專利名稱：吡啶和嘧啶衍生物及其作為介導疾病的細胞因子的抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及某些酰胺衍生物及其作為介導疾病的細胞因子的抑制劑的用途。本發明還涉及制備該新的酰胺衍生物的方法、含有其的藥用組合物以及它們在治療方法中的應用，例如借助于抑制介導疾病的細胞因子而起作用。
背景技術：
在本發明中公開的酰胺衍生物為細胞因子例如腫瘤壞死因子(在下文TNF)，如TNFα和白細胞介素(在下文IL)家族的多種成員，例如IL-1、IL-6和IL-8產生的抑制劑。因而，本發明化合物在治療疾病或醫學癥狀中是有用的，其中發生細胞因子的過量生成，例如過量生成TNFα或IL-1。已知細胞因子由許多種的細胞例如單核細胞和巨噬細胞產生且它們引起多種生理作用，在疾病或醫學癥狀例如炎癥和免疫調節中這些作用被認為是重要的。例如，TNFα和IL-1涉及細胞信號級聯放大，其被認為是疾病狀態如炎性和變應性疾病和細胞因子誘導的毒性的病因。人們也已知在某些細胞系統中，TNFα優先生成并介導其它的細胞因子例如IL-1的產生。
異常水平的細胞因子也涉及，例如，生成生理活性的類二十烷酸如前列腺素和白三烯，刺激蛋白水解酶如膠原酶的釋放，活化免疫系統，例如通過刺激T-輔助細胞，活化破骨細胞的活性導致鈣吸收，刺激蛋白聚糖自例如軟骨的釋放，刺激細胞增殖且導致血管發生。
人們也認為細胞因子涉及疾病狀態例如炎性和變應性疾病如關節的炎癥(尤其是類風濕性關節炎、骨關節炎和痛風)、胃腸道的炎癥(尤其是炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎和胃炎)、皮膚疾病(尤其是牛皮癬、濕疹和皮炎)和呼吸疾病(特別是哮喘、支氣管炎、變應性鼻炎、成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性肺疾病)的發生和發展，并且涉及多種心血管和腦血管疾病例如充血性心力衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化斑的形成、高血壓、血小板聚集、心絞痛、中風、阿爾茨海默氏病、再灌注損傷、包括再狹窄和外周血管疾病在內的血管損傷和例如多種骨代謝疾病如骨質疏松癥(包括老年性和經絕后的骨質疏松癥)、佩吉特氏病、骨轉移、高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進、骨硬化、骨質疏松癥和牙周炎以及骨代謝中的異常變化，其可伴有類風濕性關節炎和骨關節炎的發生和發展。過量的細胞因子生成也涉及介導一些細菌、真菌和/或病毒感染例如內毒素性休克、膿毒性休克和中毒性休克綜合征的并發癥且涉及一些中樞神經系統手術或損傷例如神經外傷和局部缺血性中風的并發癥。過量的細胞因子生成也涉及介導或加重包括軟骨或肌肉吸收、肺纖維化、肝硬變、腎纖維化、在某些慢性病例如惡性疾病和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)中發現的惡病質、腫瘤侵襲和腫瘤轉移以及多發性硬化在內的疾病的發展。
通過在TNFα抗體的臨床研究中的效力提供在導致類風濕性關節炎的細胞信號級聯放大中TNFα所起的主要作用的證據(The Lancet，1994，344，1125和British Journal of Rheumatology，1995，34，334)。
因此，相信細胞因子例如TNFα和IL-1是相當大的范圍內的疾病和醫學癥狀的重要介質。因此，期待抑制這些細胞因子的產生和/或作用將有利于預防、控制或治療這樣的疾病和醫學癥狀。
人們不希望暗示在本發明中公開的化合物具有僅借助對單一生物過程的作用的藥理活性，認為所述化合物借助抑制酶p38激酶來抑制細胞因子的作用。p38激酶，另外稱作細胞因子抑制結合蛋白(在下文CSBP)和再活化激酶(在下文RK)，是促分裂原活化蛋白(在下文MAP)激酶的酶家族中一員，已知它經生理應激活化，例如經電離輻射、毒害細胞的藥物和毒素例如內毒素如細菌的脂多糖且經多種藥物例如細胞因子如TNFα和IL-1誘導活化。已知p38激酶使涉及酶促步驟級聯的某些細胞內蛋白質磷酸化，這導致細胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌。G J Hanson在Expert Opinions onTherapeutic Patents，1997，7，729-733中已綜述已知的p38激酶抑制劑。已知p38激酶以鑒定為p38α和p38β的同種型存在。
在本發明中公開的化合物為細胞因子例如TNF特別是TNFα和多種白細胞介素特別是IL-1生成的抑制劑。
J.Medicinal Chemistry，1995，38，3780-3788中公開某些4-苯胺基吡啶并[4，3-d]嘧啶是表皮生長因子受體的酪氨酸激酶活性的抑制劑。所公開的化合物之一是7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
發明內容
因此，本發明提供式(I)的雙環化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯 其中G是N、CH或C(CN)；環X是含有1、2或3個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元稠合雜芳環；m是0、1或2；R1是羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰氧基、C1-6鏈烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基，或者R1是式(IA)A-(CH2)p-B- (IA)其中A是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p是1-6，B是鍵、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基或-C(O)NH-，條件是如果B不是鍵或-C(O)NH-的話，p等于或大于2，或者R1是式(IB)D-E- (IB)其中D是芳基、雜芳基或雜環基，E是鍵、C1-6亞烷基、C1-6亞烷基氧基、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、C1-6亞烷基亞氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6亞烷基亞氨基、C1-6亞烷基氧基-C1-6亞烷基、C1-6亞烷基亞氨基-C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)-C1-6亞烷基亞氨基-C1-6亞烷基、-C(O)NH-、-SO2NH-、NHSO2-或C2-6鏈烷酰基亞氨基，并且R1中的任何芳基、雜芳基或雜環基可任選被一或多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6鏈烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，R1中的任何雜環基可任選被一或二個氧代或硫代取代基取代，任何包含與兩個碳原子相連的CH2或者與一個碳原子相連的CH3的以上定義的R1，可在每個所述CH2或CH3上任選帶有選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和雜環基的取代基；R2是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基；R3是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基；R4是氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羥基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或者C3-7環烷基，或者R4是式(IC)-K-J (IC)其中J是芳基、雜芳基或雜環基，K是鍵、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、氧基C1-6亞烷基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亞烷基-，并且R4中的任何芳基、雜芳基或雜環基可任選被一或多個選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰氧基、C1-6鏈烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基的基團取代，或者R4中任何芳基、雜芳基或雜環基可任選被一或多個式(IA’)的基團取代-B1-(CH2)p-A1(IA’)其中A1是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p是1-6，B1是鍵、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基或-NHC(O)-，條件是如果B1不是鍵或-NHC(O)-的話，p等于或大于2，或者R4中任何芳基、雜芳基或雜環基可任選被一或多個式(IB’)的基團取代-E1-D1(IB’)其中D1是芳基、雜芳基或雜環基，E1是鍵、C1-6亞烷基、氧基C1-6亞烷基、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-氧基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、NHSO2、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亞烷基-，并且R4上取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環基可任選被一或多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6鏈烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，R4中的任何C3-7環烷基或雜環基可任選被一或二個氧代或硫代取代基取代，任何包含與兩個碳原子相連的CH2或者與一個碳原子相連的CH3的以上定義的R4，可在每個所述CH2或CH3上任選帶有選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和雜環基的取代基；R5是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基或N，N-(C1-6烷基)2氨基；q是0、1、2、3或4；條件是不包括7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
需清楚的是將式(I)化合物中的雙環表示為帶有氫原子的雙環，該氫原子與N原子和G原子之間的碳原子相連，目的是為表明該位置未被取代。因此，應了解該氫原子不可以被R1取代基取代。但還應清楚的是當G是CH基團時，該CH基團可帶有任一R1取代基。
應了解由于某些以上定義的式(I)化合物借助于一或多個不對稱碳原子，可以以光學活性或外消旋形式存在，從而，本發明在其定義中包括具有抑制細胞因子(尤其是TNF)性質的任何這類光學活性或外消旋形式。光學活性形式的合成可根據本領域熟知的有機化學的標準技術進行，如通過采用光學活性的原料合成或者通過拆分外消旋形式進行。類似地，可采用參考以下的標準實驗室技術評估其對TNF的抑制性質。
為避免引起疑問，應清楚當例如R1是式(IB)基團D-E- (IB)并且連接基團E例如是C1-6亞烷基氧基(如-CH2CH2O-)時，它是與D以及與式(I)中雙環連接的O原子相連的CH2基。類似地，當例如R4是式(IB’)基團時-E1-D1(IB’)并且連接基團E1例如是亞氨基C1-6亞烷基(如-NHCH2CH2-)時，它是與D1以及與式(I)中雙環連接的NH相連的CH2基。類似的規律適用于其它二齒連接基團中。
在本說明書中，術語“烷基”包括直和支鏈烷基，但對于個別烷基如“丙基”僅特指直鏈基團。例如，“C1-6烷基”包括丙基、異丙基和叔丁基。但是，對于個別烷基如“丙基”僅特指直鏈基團，對于個別支鏈烷基如“異丙基”僅特指支鏈基團。類似的規律適用于其它基團，如“氨基C2-6烷氧基”包括2-氨基乙氧基、2-氨基丙氧基和3-氨基-2-甲基丙氧基。術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
術語“芳基”指苯基或萘基。當R4包括D1并且D1是芳基時，該“芳基”指苯基、茚基、2，3-二氫化茚基、萘基、四氫萘基或芴基。
