專利名稱：1－甲氨基－1－甲硫基－2－硝基乙烯的合成方法
技術領域：
本發明涉及化工制藥領域，具體說涉及一種合成消化性潰瘍藥物雷尼替丁的中間體之一1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的化學合成新方法。
背景技術：
1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯是制備消化性潰瘍藥物雷尼替丁的一個重要的中間體，它的生產直接影響雷尼替丁的質量和成本。對于N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的合成，文獻有較多報道，但是這些方法普遍存在的不足之處是副產物較多，收率太低；因為大量使用易燃易爆的化學溶劑生產過程安全性差；工藝路線較長，操作復雜。現將文獻報道的幾種路線分別闡述如下(1)化學溶劑法[中國科學院成都有機化學研究，黃慧，1994]首先在強堿氫氧化鉀作用下，硝基甲烷和二硫化碳發生反應制取1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯，然后以乙醇或甲醇為反應混合溶劑，與碘化鉀烷或硫酸二甲酯進行甲基化反應得到1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯；由于1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯不溶于水，所以在極性非質子溶劑如DMF中與一甲胺水溶液反應，得到1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯粗品，最后用用醋酸異丙酯或乙酸乙酯對粗品1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯重結晶，得到黃色晶體，熔點112～114℃收率39.4％。合成路線如下
本路線的主要缺點是(a)反應過程需要在有機溶劑甲醇、乙醇、DMF中進行，化學溶劑的排放引起環境污染；(b)甲醇、乙醇為危險化學品，易燃易爆，生產過程安全性差。(c)中間產品1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯不溶于水，需要在極性非質子有機溶中如DMF進行反應，反應完成后溶劑DMF的回收成本高。(d)1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯與一甲胺反應制備1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯時，容易發生副反應生成1，1-二甲胺基-2-硝基乙烯，造成產品1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯提純困難，產品質量下降。(e)反應收率較低，不足40％。
(2)相轉移催化劑法〔US4,967,007〕 本路線的合成工藝向含有NaOH、水、苯和四丁基溴化胺的冷混合物中緩慢加入鹽酸甲胺。在10～15℃攪拌下向混合物中加入CS2，然后繼續攪拌15min。在10～15℃下，向混合物中滴加硫酸二甲酯。混合物在室溫下攪拌3小時，除去苯層，再用苯萃取水層，除去溶劑后即可得到化合物碳亞胺二硫醚。該化合物為淡黃色油狀物，沸點187～190℃ 。然后將含有硝基甲烷、碳亞胺二硫醚、稀土改性的沸石(RE70NaY)的混合物加熱至90～100℃，加熱72小時后過濾，將濾液進行蒸餾去除溶劑即得產品1-鉀硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯。熔點112～114℃該工藝路線的主要缺點是收率低(約36％)；操作過程條件苛刻、復雜；工藝過程使用致癌化學溶劑苯；催化劑四丁基溴化銨和稀土改性沸石價格昂貴，成本高；工藝過程的周期長，不適宜于工業生產。
發明內容
本發明為克服現有技術中存在的問題，提供一種1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的新的合成方法，該合成方法使反應過程單元操作減少、化學溶劑的使用大大減少，更安全、環保、能耗降低，并且收率提高，生產成本降低。
本發明采用以下技術方案予以實現本發明的思路，以硝基甲烷、二硫化碳、氫氧化鉀為起始反應物，先合成1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯；將其溶解到水中，以水為溶劑與一甲胺發生甲氨基化反應，合成新的中間產物1-鉀硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯，該中間產物為水溶性，不分離直接與硫酸二甲酯進行甲基化反應，生成不溶于水的1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，經過濾得到固體產品1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。本發明反應原理如下
