專利名稱：水相氧化合成蘭索拉唑的方法
技術領域：
本發明涉及一種蘭索拉唑的制備方法，特別是涉及一種水相氧化合成蘭索拉唑的制備方法。
背景技術：
蘭索拉唑(英文名Lansoprazole，商品名為AG-1749)，化學名稱(±)-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，是由日本武田公司開發的質子泵抑制劑，1991年底由武田公司和法國Houde公司共同在法國獲準上市，用于十二指腸潰瘍和反流性食管炎的短期治療。該藥是繼奧美拉唑(Omeprazole)之后上市的第二個質子泵抑制劑。蘭索拉唑是取代的苯并咪唑衍生物，在吡啶環的4-位上引入了三氟乙氧基(有報道蘭索拉唑由于在其化學結構中引入了氟，對幽門螺桿菌有較強的抑菌作用，從而可彌補甲硝唑殺菌作用的不足)，使其在結構與性質上有別于奧美拉唑蘭索拉唑在胃壁細胞的酸性環境中，轉變成有活性的AG-1812和AG2000，該兩活性體與H+/K+-ATP的巰基相互作用，從而使H+/K+-ATP酶失活，抑制中樞神經及外周神經調節的胃酸分泌。蘭索拉唑臨床上用于治療十二指腸潰瘍，用藥四周后治愈率可達95％；對于胃潰瘍的治療，用藥八周后治撤率可達99％，用藥后迅速緩解潰瘍引起的疼痛，而且安全性好。
目前蘭索拉唑已有較成熟的合成方法，并已投入大規模工業生產，但是在氧化合成反應都是采用有機溶劑，如二氯甲烷，乙酸乙酯等；這些溶劑都難以回收，價格昂貴，同時有毒，易燃。
發明內容
本發明的目的在于提供一種工藝簡單、成本低、無毒無害安全環保的水相氧化合成蘭索拉唑的方法。
為了實現上述目的，本發明的技術方案是水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征是它包括如下步驟1)、按質量百分比為溶劑A 15-99、水 1-85選取溶劑A和水混合成溶劑B；按質量百分比為溶劑B 2-97、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑(蘭索拉唑的合成的中間體)3-98選取溶劑B和2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑混合制得混合物C，備用；2)、按質量百分比為溶劑D 0-30、水 0-80、氧化劑 20-100選取溶劑D、水和氧化劑混合制得混合物E，備用；其中，氧化劑按氧化劑與2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的摩爾比為0.1-10∶1選取；3)、在-10-50℃下(最佳溫度為-5-30℃)將混合物C和混合物E混合攪拌，反應0.1～50小時，得pH＝2-12的混合溶液；4)、當步驟3)得到的混合溶液的pH小于5或者大于11時，將步驟3)得到的混合溶液用酸或堿調節到pH＝5-11(最佳為pH＝6-8)；分離混合溶液，得產品(即沉淀物)。
得到的產品再經過分離，洗滌得到白色產品，再純化(如濃縮，溶劑萃取，結晶，再溶解，柱層析，色譜及其組合方法)。
所述的溶劑A為甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、檸檬酸、氯乙酸、鹽酸、硫酸或冰醋酸。
所述的溶劑D為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銨、碳酸氫銨、碳酸鉀、碳酸氫鉀、羥胺、甲胺、二乙胺或三乙胺。
所述的氧化劑為過氧化氫、叔丁基過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、過氧化苯甲酸、過氧乙酸、過氧丙酸或雙氧水等。
所述步驟1)溶劑B中的水所占質量百分比最佳為5-10，溶劑A所占質量百分比最佳為90-95。
所述步驟1)混合物C中的溶劑B所占質量百分比最佳為5-50，2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑所占質量百分比最佳為50-95。
所述的氧化劑與2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的摩爾比最佳為1.2-5∶1。
所述的混合物E中溶劑D和水所占質量百分比為2-70，其中，水所占混合物E的質量百分比為5-35；氧化劑所占混合物E的質量百分比為30-98。
所述的混合物E中溶劑D和水所占質量百分最佳比為5-50，其中，水所占質量百分比最佳為5-20；氧化劑所占混合物E的質量百分比最佳為50-95。
所述步驟4)中的酸為甲酸、乙酸、丙酸、苯、氯乙酸、鹽酸或硫酸的水溶液，所述步驟4)中的堿為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銨、碳酸氫銨、碳酸鉀、碳酸氫鉀、羥胺、甲胺、二乙胺或三乙胺的水溶液，酸或堿的質量濃度分別為5-50％(最佳為5-15％)。