除另有進一步說明，術語“雜芳基”指具有1-5個選自氮、氧和硫的環雜原子的不飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環5-14元環，其中-CH2-可任選被-C(O)-置換，環氮原子可任選帶有C1-6烷基或者環氮和/或環硫原子可任選被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。“雜芳基”的實例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、氧代吡啶基、氧代喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、N-甲基氧代喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噸基、喹喔啉基、吲唑基、苯并呋喃基、噌啉基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S，S-二氧代二苯并噻吩基、二苯并-1，4-二氧芑基、Phenoxathiinyl、吩嗪基、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基和菲啶基。當R4包括D1并且D1是雜芳基時，該“雜芳基”優選指呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、唑基、異唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或噸基或苯并衍生物例如2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并二氫吡喃基和異苯并二氫吡喃基，更優選該“雜芳基”指呋喃基、噻吩基、3-吡咯啉基、異唑基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋咱基、喹啉基、咔唑基、二苯丙呋喃基或二苯并噻吩基。
環X是含有1、2或3個選自氧、硫和氮雜原子的5-或6-元稠合雜芳基環。適當的環X是不飽和或部分不飽和的，其中-CH2-可任選被-C(O)-置換，環氮原子可任選帶有C1-6烷基或者環氮和/或環硫原子可任選被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。適當的稠合雜芳基環的二基的實例包括噻吩二基、呋喃二基、咪唑二基、吡唑二基、唑二基、異唑二基、噻唑二基、異噻唑二基、1，2，3-二唑二基、1，2，3-三唑二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡嗪二基、噠嗪二基和1，3，4-三嗪二基。式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳基環稠合形成的適當的雙環一基的實例包括呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯啉并吡啶基、吡咯啉并嘧啶基、氧代吡咯啉并吡啶基、氧代吡咯啉并嘧啶基、唑并吡啶基、唑并嘧啶基、唑啉并吡啶基、唑啉并嘧啶基、氧代唑啉并吡啶基、氧代唑啉并嘧啶基、異唑并吡啶基、異唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑啉并吡啶基、噻唑啉并嘧啶基、氧代噻唑啉并吡啶基、氧代噻唑啉并嘧啶基、異噻唑并吡啶基、異噻唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑啉并吡啶基、氧代咪唑啉并吡啶基、嘌呤基、咪唑啉并嘧啶基、氧代咪唑啉并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑啉并吡啶基、吡唑啉并嘧啶基、氧代吡唑啉并吡啶基、氧代吡唑啉并嘧啶基、二氮萘基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基和蝶啶基。
除另有進一步說明，術語“雜環基”指具有最多可達5個選自氮、氧和硫環雜原子的完全飽和的單-或雙-的3-14元環，其中-CH2-可任選被-C(O)-置換，或者環氮原子可任選帶有C1-6烷基。該雜環基的實例包括嗎啉基、N-甲基嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、哌嗪基和奎寧環基。當R4包括D1并且D1是雜環基時，該“雜環基”優選指環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，1-二氧異噻唑烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，優選氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1，1-二氧異噻唑烷-2-基、嗎啉代、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、哌啶基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。對于此類帶有1或2個氧代或硫代取代基的適當基團是，如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
當任選的取代基選自“一或多個”基團時，需清楚該定義包括選自特定基團之一的所有取代基或選自特定基團的二或多個的取代基。一般可有1、2或3個這種任選的取代基。例如，當任選的取代基選自一或多個選自鹵素、C1-6烷氧基和C1-6烷基的基團時，可能組合的取代基實例包括1)溴代基，2)兩個氯代基，3)甲氧基、乙氧基和丙氧基取代基，4)氟代和甲氧基，5)甲氧基、甲基和乙基，以及6)氯代、甲氧基和乙基。
C1-4烷基的實例包括甲基、乙基和異丙基。C1-6烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基。C1-6烷氧基的實例包括C1-4烷氧基和C2-4烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基。C1-6鏈烷酰氨基的實例包括甲酰胺基、乙酰氨基和丙酰胺基。其中n是0-2的C1-6烷基S(O)n的實例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基。C2-6鏈烷酰基的實例包括丙酰基和乙酰基。N-C1-6烷基氨基的實例包括N-甲氨基和N-乙氨基。N，N-(C1-6烷基)2氨基的實例包括N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。C1-6烷氧基C2-6烷氧基的實例包括甲氧基乙氧基和丙氧基丁氧基。N-(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基的實例包括3-(N-甲氨基)丙氧基和4-(N-乙氨基)丁氧基。N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基的實例包括2-(N，N-二甲氨基)乙氧基和3-(N-甲基-N-乙氨基)丙氧基。C3-7環烷基的實例包括環丙基和環己基。C2-6鏈烯基的實例包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。C2-6鏈炔基的實例包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。羥基C2-6烷氧基的實例包括2-羥基乙氧基和2-羥基丙氧基。C1-6烷基磺酰胺基的實例包括甲磺酰胺基和乙磺酰胺基。C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基的實例包括N-乙基甲磺酰胺基和N-丁基乙磺酰胺基。N-(C1-6烷基)氨基磺酰基的實例包括N-甲基氨基磺酰基和N-乙基氨基磺酰基。N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基的實例包括N，N-二甲基氨基磺酰基和N-甲基-N-乙基氨基磺酰基。N-(C1-6烷基)氨基甲酰基的實例包括N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基的實例包括N，N-二甲基氨基甲酰基和N-甲基-N-乙基氨基甲酰基。C1-6鏈烷酰氧基的實例包括丙酰氧基、乙酰氧基和甲酰氧基。-O-C1-3烷基-O-的實例包括-氧基乙氧基-和-氧基甲氧基-(即二齒取代基，其在相鄰的兩個位置與該環相連)。
在R1和R4定義內的連接基團B、E、B1、E1和K中，通用術語實例包括如下。C1-6亞烷基的實例包括-CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。C1-6亞烷基氧基的實例包括-CH2CH2O-和-CH2CH(CH3)CH2O-。N-(C1-6烷基)亞氨基的實例包括-N(Me)-和-N-(iPr)-。C1-6亞烷基亞氨基的實例包括-CH2CH2NH-和-CH2CH(CH3)CH2NH-。N-(C1-6烷基)-C1-6亞烷基亞氨基的實例包括-CH2CH2N(Me)-和-CH2CH(CH3)CH2N(iPr)-。C2-6鏈烷酰基亞氨基的實例包括-CH2CH2C(O)NH-和-CH2CH(CH3)CH2C(O)NH-。氧基C1-6亞烷基的實例包括-OCH2CH2-和-OCH2CH(CH3)CH2-。亞氨基C1-6亞烷基的實例包括-NHCH2CH2-和-NHCH2CH(CH3)CH2-。N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基的實例包括-N(Me)CH2CH2-和-N(iPr)CH2CH(CH3)CH2-。-NHC(O)C1-6亞烷基-的實例包括-NHC(O)CH2CH2-和-NHC(O)CH2CH(CH3)CH2-。
如上定義，當包含與兩個碳原子相連的CH2或者與一個碳原子相連的CH3的任何以上定義的R1或R4，可在每個所述的CH2或CH3上任選帶有選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和雜環基的取代基時，這樣形成的適當取代基包括，例如，取代的雜環基C1-6烷氧基，如2-羥基-3-哌啶基丙氧基和2-羥基-3-嗎啉代丙氧基，取代的氨基C1-6烷氧基，如3-氨基-2-羥基丙氧基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷氧基，如2-羥基-3-甲氨基丙氧基，取代的N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基，如3-二甲氨基-2-羥基丙氧基、3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羥基丙氧基，取代的雜環基C1-6烷基氨基，如2-羥基-3-哌啶基丙氨基和2-羥基-3-嗎啉代丙氨基，取代的氨基C1-6烷基氨基，如3-氨基-2-羥基丙氨基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷基氨基，如2-羥基-3-甲氨基丙氨基，取代的N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基，如3-二甲氨基-2-羥基丙氨基、3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]丙氨基和3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羥基丙氨基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷基，如2-二甲氨基乙氨基甲基、3-二甲氨基丙氨基甲基、3-二甲氨基-2，2-二甲基丙氨基甲基、2-嗎啉代乙氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙氨基甲基和3-嗎啉代丙氨基甲基。
R1、R2、R3、R4、R5、G、X、q和m的優選含義如下。
G優選是N或C(CN)，更優選G是N。
對于環X，適當的稠合雜芳基環的二基的優選的實例為噻吩二基、呋喃二基、咪唑二基、吡唑二基、唑二基、噻唑二基、吡啶二基、嘧啶二基或吡嗪二基。
對于環X，適當的稠合雜芳基環的二基的更優選的實例為噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基或吡嗪二基。
式(I)中環X與相鄰含氮6元雜芳基環稠合形成的適當的雙環單基的優選實例是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯啉并嘧啶基、氧代吡咯啉并嘧啶基、唑并嘧啶基、唑啉并嘧啶基、氧代唑啉并嘧啶基、異唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑啉并嘧啶基、氧代噻唑啉并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、嘌呤基、咪唑啉并嘧啶基、氧代咪唑啉并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑啉并嘧啶基、氧代吡唑啉并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基。
