專利名稱：9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤單特戊酰氧甲酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及化學領域，具體涉及9一[2— (膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤單特戊酰氧甲酯的制 備方法。
背景技術：
阿德福韋酯(阿德福韋雙特戊酰氧甲酯Adefovir dipivoxil)由美國Gilead公司研制
開發，是一種低毒高效核苷類廣譜抗病毒藥物，其對乙型肝炎病毒有顯著的抑制作用。
NH2
N 、 。 、人N^^O A Ji.OCH2OCOC(CH3)3
、OCH，OCOC(CH3)3 阿德福韋酷 —
2002年9月經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在美國上市，用于慢性乙型肝炎的治 療。阿德福韋酯是一種可口服的開環核苷酸單膦酸酯前體藥物，口服吸收后迅速轉變成9-[2
(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤(阿德福韋)。
"2 NH2 AS O A、 。
、OCH,OCOC(CH3)3 、OH 阿德福韋酯 一 阿德福韋
阿德福韋酯作為酯類前體藥物，易發生水解反應,'生成阿德福韋單酯(阿德福韋單特戊 酰氧甲酯)和阿德福韋，降低口服生物利用度。因此，檢査及控制其制劑中的水解產物，對 控制藥品質量十分重要。<formula>formula see original document page 4</formula>阿德福韋單酯
為了能夠定量反應阿德福韋單酯在藥物中的含量，需要制備阿德福韋單酯對照品，在對 照品的制備過程中，我們發現現有文獻(J. Med. Chem. 1994,37， 1857-1864)制備方法合成路 線長，而且繁瑣，其合成路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula>第一步為先將氫化鈉和芐醇加入到二甲基亞砜中，攪拌下加入9-[2-(膦酰甲氧)乙基] 腺嘌呤二苯酯二甲基亞砜的溶液，攪拌l小時，.濃縮，加入乙酸乙酯，得9-[2-(膦酰甲氧) 乙基]腺嘌呤單芐酯粗品，將該粗品用(:_18柱層析得到9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤單 芐酯。
第二步將第一步得到的產物溶于二甲基甲酰胺中，加入三乙胺和特戊酰氯甲酯，反應2 天，減壓濃縮，得到粗品。
第三步將粗品溶于乙醇和水中，加入環己烷和鈀炭氫解，加熱回流l小時，濃縮，殘留 物用C一18柱層析，得到阿德福韋單酯。
可以看出，該反應步驟較長，要經過三步反應和兩次C一18柱層析才能得到阿德福韋單酯。
發明內容
本發明目的在于克服現有方法中制備阿德福韋單酯合成路線長，操作繁瑣的缺點，提供 了有關該物質的新的合成方法。
本發明的發明人經過試驗發現，利用堿對阿德福韋酯進行選擇性水解反應，即可得到阿
德福韋單酯，合成路線如下
，2 麗2
、止N^^。^ji,。CH2。C。C(CH3)3 —— lN-LNl/\。/^zOH
阿德福韋醋oc，coc(c叫. 隨福韋單酷\0C，C0C(c^
因此，本發明提供了一種阿德福韋單酯的制備方法，包括將阿德福韋酯在堿存在下進行 水解反應的步驟。
其中，本發明水解反應中所用的堿可以是本領域常用的無機堿類，優選碳酸鹽、碳酸氫 鹽和氫氧化物，更優選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
本發明的方法中所用的阿德福韋酯與堿的摩爾比優選為1: 1 10，更優選l: 1 5。
本發明的方法中水解反應所用的有機溶劑選自可以與水互溶的溶劑，例如C1 C3的醇、
呋喃類有機溶劑、乙腈，其中C1 C3的醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，呋喃類有機溶劑 例如四氫呋喃，可以單獨使用或混合使用，優選乙醇；有機溶劑與水的體積比優選1: ().5 5，最優選l: 1。
本發明的方法，水解反應的溫度可以根據使用堿的性質不同來確定，但應該控制在()
90°C，優選40 70。C。
本發明的方法，還可以包括進一步純化所制得的阿德福韋單酯的步驟，優選采用柱層析 的方法，例如硅膠柱層析、離子交換層析等，優選硅膠柱層析，層析所用的展開劑選自C1 C3的醇，其中C1 C3的醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，可以單獨使用或混合使用， 優選乙醇。
