阿奇霉素衍生物及其應用的制作方法

            文檔序號:3578934閱讀:281來源:國知局

            專利名稱::阿奇霉素衍生物及其應用的制作方法阿奇霉素衍生物及其應用駄艦本發(fā)明公開了一種阿奇霉素衍生物及其應用。
            背景技術(shù)
            :紅霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被廣泛應用。20世紀80年代,第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、阿奇霉素等先后問世。這類抗生素較紅霉素耐酸性增強、抗菌譜擴大,藥物動力學特性得到改善,對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等具有強抗菌活性,己廣泛用作由這些細菌引起的感染的治療藥。其中某些已在臨床用作出色的抗生素。例如,阿奇霉素(參見美國專利USP4,474,768和USP4,517,359J.Chem,Research(S)(1988)152,J.Chem.Research(M)(1988)1239)其結(jié)構(gòu)如下但這些抗生素仍然對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌活性差。目前,細菌對大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類抗生素和奎奴普丁(鏈陽菌素B)的誘導耐藥作用(iMLSB)和內(nèi)在耐藥作用(cMLSb)正日益盛行,因此,近十年來世界上許多制藥公司和研究機構(gòu)都先后投入到尋找對耐藥菌有效的化合物。
            發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種具有抗菌活性的新型阿奇霉素衍生物,其結(jié)構(gòu)通式如式I所示由于現(xiàn)有技術(shù)中的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有良好的生物利用度及動力學特性,但對耐藥菌的抗菌活性相對較弱,本發(fā)明通過在15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(即阿奇霉素)的C-3位上引入末端為芳基的長支鏈結(jié)構(gòu),可以提高15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(阿奇霉素)對某些耐藥菌的抗菌活性。并且本發(fā)明還在11,12位進行甲基化或烯丙基化修飾,所得化合物對耐藥金黃色葡萄球菌的抗菌活性優(yōu)于阿奇霉素和紅霉素。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物結(jié)構(gòu)通式I中的R4、R5同時為氫或同時為甲基,或R4為烯丙基Rs為氫;R為-R1或一-A-R1;A為Cw亞烷基、C2.5亞烯基、C2.5亞炔基、C3-6亞環(huán)烷基、含12個選自N、0和S雜原子的36元的亞雜環(huán)基或C6.h)亞芳基;這里所述的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基或亞芳基是指垸烴、烯烴、炔烴、環(huán)垸烴、雜環(huán)烴或芳烴等之類的化合物從形式上消除兩個單價或一個雙價所剩下的原子或基團,其中兩個單價可以集中在一個原子上也可分別在不同的原子上消除。W為含03個選自N、0和S雜原子的515元芳香環(huán);該芳香環(huán)可隨意地被下列03個取代基任意取代鹵素、C"烷基、C2-6烯基、<:2-6炔基、Cw環(huán)烷基、含13個選自N、0和S雜原子的36元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-,o芳基、C,.5垸氧基、C2.5烯氧基、C2.5炔氧基、<:3.6環(huán)氧基、Q.5烷硫基、C2.5烯硫基、Cw炔硫基、C3-6環(huán)硫基、(鹵代),-3(d-5)烷基、消代),-3(C2-5)烯基、(卣代),-3(C2-5)炔基、(卣代),-3(C3-6)環(huán)垸基、羥(Q.5)烷基、羥(Cw)烯基、羥(C2.5)炔基、羥((:3.6)環(huán)垸基、巰(Cw)烷基、巰(C2.5)烯基、巰(C2.5)炔基、巰(C3-6)環(huán)垸基、氨基(d-5)垸基、氨基(C2.5)烯基、氨基(C2.5)炔基、氨基(C3-6)環(huán)垸基、硝基(d-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2.s)炔基、硝基(<33.6)環(huán)垸基、腈基(C,.5)垸基、腈基(C2.5)烯基、腈基(C2.5)炔基、腈基((:3.6)環(huán)垸基、苯(C,.5)烷氧基、苯(C2—5)烯氧基、苯(Cw)炔氧基、d-5烷?;?、C,.5垸氧羰基、Cw烷磺?;?、dV烷亞磺?;?、芳磺?;?、C,.5垸酰氧基、Ci.5烷酰胺基、Cw烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲?;-(Cm院萄氨甲酰基、N,N-二-(CM烷基)氨甲?;?、N-(Q-4烷基)氨磺?;?、N,N-二-(C,-4烷基)氨磺酰基、或一NR2113,其中R2、W獨立地為氫、C,.5烷基、Cw烯基、<:2.5炔基或(23.6環(huán)烷基,或該芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán);這里所述的芳香環(huán)是指具有芳香性的環(huán)狀基團,它具有平面的離域體系,其兀電子數(shù)為411+2(11=0,1,2,3,......):本發(fā)明所述的芳香環(huán)包括①芳香芳環(huán)A)芳香單環(huán),如苯基、甲苯基、乙苯基、二甲苯基等,B)芳香多環(huán),如聯(lián)苯基及其衍生物、稠環(huán)基及其衍生物(如萘基、蒽基、菲基等),Q非苯芳香環(huán),如環(huán)丙烯正離子基、環(huán)丁二烯基等;②芳香雜環(huán)A)芳香單雜環(huán),如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等,B)芳香多雜環(huán),如喹啉基、異喹啉基、吲哚基等?;蚱渌帉W上可接受的鹽。在本發(fā)明的一較佳實施例中,R'為含有02個選自N、O和S雜原子的512元芳香環(huán);該芳香環(huán)可隨意地被下列02個取代基任意取代氟、氯、溴、Cm院基、(:2.4烯基、<:2.4炔基、(:5.6環(huán)烷基、含12個選自N、O和S雜原子的56元雜環(huán)基、C6—8芳基、Q.3烷氧基、C2.3烯氧基、Cw炔氧基、C5.6環(huán)氧基、d.3垸硫基、C2.3烯硫基、C2.3炔硫基、Q.6環(huán)硫基、(鹵代),-2(C,.3)垸基、(鹵代)W(C2-3)烯基、(鹵代),-2(C2-3)炔基、(鹵代),-2(Cs-6)環(huán)垸基、羥(Cw)垸基、羥(C2-3)烯基、羥(C2—3)炔基、羥(C5-6)環(huán)垸基、巰(d.3)烷基、巰(C2-3)烯基、巰(C2.3)炔基、巰(C5-6)環(huán)烷基、氨基(Q.3)烷基、氨基(C2.3)烯基、氨基(Cw)炔基、氨基(<:5.6)環(huán)烷基、硝基(Cw)烷基、硝基(C2-3)烯基、硝基(C2-3)炔基、硝基((:5.6)環(huán)烷基、腈基(d.3)烷基、腈基(C2.3)烯基、腈基(C2.3)炔基、腈基(Cs.6)環(huán)垸基、苯(CV3)烷氧基、苯(C2.3)烯氧基、苯(C2.3)炔氧基、C,—3烷?;?