式(I)中環X與相鄰含氮6元雜芳基環稠合形成的適當的雙環單基的更優選的實例是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基。
式(I)中環X與相鄰含氮6元雜芳基環稠合形成的適當的雙環單基的進一步更優選的實例是呋喃并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、唑并[5，4-d]嘧啶基、唑并[4，5-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]嘧啶基、嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、嘧啶并[5，6-d]嘧啶基或蝶啶基。
式(I)中環X與相鄰含氮6元雜芳基環稠合形成的適當的雙環單基的特別優選的實例是6-氧代吡咯啉并[2，3-d]嘧啶-4-基、6-氧代吡咯啉并[3，2-d]嘧啶-4-基、2-氧代唑啉并[5，4-d]嘧啶-7-基、2-氧代噻唑啉并[5，4-d]嘧啶-7-基、2-氧代唑啉并[4，5-d]嘧啶-7-基、2-氧代噻唑啉并[4，5-d]嘧啶-7-基、2-氧代咪唑啉并[4，5-d]嘧啶-7-基、3-氧代吡唑啉并[3，4-d]嘧啶-4-基或者3-氧代吡唑啉并[4，3-d]嘧啶-7-基。
式(I)中環X與相鄰含氮6元雜芳基環稠合形成的適當的雙環單基的進一步更優選的實例是噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基或蝶啶基。
尤其是，式(I)中環X與相鄰含氮6元雜芳基環稠合形成的適當的雙環單基的更優選的實例是噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基或蝶啶-4-基。
優選m是0或者m是1或2，R1各自獨立是羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、雜環基C1-6烷基、雜環基C1-6烷氧基、雜環基氧基、雜環基C1-6烷基氨基C1-6烷基或者雜芳基C1-6烷氧基。
更優選m是0或者m是1，R1各自獨立是羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌啶-1-基C1-6烷基、高哌啶-1-基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)哌啶-1-基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)高哌啶-1-基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、高哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌啶基C1-6烷氧基、嗎啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基氧基、高哌啶基氧基、N-(C1-6烷基)高哌啶基氧基、嗎啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基、噻唑基C1-6烷氧基或者吡啶基C1-6烷氧基。
進一步更優選m是0或者m是1，R1各自獨立是羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、嗎啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、嗎啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基或者吡啶基C1-6烷氧基。
更特別優選m是0或者m是1，R1各自獨立是甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺酰基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二異丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌啶基乙氧基、N-甲基哌啶-2-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、N-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基甲氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基或者3-吡啶-3-基丙氧基。
進一步更特別優選m是0或者m是1，R1各自獨立是甲基、甲氧基、甲硫基、2-二異丙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、3-嗎啉代丙氧基或者3-吡咯烷-1-基丙氧基。
甚至更特別優選m是0或者m是1，R1是甲基或甲硫基。
優選R2是氫、C1-6烷基或鹵素。
更優選R2是氫、C1-4烷基或鹵素。
特別優選R2是氫、甲基、氟或氯，更特別優選是甲基。
優選R3是氫、C1-6烷基或鹵素。
更優選R3是氫、C1-4烷基或鹵素。
特別優選R3是氫、甲基、氟或氯，更特別優選是氫。
優選q是0或1，更優選q是0。
優選R4是芳基或雜芳基，其任選被一或多個選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或雜環基的基團取代。
更優選R4是芳基或雜芳基，其任選被一或多個選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或者或4-C1-6烷基高哌嗪-1-基的基團取代。
進一步更優選R4是苯基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、嘧啶基或吡啶基，其任選被一或兩個鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、苯基(任選被一或兩個鹵素取代)、呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、3-吡咯啉基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉代、哌嗪基、高哌嗪基、N-(C1-6烷基)哌嗪基和N-(C1-6烷基)高哌嗪基的基團取代，或者R4是芴基或二苯并呋喃基。
進一步更優選R4是苯基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、嘧啶基或吡啶基，其任選被一或兩個鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、哌啶基、嗎啉代或哌嗪基取代。
特別優選R4是苯基、呋喃基、異唑基或吡啶基，其任選被一或多個選自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、N，N-二甲氨基或嗎啉代的基團取代。
進一步特別優選R4是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其任選被一或兩個選自氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、N，N-二甲氨基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰胺基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、呋喃基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、嗎啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的基團取代。
進一步特別優選R4是苯基，其任選被一或兩個選自氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、N，N-二甲氨基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰胺基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-呋喃基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、嗎啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的基團取代。
進一步特別優選R4是1-芴基或二苯并呋喃-4-基。
更特別優選R4是苯基、2-甲基苯基、3-(N，N-二甲氨基)苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-嗎啉代苯基、2-呋喃基、2-氯吡啶-5-基、2-嗎啉代吡啶-4-基或異唑-5-基。
進一步更特別優選R4是苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、3-(N，N-二甲氨基)苯基、3-乙酰氨基苯基、3-(4-氟苯基)苯基、3-(2-呋喃基)苯基、3-吡咯烷-1-基苯基、3-嗎啉代苯基、3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基、3-氟-5-哌啶基苯基、3-氟-5-嗎啉代苯基或3-嗎啉代-5-三氟甲基苯基。
進一步更特別優選R4是吡啶基，其任選被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基或嗎啉代取代。
進一步更特別優選R4是吡啶基，其任選被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、嗎啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-甲基高哌嗪-1-基取代。
甚至更加特別優選R4是2-嗎啉代吡啶-4-基。
優選R4是氫或C1-6烷氧基，更優選C1-4烷氧基，尤其是氫或甲氧基。
優選R5是氫。
本發明的優選方面提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自獨立是羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌啶-1-基C1-6烷基、高哌啶-1-基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)哌啶-1-基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)高哌啶-1-基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、高哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌啶基C1-6烷氧基、嗎啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基氧基、高哌啶基氧基、N-(C1-6烷基)高哌啶基氧基、嗎啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基、噻唑基C1-6烷氧基或者吡啶基C1-6烷氧基；R2是氫、C1-4烷基或鹵素；R3是氫、C1-4烷基或鹵素；q是0；R4是苯基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、嘧啶基或吡啶基，其任選被一或兩個鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、苯基(任選被一或兩個鹵素取代)、呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、3-吡咯啉基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉代、哌嗪基、高哌嗪基、N-(C1-6烷基)哌嗪基和N-(C1-6烷基)高哌嗪基取代，或者R4是芴基或二苯并呋喃基；以及R5是氫。