本發明1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，包括以下步驟(1)氫氧化鉀乙醇溶液的制備將KOH和無水乙醇加入到溶堿用的搪瓷或不銹鋼反應釜內，攪拌下加熱到30～70℃溶解，溶解完全后降到室溫待用；KOH和無水乙醇按重量比為1.5～2.1∶3.5～4.5；(2)1，1-雙鉀硫基-2-硝基乙烯的制備在搪瓷或不銹鋼加成反應釜中，加入硝基甲烷、二硫化碳和無水乙醇，攪拌下15～30℃，加入氫氧化鉀乙醇溶液，在35～45℃下反應1～5小時，降溫到室溫以下，過濾，得到磚紅色固體1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯，其中硝基甲烷、二硫化碳、無水乙醇和氫氧化鉀乙醇溶液的重量比為1.3～1.7∶2.5～3.9∶1.3～1.7∶10.5～13.6；(3)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制備在搪瓷反應釜內將固體二鉀鹽1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯用水攪拌溶解，加熱至35℃左右，加入40％的一甲胺水溶液，在此溫度下保溫反應2～7小時，然后加入硫酸二甲酯進行甲基化反應1～6小時，冷卻到室溫以下，過濾，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；其中1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯、水、40％一甲胺水溶液、硫酸二甲酯按重量份比為1.0～1.4∶2.2～3.0∶0.4～0.7∶1.1～1.5；(4)重結晶在搪瓷或不銹鋼反應釜內加入活性碳、60～80％的含水乙醇和粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，其重量比為1～2∶42～65∶8～15，加熱到60～80℃溶解，回流1～3小時，過濾除去活性碳，降溫到室溫，過濾除去溶劑乙醇，用60～80％含水乙醇洗滌固體，除去吸附在固體上的母液，得淺黃色固體1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
優選的，上述的1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，它包括以下步驟(1)氫氧化鉀乙醇溶液的制備將KOH和無水乙醇加入到1000升搪瓷或不銹鋼反應釜內，攪拌下加熱到58～62℃溶解，溶解完全后降到室溫待用；KOH和無水乙醇按重量比為1.9∶4；(2)1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯的制備在2000升搪瓷或不銹鋼反應釜中，加入硝基甲烷、二硫化碳和無水乙醇，攪拌下18～22℃，加入氫氧化鉀乙醇溶液，在38～42℃下反應1小時，降溫到室溫，過濾，得到磚紅色固體1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯，其中硝基甲烷、二硫化碳、無水乙醇和氫氧化鉀乙醇溶液的重量比為1.3∶2.5∶1.5∶10.5；(3)1-甲安基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制備在2000生搪瓷或不銹鋼反應釜內將固體二鉀鹽1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯用水攪拌溶解，加熱至35℃左右，加入40％的一甲胺水溶液，在此溫度下保溫反應3～6小時，然后加入硫酸二甲酯進行甲基化反應1.5～2.5小時，冷卻到室溫以下，過濾，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；其中1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯、水、40％一甲胺水溶液、硫酸二甲酯按重量份比為1.2∶2.3∶0.55∶1.15；(4)重結晶在1000升搪瓷或不銹鋼反應釜內加入活性碳、無水乙醇和粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，其重量比為1.5∶50∶12，加熱到60～75℃溶解，回流1～3小時，過濾除去活性碳，降溫到室溫以下，過濾除去溶劑乙醇，用60～80％含水乙醇洗滌除去吸附在固體上的母液，得淺黃色固體1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
優選的，上述的1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，它包括以下步驟(1)氫氧化鉀乙醇溶液的制備將190kgKOH和400kg無水乙醇加入1000升搪瓷或不銹鋼溶堿反應釜內，攪拌下加熱到60℃溶解，溶解完全后降低到室溫待用；(2)1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯的制備2000升搪瓷或不銹鋼反應釜中，加入150kg硝基甲烷、170kg二硫化碳和150kg無水乙醇，攪拌下20℃，開始滴加氫氧化鉀乙醇溶液590kg，滴加完畢，在40℃下反應1小時，降溫到室溫以下，過濾，得到磚紅色固體二鉀鹽1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯380kg；(3)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制備在2000升搪瓷或不銹鋼反應釜內將1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯380kg用800kg水攪拌溶解，加熱至35℃加入40％一甲胺水溶液100kg，在此溫度下保溫反應5小時，(合成了新的中間產物1-鉀硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯，該中間產物為水溶性，不分離直接與硫酸二甲酯進行甲基化反應，)加入400kg硫酸二甲酯進行甲基化反應2小時，冷卻到室溫以下，過濾，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；(4)重結晶
1000升搪瓷或不銹鋼反應釜內加入活性碳350kg、無水乙醇600kg和200kg粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯加熱溶解，回流1～3小時，過濾除去活性碳，降溫到室溫，過濾除去溶劑乙醇，用60～70％含水乙醇洗滌除去吸附在固體上的母液，得淺黃色固體1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