本發明采用水作溶劑，既能獲得高化學純度的蘭索拉唑，又可獲得好的收率，而且其工藝簡單，成本低廉；采用水作溶劑，無毒無害安全環保。
具體實施例方式
為了更好地理解本發明，下面結合實施例進一步闡明本發明的內容，但本發明的內容不僅僅局限于下面的實施例。
實施例1稱量6.2028g檸檬酸于燒杯中，加入20ml蒸餾水溶解，用玻璃棒攪拌約五分鐘后檸檬酸完全溶解，得檸檬酸溶解液(為無色透明溶液)。取一個50ml圓底燒瓶，放入攪拌子，將0.882g的2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑用玻璃漏斗加入燒瓶中，加入檸檬酸溶解液，攪拌讓其反應。剛加入檸檬酸溶解液時，2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑不溶解，浮在檸檬酸溶解液表面；反應3小時后，溶液澄清透明，完全溶解。將燒瓶放入冰箱冰凍。
從冰箱中取出燒瓶，燒瓶中的液體全部結冰，靜置，室溫解凍。30分鐘后燒瓶中的冰塊完全融化，形成透明液。在冰水浴中(-2-5℃)進行氧化反應。量取10ml過氧化苯甲酸，緩慢加入裝有2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的燒瓶中，立即產生沉淀，溶液變為白色，加強攪拌讓其反應，水浴溫度為4℃，反應1小時。
用布氏漏斗進行抽濾，得濾餅為白色，抽濾過程中加10ml氨水洗滌濾餅。將濾餅放入50ml燒瓶中，加入10ml氨水溶解。放入冰箱中冷凍。
從冰箱中取出燒瓶，靜置解凍。一小時后，用布氏漏斗進行抽濾，得濾餅為白色。將濾餅放入一小燒杯中，放入冰箱中冷凍。一小時后取出燒杯，放入真空冷凍干燥器中干燥。冷阱溫度為-48℃。5小時后取出燒杯，稱量藥品(即蘭索拉唑)0.6974g，產率為84％。
實施例2移取20ml冰醋酸于燒瓶中，加入80ml蒸餾水溶解，再加入6g 2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑至燒瓶中，攪拌溶解，得到澄清溶液，在冰水浴中滴加10ml質量濃度為30％的雙氧水溶液，反應2小時后，再滴加氨水，調節溶液pH值，體系逐漸有白色物析出，當體系的pH為8時，停止滴加氨水。
用布氏漏斗進行抽濾，得濾餅為白色，用水將濾餅洗滌至中性，將濾餅放入一小燒杯中，放入冰箱中冷凍。一小時后取出燒杯，放入真空冷凍干燥器中干燥。冷阱溫度為-48℃。5小時后取出燒杯，稱量藥品(即蘭索拉唑)4.84g，產率為77.2％。
實施例3往燒瓶中加入80ml水，移取10ml(毫升)1mol/L硫酸加入燒瓶中，再加入6g 2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑至燒瓶中，攪拌溶解，5分鐘后得到澄清溶液，在冰水浴中滴加5ml體積濃度為10％的過氧乙酸的水溶液，反應2小時后，再滴加氫氧化鈉水溶液(質量濃度為10％)，調節溶液pH值，體系逐漸有白色物析出，當體系的pH約為8時，停止滴加氫氧化鈉水溶液。
用布氏漏斗進行抽濾，得濾餅為白色，用水將濾餅洗滌至中性，將濾餅放入一小燒杯中，放入冰箱中冷凍。一小時后取出燒杯，放入真空冷凍干燥器中干燥。冷阱溫度為-45℃。5小時后取出燒杯，稱量藥品(即蘭索拉唑)4.92g，產率為78.5％。
實施例4往容器中加入80L(升)水，加入1L(升)1mol/L鹽酸溶液至容器中，再加入6kg 2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑至容器中，攪拌溶解，5分鐘后得到澄清溶液，在冰水浴中滴加3L體積濃度為10％的叔丁基過氧化氫的水溶液，反應1小時后，再滴加碳酸鈉水溶液(質量濃度為10％)，調節溶液pH值，體系逐漸有白色物析出，當體系的pH約為8時，停止滴加碳酸鈉水溶液。
用布氏漏斗進行抽濾，得濾餅為白色，用水將濾餅洗滌至中性，將濾餅放入一小器皿中，放入冰箱中冷凍。一小時后取出器皿，放入真空冷凍干燥器中干燥。冷阱溫度為-38℃。7小時后取出燒杯，稱量藥品(即蘭索拉唑)0.479kg，產率為76.40％。
實施例5往燒瓶中加入100ml體積分數為60％的乙醇溶液，再加入6g 2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑至燒瓶中，攪拌溶解，5分鐘后得到澄清溶液，在冰水浴中滴加體積濃度為30％的雙氧水20ml，反應4小時后，再滴加碳酸氫鉀水溶液(質量濃度為5％)，調節溶液pH值，體系逐漸有白色物析出，當體系的pH約為8時，停止滴加碳酸氫鉀水溶液。
用布氏漏斗進行抽濾，得濾餅為白色，用水將濾餅洗滌至中性，將濾餅放入一小燒杯中，放入冰箱中冷凍。一小時后取出燒杯，放入真空冷凍干燥器中干燥。冷阱溫度為-45℃。5小時后取出燒杯，稱量藥品(即蘭索拉唑)4.54g，產率為72.4％。