本發明另一優選的方面提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自獨立是羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、嗎啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、嗎啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基或者吡啶基C1-6烷氧基；R2是氫、C1-4烷基或鹵素；R3是氫、C1-4烷基或鹵素；q是0；R4是苯基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、嘧啶基或吡啶基，其任選被一或兩個鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、哌啶基、嗎啉代或哌嗪基取代；以及R5是氫。
本發明更優選的方面提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是呋喃并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、唑并[5，4-d]嘧啶基、唑并[4，5-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]嘧啶基、嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、嘧啶并[5，6-d]嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自獨立是甲基、甲氧基、甲硫基、2-二異丙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、3-嗎啉代丙氧基或者3-吡咯烷-1-基丙氧基；R2是氫、甲基、氟或氯；
R3是氫；q是0；R4是苯基，其任選被一或兩個選自氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、N，N-二甲氨基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰胺基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-呋喃基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、嗎啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的基團所取代，或者R4是吡啶基，其任選被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、嗎啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-甲基高哌嗪-1-基所取代，或者R4是1-芴基或二苯并呋喃-4-基；以及R5是氫。
本發明另一更優選方面提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是呋喃并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、唑并[5，4-d]嘧啶基、唑并[4，5-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]嘧啶基、嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、嘧啶并[5，6-d]嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自獨立是甲基、甲氧基、甲硫基、2-二異丙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、3-嗎啉代丙氧基或者3-吡咯烷-1-基丙氧基；R2是氫、甲基、氟或氯；R3是氫；q是0；
R4是吡啶基，其任選被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基或嗎啉代所取代；以及R5是氫。
本發明特別優選方面提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基、6-嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基或蝶啶-4-基；m是0或m是1，R1是甲基或甲硫基；R2是甲基；R3是氫；q是0；R4是苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、3-(N，N-二甲氨基)苯基、3-乙酰氨基苯基、3-(4-氟苯基)苯基、3-(2-呋喃基)苯基、3-吡咯烷-1-基苯基、3-嗎啉代苯基、3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基、3-氟-5-哌啶基苯基、3-氟-5-嗎啉代苯基或者3-嗎啉代-5-三氟甲基苯基，或者R4是2-嗎啉代吡-4-基，或者R4是1-芴基或二苯并呋喃-4-基；以及R5是氫。
本發明另一特別優選方面提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基或蝶啶-4-基；m是0或m是1，R1是甲基或甲硫基；
R2是甲基；R3是氫；q是0；R4是2-嗎啉代吡啶-4-基；以及R5是氫。
本發明的優選化合物是實施例1-3的化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯。
本發明的特別優選的化合物是，例如，選自以下的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]噻吩并[3，2-d]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]吡啶并[4，3-d]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]蝶啶和6-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]嘌呤。
式(I)化合物的適當的藥學上可接受的鹽是，例如，具有足夠堿性的式(I)化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)的酸加成鹽；或者是，例如，具有足夠酸性的式(I)化合物的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)或者銨鹽，或者與有機堿(如甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺)的鹽。
本領域中已知多種形式的前藥。這些前藥衍生物的實例可見a)H.Bundgaard編輯的前藥設計(Elsevier，1985)和K.Widder等編輯的酶學方法，42卷，309-396頁(Academic Press，1985)；b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯的A Textbook of Drug Designand Development，第五章H.Bundgaard編寫的″前藥的設計和應用″113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；知e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
可用這些前藥的實例形成式(I)化合物的體內可裂解的酯。含有羧基的式(I)化合物的體內可裂解的酯是，例如，在人或動物體內可裂解生成母體酸的藥學上可接受的酯。羧基的適當的藥學上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)；C1-6鏈烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲酯)；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8環烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(如1-環己基羰基氧基乙酯)；1，3-二氧戊環-2-基甲酯(如5-甲基-1，3-二氧戊環-2-基甲酯)；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙酯(如1-甲氧基羰基氧基乙酯)；并可在本發明化合物中的任何羧基上形成。
為將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯用于治療(包括預防)哺乳動物(包括人類)，一般可根據標準藥學實踐將其配制成藥用組合物。
本發明一方面提供藥用組合物，其包含以上定義的式(I)雙環化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯并結合藥學上可接受的稀釋劑或載體。
本發明組合物可以是適于口服應用形式(如片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水溶性或油溶性混懸劑、乳劑、分散性粉末或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部應用形式(如霜劑、軟膏劑、凝膠劑或者水溶性或油溶性溶液劑或混懸劑)、吸入給藥形式(如分散均勻的粉末劑或液體氣溶膠)、吹入給藥形式(如分散均勻的粉末劑)或者非腸道給藥的形式(如靜脈、皮下、肌內給藥的無菌水溶性或油溶性溶液劑或者供直腸給藥的栓劑)。
可通過本領域熟知的常用方法，采用常用的藥用賦形劑制得本發明組合物。因此，用于口服的組合物可含有，如，一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
片劑所用的適當的藥學上可接受的賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，造粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯，以及抗氧劑如抗壞血酸。片劑可以是素片，或者為改變其崩解性及其后在胃腸道內活性組分的吸收性、或者為改進其穩定性和/或外觀等任何一種情況下，可用本領域熟知的常用包衣劑和方法，將片劑包衣。
口服應用的組合物可以是將活性組分與惰性固體稀釋劑(如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合的硬明膠膠囊形式或者是將活性組分與水或油類(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合的軟明膠膠囊形式。
水溶性混懸液一般包含均勻粉末形式的活性組分以及一或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(如十七乙烯氧基十六烷醇)、或環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產物(如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水溶性混懸液還可含有一或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧劑(如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可通過將活性組分懸浮于植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦油(如液體石蠟)中，制備油溶性混懸液。油溶性混懸液還可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可加入如上提到的甜味劑和矯味劑以提供可口的口服制劑。可通過加入抗氧劑(如抗壞血酸)保護這些組合物。
適于通過加入水制備水溶性混懸液的分散性粉末劑和顆粒劑一般包含活性組分以及分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一或多種防腐劑。以上已舉例提到適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑。還可加入其它的賦形劑，如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明的藥用組合物還可以是水包油的乳劑形式。該油相可以是植物油(如橄欖油或花生油)或礦油(如液體石蠟)或任何這些油的混合物。適當的乳化劑可以是，例如，天然存在的樹膠(如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在的磷脂(如大豆卵磷脂)、脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯(如脫水山梨糖醇單油酸酯)和該部分酯與環氧乙烷的縮合產物(如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。該乳劑還可含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑(如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖)制成，還可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
