專利名稱：定向合成不飽和共軛醇的方法
技術領域：
本發明涉及一種定向合成不飽和共軛醇的方法。
技術背景-
共軛不飽和酮類化合物中羰基還原為定向羥基的方法在一些藥物的制備中非常必要。 如在進行維生素D類化合物側鏈的修飾中MC903 (卡泊三醇，見式m)或l，24-(OH)2D3 (見式IV)。
oh
式III MC903
<formula>formula see original document page 4</formula>
式IV l,24-(OH)2D3
在維生素D類似物的制備中，C-24羥基的特定立體化學對于生物活性的完整表達是 必需的。根據目前的方法，通過三種方法可引入需要的立體化學(1 )Calverley， Tetrahedron 4609-4619,1987報道了通過色譜法分離C-24羥基差向異構體的非對映體混合物；(2) US6262283披露了立體選擇性地還原相應的C-24酮；(3) Calverley, Synlett 157-159, 1990 報道了使對映體純的含羥基側鏈附著到維生素D骨架上。
一些研究人員對立體選擇性制備腦甾醇(cerebrosterol)、MC 903和la，24(R)-(OH)2D3 進行了研究。Koch等在Bulletin de la Societe Chimique de France, 1983, (No. 7-8), Vol. II, 189-194pp.公開了一立體選擇性制備光學純度的(24R)-和(24S)-24羥基膽甾醇的方
法；Calverley在Tetrahedron, 1987, Vol. 43, No. 20， pp. 4609-4619.中公開了一種生物活性 維生素D體內代謝產物類似物MC903的合成方法；Okamot等在Tetrahedron: Asymmetry, 1995, Vol. 6, No. 3， pp. 767-778中公開了以不對稱的異丙甾體-24-醛為原料制備24(R)-羥 基膽甾醇的方法。
Calverley采用NaBH^CeCb(Tetrahedron Vol43，No.20pp 4609 to 4619,1987 )或AlLiH4
作為還原劑進行還原反應，立體選擇性差，將維生素D3-22-烯-24-酮為24-醇,24S與24R 構型的產物的比例為38:61，因目標羥基物含量低，純化困難，分離效果差，分離制備成 本較高；M. Ishiguro等在J. C. S. Chem. Comm. ， 115-117,1981中報道了立體選擇性還原 C-24酮為想得到的差向異構體C-24醇的方法，如用于制備膽甾醇衍生物;專利2005087719 報道了在手性助劑的存在下，以含硼衍生物為還原劑，用于合成卡泊三醇的方法，該法選 擇性好，產物中24S與24R構型的比例不低于56:44，但被還原物在參加還原反應前需采 用S02進行保護，還原反應后還需要脫保護，程序較多。
發明內容
本發明的目的是將通式II共軛不飽和酮衍生物24-羰基還原為定向羥基，得到定向(具 有24 (S)或24 (R)的構型)的通式I化合物。該方法立體選擇性高，目標產物收率高， 步驟短，成本較低廉。
以下是通式I化合物兩種不同構型的結構式
<formula>formula see original document page 5</formula>通式I 24(S)
<formula>formula see original document page 5</formula>通式I 24(R)
式中:
R卜R2分別選自氫或羥基保護基；當Ri、 R2均為羥基保護基團時，所述羥基保護基團 可以相同，也可以不同；
R3選自氫或亞甲基，R4也選自氫或亞甲基，但Rs、 R4不同。即當R3是氫原子時，
R4是與母體環以雙鍵連接的亞甲基；當R3是是與母體環以雙鍵連接的亞甲基時，R4是氫原子。
Rs選自1 6個碳原子的烷基或3 6個碳原子的環烷基； 所述羥基保護基團可以選自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基等硅垸基。