實施例6
往燒瓶中加入80ml水，移取10ml(毫升)1mol/L鹽酸加入燒瓶中，再加入6g 2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑至燒瓶中，攪拌溶解，5分鐘后得到澄清溶液，在冰水浴中滴加質量濃度為30％的過氧丙酸15ml，反應3小時后，再滴加質量濃度為10％的三乙胺水溶液，調節溶液pH值，體系逐漸有白色物析出，當體系的pH約為8時，停止滴加三乙胺水溶液。
用布氏漏斗進行抽濾，得濾餅為白色，用水將濾餅洗滌至中性，將濾餅放入一小燒杯中，放入冰箱中冷凍。一小時后取出燒杯，放入真空冷凍干燥器中，減壓大約為10kPa，干燥12～24小時干燥。冷阱溫度為-45℃。5小時后取出燒杯，稱量藥品(即蘭索拉唑)4.63g，產率為73.85％。
實施例7水相氧化合成蘭索拉唑的方法，它包括如下步驟1)、按質量百分比為溶劑A 15、水 85選取溶劑A和水混合成溶劑B；按質量百分比為溶劑B 2、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑(蘭索拉唑的合成的中間體)98選取溶劑B和2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑混合制得混合物C，備用；所述的溶劑A為甲醇；2)、按質量百分比為溶劑D 5、水 5、氧化劑90選取溶劑D、水和氧化劑混合制得混合物E，備用；其中，氧化劑按氧化劑與2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的摩爾比為0.1∶1選取；所述的溶劑D為氫氧化鈉，所述的氧化劑為過氧化氫；3)、在-10-50℃下(最佳溫度為-5-30℃)將混合物C和混合物E混合攪拌，反應0.1～50小時，得混合溶液；4)、將步驟3)得到的混合溶液用酸調節到pH＝5；分離混合溶液，得產品(即沉淀物)；其中，酸為甲酸、乙酸、丙酸、苯、氯乙酸、鹽酸或硫酸的水溶液，酸的質量濃度為5-50％。
得到的產品再經過分離，洗滌得到白色產品，再純化(如濃縮，溶劑萃取，結晶，再溶解，柱層析，色譜及其組合方法)。
實施例8水相氧化合成蘭索拉唑的方法，它包括如下步驟1)、按質量百分比為溶劑A 99、水 1選取溶劑A和水混合成溶劑B；按質量百分比為溶劑B 97、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑(蘭索拉唑的合成的中間體)3選取溶劑B和2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑混合制得混合物C，備用；所述的溶劑A為甲酸；2)、按質量百分比為溶劑D 30、水 50、氧化劑20選取溶劑D、水和氧化劑混合制得混合物E，備用；其中，氧化劑按氧化劑與2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的摩爾比為10∶1選取(滴加過量的氧化劑)；所述的溶劑D為氫氧化鉀，所述的氧化劑為間氯過氧苯甲酸；3)、在-10-50℃下(最佳溫度為-5-30℃)將混合物C和混合物E混合攪拌，反應0.1～50小時，得混合溶液；4)、將步驟3)得到的混合溶液用堿調節到pH＝11；分離混合溶液，得產品(即沉淀物)；其中，堿為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銨、碳酸氫銨、碳酸鉀、碳酸氫鉀、羥胺、甲胺、二乙胺或三乙胺的水溶液，堿的質量濃度為5-50％。
得到的產品再經過分離，洗滌得到白色產品，再純化(如濃縮，溶劑萃取，結晶，再溶解，柱層析，色譜及其組合方法)。
本發明的溶劑A、水、溶劑B、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑、溶劑D、氧化劑原料的上下限取值以及區間值都能實現本發明，以及溶劑A、溶劑D、氧化劑的各具體原料都能實現本發明，在此就不一一列舉實施例。
權利要求
1.水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征是它包括如下步驟1)、按質量百分比為溶劑A 15-99、水1-85選取溶劑A和水混合成溶劑B；按質量百分比為溶劑B 2-97、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑3-98選取溶劑B和2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑混合制得混合物C，備用；2)、按質量百分比為溶劑D 0-30、水0-80、氧化劑20-100選取溶劑D、水和氧化劑混合制得混合物E，備用；其中，氧化劑按氧化劑與2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的摩爾比為0.1-10∶1選取；3)、在-10-50℃下將混合物C和混合物E混合攪拌，反應0.1～50小時，得pH＝2-12的混合溶液；4)、當步驟3)得到的混合溶液的pH小于5或者大于11時，將步驟3)得到的混合溶液用酸或堿調節到pH＝5-11；分離混合溶液，得產品。