藥用組合物還可以是無菌注射水溶性或油溶性混懸劑，其可根據已知的方法，采用一或多種以上提到的適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑制備。無菌注射制劑還可以是于無毒、非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液(如1，3-丁二醇中的溶液)。
可通過將活性組分與適當無刺激性賦形劑混合制備栓劑，該賦形劑常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此該栓劑可在直腸內融化以便釋放藥物。適當的賦形劑包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
通常可根據本領域熟知的方法，通過將活性組分與常用的局部可接受的介質或稀釋劑制成制劑而得到局部制劑，如霜劑、軟膏劑、凝膠劑以及水溶性或油溶性溶液劑或混懸劑。
吹入給藥的組合物可以是分散均勻的含有平均粒徑如30μm或更小的粉末形式，該粉末本身可只含有活性組分或者可用一或多種生理上可接受的載體(如乳糖)稀釋。然后一般將吹入粉末置于膠囊內，其含有如1-50mg的活性組分，以供增壓吸入器裝置使用，例如用于吹入的已知藥物色甘酸鈉。
吸入給藥的組合物可以是作為含有分散均勻的固體或液體微滴的氣溶膠，分散活性組分的常用加壓氣溶膠形式。可使用常用的氣溶膠拋射劑如揮發性的氟化烴或烴，氣溶膠裝置一般裝有可定量分散活性組分的器件。
對于其它制劑的信息，讀者可參考Comprehensive MedicinalChemistry的第五卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
與一或多種賦形劑結合制成單一劑型的活性組分的量必須根據所治療的宿主以及特定的給藥途徑而變化。例如，給予人的口服給藥制劑一般含有，例如，0.5mg-2g的活性組分，并與占總組合物重量約5-98％的適當及常用量的賦形劑一起配制。單位劑型一般含有約1mg-500mg的活性組分。有關其它給藥途徑和劑量方案的信息，讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry的第五卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
用于治療或預防的目的的式(I)化合物的劑量大小一般根據熟知的用藥原則，根據癥狀的性質和嚴重程度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑而變化。
在將式(I)化合物用作治療或預防目的之用時，一般給予可使其日劑量達到每kg體重0.5mg-75mg的范圍，優選每kg體重0.5mg-40mg，如果需要，可分劑量給予。當采用非腸道途徑時，一般給予較低的劑量。因此，例如，對于靜脈給藥，一般采用的劑量范圍為，例如每kg體重0.5mg-30mg的范圍。類似地，對于吸入給藥，采用的劑量范圍為，例如每kg體重0.5mg-25mg的范圍。但優選口服給藥，特別是片劑形式。一般地，單位劑型含有約1-500mg的本發明化合物。
本發明化合物可與治療得益于抑制細胞因子(尤其是TNF和IL-1)的疾病的其它藥物和療法聯合使用。例如，式(I)化合物可與用于治療風濕性關節炎、哮喘、應激性腸炎、多發性硬化癥、AIDS、膿毒性休克、局部缺血性心臟病、牛皮癬以及本說明書較早提到的其它疾病的藥物和療法聯合應用。
例如，由于其具有抑制細胞因子的能力，式(I)化合物可用于治療某些炎性和非炎性疾病，而目前這些疾病采用環加氧酶抑制作用的非甾體抗炎藥(NSAID)治療，如吲哚美辛、酮咯酸、乙酰水楊酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡羅昔康。式(I)化合物與NSAID聯合給藥可降低后者產生治療效果所需要的量。因而，可降低NSAID引起的不利副反應(如胃腸道反應)的可能性。因此，本發明另一方面提供藥用組合物，它包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯，結合或混合環加氧酶抑制作用的非甾體抗炎藥以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
本發明化合物還可與抗炎藥，如5-脂氧化酶抑制劑(如歐洲專利申請0351194、0375368、0375404、0375452、0375457、0381375、0385662、0385663、0385679、0385680中公開的那些抑制劑)合用。
式(I)化合物還可與抗關節炎藥(如金、甲氨蝶呤、甾族化合物和青霉胺(penicillinamine))合用治療疾病如類風濕性關節炎，以及與甾族化合物合用治療疾病如骨關節炎。
本發明化合物還可與軟骨保護藥、抗降解藥和/或修復藥物如雙醋瑞因(diacerhein)、透明質酸制劑(如Hyalan)、Rumalon、Arteparon和葡糖胺鹽(如Antril)聯合應用治療退化性疾病，如骨關節炎。
式(I)化合物還可與抗哮喘藥(如支氣管擴張藥和白三烯拮抗劑)合用治療哮喘。
如果制成固定劑量的制劑，該組合品含有本文所述劑量范圍內的本發明化合物以及其它批準劑量內的藥學活性藥物。當不適于制成組合制劑時，采取順次給藥的方式。
雖然式(I)化合物主要作為溫血動物(包括人)的治療劑，但是其它需要抑制細胞因子作用的時候也可使用。因此，它們可用作藥理學標準物，用于新生物實驗的開發以及新藥物的研究中。
本發明另一方面提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯的制備方法，該方法(除另有說明，其中G、R1、R2、R3、R4、R5、環X、m和q按式(I)所定義)包括
a)使式(II)苯胺 與式(III)酰基化合物反應 其中L是如下定義的可置換的基團；b)使式(IV)的活化雙環雜芳基環 其中L是如下定義的可置換的基團，與式(V)苯胺反應 或者c)為制備式(I)化合物，其中R1或者R4上的取代基是C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基S-、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或者取代的C1-6烷基氨基，一般可在以下定義的適當堿存在下，將其中R1或R4上的取代基是適當的羥基、巰基或氨基的式(I)化合物烷基化；然后如果需要i)將式(I)化合物轉化為另一個式(I)化合物；ii)除去任何保護基；和iii)形成藥學上可接受的鹽或體內可裂解的酯。
以上方法變體的特定反應條件如下對于方法變體a) 適當的可置換基團L是，例如，鹵素、活性苯氧基或磺酰氧基，如氯、溴、五氟苯氧基或甲磺酰氧基或者甲苯-4-磺酰氧基。特別優選的可置換基團是氯和五氟苯氧基。
在適當的惰性溶劑或稀釋劑，如二氯甲烷、乙腈、丁醇、四氫噻吩砜、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中，任選在堿如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、醇鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或者如有機胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，在溫度范圍如0-50℃，常在室溫或近室溫下，可使式(II)苯胺與式(III)酰基化合物一起反應。
可根據以下流程制備式(II)苯胺 Q是-NH2，或者如果R2和R3不相同且要求立體專一性反應，Q可以是被適當保護基(如以下定義的那些)保護的氨基或者是硝基。以上反應后，除去保護基或者將硝基還原(如用鐵粉和乙酸)生成式(II)苯胺。
式(IV)活性雜芳基化合物是已知化合物，可由市售提供或者根據本領域已知方法制備。例如，其中L是氯或五氟苯氧基，式(IV)化合物可根據以下流程制備 對于方法變體b) 適當的可置換基團L定義同上。
在溫度范圍如0-150℃下，常在回流溫度或近回流溫度下，在質子溶劑(如異丙醇)存在下以及在酸(如氯化氫氣的乙醚液或者鹽酸)存在下，可使式(IV)活性雜芳基化合物與式(V)苯胺一起反應。
式(V)苯胺是已知化合物，可由市售提供或者根據本領域已知方法制備。例如，可根據以下流程制備式(V)苯胺 其中Q定義同上。
式(IIB)、(III)、(VA)和(VB)化合物是已知化合物，可由市售提供或者根據本領域已知方法制備。
對于方法變體c) 適當的烷基化試劑是，例如，任何本領域中所知的用于羥基烷基化生成烷氧基或取代的烷氧基、或者用于巰基烷基化生成烷硫基、或者用于氨基烷基化生成烷基氨基或取代的烷基氨基的試劑(在以上方法變體a)中定義的適當惰性溶劑或稀釋劑中，在以下定義的適當堿存在下進行烷基化)，例如烷基或取代烷基的鹵化物，如C1-6烷基的氯化物、溴化物或碘化物或者取代的C1-6烷基的氯化物、溴化物或碘化物。
適當的堿是，如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、醇鹽、氫氧化物或氫化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或者有機金屬堿，例如烷基鋰(如正丁基鋰)或者二烷基氨基鋰(如二異丙基氨化鋰)，或者如有機胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。該反應一般在溫度范圍如10-150℃下，優選在20-80℃下進行。
可從適當的文獻中說明的或技術熟練化學家了解的任何基團中，選擇任何必要的保護基保護以上討論的基團，并根據常用方法引進這些保護基。可根據適當的文獻中說明的或技術熟練化學家了解的任何常用方法除去保護基，以除去以上討論的保護基，所選的這些方法應只除去保護基，對分子中其它基團影響極小。
為方便起見，以下給出保護基的特定實例，其中“低級”，如在低級烷基中，是指所用的優選具有1-4個碳原子的基團。需清楚的是這些實例并未包羅無遺。在以下給出的除去保護基方法的特定實例中，這些實例同樣地也并未包羅無遺。當然，未特別提及的保護基的應用和脫保護的方法也在本發明的范圍之內。
羧基保護基可以是形成酯的脂族或芳基脂族醇或者形成酯的硅烷醇的殘基(該醇或硅烷醇優選含有1-20個碳原子)。
羧基保護基的實例包括直或支鏈的C1-12烷基(如異丙基、叔丁基)；低級烷氧基低級烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基)；低級脂族酰氧基低級烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基低級烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級烷基(如芐基、對甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基低級烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和C2-6鏈烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。
除去羧基保護基的特別適當的方法包括如酸-、堿-、金屬-或酶催化水解。
羥基保護基的實例包括低級烷基(如叔丁基)；低級鏈烯基(如烯丙基)；低級鏈烷酰基(如乙酰基)；低級烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(如苯甲酰氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基)；三低級烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低級烷基(如芐基)。
氨基保護基的實例包括甲酰基、芳基烷基(如芐基和取代的芐基、對甲氧基芐基、硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基以及三苯基甲基)；二對甲氧基苯甲基和呋喃甲基；低級烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(如芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(如亞甲基)；亞芐基和取代的亞芐基。
除去羥基和氨基保護基的適當方法包括如酸-、堿-、金屬-或酶催化水解基團，如對硝基芐氧基羰基；氫化基團，如芐基；以及光解基團，如鄰硝基芐氧基羰基。