、d.3烷氧羰基、Cw烷磺酰基、d.3烷亞磺?;⒈交酋;,V烷酰氧基、Cw垸酰胺基、<33.4烯酰胺基、C3V炔酰胺基、N-(Cw烷基)氨甲酰基、N,N-二-(d.3烷基)氨甲酰基、N-(Cu3垸基)氨磺?;?、N,N-二-(C,.3烷基)氨磺酰基、或一NR2R3,其中R2、W獨立地為C,.3烷基、C2.3烯基、C2.3炔基或C5-6環(huán)烷基,或芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán),該非芳香單環(huán)中N、O、S雜原子的總數(shù)為02。在本發(fā)明的進一步較佳實施例中,W為含有02個選自N、O和S雜原子的510元芳香環(huán);該芳香環(huán)可隨意地被下列02個取代基任意取代:甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、d.2烷氧基、C"2垸硫基、鹵代(C,.2)垸基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲烷基、氨基乙烯基、芐氧基、C,.2烷?;蚨装被?。在本發(fā)明的一更佳實施例中,所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。在本發(fā)明的一進一步更佳實施例中,R'為含有02個選自N和O雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。在本發(fā)明的最佳實施例中,R'為下列芳香環(huán)苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。在本發(fā)明的一較佳實施例中,A為C,.3亞烷基、C2.3亞烯基、C^亞炔基、C5—6亞環(huán)垸基、含1個選自N、0和S雜原子的56元的亞雜環(huán)基或C6.8亞芳基。在本發(fā)明的進一步較佳實施例中,A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。在本發(fā)明的最佳實施例中,該阿奇霉素衍生物為下列化合物之一3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物l)、3-脫克拉定糖-3-[3-虔-1-基)烯丙氧基]-11,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物2)、3-脫克拉定糖-3-[3-(喹啉-3-基)烯丙氧基]-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物3)、3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基]-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物4)、3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物5)、3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)阿奇霉素(化合物6)、3-脫克拉定糖-3-[3-虔-l-基)烯丙氧蜀阿奇霉素(化合物7)、3-脫克拉定糖-3-[3-峰啉-3-基)烯丙氧基]阿奇霉素(化合物8)、3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基]阿奇霉素(化合物9)、3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(化合物10)、3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll-烯丙氧基阿奇霉素(化合物11)、或,3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基]-ll-烯丙氧基阿奇霉素(化合物12)。本發(fā)明的最佳實施例化合物的結(jié)構(gòu)如表1所示。表1本發(fā)明的阿奇霉素衍生物最佳化合物的具體結(jié)構(gòu)H3C、H3C、,N式I系列一3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素系列二3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基阿奇霉素系列三3-脫克拉定糖-3-0-芳垸基-ll-烯丙氧基阿奇霉素<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列一)的合成方法為①以ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)為起始原料,首先在乙酸酐作用下保護2,-羥基得到2,-0-乙酰基-ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素,其中該反應以二氯甲烷為反應溶媒,反應可在室溫進行。再酸化水解11,12-環(huán)硼酸酯得化合物(BO,收率為55%。②化合物(B,)與過量碘甲烷反應分別在11,12,4"位各引入一個甲氧基,得到化合物該反應以AyV-二甲基甲酰胺(DMF)為反應溶媒,氫化鈉為強堿,在低溫下進行,收率為49%。③化合物(d)在鹽酸溶液中脫去克拉定糖得化合物(D,)。④所得化合物(D,)與烯丙基溴和叔丁醇鉀反應,在3位引入烯丙氧基,可獲得制備目標化合物(I)的主要中間體(E,),收率可達94%。中間體(E,)與各種鹵代芳環(huán)進行Heck反應,再在甲醇中回流脫去2,-羥基保護基得到相應的3-脫克拉定糖-3-0-芳垸基-11,12-二甲氧基阿奇霉對I)。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列一)的合成路線如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列二)的合成方法為①以ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)為起始原料,首先在乙酸酐作用下保護2,-羥基得到2,-0-乙?;?ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素,其中該反應以二氯甲烷為反應溶媒,反應可在室溫進行。再在較強的鹽酸溶液中同時脫去3-克拉定糖和11,12-環(huán)硼酸酯得化合物(B2)。②化合物(B0與硼砂反應在11,12位引入環(huán)硼酸酯結(jié)構(gòu),得到化合物(C2)。③化合物(C2)與烯丙基溴和叔丁醇鉀反應,在3位引入烯丙氧基,再酸化水解11,12-環(huán)硼酸酯,可獲得制備目標化合物(I)的主要中間體(D2)。⑤中間體(D2)與各種鹵代芳環(huán)進行Heck反應,再在甲醇中回流脫去2'-羥基保護基得到相應的3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基阿奇霉素(I)。