與水兩者的比例，可以是任意的，但一般限定在20∶80至98∶2，優選50∶50至90∶10內。
該方法進一步包括在減壓下在100-140℃，優選120℃進行干燥以除去殘留的低級有機酸。
另一方面，本發明涉及在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的他米巴羅汀II型結晶的制備方法，其特征在于不需經容易引起降解的180℃以上的高溫轉化過程，即可得到高純度的II型結晶。
發明詳述 本發明的內容是提供選擇性制備他米巴羅汀的II型結晶體的方法，力求使用低毒性溶劑，得到含量高、溶劑殘留低的在233℃熔融的II型結晶。
本發明人為了解決上述結晶課題，進行了廣泛而深入的研究。發明者對常用的溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮以及它們分別與水的混合物，按不同的設計方案，用作他米巴羅汀的結晶溶劑，進行了一系列的結晶研究工作；通過測熔點、差示掃描熱分析(DSC)、以及X-衍射圖譜測定，對得到的他米巴羅汀結晶體進行了晶型研究。發明者發現，以上的溶劑，不論是純的溶劑，還是和適量比例的水組成的水溶液，用于他米巴羅汀的精制時，都很難得到純的II型他米巴羅汀結晶；這些溶劑中，用甲醇與水的混合物選擇性地得到了已知的較純的在193℃熔融的I型結晶。而其它的溶劑，或者它們的水溶液，用作他米巴羅汀的結晶溶劑時卻得不到較純的I型結晶或II型結晶。盡管發明者也注意到專利CN1449376A中所公開的用乙醇與水的混合物進行重結晶選擇性地制備在233℃熔融的II型結晶的方法，但實驗結果表明，以上的這些溶劑，或者它們的水溶液，用作他米巴羅汀的結晶溶劑時很難得到純度高的II型結晶，差示掃描熱分析(DSC)圖譜中，仍然或多或少地看到在193℃附近的吸收峰，這意味著這些所得到的晶型仍然是混合晶型。
綜上所說，從某種意義上講，按照專利CN1449376A中公開的方法，僅用乙醇水溶液做溶劑用作他米巴羅汀的結晶，很難得到單一的純的II型結晶。專利CN1449376A中同時也公開了用作制備他米巴羅汀的純的II型結晶的一種輔助方法，即可以在200℃左右的溫度進行加熱，使得在差示掃描熱分析中在193℃附近和在233℃附近有吸熱峰的他米巴羅汀的結晶能經過加熱的方法，晶型發生轉變，得到純的II型結晶。這一方法是可行的，但是本發明者在研究中也發現了該方法存在的明顯缺陷，這就是高溫導致的降解問題；本發明者以高純度(HPLC99.85％，單雜小于0.1％)的他米巴羅汀混合晶型樣品做晶型轉化試驗，在200～205℃的溫度條件下加熱2小時后，樣品的純度降到了99.50％，一個前雜達到0.1％以上，另一前雜達到0.2％以上。
為了尋找更好的制備他米巴羅汀II型結晶的方法，本發明者對適用于他米巴羅汀II型結晶的各類溶劑進行了更加廣泛而深入的研究。發明者驚喜地發現，用作結晶溶劑的低級有機酸類溶劑，用于他米巴羅汀的結晶時，有著令人滿意的結果。所得到的他米巴羅汀結晶，在差示掃描熱分析時，在233℃附近有著單一吸熱峰；進而，本發明提供在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的他米巴羅汀結晶，在減壓下，在120～140℃，優選120℃，進行干燥后，殘留甲酸和乙酸均在500ppm以下，更滿意的情況是，干燥時間如果足夠長時，殘留甲酸和乙酸不能檢出。而且，該方法不需經容易引起降解的180℃以上的高溫轉化過程，即可得到高純度的II型結晶體。
本發明提供在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的他米巴羅汀II型結晶的結晶體，以不含有己烷和/或乙酸乙酯或乙醇作為殘留溶劑為特征，可用于醫藥制備。作為醫藥可以用于急性前骨髓球性白血病等癥的治療。
本發明方法中可作為原料使用的他米巴羅汀結晶的種類沒有特別限定，可以使用任意晶型的結晶或無定型固體。
結晶形的確認，除差示掃描熱分析外，還可以通過進行粉末X射線衍射測定確實地進行，毛細管法測定的熔點數據也可作為重要的參考。上述I型結晶和II型結晶的熱分析結果分別記載于上述專利文獻中。這里要說明的是，熔點測定或差示掃描熱分析等中的實驗誤差是數℃左右，通常在2℃以內，較好在1℃以內。