2.根據權利要求1所述的水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征在于所述的溶劑A為甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、檸檬酸、氯乙酸、鹽酸、硫酸或冰醋酸。
3.根據權利要求1所述的水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征在于所述的溶劑D為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銨、碳酸氫銨、碳酸鉀、碳酸氫鉀、羥胺、甲胺、二乙胺或三乙胺。
4.根據權利要求1所述的水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征在于所述的氧化劑為過氧化氫、叔丁基過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、過氧化苯甲酸、過氧乙酸、過氧丙酸或雙氧水。
5.根據權利要求1所述的水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征在于所述步驟1)溶劑B中的水所占質量百分比為5-10，溶劑A所占質量百分比最佳為90-95。
6.根據權利要求1所述的水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征在于所述步驟1)混合物C中的溶劑B所占質量百分比為5-50，2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑所占質量百分比為50-95。
7.根據權利要求1所述的水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征在于所述的氧化劑與2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的摩爾比為1.2-5∶1。
8.根據權利要求1所述的水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征在于所述的混合物E中溶劑D和水所占質量百分比為2-70，其中，水所占混合物E的質量百分比為5-35；氧化劑所占混合物E的質量百分比為30-98。
9.根據權利要求8所述的水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征在于所述的混合物E中溶劑D和水所占質量百分比為5-50，其中，水所占混合物E的質量百分比最佳為5-20；氧化劑所占混合物E的質量百分比為50-95。
10.根據權利要求1所述的水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征在于所述步驟4)中的酸為甲酸、乙酸、丙酸、苯、氯乙酸、鹽酸或硫酸的水溶液，所述步驟4)中的堿為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銨、碳酸氫銨、碳酸鉀、碳酸氫鉀、羥胺、甲胺、二乙胺或三乙胺的水溶液，酸或堿的質量濃度分別為5-50％。
全文摘要
本發明涉及一種蘭索拉唑的制備方法。水相氧化合成蘭索拉唑的方法，其特征是它包括如下步驟1)選取溶劑A和水混合成溶劑B；按質量百分比為溶劑B2－97、2－[3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)－2－吡啶基]硫醚基－1H－苯并咪唑3－98混合制得混合物C；2)按質量百分比為溶劑D0－30、水0－80、氧化劑20－100選取溶劑D、水和氧化劑混合制得混合物E；其中，氧化劑按氧化劑與2－[3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)－2－吡啶基]硫醚基－1H－苯并咪唑的摩爾比為0.1－10∶1選取；3)在－10－50℃下將混合物C和混合物E混合攪拌；4)將步驟3)得到的混合溶液用酸或堿調節到pH＝5－11；分離得產品。本發明具有工藝簡單、成本低、無毒無害安全環保的特點。
文檔編號C07D235/00GK1919844SQ20061012443
公開日2007年2月28日 申請日期2006年9月1日 優先權日2006年9月1日
發明者陳金芳, 陳啟明, 邵壽強 申請人:武漢工程大學