本發明中所用的原料阿德福韋酯，可以釆用現有技術的方法制備。其合成路線如下<formula>formula see original document page 6</formula>
阿德福韋醋
本發明的方法，合成路線短，簡單易行。
具體實施例方式
實施例l阿德福韋酯的制備
向反應瓶中加入9一[2— (膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤27.3g (0. lmo]) 、 N，N' -二環己 基-4-嗎啉脒59. lg (0.2mol)、特戊酸氯甲酯75g(0.5 mol)和二甲基甲酰胺300ml，將混 和物室溫攪拌，HPLC監測反應進程，反應畢。加入甲苯500ml，過濾，濾餅用甲苯洗滌。甲 苯層用水洗兩次，水層用甲苯提取兩次，合并甲苯層。用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。 過濾，減壓蒸出甲苯。向殘留物中加入乙腈50m，加熱到4(TC，攪拌下滴加正丁醚120ml， 加畢，自然冷卻至室溫，繼續攪拌，析出結晶，過濾，濾餅用乙腈正丁醚=1:9混合液洗滌， 真空干燥。得21g產品。
實施例2阿德福韋單酯的制備
步驟一、阿德福韋單酯粗品的制備
將阿德福韋酯10g (0.02mol)(按實施例1的方法制備)加入到反應瓶中，加入乙醇 5(M、水50ml，再加入20X的碳酸氫鈉水溶液20ml，加熱，于60。C下攪拌反應，IIPI義:監測 反應進程。反應畢。減壓濃縮，向濃縮液中加入100ml乙醇，過濾，濾液用10%鹽酸調pll =7，減壓濃縮，向濃縮液中加入80ml乙醇，過濾，再減壓濃縮，如此進行三次，得阿德福 韋單酯粗品。
步驟二、阿德福韋單酯的制備
將阿德福韋單酯粗品進行硅膠柱層析，乙醇為洗脫液，收集產品，即得阿德福韋單酯1 5g。 收率58.4%。
'HNMR(DMS0-dfi)8. 18(1H， s， 8-H); 8. 09(1H, s, 2-H); 7. 16(2H, s, NH》；5. 33(2H， d, CH.()P); 4.25 (2H, t'H-r ); 3.77 (2H, t，H-2' ); 3.33 (2H，cl，H-4' ); 1.06 (911, s'Cll,)
實施例3阿德福韋單酯的制備
步驟一、阿德福韋單酯粗品的制備
將阿德福韋酯10g (0.02mol)(按實施例1的方法制備)加入到反應瓶中，加入甲醇 50ml、水25ml，再加入20%的碳酸氫鈉水溶液84ml ，加熱，于6(TC下攪拌反應，ll卩LC監測 反應進程。反應畢。減壓濃縮，向濃縮液中加入100ml甲醇，過濾，濾液用10%鹽酸調pll =7，減壓濃縮，向濃縮液中加入80ml甲醇，過濾，再減壓濃縮，如此進行三次，得阿德福 韋單酯粗品。
步驟二、阿德福韋單酯的制備
將阿德福韋單酯粗品進行硅膠柱層析，甲醇為洗脫液，收集產品，即得阿德福韋單酯 4. 1g。收率53. 2%。
'HNMR(DMSO-dfi)8. 18(1H， s， 8-H); 8. 09(1H， s, 2-H); 7. 16(2H, s, NH》；5. 3:K2H, d, CIWI"; 4.25 (2H，t，H-1' ); 3.77 (2H，t, H-2' ); 3.33 (2H, d，H-4' ); 1.06 (9H,s，CH()
實施例4阿德福韋單酯的制備
步驟一、阿德福韋單酯粗品的制備
將阿德福韋酯10g (0.02mol)(按實施例1的方法制備)加入到反應瓶中，加入四氫呋 喃40ml、水150ml，再加入20%的碳酸鈉水溶液lOml ，加熱，于70。C下攪拌反應，HP1丄'監 測反應進程。反應畢。減壓濃縮，向濃縮液中加入—12()ml四氫呋喃，過濾，濾液用10%鹽酸 調pH二7，減壓濃縮，向濃縮液中加入100ml四氫呋喃，過濾，再減壓濃縮，如此進行三次， 得阿德福韋單酯粗品。
步驟二、阿德福韋單酯的制備
將阿德福韋單酯粗品進行硅膠柱層析，乙醇為洗脫液，收集產品，即得阿德福韋單酯 3. 7g。收率48.0%。
'HNMR(DMS0-d6)8. 18(1H， s, 8-H); 8. 09(1H， s， 2-H) ; 7. L6(2H, s， NH》;5. 3:K2H, d， C1W)1'); 4.25 (2H, t,H-1' ); 3.77 (2H, t, H-2' ); 3.33 (2H, d，H—4' ); 1.06 (9li，s,CIU 實施例5阿德福韋單酯的制備
步驟一、阿德福韋單酯粗品的制備