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列二)的合成路線如下所示本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列三)的合成方法為以系列二的中間體(D2)為原料,先與各種鹵代芳環(huán)進行Heck反應得2'-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-0-芳垸基阿奇霉素,再與烯丙基溴和叔丁醇鉀反應,在11位引入烯丙氧基,最后在甲醇中回流脫去2'-羥基保護基得到相應的3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基-ll-烯丙氧基阿奇霉素(I)。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列三)的合成路線如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>a:Ac20;b:lmol/LHC1;c:CH3I,NaH;d:2mol/LHC1;e:KOBut,CH2=CHCH2Br;f:RI,PPh3,Pd(OAc)2,Et3N;g:MeOH;h:Borax。本發(fā)明的另一目的是提供本發(fā)明的阿奇霉素衍生物在制備預防或治療細菌感染性疾病的藥物中的應用。具體實施方式系列一將11,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)(50.0g,65mmol)加至二氯甲烷(300.0ml)中,緩慢加入乙酸酐(9.13ml,97mmo1),室溫下攪拌18h。冷卻至05。C后加入lmol/L冰鹽酸(350.0ml),0~5°C攪拌30min,滴加4mol/L氫氧化鈉溶液至pH=10,分出有機相,水相用二氯甲烷抽提,合并有機相,干燥,過濾,抽干,以丙酮重結(jié)晶,得2,-0-乙?;⑵婷顾?B,),收率55%。0-5。C攪拌下,將2,-(9-乙?;⑵婷顾?B!)(20.0g,0.0253mol)和60X油混氫化鈉(6.07g,0.152mol)加至干燥7V,,二甲基甲酰胺(200.0ml)中,1h內(nèi)逐批加入碘甲烷(9.45ml,0.152mo1),再保溫攪拌lh,倒入0~5°<:飽和氯化鈉水溶液(400.0ml)中,調(diào)pH-4.5,加乙酸乙酯,分出有機相,飽和氯化鈉水溶液抽提,合并水相,調(diào)pH40,乙酸乙酯萃取,合并有機相,干燥,過濾,抽干,以丙酮重結(jié)晶,得2,-0乙?;?4",ll,12-三甲氧基阿奇霉素(d),收率49%。將2,-0-乙?;?4",ll,12-三甲氧基阿奇霉素(d)(2.0g,2.4mmol)溶解于2mol/L鹽酸(15.0ml)中,室溫攪拌4h,調(diào)pH40.0,乙酸乙酯萃取,干燥,過濾,抽干,以丙酮重結(jié)晶,得2,-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-羥基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(D!),收率73%。05i:攪拌下,將2,-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-羥基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(DO(6.298g,9.5mmol)加入體積比為1:1的THF與DMSO的混合液(63ml)中,逐批加入叔丁醇鉀(5.347g,0.048mol)和烯丙基溴(4.12ml,0.048mo1),05°C反應4h,倒入pH-2.5飽和氯化鈉水溶液中,加乙酸乙酯,分出有機相,pH=2.5飽和氯化鈉水溶液抽提,合并水相,調(diào)pH40.0,乙酸乙酯萃取,洗滌,干燥,過濾,抽干得中間體2,-(9-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(E,)。3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(I)的合成(通法一)將2,-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol),Pd(OAc)2(0.071mmol),三苯基磷(0.142mmo1),三乙胺(1.42mmo1)和鹵代芳環(huán)(1.42mmol)溶解于5mL乙腈中,充N10。C80。C攪拌反應1050小時。加入10ml水,調(diào)pH40,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸干溶劑,干柱法層析,石油醚:二乙胺的體積比為20:1做洗脫劑,所得固體用活性碳脫色后于甲醇中回流16h,減壓蒸干溶劑得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I),收率25%42%。系列二-將1U2-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)(20.0g,25.8mmol)加至二氯甲烷(120.0ml)中,緩慢加入乙酸酐(3.65ml,38.7mmo1),室溫下攪拌18h。加入2mol/L鹽酸(150.0ml),室溫下攪拌4h,分出水相,洗滌,調(diào)pH40,二氯甲烷萃取,合并有機相,干燥,過濾,抽干,得2,-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-羥基阿奇霉素(B2),收率94%。將2,-(9-乙?;?3-脫克拉定糖-3-羥基阿奇霉素(B2)(10.0g,15.8mmol)和硼砂(12.05g,31.6mmol)加至三氯甲烷(100.0ml)中,加熱回流18h,過濾除去固體,濾液用水洗滌,干燥,過濾,抽干,得2,-0-乙?;?3-脫克拉定糖-3-羥基-11,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(C2),收率98%。05r攪拌下,將2,-0乙?;?3-脫克拉定糖-3-羥基-ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(C2)(5.0g,7.59mmol)加入體積比為l:1的THF與DMSO的混合液(50ml)中,逐批加入叔丁醇鉀(5.963g,0.053mol)和烯丙基溴(4.60ml,0.053mo1),05°C反應3.5h,加入(TClmol/L鹽酸(40.0ml),05。C攪拌30min,加入飽和氯化鈉水溶液(100.0ml),調(diào)pH二2,5,加乙酸乙酯,分出有機相,pH二2.5飽和氯化鈉水溶液抽提,合并水相,調(diào)pH-10.0,乙酸乙酯萃取,洗滌,干燥,過濾,抽干得中間體2,-0-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)。3-脫克拉定糖-3-0-芳垸基阿奇霉素(I)的合成(通法二)將2,-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1),Pd(OAc)2(0.074mmo1),三苯基磷(0.148mmo1),三乙胺(1.48mmol)和鹵代芳環(huán)(1.48mmol)溶解于5mL乙腈中,充>12,1(TC80。C攪拌反應1050小時。加入10ml水,調(diào)pH40,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉千燥,過濾,減壓蒸干溶劑,干柱法層析,石油醚:二乙胺的體積比為20:1做洗脫劑,所得固體用活性碳脫色后于甲醇中回流16h,減壓蒸干溶劑得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I),收率29%49%。