酰胺羰化反應合成n-酰基苯基甘氨酸的方法

專利名稱：酰胺羰化反應合成n-酰基苯基甘氨酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種酰胺羰化反應合成N-酰基苯基甘氨酸的方法。
背景技術：
酰胺羰化反應是典型的多組份原子經濟型反應，以酰胺、醛、 一氧化碳等簡 單原料為底物一步合成消旋的N-酰基氨基酸。該反應引起人們的極大興趣主要 有兩方面的原因:產物N-酰基氨基酸可以用作螯合劑、洗滌劑、潤滑劑等精細化 學品以及農藥和制藥領域的中間體,如表面活性劑N-月桂酰甘氨酸，第一代血管 緊張素轉換酶抑制劑(Captopril),除草劑(Flamprop-isopropyl)和甜味劑 (Aspartame)等;消旋的N-酰基氨基酸通過酶催化拆分可以得到天然的和非天然的 光學純的氨基酸。數據顯示，每年氨基酸全球需求量達到100多萬噸，而我國作 為氨基酸類藥物的巨大市場，2005年氨基酸輸液用量就達4億瓶。
酰胺羰化反應由Wakamatsu等首次發現，起初使用,的是鈷催化體系 (H.Wakamatsu， J.Uda， N. Yamakami, J. Chem.Soc., Chem. Commun. 1971:1540)。 1997年M. Beller等引入鈀催化體系(M.Beller， M, Eckert, F. Vollmiiller, et al， Angew.Chem.，Int.Ed. 1997 36 1494)。目前公開有關利用酰胺羰化反應制備N-酰基 氨基酸的專利以鈷催化體系居多，如美國專利(US 6 162753);其次是銠、銥、 釕和鈀等催化體系。如美國(US 6 294 681)公開了金屬銠、銥、釕催化的酰胺 羰化反應。日本專利(JP2004277338)公開了負載鈀催化劑應用于酰胺羰化反應 中的方法。國內公開的利用酰胺羰化反應合成N-酰基氨基酸的專利僅有一例 (CN 1154874A)是關于酰胺羰化反應羰基鈷催化劑再生的方法。
在目前公開的現有專利技術中，酰胺羰化反應大都使用傳統的有機溶劑，而 大多數有機溶劑易污染環境，毒性高，目前效果最好的反應介質——高沸點溶劑 N-甲基吡咯烷酮(NMP)又為產物的后處理增加了難度。

發明內容
本發明的目的在于選擇一種反應介質以及適宜的催化劑，在比較溫和的條件 下，通過酰胺羰化反應合成,N-酰基苯基甘氨酸。 本發明的關鍵是尋找一種友好的反應介質來代替以往專利中所使用的高沸 點和毒性的有機反應介質，并且使產物的后處理較為方便。基于此，我們在酰胺 羰化反應中首次使用了環境友好和綠色的反應介質——離子液體，實現了 N-乙 酰苯基甘氨酸的合成。研究發現，相比傳統的有機溶劑NMP,酰胺羰化反應在 離子液體中更容易操作，尤其是后處理過程被大大簡化。而且使用相同體積的 NMP和聲子液體作溶劑，后者能獲得更離的分離產率。
本發明的另一個關鍵是尋找一種催化劑，該催化劑相對于傳統的有機體系而 言，產物的后處理被大大簡化，而且同比條件下，有更高的收率。
一種酰胺羰化反應合成N-酰基苯基甘氨酸的方法，其特征在于使用離子液 體作為反應溶劑，其中離子液體選自[Bmim]PF6、 [C6mim]PF6: [C8mim]PF6、 [Bmim]BF4中的一種；催化劑采用醋酸鈀或者Pd(PPh3)2(OAc)2，硫酸和溴化鋰作 為助催化劑，以苯甲醛和乙酰胺作為反應底物，將一氧化碳的壓力充至l 10MPa， 60 100'C下于反應釜中攪拌反應8 16小時；反應結束后，通過分離得到產物N-酰基氨基酸。
本發明所用的離子液體的結構為PF6=PF6 = [OMIMPF6 =
BMIM]BF4 =
n-C4H9、N，CH3