本發明提供的定向合成共軛不飽和醇的方法如下所述-
式II 式I
具體的方法是將式II化合物與手性還原劑BINAL-H進行反應；反應溫度為-10(TC 30°C，反應時間為0.5 10小時；反應畢，經后處理可得到高光學純度定向構型的式I化 合物。
反應應在不含羥基、胺基、亞胺基、羧基等活性氫且能與還原劑BINAL-H溶液互溶 的有機溶劑中進行，包括不含活性氫的醚、醇醚、環氧垸，鹵代垸及氮氧雜環類有機溶劑， 如選自乙醚、四氫呋喃、乙腈、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷、N-甲基嗎 啉中的一種、兩種或兩種以上。優選四氫呋喃。溶劑如果含有活性氫則會與還原劑進行反 應。
反應中手性還原劑BINAL-H可是(R)或(S)構型，如果要求得到(R)構型的式 I化合物，則應采用(R)構型的手性還原劑BINAL-H參加反應；反之如果要求得到(S) 構型的式I化合物，則應采用(S)構型的手性還原劑BINAL-H參加反應。
上述反應中，式II化合物與手性還原劑BINAL-H原料摩爾配比宜在1:1 1:3的范圍； 優選1:1。
反應溫度越低，產物的光學純度越高，但反應速度越慢，所需反應時間也越長。綜合 考慮純度與反應速度兩種因素，優選的反應溫度為-60'C ~10°C。
本發明提供的定向合成方法的優點是立體選擇性高，C,9和Q6位不需要用S02反
應形成保護基即可直接進行還原反應，且24 (S)或24 (R)目標構型產物的含量可達 70~95%;收率可達70%以上。
具體實施例方式
下面將結合實施例對本發明作進一步說明，可使本領域專業技術人員更加全面地理解 本發明，但不以任何方式限制本發明。
實施例中原料式II化合物的制備方法已有大量的文獻報道，如Calveriey, Tetrahedron 4609-4619， 1987; WO8700834。
實施例中所述手性還原劑BINAL-H購自重慶英斯凱化工有限公司。該試劑也可自行制 備，為本領域技術人員掌握的技術。
實施例1 [IS, 1，E,3R，5Z，7E,20R) -9,10-開環膽甾-20- (3，-環丙基-3，-羥丙基-1，-烯)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧基)-5,7,10(19)-三烯]的制備
在0 ~ 10°C，向溶有7.3g (20mmol) (S)-BINAL-H的200ml四氫呋喃溶液中滴加式 II化合物[IS, 1'E，3R,5Z,7E，20R) -9,10-開環膽甾-20- (3，-環丙基-3，-羰丙基-1'-烯)-1,3-二(叔 丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]12.8g(20mmol)與四氫呋喃12ml組成的溶液，加畢攪 拌1~2 h，轉入盛有100ml甲醇溶液的容器中，攪勻后加入200ml水，用100ml乙醚提次 3次，合并提取液分別用300ml 5%的Na2C03水溶液、300 ml水洗滌，無水MgS04干燥 0.5h，過濾，濃縮母液，得到淺黃色油狀物11.8g，收率92.2%。 HPLC檢測24(S)的產品 含量為72.3%， 24(R)的含量為28.7%。
實施例2 [1S， 1，E,3R,5Z,7E,20R) -9，10-開環膽甾-20- (3'-異丙基-3，-羥丙基-1，-烯)-5，7，10(19)-三烯]的制備
在-20 ~ 0°C ，向溶有21.9g (60mrno1) (S)-BINAL-H的200ml四氫呋喃溶液中滴加式 II化合物[1S, 1'E,3R,5Z,7E，20R) -9,10-開環膽甾-20- (3'-異丙基-3，-羰丙基烯)-5，7,10(19)-三烯]8.2g(20mmol)與四氫呋喃12ml組成的溶液，加畢攪拌5~6 h，轉入盛 有100ml甲醇溶液的容器中，攪勻后加入200ml水，用100ml乙醚提次3次，合并提取液 分別用300ml5n/。的Na2CO3水溶液、300 ml水洗滌，無水MgS04干燥0.5h，過濾，濃縮 母液，得到淺黃色油狀物7.7g，收率93.4%。 HPLC檢測24(S)的產品含量為82.1%, 24(R) 的含量為17.9%。