系列三3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基-ll-烯丙氧基阿奇霉素(I)的合成(通法三)將2,-0-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1),Pd(OAc)2(0.074mmo1),三苯基磷(0.148mmo1),三乙胺(1.48mmol)和卣代芳環(huán)(1.48mmol)溶解于5mL乙腈中,充N10°C80。C攪拌反應1050小時。加入10ml水,調(diào)pH-10,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸干溶劑,干柱法層析,石油醚:二乙胺的體積比為20:1做洗脫劑,所得固體用活性碳脫色。即為2,-0-乙?;?3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基阿奇霉素。0-5。C攪拌下,將上述固體(0.44mmol)加入體積比為l:l的THF與DMSO的混合液(5.0ml)中,逐批加入叔丁醇鉀(1.75mmol)和烯丙基溴(1.75mmo1),05'C反應2h,倒入pl^2.5飽和氯化鈉水溶液(15ml)中,加乙酸乙酯,分出有機相,pl^2.5飽和氯化鈉水溶液抽提,合并水相,調(diào)pH40.0,乙酸乙酯萃取,洗滌,干燥,過濾,減壓蒸干溶劑,干柱法層析,石油醚:二乙胺的體積比為20:1做洗脫劑,所得固體用活性碳脫色后于甲醇中回流16h,減壓蒸干溶劑得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I),收率49%53%。實施例13-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物1)將2'-(9-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-lU2-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol),Pd(OAc)2(0.071mmol),三苯基磷(0,142mmo1),三乙胺(1.42mmo1)和碘代苯(1.42mmol)按通法一合成并處理,得產(chǎn)物0.198g,收率38.7%。MS(m/z):735.41(M+1)+HNMR(400MHz,CDC13),5:7.387-7.365(m,2H,),7.316(m,2H,M<),7.228(m,1H,^~^H),6.718(d,1H,-CH7CH=CH-),6.329(m,1H,-CHCH=CH-),5.378(d,1H,CI1H),4.592(d,1H,Cl,H),4.508-4.297(m,2H,-CH2CH=CH-),3.701陽3.695(d,1H,C10H),3.671(s,1H,C5H),3.572(s,3H,C120CH3),3.427國3.379(m,1H,C5,H),3.312(s,3H,C110CH3),3.245(m,1H,C2,H),2'888(t,1H,C2H),2.491(m,1H,C3,H),2.282(s,3H,-NCH3-),2.143(s,6H,N(CH3)2),1.896(s,1H,-OH),1.782(m,2H,C13CH2CHO,1.493(d,1H,C4,H),1.242(s,3H,C6CH3),1.150(s,3H,C12CH3),0.939-0.931(,3H,C8CH3),0.916-0.879(t,3H,C13CHCH2)ppm13CNMR(400MHz,CDC13),S:175.708(C1),136,91(C3o),131.196(C29),128.593(C35,C32),127.537(C28),126.357(C31.C33),126.208(C34),102.159(C1,),88.578(C11),85.575(C5)84.391(C12)79.421(C3),75.889(-CH2CH=CH-),73.705(C6),73.068(C10),71.065(C2,),69.008(C5,),65.203(C13),61.744(C3,),44.195(C2),42.319(C4),40.189(-N(CH3)2),38.842(-NCH3-),36.785(C7),29.558(C4'),26.936(C8),26.499(C6CH3),22.312(C13CH2CH<),21.111(C8CH3),17.397(C12CH3),14.812(C2CH3)),10.788(C4CH3),9.059(C10CH3)ppm實施例23-脫克拉定糖-3-[3-虔-l-基)烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物2)將2,-0-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol),Pd(OAc)2(0.071mmol),三苯基磷(0.142mmo1),三乙胺(1.42mmo1)和l-碘代萘(1.42mmol)按通法一合成并處理,得產(chǎn)物0.219g,收率37.1%。MS(m/z):785.61(M+1)'HNMR(400MHz,CDC13),S:8,141-7.262,7.841,6.274,5.417,4.498,4.290,3.877,3.615,3.334,3.196,2.814,2.788,2.520,2.180,1.951,1.483,1.383,1.25713CNMR(400MHz,CDC13),5:174.487,148.290,137.367,133.817,129.339,128.611,127.864,126.553,126.098,125.716,125.497,123.987,123.786,123.513,102.104,89.525,83.809,79.458,76.053,75.853,73.468,71.593,70.974,68.990,68.862,65.531,65.021,62.200,52.897,44.159,42.120,40.293,39.971,36.822,28.867,26.809,26.500,21.985,21.057,16.669,16.105,10.753,9.096實施例33-脫克拉定糖-3-3-(喹啉-3-基)烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物3)將2,-0-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol),Pd(OAc)2(0.071mmol),三苯基磷(0.142mmo1),三乙胺(1.42mmo1)和3-溴喹啉(1.42mmol)按通法一合成并處理,得產(chǎn)物0.153g,收率25.9%。