W PF6
n-C6H13 CH3 n-C8H17、N/VN.CH3 _
w 4
本發明所使用的催化劑的用量為0.01~0.5%mol乙酰胺。 本發明所使用的硫酸濃度為98，98.5wt%，用量為l~10%mol乙酰胺( 本發明所使用的助催化劑溴化鋰用量為10%~45%mol乙酰胺。 本發明所使用的乙酰胺與苯甲醛的質量比為1: 1 ~1.5。 本發明具有以下優點
(1) 使用了無毒和綠色的離子液體作為反應介質。
(2) 使用離子液體作為介質，大大簡化了產物的處理過程。
(3)使用相同體積的有機溶劑和離子液體做對比實驗，離子液體能獲得更高 的收率，尤其當介質體積更少時。
具體實施例方式
將催化劑和離子液體混合攪拌，氮氣氣氛下苯甲醛、乙酰fe和溴化鋰一并加 入到反應釜中混合均勻，然后加入一定量的硫酸。 一氧化碳充至一定的壓力，升 溫至設定溫度，在該溫度下反應8 — 16小時。反應結束后，反應釜冷卻至室溫， 放空一氧化碳。向反應后的混合物中加入一定量的二氯甲垸，轉移至其它容器中， 攪拌下加入氫氧化鈉溶液。分層后取水層溶液，分別用三氯甲烷和乙酸乙酯洗滌 數次，將獲得的水相用磷酸調節pH值至沉淀析出，過濾、洗滌。余下的水相繼 續用乙酸乙酯萃取，將獲得的有機相，旋蒸濃縮，將分別所得的固體混合，真空 干燥后稱重。 實施例1:
在200ml高壓反應釜中加入乙酰胺(1.48g， 0.025mol)和苯甲醛(2.65g, 0.025mol)，醋酸鈀(28mg，0.125mmo1)，溴化鋰(0.333g, 2.5mmo1)，濃度為98.3wt X的硫酸(26nl)， 8ml[Hmim]PF6，混合攪拌15min， 一氧化碳壓力充至5MPa。 在80。C下反應12小時，冷卻至室溫，放空未反應的氣體。向反應后的混合物中 加入20ml 二氯甲垸，轉移至50ml的圓底燒瓶中，攪拌下加入5wt。/o的氫氧化鈉 溶液(10ml)反應，將獲得的水相分別用三氯甲垸(15ml)，乙酸乙酯(15ml)洗，獲 得的水相用85wt^的磷酸調節pH為3，將析出的白色沉淀過濾，水洗，真空干 燥，產物稱重2.66g，收率553% 。 實施例2;
同實施例1，在200ml高壓反應釜中加入乙酰胺(1.48g,0.025mo1)和苯甲醛 (2.65g, 0.025mol), 0.25mol。/o醋酸鈀(28mg， 0.0625麵o1)， 10 molo/o溴化鋰(0.333g, 2.5mmo1), 1.5 mol。/。濃度為98.3wt^的硫酸(26pl，由注射器注入)，8ml[Bmim]PF6， 混合攪拌15min， CO充入壓力至5MP。在80。C下反應12小時，冷卻至室溫,卸釜， 將反應混合物轉移至50ml圓底燒瓶中，加入20ml 二氯甲烷，攪拌下加入5wt% 的氫氧化鈉溶液反應nQml),將獲得的水相分別用三氯甲垸(15ipl),乙酸乙酯(15ml)
洗，獲得的水相用85wt^的磷酸調節pH為3，將析出的白色沉淀過濾，水洗，抽 真空干燥,稱重得產物2.81g，收率58.3%
實施例3:
同實施例l,所用催化劑為Pd(OAc)2 (28mg, 0.0625mmo1 ) , PPh3(66mg， 0.125mmol),離子液體為[Hmim]PF6，加熱下攪拌混合物，轉移至釜中，加入乙酰 胺U.48g , (X025mo1)和苯甲醛(2.65g, 0.025mol)，溴化鋰(0.333g, 2.5mrno1)，注 射器注入26jil濃度為98.3wtX的硫酸， 一氧化碳充壓力至5MPa， 80在80'C下反 應12小時。冷卻至室溫,卸釜，將反應混合物轉移至50ml圓底燒瓶中，加入20ml 二氯甲垸，攪拌下加入5wt。/。的氫氧化鈉溶液反應(10ml),將獲得的水相分別用三 氯甲烷(15ml),乙酸乙酯(15ml)洗，獲得的水相用85wt^的磷酸調節pH為3,將析 出的白色沉淀過濾，水洗，抽真空干燥，稱重得產物1.56g，收率32% 。 實施例4:
同實施例1,在200ml高壓反應釜中加入乙酰胺(1.48g,0.025mo1)和苯甲醛 (2.65g, 0.025mol)， 0J25moP/Q醋酸鈀(28mg， 0.0625mmo1), 10 mWo/。溴化鋰(0.333g, 2.5纖o！)， 1.5 mol。/。濃度為98.3wt^的硫酸(26nl，由注射器注入)，8ml[Omim]PF6, 混合攪拌15min， CO充入壓力至5MP。在8(TC下反應12小時，冷卻至室溫，卸釜， 將反應混合物轉移至50ml圓底燒瓶中，加入20ml 二氯甲烷，攪拌下加入5%的 氫氧化鈉溶液反應(10ml),將獲得的水相分別用三氯甲烷(15ml)，乙酸乙酯(15ml) 洗，獲得的水相用85wt^的磷酸調節pH為3，將析出的白色沉淀過濾，水洗，抽 真空干燥，稱重得產物1.65g，收率34.2% 。 實施例5:
同實施例l，在200ml高壓反應釜中加入乙酰胺(1.48g , 0.025mol)和苯甲醛(2.65g, 0.025mol)， 0.25molo/6醋酸鈀(28mg， 0.0625mmo1), 10 mol。/o溴化鋰(0.333g, 2.5腿o1)， 1.5 mol。/。濃度為98.3wtX的硫酸(2^1，由注射器注入)，8ml[Bmim]BF4, 混合攪拌15min, CO充入壓力至5MP。在80。C下反應12小時，冷卻至室溫，卸釜， 將反應混合物轉移至50ml圓底燒瓶中，加入20ml二氯甲烷，攪袢下加入5%的 氫氧化鈉溶液反應(10ml)，將獲得的水相分別用三氯甲烷(l 5ml),乙酸乙酯(l 5ml) 洗，獲得的水相用85wt^的磷酸調節pH為3，將析出的白色沉淀過濾，水洗，抽 真空干燥，稱重得產物1.75g，收率36.3%。
權利要求
1、一種酰胺羰化反應合成N-酰基苯基甘氨酸的方法，其特征在于使用離子液體作為反應溶劑，其中離子液體選自[Bmim]PF6、[C6mim]PF6、[C8mim]PF6、[Bmim]BF4中的一種；催化劑采用醋酸鈀或者Pd(PPh3)2(OAc)2，硫酸和溴化鋰作為助催化劑，以苯甲醛和乙酰胺作為反應底物，將一氧化碳的壓力充至1～10MPa，60～100℃下于反應釜中攪拌反應8～16小時；反應結束后，通過分離得到產物N-酰基氨基酸。
2、 如權利要求1所述的方法，其特征在于本發明所使用的催化劑的用量為 0.01-0.5%mol乙酰胺。
3、 如權利要求l所述的方法，其特征在于硫酸濃度為98 98.5wt^，用量為 l~10%mol乙酰胺。
4、 如權利要求1所述的方法，其特征在于助催化劑溴化鋰用量為10%~45% mol乙酰胺底物。
5、 如權利要求l所述的方法，其特征在于乙酰胺與苯甲醛的質量比為1: 1 ~1.5。
全文摘要
本發明公開了一種酰胺羰化反應合成N-酰基苯基甘氨酸的方法。該方法使用離子液體作為反應溶劑，催化劑采用醋酸鈀或者Pd(PPh₃)₂(OAc)₂，硫酸和溴化鋰作為助催化劑，以苯甲醛和乙酰胺作為反應物，酰胺羰化反應合成N-酰基苯基甘氨酸。本發明使用了無毒和綠色的離子液體作為反應介質，能獲得更高的收率，大大簡化了產物的處理過程。
文檔編號C07C233/51GK101190886SQ20061010499
公開日2008年6月4日 申請日期2006年11月24日 優先權日2006年11月24日
發明者成 李, 王來來 申請人:中國科學院蘭州化學物理研究所