對于反應條件和試劑的一般指導，讀者可參考John Wiley & Sons1992年出版的Jerry March編著的高等有機化學，第四版。對于保護基的一般指導，讀者可參考John Wiley & Sons出版的Green等編著的有機合成中的保護基團，第二版。
本發明另一方面提供治療人或動物體的方法中使用的以上定義的式(I)雙環化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯。
本發明另一方面提供用作藥物的以上定義的式(I)雙環化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯。
本發明另一方面提供應用以上定義的式(I)雙環化合物、或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯或者應用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制備用于治療由細胞因子介導的疾病或醫學癥狀的藥物。
另一方面，本發明提供治療由細胞因子介導的疾病或醫學癥狀的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的以上定義的式(I)雙環化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本發明另一方面提供應用以上定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其體內可裂解的酯或者應用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制備用于治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導的疾病或醫學癥狀的藥物。
另一方面，本發明提供治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導的疾病或醫學癥狀的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的以上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本發明另一方面提供應用以上定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其體內可裂解的酯或者應用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制備用于治療由TNF介導的疾病或醫學癥狀的藥物。
另一方面，本發明提供治療由TNF介導的疾病或醫學癥狀的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的以上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本發明另一方面提供應用以上定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其體內可裂解的酯或者應用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制備用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的藥物。
另一方面，本發明提供抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的以上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本發明另一方面提供應用以上定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其體內可裂解的酯或者應用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制備用于抑制TNF的藥物。
另一方面，本發明提供抑制TNF的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的以上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本發明另一方面提供應用以上定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其體內可裂解的酯或者應用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制備用于治療由p38激酶介導的疾病或醫學癥狀的藥物。
另一方面，本發明提供治療由p38激酶介導的疾病或醫學癥狀的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的以上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本發明另一方面提供應用以上定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其體內可裂解的酯或者應用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制備用于產生p38激酶抑制作用的藥物。
另一方面，本發明提供產生p38激酶抑制作用的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的以上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本發明另一方面提供應用以上定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其體內可裂解的酯或者應用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制備用于治療類風濕性關節炎、哮喘、應激性腸炎、多發性硬化癥、AIDS、膿毒性休克、局部缺血性心臟病或牛皮癬的藥物。
具體實施例方式
以下生物試驗和實施例用于說明本發明。
生物試驗以下試驗能夠用于測量本發明化合物的p38激酶抑制作用、TNF抑制作用和抗關節炎作用。
體外酶試驗評價本發明化合物抑制酶p38激酶的能力。測定受試化合物抗所述酶的p38α和p38β中每個同種型的活性。
使用與由J.Han等，Journal of Biological Chemistry，1996，271，2886-2891公開的那些方法的類似方法，從Image克隆45578(Genomics，1996，33，151)分離人重組MKK6(GenBank Accession NumberG1209672)且用于產生以pGEX載體中的GST融合蛋白形式存在的蛋白質。使用與由J.Hah等，Biochimica et Biophysica Acta，1995，1265，224-227和Y.Jiang等，Journal of Biological Chemistry，1996，271，17920-17926描述的那些方法的類似方法，應用設計用于人p38α和p38β基因的5’和3’端的寡核苷酸，分別經PCR擴增人類淋巴母細胞cDNA(GenBank Accession Number GM1416)和人胎兒腦cDNA[使用Gibco superscript cDNA合成試劑盒，從mRNA(Clontech，目錄6525-1號)合成]，分離p38α(GenBank Accession Number G529039)和p38β(GenBank Accession Number G1469305)。
在PET載體中的大腸桿菌上表達兩種p38蛋白同種型。人重組p38α和p38β同種型作為5’c-myc，6His標記的蛋白產生。使用標準方案純化MKK6和p38蛋白使用谷胱甘肽瓊脂糖凝膠柱純化GSTMKK6且使用鎳螯合物柱純化p38蛋白。
使用前在30℃下經與MKK6溫育3小時使p38酶活化。未活化的表達MKK6的大腸桿菌保留足夠的活性以充分活化p38的兩種同種型。活化溫育液包含與MKK6(10μl，1mg/ml)、“激酶緩沖液”[100μl；pH 7.4緩沖液，包含Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原釩酸鈉(0.1mM)和β-巰基乙醇(0.1％)]和MgATP(30μl的50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mM ATP)一起的p38α(10μl，10mg/ml)或p38β(10μl，5mg/ml)。這產生足以用于3個微量滴定板的活化的p38酶。
將受試化合物溶解于DMSO中并把10μl在“激酶緩沖液”中的1∶10稀釋的樣品加入到微量滴定板上的一個孔中。對于單一給藥試驗，在10μM下試驗化合物。然后加入“激酶試驗混合液”[30μl；包含髓鞘堿性蛋白(Gibco BRL目錄號1322B-010；1ml的3.33mg/ml在水中的溶液)、活化的p38酶(50μl)和“激酶緩沖液”(2ml)]，隨后加入“標記的ATP”[10μl；包含50μM ATP、0.1μCi33PATP(Amersham國際目錄號BF1000)和50mM Mg(OCOCH3)2]。伴隨溫和攪拌，在室溫下溫育板。將包含p38α的板溫育90分鐘且將包含p38β的板溫育45分鐘。通過加入50μl的20％三氯乙酸(TCA)終止溫育。經p38激酶使沉淀的蛋白磷酸化且評價受試化合物抑制該磷酸化的能力。使用Canberra Packard Unifilter過濾所述板并用2％TCA洗滌，過夜干燥并于Top Count閃爍計數器上計數。
最初在單一劑量下試驗受試化合物且再次試驗活性化合物以便測定IC50值。
體外基于細胞的試驗(i)PBMC經使用人外周血單核細胞，當用脂多糖刺激時該單核細胞合成和分泌TNFα，評價本發明化合物抑制TNFα生成的能力。
從經密度離心(LymphoprepTM；Nycomed)的肝素化(10單位/ml肝素)人血中分離外周血單核細胞(PBMC)。將單核細胞重懸浮于培養基[用50單位/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素、2mM谷氨酰胺和1％熱去活化的人AB血清(Sigma H-1513)補充的RPMI 1640培養基(Gibco)]中。在50mM濃度下將化合物溶解于DMSO中，在培養基中按1∶100稀釋且隨后在含有1％DMSO的培養基中連續稀釋。于37℃下，在濕潤(5％CO2/95％空氣)溫育器(Falcon 3072；96孔平底組織培養板)中，與20μl變化濃度的受試化合物(三份培養物)或含有1％DMSO的20μl培養基(對照孔)一起將PBMCs(在160μl培養基中2.4×105細胞)溫育30分鐘。將20μl溶解于培養基中的脂多糖[LPS大腸桿菌0111B4(Sigma L-4130)，最終濃度10μg/ml]加入到合適的孔中。把20μl培養基加入到“單獨培養基”的對照孔中。在每一個96孔板上包括六個“單獨LPS”和四個“單獨培養基”對照。在每一試驗中包括變化濃度的已知TNFα抑制劑，即PDE IV型酶抑制劑(例如，參見Semmler，J.Wachtel.H和Endres，S.，Int.J.Immunopharmac.(1993)，15(3)，409-413)或前TNFα轉化酶抑制劑(例如，參見McGeehan，G.M.等Nature(1994)370，558-561)。于37℃(濕潤溫育器)下，將板溫育7小時，之后從每孔中移出100μl上清液且在-70℃下貯存(96孔圓底板；Corning 25850)。使用人TNFαELISA(參見WO 92/10190和Frederick M.Ausbel等，Current Protocols in Molecular Biology，第2卷，John Wiley and Sons公司)，在每一樣品中測定TNFα水平。
(ii)人全血在人全血試驗中，也評價本發明化合物抑制TNFα生成的能力。當用LPS刺激時，人全血分泌TNFα。該血的性質形成用作化合物次級試驗的測試的基礎，所述化合物在PBMC試驗中顯示活性。
從志愿者得到肝素化(10單位/ml)人血。將160μl全血加入到96孔圓底板(Coming 25850)中。將化合物溶解且在以上詳細描述的用50單位/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素和2mM谷氨酰胺補充的RPMI 1640培養基(Gibco)中連續稀釋。將20μl每一試驗濃度加入到合適的孔(三份培養物)中。將20μl用抗生素和谷氨酰胺補充的RPMI 1640培養基加入到對照孔中。于37℃(濕潤溫育器)下，將板溫育30分鐘，然后加入20μl LPS(最終濃度10μg/ml)。向對照孔中加入RPMI1640培養基。在每一個板上包括六個“單獨LPS”和四個“單獨培養基”對照。在每一試驗中包括已知的TNFα合成/分泌抑制劑。于37℃(濕潤溫育器)下，將板溫育6小時。把板離心(2000rpm下離心10分鐘)且移去100μl血漿并在-70℃下貯存(Coming 25850板)。經ELISA測量TNFα水平(參見WO 92/10190和Frederick M.Ausbel等，Current Protocols in Molecular Biology，第2卷，John Wiley and Sons公司)。從R&D系統(目錄號MAB610抗人TNFα包被抗體、BAF210生物素化抗人TNFα檢測抗體)得到在ELISA中使用的成對抗體。