IR:3462.79,2971.92,2937.75,1731.81,1457.87,1375.22,1170,08,1111.37cm"MS(m/z):785.44(M+1)+1HNMR(400MHz,CDC13),S:9.010畫7.051(m,6H,喹啉環(huán)),6.921(d,1H,-CHCH=CH-),6.568(m,1H,-CH,CH=CH-),5.394(d,1H,CllH),4.600-4.582(d,1H,C11H),4.571-4.396(m,2H,-CH2CH=CH-),3.73l(d,1H,C10H),3,579(s,3H,C120CH3),3.428(m,1H,C5,H),3.320(s,3H,C110CH3)3.239(m,1H,C2,H),2.920(m,1H,C2H),2.505(m,1H,C3,H),2.283(s,3H,-NCHr),2.058(s,3H,-NMe2),l駕(s,1H,-OH),1.254(s,3H,C6C3H),1.153(s,3H,C12Me),0.949-0.932(d,3H,C8Me)ppm13CNMR(400MHz,CDC13),5:175,615(d),149.000147.452,132.506,129.776,129.211,129.175,128.756,127.992,127.700,127.536,126.990,126.644,101.866(C1'),88.578(C11),84.482(C12)79.385(C3),75.890(-CH2CH=CH-),73.614(C6),72.722(C10),70.938(C2,),70.792(C9)69,117(C5'),65.313(C13),61.390(C3'),44.159(C2),42.174(C4),40.099(-N(CH3)2),36.676(C7),29.030(C4'),26.846(C8),26.555(C6CH3),22.167(C13CH£Hi),21.184(C8CH3),17.052(C12CH3),14.976(C2CH3),10.753(C4CH3),9.114(C10CH3)ppm實施例43-脫克拉定糖-3-3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基I-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物4)將2'-(9-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol),Pd(OAc)2(0.071mmol),三苯基磷(0.142mmo1),三乙胺(1.42mmo1)和4-碘代聯(lián)苯(1.42mmol)按通法一合成并處理,得產(chǎn)物0.256g,收率42.0%。MS(m/z):811.65(M+1)+'HNMR(400MH,CDC13),5:7.587-7.237(m,9H,-聯(lián)苯環(huán)),6.772(d,1H,-CH-CH=CH-),6'376(m,1H,-CH2-£M=CH-),5.386(d,1H,CllH),4.524-4.3226(m,2H,-CH2-CH=CH-),4.621(d,1H,Cl,H),3.711(d,1H,C10H),3'692(d,1H,C5H),3.589(s,3H,C120CH3),3'484(m,1H,C5,H),3.368(s,3H,C110CH3),3.248(t,1H,C2,H),2.894(m,1H,C2H),2.502(d,1H,C3,H),2.288(s,3H,-NCH3-),2.120(s,3H,-N(CH3)2),1.904(s,1H,-OH),1.612(m,2H,C13CHrCH;)1.483(d,1H,C4,H),1.257(s,3H,C6CH!),0.951(d,3H,C8CHyH),0.902(t,3H,C13CH2£B2)ppm"C畫R(400MHz,CDC13),S:175.688(C),140.662,140.353,135.911,130.613,128.774,127.282,126.863,126.790,126.280,101細((C》88.524(C),84.482(C),79.367(C),75.871(-CH2CH=CH-),.73.669(C6),73.104(C10),70.992(C2'),69.026(C5'),65.103(C13)'61.872(C3'),44.159(C2),42.229(C4),40.135(-N(CH3)2),36.767(C7),29.231(C4'),26,882(C8),26.536(C6CH3),22.204(C13CH,CH2),21.202(C8CH3),17.179(C12CH3),14.958(C2CH3),10.771(C4CH3),9.114(C10CH3)ppm實施例53-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物5)將2,-0-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol)溶解于甲醇中回流16h,減壓蒸干溶劑,得產(chǎn)物0.469g,收率99.9%。MS(m/z):659.48(M+1)+'HNMR(400MHz,CDC13),S:6.329(m,1H,-CHCH=CH),5.682-5.543(d,2H,-CH2CH=£M2),5.376(d,1H,C11H),4.591(d,1H,Cl,H),4.509-4.296(m,2H,-CH2CH=CH),3.703隱3.696(d,1H,CIOH),3.670(s,1H,C5H),3.571(s,3H,C120CH3),3.426-3.378(m,1H,C5,H),3.311(s,3H,C110CH3),3.246(m,1H,C2,H),2.887(t,1H,C2H),2.493(m,1H,C3,H),2.285(s,3H,-NCH3-),2.141(s,6H,N(CH3)2),l'897(s,1H,-OH),1.785(m,2H,C13CH2CHO,1.494(d,1H,C4,H),1.241(s,3H,C6CH3),U50(s,3H,C12CH3),0.936-0.932(,3H,C8CH3),0.917-0.878(t,3H,C13CH2£H2)ppm實施例63-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)阿奇霉素(化合物6)將2'-0乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1),Pd(OAc)2(0.074mmo1),三苯基磷(0.148mmo1),三乙胺(1.48mmol)和碘代苯(1.48mmo1)按通法二合成并處理,得產(chǎn)物0.185g,收率35.2%。IR:3327.78,2972.97,2936.56,1729.69,1454.49,1373.07,1257.37,1175.17,1047.07cm-1MS(m/z):707.4(M+1)+'HNMR(400MHz,CDCl3):S:7.356-7.166(m,6H,苯環(huán)),6.702(d,1H,-CHCH=CH-),6.278(m,1H,-CH"CH-CH隱),4.639(d,1H,C11H),4.537(d,1H,C1,H),4.452-4.322(m,2H,-CHrCH=CH-),3.674(d,1H,C10H),3.613(s,1H,C5H),3.563(s,1H,-OH),3.403(m,1H,C2,H),2.914(m,1H,C2H),2.750(m,1H,C3,H),2.555(s,1H,-OH),2.342(s,3H,-NCH3-),2.081(s,6H,-N(CH3)2),1.896-1.8451(m,2H,C13CH2CH3),1.567-1.484(m,1H,C13H),1.428-1.393(m,1H,C4,H),1.235(s,3H,C6C叫1.031(s,3H,C12CH^)ppml3CNMR(400MHz,CDC13),S:177.982(C1),136.857-126.299(苯環(huán)),101.485(C1'),85.429(C11)'84.664(C5),77.874(C3),76.035(《H2-CH=CH-),74.251(C12),73.851(C6),73.195(C10),70.829(C2,),70.792(C9)68.881(C5,),65.222(C13),62.163(C3,),44.341(C2),41.191(C4),40.063(-N(CH2)),37.641(-NCHr),36.713(C7),28.848(C4,),26.373(C6CH2),21.457(C8),21.221(C8CH!),20.765(C13-CHrCHQ,16.105(C12CH^,5.978(C2CH3),11扁(C2CH^),8.896(C4CH2),7.494(C10CH^ppm實施例73-脫克拉定糖-3-[3-(萘-l-基)烯丙氧基I阿奇霉素(化合物7)將2,-0-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmol),Pd(OAc)2(0.074mmo1),三苯基磷(0.148mmo1),三乙胺(1.48mmol)和1-碘代萘(1.48mmo1)按通法二合成并處理,得產(chǎn)物0.280g,收率49.7%。