專利名稱：一種巴洛沙星的制備及純化方法
技術領域：
本發明涉及一種巴洛沙星即l-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[ (3-甲胺基)-哌 啶基]-1.4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的制備及純化方法。
背景技術：
巴洛沙星(balofloxacin)，艮卩l-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[ (3-甲胺基)-哌啶基]-1.4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸是一種新的喹諾酮類抗菌劑，具有抗菌譜 廣、抗菌活性強、安全性高等臨床應用特點。巴洛沙星抗菌譜廣，體外抗菌 活性是環丙沙星和氧氟沙星的2—24倍。對革蘭氏陽性菌，如肺炎鏈球菌和 金黃色葡萄球菌；革蘭氏陰性菌，如淋病奈瑟氏菌、卡他莫那菌、大多數腸 桿菌科細菌、流感嗜血桿菌、嗜麥牙假單孢菌、空腸彎曲菌等具有強大抗菌 活性。同時對厭氧菌，如脆弱類擬桿菌、普雷沃氏菌、樸啉單孢菌的抗菌活 性優于獲相當于克林霉素、甲硝唑。尤為突出的氏巴洛沙星對非典型病原體， 如支原體和衣原體的感染有特效，包括對紅霉素耐藥性的支原體。此外對分 支桿菌、菌團菌等也表現出良好的抗菌活性。
現有的巴洛沙星(I)制備工藝有以下路線
1. 以8-甲氧基喹啉羧酸酯(III)為原料，經水解制得水解物，在與3-甲 氨基哌啶縮合得到巴洛沙星(1)。由于8-位甲氧基的推電子作用，反應難以 避免的產生6-氟和7-氟的競爭取代，從而有部分6-氟被取代的副產物出現， 因此收率偏低，約在40%左右(見US:4980470、 4997943、 EP: 0421668)。
2. 以2.3.4.5-四氟苯甲酸為原料，先引入3-甲氨基哌啶基，再環合形成喹
諾酮環，而后引入8-甲氧基，存在的問題是步驟長(12步)、收率低僅為
1.3%，十分不適合工業化生產(見日本公開特許1993: 117238)。
發明內容
本發明的目的在于提供一種收率高、操作簡便、產品外觀好、純度高的 巴洛沙星的制備及純化方法。
為了實現上述目的，本發明的技術方案在于采用了一種巴洛沙星的制備 及純化方法，該方法包括以下步驟由硼酸先制備成硼酸酯，在與8-甲氧基
喹啉羧酸酯(III)反應形成螯合物(11)，再與3-甲氨基哌啶在極性溶劑存在
一定的溫度和時間下反應，然后用脫酸劑水解，再用酸和稀堿性溶液處理， 得到巴洛沙星(I)類白色粉末。
所述極性溶劑為二甲基亞砜(DMSO)、 N， N—二甲基甲酰胺(DMF)、 甲醇(MeOH)、 二氯甲垸、乙腈。 所述的一定溫度為30—80'C。 反應溫度優選為60°C。
螯合物(II)與3-甲氨基哌啶的反應時間為l一6小時。 所述的脫酸劑優選為三乙胺、吡啶、DMF、 NaOH。 所述的酸為硫酸、醋酸、鹽酸、磷酸。 所述的酸優選鹽酸。
所述的稀堿為氫氧化鈉溶液或者氫氧化鉀溶液。 所述的稀堿優選氫氧化鈉溶液。
在本發明制備及純化巴洛沙星的方法中，硼酸先制備成硼酸酯，由8-甲 氧基喹啉羧酸環合酯(III)與硼酸酯反應形成母核中的3位羧基上的羰基氧 基4位羰基氧形成六元的環狀螯合物(11)，再與3-甲氨基哌啶在極性溶劑(極
性溶劑為DMSO、 DMF、 MeOH、 二氯甲烷、乙腈等，更優選乙腈)存在下 在一定的溫度(溫度為30—80。C，)和時間(反應時間為l一6小時)反應； 然后用脫酸劑將六元的環狀螯合物(II)水解，再用酸和稀堿性溶液處理，即 溶解產物以及調節pH值中和出產物，最后得到巴洛沙星(I)類白色粉末。 所得巴洛沙星外觀為類白色，純度高，HPLC分析不低于99.5X，反應收率較 高，達到69.4%，精制方法簡單有效，宜于工業化操作生產。 本發明方法的反應流程如下<formula>complex formula see original document page 6</formula>(I)
具體實施例方式