本發明方法的特征在于用低級有機酸，優選含碳原子數小于6的、同時能夠揮發并可用作結晶溶劑的有機羧酸，或它們的混合物；更優選為乙酸或甲酸或它們的混合物，或它們與水的混合物作為他米巴羅汀結晶的重結晶溶劑。析晶時可以用純乙酸或甲酸，也可以用酸和水的混合溶劑，酸與水兩者的比例比例也沒有限制，可以是任意的，一般限定在20∶80至98∶2，但酸的比例如果過低，則會較大幅度地增加結晶溶劑的體積，所以更優選50∶50至90∶10。當然，也可以使用純的有機酸。
重結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的重結晶操作方法進行。例如，可以用原料他米巴羅汀結晶在純乙酸或乙酸和水的混合物中完全溶解后慢慢冷卻析晶，然后濾取所析出的結晶；為了使目的物高效率地結晶，也可以添加晶種，晶種數量沒有特別限定；所濾取的結晶體通常在減壓下，在100～140℃左右，優選120℃的加熱下進行干燥，就能達到去除重結晶溶劑的效果。
按照本發明的方法制備的他米巴羅汀結晶不含有或僅含有較低含量的乙酸或甲酸。乙酸和甲酸是國家藥典規定的醫藥產品殘留溶劑中的第三類低毒溶劑，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥有效成分使用。
圖1-1他米巴羅汀I晶型的DSC譜(甲醇-水精制) 圖1-2他米巴羅汀I晶型的X-射線粉末衍射譜(甲醇-水精制) 圖2-1他米巴羅汀III晶型的DSC譜(乙醇-水精制) 圖2-2他米巴羅汀III晶型的X-射線粉末衍射譜(乙醇-水精制) 圖3-1他米巴羅汀II晶型的DSC譜(乙醇-水精制加熱轉晶) 圖3-2他米巴羅汀II晶型的X-射線粉末衍射譜(乙醇-水精制加熱轉晶) 圖4-1他米巴羅汀II晶型的DSC譜(乙酸精制) 圖4-2他米巴羅汀II晶型的X-射線粉末衍射譜(乙酸精制) 圖5-1他米巴羅汀II晶型的DSC譜(甲酸精制) 圖5-2他米巴羅汀II晶型的X-射線粉末衍射譜(甲酸精制) 實施例 以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用于說明本發明的技術方案，并非限定本發明的實質。
實驗所用的測試儀器 1.DSC譜 儀器型號Perkin-Elmer Pyris 7Series Thermal Analysis System 吹掃氣氮氣 升溫速率10.0℃/min 溫度范圍50-250℃ 2.X-射線衍射譜 儀器型號D/Max-RA日本RigakuX-射線粉末衍射儀 射線單色Cu-Kα射線(λ＝1.5418
) 掃描方式θ/2θ，掃描范圍3-40° 電壓30KV電流50mA 對比實施例1 將他米巴羅汀2.0g加入甲醇20ml和水20ml的混合液中，加溫溶解后冷卻到室溫。濾取所析出的結晶，在減壓下于110～120℃干燥，得到結晶1.52g。對這種結晶進行差示掃描熱分析時，在193℃附近給出單一的吸熱峰(見附圖1-1)。進而，這種結晶的粉末X射線衍射圖(見附圖1-2)與日本專利JP3001632的圖5所示粉末X射線衍射圖一致，可以確認是I型結晶。
對比實施例2 將他米巴羅汀2.0g加入1乙醇20m和水20ml的混合液中，加溫溶解后冷卻到室溫。濾取所析出的結晶，在減壓下于110～120℃干燥，得到結晶1.6g。對這種結晶進行差示掃描熱分析時，在193℃和233℃附近給出吸熱峰(見附圖2-1)。毛細管法測定熔點204.5-208.5℃。可以確認是混合型結晶。從差示掃描熱分析圖譜中還可看出在204℃附近還有一較小的吸熱峰，該吸熱峰所代表的晶型無法得到，目前也未見文獻報到。
上述得到的混合型結晶(HPLC99.85％，單雜小于0.1％)在減壓下于200～205℃加熱2小時。對所得到的結晶進行差示掃描熱分析時，在233℃附近給出單一的吸熱峰(見附圖3-1)。可以確認是II型結晶。HPLC檢測樣品的純度降到了99.50％，一個前雜達到0.1％以上，另一前雜達到0.2％以上。