MS(m/z):757.4(M+1)+'HNMR(400MHz,CDC3),S:8.166,7.828,7.774,7.601,-7.382,6.3614.394,4.272,4.128,2.194,1.953,1.734,1.600-1.520,1.392,1.273,1.151,1.077,0.92313CNMR(400MHz,CDC13),5:178.000,150.110,148.344,134.527,129.357,128.774,128.629,128.465,127.864,127.300,126.590,126.153,125.807,125.516,123.786,123.422,101.631,85.593,84.519,78.110,77.856,75.871,73.942,73.286,70.774,68.881,65.167,62.254,44.432,41.246,40.263,39.935,37.696,36.695,28.721,26.427,21.494,21.166,20.802,16.087,10.990,8.914,7.458實施例83-脫克拉定糖-3-[3-(喹啉-3-基)烯丙氧基I阿奇霉素(化合物8)將2'-(9-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1),Pd(OAc)2(0.074mmo1),三苯基磷(0.148mmo1),三乙胺(1.48mmol)和3-溴喹啉(1.48mmo1)按通法二合成并處理,得產(chǎn)物0.163g,收率29.0%。MS(m/z):758.43(M+l)十實施例93-脫克拉定糖-3-3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧萄阿奇霉素(化合物9)將2'-0-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1),Pd(OAc)2(0.074mmo1),三苯基磷(0.148mmo1),三乙胺(1.48mmol)禾卩4-碘代聯(lián)苯(1.48mmo1)按通法二合成并處理,得產(chǎn)物0.230g,收率39.5%。IR:3501.52,3350.99,2974.43,1733.20,1454.66,1374.12,1172.16cm"MS(m/z):783.58(M+1)'HNMR(400MHz,CDC3),3:7.605-7.275(苯環(huán)),6.795(d,1H,-CH-CH=CH-),6.371(m,1H,-CH,-CH=CH-)4.696(d,1H,C11H),4.600(d,1H,C1,H),4.532-4.388(m,2H,-CHrCH=CH-),3.727(d,1H,C5H),3.469(m,1H,C5,H),3.235(t,1H,C2,H),2.972(m,1H,C2H),2.633(s,1H,-OH),2.539(m,1H,C3,H),2.391(s,3H,-NCH3.),2.122(s,6H,-N(CH3)2)1.947(m,2H,C13CH2CH3),1.614誦1.533(m,1H,C13H),1,494(d,1H,C4,H),1.287(s,3H,C6CH3),1.081(s,3H,C12CH3)ppm13CNMR(400MHz,CDC13),S:177.964(C1),140.644,140.316,135.911,130.067,128.756,127.282,126.845,126.754,126.408,101.504(C1'),85.465(C11),84.719(C5),77.874(C3),76.017(-CH2CH=CH-),74.269(C12),73.869(C6),73.213(C10),70.847(C2,),70,792(C9),68.899(C5,),65.276(C13),62.200(C3),44.359(C2),4L228(C4),40.081(-N(CH2)2),37.659(-NCHr),36.731(C7),28.903(C4,),26.391(C4CH3),21.475(C8CH3),21.239(C13CH2CHV),20.784(C8),16.141(C12CH3),15.996(C2CH3),11.026(C13CH,CH!),8.914(C4CH3),7.512(C10CH3)ppm實施例103-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(化合物10)將2'-0-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmol)溶解于甲醇中回流16h,減壓蒸干溶劑,得產(chǎn)物0.468g,收率99.9%。MS(m/z):631.45(M+1)實施例113-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll-烯丙氧基阿奇霉素(化合物11)將2'-0-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1),Pd(OAc)2(0.074mmol),三苯基磷(0.148mmo1),三乙胺(1.48mmol)和碘代苯(L48mmo1)按通法三合成并處理,再取所得產(chǎn)物(0.44mmo1),體積比為l:1的THF與DMSO的混合液(5.0ml),叔丁醇鉀(1.75mmol)和烯丙基溴(1.75mmo1)也按照通法三合成并處理,得產(chǎn)物0.176g,收率53.9%。