實施例3 [(IS, 1'E，3R，5Z，7E,20R) -9,10-開環膽甾-20- (3'-環己基-3，-羥丙基-1'-烯)-l,3-二(叔丁基二甲基硅氧基)-5，7,10(19)-三烯]的制備
在-60 ~ -30°C ，向溶有7.3g (20rnmo1) (S)-BINAL-H的200ml四氫呋喃溶液中滴加 式n化合物[[lS, 1，E，3R,5Z，7E,20R) -9,10-開環膽甾-20- (3，-環己基-3，-羰丙基-1，-烯)-1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5,7,10(19)-三烯]13.6g(20mmol)與四氫呋喃12ml組成的溶液，加畢 攪拌8 10h，轉入盛有100ml甲醇溶液的容器中，攪勻后加入200ml水，用100ml乙醚提 次3次，合并提取液分別用300ml 5%的Na2C03水溶液、300ml水洗滌，無水MgS04干 燥0.5h，過濾，濃縮母液，得到黃色油狀物11.9g，收率87.2%。 HPLC檢測24(S)的產品 含量為85.1%， 24(R)的含量為14.9%。
實施例4 [1S， 1，E，3R，5E,7E,20R) -9,10-開環膽甾-20- (3，-環丙基-3，-羥丙基-1，-烯)-1,3-二(三甲基硅氧基)-5,7,10(19)-三烯]的制備
在-30 -10。C,向溶有7.3g (40mmo1) (S)-BINAL-H的200ml四氫呋喃溶液中滴加 式II化合物[[1S, 1'E,3R，5E,7E,20R) -9,10-開環膽甾-20- (3，-環丙基-3，-羰丙基-1'-烯)-1,3-二 (三甲基硅氧基)-5,7,10(19)-三烯]11.1g(20mmol)與四氫呋喃110ml組成的溶液，加畢攪拌 7~8 h，轉入盛有100ml甲醇溶液的容器中，攪勻后加入200ml水，用100ml乙醚提次3 次，合并提取液分別用300ml 5%的Na2C03水溶液、300 ml水洗滌，無水MgS04干燥0.5h， 過濾，濃縮母液，得到黃色油狀物9.3g，收率83.6%。HPLC檢測24(S)的產品含量為77.4%， 24(R)的含量為22.6%。
實施例5[1S, 1，E,3R，5E,7E,20R) -9,10-開環膽甾-20- (3'-環丙基-3'-羥丙基-1'-烯)-1，3-二(叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制備
在-50 ~ -3CTC ，向溶有7.3g (20mmo1) (S)-BINAL-H的200ml四氫呋喃溶液中滴加 式II化合物[[1S, 1，E，3R，5E,7E,20R) -9,10-開環膽甾-20- (3，-環丙基-3'-羰丙基-1，-烯)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧基)-5,7,10(19)-三烯]118gP0mmol)與乙二醇乙醚12ml組成的溶液， 加畢攪拌8 9h，轉入盛有100ml甲醇溶液的容器中，攪勻后加入200ml水，用100ml乙 醚提次3次，合并提取液分別用300ml5e/o的Na2C03水溶液300ml水洗滌，無水MgS04 干燥0.5h，過濾，濃縮母液，得到淺黃色油狀物10.5g，收率82.0%。 HPLC檢測24(S)的 產品含量為73.3%， 24(R)的含量為26.7%。
實施例6 [1S, 1'E，3R,5E,7E,20R) -9,10-開環膽甾-20- (3，-環丙基-3，-羥丙基-1，-烯)-1叔 丁基二甲基硅氧基-5,7,10(19)-三烯]的制備