實施例1 將他米巴羅汀10.0g加入乙酸(130ml)中，加溫溶解后緩慢冷卻，濾取析出的結晶。所得到的結晶在減壓下于120～130℃干燥4小時，得到結晶7.5g。對這種結晶進行差示掃描熱分析時，在233℃附近給出單一的吸熱峰。毛細管法測定熔點231-3℃，乙酸溶劑殘留420ppm，然后將樣品繼續在140℃減壓干燥20小時，乙酸溶劑殘留未檢出。該結晶的粉末X射線衍射圖(見附圖4-2)與比較例2中高溫轉化后所得到的粉末X射線衍射圖(見附圖3-2)一致，可以確認是II型結晶。
實施例2 將他米巴羅汀10.0g加入乙酸400ml和水200ml的混合液中，加溫溶解后緩慢冷卻，濾取析出的結晶。所得到的結晶在減壓下于120～130℃干燥2小時，得到結晶8g。對這種結晶進行差示掃描熱分析，在233℃附近給出單一的吸熱峰。毛細管法測定熔點231.3℃，該結晶的粉末X射線衍射圖與實施例1中所得到的粉末X射線衍射圖一致，可以確認是II型結晶。
實施例3 將他米巴羅汀10.0g加入甲酸120ml中，加溫溶解后緩慢冷卻，濾取析出的結晶。所得到的結晶在減壓下于120～130℃干燥4小時，得到結晶7g。對這種結晶進行差示掃描熱分析時，在233℃附近給出單一的吸熱峰(見附圖5-2)。毛細管法測定熔點231-3℃，甲酸溶劑殘留470ppm。該結晶的粉末X射線衍射圖(見附圖5-2)與實施例1中所得到的粉末X射線衍射圖(見附圖4-2)一致，可以確認是II型結晶。
實施例4 將他米巴羅汀10.0g加入甲酸300ml和水200ml的混合液中，加溫溶解后徐徐冷卻，濾取析出的結晶。所得到的濕結晶在減壓下于120～130℃干燥3小時，得到結晶7.2g。對這種結晶進行差示掃描熱分析時，在233℃附近給出單一的吸熱峰。毛細管法測定熔點231-4℃，該結晶的粉末X射線衍射圖譜與實施例3中所得到的粉末X射線衍射圖一致，可以確認是II型結晶。
附表1.他米巴羅汀不同晶型的制備和相應的譜圖結果
權利要求
1.一種在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的他米巴羅汀II型結晶的制備方法，該方法包括將任意晶型或無定型的他米巴羅汀固體用低級有機酸類或低級有機酸的水溶液結晶得到純的他米巴羅汀II型結晶的步驟。
2.根據權利要求1所述的他米巴羅汀II型結晶的制備方法，其中所述的低級酸指的是含碳原子數小于6同時能夠揮發并可用作結晶溶劑的低級有機酸類，當選用的結晶溶劑為有機酸的水溶液時，酸與水兩者的比例，可以是任意的。
3.根據權利要求1所述的他米巴羅汀II型結晶的制備方法，當選用的結晶溶劑為有機酸的水溶液時，酸與水兩者的比例一般限定在20∶80至98∶2。
4.根據權利要求1所述的他米巴羅汀II型結晶的制備方法，當選用的結晶溶劑為有機酸的水溶液時，酸與水兩者的比例限定在更優選50∶50至90∶10。
5.根據權利要求2所述的他米巴羅汀II型結晶的制備方法，其中所述的低級有機酸指的是乙酸或甲酸，或它們的組合。
6.根據權利要求1所述的他米巴羅汀II型結晶的制備方法，該方法進一步包括在減壓下在100-140℃進行干燥以除去殘留的低級有機酸。
7.根據權利要求5所述的他米巴羅汀II型結晶體的制備方法，其中在減壓下在120℃進行干燥以除去殘留的低級有機酸。
8.在差示掃描熱分析中在233℃附近有單一吸熱峰的他米巴羅汀II型結晶的制備方法，其特征在于不需經容易引起降解的180℃以上的高溫轉化過程，即可得到高純度的II型結晶。
全文摘要
本發明涉及可用于治療粒性白學病的他米巴羅汀II型結晶的制備方法。該方法包括將任意晶型或無定型的他米巴羅汀固體用乙酸或甲酸以及它們的水溶液結晶得到純的他米巴羅汀II型結晶的步驟，所得到的晶型純度高，不僅對加熱和物理作用穩定，而且所用結晶溶劑低毒低殘留。按本發明方法制備的他米巴羅汀II型結晶體可更好地用于臨床治療。
文檔編號C07C233/65GK101200435SQ20061016700
公開日2008年6月18日 申請日期2006年12月12日 優先權日2006年12月12日
發明者孫飄揚, 陳永江, 李語如, 郁光亮 申請人:江蘇恒瑞醫藥股份有限公司