本發明與現有技術相比具有以下顯著的優點(1)氨基化反應和甲基化反應以水為反應溶劑，不使用易燃易爆和有毒有害的化學溶劑，工藝過程更安全，化學溶劑的排放減少70％，更環保；生產成本更低(相比US4,967,007和中國科學院成都有機化學研究所黃慧開發的技術成本降低40％)。
(2)新工藝中間產品1-鉀硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯為水溶性(中國科學院成都有機化學研究所黃慧開發的合成方法的中間產品1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯不溶于水，需在非質子極性溶劑如DMF中進行)，可以不經過分離直接與硫酸二甲酯反應得到產品1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，如此，氨基化反應和甲基化反應實現“一鍋化”操作，減少單元操作和設備。
(3)新工藝的氨基化反應和甲基化反應在室溫反應，反應過程不需要加熱，過程更溫和，能量消耗降低(專利US4,967,007中氨基化反應和甲基化反應溫度為10～15℃；中國科學院成都有機化學研究所黃慧開發的技術中的氨基化反應和甲基化反應溫度為75℃)。
(4)新工藝的粗品1-鉀硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯重結晶采用65～95％的含水乙醇作為重結晶溶劑，成本更低，經過一次重結晶得到純度為98.5的合格產品(中國科學院成都有機化學研究所黃慧以昂貴的乙酸乙酯或醋酸異丙酯為重結晶溶劑)。
(5)產品收率由現有技術的不足40％提高到65％，生產成本大大降低。
具體實施例方式
下面對本發明作進一步的說明。
一種1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，包括以下步驟(1)氫氧化鉀乙醇溶液的制備將190kgKOH和400kg無水乙醇加入1000升溶堿用的搪瓷或不銹鋼反應釜內，攪拌下加熱到40～80℃溶解，溶解完全后降低到室溫待用。
(2)1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯的制備2000升搪瓷或不銹鋼加成反應釜中，加入150kg硝基甲烷、170kg二硫化碳和150kg無水乙醇，攪拌下20℃開始滴加氫氧化鉀乙醇溶液，滴加完畢，在40℃下反應1～5小時，然后降溫到室溫以下，過濾，得到磚紅色固體1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯，濾液乙醇回收循環利用。
(3)1-甲硫基-1-甲氨基-2-硝基乙烯的制備2000L搪瓷反應釜內將固體二鉀鹽1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯用400～800kg水攪拌溶解，35℃左右加入40％一甲胺100kg，在此溫度下保溫反應2～7小時，即氨基化反應，合成了新的中間產物1-鉀硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯，該中間產物為水溶性，不分離直接與硫酸二甲酯進行甲基化反應，然后加入400kg硫酸二甲酯進行甲基化反應1～6小時，過濾，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
(4)重結晶1000L搪瓷重結晶釜內加入活性碳350kg、無水乙醇600kg和200kg粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯加熱到75℃溶解，回流1～3小時，過濾除去活性碳，降到室溫，過濾除去溶劑乙醇，用60～80％含水乙醇洗滌除去吸附在晶體上的母液，得淺黃色晶體1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，純度為98.5％。
本發明生產過程簡單，操作更安全、環保、能耗降低，并且收率提高，生產成本降低，適于工業化生產。
權利要求
1.1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征是它包括以下步驟(1)氫氧化鉀乙醇溶液的制備將KOH和無水乙醇加入到溶堿用的搪瓷或不銹鋼反應釜內，攪拌下加熱到30～70℃溶解，溶解完全后降到室溫待用；KOH和無水乙醇按重量比為1.5～2.1∶3.5～4.5；(2)1，1-雙鉀硫基-2-硝基乙烯的制備在搪瓷或不銹鋼加成反應釜中，加入硝基甲烷、二硫化碳和無水乙醇，攪拌下15～30℃，加入氫氧化鉀乙醇溶液，在35～45℃下反應1～5小時，降溫到室溫以下，過濾，得到磚紅色固體1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯，其中硝基甲烷、二硫化碳、無水乙醇和氫氧化鉀乙醇溶液的重量比為1.3～1.7∶2.5～3.9∶1.3～1.7∶10.5～13.6；(3)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制備在搪瓷反應釜內將固體二鉀鹽1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯用水攪拌溶解，加熱至35℃左右，加入40％的一甲胺水溶液，在此溫度下保溫反應2～7小時，然后加入硫酸二甲酯進行甲基化反應1～6小時，冷卻到室溫以下，過濾，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；其中1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯、水、40％一甲胺水溶液、硫酸二甲酯按重量份比為1.0～1.4∶2.2～3.0∶0.4～0.7∶1.1～1.5；(4)重結晶在搪瓷或不銹鋼反應釜內加入活性碳、60～80％的含水乙醇和粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，其重量比為1～2∶42～65∶8～15，加熱到60～80℃溶解，回流1～3小時，過濾除去活性碳，降溫到室溫，過濾除去溶劑乙醇，用60～80％含水乙醇洗滌固體，除去吸附在固體上的母液，得淺黃色固體1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