IR:3536.15,2971.60,1724.33,1457.33,1172.71,1112.72cnf1MS(m/z):747.5(M+1)+'HNMR(400MHz,CDC13),5:7.393-7.374(d,2H,—P),7.322(m,2H,^^0,7.232m,1H,^^"),7.041(s,1H,扁OH),6.751(,d,1H,C30-CHCH=CH-),6.312(m,1H,C30CHCH=CH-),5.974(,m,1H,C110CH,CH=CH-),5.351-5.304(,m,1H,C110CHCH=CH-),4.915(m,1H,C11H),4.628(d,1H,C1,H),4.695-4.648、4.245-4.199(m,2HC11OCH2CH=CH-),4.628c,4.503-4.323(m,2H,C30CHCH=CH-),3.652(m,1H,C10H),3.576(s,1H,C5H),3.432(m,1H,C5H),3.212(m,1H,C2,H),3.107(s,1H,-OH),2.95l(m,1H,C2H),2.773(m,1H,C3,H),2.238(s,3H,-NCH3-),2.088(s,3H,-N(CH3)2),1.971-1.902(m,2H,C13CH2CHV),1.561-1.498(m,1H,C13H),1.264(s,3H,C6CH3),1.125(s,3H,C12CH3),0.944(d,3H,C8CH3),0.884(t,3H,C13CH2£i^)ppm13CNMR(400MHz,CDC13),5:176.289,136.875,134.873,130.540,128.574,127.464,126.299,126.226,115.248,10L249(C1,),85.210(C11),84.901(C5),84.664(C1"),77.728(C3),74.506(C12),73.923(C6),73.304(C10),71,611(C9),70.901(C2,),68.808(C5,),65.149(C13),63.037(C3,),44.341(C2),4L956(C4),40.044(-N腿必37.623(-NCH3-),36.331(C7),29.103(C4,),26.609(C8),26.445(C6CH3),21.530(C8CH3),21.221(C13CH2CHJ,17.416(C12CH3),15.741(C2CH3),10.716(C13CH7CH2),8.969(C4CH3),6.912(C10CH3)ppm實施例123-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基]-ll-烯丙氧基阿奇霉素(化合物12)將2,-(9-乙?;?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmol),Pd(OAc)2(0.074mmo1),三苯基磷(0.148mmo1),三乙胺(1.48mmol)和4-碘代聯(lián)苯(1.48mmo1)按通法三合成并處理,再取所得產(chǎn)物(0.44mmo1),體積比為1:1的THF與DMSO的混合液(5.0ml),叔丁醇鉀(1.75mmol)和烯丙基溴(1.75mmo1)也按照通法三合成并處理,得產(chǎn)物0.177g,收率49.4%。MS(m/z):823.5(M+1)十'HNMR(400MHz,CDC13),5:7.588-7.200(m,9H,聯(lián)苯環(huán)),7.063(s,lH,-OH),6.796(,d,1H,C30-CH2CH=£ii-),6.359(m,1H,C30CHCH=CH-),5.991(,m,1H,C110CH2QM=CH-),5.356(,m,1H,C110CH2CH=QH-),4.922(m,1H,C11H),4,644(d,1H,C1,H),4.703-4.656、4.251-4.205(m,2H,C110CH2CH=CH-),4.533-4.345(m,2H,C30CHCH=CH-),3.665(m,1H,C10H),3.582(s,1H,C5H),3.449(m,1H,C5H),3.217(m,1H,C2,H),3.116(s,1H,-OH),2.946(m,1H,C2H),2.777(m,1H,C3'H),2.241(s,3H,-NCH3-),2.082(s,3H,-N(CH3)2),1.944畫1.908(m,2H,C13CH2CHQ,1.566-1,504(m,1H,C13H),1271(s,3H,C6CH3),1.131(s,3H,C12CH3),0.922(d,3H,C8CH3),0.887(t,3H,C13CH2Q^)ppm13CNMR(400MHz,CDC13),5:176.325(C1),140.662,140.280,135.947,134.891,130.085,128.756,127.282,126.845,126.754,126.371,115.266,101.285(C1'),85.247(C11),84.919(C5),84.664,77.746(C3),74.524(C12),73.942(C6),73.340(C10),7L611(C9),70.920(C2'),68.682(C5,)65.167(C13),63.055(C3,),44.377(C2),41.974(C4),40.044(-N(CH2)2),37.64l(-NCHr),-36.349(C7),29.030(C4,),26.627(C8),26.464(C9),21.548(C8CH3),21.257(C13CH2CHQ,17.434(C12CH3),15.777(C2CH3),10.735(C13CH碼),9.005(C4CH3),6.912(C1OCH3)ppm本發(fā)明的具體實施例中所涉及到的原料均為市售,柱層析所使用的填料為硅膠H(青島海洋化工有限公司)。效果實施例1藥物本發(fā)明的化合物112和阿奇霉素先用無水乙醇溶解,再用無菌水稀釋成250pg/ml,然后依次對倍稀釋。菌種10株G+和G—菌分別接種在肉湯培養(yǎng)基中,37"C培養(yǎng)過夜。方法瓊脂平板稀釋法,用多點接種儀定量,接種每點105CFU。37°C培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)18小時觀察結(jié)果,測量最低抑菌濃度(MIC值),最低抑菌濃度見表2所示。結(jié)論本發(fā)明的化合物112有一定的抑菌活性,并對某些細菌的抑制作用與阿奇霉素相當。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>權(quán)利要求1、一種式I所示的阿奇霉素衍生物式IR4、R5同時為氫或同時為甲基,或R4為烯丙基R5為氫;R為-R1或-A-R1;A為C1-5亞烷基、C2-5亞烯基、C2-5亞炔基、C3-6亞環(huán)烷基、含1~2個選自N、O和S雜原子的3~6元的亞雜環(huán)基或C6-10亞芳基;R1為含0~3個選自N、O和S雜原子的5~15元芳香環(huán);該芳香環(huán)可隨意地被下列0~3個取代基任意取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、含1~3個選自N、O和S雜原子的3~6元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-10芳基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C3-6環(huán)氧基、C1-5烷硫基、C2-5烯硫基、C2-5炔硫基、C3-6環(huán)硫基、(鹵代)1-3(C1-5)烷基、(鹵代)1-3(C2-5)烯基、(鹵代)1-3(C2-5)炔基、(鹵代)1-3(C3-6)環(huán)烷基、羥(C1-5)烷基、羥(C2-5)烯基、羥(C2-5)炔基、羥(C3-6)環(huán)烷基、巰(C1-5)烷基、巰(C2-5)烯基、巰(C2-5)炔基、巰(C3-6)環(huán)烷基、氨基(C1-5)烷基、氨基(C2-5)烯基、氨基(C2-5)炔基、氨基(C3-6)環(huán)烷基、硝基(C1-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(C3-6)環(huán)烷基、腈基(C1-5)烷基、腈基(C2-5)烯基、腈基(C2-5)炔基、腈基(C3-6)環(huán)烷基、苯(C1-5)烷氧基、苯(C2-5)烯氧基、苯(C2-5)炔氧基、C1-5烷?;1-5烷氧羰基、C1-5烷磺?;1-5烷亞磺?;?