體內/體外評價在大鼠或小鼠上評價本發明化合物作為體內TNFα抑制劑的能力。簡言之，經適當的途徑例如經口服(p.o.)、腹膜內(i.p.)或皮下(s.c.)將化合物(6只大鼠)或藥物溶媒(10只大鼠)給予多組雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)。90分鐘后使用升高濃度的CO2處死大鼠且借助后腔靜脈將血放出到5單位肝素鈉/ml血中。立即將血樣置于冰上且于4℃下在2000rpm下離心10min，并在-20℃下把收集的血漿冷凍以用于隨后它們對經LPS刺激人血TNFα產生的作用的試驗。融化大鼠血漿樣品并把175μl的每一種樣品加入到96孔圓底板(Corning 25850)的一組格式孔中。然后將50μl肝素化人血加入到每孔中，混合且在37℃下把板溫育30min(濕潤溫育器)。將LPS(25μl；最終濃度10μg/ml)加入到這些孔中并繼續溫育另外5.5小時。用25μl培養基單獨溫育對照孔。然后在2000rpm下將這些板離心10min且把200μl上清液轉移至96孔板上并在-20℃下冷凍以用于隨后經ELISA分析TNF濃度。
經所指明的軟件的數據分析對每一個化合物/劑量計算 或者，在以上方法中用小鼠代替大鼠。
作為抗關節炎藥物的試驗如下試驗化合物作為抗關節炎藥物的活性。Trentham等[1]顯示酸溶性天然II型膠原在大鼠上是致關節炎的；當給予Freunds氏未完全佐劑時，引起多關節炎。這目前稱作膠原誘導的關節炎(CIA)且在小鼠和靈長類動物上能夠誘導相似的癥狀。最近研究已顯示抗TNF單克隆抗體[2]和TNF受體-IgG融合蛋白[3]改善已建立的CIA，表明TNF在CIA病理生理學中起重要作用。此外，在最近的類風濕性關節炎臨床試驗中報道的抗TNF單克隆抗體的顯著效力表明TNF在慢性炎性疾病中起主要作用。因此，如在參考文獻2和3中描述的在DBA/1小鼠上的CIA為第三種模型，其能夠用于證實化合物的抗關節炎活性。也參照文獻4。
1.Trentham，D.E.等，(1977)J.Exp.Med.，146，857。
2.Williams，R.O.等，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci，89，9784。
3.Williams，R.O.等，(1995)Immunology，84，433。
4.Badger，M.B.等，(1996)The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，279，1453-1461。
盡管如所期待的那樣，式Ia化合物的藥理性質隨結構變化而變化，在最高可達10μM的濃度下，一般式(I)化合物對p38α和/或p38β給出大于30％的抑制率和在最高可達50μM的濃度下，在PBMC試驗中給出大于30％的抑制率。在本發明受試化合物的有效劑量下，未觀察到生理學上不可接受的毒性。用以下實施例說明
實施例用以下非限定實施例說明本發明，其中除另有說明(i)除另有說明，在室溫下，即在17-25℃范圍內，在惰性氣體(如氬氣)氣氛中進行操作；(ii)通過真空旋轉蒸發進行蒸發，在過濾移出殘留固體后進行后處理步驟；(iii)用得自E.Merck，Darmstadt德國的Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或者Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠進行柱層析(經快速過程)；(iv)給出的收率僅供說明，不必是可達到的最大收率；(v)一般地，式(I)的終產物具有滿意的微量分析，其結構可通過核磁共振(NMR)和/或質譜技術證實；快速原子轟擊(FAB)質譜數據采用Platform分光計測定，如果適當，可收集正離子數據或負離子數據；以δ標度測定NMR化學位移值[用Varian Gemini 2000分光計在場強300MHz下或者用Bruker AM250分光計在場強250MHz下，測定質子核磁共振光譜]；采用以下縮寫s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬；除另有說明，采用氘代二甲亞砜(DMSO-d6)作為溶劑。
實施例14-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]噻吩并[3，2-d]嘧啶將N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺(0.312g)、4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(PCT專利申請WO 95/19774；0.171g)、三乙胺(0.15ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合液攪拌并加熱至120℃ 36小時。將混合液冷卻至室溫，倒入水中。分離得到的沉淀，經硅膠柱層析純化，用19∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物為洗脫劑。得到標題化合物，為固體(0.216g，48％)；NMR2.14(s，3H)，3.51(m，4H)，3.69(m，4H)，7.08(d，1H)，7.21(s，1H)，7.29(d，1H)，7.37(d，1H)，7.68(d，1H)，7.74(s，1H)，8.08(d，1H)，8.26(d，1H)，8.43(s，1H)，9.48(s，1H)，10.29(s，1H)；質譜M+H+447。
原料N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺的制備如下將三乙胺(31.8ml)加入到攪拌的4-甲基-3-硝基苯胺(15.8g)、2-氯吡啶-4-碳酰氯(20g)和二氯甲烷(1L)混合液中，室溫下將得到的混合液攪拌16小時。分離沉淀，用飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷洗滌，在40℃下真空干燥。得到2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(10.2g)。將有機濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發。將殘留物在二氯甲烷中研磨，分離得到的固體，在40℃下真空干燥。得到第二批2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(8.13g)；NMR2.48(s，3H)，7.51(d，1H)，7.86(m，1H)，7.96(m，2H)，8.49(m，1H)，8.64(m，1H)，10.85(s，1H)；質譜M+H+292和294。
將得到的該吡啶-4-甲酰胺和嗎啉(250ml)的混合液攪拌并加熱到100℃ 18小時。將混合液倒入水(250ml)中，攪拌10分鐘。加入二氯甲烷(30ml)，將得到的混合液攪拌30分鐘。收集得到的固體，用二氯甲烷洗滌，在40℃下真空干燥箱內干燥18小時。得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺(17.34g)；NMR2.48(s，3H)，3.52(m，4H)，3.71(m，4H)，7.1(d，1H)，7.25(s，1H)，7.49(d，1H)，7.97(m，1H)，8.29(m，1H)，8.49(m，1H)，10.62(s，1H)；質譜M+H+343。
在一個大氣壓力的氫氣下，將得到的部分該物質(8.5g)、5％披鈀碳催化劑(0.85g)和甲醇(600ml)的混合液攪拌18小時。加入二氯甲烷(400ml)，通過硅藻土過濾反應混合液。蒸發濾液得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺(6.41g)；NMR2.01(s，3H)，3.52(m，4H)，3.73(m，4H)，4.83(s，2H)，6.78(d，1H)，6.84(d，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.2(s，1H)，8.24(d，1H)，9.95(s，1H)；質譜M+H+313。
實施例24-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶將1M氯化氫的乙醚溶液(0.2ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺(0.056g)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(Maybridge Chemical Company，Trevillet，Tintagel，Cornwall，PL340HW，GB；0.037g)和異丙醇(2ml)的混合液中，將反應混合液攪拌并加熱至88℃ 18小時。將反應混合液冷卻至室溫，分離沉淀，依次用異己烷和乙醚洗滌。得到標題化合物(0.021g)；質譜M+H+461。
實施例3用實施例2中說明的類似方法，使適當的4-氯代雜環(除另有說明，由Maybridge Chemical Company，Trevillet，Tintagel，Cornwall，PL340HW，GB得到)與適當的苯胺反應，得到下表中的化合物。
注釋a)產物給出以下數據質譜M+H+461。
b)按PCT專利申請WO 95/19774中說明制得原料4-氯代噻吩并[2，3-d]嘧啶。產物給出以下數據質譜M+H+447。
c)產物給出以下數據質譜M+H+494。
d)產物給出以下數據質譜M+H+442。
原料4-氯代吡啶并[4，3-d]嘧啶制備如下將吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(1H)-酮(PCT專利申請WO 95/19774；0.03g)和亞硫酰氯(2ml)的混合液攪拌并加熱至回流4小時。將反應混合液冷卻至室溫，蒸發得到所要求的原料，不需進一步純化而使用。
e)產物給出以下數據質譜M+H+442。
原料4-氯代吡啶并[2，3-d]嘧啶制備如下將吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(1H)-酮(PCT專利申請WO 95/19774；0.03g)和亞硫酰氯(2ml)的混合液攪拌并加熱至回流4小時。將反應混合液冷卻至室溫，蒸發得到所要求的原料，不需進一步純化而使用。
f)產物給出以下數據質譜M+H+443。
g)該產物給出以下數據NMR2.18(s，3H)，3.52(m，4H)，3.75(m，4H)，7.09(m，1H)，7.22(m，2H)，7.55(m，1H)，7.84(寬s，1H)，8.18(寬s，1H)，8.24(m，2H)，9.14(寬s，1H)，10.26(s，1H)；MSM+H+431。
實施例4藥用組合物以下闡明如在此定義(活性成分稱作“化合物X”)的用于人的治療或預防的本發明代表性藥用劑型(a)片劑I mg/片化合物X 100乳糖Ph.Eur182.75交聯羧甲基纖維素鈉12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0(b)片劑II mg/片化合物X 50乳糖Ph.Eur223.75交聯羧甲基纖維素鈉6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0(c)片劑IIImg/片化合物X 1.0乳糖Ph.Eur93.25交聯羧甲基纖維素鈉4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75硬脂酸鎂 1.0
(d)膠囊劑 mg/膠囊化合物X 10乳糖Ph.Eur488.5鎂1.5(e)注射劑I(50mg/ml)化合物X 5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液15.0％v/v0.1M鹽酸 (調節pH至7.6)聚乙二醇400 4.5％w/v注射用水 加至100％(f)注射劑II (10mg/ml)化合物X 1.0％w/v磷酸鈉BP 3.6％w/v0.1M氫氧化鈉溶液 15.0％v/v注射用水 加至100％(g)注射劑III (1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X 0.1％w/v磷酸鈉BP 2.26％w/v枸櫞酸0.38％w/v聚乙二醇400 3.5％w/v注射用水 加至100％(h)氣溶膠Img/ml化合物X 10.0脫水山梨醇三油酸酯13.5三氯氟甲烷910.0二氯二氟甲烷 490.0