在干燥的250ml反應瓶中，加入3.1g硼酸和16.6ml乙酸軒，攪拌，緩慢 加熱溶解，緩慢升溫至110。C，在110-105"C溫度下攪拌反應1.5小時，然后 冷卻至80°C，加入8-甲氧基喹啉羧酸酯10.8g，繼續升溫到80。C反應3小時。 反應完畢，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，加入150ml冰水攪拌30分鐘。過濾，并用冰水洗滌至中性，干燥的螯合物(11)，重13.7g,收率約97。％，外觀為 類白色粉末；然后在250ml的干燥反應瓶中，加入65ml乙腈、24.8ml三乙胺 及螯合物(II) 16.0g和3-甲氨基哌啶9.2g，加熱至6(TC反應5小時，減壓蒸 餾回收溶劑，殘余物用水及氫氧化鈉稀溶液在7(TC反應2小時，冷卻后，用 稀鹽酸溶液調節pH值二7.5左右，有固體析出，過濾。將濾出固體加入100ml 乙醇回流0.5小時，冷卻至室溫，過濾，用適量乙醇洗滌，干燥得白色固體粉 末即為巴洛沙星(1)，重約12.1g，收率為71.5%，含量(HPLC為99.55%)。
本發明中，巴洛沙星的含量測定方法
采用十八垸基硅烷堅合硅膠為填充劑，流動相為0.05mol/L檸檬酸一乙 腈(60:40)，用三乙胺調pt^4，柱溫25。C，檢測波長318ran，流速為1.0 ml /min;進樣量10ii 1。
取供試品約25mg，精密稱定，置50ml的量瓶中，加流動相溶解、稀釋 至刻度，搖勻；精密量取10ml置50ml的量瓶中加流動相稀釋至刻度，搖勻。 作為供試品溶液，精密量取供試品溶液10^1注入色譜儀，記錄色譜圖；另取 在105'C干燥至恒重的巴洛沙星對照品約25mg同法測定，按外標法以峰面積 計算，即得。
最后所應說明的是以上實施例僅用以說明而非限制本發明的技術方 案，盡管參照上述實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人
員應當理解依然可以對本發明進行修改或者等同替換，而不脫離本發明
的精神和范圍的任何修改或局部替換，其均應涵蓋在本發明的權利要求范 圍當中。
權利要求
1.一種巴洛沙星的制備及純化方法，其特征在于，該方法包括以下步驟由硼酸先制備成硼酸酯，在與8-甲氧基喹啉羧酸酯(III)反應形成螯合物(II)，再與3-甲氨基哌啶在極性溶劑存在一定的溫度和時間下反應，然后在脫酸劑存在下水解，再用酸和稀堿性溶液處理，得到巴洛沙星(I)類白色粉末。
2. 根據權利要求1所述的巴洛沙星的制備及純化方法，其特征在于，所 述的極性溶劑為二甲基亞砜(DMSO)、 N， N—二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(MeOH)、 二氯甲烷、乙腈。
3. 根據權利要求1所述的巴洛沙星的制備及純化方法，其特征在于，所 述的一定溫度為30—8(TC。
4. 根據權利要求3所述的巴洛沙星的制備及純化方法，其特征在于，優 選60。C。
5. 根據權利要求1所述的巴洛沙星的制備及純化方法，其特征在于，螯 合物(II)與3-甲氨基哌啶的反應時間為l一6小時。
6. 根據權利要求1所述的巴洛沙星的制備及純化方法，其特征在于，所 述的脫酸劑優選為三乙胺、吡啶、DMF、 NaOH。
7. 根據權利要求l所述的巴洛沙星的制備及純化方法，其特征在于，所 述的酸為硫酸、醋酸、鹽酸、磷酸。
8. 根據權利要求7所述的巴洛沙星的制備及純化方法，其特征在于，所 述的酸優選鹽酸。
9. 根據權利要求1所述的巴洛沙星的制備及純化方法，其特征在于，所述的稀堿為氫氧化鈉溶液或者氫氧化鉀溶液。
10.根據權利要求8所述的巴洛沙星的制備及純化方法，其特征在于，所 述的稀堿優選氫氧化鈉溶液。
全文摘要
本發明涉及一種巴洛沙星的制備及純化方法，該方法包括以下步驟由硼酸先制備成硼酸酯，在與8-甲氧基喹啉羧酸酯(Ⅲ)反應形成螯合物(Ⅱ)，再與3-甲氨基哌啶在極性溶劑存在一定的溫度和時間下反應，然后用脫酸劑水解，再用酸和稀堿性溶液處理，得到巴洛沙星(Ⅰ)類白色粉末。所得的巴洛沙星外觀好，反應收率高，純度高(HPLC分析不低于99.5％)。精致方法簡單有效，宜于工業化生產。
文檔編號C07D403/04GK101195614SQ20061012833
公開日2008年6月11日 申請日期2006年12月4日 優先權日2006年12月4日
發明者周海龍 申請人:河南康泰制藥集團公司