、芳磺酰基、C1-5烷酰氧基、C1-5烷酰胺基、C3-5烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲?;?、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨磺?;?、或-NR2R3,其中R2、R3獨立地為氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6環(huán)烷基,或該芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成5~6元非芳香單環(huán);或其藥學上可接受的鹽。2、如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物,其特征在于R'為含有02個選自N、O和S雜原子的512元芳香環(huán);該芳香環(huán)可隨意地被下列02個取代基任意取代氟、氯、溴、C,-4烷基、C24烯基、C2-4炔基、C5—6環(huán)烷基、含12個選自N、0和S雜原子的56元雜環(huán)基、<:6.8芳基、Cw烷氧基、C2.3烯氧基、C2-3炔氧基、C5-6環(huán)氧基、C,.3垸硫基、02.3烯硫基、C2_3炔硫基、C5—6環(huán)硫基、(鹵代V2(d-3)烷基、(鹵代),-2(C2-3)烯基、(鹵代),-2(Cw)炔基、(鹵代)L2(C5.6)環(huán)烷基、羥(C,.3)垸基、羥(C2.3)烯基、羥(C2.3)炔基、羥((:5.6)環(huán)烷基、巰(Cw)烷基、巰(C2.3)烯基、巰(C2.3)炔基、巰(C5-6)環(huán)垸基、氨基(Cw)烷基、氨基(C2.3)烯基、氨基(C2.3)炔基、氨基((:5.6)環(huán)烷基、硝基(C,.3)烷基、硝基(C2.3)烯基、硝基(C2.3)炔基、硝基((:5.6:)環(huán)烷基、腈基(Cu3)烷基、腈基(C2-3)烯基、腈基(C2-3)炔基、腈基(C5-6)環(huán)烷基、苯(C,—3)烷氧基、苯(C2-3)烯氧基、苯(C2.3)炔氧基、Q.3烷?;?、C,.3烷氧羰基、Cw烷磺?;.3烷亞磺?;?、苯磺酰基、Cw垸酰氧基、Q.3垸酰胺基、Cw烯酰胺基、C3-4炔酰胺基、N-(d.;垸基)氨甲?;?、N,N-二-(C,.3烷基)氨甲?;?、N-(CN3烷基)氨磺?;N-二-(d.3烷基)氨磺酰基、或一NR2R3,其中R2、R3獨立地為Cw垸基、C2.3烯基、(:2.3炔基或<:5.6環(huán)烷基,或芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán),該非芳香單環(huán)中N、O、S雜原子的總數(shù)為02。3、如權(quán)利要求2所述的阿奇霉素衍生物,其特征在于R'為含有02個選自N、O和S雜原子的510元芳香環(huán);該芳香環(huán)可隨意地被下列02個取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、C,.2烷氧基、C,.2烷硫基、鹵代(C,.2)烷基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲基、氨基乙烯基、芐氧基、C,.2烷?;蚨装被?、如權(quán)利要求3所述的阿奇霉素衍生物,其特征在于所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。5、如權(quán)利要求4所述的阿奇霉素衍生物,其特征在于R'為含有02個選自N和0雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。6、如權(quán)利要求5所述的阿奇霉素衍生物,其特征在于R"為下列芳香環(huán)苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。7、如權(quán)利要求16任一項所述的阿奇霉素衍生物,其特征在于A為CL3亞垸基、C2.3亞烯基、C2.3亞炔基、0:5.6亞環(huán)烷基、含1個選自N、o和S雜原子的56元的亞雜環(huán)基或C6.8亞芳基。8、如權(quán)利要求7所述的阿奇霉素衍生物,其特征在于A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。9、如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物,其特征在于該阿奇霉素衍生物為3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll,12-二甲氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-(萘-l-基)烯丙氧基]-ll,12-二甲氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-(喹啉-3-基)烯丙氧基]-ll,12-二甲氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧蜀-ll,12-二甲氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-虔-l-基)烯丙氧基]阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-(喹啉-3-基)烯丙氧蜀阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧蜀阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll-烯丙氧基阿奇霉素、或,3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基]-ll-烯丙氧基阿奇霉素。10、權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物在制備預防或治療細菌感染性疾病的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了一種式I所示的阿奇霉素衍生物及其藥學上可接受的鹽。式I,R<sub>4</sub>、R<sub>5</sub>同時為氫或同時為甲基,或R<sub>4</sub>為烯丙基R<sub>5</sub>為氫;R為-R<sup>1</sup>或-A-R<sup>1</sup>;A為C<sub>1-5</sub>亞烷基、C<sub>2-5</sub>亞烯基、C<sub>2-5</sub>亞炔基、C<sub>3-6</sub>亞環(huán)烷基、含1~2個選自N、O和S雜原子的3~6元的亞雜環(huán)基或C<sub>6-10</sub>亞芳基;R<sup>1</sup>為含有0~3個選自N、O和S雜原子的5~15元芳香環(huán);該芳香環(huán)可被各種取代基隨意取代。本發(fā)明還公開了本發(fā)明的阿奇霉素衍生物在制備預防或治療細菌感染性疾病的藥物中的應用。文檔編號C07H17/08GK101148461SQ20061011621公開日2008年3月26日申請日期2006年9月19日優(yōu)先權(quán)日2006年9月19日發(fā)明者沈舜義,涵葛,黃新顏申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
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