(i)氣溶膠II mg/ml化合物X 0.2脫水山梨醇三油酸酯0.27三氯氟甲烷70.0二氯二氟甲烷 280.0二氯四氟乙烷 1094.0(j)氣溶膠III mg/ml化合物X 2.5脫水山梨醇三油酸酯3.38三氯氟甲烷67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6(k)氣溶膠IV mg/ml化合物X 2.5大豆卵磷脂2.7三氯氟甲烷67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6(l)軟膏 ml化合物X 40mg乙醇 300μl水300μl1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮 50μl丙二醇加至1ml
備注通過藥學領域中已知的常規方法，可得到以上制劑。通過常規方法，例如提供纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯的包衣物，可將片劑(a)-(c)包腸溶衣。氣溶膠制劑(h)-(k)可與標準的、計量劑量的氣溶膠分散劑結合使用，且懸浮劑脫水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可由另外的懸浮劑例如脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、多乙氧基醚、聚甘油油酸酯或油酸替代。
權利要求
1.一種式(I)的雙環化合物或其藥學上可接受的鹽 其中G是N；環X是含有1、2或3個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元稠合雜芳環；m是0、1或2；R1是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷基S(O)n-，其中n是0-2；R2是C1-6烷基；R3是氫；R4是C3-7環烷基，或者R4是式(IC)-K-J(IC)其中J是芳基、雜芳基或雜環基，K是鍵，并且R4中的任何芳基、雜芳基或雜環基可任選被一或多個選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-，其中n是0-2、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰基氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基的基團取代，或者R4中任何芳基、雜芳基或雜環基可任選被一或多個式(IB’)的基團取代-E1-D1(IB’)其中D1是芳基、雜芳基或雜環基，E1是鍵，并且R4上取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環基可任選被一或多個選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團取代，R5是氫；q是0；并且，其中的芳基是苯基或萘基，其中的雜芳基是單環-、雙環-或三環的5-14元環，所述環是不飽和的或者部分不飽和的，具有1-5個選自氮、氧和硫的環雜原子，其中的雜環基是單環-或雙環3-14元環，所述環是完全飽和的，具有至多5個選自氮、氧和硫的環雜原子。
2.一種權利要求1的式(I)的雙環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自獨立是C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6烷基S(O)n-，其中n是0-2；R2是C1-4烷基；R3是氫；q是0；R4是苯基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、嘧啶基或吡啶基，其任選被一或兩個鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、苯基(任選被一或兩個鹵素取代)、呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、3-吡咯啉基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉代、哌嗪基、高哌嗪基、N-(C1-6烷基)哌嗪基和N-(C1-6烷基)高哌嗪基取代，或者R4是芴基或二苯并呋喃基；以及R5是氫。
3.一種權利要求1的式(I)的雙環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自獨立是C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6烷基S(O)n-，其中n是0-2；R2是C1-4烷基；R3是氫；q是0；R4是苯基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、嘧啶基或吡啶基，其任選被一或兩個鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、哌啶基、嗎啉代或哌嗪基取代；以及R5是氫。
4.一種式(I)的雙環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是呋喃并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、唑并[5，4-d]嘧啶基、唑并[4，5-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]嘧啶基、嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、嘧啶并[5，6-d]嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自獨立是甲基、甲氧基或甲硫基；R2是甲基；R3是氫；q是0；R4是苯基，其任選被一或兩個選自氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、N，N-二甲氨基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰胺基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-呋喃基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯烷-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、嗎啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的基團所取代，或者R4是吡啶基，其任選被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、嗎啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-甲基高哌嗪-1-基所取代，或者R4是1-芴基或二苯并呋喃-4-基；以及R5是氫。
5.一種權利要求1的式(I)的雙環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是呋喃并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、唑并[5，4-d]嘧啶基、唑并[4，5-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]嘧啶基、嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、嘧啶并[5，6-d]嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自獨立是甲基、甲氧基或甲硫基；R2是甲基；R3是氫；q是0；R4是吡啶基，其任選被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基或嗎啉代所取代；以及R5是氫。
6.一種權利要求1的式(I)的雙環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基、6-嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基或蝶啶-4-基；m是0或m是1，R1是甲基或甲硫基；R2是甲基；R3是氫；q是0；R4是苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、3-(N，N-二甲氨基)苯基、3-乙酰氨基苯基、3-(4-氟苯基)苯基、3-(2-呋喃基)苯基、3-吡咯烷-1-基苯基、3-嗎啉代苯基、3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基、3-氟-5-哌啶基苯基、3-氟-5-嗎啉代苯基或者3-嗎啉代-5-三氟甲基苯基，或者R4是2-嗎啉代吡啶-4-基，或者R4是1-芴基或二苯并呋喃-4-基；以及R5是氫。
7.一種權利要求1的式(I)的雙環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)中環X與鄰近含氮6-元雜芳環稠合形成的雙環是噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基或蝶啶-4-基；m是0或m是1，R1是甲基或甲硫基；R2是甲基；R3是氫；q是0；R4是2-嗎啉代吡啶-4-基；以及R5是氫。
8.一種權利要求1的式(I)的雙環化合物或其藥學上可接受的鹽，它選自4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]噻吩并[3，2-d]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]吡啶并[4，3-d]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]蝶啶和6-[2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]嘌呤。
9.一種制備權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括a)使式(II)苯胺 與式(III)酰基化合物反應 其中G、R1、R2、R3、R4、R5、環X、m和q如權利要求1中定義，L是可置換的基團；b)使式(IV)的活化雙環雜芳基環 其中G、R1、環X和m如權利要求1中定義，L是可置換的基團，與 式(V)苯胺反應其中R2、R3、R4、R5和q如權利要求1中定義；或者c)為制備式(I)化合物，其中R1或R4上的取代基是C1-6烷氧基或者取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基S-、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或者取代的C1-6烷基氨基，一般可在適當堿存在下，將其中R1或R4上的取代基是適當的羥基、巰基或氨基的式(I)化合物烷基化；然后如果需要i)將式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護基；和iii)形成藥學上可接受的鹽。
10.一種藥用組合物，該組合物包含權利要求1的式(I)雙環化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的稀釋劑或載體。
11.權利要求1的式(I)雙環化合物或其藥學上可接受的鹽或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶在制備用于治療由細胞因子介導的疾病或醫學癥狀的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及式(I)雙環化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可裂解的酯、其制備方法、含有其的藥用組合物及其在治療由細胞因子介導的疾病或醫學癥狀中的應用，其中G是N、CH或C(CN)；環X是含有1、2或3個選自氧、硫和氮的雜原子的5－或6－元稠合雜芳環；m是0－2；R
文檔編號C07D487/04GK1911931SQ20061010184
公開日2007年2月14日 申請日期2000年3月17日 優先權日1999年3月23日
發明者J·G·庫明格 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司