將阿德福韋酯10g (0.02mol)(按實施例1的方法制備)加入到反應瓶中，加入乙腈 50ml、水100ml，再加入20%的碳酸氫鉀水溶液20ml,加熱，于6(TC下攪拌反應，監 測反應進程。反應畢。減壓濃縮，向濃縮液中加入120ml乙腈，過濾，濾液用10X鹽酸調pl1 =7，減壓濃縮，向濃縮液中加入110ml乙腈，過濾，再減壓濃縮，如此進行三次，得阿德福 韋單酯粗品。
步驟二、阿德福韋單酯的制備
將阿德福韋單酯粗品進行硅膠柱層析，乙醇為洗脫液，收集產品，即得阿德福韋單酯3. 。 收率49.3%。
'HNMR(DMS0—d6)8. 18(1H, s， 8—H); 8. 09(1H, s， 2—H); 7. 16(2H， s， NH》；5. 33(2H, d, C〖W)1)); 4.25 (2H, t, H-1' ); 3.77 (2H，t，H-2' ); 3.33 (2H，d, H-4' ); 1.06 (9H, s'CIU
實施例6阿德福韋單酯的制備
步驟一、阿德福韋單酯粗品的制備
將阿德福韋酯10g (0.02mol)(按實施例1的方法制備)加入到反應瓶中，加入四氫呋 喃50ml、水20ml，再加入10%的氫氧化鈉水溶液8m]，于l(TC下攪拌反應，HPLC監測反應 進程。反應畢。減壓濃縮，向濃縮液中加入120ml四氫呋喃，過濾，濾液用10%鹽酸調pll =7，減壓濃縮，向濃縮液中加入100ml四氫呋喃，過濾，再減壓濃縮，如此進行三次，得阿 德福韋單酯粗品。
步驟二、阿德福韋單酯的制備
將阿德福韋單酯粗品進行硅膠柱層析，甲醇為洗脫液，收集產品，即得阿德福韋單酯l. lK。 收率M. 3%。
'HNMR(DMS0-d6)8, 18(1H, s, 8-H); 8. 09(1H， s, 2-H); 7. 16(2H， s, NH》；5. 3:K2H, d, Cll」()l)); 4.25 (2H,t，H-l' ); 3.77 (2H，t,H-2' ); 3.33 (2H,d,H-4' ); 1.06 (9H，s，CH,)
實施例7阿德福韋單酯的制備
步驟一、阿德福韋單酯粗品的制備
將阿德福韋酯10g C0.02mo1)(按實施例1的方法制備)加入到反應瓶中，加入甲醇和 乙醇各25ml、水50ml，再加入20%的碳酸氫鈉水溶液25ml，加熱，于7(TC下攪拌反應， 監測反應進程。反應畢。減壓濃縮，向濃縮液中加入100ml乙醇，過濾，濾液用10%鹽酸調 pH=7，減壓濃縮，向濃縮液中加入80ml乙醇，過濾，再減壓濃縮，如此進行三次，得阿德 福韋單酯粗品。
步驟二、阿德福韋單酯的制備
將阿德福韋單酯粗品進行硅膠柱層析，甲醇為洗脫液,收集產品，即得阿德福韋單酯l 7k。 收率48. 0%。
'HNMR(DMS0-d6)8. 18(1H, s, 8-H); 8. 09(1H, s， 2-H); 7. 16(2H， s， NH》；5. 33(2H， tl，CH/)l)); 4.25 (2H，t,H-1' ); 3.77 (2H，t,H-2' ); 3.33 (2H，d，H-4' ); 1.06 (9H，s,CH,)
權利要求
1.一種阿德福韋單酯的制備方法，其特征在于包括將阿德福韋酯在無機堿存在下進行水解反應的步驟。
2. 如權利要求1的方法，其中所述的無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 氫氧化鈉和氫氧化鉀。
3. 如權利要求2的方法，其中所述的阿德福韋酯與堿的摩爾比為1: 1 10。
4. 如權利要求3的方法，其中所述的阿德福韋酯與堿的摩爾比為1: 1 5。
5. 如權利要求1 4的任何一種方法，其中所述的水解反應所用的溶劑為混合溶劑，即選自 水和可以與水互溶的有機溶劑。
6. 如權利要求5的方法，其中所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃和乙腈， 可以單獨使用或者混合使用。
7. 如權利要求6的方法，其中所述的有機溶劑與水的體積比是l: 0.5 5。
8. 如權利要求7的方法，其中所述的有機溶劑與水的體積比是l: 1。
9. 如權利要求1 4的任何一種方法，其中還包括采用柱層析純化的步驟。
10. 如權利要求9的方法，其中所述的柱層析采用的是硅膠柱。
全文摘要
本發明提供了一種阿德福韋單酯的制備方法，包括將阿德福韋酯在堿存在下進行水解反應的步驟。本發明的方法，合成路線短，簡單易行。
文檔編號C07F9/00GK101190927SQ20061012978
公開日2008年6月4日 申請日期2006年11月30日 優先權日2006年11月30日
發明者劉建峰, 劉文崢, 張廣明 申請人:天津天士力集團有限公司