在-10 10'C，向溶有14.6g (40mmo1) (R)-BINAL-H的200ml四氫呋喃溶液中滴加式 II化合物[[IS, 1'E，3R,5E,7E,20R) -9，10-開環膽甾-20- (3，-環丙基-3，-羰丙基-1，-烯)-1叔丁基 二甲基硅氧基-5，7,10(19)-三烯]10.5g(20 m mol)與四氫呋喃110ml組成的溶液，加畢攪拌 2~3h，轉入盛有100ml甲醇溶液的容器中，攪勻后加入200ml水，用100ml乙醚提次3 次，合并提取液分別用300ml 5%的Na2C03水溶液、300 ml水洗滌，無水MgS04干燥0.5h， 過濾，濃縮母液，得到淺黃色油狀物9.7g，收率92.0%。 HPLC檢測24(S)的產品含量為 7.8%, 24(R)的含量為92.2%。
權利要求
1.一種定向合成不飽和共軛醇式I化合物的方法，將式II化合物與手性還原劑BINAL-H進行反應；反應溫度為-100℃～30℃，反應時間為0.5～10小時；反應溶劑選自不含活性氫的醚、醇醚、環氧烷，鹵代烷及氮氧雜環類有機溶劑；其中R1、R2分別選自氫或羥基保護基團；當R1、R2均為羥基保護基團時，所述羥基保護基團可以相同，也可以不同；R3、R4分別選自氫或亞甲基，且R3、R4不相同；R5選自1～6個碳原子的烷基或3～6個碳原子的環烷基。
2. 權利要求1所述定向合成不飽和共軛醇式I化合物的方法，所述羥基保護基團是硅 垸基保護基團。
3. 權利要求2所述定向合成不飽和共軛醇式I化合物的方法，所述硅烷基保護基團是 三甲基硅基和/或叔丁基二甲基硅基。
4. 權利要求1所述定向合成不飽和共軛醇式I化合物的方法，所述式I化合物是下述 化合物之一-[1 S, 1 ，E,3R,5Z,7E,20R)-9,10-開環膽甾-20-(3 ，-環丙基-3 '-羥丙基-1 ，-烯)-1,3-二(叔丁基二 甲基硅氧基)-5，7,10(19)-三烯]; [1S， 1'E，3民5Z，7E，20R) -9,10-開環膽甾-20- (3，-異丙基-3，-羥丙基-1，-烯)-5,7,10(19)-三烯];[(IS, 1'E,3R，5Z,7E,20R) -9,10-開環膽甾-20- (3，-環己基-3，-羥丙基-1，-烯)-1，3-二(叔丁基 二甲基硅氧基)-5,7， 10( 19)-三烯];[1S, 1'E，3R，5E，7E,20R) -9，10-開環膽甾-20- (3，-環丙基-3，-羥丙基-1，-烯)-1，3-二(三甲基 硅氧基)-5，7,10(19)-三烯];[1S, 1，E,3R,5E,7E,20R) -9,10-開環膽甾-20- (3，-環丙基-3'-羥丙基-1，-烯)-1,3-二(叔丁基 二甲基硅氧基)-5,7,10(19)-三烯];[1S, 1'E，3艮5E,7E，20R) -9,10-開環膽甾-20- (3，-環丙基-3，-羥丙基-1'-烯)-1叔丁基二甲 基硅氧基-5,7,10(19)-三烯]。
5. 權利要求l-4任一項所述定向合成不飽和共軛醇式I化合物的方法，所述手性還原 劑BINAL-H與式II化合物的摩爾比為1~3:1 。
6. 權利要求5所述定向合成不飽和共軛醇式I化合物的方法，所述手性還原劑 BINAL-H與式II化合物的摩爾比為1:1。
7. 權利要求1~4任一項所述定向合成不飽和共軛醇式I化合物的方法，所述手性還 原劑BINAL-H的構型是R或S。
8. 權利要求1所述定向合成不飽各共軛醇的方法，所述反應溶劑選自乙醚、四氫呋 喃、乙腈、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、N-甲基嗎啉中的一種、兩種或 兩種以上。
9. 權利要求8所述定向合成不飽和共軛醇式I化合物的方法，所述反應溶劑為四氫呋喃。
10. 權利要求1 4任一項所述定向合成不飽和共軛醇式I化合物的方法，其中反應溫 度是-60。C 10°C。
全文摘要
一種定向合成不飽和共軛醇的方法，將不飽和共軛酮與手性還原劑BINAL-H進行反應，生成S或R定向立體構型的共軛不飽和羥基。本發明的立體選擇性高，目標產物收率高。
文檔編號C07C401/00GK101096354SQ20061008946
公開日2008年1月2日 申請日期2006年6月28日 優先權日2006年6月28日
發明者郝光富, 陳小舟 申請人:重慶華邦制藥股份有限公司