2.如權利要求1所述的1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征是它包括以下步驟(1)氫氧化鉀乙醇溶液的制備將KOH和無水乙醇加入到1000升搪瓷或不銹鋼反應釜內，攪拌下加熱到58～62℃溶解，溶解完全后降到室溫待用；KOH和無水乙醇按重量比為1.9∶4；(2)1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯的制備在2000升搪瓷或不銹鋼反應釜中，加入硝基甲烷、二硫化碳和無水乙醇，攪拌下18～22℃，加入氫氧化鉀乙醇溶液，在38～42℃下反應1小時，降溫到室溫，過濾，得到磚紅色固體1，1-二鉀硫基-2-；硝基乙烯，其中硝基甲烷、二硫化碳、無水乙醇和氫氧化鉀乙醇溶液的重量比為1.3∶2.5∶1.5∶10.5；(3)1-甲安基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制備在2000生搪瓷或不銹鋼反應釜內將固體二鉀鹽1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯用水攪拌溶解，加熱至35℃左右，加入40％的一甲胺水溶液，在此溫度下保溫反應3～6小時，然后加入硫酸二甲酯進行甲基化反應1.5～2.5小時，冷卻到室溫以下，過濾，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；其中1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯、水、40％一甲胺水溶液、硫酸二甲酯按重量份比為1.2∶2.3∶0.55∶1.15；(4)重結晶在1000升搪瓷或不銹鋼反應釜內加入活性碳、無水乙醇和粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，其重量比為1.5∶50∶12，加熱到60～75℃溶解，回流1～3小時，過濾除去活性碳，降溫到室溫以下，過濾除去溶劑乙醇，用60～80％含水乙醇洗滌除去吸附在固體上的母液，得淺黃色固體1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
3.如權利要求1所述的1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征是它包括以下步驟(1)氫氧化鉀乙醇溶液的制備將190kgKOH和400kg無水乙醇加入1000升搪瓷或不銹鋼溶堿反應釜內，攪拌下加熱到60℃溶解，溶解完全后降低到室溫待用；(2)1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯的制備2000升搪瓷或不銹鋼反應釜中，加入150kg硝基甲烷、170kg二硫化碳和150kg無水乙醇，攪拌下20℃，開始滴加氫氧化鉀乙醇溶液590kg，滴加完畢，在40℃下反應1小時，降溫到室溫以下，過濾，得到磚紅色固體二鉀鹽1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯380kg；(3)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制備在2000升搪瓷或不銹鋼反應釜內將1，1-二鉀硫基-2-硝基乙烯380kg用800kg水攪拌溶解，加熱至35℃加入40％一甲胺水溶液100kg，在此溫度下保溫反應5小時，(合成了新的中間產物1-鉀硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯，該中間產物為水溶性，不分離直接與硫酸二甲酯進行甲基化反應，)加入400kg硫酸二甲酯進行甲基化反應2小時，冷卻到室溫以下，過濾，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；(4)重結晶1000升搪瓷或不銹鋼反應釜內加入活性碳350kg、無水乙醇600kg和200kg粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯加熱溶解，回流1～3小時，過濾除去活性碳，降溫到室溫，過濾除去溶劑乙醇，用60～70％含水乙醇洗滌除去吸附在固體上的母液，得淺黃色固體1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
全文摘要
本發明涉及化工制藥領域，具體說涉及一種合成消化性潰瘍藥物雷尼替丁的中間體之一1－甲氨基－1－甲硫基－2－硝基乙烯的化學合成新方法。該方法以硝基甲烷、二硫化碳、氫氧化鉀為起始反應物，先合成1，1－二鉀硫基－2－硝基乙烯；將其溶解到水中，與一甲胺發生氨基化反應，合成新的中間產物1－鉀硫基－1－甲胺基－2－硝基乙烯，該中間產物為水溶性，不分離直接與硫酸二甲酯進行甲基化反應，生成不溶于水的1－甲胺基－1－甲硫基－2－硝基乙烯，經過過濾得到固體本發明產品。本發明的合成方法使反應過程減少、操作更安全、環保、能耗降低，并且收率提高，生產成本降低。
文檔編號C07C319/00GK1962626SQ200610102159
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月16日 優先權日2006年11月16日
發明者李軍章, 劉守信, 于奕峰, 田霞, 李振朝 申請人:河北科技大學